EP0143888B1 - Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen Download PDF

Info

Publication number
EP0143888B1
EP0143888B1 EP84109135A EP84109135A EP0143888B1 EP 0143888 B1 EP0143888 B1 EP 0143888B1 EP 84109135 A EP84109135 A EP 84109135A EP 84109135 A EP84109135 A EP 84109135A EP 0143888 B1 EP0143888 B1 EP 0143888B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alpha
methylene
general formula
chloro
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP84109135A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0143888A2 (de
EP0143888A3 (en
Inventor
Klaus Dr. Junghans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AT84109135T priority Critical patent/ATE41161T1/de
Publication of EP0143888A2 publication Critical patent/EP0143888A2/de
Publication of EP0143888A3 publication Critical patent/EP0143888A3/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0143888B1 publication Critical patent/EP0143888B1/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12

Definitions

  • the compounds of the general formula III required for the process according to the invention are predominantly orthoesters of a carboxylic acid having up to 4 carbon atoms, preferably acetic acid, orthoesters of formic acid, orthoesters of thioacetic acid or dialkyl ketals of dimethylformamide.
  • Dimethyl esters and diethyl esters are preferably used as alcohol components of the orthoesters.
  • the compounds of formula III used are the trimethyl orthoformate, the triethyl orthoformate, the trimethyl orthoacetate, the triethyl orthoacetate, the dimethylformamide dimethyl ketal or dimethyl formamide diethyl ketal.
  • Suitable inert solvents are, for example, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachlorethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, diisobutyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, dipolar, aprotic solvents such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide or aromatic, liquid hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes etc.
  • chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachlorethylene or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, diisobutyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, dipolar
  • aprotic solvents such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide or aromatic
  • the reaction is carried out in the presence of strong acids, which are preferably used in catalytic amounts (about 0.01 to 0.2 mol per mol of steroid).
  • Suitable acids are, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, anhydrous hydrochloric acid and perchloric acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid, arylsulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, Trichlormethylessigklare, trifluoromethylacetic acid or strongly acidic ion exchangers such as Amberlite ® IR 120.
  • the reaction is preferably conducted at 0 ° C up to 100 ° C, the easiest way to implement the reaction is at room temperature.
  • the starting compounds of the general formula II can be prepared in a simple manner using dilute aqueous hydrochloric acid from the corresponding 6a, 7a epoxides, as the following preparation method shows:
  • reaction mixture is left to stand for 3.5 hours, 150 ml of water are added, the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried with magnesium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo and 4.7 g of 17a-acetoxy-6-chloro-la are obtained , 2a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione from melting point 201 to 204 ° C (purity 80%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 17a-Acloxy-6-chlor-1a,2-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-6-chlor-la,2a-methylen-3,20-dionen der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ll
    Figure imgb0002
    worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel lll
    Figure imgb0003
    worin
    • R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R" Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen oder Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, umsetzt.
  • Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-6-chlor-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen der allgemeinen Formel aus Verbindungen der allgemeinen Formel ll sind vorbekannt (Chemische Berichte 102, 1969, 2570 - 2582), jedoch sind die nach dem vorbekannten Verfahren erzielten Ausbeuten sehr unbefriedigend.
  • Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen überraschenderweise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in wesentlich einfacherer Weise und unter Erzielung signifikant günstigerer Ausbeuten synthetisieren kann.
  • Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel lll sind vorwiegend Orthoester einer Carbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Essigsäure, Orthoester der Ameisensäure, Orthoester der Thioessigsäure oder Dialkylketale des Dimethylformamids. Als Alkoholkomponenten der Orthoester werden vorzugsweise Dimethylester und Diethylester verwendet. Insbesondere werden als Verbindungen der Formel lll der Orthoameisensäuretrimethylester, der Orthoameisensäuretriethylester, der Orthoessigsäuretrimethylester, der Orthoessigsäuretriethylester, das Dimethylformamiddimethylketal oder Dimethylformamiddiethylketal verwendet. Diese Substanzen werden entweder als alleinige Lösungsmittel verwendet oder vorzugsweise in Kombination mit weiteren inerten Lösungsmittel in einem Verhältnis von etwa einem mol pro mol Verbindung der Formel 11. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Diisobutylether, Glykoldimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder aromatische, flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole etc..
  • Die Reaktion wird in Gegenwart starker Säuren die man vozugsweise in katalytischen Mengen (etwa 0,01 bis 0,2 mol pro mol Steroid) verwendet, durchgeführt. Geeignete Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren wie Schwefelsäure, wasserfreie Salzsäure und Perchlorsäure, Alkylsulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die p-Toluolsulfonsäure, Trichlormethylessigsäure, Trifluormethylessigsäure oder stark saure Ionenaustauscher wie Amberlite® IR 120. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0°C bis 100°C durchgeführt, am einfachsten erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ll können in einfacher Weise mittels verdünnter wässriger Salzsäure aus den entsprechenden 6a,7a-Epoxiden hergestellt werden, wie folgende Darstellungsmethode zeigt:
  • 10,0 g 17a-Acetoxy-6a,7a-epoxy-laa,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml verdünnter Salzsäure (8 ml konz. Salzsäure und 17 ml Wasser) versetzt und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 200 ml Wasser zu, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 10,8 g 17a-Acet-oxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 154 - 156° C.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
    • Beispiel 1
  • 5,0 g 17a-Acetoxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-la,2a-methylen-4-pre-gnen-3,20-dion werden in 25 ml Dichlormethan mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 3,0 ml Orthoameisensäuretrimethylester versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 0°C stehen, versetzt sie mit 20 ml Wasser und rührt sie 15 Minuten lang. Dann trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 4,8 g 17a-Acetoxy-6-chlor-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 202 bis 205°C (Reinheit 80 %-ig).
    • Beispiel 2
  • 5,0 g 17a-Acetoxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-la,2a-methylen-4-pre-gnen-3,20-dion werden in 90 ml Toluol mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 5,0 ml Orthoessigsäuretriethylester versetzt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufbereitet und man erhält 4,6 g 17a-Acetoxy-6-chlor-1 α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200 bis 202° C (Reinheit 78 %-ig).
    • Beispiel 3
  • 5,0 g 17a-Acetoxy-6ß-chlor-7a-hydroxy-la,2a-methylen-4-pre-gnen-3,20-dion werden in 60 ml Tetrahydrofuran mit 0,15 ml Methansulfonsäure und 3,0 ml Dimethylformamiddiethylketal versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang stehen, versetzt sie mit 150 ml Wasser, extrahiert sie mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 4,7 g 17a-Acetoxy-6-chlor-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 201 bis 204° C (Reinheit 80 %-ig).

