EA045789B1 - Способы и композиции для лечения апноэ во сне - Google Patents
Способы и композиции для лечения апноэ во сне Download PDFInfo
- Publication number
- EA045789B1 EA045789B1 EA201992569 EA045789B1 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1 EA 201992569 EA201992569 EA 201992569 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- atomoxetine
- oxybutynin
- receptor antagonist
- composition
- subject
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title claims description 9
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 63
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 59
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims description 58
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 57
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 55
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 35
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 35
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- -1 lorthalamin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 11
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 claims description 10
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 10
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N edivoxetine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C[C@](O)([C@H]1OCCNC1)C1CCOCC1 CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N tandamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1CCSC2(C)CCN(C)C BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 5
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-1-oxo-2-phenylethoxy)ethyl-diethyl-methylammonium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C1CCCCC1 GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 5
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N Hexocyclium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCN1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 claims description 5
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 claims description 5
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims description 5
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N cp-39,332 Chemical compound C12=CC=CC=C2CC(NC)CC1C1=CC=CC=C1 HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 claims description 5
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 5
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229950003015 edivoxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950008247 esreboxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001666 hexocyclium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002740 oxyphenonium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 5
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 5
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 claims description 5
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 claims description 5
- 229950006964 tandamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 5
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 claims description 5
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 claims description 5
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O Isopropamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003154 clidinium Drugs 0.000 claims description 4
- HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N clidinium Chemical compound C1([C@H]2CC[N@+](CC2)(C1)C)OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N 0.000 claims description 4
- SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N cycrimine Chemical compound C1CCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000512 cycrimine Drugs 0.000 claims description 4
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001737 isopropamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003092 mepenzolate Drugs 0.000 claims description 4
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 claims description 4
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 claims description 4
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 229940118324 anisotropine Drugs 0.000 claims description 3
- XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N chembl1186610 Chemical compound C1[C@H](OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]2CC[C@H]1[N+]2(C)C XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-piperidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N amedalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950000203 amedalin Drugs 0.000 claims 2
- YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N daledalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)CN1C1=CC=CC=C1 YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950009245 daledalin Drugs 0.000 claims 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004960 anterior grey column Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 claims 1
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036044 hypoxaemia Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 49
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 10
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 8
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940002047 atomoxetine 80 mg Drugs 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 4
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 3
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229960000685 levomilnacipran Drugs 0.000 description 3
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 3
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 3
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 3
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 3
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 3
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 3
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 3
- 229950010561 radafaxine Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 3
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 3
- OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N teniloxazine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003014 teniloxazine Drugs 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[[2-(thiophen-2-ylmethyl)phenoxy]methyl]morpholine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 4-(diphenylmethylene)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 2
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M Mepenzolate bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N buspirone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011513 continuous positive airway pressure therapy Methods 0.000 description 2
- 229960005116 diphemanil Drugs 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083311 nucynta Drugs 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N N-desethyloxybutynin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCNCC)C1CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940029143 atomoxetine 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006048 manifaxine Drugs 0.000 description 1
- OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N manifaxine Chemical compound C[C@@H]1N[C@H](C)CO[C@@]1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229940051225 xyrem Drugs 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Притязание на приоритет
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по заявкам на патент США с регистрационными номерами 62/491504, поданной 28 апреля 2017 г., и 62/558814, поданной 14 сентября 2017 г.. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Финансируемые из федерального бюджета исследования и разработки
Настоящее изобретение было создано при государственной поддержке в рамках гранта No. HL095491, выданного Национальным институтом здравоохранения. Правительство имеет определенные права на изобретение.
Область техники
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии способов и композиций для лечения состояний, связанных с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, например храпа и апноэ во сне, включая введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагониста мускаринового рецептора.
Уровень техники
Обструктивное апноэ сна (OSA) является распространенным нарушением [1], вызванным коллапсом глоточных дыхательных путей во время сна. OSA может иметь серьезные последствия для здоровья.
Сущность
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например, у пациентов с OSA.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (i) ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и (ii) антагониста мускаринового рецептора.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например NSRI, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), например NNRI, выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола, тенилоксазина и венлафаксина.
В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления, доза атомоксетина составляет 20-100 мг, например 25-75 мг.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой агонист рецептора М2, например, выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин, и в конкретных вариантах осуществления, доза оксибутинина составляет 2-15 мг.
В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг.
В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп.
В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.
В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.
- 1 045789
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой сироп, пилюлю, таблетку, троше или капсулу.
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для трансдермального введения, например пластырь.
Также в настоящем описании предоставлены фармацевтические композиции, включающие (i) ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) (ii) антагонист мускаринового рецептора и (iii) фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина. В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола (Nucynta), тенилоксазина (Lucelan, Metatone) и венлафаксина.
В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления доза атомоксетина составляет 20-100 мг.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой антагонист М2, например, выбранный из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.
В некоторых вариантах осуществления компонент антагонист мускаринового рецептора фармацевтической композиции выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.
Также предоставлены композиции, описанные в настоящем документе, для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой апноэ сна или простой храп. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.
В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.
В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, троше или капсулу.
Также в настоящем описании предоставлены ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.
Кроме того, в настоящем описании предоставлены наборы, включающие ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора, например, для применения в способе, описанном в настоящем документе, например, для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Набор может включать, например, отдельные фармацевтические композиции любого из отдельных активных лекарственных средств, заявленных в настоящем документе, с фармацевтически приемлемой солью или носителем, где указанный набор может включать (а) отдельные или общие флаконы или пакеты, допускающие потенциально раздельное дозирование, и (b) необязательно набор инструкций
- 2 045789 по набору.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое любым специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Способы и материалы описаны в настоящем документе для использования в настоящем изобретении; другие подходящие способы и материалы, известные в данной области, также могут быть использованы. Материалы, способы и примеры носят исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, последовательности, значения в базе данных и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречий настоящее описание, включая определения, будет определяющим.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и фигур, а также из формулы изобретения.
Описание чертежей
Фиг. 1. Графическая иллюстрация обструктивного апноэ. Верхняя дорожка показывает картину электроэнцефалограммы (ЭЭГ) сна. Следующая дорожка представляет поток воздуха. Следующие три дорожки показывают дыхательное усилие от движений грудной клетки и брюшной полости и изменения в пищеводном давлении, все из которых отражают сокращение дыхательных мышц. Последняя дорожка указывает на насыщение оксигемоглобина.
Фиг. 2А, 2В. Активность глоточной мышцы снижается от бодрствования ко сну в присутствии плацебо (2А). Напротив, атомоксетин + оксибутинин сохраняет активность глоточных мышц вблизи значений бодрствования во время сна (2В).
Фиг. 3А, 3В. Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Результаты показали, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18] (фиг. 3А). Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль]. Когда анализ тяжести OSA был ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетина/оксибутинина был еще выше (-78% AHI по сравнению с плацебо) (фиг. 3В).
Фиг. 4. Комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличила вентиляцию во время сна. Вентиляцию рассчитывали по плацебо и лекарственным средствам ночью как % от вентиляции при нормальном дыхании при нормальной активности дыхательного центра.
Фиг. 5. Пациенты с OSA улучшили уровень кислорода в крови в течение ночи с 84 [79-92] на плацебо до 94 [89-95] на атомоксетине/оксибутинине в течение ночи.
Фиг. 6А, 6В. Общее время сна (фиг. 6А) и эффективность сна (фиг. 6В) также были улучшены в течение ночи атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.
Фиг. 7. Только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как только один атомоксетин или оксибутинин не улучшал AHI.
Фиг. 8. У пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей, атомоксетин и фезотеродин (Feso) были так же эффективны, как атомоксетин и оксибутинин в снижении AHI.
Фиг. 9. У шести пациентов, не получавших СРАР, введение комбинации атомоксетина и оксибутинина (Ato 80 мг/Оху 5 мг) обеспечило 63%-ное снижение AHI через 1 неделю.
Фиг. 10А. Данные группы, показывающие эффект атомоксетина и оксибутинина (ato-oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Заштрихованные участки представляют собой межквартильный диапазон наклонов. Горизонтальные планки погрешностей иллюстрируют межквартильный диапазон исходных значений Pes; исходные значения (EMGGG=100%) смещены по вертикали для облегчения визуализации планок погрешностей.
Фиг. 10В. Пример исходных данных показан для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. EMGGG: электромиография подбородочно-язычной мышцы; mta: среднее время перехода; Pes: пищеводное давление.
Подробное описание
У людей область глоточных дыхательных путей не имеет поддержки костей или хрящей, и она удерживается открытой мышцами. Когда эти мышцы расслабляются во время сна, происходит коллапс глотки, что приводит к прекращению воздушного потока. Как показано на фиг. 1, дыхательное усилие продолжается и увеличивается в попытке преодолеть обструкцию, о чем свидетельствует увеличение изменения пищеводного давления. Движения грудной клетки и брюшной полости происходят в противоположном направлении в результате того, что диафрагма сжимается от закупоренного дыхательного пути, заставляя брюшную стенку расширяться и грудную стенку прогибаться внутрь.
Усиление дыхания приводит к пробуждению от сна, которое можно увидеть на ЭЭГ (фиг. 1), и приводит к открытию дыхательных путей и возобновлению нормального дыхания. Отсутствие воздушного потока во время апноэ также вызывает гипоксию, о чем свидетельствует снижение насыщения оксигемоглобина (фиг. 1). Степень тяжести обычно измеряется с использованием индекса апноэ-гипопноэ (AHI), который представляет собой совокупное среднее число апноэ (прекращение дыхания в течение по
- 3 045789 крайней мере 10 с) и гипопноэ (уменьшение потока воздуха и насыщение кислородом), которые возникают за 1 ч сна. См., например, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP, 2009; 32(2):150-157.
Когда используется строгое определение OSA (AHI >15 событий/ч или AHI >5 событий/ч с дневной сонливостью), предполагаемая распространенность составляет приблизительно 15% у мужчин и 5% у женщин. По оценкам, 30 миллионов человек в Соединенных Штатах имеют OSA, из которых приблизительно 6 миллионов были диагностированы. Распространенность OSA в Соединенных Штатах, повидимому, увеличивается из-за старения и увеличения числа случаев ожирения. OSA связана с основными сопутствующими заболеваниями и издержками производства, включая гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, дорожно-транспортные происшествия, несчастные случаи на рабочем месте и усталость/снижение производительности. См., например, Young et al., WMJ, 2009; 108:246; Peppard et al., Am. J. Epidemiol. 2013; 177:1006.
Настоящее основное лечение представляет собой положительное постоянное давление в дыхательных путях (СРАР). СРАР-терапия эффективно практически для всех пациентов, и примерно 85% диагностированных пациентов проходят лечение, но соответствие является низким. Пациенты находят СРАР-терапию неудобной и часто невыносимой; по меньшей мере 30% пациентов (до 80%) регулярно не придерживаются лечения и, следовательно, не получают лечения (Weaver, Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Feb 15; 5(2):173-178). Другие способы лечения с различными показателями успеха включают пероральные устройства (10%) и хирургическое вмешательство (5%), но ни один из них, вероятно, не будет эффективным среди общей совокупности населения. До настоящего времени не было показано, что фармакологические лечения являются эффективными.
Поиск лекарств для активации глоточных мышц у спящих людей обескураживает; такие средства, как ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и седативные средства, все были протестированы на людях и доказали свою неэффективность в снижении тяжести OSA. См., например, Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl. J. Med. 1982, 307:10371042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin. Sci. (bond). 2011 Jun; 120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1; 40(2).
Удивительно, но авторы изобретения обнаружили, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например у пациентов с OSA.
Способы лечения
Способы, описанные в настоящем документе, включают способы лечения расстройств, связанных с коллапсом глоточных мышц дыхательных путей во время сна. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (OSA) (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп. Как правило, способы включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, известного в данной области техники и/или описанного в настоящем документе, субъекту, который нуждается в таком лечении или который был определен как нуждающийся в таком лечении.
Как используется в этом контексте, лечить означает смягчать по меньшей мере один симптом расстройства, связанного с фарингеальным коллапсом дыхательных путей. Часто коллапс дыхательных путей во время сна приводит к храпу и/или прерыванию дыхания (апноэ или гипопноэ), пробуждению от сна и снижению оксигенации (гипоксемия); таким образом, лечение может привести к уменьшению одного или нескольких из храпа, апноэ/гипопноэ, фрагментации сна и гипоксемии.
Неожиданно, введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 50% или более. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 75% или более. В других дополнительных вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к увеличению вентиляции. В еще других вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения
- 4 045789 субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к повышению уровней кислорода в крови. В еще одном варианте осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к улучшению общего времени сна, уменьшению AHI, увеличению оксигенация, уменьшению фрагментации сна, увеличению общего времени сна и/или улучшению субъективного качества сна.
Эффективное количество ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства может быть введено за одно или несколько введений, применений или доз, одновременно или отдельно. При одновременном введении ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство могут быть получены в виде одной лекарственной формы, например капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, или в виде отдельных лекарственных форм, например одной капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина, и другой капсулы, таблетки или раствора, включающих антимускариновое средство. Каждый из ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускариновых средств можно вводить одновременно или по отдельности от одного или нескольких раз в день до одного или более раз в неделю; включая один раз в два дня. В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство вводят ежедневно. Специалисту в данной области понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку и сроки, необходимые для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь этим, тяжесть заболевания или расстройства, предшествующие лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Кроме того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством терапевтических соединений, описанных в настоящем документе, может включать однократное лечение или курс лечения.
Дозу, токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических соединений (т.е. NRI и антагонист мускаринового рецептора, в одной композиции или в отдельных композициях) можно определять общепринятыми фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его можно выразить как соотношение LD50/ED50.
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозировок для применения у людей. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Терапевтически эффективная доза может быть оценена первоначально из анализа клеточной культуры. Дозу можно формулировать на животных моделях для достижения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, включающего IC50 (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигают половины максимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз у человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
В некоторых вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина. В других вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора) за 1 ч до времени сна. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина; или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или за 20-30 мин до сна.
В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1. В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1 за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или 20-30 мин до сна.
Фармацевтические композиции и способы введения
Способы, описанные в настоящем документе, включают применение фармацевтических композиций, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство в качестве активных ингредиентов. Ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство можно вводить в одной композиции или в отдельных композициях. В некоторых вариантах осуществле- 5 045789 ния способы включают введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, и никакие другие активные ингредиенты, т.е. ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, не являются единственными активными средствами.
Типичные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) включают селективные NRI, например амедалин (UK-3540-1), атомоксетин (страттера), СР-39,332, даледалин (UK-3557-15), эдивоксетин (LY-2216684), эсребоксетин, лорталамин (LM-1404), низоксетин (LY-94,939), ребоксетин (Edronax, Vestra), талопрам (Lu 3-010), талсупрам (Lu 5-005), тандамин (AY-23,946), вилоксазин (Vivalan); и неселективные NRI, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циклазиндол, дезипрамин, десвенлафаксин, дексметилфенидат, диэтилпропион, доксепин, дулоксетин, имипрамин, левомилнаципран, манифаксин (GW-320,659), мапротилин, метилфенидат, милнаципран, нефазодон, нортриптилин, фендиметразин, фенметразин, протриптилин, радафаксин (GW-353,162), тапентадол (Nucynta), тенилоксазин (Lucelan, Metatone) и венлафаксин.
Подходящие, но не ограничивающие, примеры антимускариновых средств включают атропин, пропантелин, бетанехол, солифенацин, дарифенацин, толтеродин, фезотеродин, троспиум и оксибутинин, которые обладают активностью в отношении рецептора М2. Другие типичные антимускариновые средства включают анизотропии, бензтропин, бипериден, клидиниум, цикримин, дицикломин, дифеманил, дифенидол, этопропазин, гликопирролат, гексоциклиум, изопропамид, мепензолат, метиксен, метскополамин, оксифенциклимин, оксифеноний, проциклидин, скополамин, тридигексетил и тригексифенидил.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина представляет собой атомоксетин. В некоторых вариантах осуществления антимускариновое средство представляет собой оксибутинин (например, N-дезэтилоксибутинин).
Фармацевтические композиции обычно включают фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает физиологический раствор, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и тому подобное, совместимые с фармацевтическим введением. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции, например снотворные средства, включая золпидем, эсзопиклон, бензодиазепины, габапентин, тиагабин и xyrem.
Фармацевтические композиции обычно составляют так, чтобы они были совместимы с их предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают системное пероральное или трансдермальное введение.
Способы получения подходящих фармацевтических композиций известны в данной области, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; and the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Например, пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Для перорального терапевтического введения активное соединение(я) может быть включено во вспомогательные вещества и использовано в форме пилюль, таблеток, троше или капсул, например, желатиновых капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с использованием жидкого носителя. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в состав композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, троше и т.п. могут включать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Системное введение одного или обоих соединений, как описано в настоящем документе (т.е. одного или обоих ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и антагониста мускариновых рецепторов), также может осуществляться трансдермальными способами, например с использованием пластыря, геля, лосьона или тонкой пленки, для нанесения на кожу. Для трансдермального введения в препарате могут использоваться пенетранты, подходящие для проникновения через эпидермальный барьер. Такие пенетранты обычно известны в данной области. Например, для трансдермального введения активные соединения могут быть приготовлены в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это обычно известно в данной области. Гель и/или лосьон могут быть предоставлены в отдельных пакетиках или с помощью дозированного насоса, который применяется ежедневно; см., например, Cohn et al., Ther. Adv. Urol. 2016 Apr; 8(2):83-90.
В одном варианте осуществления терапевтические соединения получают с носителями, которые будут защищать терапевтические соединения от быстрого выведения из организма, такими как композиция с контролируемым высвобождением, включая имплантаты, и микроинкапсулированная система доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Такие композиции могут быть получены с использованием стандартных методик или получены коммер- 6 045789 чески, например, от Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомальные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патенте США № 4522811.
Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения или использования в способе, описанном в настоящем документе.
Примеры
Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанного в формуле изобретения.
Пример 1. Пилотное исследование.
У трех здоровых людей был измерен эффект селективного норадренергического ингибитора обратного захвата, атомоксетина 80 мг, в комбинации с антимускариновым лекарственным средством оксибутинин 5 мг на активность подбородочно-язычной мышцы в пилотном исследовании.
На фиг. 2А, 2В показаны данные трех человек, которые принимали комбинацию атомоксетина и оксибутинина. Фиг. 2А представляет собой плацебо ночью. Графики в первом столбце показывают активность подбородочно-язычной мышцы (EMGGG, количественно выраженную в процентах от максимума) во время спокойного бодрствования. Каждый круг представляет пик EMGGG одного вдоха и нанесен на график против соответствующего давления надгортанника. Графики во втором столбце были получены во время стабильного NREM сна. Обратите внимание, что во время сна в течение ночи при плацебо наблюдается переменное, но явное снижение активности EMGGG. Напротив, когда эти же три человека принимали атомоксетин + оксибутинин, связанное со сном снижение активности глоточных мышц было частично или полностью предотвращено (фиг. 2В).
Из этих данных ясно, что по сравнению с плацебо тестируемые лекарственные средства давали намного более высокую активность EMGGG во время NREM сна. У субъектов, показывающих REM сон на этих лекарственных средств, активность EMGGG оставалась на уровне 49% от бодрствующего значения в REM сне, что указывает на то, что лекарственные средства также эффективны и на этой стадии.
Пример 2. Перекрестное исследование.
Впоследствии было проведено плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное перекрестное исследование у 20 пациентов с обструктивным апноэ сна (OSA). Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Исследование показало, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ-гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18]. Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль] (фиг. 3А). В ходе исследования пять пациентов показали отсутствие клинически значимой OSA в ночь с плацебо. Если анализ тяжести OSA ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетин/оксибутинин еще больше (снижение AHI на 78% по сравнению с плацебо) (фиг. 3В). Все пациенты с OSA показали улучшение степени тяжести OSA.
У этих субъектов комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличивала ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы на увеличение активности дыхательного центра по сравнению с плацебо с 0,1 до 0,3% макс/см Н2О, что означает, что для каждого см Н2О увеличение активности дыхательного центра (измеряется с помощью пищеводного давления), подбородочно-язычная мышца была активирована в 2 раза чаще на лекарствах по сравнению с плацебо. Это улучшение мышечной активности верхних дыхательных путей, вероятно, является причиной снижения AHI (фиг. 3А, 3В) и увеличения вентиляции во время сна у этих субъектов (фиг. 4).
Из-за улучшенной вентиляции уровни кислорода (SaO2) также увеличивались в ночь приема лекарственных средств. Надир SaO2 увеличился с 84% [79-92] на плацебо до 94% [89-96] на лекарственных средствах (фиг. 5), в то время как индекс десатурации кислорода (ODI) снизился с 13 [6-34] в течение ночи на плацебо до 3 [0-8] на лекарственных средствах.
Кроме того, как показано на фиг. 6А, 6В, общее время сна и эффективность сна также были улучшены в ночь с атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.
Семь пациентов с OSA были также изучены в течение 2 дополнительных ночей, когда два лекарственных средства вводили отдельно (не в комбинации). Как показано на фиг. 7, только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как отдельно атомоксетин или оксибутинин не улучшали AHI.
Пример 3. Исследование фезотеродина.
Для определения, можно ли использовать другие антимускариновые лекарственные средства вместо оксибутинина, 4 мг фезотеродина (более новое, антимускариновое лекарственное средство с замедленным высвобождением), использовали в комбинации с 80 мг атомоксетина у трех пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна при нормальных усилиях была выше 50% вентиляции при свободном равномерном дыхании при плацебо). В этой подгруппе пациентов фезотеродин был так же эффективен, как и оксибутинин, в снижении AHI.
У двух пациентов с тяжелым коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна была ниже 50% от нормальной вентиляции) комбинация атомоксетин/фезотеродина не снижала AHI, тогда как
- 7 045789 атомоксетин/оксибутинин делал это.
Пример 4. Проспективное исследование.
Для оценки эффекта комбинации Ato-Oxy, проспективное исследование было выполнено в течение недели у щести пациентов, не получавших лечение СРАР. Пациенты провели базовое исследование сна в больнице; лекарственные средства (Ato 80 мг/Оху 5 мг) вводили в течение 6 ночей дома, а на 7-ю ночь пациенты возвращались в больницу, чтобы повторить исследование сна после приема лекарств. Эти исследования выполнялись со стандартным монтажом, используемым для клинических исследований сна, включая электроэнцефалограмму, электроокулограмму, измерение потока с помощью назальной канюли и термистора, брюшного и грудного поясов, электромиографию подбородка и насыщение кислородом. Результаты, показанные на фиг. 9, продемонстрировали снижение 63% [53 до 70] в AHI после 1 недели терапии, что свидетельствует о том, что эффект от лекарств длительный после недели лечения.
У трех пациентов авторы исследовали более низкие дозы комбинации, т.е. атомоксетин 80 мг в комбинации с оксибутинином 5 мг, атомоксетин 50 мг в комбинации с оксибутинином 4 мг и атомоксетин 25 мг в комбинации с оксибутинином 3 мг. AHI показал дозозависимое снижение по сравнению с плацебо, предполагая, что более низкие дозы, чем 80/5 мг, могут быть эффективными при лечении менее тяжелого заболевания. Для настоящих целей авторы определили легкое заболевание как 5<AHI<15 и умеренное заболевание как 15<AHI<30 событий/ч.
Группа данных была получена с помощью электромиографии подбородочно-язычной мышцы у 16 из 20 пациентов, которые приняли участие в первоначальном исследовании, для определения эффекта атомоксетина и оксибутинина (Ato-Oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Ответная реакция мышц отражает изменение электромиографической активности подбородочно-язычной мышцы (в процентах от базовой линии) на изменение колебаний давления в пищеводе (Pes) во время спонтанного дыхания во время не-REM сна (см. фиг. 10В для физиологического контекста). Обратите внимание, что медианная ответная реакция на Ato-Oxy (наклон сплошной линии) больше, чем ответная реакция на плацебо (наклон пунктирной линии). На фиг. 10В показаны примерные исходные данные для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. Обратите внимание на восстановление воздушного потока (поток), сопровождающего увеличение мышечной активности.
Другие варианты осуществления
Следует понимать, что, хотя изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.
Ссылки
1. Young Т, Peppard РЕ, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.
2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.
3. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.
4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Homer RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.
5. Grace KP, Hughes SW, Homer RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.
6. Kubin L, Davies RO, Pack AI. Control of Upper Airway Motoneurons During REM
Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.
- 8 045789
7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Homer RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.
8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Homer RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.
9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1322-30.
10. Sood S, Liu X, Liu H, Homer RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.
11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100:416-21.
12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.
13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.
14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.
15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Homer RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.
16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:996-1004.
17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. JApplPhysiol 2011;110:1627-1637.
18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. JAppl Physiol 2013.
19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to severity of obstructive apnea. Am JRespir Crit Care Med 2003;168:645-658.
20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.
21. Nieto FJ, Young ТВ, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama
-
Claims (40)
- 2000;283:1829-1836.22. Brooks D, Homer RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin Invest 1997;99:106-109.23. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. The New England journal of medicine 2000;342:1378-1384.24. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men. Lancet 1990;336:261-264.25. Wessendorf ТЕ, Teschler H, Wang YM, KonietzkoN, Thilmann AF. Sleep-disordered breathing among patients with first-ever stroke. J Neurol 2000;247:41-47.26. Hoffstein V. Blood pressure, snoring, obesity, and nocturnal hypoxaemia. Lancet 1994;344:643-645.27. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto FJ, O'Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the sleep heart health study. Am JRespir Crit Care Med 2001; 163:1925.28. Redline S, Strauss ME, Adams N, Winters M, Roebuck T, Spry K, Rosenberg C, Adams K. Neuropsychological function in mild sleep-disordered breathing. Sleep 1997;20:160167.29. Findley LJ, Unverzagt ME, Suratt PM. Automobile accidents involving patients with obstructive sleep apnea. Am RevRespir Dis 1988;138:337-340.30. Edwards BA, Sands SA, Eckert DJ, White DP, Butler JP, Owens RL, Malhotra A, Wellman A. Acetazolamide improves loop gain but not the other physiological traits causing obstructive sleep apnoea. J Physiol 2012;590:1199-1211.31. Wellman A, Malhotra A, Jordan AS, Stevenson KE, Gautam S, White DP. Effect of oxygen in obstructive sleep apnea: Role of loop gain. Respir Physiol Neurobiol 2008; 162:144151.32. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: An in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-7391.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (i) селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и (ii) антагониста мускаринового рецептора.
- 2. Способ по п.1, где NSRI выбран из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.
- 3. Способ по п.1, где NSRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.
- 4. Способ по п.3, где NSRI представляет собой атомоксетин.
- 5. Способ по п.4, где атомоксетин вводят в дозе 20-100 мг.
- 6. Способ по п.5, где атомоксетин вводят в дозе 25-75 мг.
- 7. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума, оксибутинина, анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.
- 8. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.
- 9. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.- 10 045789
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин.
- 11. Способ по п.10, где оксибутинин вводят в дозе 2-15 мг.
- 12. Способ по п.11, где оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением в дозе 2,5-10 мг.
- 13. Способ по п.11, где оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением в дозе 5-15 мг.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна или простой храп.
- 15. Способ по п.14, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.
- 16. Способ по п.1, где состояние неполного сознания представляет собой сон.
- 17. Способ по п.1, где NSRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.
- 18. Способ по п.17, где единая композиция представляет собой форму для перорального введения.
- 19. Способ по п.18, где форма для перорального введения представляет собой сироп, пилюлю, таблетку, троше или капсулу.
- 20. Фармацевтическая композиция для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающая (i) селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI); (ii) антагонист мускаринового рецептора и (iii) фармацевтически приемлемый носитель.
- 21. Композиция по п.20, где NSRI выбран из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.
- 22. Композиция по п.20, где NSRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.
- 23. Композиция по п.22, где NSRI представляет собой атомоксетин.
- 24. Композиция по п.23, где доза атомоксетина составляет 20-100 мг.
- 25. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума, оксибутинина, анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.
- 26. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.
- 27. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.
- 28. Композиция по любому из пп.20-27, где антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин.
- 29. Композиция по п.28, где оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением в дозе 2,5-10 мг.
- 30. Композиция по п.28, где оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением в дозе 5-15 мг.
- 31. Композиция по п.20, где NSRI и антагонист мускаринового рецептора составлены в единую композицию.
- 32. Композиция по п.31, где единая композиция представляет собой форму для перорального введения.
- 33. Композиция по п.32, где форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, троше или капсулу.
- 34. Применение композиции по любому из пп.20-33 для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.
- 35. Применение по п.34, где заболевание или расстройство представляет собой апноэ сна или простой храп.
- 36. Применение по п.35, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.
- 37. Применение по п.34, где состояние неполного сознания представляет собой сон.
- 38. Применение комбинации селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и антагониста мускаринового рецептора для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.
- 39. Набор для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающий селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и антагонист мускаринового рецептора.
- 40. Применение набора по п.39 для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фаринге--
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/491,504 | 2017-04-28 | ||
| US62/558,814 | 2017-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045789B1 true EA045789B1 (ru) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7373997B2 (ja) | 睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物 | |
| US20240156753A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| US20220096401A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| US20220362221A1 (en) | Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea | |
| JP2022506113A (ja) | 睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物 | |
| EA045789B1 (ru) | Способы и композиции для лечения апноэ во сне | |
| OA19434A (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea. |