EP0148724A1 - Sequential combined multiphase preparation and its use for oral contraception - Google Patents

Sequential combined multiphase preparation and its use for oral contraception Download PDF

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EP0148724A1
EP0148724A1 EP84730146A EP84730146A EP0148724A1 EP 0148724 A1 EP0148724 A1 EP 0148724A1 EP 84730146 A EP84730146 A EP 84730146A EP 84730146 A EP84730146 A EP 84730146A EP 0148724 A1 EP0148724 A1 EP 0148724A1
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EP
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stage
units
gestodene
ethinyl estradiol
estrogen
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EP84730146A
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Ursula Dr. Lachnit-Fixson
Renate Unger
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Definitions

  • the invention relates to a multi-stage combination preparation comprising 21 or 28 application units for the daily application of a unit and its use for oral contraception.
  • Multi-stage combination preparations for oral contraception are already known, for example from DE-A 2 365 103 and the patents derived therefrom.
  • These multi-stage preparations consist of 21 or 28 coated tablets and contain 4-6 coated tablets in the first stage, in which each coated tablet contains an amount of estrogen equivalent to that of 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and a gestagen amount equal to that of 0 , 04 - 0.09 mg of d-norgestrel, and in the second stage 4-6 coated tablets, each containing 1 to 2 times the amount of estrogen in the first stage, for example 0.03 - 0.05 mg of ethynyl estradiol, and the 1- up to 1.5 pounds of progestogen amount in the first stage, for example 0.05-0.125 mg d-norgestrel, and in the third stage 9-11 sugar-coated tablets, each containing an amount of estrogen which is greater than or equal to that in the first stage and less than or equal to that in the second stage, for example 0.025-0.0
  • the multi-stage preparations achieve higher tolerability and better cycle control.
  • European patent application No. 81200240 (publication number 36229) describes a variant of a multi-stage preparation. This variant is characterized in that a higher amount of estrogen is contained in units of the first stage than in the units of the subsequent stages.
  • the estrogens can be used in smaller amounts than 0.05 mg of ethynyl estradiol. Due to the gradual build-up, the amount of progestin can also be kept very low. This creates contraceptives with the lowest hormone levels to date.
  • progestogen in multi-stage combination preparations can be reduced even further if gestodene (17a-ethynyl-17 ⁇ -hydroxy-18-methyl-ostra-4,15-dien-3-one) is used as progestogen. Completely unexpectedly, an excellent cycle control with good tolerance is achieved despite the dose reduction. Contraceptive security is always guaranteed.
  • the present invention thus relates to a multi-stage combination preparation for oral contraception consisting of 21 or 28 application units for daily appli cation of a unit, with in a first stage of 4-6 units each unit an estrogen in a low dose and a progestogen in a low dose and in a second stage of 4-6 units each unit an estrogen with the same or slightly elevated, maximum up to twice the increased dose and a progestogen with the same or slightly increased dose, increased to a maximum of 1 1/2 times and in a third stage from 9 to 11 units, each unit an estrogen with the same or again reduced dose, reduced to the initial value and a dose Gestagen with a further increased dose, increased to a maximum of 3 times the initial value, and the 3 stages consist of 21 units and, if necessary, 7 further units without estrogen and without progestin, characterized in that the progestogen is gestodene and the estrogen is ethinyl estradiol and the Amount of ethinyl estradiol in the first stage 0.05 mg and gest
  • the invention further relates to the use of the multi-stage combination preparation for oral contraception.
  • One application unit is administered daily in the specified sequence.
  • the total number of days on which the active substance combinations are applied should always be 21, followed by 7 hormone-free days on which either 1 placebo is administered daily or no application units are administered.
  • the application units should preferably contain 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.04-0.07 mg gestodes per unit in the first 4-6 days.
  • the amount of ethinyl estradiol used according to the invention in the 4-6 days of the second stage should preferably be 0.03-0.05 mg per unit and the amount of gestode per unit is preferably 0.05-0.10 mg.
  • the amount of ethinyl estradiol used according to the invention in the 9 to 11 days of the third stage should preferably be 0.02-0.05 mg per unit and the gestodene amount per unit should preferably be 0.08-0.12 mg.
  • Ethinyl estradiol and gestodene are preferably administered orally together, but they can also be administered separately and / or parenterally.
  • Ethinyl estradiol and gestodene are processed with the additives, carrier substances and / or taste correctives customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
  • the 21 drug-containing application units can be supplemented by 7 drug-free application units (placebos) to bridge the days on which hormones should not be applied. In this way, the habit of uniting every day is maintained. It is then only necessary to continue with a new tablet pack after 28 days (after the stopping bleeding).
  • placebos drug-free application units
  • the active ingredients can also be incorporated in film material. By subdividing the film layer, application units with appropriate dosage can be provided for buccal or sublingual application.
  • the invention thus also relates to pharmaceutical packs which are characterized in that they contain multi-stage combination preparations in 21 or 28 application units in a coordinated, defined order, the order corresponding to the stages of daily administration.
  • the placebos and the application units of the three stages expediently differ in their color or shape.
  • the pharmaceutical pack can be carried out, inter alia, in the form of a clear pack with, for example, 6 dragées of the first stage, 5 dragées of the second stage, 10 dragées of the third stage and, if appropriate, 7 placebos, which can be taken daily, that is to say over 21 or 28 days .
  • the first and second stages can also be combined into a stage of 11 coated tablets.
  • the three-stage preparation according to the example of the present invention (A) was compared with the three-stage preparation according to the example of German Auslegeschrift 23 65 103 (B).
  • Test preparation A treated 377 women of reproductive age in 2123 cycles, and test preparation B 362 women of reproductive age in 2088 cycles. Each woman was given 1 dragee daily for 21 days, and the subsequent 7 days during which the bleeding stopped was free. This form of administration was maintained over 6 cycles. Most women took the exam to the end.

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Abstract

A multistage combination preparation is useful for oral contraception and comprises a surprisingly low amount of gestodene as the gestagen and comprises ethinylestradiol as the estrogen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mehrstufenkombinationspräparat aus 21 bzw. 28 Applikationseinheiten für die tägliche Applikation einer Einheit und seine Verwendung zur oralen Kontrazeption.The invention relates to a multi-stage combination preparation comprising 21 or 28 application units for the daily application of a unit and its use for oral contraception.

Mehrstufenkombinationspräparate zur oralen Kontrazeption sind bereits bekannt, beispielsweise aus DE-A 2 365 103 und den daraus abgeleiteten Patenten. Diese Mehrstufenpräparate bestehen aus 21 bzw. 28 Dragees und enthalten in der ersten Stufe 4 - 6 Dragees, in der jedes Dragee eine Östrogenmenge enthält, die der von 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol entspricht, und eine Gestagenmenge, die der von 0,04 - 0,09 mg d-Norgestrel entspricht, und in der zweiten Stufe 4 - 6 Dragees, die jeweils die 1- bis 2fache Östrogenmenge der ersten Stufe enthalten, beispielsweise 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol, und die 1- bis 1,5£ache Gestagenmenge der ersten Stufe, beispielsweise 0,05 - 0,125 mg d-Norgestrel, und in der dritten Stufe 9 - 11 Dragees, die jeweils eine Östrogenmenge enthalten, die größer ist als oder genau so groß ist wie die in der ersten Stufe und kleiner als oder genau so groß wie die in der zweiten Stufe, beispielsweise 0,025 - 0,050 mg Ethinylöstradiol, und eine Gestagenmenge, die größer ist als die in der zweiten Stufe, aber nicht größer als dreimal so groß wie die in der ersten Stufe, beispielsweise 0,10 - 0,25 mg d-Norgestrel, und gegebenenfalls in der vierten Stufe 7 Dragees ohne Östrogen und ohne Gestagen. Die Anzahl der Dosierungseinheiten in den drei östrogen- und gestagenhaltigen Stufen beträgt 21; zur Anpassung an den 28tägigen Zyklus können zu den 21 wirkstoffhaltigen Einheiten noch 7 wirkstofffreie Einheiten hinzugefügt werden.Multi-stage combination preparations for oral contraception are already known, for example from DE-A 2 365 103 and the patents derived therefrom. These multi-stage preparations consist of 21 or 28 coated tablets and contain 4-6 coated tablets in the first stage, in which each coated tablet contains an amount of estrogen equivalent to that of 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and a gestagen amount equal to that of 0 , 04 - 0.09 mg of d-norgestrel, and in the second stage 4-6 coated tablets, each containing 1 to 2 times the amount of estrogen in the first stage, for example 0.03 - 0.05 mg of ethynyl estradiol, and the 1- up to 1.5 pounds of progestogen amount in the first stage, for example 0.05-0.125 mg d-norgestrel, and in the third stage 9-11 sugar-coated tablets, each containing an amount of estrogen which is greater than or equal to that in the first stage and less than or equal to that in the second stage, for example 0.025-0.050 mg of ethynyl estradiol, and an amount of progestogen that is greater than that in the second stage but not greater than three times that in the first Step, for example 0.10-0.25 mg d-norgestrel, and if necessary in the fourth stage 7 coated tablets without estrogen and without progestin. The number of dosage units in the three estrogen- and gestagen-containing stages is 21; to adapt to In the 28-day cycle, 7 drug-free units can be added to the 21 drug-containing units.