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-6-chlor-la,2a-methylen-3,20-dionen der allgemeinen Formel
    Figure imgb0004
    worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ll
    Figure imgb0005
    worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel lll
    Figure imgb0006
    worin
    R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R" Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen oder Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, umsetzt.
EP84109135A 1983-09-01 1984-08-01 Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen Expired EP0143888B1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT84109135T ATE41161T1 (de) 1983-09-01 1984-08-01 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-acyloxy-6- chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien- 3,20-dionen.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3331824 1983-09-01
DE19833331824 DE3331824A1 (de) 1983-09-01 1983-09-01 Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-acyloxy-6-chlor-1(alpha),2(alpha)-methylen-3,20-dionen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EP0143888A2 EP0143888A2 (de) 1985-06-12
EP0143888A3 EP0143888A3 (en) 1985-10-09
EP0143888B1 true EP0143888B1 (de) 1989-03-08

Family

ID=6208158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP84109135A Expired EP0143888B1 (de) 1983-09-01 1984-08-01 Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4565657A (de)
EP (1) EP0143888B1 (de)
JP (1) JPS60155191A (de)
AT (1) ATE41161T1 (de)
DE (3) DE3331824A1 (de)
LU (1) LU88287I2 (de)
NL (1) NL930069I1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1359154A1 (de) * 2002-04-29 2003-11-05 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Weitere Verfahren zur Herstellung von Cyproteron Azetat
US20040265948A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 White Michael Jon Microbial method for hydrolysis and oxidation of androst-5-ene and pregn-5-ene steroid esters
CA2739887A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Teva Women's Health, Inc. Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1158966B (de) * 1961-04-29 1963-12-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-1, 2ª‡-methylen-í¸-17ª‡-hydroxyprogesteronestern
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
DE3331824A1 (de) 1985-03-21
ATE41161T1 (de) 1989-03-15
DE19675016I2 (de) 2004-01-08
EP0143888A2 (de) 1985-06-12
LU88287I2 (fr) 1994-05-04
JPS60155191A (ja) 1985-08-15
DE3477003D1 (en) 1989-04-13
NL930069I1 (nl) 1993-09-01
JPH049799B2 (de) 1992-02-21
EP0143888A3 (en) 1985-10-09
US4565657A (en) 1986-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2526373C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-20-Ketosteroiden
DE102009060150B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Pyrazolen
DE2916889C2 (de) Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 6α-Halogen-3-Keto-Δ↑1↑↑,↑↑4↑-pregnadienderivaten
EP0143888B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen
DE1962757C3 (de) Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3127989C2 (de) 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(20)-trien, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von 17alpha-Hydroxy-progesteron
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
DE3026602C2 (de)
DE2827445A1 (de) 3 alpha -hydroxycholest-5-en-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH637973A5 (de) Verfahren zur herstellung von steroiden.
EP0034364A2 (de) Neue 20-substituierte 3-Oxo-pregna-4-en-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3853030T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Aliphatylphosphinsäure-Derivates.
DE2603545A1 (de) Neue prednisolon- und prednisonderivate und verfahren zu deren herstellung
DE3422892C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 16-Imino-17-aza-steroiden und Zwischenprotukte dieses Verfahrens
DE2754759A1 (de) 3alpha-hydroxy-5beta-cholest-24-en- verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0442385A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
CH658059A5 (de) Verfahren zur herstellung von 10-brom-vincaminen.
EP0093266B1 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-Methyldigoxin
EP0122479A1 (de) 3-Chlor-1,1-dialkoxyacetone und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE960819C (de) Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -Oxyprogesteron
DE883436C (de) Verfahren zur Herstellung eines 3, 22-Diacyloxy-bisnor-5, 7, 9 (11), 20 (22)-cholatetraenadditionsproduktes
DE2517770C3 (de) Verfahren zur Herstellung von
EP0044495A1 (de) 16-Beta-Ethylsteroide, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT369021B (de) Verfahren zur herstellung neuer steroidketale
DE3712586C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19840801

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

RTI1 Title (correction)
PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 19870820

ITF It: translation for a ep patent filed

Owner name: ING. ZINI MARANESI & C. S.R.L.

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 41161

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19890315

Kind code of ref document: T

REF Corresponds to:

Ref document number: 3477003

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19890413

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)
ET Fr: translation filed
PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
CCPA Be: application for a complementary protection certificate

Free format text: 093C0161

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: CP

Free format text: PRODUCT NAME: CYPROTERONE ACETATE; ESTRADIOL VALERATE; NAT. REGISTRATION NO/DATE: NL 17846 19930222; FIRST REGISTRATION: DK - 14010(8498) 19910607

Spc suppl protection certif: 93C0067

Filing date: 19930819

ITTA It: last paid annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: AC1

Free format text: NLAC1 930069, 930614

EPTA Lu: last paid annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: BC1

Free format text: NLBC1 930069

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: CR

Free format text: FRCR 93C0067, 930819

EAL Se: european patent in force in sweden

Ref document number: 84109135.8

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: SPCF

Free format text: CHSPCFIKS 51206/19960827, 19970226

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: ESZA

Ref document number: 41161

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOLVALERAT, CYPROTERONACETAT

Spc suppl protection certif: SZ 139/1994

Filing date: 19941228

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: SPCG

Free format text: IKS-NR. 51206/960827, 970226, EXPIRES: 20090731

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: EEZF

Ref document number: 41161

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOLVALERAT, CYPROTERONACETAT

Spc suppl protection certif: SZ 139/1994

Filing date: 19941228

Extension date: 20060607

Effective date: 20000228

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: IF02

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 20020704

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20020708

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20020712

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 20020715

Year of fee payment: 19

Ref country code: NL

Payment date: 20020715

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 20020719

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20020724

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 20020726

Year of fee payment: 19

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20020808

Year of fee payment: 19

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030801

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030801

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030801

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030802

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030831

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030831

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20030831

BERE Be: lapsed

Owner name: *SCHERING A.G. BERLIN UND BERGKAMEN

Effective date: 20030831

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20040301

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20040302

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20030801

EUG Se: european patent has lapsed
REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20040430

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20040301

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: REN

Ref document number: 41161

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST