DE4313926A1 - Multiphase pharmaceutical product for hormonal contraception - Google Patents
Multiphase pharmaceutical product for hormonal contraceptionInfo
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- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mehrphasenpräparat zur oralen hormonalen Kontrazeption.The invention relates to a pharmaceutical multiphase preparation for oral hormonal contraception.
Seit den 60er Jahren sind Ovulationshemmer einerseits als Kombinationspräparate und Stufenpräparate sowie andererseits als Kombinationspräparate und Stufenpräparate sowie andererseits als Sequenzpräparate bekannt.On the one hand, ovulation inhibitors have been used since the 1960s Combination preparations and stage preparations as well as on the other hand as combination preparations and step preparations as well on the other hand known as sequence preparations.
Einphasenpräparate (üblicherweise als Kombinationspräparate bezeichnet) sind gekennzeichnet durch eine gleichbleibende Konzentration des jeweiligen Estrogens und Gestagens in jeder Tagesdosis.Single-phase preparations (usually as combination preparations are characterized by a constant Concentration of the respective estrogen and progestogen in every daily dose.
Durch die gleichzeitige Gabe der Gestagenkomponente mit dem Estrogenanteil vom 1. Applikationstag an, entfalten Kombinationspräparate eine hohe kontrazeptive Sicherheit.Through the simultaneous administration of the progestogen component with the Combined preparations develop estrogen content from the first day of application high contraceptive security.
Bei allen Formen der Kombinationspräparate wird der ovulatorische LH-Gipfel zuverlässig supprimiert, so daß sowohl Ovulation als auch Corpus-luteum-Bildung unterdrückt werden (ELSTEIN, M. et al: Studies on low dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone changes in relation to circulating d-norgestrel and 17-ethinyl estradiol cncentrations. Fertil Steril 27: 892 (1976)).In all forms of combination products, the ovulatory LH summit reliably suppressed, so that both Ovulation as well as corpus luteum formation can be suppressed (ELSTEIN, M. et al: Studies on low dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone changes in relation to circulating d-norgestrel and 17-ethinyl estradiol concentrations. Fertil Sterile 27: 892 (1976)).
Andererseits kann gerade die frühe sekretorische Transformation des wenig entwickelten Endometriums das Auftreten von Zwischenblutungen vor allem innerhalb der ersten Zyklen zur Folge haben.On the other hand, early secretory transformation can the appearance of the little developed endometrium of bleeding especially during the first few cycles have as a consequence.
Sequenzpräparate enthalten in den ersten 7 bis maximal 11 Tagen der Anwendung eine reine Estrogenkomponente und erst in den darauffolgenden 10 bis maximal 14 Tagen zusätzlich einen Gestagenanteil. Hierdurch bewirken sie Endometriumveränderungen, die den physiologischen zyklusabhängigen sehr nahe kommen und führen somit zu einer guten Zykluskontrolle.Sequence preparations contain 7 to a maximum of 11 in the first Days of use a pure estrogen component and only in the following 10 to a maximum of 14 days a progestogen fraction. In doing so, they cause endometrial changes, the very physiological cycle dependent come close and thus lead to good cycle control.
Sequenzpräparate senken die basalen Gonadotropinspiegel in ähnlicher Weise wie Kombinationspräparate, die FSH-Spiegel sind offensichtlich stärker unterdrückt als die LH-Spiegel (AKTORIES, K. et al: Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshilfe Frauenheilkunde 36: 318 (1976)).Sequence preparations lower the basal gonadotropin levels in similar to combination products, the FSH levels are obviously more suppressed than LH levels (AKTORIES, K. et al: Influencing the Ovarian Cycle through different types of hormonal contraceptives. Obstetrics Gynecology 36: 318 (1976)).
Andererseits erlangt der antikonzeptionelle Schutz des Sequenzpräparates nicht die Stärke des Kombinationspräparates.On the other hand, the anti-conceptual protection of the sequence preparation is achieved not the strength of the combination drug.
Nach einem einnahmefreien Intervall vom 7 Tagen trifft die alleinige Gabe von Ethinylestradiol am 7. Zyklustag in der Regel schon auf einen vorgereiften Follikel. Die alleinige Gabe des Estrogens für die folgenden 6 Tage kann bisweilen die Reifung des dominanten Follikels nicht unterdrücken, so daß präovulatorische FH- und FSH-Anstiege und Ovulation mit Gefahr einer Schwangerschaft nicht immer erfolgreich vermieden werden können.After a tablet-free interval of 7 days, the sole administration of ethinylestradiol on the 7th day of the cycle in the Usually on a pre-matured follicle. The only one The estrogen may be given for the next 6 days do not suppress the maturation of the dominant follicle that preovulatory FH and FSH increases and ovulation with Risk of pregnancy not always successfully avoided can be.
Modifizierte Kombinations- oder Stufenpräparate gibt es bislang zweiphasig (2-Stufenpräparate) und dreiphasig (3- Stufenpräparate).There are modified combination or stage preparations So far two-phase (2-stage preparations) and three-phase (3- Stage preparations).
Als 2-Stufenpräparate bezeichnet man solche, die schon in der 1. Einnahmephase eine niedrige Gestagendosis enthalten, die jedoch in der 2. Zyklushälfte - bei gleichbleibender Estrogendosis - erhöht wird. Die Phase der niedrigen Gestagendosis dauert bei 21-22tägiger Gesamteinnahmedauer 11 Tage.2-stage preparations are those that are already in contain a low dose of progestogen in the first intake phase, but in the 2nd half of the cycle - with the same Estrogen dose - is increased. The phase of the low gestagen dose lasts 11 for a total of 21-22 days Days.
3-Stufenpräparate enthalten in den ersten Einnahmetagen neben niedrigdosierten Estrogenen niedigdosierten Gestagenen, die in 2 Stufen zur höchsten Gestagendosierung in den letzten 7 bis 10 Tagen ansteigen, während der Estrogenanteil entweder gleichbleibt oder mittelzyklisch kurzfristig über die Dauer von 5 bis 6 Tagen in Analogie zum normalen physiologischen Zyklus erhöht wird.3-stage preparations included in the first few days of taking low-dose estrogens, low-dose gestagens, which in 2 steps to the highest progestogen dosage in the last 7 to 10 days increase while the estrogen percentage either remains the same or over the medium term at short notice the duration of 5 to 6 days in analogy to the normal physiological Cycle is increased.
3-Stufenpräparate bieten die Möglichkeit, den Gesamtanteil an appliziertem Gestagen niedriger zu halten als bei anderen oralen Kontrazeptiva (CARLBORG, L.: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administered in one three-phasic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27: 5 (1983)).3-stage preparations offer the possibility of the total share to keep lower on applied progestin than on others oral contraceptives (CARLBORG, L .: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administered in one three-phasic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27: 5 (1983)).
Der Wirkungsmechanismus entspricht dem der konventionellen Kombinationspräparate.The mechanism of action corresponds to that of the conventional one Combination preparations.
Ein großere Vorteil bei der Anwendung von 3-Stufenkontrazeptiva besteht in der Reduktion des Auftretens von Nebenwirkungen und Komplikationen im Vergleich zu anderen oralen Antikonzeptiva (HALE, R.W.: Phasic approach to oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 4 (1984)).A major advantage when using 3-stage contraceptives consists in reducing the occurrence of side effects and complications compared to other oral ones Anticonceptives (HALE, R.W .: Phasic approach to oral contraceptives. At the. J. Obstet. Gynecol. 157: 4 (1984)).
Veränderung der Serumlipide und Lipoproteine, die die für orale Kontrazeptiva bekannten artherogene Effekte mit dem Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen hervorgerufen, treten bei der Anwendung von 3-Stufenpräparaten in wesentlich geringerem Maße auf als bei anderen Kontrazeptiva (MÄRZ, W.: A randomized crossover comparison of two low-dose contraceptives: Effects on serum lipids and lipoproteins. Am. J. Obstet. Gynecol. 153: 3 (1985)).Change in serum lipids and lipoproteins that are responsible for oral contraceptives known artherogenic effects with the Risk of cardiovascular disease when using 3-stage preparations in much less Dimensions compared to other contraceptives (MARCH, W .: A randomized crossover comparison of two low-dose contraceptives: Effects on serum lipids and lipoproteins. At the. J. Obstet. Gynecol. 153: 3 (1985)).
Die exogene Hormonzufuhr durch 3-Stufenpräparate gilt durch die ausgewogene, in je drei Zyklusphasen unterschiedliche, Estrogen/Gestagen-Zusammensetzung als den Menstruationszyklus der Frau am wenigsten belastende Variante der oralen Antikonzeption. 3-Stufenkontrazeptiva sind in ihrer hormonellen Zusammensetzung dem normalen physiologischen Zyklus nachempfunden. Allerdings gilt dies nur für 21 Tage des Menstruationszyklus, denn im 7tägigen einnahmefreien Intervall, in welchem bei 3-Stufenpräparaten bisher auf eine Hormonzuführung verzichtet wurde, werden dem Körper keinerlei bzw. nicht an allen Tagen Hormone zugeführt.The exogenous hormone intake through 3-stage preparations applies through the balanced, different in three cycle phases, Estrogen / progestogen composition as the menstrual cycle the woman's least stressful variant of the oral Anti-conception. 3-stage contraceptives are hormonal in their Composition of the normal physiological cycle modeled. However, this only applies to 21 days of Menstrual cycle, because in the 7-day tablet-free interval, in which with 3-stage preparations up to now Hormone intake has been omitted, the body will not or not taking hormones every day.
In mehreren US-Patenten (US-PS 4 530 839, 4 544 554, 4 628 051 und 4 921 843 S. A. Pasquale) wurden verschiedene mehrphasige orale Kontrazeptiva beschrieben, gemäß denen über 26 Tage des Zyklus eine konstante Menge an Ethinylestradiol und beispielsweise ab dem 9. Tag eine konstante bzw. ansteigende Menge eines Gestagens zur Verbesserung der Zyklusstabilität verabreicht werden.In several U.S. patents (U.S. Patents 4,530,839, 4,544,554, 4,628,051 and 4,921,843 S.A. Pasquale) were different multi-phase oral contraceptives are described, according to which a constant amount of ethinylestradiol over 26 days of the cycle and for example a constant from day 9 or increasing amount of a progestogen to improve the Cycle stability can be administered.
Im deutschen Patent DE 32 29 612 C2 (R. A. Edgren) wird ein vierphasiges Kontrazeptivum beschrieben, gemäß dem im bisher einnahmefreien 7tägigen Intervall eine Präparation aus Laktose, Maisstärke, Polyvenylpyrrolidon und Talkum, also eine hormonfreie Präparation, verabreicht wird.In German patent DE 32 29 612 C2 (R. A. Edgren) a four-phase contraceptive described, according to the previously a 7-day interval without a preparation Lactose, corn starch, polyvenyl pyrrolidone and talc, so a hormone-free preparation.
Ein Mittel zur oralen Kontrazeption, welches aus zwei in einer Verpackungseinheit räumlich getrennt konfektionierten, zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung bestimmten Hormonkomponenten besteht, beschreibt das deutsche Patent P 41 04 385 (M. Ehrlich; H. Kuhl).A means of oral contraception, which consists of two in a packaging unit that is made up separately, intended for sequential oral administration Hormone components exist, describes the German Patent P 41 04 385 (M. Ehrlich; H. Kuhl).
Es wurde weiterhin für Kombinations- und Sequenzpräparate bereits vorgeschlagen (P 42 29 832.6, M. Oettel), daß vom 22. bis 28. Tag körpereigenes Östrogen, und zwar 1 mg/d Estradiol, 2 mg/d Estradiolvalerat (EV) bzw. 1,5 mg/d Estronsulfat (ES) verabreicht wird.It was also used for combination and sequence preparations already proposed (P 42 29 832.6, M. Oettel) that from 22nd to 28th day the body's own estrogen, namely 1 mg / d Estradiol, 2 mg / d estradiol valerate (EV) or 1.5 mg / d Estrone sulfate (ES) is administered.
Die kontinuierliche Reduktion der Wirkstoffdosis auch in Mehrstufenpräparaten sowie die stetige Weiterentwicklung der Wirkstoffe, insbesondere der Gestagene, führten im Laufe der Jahre zu einer verbesserten Verträglichkeit oraler Kontrazeptiva bei hoher Verhütungssicherheit.The continuous reduction of the drug dose also in Multi-stage preparations as well as constant further development of the active substances, especially the progestin, led in the course of years to improve oral tolerance Contraceptives with high contraception.
Es haben sich zunehmend die niedrig dosierten Sequenz- oder Kombinations- bzw. Stufenpräparate durchgesetzt, da auch das Risiko unerwünschter Hormonwirkungen und Nebenwirkungen dosisabhängig reduziert werden konnte.There have been increasing the low-dose sequence or Combination or step preparations prevailed, too the risk of undesirable hormonal effects and side effects could be reduced depending on the dose.
Alle niedrig dosierten Stufenpräparate hemmen zuverlässig den präovulatorischen LH-Gipfel. Die Follikelreifung hingegen ist nicht in jedem Fall völlig blockiert; man kann dies anhand der Gonadotropinspiegel vermuten, die weniger stark supprimiert sind als bei höherdosierten Präparaten (DERICKS-TAN, J.S.E. et al: The mechanism of action of a new low-dose combined orale contraceptive. Arch. Gynäk. 229: 107 (1980)).All low-dose stage preparations reliably inhibit the preovulatory LH summit. However, follicular maturation is not completely blocked in every case; one can suspect this from the gonadotropin levels that less are strongly suppressed than with higher-dose preparations (DERICKS-TAN, J.S.E. et al: The mechanism of action of a new low-dose combined oral contraceptive. Arch. Gynec. 229: 107 (1980)).
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, durch Schaffung eines mindestens 4stufigen Kombinationspräparates über den gesamten Zyklus hinweg in Analogie zum normalen physiologischen Zyklus der Frau Hormone zu verabreichen. Damit wird ein Präparat beschrieben, das im Vergleich zu allen bisherigen, die Hormonveränderungen des normalen physiologischen Zyklus am ehesten nachempfindet.The object of the present invention is to create a at least 4-stage combination product over the entire cycle in analogy to normal physiological Cycle of woman administering hormones. So that will described a preparation that compared to all previous, the hormonal changes of normal physiological Most likely to feel the cycle.
Erfindungsgemäß besteht das mindestens vierphasige pharmazeutische Präparat zur Kontrazeption aus einer fixen oder sequentiellen mindestens dreiphasigen Kombination von Ethinylestradiol oder Mestranol oder einem anderen synthetischen Estrogen sowie einem Gestagen und einem mindestens in der vierten Phase des Zyklus zu applizierenden Estrogenpräparat, das Ethinylestradiol oder Mestranol und/oder ein anderes synthetisches und/oder ein körpereigenes Estrogen enthält.According to the invention, there is the at least four-phase pharmaceutical Contraceptive product from a fixed or sequential at least three-phase combination of ethinylestradiol or mestranol or another synthetic Estrogen plus a progestogen and at least one to be administered in the fourth phase of the cycle estrogen preparation, the ethinyl estradiol or mestranol and / or a other synthetic and / or an endogenous estrogen contains.
Die Zyklusphasen werden wie folgt eingeteilt, wobei Abweichungen in den einzelnen Zeitabschnitten um einen Tag nach oben oder unten toleriert werden:The cycle phases are divided as follows, with deviations in the individual periods by one day after Tolerated above or below:
erste Zyklusphase: 1. bis 7. Zyklustag
zweite Zyklusphase: 8. bis 14. Zyklustag
dritte Zyklusphase: 15. bis 21. Zyklustag
vierte Zyklusphase: 22. bis 28. Zyklustagfirst cycle phase: 1st to 7th cycle day
second cycle phase: 8th to 14th cycle day
third cycle phase: 15th to 21st cycle day
fourth cycle phase: 22nd to 28th cycle day
In der nach dieser Erfindung zusätzlichen (zum Beispiel vierten) Stufe kann nur ein reines Estrogen appliziert werden, um die Gestagenentzugsblutung zu garantieren.In the additional according to this invention (for example fourth) stage, only a pure estrogen can be applied, to guarantee the gestagen withdrawal bleeding.
Zusätzlich wird durch diese Form der Applikation bereits die frühe Follikelreifung im Sinne einer Hemmung beeinflußt und in der frühen proliferativen Phase eine gute Endometriumproliferation bewirkt.In addition, this form of application already the early follicular maturation is influenced in the sense of an inhibition and good endometrial proliferation in the early proliferative phase causes.