Im Vergleich mit den bekannten Kombinationspräparaten für die zyklische oder sequentiale Anwendung werden mit den Mehrstufenpräparaten höhere Verträglichkeit und bessere Zykluskontrolle erreicht.In comparison with the known combination preparations for cyclic or sequential use, the multi-stage preparations achieve higher tolerability and better cycle control.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 81200240 (Veröffentlichungsnummer 36229) wird eine Variante eines Mehrstufenpräparats beschrieben. Diese Variante ist dadurch gekennzeichnet, daß in Einheiten der ersten Stufe eine höhere Östrogenmenge enthalten ist als in den Einheiten der folgenden Stufen.European patent application No. 81200240 (publication number 36229) describes a variant of a multi-stage preparation. This variant is characterized in that a higher amount of estrogen is contained in units of the first stage than in the units of the subsequent stages.

In den Mehrstufenkombinationspräparaten können die Östrogene in kleineren Mengen als 0,05 mg Ethinylöstradiol eingesetzt werden. Aufgrund des stufenweisen Aufbaus können auch die Gestagenmengen sehr niedrig gehalten werden. Auf diese Weise entstehen Kontrazeptiva mit den bislang geringsten Hormonmengen.In the multi-stage combination preparations, the estrogens can be used in smaller amounts than 0.05 mg of ethynyl estradiol. Due to the gradual build-up, the amount of progestin can also be kept very low. This creates contraceptives with the lowest hormone levels to date.

