EA045188B1 - PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS ACTING AS MNK INHIBITORS - Google Patents
PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS ACTING AS MNK INHIBITORS Download PDFInfo
- Publication number
- EA045188B1 EA045188B1 EA202291224 EA045188B1 EA 045188 B1 EA045188 B1 EA 045188B1 EA 202291224 EA202291224 EA 202291224 EA 045188 B1 EA045188 B1 EA 045188B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- reaction liquid
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003921 pyrrolotriazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 74
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 claims 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- -1 bicarbonate radical Chemical class 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 102000005233 Eukaryotic Initiation Factor-4E Human genes 0.000 description 11
- 108060002636 Eukaryotic Initiation Factor-4E Proteins 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N chembl398496 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=C3C=CC(O)=CC3=NC=2)CC1 YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- HKTBYUWLRDZAJK-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-8-methylspiro[2H-imidazo[1,5-a]pyridine-3,1'-cyclohexane]-1,5-dione Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=CC(=C2N(C1=O)C1(NC2=O)CCCCC1)C HKTBYUWLRDZAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 2-[3-[5-[6-[3-[3-(carboxymethyl)phenyl]-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]hexyl]-2-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC(C(=C1)C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1CCCCCCC(C=C1C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVGSSSLZPLNLG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)pyrrolidine Chemical compound BrCCN1CCCC1 SAVGSSSLZPLNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000936277 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000055255 human ATP7A Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 101150069973 mnk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение испрашивает приоритет на основании заявки на патент Китая CN 201911129114.5, поданной 18 ноября 2019 г., и заявки на патент Китая CN 202010329964.6, поданной 24 апреля 2020 г.The present invention claims priority based on Chinese Patent Application CN 201911129114.5 filed on November 18, 2019 and Chinese Patent Application CN 202010329964.6 filed on April 24, 2020.
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к пирролотриазиновым соединениям в качестве ингибиторов киназы, взаимодействующей с киназой MAP (MNK), их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственных средств в качестве ингибиторов MNK. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention relates to pyrrolotriazine compounds as MAP kinase-interacting kinase (MNK) inhibitors, pharmaceutical compositions thereof and their use for the preparation of drugs as MNK inhibitors. In particular, the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Уровень техникиState of the art
Киназа, взаимодействующая с митоген-активируемой протеинкиназой (киназа, взаимодействующая с киназой MAP, или сокращенно MNK), представляет собой серин/треониновую протеинкиназу Существует четыре подтипа MNK человека: MNK1a и MNK1b, экспрессируемые геном MNK1, и MNK2a и MNK2b, экспрессируемые геном MNK2 соответственно. Все 4 подтипа содержат последовательность сигнала ядерной локализации (NLS) и последовательность для связывания с eIF4G на N-конце и, таким образом, способны проникать в ядро клетки для выполнения определенной функции, а также распознавать и связываться с нижележащим eIF4E. Подтипы MNK1a и MNK2a содержат центр связывания MAPK на С-конце и могут быть активированы путем фосфорилирования вышележащих ERK и р38. Последовательность сигнала ядерного экспорта (NES) на С-конце MNK1a обеспечивает его широкое присутствие в цитоплазме, тогда как другие 3 подтипа главным образом присутствуют в ядре.Mitogen-activated protein kinase-interacting kinase (MAP kinase-interacting kinase, or MNK for short) is a serine/threonine protein kinase. There are four subtypes of human MNK: MNK1a and MNK1b, expressed by the MNK1 gene, and MNK2a and MNK2b, expressed by the MNK2 gene, respectively. . All 4 subtypes contain a nuclear localization signal (NLS) sequence and an eIF4G binding sequence at the N-terminus and are thus able to enter the cell nucleus to perform a specific function and recognize and bind to downstream eIF4E. The MNK1a and MNK2a subtypes contain a MAPK binding site at the C terminus and can be activated by phosphorylation of upstream ERK and p38. The nuclear export signal (NES) sequence at the C terminus of MNK1a ensures its widespread presence in the cytoplasm, whereas the other 3 subtypes are mainly present in the nucleus.
Эукариотический фактор инициации 4Е (eIF4E) представляет собой кэп-связывающий белок, и он может специфически распознавать кэп-структуру на 5'-конце мРНК и является важным фактором инициации трансляции белка. S209-фосфорилированный eIF4E может способствовать трансляции нижележащих белков, в основном включающих c-MYC, циклин D1, VEGF, FGF и антиапоптозные белки, такие как mcl-1 и Bcl-2. Экспрессия eIF4E положительно регулируется при раке легкого, колоректальном раке, раке желудка, карциноме протока поджелудочной железы и других злокачественных опухолях. MNK является единственной известной киназой, способной фосфорилировать eIF4E. Кроме того, MNK расположена на пересечении множества сигнальных путей, вовлеченных в развитие опухолей и работу иммунной системы, таких как сигнальные пути RAS и Т-клеточного рецептора (TCR), и может селективно контролировать транскрипцию регуляторов противоопухолевых иммунных ответов. Активность MNK и активация eIF4E имеют решающее значение для развития и прогрессирования опухолей, но не являются необходимыми для нормальных клеток. Таким образом, ожидается, что селективный ингибитор MNK станет противоопухолевым лекарственным средством с низкой токсичностью.Eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) is a cap-binding protein, and it can specifically recognize the cap structure at the 5' end of mRNA and is an important factor for the initiation of protein translation. S209-phosphorylated eIF4E can promote the translation of downstream proteins, mainly including c-MYC, cyclin D1, VEGF, FGF, and anti-apoptotic proteins such as mcl-1 and Bcl-2. eIF4E expression is up-regulated in lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic ductal carcinoma and other malignancies. MNK is the only known kinase capable of phosphorylating eIF4E. In addition, MNK is located at the intersection of multiple signaling pathways involved in tumor development and the immune system, such as the RAS and T-cell receptor (TCR) signaling pathways, and may selectively control the transcription of regulators of antitumor immune responses. MNK activity and eIF4E activation are critical for tumor development and progression but are not essential for normal cells. Therefore, the selective MNK inhibitor is expected to become an antitumor drug with low toxicity.
EFT508 (WO 2015/200481; WO 2016/172010; WO 2017/075394; WO 2017/075412; WO 2017/087808; WO 2017/117052; WO 2018/152117; WO 2018/218038) представляет собой селективный пероральный ингибитор MNK, разработанный компанией EFFECTOR THERAPEUTICS INC. Исследование показало, что eFT508 может селективно ингибировать экспрессию PD-1, LAG3 и IL-10 и улучшать функцию цитотоксических Т-клеток, не затрагивая пролиферацию нормальных Т-клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что комбинация eFT508 и моноклонального антитела к PD-1 может повысить эффективность и частоту ответа. I фаза клинических испытаний указанного лекарственного средства была завершена, и оно продемонстрировало хорошую безопасность; в настоящее время монотерапия в отношении гематологических опухолей и актуального рака предстательной железы находится во II фазе клинических испытаний, комбинированная терапия с применением моноклонального антитела авелумаба в отношении колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC) находится во II фазе клинических испытаний, и комбинированная терапия с применением PD-1/PD-L1-терапии (для пациентов, которые ранее подвергались лечению только с применением PD-1/PD-L1-терапии, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или отсутствие полного или частичного облегчения) в отношении солидных опухолей находится во II фазе клинических испытаний.EFT508 (WO 2015/200481; WO 2016/172010; WO 2017/075394; WO 2017/075412; WO 2017/087808; WO 2017/117052; WO 2018/152117; WO 2018/218 038) is a selective oral MNK inhibitor developed by EFFECTOR THERAPEUTICS INC. The study showed that eFT508 can selectively inhibit the expression of PD-1, LAG3 and IL-10 and improve the function of cytotoxic T cells without affecting the proliferation of normal T cells. Preclinical studies have shown that the combination of eFT508 and an anti-PD-1 monoclonal antibody may improve efficacy and response rates. Phase I clinical trials of this drug have been completed and have demonstrated good safety; Currently, monotherapy against hematological tumors and actual prostate cancer is in phase II clinical trials, combination therapy with the monoclonal antibody avelumab against microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC) is in phase II clinical trials, and combination therapy with PD-1/PD-L1 therapy (for patients who have previously been treated with PD-1/PD-L1 therapy alone and have experienced disease progression or lack of complete or partial relief) for solid tumors is in II clinical trial phase.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В одном из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,In one aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
где R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или C1-3 алкил;where R1 represents H, F, Cl, Br or C 1-3 alkyl;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н или C1-3 алкил, где указанный C1-3 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и I; илиeach of R 2 and R 3 independently represents H or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br and I; or
R2 и R3 совместно с присоединенным к ним атомом углерода образуют циклопентил, циклогексил или пиперидинил, где указанные циклопентил, циклогексил и пиперидинил необязательно замещены 1, 2R 2 and R 3 together with the carbon atom attached thereto form cyclopentyl, cyclohexyl or piperidinyl, wherein said cyclopentyl, cyclohexyl and piperidinyl are optionally substituted 1, 2
- 1 045188 или 3 Ra;- 1 045188 or 3 R a ;
каждый Ra независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или C1-3 алкил;each R a is independently H, F, Cl, Br or C 1-3 alkyl;
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или C1-3 алкил;R4 is H, F, Cl, Br or C 1-3 alkyl;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или C1-3 алкил;R5 and R6 are each independently H, F, Cl, Br, I or C 1-3 alkyl;
R7 представляет собой пирролидинил, где указанный пирролидинил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb;R 7 represents pyrrolidinyl, wherein said pyrrolidinyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rb;
каждый Rb независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или C1-3 алкил, где указанный C1-3 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и I;each Rb independently represents H, F, Cl, Br, I or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br and I;
n составляет 1 или 2.n is 1 or 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый Ra, описанный выше, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, -СН3 или -СН2СН3, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, each Ra described above is independently H, F, Cl, Br, -CH 3 or -CH 2 CH 3 and the other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R2 и R3, описанных выше, независимо представляет собой Н, -СН3 или -CH2CH3, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.In some embodiments, each of R2 and R3 described above is independently H, -CH3, or -CH2CH3, and the other variables are as defined herein.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 и R3, описанные выше, совместно с присоединенным к ним атомом углерода образуютIn some embodiments of the present invention, R 2 and R 3 described above, together with the carbon atom attached thereto, form
a Ra и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.a R a and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 и R3, описанные выше, совместно с присоединенным к ним атомом углерода образуют илиIn some embodiments of the present invention, R2 and R3 described above, together with the carbon atom attached thereto, form or
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения структурный элементand other variables are as defined in the present invention. In some embodiments of the present invention, the structural element
a R1, Ra и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения структурный элементa R1, R a and other variables are as defined in the present invention. In some embodiments of the present invention, the structural element
- 2 045188- 2 045188
описанный выше, представляет собойdescribed above is
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное выше, имеет структуру, представленную в виде любой из структурных формул (I-1)-(I-4):In some embodiments of the present invention, the compound described above has a structure represented by any of structural formulas (I-1)-(I-4):
где R1, R4, R5, R6, R7, Ra и n являются такими, как определено в настоящем изобретении.where R1, R4 , R5, R6, R7, Ra and n are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый Rb, описанный выше, независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I,In some embodiments of the present invention, each R b described above is independently H, F, Cl, Br, I,
илиor
- 3 045188 а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.- 3 045188 and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7, описанный выше, представляет собойIn some embodiments of the present invention, R 7 described above is
необязательно замещены 1 или 2 Rb, и Rb и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.optionally substituted with 1 or 2 R b , and R b and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7, описанный выше, представляет собойIn some embodiments of the present invention, R 7 described above is
и Rb и другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.and R b and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7, описанный выше, представляет собойIn some embodiments of the present invention, R 7 described above is
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой Н или -СН3, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R4 is H or -CH3, and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное выше, имеет структуру, представленную в виде любой из структурных формул (I-5)-(I-9):In some embodiments of the present invention, the compound described above has a structure represented by any of structural formulas (I-5)-(I-9):
где R1, R5, R6, Ra и Rb являются такими, как определено в настоящем изобретении.where R1, R5, R 6 , Ra and R b are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1, описанный выше, представляет собой Н, F, Cl илиIn some embodiments of the present invention, R1 as described above is H, F, Cl, or
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.and other variables are as defined in the present invention.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R5 и R6, описанных выше, независимо представляет собой Н илиIn some embodiments of the present invention, each of R5 and R6 described above is independently H or
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.and other variables are as defined in the present invention.