Die nach der Erfindung zusätzliche (zum Beispiel vierte) Stufe hat eine erhöhte kontrazeptive Sicherheit der niedrigdosierten Mehrstufen-Kombinationspräparate zur Folge.The additional (for example fourth) according to the invention Stage has increased contraceptive safety of the low-dose Multi-stage combination products result.
Ein weiterer Vorteil der Anwendung dieses neuen Ovulationshemmprinzipes wird im verminderten Auftreten kardiovaskulär bedingter Nebenwirkungen gegeben sein. Durch Estrogenabfall bedingte gefäßkonstriktorische Wirkungen, wie vor allem Kopfschmerzen und Migränereaktionen während des postovulatorischen und prämenstruellen Estrogenabfalls, sollte als Folge der kontinuierlichen Estradiolgabe während der gesamten Zyklusdauer in Häufigkeit und Stärke weniger auftreten.Another advantage of using this new ovulation inhibitor principle becomes cardiovascular in the decreased occurrence related side effects. Through estrogen waste conditional vascular contraction effects, especially Headache and migraine reactions during postovulatory and premenstrual estrogen waste, should be considered Follow continuous estradiol administration throughout Cycle duration occur in frequency and strength less.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung näher. The following examples illustrate the invention.
Lactose und Stärke werden mit wäßriger Gelatinelösung im Wirbelschichtsprühgranulator granuliert. Auf das Granulat wird im gleichen Arbeitsgang eine ethanolische Lösung der angegebenen Arzneistoffe aufgesprüht. Anschließend wird bis auf eine Restfeuchte von ca. 3% getrocknet.Lactose and starch are mixed with aqueous gelatin solution in the Fluidized bed spray granulator granulated. On the granules an ethanolic solution of the specified drugs sprayed. Subsequently until dried to a residual moisture of approx. 3%.
Jeweils 50 mg des trockenen Granulates werden in Hartgelatinesteckkapseln der Größe 1 eingefüllt.50 mg each of the dry granules are placed in hard gelatin capsules filled in size 1.
7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Kapsel gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Kapsel gemäß Stufe 4 usw. 1 capsule 7 days a day, 1 capsule 7 days a day according to level 2, 7 capsules daily according to level 2 and then 7 days 1 capsule according to level 4 etc.
Lactose und Stärke werden mit wäßriger Gelatinelösung im Wirbelschichtsprühgranulator granuliert. Auf das Granulat wird im gleichen Arbeitsgang eine ethanolische Lösung der angegebenen Arzneistoffe aufgesprüht. Anschließend wird bis auf eine Restfeuchte von ca. 3% getrocknet.Lactose and starch are mixed with aqueous gelatin solution in the Fluidized bed spray granulator granulated. On the granules an ethanolic solution of the specified drugs sprayed. Subsequently until dried to a residual moisture of approx. 3%.
Dem trockenen Granulat werden im Wirbelschichtsprühgranulator Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Aus jeweils 50 mg dieser Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse ein Drageekern (Durchmesser 5 mm) gepreßt.The dry granules are in the fluidized bed spray granulator Talc and magnesium stearate added. From each 50 mg of this mixture is on a rotary tablet press a tablet core (diameter 5 mm) is pressed.
Der Drageekern wird im Kessel mit der angegebenen Hilfsstoffmischung auf 100 mg Endmasse dragiert.The drageeker is in the kettle with the specified mixture of additives coated onto 100 mg of final mass.
7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Dragee gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Dragee gemäß Stufe 4 usw.7 days a day 1 dragee according to level 1, 7 days a day 1 dragee according to level 2, 7 days a day 1 dragee according to level 2 and then 7 days 1 dragee according to level 4 etc.
Lactose und Stärke werden mit wäßriger Gelatinelösung im Wirbelschichtsprühgranulator granuliert. Auf das Granulat wird im gleichen Arbeitsgang eine ethanolische Lösung der angegebenen Arzneistoffe aufgesprüht. Anschließend wird bis auf eine Restfeuchte von ca. 3% getrocknet.Lactose and starch are mixed with aqueous gelatin solution in the Fluidized bed spray granulator granulated. On the granules an ethanolic solution of the specified drugs sprayed. Subsequently until dried to a residual moisture of approx. 3%.
Dem trockenen Granulat werden im Wirbelschichtsprühgranulator Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Aus jeweils 47,5 mg dieser Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse eine Tablette (Durchmesser 5 mm) gepreßt.The dry granules are in the fluidized bed spray granulator Talc and magnesium stearate added. From each 47.5 mg of this mixture is placed on a rotary tablet press a tablet (diameter 5 mm) pressed.
Die Tablette wird im Driacoater mit einem Filmüberzug der angegebenen Hilfsstoffmischung überzogen, so daß eine Filmtablette mit einer Masse vn 50 mg resultiert.The tablet is covered with a film in the driacoater specified excipient mixture coated so that a film-coated tablet with a mass of 50 mg results.
7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Filmtablette gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Filmtablette gemäß Stufe 4 usw.7 days a day 1 film-coated tablet according to level 1, 7 days a day 1 Film-coated tablet according to level 2, 7 days a day 1 film-coated tablet according to Level 2 and then 7 days 1 tablet according to Level 4 etc.
Lactose und Stärke werden mit wäßriger Gelatinelösung im Wirbelschichtsprühgranulator granuliert. Auf das Granulat wird im gleichen Arbeitsgang eine ethanolische Lösung der angegebenen Arzneistoffe aufgesprüht. Anschließend wird bis auf eine Restfeuchte von ca. 3% getrocknet.Lactose and starch are mixed with aqueous gelatin solution in the Fluidized bed spray granulator granulated. On the granules an ethanolic solution of the specified drugs sprayed. Subsequently until dried to a residual moisture of approx. 3%.
Dem trockenen Granulat werden im Wirbelschichtsprühgranulator Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Aus jeweils 50 mg dieser Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse ein Drageekern (Durchmesser 5 mm) gepreßt.The dry granules are in the fluidized bed spray granulator Talc and magnesium stearate added. From each 50 mg of this mixture is on a rotary tablet press a tablet core (diameter 5 mm) is pressed.
Der Drageekern wird im Kessel mit der angegebenen Hilfsstoffmischung auf 75 mg Endmasse dragiert.The drageeker is in the kettle with the specified mixture of additives coated on 75 mg final mass.
7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 1, 7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 2, 7 Tage tgl. 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 2 und anschließend 7 Tage 1 Dünnschichtdragee gemäß Stufe 4 usw.7 days a day 1 thin-layer coated tablet according to level 1, 7 days a day 1 thin-film coated tablet according to level 2, 7 days a day 1 thin-film coated tablet according to level 2 and then 7 days 1 thin-film dragee according to level 4 etc.
Claims (18)
- a) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,030 mg/Tag Mestranol und - b) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,
- a) 0.005 to 0.020 mg / day of ethinyl estradiol or
0.010 to 0.030 mg / day mestranol and - b) 0.010 to 0.050 mg / day levonorgestrel or
0.050 to 1,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
those in the first cycle phase,
- c) 0,075 bis 0,030 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,015 bis 0,030 mg/Tag Mestranol und - d) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,
- c) 0.075 to 0.030 mg / day of ethinyl estradiol or
0.015 to 0.030 mg / day mestranol and - d) 0.050 to 0.075 mg / day levonorgestrel or
1,000 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
those in the second cycle phase,
- e) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,30 mg/Tag Mestranol und - f) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,
- e) 0.005 to 0.020 mg / day of ethinyl estradiol or
0.010 to 0.30 mg / day mestranol and - f) 0.075 to 0.125 mg / day levonorgestrel or
1,500 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
the third cycle phase,
- g) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol und/oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.
- g) 0.005 to 0.020 mg / day of ethinyl estradiol and / or
1,000 to 2,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 2,000 mg / day of estrone sulfate or
There is 1,000 to 2,000 mg / day of estradiol,
which is applied in the fourth cycle phase.