Es wurde nun gefunden, daß die Gestagenmenge in Mehrstufenkombinationspräparaten noch weiter gesenkt werden kann, wenn man als Gestagen das Gestoden (17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-l8-methyl-ostra-4,15-dien-3-on) verwendet. Völlig unerwartet wird trotz Dosisreduzierung eine ausgezeichnete Zykluskontrolle bei guter Verträglichkeit erreicht. Die kontrazeptive Sicherheit ist immer gewährleistet.It has now been found that the amount of progestogen in multi-stage combination preparations can be reduced even further if gestodene (17a-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-ostra-4,15-dien-3-one) is used as progestogen. Completely unexpectedly, an excellent cycle control with good tolerance is achieved despite the dose reduction. Contraceptive security is always guaranteed.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Mehrstufenkombinationspräparat für die orale Kontrazeption aus 21 bzw. 28 Applikationseinheiten für tägliche Applikation einer Einheit, wobei in einer ersten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen in geringer Dosis und ein Gestagen in geringer Dosis und in einer zweiten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das 2fache gesteigerter Dosis und ein Gestagen mit gleicher oder gering angehobener, maximal auf das 1 1/2fache gesteigerter Dosis und in einer dritten Stufe von 9 - 11 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und ein Gestagen mit weiter angehobener, maximal auf das 3fache des Ausgangswertes gesteigerter Dosis enthält und die 3 Stufen zusammen aus 21 Einheiten bestehen und sich gegebenenfalls 7 weitere Einheiten ohne Östrogen und ohne Gestagen anschließen, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen Gestoden und das Östrogen Ethinylöstradiol ist und die Menge an Ethinylöstradiol in der ersten Stufe 0,05 mg und an Gestoden in der ersten Stufe 0,07 mg nicht übersteigt.The present invention thus relates to a multi-stage combination preparation for oral contraception consisting of 21 or 28 application units for daily appli cation of a unit, with in a first stage of 4-6 units each unit an estrogen in a low dose and a progestogen in a low dose and in a second stage of 4-6 units each unit an estrogen with the same or slightly elevated, maximum up to twice the increased dose and a progestogen with the same or slightly increased dose, increased to a maximum of 1 1/2 times and in a third stage from 9 to 11 units, each unit an estrogen with the same or again reduced dose, reduced to the initial value and a dose Gestagen with a further increased dose, increased to a maximum of 3 times the initial value, and the 3 stages consist of 21 units and, if necessary, 7 further units without estrogen and without progestin, characterized in that the progestogen is gestodene and the estrogen is ethinyl estradiol and the Amount of ethinyl estradiol in the first stage 0.05 mg and gestodene in the first stage e does not exceed 0.07 mg.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Mehrstufenkombinationspräparats zur oralen Kontrazeption. In der angegebenen Stufenfolge wird täglich eine Applikationseinheit verabreicht. Die Gesamtzahl der Tage, an denen eine Applikation der Wirkstoffkombinationen erfolgt, soll stets 21 betragen, daran schließen sich 7 hormonfreie Tage an, an denen entweder täglich 1 Placebo oder keine Applikationseinheiten verabfolgt werden.The invention further relates to the use of the multi-stage combination preparation for oral contraception. One application unit is administered daily in the specified sequence. The total number of days on which the active substance combinations are applied should always be 21, followed by 7 hormone-free days on which either 1 placebo is administered daily or no application units are administered.

Die Applikationseinheiten sollen in den ersten 4 - 6 Tagen vorzugsweise 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,04 - 0,07 mg Gestoden pro Einheit enthalten. Die erfindungsgemäß in den 4 - 6 Tagen der zweiten Stufe eingesetzte Ethinylöstradiolmenge soll pro Einheit vorzugsweise 0,03 - 0,05 mg und die Gestodenmenge pro Einheit vorzugsweise 0,05 - 0,10 mg betragen. Die erfindungsgemäß in den 9 - 11 Tagen der dritten Stufe eingesetzte Ethinylöstradiolmenge soll pro Einheit vorzugsweise 0,02 - 0,05 mg und die Gestodenmenge pro Einheit vorzugsweise 0,08 - 0,12 mg betragen.The application units should preferably contain 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.04-0.07 mg gestodes per unit in the first 4-6 days. The amount of ethinyl estradiol used according to the invention in the 4-6 days of the second stage should preferably be 0.03-0.05 mg per unit and the amount of gestode per unit is preferably 0.05-0.10 mg. The amount of ethinyl estradiol used according to the invention in the 9 to 11 days of the third stage should preferably be 0.02-0.05 mg per unit and the gestodene amount per unit should preferably be 0.08-0.12 mg.

Ethinylöstradiol und Gestoden werden vorzugsweise zusammen oral appliziert, sie können jedoch auch getrennt und/oder parenteral verabreicht werden.Ethinyl estradiol and gestodene are preferably administered orally together, but they can also be administered separately and / or parenterally.

Ethinylöstradiol und Gestoden werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet. Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.Ethinyl estradiol and gestodene are processed with the additives, carrier substances and / or taste correctives customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.

Die 21 wirkstoffhaltigen Applikationseinheiten können durch 7 wirkstofffreie Applikationseinheiten (Placebos) ergänzt werden, um die Tage zu überbrücken, an denen keine Hormone appliziert werden sollen. Auf diese Weise wird die Gewohnheit, jeden Tag eine Einheit einzunehmen, beibehalten. Es ist dann nur noch notwendig, nach 28 Tagen (nach der Abbruchblutung) mit einer neuen Tablettenpackung fortzufahren.The 21 drug-containing application units can be supplemented by 7 drug-free application units (placebos) to bridge the days on which hormones should not be applied. In this way, the habit of uniting every day is maintained. It is then only necessary to continue with a new tablet pack after 28 days (after the stopping bleeding).

Die Wirkstoffe können auch in Folienmaterial inkorporiert sein. Durch Unterteilung der Folienschicht können Applikationseinheiten mit entsprechender Dosierung für die buccale oder sublinguale Applikation bereitgestellt werden.The active ingredients can also be incorporated in film material. By subdividing the film layer, application units with appropriate dosage can be provided for buccal or sublingual application.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Packungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Mehrstufenkombinationspräparate in 21 oder 28 Applikationseinheiten in abgestimmter, festgelegter Reihenfolge enthalten, wobei die Reihenfolge den Stufen der täglichen Verabfolgung entspricht. Zweckmäßigerweise unterscheiden sich die Placebos und die Applikationseinheiten der drei Stufen in ihrer Farbe oder Form.The invention thus also relates to pharmaceutical packs which are characterized in that they contain multi-stage combination preparations in 21 or 28 application units in a coordinated, defined order, the order corresponding to the stages of daily administration. The placebos and the application units of the three stages expediently differ in their color or shape.

Die pharmazeutische Packung kann unter anderem in Form einer Klarsichtpackung mit zum Beispiel 6 Dragees der ersten Stufe, 5 Dragees der zweiten Stufe, 10 Dragees der dritten Stufe und gegebenenfalls 7 Placebos ausgeführt werden, die jeweils täglich, also über 21 oder 28 Tage entnommen werden können.The pharmaceutical pack can be carried out, inter alia, in the form of a clear pack with, for example, 6 dragées of the first stage, 5 dragées of the second stage, 10 dragées of the third stage and, if appropriate, 7 placebos, which can be taken daily, that is to say over 21 or 28 days .

Die erste und zweite Stufe können auch zu einer Stufe von 11 Dragees zusammengefaßt werden.The first and second stages can also be combined into a stage of 11 coated tablets.

Beispiel 1 (Zusammensetzung von Dragées)Example 1 (composition of dragées)

Figure imgb0001
Figure imgb0001

Beispiel 2 (Zusammensetzung von Dragées)Example 2 (Composition of Dragées)

Figure imgb0002
Figure imgb0002

Klinische Untersuchungen zur Verträglichkeit und kontrazeptiven SicherheitClinical studies on tolerability and contraceptive safety

Das Dreistufenpräparat gemäß Beispiel vorliegender Erfindung (A) wurde verglichen mit dem Dreistufenpräparat gemäß Beispiel der deutschen Auslegeschrift 23 65 103 (B).The three-stage preparation according to the example of the present invention (A) was compared with the three-stage preparation according to the example of German Auslegeschrift 23 65 103 (B).

Mit dem Prüfpräparat A wurden 377 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter in 2123 Zyklen und mit dem Prüfpräparat B 362 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter in 2088 Zyklen behandelt. Jede Frau erhielt 21 Tage lang täglich 1 Dragee, die anschließenden 7 Tage, während der die Abbruchblutung erfolgte, blieben einnahmefrei. Diese Verabreichungsform wurde über 6 Zyklen beibehalten. Die meisten Frauen nahmen bis zum Ende an der Prüfung teil.Test preparation A treated 377 women of reproductive age in 2123 cycles, and test preparation B 362 women of reproductive age in 2088 cycles. Each woman was given 1 dragee daily for 21 days, and the subsequent 7 days during which the bleeding stopped was free. This form of administration was maintained over 6 cycles. Most women took the exam to the end.

In der gesamten Behandlungszeit traten keine Schwangerschaften auf.There were no pregnancies during the entire treatment period.

Beide Präparate waren gut verträglich.Both preparations were well tolerated.

Bei dem Dreistufenpräparat A traten weniger Zwischenblutungen auf als bei dem Dreistufenpräparat B.

Figure imgb0003
There were fewer intermenstrual bleeds with the three-stage preparation A than with the three-stage preparation B.
Figure imgb0003

Die gute Zykluskontrolle bei A ist überraschend, da A im Gestagenanteil niedriger dosiert ist als B.The good cycle control at A is surprising, since A is less dosed than B in the progestogen fraction.

Claims (16)

1.) Mehrstufenkombinationspräparat für die orale Kontrazeption aus 21 bzw. 28 Applikationseinheiten für tägliche Applikation einer Einheit, wobei in einer ersten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen in geringer Dosis und ein Gestagen in geringer Dosis und in einer zweiten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das 2fache gesteigerter Dosis und ein Gestagen mit gleicher oder gering angehobener, maximal auf das 1 1/2fache gesteigerter Dosis und in einer dritten Stufe von 9 - 11 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und ein Gestagen mit weiter angehobener, maximal auf das 3fache des Ausgangswertes gesteigerter Dosis enthält und die 3 Stufen zusammen aus 21 Einheiten bestehen und sich gegebenenfalls 7 weitere Einheiten ohne Östrogen und ohne Gestagen anschließen, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen Gestoden und das Östrogen Ethinylöstradiol ist und die Menge an Ethinylöstradiol in der ersten Stufe 0,05 mg und an Gestoden in der ersten Stufe 0,07 mg nicht übersteigt.1.) Multi-stage combination preparation for oral contraception consisting of 21 or 28 application units for daily application of one unit, wherein in a first stage of 4-6 units each unit is an estrogen in a low dose and a progestogen in a low dose and in a second stage of 4 - 6 units each unit an estrogen with the same or slightly increased dose, increased up to 2 times the maximum and a progestogen with the same or slightly increased dose, increased to a maximum of 1 1/2 times the dose and in a third stage from 9 - 11 units each unit contains an estrogen with the same or again reduced dose, which is reduced to the initial value and a progestogen with a further increased dose, which is increased to a maximum of 3 times the initial value, and the 3 levels consist of 21 units and, if necessary, 7 further units without estrogen and without progestin connect, characterized in that the gestagen gestoden and the estrogen Is ethynyl estradiol and the amount of ethynyl estradiol in the first stage does not exceed 0.05 mg and gestodene in the first stage does not exceed 0.07 mg. 2.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten in der ersten Stufe 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,04 - 0,07 mg Gestoden, in der zweiten Stufe 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,05 - 0,10 mg Gestoden und in der dritten Stufe 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,08 - 0,12 mg Gestoden enthalten.2.) Preparation according to claim 1, characterized in that the application units in the first stage 0.02 - 0.05 mg ethinyl estradiol and 0.04 - 0.07 mg gestodene, in the second stage 0.03 - 0.05 mg Ethinyl estradiol and 0.05-0.10 mg gestodene and in the third stage 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.08-0.12 mg gestodene. 3.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Applikationseinheiten in der ersten Stufe 6, in der zweiten Stufe 5.und in der dritten Stufe 10 beträgt.3.) Preparation according to claim 1, characterized in that the number of application units is 6 in the first stage, 5th in the second stage and 10 in the third stage. 4.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten Tabletten oder Dragees darstellen.4.) Preparation according to claim 1, characterized in that the application units represent tablets or dragees. 5.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe aus 6 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,05 mg Gestoden enthält, und die zweite Stufe aus 5 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,04 mg Ethinylöstradiol und 0,07 mg Gestoden enthält, und die dritte Stufe aus 10 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,10 mg Gestoden enthält.5.) Preparation according to claim 1, characterized in that the first stage consists of 6 coated tablets, each coated tablet containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.05 mg gestoden, and the second stage consists of 5 coated tablets, each coated tablet 0, 04 mg ethinyl estradiol and 0.07 mg gestodene, and the third stage consists of 10 coated tablets, each dragee containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.10 mg gestodene. 6.) Verwendung des Mehrstufenkombinationspräparats gemäß Anspruch 1 zur oralen Kontrazeption.6.) Use of the multi-stage combination preparation according to claim 1 for oral contraception. 7.) Verfahren zur Herstellung eines Mehrstufenkombinationspräparats für die orale Kontrazeption aus 21 bzw. 28 Applikationseinheiten für tägliche Applikation einer Einheit, wobei in einer ersten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen in geringer Dosis und ein Gestagen in geringer Dosis und in einer zweiten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das 2fache gesteigerter Dosis und ein Gestagen mit gleicher oder gering angehobener, maximal auf das 1 1/2fache gesteigerter Dosis und in einer dritten Stufe von 9 - 11 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und ein Gestagen mit weiter angehobener, maximal auf das 3fache des Ausgangswertes gesteigerter Dosis enthält und die 3 Stufen zusammen aus 21 Einheiten bestehen und sich gegebenenfalls 7 weitere Einheiten ohne Östrogen und ohne Gestagen anschließen, mit der Maßgabe, daß das Gestagen Gestoden und das Östrogen Ethinylöstradiol ist und die Menge an Ethinylöstradiol in der ersten Stufe 0,05 mg und an Gestoden in der ersten Stufe 0,07 mg nicht übersteigt, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethinylöstradiol und Gestoden in den jeweils angegebenen Mengen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien vermischt, in eine geeignete Applikationsform überführt und in dem zur Verabreichung geeigneten System verpackt, wobei 21 oder 28 Applikationseinheiten so angeordnet sind, daß ihre Reihenfolge den Stufen der täglichen Verabfolgung entspricht.7.) Process for the preparation of a multi-stage combination preparation for oral contraception from 21 or 28 application units for daily application of one unit, wherein in a first stage of 4-6 units each unit is an estrogen in a low dose and a progestogen in a low dose and in one second stage of 4 - 6 units each unit an estrogen with the same or slightly increased dose, up to a 2-fold increase in dose and a progestogen with the same or slightly increased dose, with a maximum of 1 1/2-fold increased dose and in a third stage of 9 - 11 units each unit an estrogen with the same or a reduced dose that was reduced to the initial value and a progestogen with a further increased dose that was increased to a maximum of 3 times the initial value contains and the 3 stages together consist of 21 units and optionally 7 further units without estrogen and without progestogen, provided that the progestogen gestodene and the estrogen are ethinyl estradiol and the amount of ethinyl estradiol in the first stage 0.05 mg and of gestodene in the first stage does not exceed 0.07 mg, characterized in that ethinyl estradiol and gestodene are mixed in the amounts indicated in each case with the additives, carrier substances and / or flavoring agents customary in pharmaceutical pharmacy, converted into a suitable application form and in the System packaged for administration, 21 or 28 application units are arranged so that their order corresponds to the stages of daily administration. 8.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten in der ersten Stufe 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,04 - 0,07 mg Gestoden, in der zweiten Stufe 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,05 - 0,10 mg Gestoden und in der dritten Stufe 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,08 - 0,12 mg Gestoden enthalten.8.) Method according to claim 1, characterized in that the application units in the first stage 0.02 - 0.05 mg ethinyl estradiol and 0.04 - 0.07 mg gestodene, in the second stage 0.03 - 0.05 mg Ethinyl estradiol and 0.05-0.10 mg gestodene and in the third stage 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.08-0.12 mg gestodene. 9.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Applikationseinheiten in der ersten Stufe 6, in der zweiten Stufe 5 und in der dritten Stufe 10 beträgt.9.) Method according to claim 1, characterized in that the number of application units in the first stage is 6, in the second stage 5 and in the third stage 10. 10.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten Tabletten oder Dragees darstellen.10.) Method according to claim 1, characterized in that the application units are tablets or coated tablets. 11.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe aus 6 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,05 mg Gestoden enthält, und die zweite Stufe aus 5 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,04 mg Ethinylöstradiol und 0,07 mg Gestoden enthält, und die dritte Stufe aus 10 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,10 mg Gestoden enthält.11.) Method according to claim 1, characterized in that the first stage consists of 6 coated tablets, each coated tablet containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.05 mg gestodene, and the second stage consists of 5 coated tablets, each coated tablet 0, 04 mg ethinyl estradiol and 0.07 mg gestodene, and the third stage consists of 10 coated tablets, each dragee containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.10 mg gestodene. 