Еще некоторые другие варианты реализации настоящего изобретения получены исходя из любой комбинации переменных, описанных выше.Several other embodiments of the present invention are derived from any combination of the variables described above.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное выше, представляет собой соединение формулы, приведенной ниже:In some embodiments of the present invention, the compound described above is a compound of the formula below:
- 4 045188- 4 045188
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль, описанная выше, представляет собой гидрохлорид или трифторацетат.In some embodiments of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt described above is a hydrochloride or trifluoroacetate.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения и его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, для получения лекарственного средства в качестве ингибитора MNK1/2.The present invention also provides the use of the compound and its pharmaceutically acceptable salt described above for the preparation of a drug as an MNK1/2 inhibitor.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения и его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, для получения лекарственного средства для лечения колоректального рака.The present invention also provides the use of the compound and its pharmaceutically acceptable salt described above for the preparation of a medicament for the treatment of colorectal cancer.
Технические результаты.Technical results.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают высокой селективностью в отношении MNK1/2, а также обладают значительной ингибирующей активностью в отношении указанных киназ;The compounds disclosed in the present invention have high selectivity for MNK1/2 and also have significant inhibitory activity against these kinases;
- 5 045188 кроме того, указанные соединения обладают хорошей мембранной проницаемостью и растворимостью и превосходными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.- 5 045188 In addition, these compounds have good membrane permeability and solubility and excellent pharmacokinetic and pharmacodynamic properties.
Определения и описание.Definitions and description.
Предполагается, что если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения. Конкретный термин или фразу, если специально не указано иное, не следует рассматривать как неопределенную или неясную, а следует толковать в соответствии с ее общепринятым значением. Предполагается, что когда речь идет о товарном знаке, он относится к соответствующему коммерческому продукту или его активному ингредиенту.Unless otherwise specified, the following terms and phrases as used herein are intended to have the following meanings. A specific term or phrase, unless specifically stated otherwise, should not be construed as vague or unclear, but rather should be construed in accordance with its generally accepted meaning. When a trademark is used, it is assumed that it refers to the corresponding commercial product or its active ingredient.
Термин фармацевтически приемлемый в настоящем изобретении используется для тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соответствуют разумному соотношению польза/риск.The term pharmaceutically acceptable in the present invention is used for those compounds, substances, compositions and/or dosage forms that, based on careful medical evaluation, are suitable for use in contact with tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications and correspond to a reasonable benefit/risk ratio.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, раскрытого в настоящем изобретении, которая получена из соединения, содержащего конкретные заместители, раскрытые в настоящем изобретении, и относительно нетоксичной кислоты или основания. В случае когда соединение, раскрытое в настоящем изобретении, содержит относительно кислотную функциональную группу, основно-аддитивная соль может быть получена путем приведения такого соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе.The term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound disclosed in the present invention that is derived from a compound containing the specific substituents disclosed in the present invention and a relatively non-toxic acid or base. In the case where the compound disclosed in the present invention contains a relatively acidic functional group, a base addition salt can be prepared by contacting such compound with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или аналогичные соли. В случае когда соединение, раскрытое в настоящем изобретении, содержит относительно основную функциональную группу, кислотноаддитивная соль может быть получена путем приведения такого соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бикарбонатный радикал, фосфорная кислота, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серная кислота, гидросульфат, иодистоводородная кислота и фосфористая кислота и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота и т.п. Также включены соли аминокислот (например, аргинина) и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота. Некоторые конкретные соединения, раскрытые в настоящем изобретении, содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать указанные соединения либо в основноаддитивные соли, либо в кислотно-аддитивные соли.Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts. In the case where the compound disclosed in the present invention contains a relatively basic functional group, an acid addition salt can be prepared by contacting such compound with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate radical, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, hydrogen sulfate, hydroiodic acid and phosphorous acid and etc.; and salts derived from organic acids such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p -toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid, etc. Also included are salts of amino acids (eg arginine) and salts of organic acids such as glucuronic acid. Some specific compounds disclosed in the present invention contain both basic and acidic functional groups, which allow the compounds to be converted into either base addition salts or acid addition salts.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего кислотную или основную группу, с помощью традиционных химических способов. Как правило, такие соли получают следующим способом: проведение реакции соединения в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или их смеси. Соединение, раскрытое в настоящем изобретении, может демонстрировать конкретную геометрическую изомерию или стереоизомерию. В настоящем изобретении рассматриваются все такие соединения, включая цис- и трансизомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры и их рацемические смеси и другие смеси, такие как обогащенная энантиомером или диастереомером смесь, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Заместители, такие как алкил, могут содержать дополнительный асимметрический атом углерода. Все указанные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the starting compound containing an acidic or basic group using conventional chemical methods. Typically, such salts are prepared by reacting the compound in free acid or base form with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or an organic solvent or a mixture thereof. The compound disclosed in the present invention may exhibit a particular geometric isomerism or stereoisomerism. The present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-) and (+) enantiomers, (R) and (S) enantiomers, diastereomers, (D) isomers, (L) isomers and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are included within the scope of the present invention. Substituents such as alkyl may contain an additional asymmetric carbon atom. All of these isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
Если не указано иное, термин энантиомер или оптический изомер относится к стереоизомерам, которые являются зеркальным отображением друг друга.Unless otherwise noted, the term enantiomer or optical isomer refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
Если не указано иное, термин цис-транс-изомер или геометрический изомер является результатом невозможности свободного вращения вокруг одинарной связи кольцевого атома углерода или двойной связи.Unless otherwise noted, the term cis-trans isomer or geometric isomer results from the inability to rotate freely around the single bond of a ring carbon atom or double bond.
Если не указано иное, термин диастереомер относится к стереоизомерам, каждая из молекул которых имеет два или более хиральных центров, и молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга.Unless otherwise specified, the term diastereomer refers to stereoisomers whose molecules each have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other.
Если не указано иное, (+) означает правовращение, (-) означает левовращение, а (±) означает рацемизацию.Unless otherwise noted, (+) denotes dextrorotation, (-) denotes left-hand rotation, and (±) denotes racemization.
Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена в виде связи клиновидной сплошной линией <^*1 и связи клиновидной штриховой линией >, а относительная конфигурация стереогенного центра представлена в виде связи прямой сплошной линией и прямой штри- 6 045188 ховой линией ). Волнистая линия представляет связь клиновидной сплошной линией (Ό или связь клиновидной штриховой линией ( ) или волнистая линия представляет связь прямой сплошной линией и прямой штриховой линией ).Unless otherwise indicated, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a wedge-shaped solid line <^*1 and a wedge-shaped dashed line >, and the relative configuration of a stereogenic center is represented by a straight solid line and a straight dashed line). A wavy line represents a wedge-shaped solid line connection (Ό or a wedge-shaped dashed line connection ( ) or a wavy line represents a straight solid line and a straight dashed line connection).
Если не указано иное, термин таутомер или таутомерная форма означает, что различные функциональные изомеры находятся в динамическом равновесии при комнатной температуре и могут быстро превращаться друг в друга. Если возможна таутомерия (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, в случае протонного таутомера, также известного как прототропный таутомер, происходит взаимное превращение путем миграции протона, такое как кетоенольная изомерия и имино-енаминная изомерия. В случае валентного изомера происходит взаимное превращение путем рекомбинации некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кетоенольной таутомерии является взаимное превращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3ен-2-она.Unless otherwise specified, the term tautomer or tautomeric form means that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can rapidly convert into each other. If tautomerism is possible (for example, in solution), chemical equilibrium of the tautomers can be achieved. For example, in the case of a protic tautomer, also known as a prototropic tautomer, interconversion occurs by proton migration, such as keto-enol isomerism and imino-enamine isomerism. In the case of the valence isomer, mutual conversion occurs by recombination of some bonding electrons. A specific example of ketoenol tautomerism is the interconversion of the tautomers pentan-2,4-dione and 4-hydroxypent-3en-2-one.
Если не указано иное, термин обогащенный одним изомером, обогащенный изомером, обогащенный одним энантиомером или обогащенный энантиомером означает, что содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет менее 100% и не менее 60%, или не менее 70%, или не менее 80%, или не менее 90%, или не менее 95%, или не менее 96%, или не менее 97%, или не менее 98%, или не менее 99%, или не менее 99,5%, или не менее 99,6%, или не менее 99,7%, или не менее 99,8%, или не менее 99,9%.Unless otherwise specified, the term single isomer enriched, isomer enriched, enantiomer enriched or enantiomer enriched means that the content of one of the isomers or enantiomers is less than 100% and not less than 60%, or not less than 70%, or not less than 80%, or at least 90%, or at least 95%, or at least 96%, or at least 97%, or at least 98%, or at least 99%, or at least 99.5%, or at least 99.6 %, or not less than 99.7%, or not less than 99.8%, or not less than 99.9%.
Если не указано иное, термин изомерная чистота или энантиомерная чистота относится к разнице между относительными процентными содержаниями двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного изомера или энантиомера составляет 90%, и содержание другого изомера или энантиомера составляет 10%, изомерная или энантиомерная чистота (ЭЧ) составляет 80%. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и D- и L-изомеры могут быть получены путем хирального синтеза или с применением хиральных реагентов или другими традиционными способами. Если должен быть получен один энантиомер определенного соединения, раскрытого в настоящем изобретении, желаемый чистый энантиомер может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизации с применением хирального вспомогательного вещества, при этом полученную смесь диастереомеров разделяют, и вспомогательную группу отщепляют. В качестве альтернативы, когда молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), проводят реакцию соединения с соответствующими оптически активными кислотой или основанием с получением диастереомерной соли, после чего диастереомеры подвергают разделению обычными способами в данной области техники с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомер и диастереомер обычно выделяют с помощью хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы, необязательно в комбинации с химической дериватизацией (например, образованием карбамата из аминов). Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут содержать не встречающуюся в природе долю атомного изотопа одного или более атомов, которые составляют соединение. Например, соединение может быть помечено с помощью радиоизотопа, такого как тритий (3Н), иод-125 (125I) или С-14 (14С). В качестве другого примера водород может быть заменен на дейтерий с получением дейтерированного лекарственного средства, и связь, образованная дейтерием и углеродом, является более прочной, чем связь, образованная обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированным лекарственным средством дейтерированное лекарственное средство обладает преимуществами, заключающимися в снижении токсического побочного эффекта, повышении стабильности, повышении эффективности, продлении биологического периода полувыведения и т.п. Все изотопные варианты соединения, раскрытого в настоящем изобретении, являющиеся или не являющиеся радиоактивными, включены в объем настоящего изобретения. Необязательный или необязательно означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и настоящее описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.Unless otherwise noted, the term isomeric purity or enantiomeric purity refers to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%, and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomeric or enantiomeric purity (EP) is 80%. Optically active (R)- and (S)-isomers and D- and L-isomers can be prepared by chiral synthesis or using chiral reagents or other conventional methods. If one enantiomer of a particular compound disclosed in the present invention is to be obtained, the desired pure enantiomer can be obtained by asymmetric synthesis or derivatization using a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is eliminated. Alternatively, when the molecule contains a basic functional group (such as amino) or an acidic functional group (such as carboxyl), the compound is reacted with an appropriate optically active acid or base to produce a diastereomeric salt, after which the diastereomers are separated by conventional methods in the art techniques to obtain the pure enantiomer. In addition, the enantiomer and diastereomer are typically isolated by chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, carbamate formation from amines). The compounds disclosed in the present invention may contain a non-naturally occurring fraction of an atomic isotope of one or more atoms that make up the compound. For example, a compound may be labeled with a radioisotope such as tritium ( 3H ), iodine-125 ( 125I ), or C-14 ( 14C ). As another example, hydrogen can be replaced by deuterium to produce a deuterated drug, and the bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with a non-deuterated drug, a deuterated drug has the advantages of reducing toxic side effect, increasing stability, increasing efficacy, prolonging biological half-life, and the like. All isotopic variants of the compound disclosed herein, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention. Optional or optional means that the event or circumstance described below may, but is not required to, occur, and the present description includes cases in which the specified event or circumstance occurs and cases in which it does not occur.
Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме заменены на заместители, которые могут включать варианты дейтерия и водорода, при условии, что конкретный атом имеет нормальную валентность, и замещенное соединение является стабильным. В случае когда заместитель представляет собой кислород (т.е. =О), это означает, что заменены два атома водорода. Замещение кислородом не встречается в ароматических группах. Термин необязательно замещенный означает, что атом может быть замещен заместителем или нет. Если не указано иное, тип и число заместителей могут быть выбраны произвольно при условии, что это химически достижимо. В случае когда какая-либо переменная (например, R) встречается в составе или структуре соединения более одного раза, указанная переменная в каждом случае определяется независимо. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, указанная группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, и определение R в каждом случае является независимым. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допустима только в том случае, если указанная комбинация может привести к получению стабильного соединения.The term substituted means that one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by substituents, which may include deuterium and hydrogen variants, provided that the particular atom is of normal valency and the substituted compound is stable. In the case where the substituent is oxygen (ie =O), this means that two hydrogen atoms are replaced. Substitution with oxygen does not occur in aromatic groups. The term optionally substituted means that the atom may or may not be replaced by a substituent. Unless otherwise indicated, the type and number of substituents may be chosen arbitrarily, provided that this is chemically achievable. In the case where any variable (for example, R) occurs more than once in the composition or structure of a compound, the specified variable is determined independently in each case. Thus, for example, if a group is substituted with 0-2 R's, said group may optionally be substituted with no more than two R's, and the definition of R in each case is independent. In addition, a combination of substituents and/or variants thereof is only permissible if the combination can result in a stable compound.
В случае когда индекс при связывающей группе равен 0, например -(CRR)0-, это означает, что укаIn the case when the index of the linking group is 0, for example -(CRR) 0 -, this means that the
- 7 045188 занная связывающая группа представляет собой одинарную связь.- 7 045188 The specified linking group is a single bond.
В случае когда одна из переменных выбрана из одинарной связи, две группы, связанные с помощью указанной переменной, связаны непосредственно. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, это означает, что указанная структура фактически представляет собой A-Z. В случае когда заместитель отсутствует, это означает, что указанный заместитель не существует. Например, когда X в А-Х отсутствует, структура фактически представляет собой А. В случае когда не указано, посредством какого атома указанный заместитель соединен с группой, подлежащей замещению, заместитель может быть соединен через любой атом группы. Например, пиридинил в качестве заместителя может быть соединен с группой, подлежащей замещению, через любой атом углерода пиридинового кольца.In the case where one of the variables is selected from a single link, the two groups linked by the specified variable are directly linked. For example, when the L in A-L-Z represents a single bond, it means that the structure indicated is actually an A-Z. If there is no substituent, this means that the specified substituent does not exist. For example, when X in A-X is absent, the structure is actually A. In the case where it is not specified by which atom the specified substituent is connected to the group to be replaced, the substituent can be connected through any atom of the group. For example, a pyridinyl substituent can be connected to the group to be substituted through any carbon atom of the pyridine ring.
В случае когда для перечислимой связывающей группы не указано направление связывания, оно является произвольным. Например, когда связывающая группа L, содержащаяся вIn the case where the direction of binding is not specified for an enumerable linking group, it is arbitrary. For example, when the linking group L contained in
представляет собой -M-W-, -M-W- может либо связывать кольцо А и кольцо В в направлении, соответствующем порядку чтения слева направо, с получениемrepresents -M-W-, -M-W- can either link ring A and ring B in the direction corresponding to the reading order from left to right, producing
Комбинация связывающей группы, заместителя и/или его варианта допустима только в том случае, если указанная комбинация может привести к получению стабильного соединения.A combination of a linking group, a substituent and/or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.
Если не указано иное, когда группа содержит один или более способных к соединению центров, любые один или более из указанных центров группы могут быть соединены с другими группами посредством химических связей. Химическая связь, которая соединяет указанный центр с другой группой, может быть представлена в виде связи прямой сплошной линией ,^^-, связи прямой штриховой линии « ) или волнистой линии (Unless otherwise specified, when a group contains one or more linkable centers, any one or more of the group centers may be linked to other groups by chemical bonds. The chemical bond that connects the specified center to another group can be represented as a straight solid line bond, a straight dashed line bond, or a wavy line bond.
Например, связь прямой сплошной линией в -ОСН3 относится к соединению с другой группой через атом кислорода в группе; связь прямой штриховой линией в ''Ν''For example, the straight solid line bond in -OCH 3 refers to a connection to another group through an oxygen atom in the group; connection with a straight dashed line in ''Ν''
Н относится к соединению с другой группой с двух сторон от атома азота в группе; волнистая линия вH refers to joining with another group on either side of the nitrogen atom in the group; wavy line in
относится к соединению с другой группой через атомы углерода в положениях 1 и 2 в фенильной группе;refers to a connection with another group through the carbon atoms at positions 1 and 2 in the phenyl group;
означает, что любой способный к соединению центр в пиперидиниле может быть соединен с другой группой посредством 1 связи, включая 4 возможных способа соединенияmeans that any linkable center in piperidinyl can be linked to another group by 1 bond, including 4 possible linking modes
даже если -N- соединен с атомом Н, -N- в указанном центре все еще может быть соединен с другой группой посредством связи.even if -N- is connected to an H atom, the -N- at said center may still be connected to another group through a bond.
Если не указано иное, число атомов в кольце обычно определяется как число элементов указанного кольца. Например, 5-7-членное кольцо относится к кольцу, в котором от 5 до 7 атомов замкнуты в круг.Unless otherwise stated, the number of atoms in a ring is usually defined as the number of elements of said ring. For example, a 5-7 membered ring refers to a ring that has 5 to 7 atoms locked in a circle.
Если не указано иное, термин C1-3 алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, состоящей из 1-3 атомов углерода. C1-3 алкил включает, но не ограничивается ими, С1-2, С2-3 алкил и т.д. и может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или поливалентным (например, метенил). Примеры C1-3 алкила включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et) и пропил (включая н-пропил и изопропил). Если не указано иное, термины С6-10 ароматическое кольцо и С6-10 арил согласно настоящему изобретению используются взаимозаменяемо. Термин С6-10 ароматическое кольцо или С6-10 арил относится к циклической углеводородной группе, состоящей из 6-10 атомов углерода и имеющей сопряженную π-электронную систему. Указанная группа может представлять собой моноциклическую, конденсированную бициклическую или конденсиUnless otherwise specified, the term C 1-3 alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group of 1-3 carbon atoms. C1-3 alkyl includes, but is not limited to, C1-2, C2-3 alkyl, etc. and may be monovalent (eg, methyl), divalent (eg, methylene), or polyvalent (eg, methenyl). Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et) and propyl (including n-propyl and isopropyl). Unless otherwise specified, the terms C 6-10 aromatic ring and C 6-10 aryl are used interchangeably in the present invention. The term C 6-10 aromatic ring or C 6-10 aryl refers to a cyclic hydrocarbon group consisting of 6-10 carbon atoms and having a conjugated π electron system. Said group may be monocyclic, fused bicyclic or fused
- 8 045188 рованную трициклическую систему, где каждое кольцо является ароматическим. Она может быть одновалентной, двухвалентной или поливалентной, и С6-ю арил включает С6-9, C9, Сю и С6 арильные группы и т.д. Примеры С6-10 арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил (включая 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.).- 8 045188 tricyclic system, where each ring is aromatic. It may be monovalent, divalent or polyvalent, and C6- aryl includes C6-9 , C9 , Cu and C6 aryl groups, etc. Examples of C 6-10 aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.).
Если не указано иное, Cn-n+m или Cn-Cn+m включает любой из конкретных случаев от n до n+m атомов углерода. Например, C1-12 включает C1, С2, С3, С4, C5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и C12. Кроме того, может быть включен любой диапазон в пределах от n до n+m. Например, С1-12 включает C1-3, C1-6, С1-9, С3-6, С3-9, С3-12, С6-9, С6-12 и С9-12 и т.д. Аналогично n-n+m-членный означает, что число атомов в кольце составляет от n до n+m. Например, 3-12-членное кольцо включает 3-членное кольцо, 4-членное кольцо, 5-членное кольцо, 6-членное кольцо, 7-членное кольцо, 8-членное кольцо, 9-членное кольцо, 10-членное кольцо, 11-членное кольцо и 12-членное кольцо, n-n+m-членный также означает любой диапазон в пределах от n до n+m. Например, 3-12-членное кольцо включает 3-6-членное кольцо, 3-9-членное кольцо, 5-6членное кольцо, 5-7-членное кольцо, 6-7-членное кольцо, 6-8-членное кольцо, 6-10-членное кольцо и т.д.Unless otherwise specified, C n-n+m or C n -C n+m includes any of the specific instances of n to n+m carbon atoms. For example, C1-12 includes C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 and C12 . Additionally, any range between n and n+m may be included. For example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 and C 9- 12 , etc. Similarly, n-n+m-member means that the number of atoms in the ring is between n and n+m. For example, a 3-12 membered ring includes a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membered ring, a 9-membered ring, a 10-membered ring, 11 -membered ring and 12-membered ring, n-n+m-membered also means any range from n to n+m. For example, a 3-12 membered ring includes a 3-6 membered ring, a 3-9 membered ring, a 5-6 membered ring, a 5-7 membered ring, a 6-7 membered ring, a 6-8 membered ring, 6 -10-membered ring, etc.
Термин уходящая группа относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены на другую функциональную группу или атом в результате реакции замещения (например, нуклеофильного замещения). Например, типичные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и иод; сульфонатные группы, такие как мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; ацилоксигруппы, такие как ацетокси и трифторацетокси.The term leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom as a result of a substitution reaction (eg, nucleophilic substitution). For example, typical leaving groups include triflate; chlorine, bromine and iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate and p-toluenesulfonate; acyloxy groups such as acetoxy and trifluoroacetoxy.
Термин защитная группа включает, но не ограничивается ими, аминозащитную группу, гидроксилзащитную группу или сульфгидрилзащитную группу. Термин аминозащитная группа относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций по азотному центру аминогруппы. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, формил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как третбутоксикарбонил (Вос); арилметилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-ди(4'метоксифенил)метил; и силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS). Термин гидроксилзащитная группа относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций гидроксильной группы. Типичные гидроксилзащитные группы включают, но не ограничиваются ими, алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (DPM); и силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS). Структуры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, могут быть подтверждены с помощью традиционных способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, и, если настоящее изобретение относится к абсолютной конфигурации соединения, указанная абсолютная конфигурация может быть подтверждена с помощью обычных способов в данной области техники. Например, посредством монокристальной рентгеновской дифракции (SXRD) собирают данные об интенсивности дифракции для полученного монокристалла с применением дифрактометра Bruker D8 venture в CuKa-излучении путем φ/wсканирования. После сбора данных кристаллическую структуру дополнительно анализируют прямым методом (Shelxs97), с тем чтобы подтвердить абсолютную конфигурацию.The term protecting group includes, but is not limited to, an amino protecting group, a hydroxyl protecting group, or a sulfhydryl protecting group. The term amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the nitrogen center of an amino group. Typical amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl (Boc); arylmethyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di(4'methoxyphenyl)methyl; and silyl such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS). The term hydroxyl protecting group refers to a protecting group suitable for preventing adverse reactions of a hydroxyl group. Typical hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, alkyl such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl such as alkanoyl (such as acetyl); arylmethyl such as benzyl (Bn), p-methoxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (DPM); and silyl such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS). The structures of the compounds disclosed in the present invention can be confirmed using conventional methods well known to those skilled in the art, and, if the present invention relates to an absolute configuration of a compound, said absolute configuration can be confirmed using conventional methods in the art. For example, single crystal X-ray diffraction (SXRD) collects diffraction intensity data for the resulting single crystal using a Bruker D8 venture diffractometer in CuKa radiation by φ/w scanning. After data collection, the crystal structure is further analyzed by a direct method (Shelxs97) in order to confirm the absolute configuration.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть получены различными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая перечисленные ниже конкретные варианты реализации, варианты реализации, полученные путем их комбинаций с другими способами химического синтеза, и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты реализации включают, но не ограничиваются ими, примеры согласно настоящему изобретению.The compounds disclosed herein can be prepared by a variety of synthetic routes well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments prepared by combinations thereof with other chemical synthesis routes, and equivalents thereof known to those skilled in the art. field of technology. Preferred embodiments include, but are not limited to, examples according to the present invention.
Растворители, применяемые В настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и могут быть применены без дополнительной очистки. Реакцию обычно проводят в безводном растворителе в инертной атмосфере азота.The solvents used in the present invention are commercially available and can be used without further purification. The reaction is usually carried out in an anhydrous solvent under an inert nitrogen atmosphere.
В настоящем изобретении используются следующие сокращения: МеОН-d4 представляет собой дейтерированный метанол; CDCl3 представляет собой дейтерированный хлороформ; ДМСО-d6 представляет собой дейтерированный диметилсульфоксид; D2O представляет собой дейтерированную воду; Piv представляет собой пивалоил; DBU представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, названы в соответствии с общепринятыми правилами номенклатуры в данной области техники или с применением программного обеспечения ChemDraw®, и для коммерчески доступных соединений приведены названия согласно каталогам поставщиков.In the present invention the following abbreviations are used: MeOH-d 4 represents deuterated methanol; CDCl 3 is deuterated chloroform; DMSO-d 6 is deuterated dimethyl sulfoxide; D 2 O represents deuterated water; Piv is pivaloyl; DBU is 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene. The compounds disclosed in the present invention are named in accordance with generally accepted rules of nomenclature in the art or using ChemDraw® software, and commercially available compounds are named according to supplier catalogs.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Настоящее изобретение подробно описано ниже посредством примеров. Однако это никоим образом не является неблагоприятным ограничением объема настоящего изобретения. Несмотря на то что настоящее изобретение было подробно описано в настоящем изобретении, и были также раскрыты конкретные примеры, специалистам в данной области техники будет очевидно, что в конкретных примерах могут быть выполнены различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема наThe present invention is described in detail below by way of examples. However, this is in no way an unfavorable limitation on the scope of the present invention. While the present invention has been described in detail herein and specific examples have also been disclosed, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made to the specific examples without departing from the spirit and scope of
- 9 045188 стоящего изобретения. К гидрохлориду или трифторацетату соединения, раскрытого в настоящем изобретении, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы довести значение рН до нейтрального, а затем получают свободное основание указанного соединения путем разделения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (нейтральная система на основе бикарбоната аммония).- 9 045188 worthwhile invention. A saturated sodium bicarbonate solution is added to the hydrochloride or trifluoroacetate of the compound of the present invention to adjust the pH to neutral, and then the free base of the compound is obtained by separation by high performance liquid chromatography (neutral ammonium bicarbonate system).
Пример 1.Example 1.
Путь синтеза:Synthesis route:
Гидрохлорид соединения 1Compound 1 hydrochloride
- 10 045188- 10 045188
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1a (100 г, 462 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл), по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (49,94 г, 509 ммоль, чистота: 98%) при 0°С, и реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части этанола. К полученному концентрату добавляли воду (300 мл), а затем добавляли этилацетат (250 млх3) для экстракции. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1b.Compound 1a (100 g, 462 mmol) was dissolved in ethanol (500 ml), concentrated sulfuric acid (49.94 g, 509 mmol, purity: 98%) was added dropwise at 0°C, and the reaction liquid was stirred at 95°C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure to remove most of the ethanol. Water (300 ml) was added to the resulting concentrate, followed by ethyl acetate (250 ml x 3) for extraction. The organic phases were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 1b.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 2,58 (s, 3Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 1b (10,0 г, 41,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (17,2 г, 81,9 ммоль) и пероксигидрат мочевины (8,09 г, 86,0 ммоль) при перемешивании при 0°С. Полученную реакционную жидкость нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (200 мл), а затем добавляли дихлорметан (100 млх3) для экстракции. Органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 млх2) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1с.Compound 1b (10.0 g, 41.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 ml) and trifluoroacetic anhydride (17.2 g, 81.9 mmol) and urea peroxyhydrate (8.09 g, 86.0 mmol) were added at stirring at 0°C. The resulting reaction liquid was heated to 25°C and stirred for 16 hours. Water (200 ml) was added to the reaction liquid, and then dichloromethane (100 mlx3) was added for extraction. The organic phases were combined, washed successively with saturated sodium bicarbonate (200 mlx2) and brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 1c.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) , 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 1с (22,0 г, 84,6 ммоль) растворяли в К,К-диметилформамиде (130 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (35,5 г, 169 ммоль) при перемешивании при 0°С. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 1 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (200 мл), а затем добавляли этилацетат (100 млх4) для экстракции. Органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 млх3) и насыщенным солевым раствором (150 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт добавляли к смешанной жидкости, состоявшей из петролейного эфира/этилацетата (8/1, 90 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтровали с получением соединения 1d.Compound 1c (22.0 g, 84.6 mmol) was dissolved in K,K-dimethylformamide (130 ml) and trifluoroacetic anhydride (35.5 g, 169 mmol) was added with stirring at 0°C. The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 1 hour. Water (200 ml) was added to the reaction liquid, and then ethyl acetate (100 mlx4) was added for extraction. The organic phases were combined, washed successively with saturated sodium bicarbonate (200 mlx3) and brine (150 mlx3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was added to a petroleum ether/ethyl acetate (8/1, 90 ml) mixed liquid, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then filtered to give compound 1d.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,89 (ушир. s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 2,44 (s, 3Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.89 (broad s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 2.44 (s, 3H ), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 4.Stage 4.