- a) 0,005 bis 0,010 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,015 mg/Tag Mestranol - b) 1,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,500 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 mg/Tag Estradiol und - c) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,
- a) 0.005 to 0.010 mg / day of ethinyl estradiol or
0.010 to 0.015 mg / day mestranol - b) 1,000 mg / day of estradiol valerate or
1,500 mg / day of estrone sulfate or
1,000 mg / day estradiol and - c) 0.010 to 0.050 mg / day levonorgestrel or
0.050 to 1,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
those in the first cycle phase,
- d) 0,075 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,015 bis 0,020 mg/Tag Mestranol, - e) 1,000 bis 1,500 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 1,500 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 1,500 mg/Tag Estradiol und - f) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,
- d) 0.075 to 0.020 mg / day of ethinyl estradiol or
0.015 to 0.020 mg / day mestranol, - e) 1,000 to 1,500 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 1,500 mg / day of estrone sulfate or
1,000 to 1,500 mg / day estradiol and - f) 0.050 to 0.075 mg / day levonorgestrel or
1,000 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of progestogen,
those in the second cycle phase,
- g) 0,005 bis 0,010 mg/Tag Ethinylestradiol oder
0,010 bis 0,015 mg/Tag Mestranol und
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol und - h) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,
- g) 0.005 to 0.010 mg / day of ethinyl estradiol or
0.010 to 0.015 mg / day mestranol and
1,000 to 2,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 2,000 mg / day of estrone sulfate or
1,000 to 2,000 mg / day estradiol and - h) 0.075 to 0.125 mg / day levonorgestrel or
1,500 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
the third cycle phase,
- i) 0,005 bis 0,020 mg/Tag Ethinylestradiol und/oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.
- i) 0.005 to 0.020 mg / day of ethinyl estradiol and / or
1,000 to 2,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 2,000 mg / day of estrone sulfate or
There is 1,000 to 2,000 mg / day of estradiol,
which is applied in the fourth cycle phase.
- a) 1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiol und - b) 0,010 bis 0,050 mg/Tag Levonorgestrel oder
0,050 bis 1,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der ersten Zyklusphase,
- a) 1,000 to 3,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 3,000 mg / day of estrone sulfate or
1,000 to 3,000 mg / day estradiol and - b) 0.010 to 0.050 mg / day levonorgestrel or
0.050 to 1,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
those in the first cycle phase,
- c) 2,000 bis 4,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
2,000 bis 4,000 mg/Tag Estronsulfat oder
2,000 bis 4,000 mg/Tag Estradiol und - d) 0,050 bis 0,075 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der zweiten Zyklusphase,
- c) 2,000 to 4,000 mg / day of estradiol valerate or
2,000 to 4,000 mg / day of estrone sulfate or
2,000 to 4,000 mg / day estradiol and - d) 0.050 to 0.075 mg / day levonorgestrel or
1,000 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
those in the second cycle phase,
- e) 1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 3,000 mg/Tag Estradiol und - f) 0,075 bis 0,125 mg/Tag Levonorgestrel oder
1,500 bis 2,000 mg/Tag Dienogest oder
einer adäquaten Menge eines anderen Gestagens besteht,
die in der dritten Zyklusphase,
- e) 1,000 to 3,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 3,000 mg / day of estrone sulfate or
1,000 to 3,000 mg / day estradiol and - f) 0.075 to 0.125 mg / day levonorgestrel or
1,500 to 2,000 mg / day dienogest or
there is an adequate amount of another progestogen,
the third cycle phase,
- g) 1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiolvalerat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estronsulfat oder
1,000 bis 2,000 mg/Tag Estradiol besteht,
die in der vierten Zyklusphase appliziert wird.
- g) 1,000 to 2,000 mg / day of estradiol valerate or
1,000 to 2,000 mg / day of estrone sulfate or
There is 1,000 to 2,000 mg / day of estradiol,
which is applied in the fourth cycle phase.
- - erste Zyklusphase: zum Beispiel vom 1. bis 7. Zyklustag
- - zweite Zyklusphase: zum Beispiel vom 8. bis 14. Zyklustag
- - dritte Zyklusphase: zum Beispiel vom 15. bis 21. Zyklustag
- - vierte Zyklusphase: zum Beispiel vom 22. bis 28. Zyklustag
- - First cycle phase: for example from the 1st to the 7th day of the cycle
- - second cycle phase: for example, from the 8th to the 14th cycle day
- - third cycle phase: for example from the 15th to the 21st cycle day
- - fourth cycle phase: for example from the 22nd to the 28th cycle day
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