1.) Verfahren zur Herstellung eines Mehrstufenkombinationspräparats für die orale Kontrazeption aus 21 bzw. 28 Applikationseinheiten für tägliche Applikation einer Einheit, wobei in einer ersten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen in geringer Dosis und ein Gestagen in geringer Dosis und in einer zweiten Stufe von 4 - 6 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das 2fache gesteigerter Dosis und ein Gestagen mit gleicher oder gering angehobener, maximal auf das 1 1/2fache gesteigerter Dosis und in einer dritten Stufe von 9 - 11 Einheiten jede Einheit ein Östrogen mit gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und ein Gestagen mit weiter angehobener, maximal auf das 3fache des Ausgangswertes gesteigerter Dosis enthält und die 3 Stufen zusammen aus 21 Einheiten bestehen und sich gegebenenfalls 7 weitere Einheiten ohne Östrogen und ohne Gestagen anschließen, mit der Maßgabe, daß das Gestagen Gestoden und das Östrogen Ethinylöstradiol ist und die Menge an Ethinylöstradiol in der ersten Stufe 0,05 mg und an Gestoden in der ersten Stufe 0,07 mg nicht übersteigt, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethinylöstradiol und Gestoden in den jeweils angegebenen Mengen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien vermischt, in eine geeignete Applikationsform überführt und in dem zur Verabreichung geeigneten System verpackt, wobei 21 oder 28 Applikationseinheiten so angeordnet sind, daß ihre Reihenfolge den Stufen der täglichen Verabfolgung entspricht.1.) Process for the preparation of a multi-stage combination preparation for oral contraception from 21 or 28 application units for daily application of one unit, wherein in a first stage of 4-6 units each unit is an estrogen in a low dose and a progestogen in a low dose and in one second stage of 4 - 6 units each unit an estrogen with the same or slightly increased dose, up to a 2-fold increase in dose and a progestogen with the same or slightly increased dose, with a maximum of 1 1/2-fold increased dose and in a third stage of 9 - 11 units each unit contains an estrogen with the same or again reduced dose, which is reduced to the initial value and a progestogen with a further increased dose, which is increased to a maximum of 3 times the initial value, and the 3 stages together consist of 21 units and, if necessary, 7 further units without Connect estrogen and no progestin, provided that the progestin Gestodene and the estrogen is ethynyl estradiol and the amount of ethynyl estradiol in the first stage does not exceed 0.05 mg and gestodene in the first stage 0.07 mg, characterized in that ethinyl estradiol and gestodene in the amounts indicated in each case with the in galenical pharmacy usual additives, carrier substances and / or flavoring agents mixed, transferred into a suitable application form and packaged in the system suitable for administration, 21 or 28 application units being arranged so that their order corresponds to the stages of daily administration. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten in der ersten Stufe 0,02 - 0,05 mg,Ethinylöstradiol und 0,04 - 0,07 mg Gestoden, in der zweiten Stufe 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,05 - 0,10 mg Gestoden und in der dritten Stufe 0,02 - 0,05 mg Ethinylöstradiol und 0,08 - 0,12 mg Gestoden enthalten.2.) Method according to claim 1, characterized in that the application units in the first stage 0.02-0.05 mg, ethynyl estradiol and 0.04-0.07 mg gestodene, in the second stage 0.03-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.05-0.10 mg gestodene and in the third stage 0.02-0.05 mg ethinyl estradiol and 0.08-0.12 mg gestodene. 3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Applikationseinheiten in der ersten Stufe 6, in der zweiten Stufe 5 und in der dritten Stufe 10 beträgt.3.) Method according to claim 1, characterized in that the number of application units is 6 in the first stage, 5 in the second stage and 10 in the third stage. 4:.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationseinheiten Tabletten oder Dragees darstellen.4 :.) Method according to claim 1, characterized in that the application units are tablets or coated tablets. 5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe aus 6 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,05 mg Gestoden enthält, und die zweite Stufe aus 5 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,04 mg Ethinylöstradiol und 0,07 mg Gestoden enthält, und die dritte Stufe aus 10 Dragees besteht, wobei jedes Dragee 0,03 mg Ethinylöstradiol und 0,10 mg Gestoden enthält.5.) Method according to claim 1, characterized in that the first stage consists of 6 coated tablets, each coated tablet containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.05 mg gestoden, and the second stage consists of 5 coated tablets, each coated tablet 0, 04 mg ethinyl estradiol and 0.07 mg gestodene, and the third stage consists of 10 coated tablets, each dragee containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.10 mg gestodene.
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