Соединение 1d (2,00 г, 7,69 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли водный аммиак (16,2 г, 115 ммоль, чистота: 25%). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт добавляли к смешанной жидкости, состоявшей из метанола/дихлорметана (1/5, 48 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего фильтровали и промывали дихлорметаном (5 млх2). Отфильтрованный осадок концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1е.Compound 1d (2.00 g, 7.69 mmol) was dissolved in ethanol (20 ml) and aqueous ammonia (16.2 g, 115 mmol, purity: 25%) was added. The resulting reaction liquid was stirred at 40°C for 16 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the crude product was added to a methanol/dichloromethane mixed liquid (1/5, 48 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then filtered and washed with dichloromethane (5 mlx2). The filtered precipitate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 1e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 231 и 233, эксперимент 231 и 233.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 231 and 233, experiment 231 and 233.
Стадия 5.Stage 5.
Соединение 1е (37,0 г, 67,3 ммоль) и циклогексанон (26,4 г, 269 ммоль) растворяли в диоксане (400 мл), и концентрированную серную кислоту (3,30 г, 33,6 ммоль, чистота: 98%) добавляли по каплям при перемешивании. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт добавляли к этилацетату (100 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и фильтровали. Отфильтрованный осадок добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (350 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтровали. Отфильтрованный осадок сушили при пониженном давлении с получением соединения 1f.Compound 1e (37.0 g, 67.3 mmol) and cyclohexanone (26.4 g, 269 mmol) were dissolved in dioxane (400 ml), and concentrated sulfuric acid (3.30 g, 33.6 mmol, purity: 98 %) were added dropwise with stirring. The resulting reaction liquid was stirred at 95°C for 3 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the crude product was added to ethyl acetate (100 ml), and the resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature and filtered. The filtered cake was added to saturated sodium bicarbonate solution (350 ml) and the resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature and filtered. The filter cake was dried under reduced pressure to obtain compound 1f.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 311 и 313, эксперимент: 311 и 313.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 311 and 313, experiment: 311 and 313.
Стадия 6.Stage 6.
Соединение 1g (50 г, 0,442 моль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 67,3 г, 0,442 моль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл). Полученную реакционную жидкость нагревали до 55°С, и при указанной температуре добавляли ацетальдегид (9,74 г, 0,221 моль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Затем реакционную жидкость охлаждали до 22°С и гасили уксусной кислотой (25 мл). Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (1000 мл) и разбавленной хлористоводородной кислоте (1000 мл, 1 М). Органическую фазу сохраняли после разделения жидкости, а водную фазу подвергали экстракции этилацетаCompound 1g (50 g, 0.442 mol), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 67.3 g, 0.442 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (500 ml). The resulting reaction liquid was heated to 55°C, and acetaldehyde (9.74 g, 0.221 mol) was added at this temperature. The resulting reaction liquid was stirred at 55°C for 18 hours. The reaction liquid was then cooled to 22°C and quenched with acetic acid (25 ml). The reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (1000 ml) and dilute hydrochloric acid (1000 ml, 1 M). The organic phase was retained after liquid separation and the aqueous phase was subjected to extraction with ethyl acetate
- 11 045188 том (300 млх3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (4/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf = 0,56) с получением соединения 1h.- 11 045188 volume (300 mlx3). The organic phases were combined, washed successively with saturated sodium bicarbonate (100 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the crude product was separated by column chromatography (4/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf = 0.56) to obtain compound 1h.
мС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 226, эксперимент: 226.MS-IER, [M+H]+, calculation: 226, experiment: 226.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCf) δ 9,29 (ушир. s, 1H), 7,48 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,35 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (s, 3Н), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,35 (m, J=7,2 Гц, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCf) δ 9.29 (broad s, 1H), 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (m, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 7.Stage 7.
Соединение 1h (11,0 г, 48,8 ммоль) растворяли в N -метилпирролидоне (60 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли трет-бутоксид калия (6,03 г, 53,7 ммоль). После того как реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, добавляли раствор соединения 1i (9,78 г, 53,7 ммоль) в N-метилпирролидоне (30 мл). Полученную реакционную жидкость дополнительно перемешивали в течение 20 ч. Реакционную жидкость промывали водой (200 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (200 млх3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (4/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf = 0,55) с получением соединения 1j.Compound 1h (11.0 g, 48.8 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (60 ml), and potassium tert-butoxide (6.03 g, 53.7 mmol) was added to the resulting reaction liquid. After the reaction liquid was stirred at 25°C for 0.5 h, a solution of compound 1i (9.78 g, 53.7 mmol) in N-methylpyrrolidone (30 ml) was added. The resulting reaction liquid was further stirred for 20 hours. The reaction liquid was washed with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 mlx3). The organic phases were combined, washed with brine (20 mlx3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the crude product was separated by column chromatography (4/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf = 0.55) to give the compound 1j.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 241, эксперимент: 241.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 241, experiment: 241.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 4,35 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,27 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,34 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.49 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H ), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 8.Stage 8.
Соединение 1j (10,2 г, 42,5 ммоль) растворяли в формамиде (120 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли фосфорную кислоту (832 мг, 8,49 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость охлаждали до 22°С, и из нее выпадало в осадок большое количество белого твердого вещества. Полученную смесь фильтровали, и собранный отфильтрованный осадок добавляли к смешанному раствору петролейного эфира/этилацетата (1/1, 100 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч, а затем фильтровали с получением соединения 1k.Compound 1j (10.2 g, 42.5 mmol) was dissolved in formamide (120 ml), and phosphoric acid (832 mg, 8.49 mmol) was added to the resulting reaction liquid. The resulting reaction liquid was stirred at 125°C for 16 hours. The reaction liquid was then cooled to 22°C, and a large amount of white solid precipitated out. The resulting mixture was filtered, and the collected filter cake was added to a mixed solution of petroleum ether/ethyl acetate (1/1, 100 ml). The resulting mixture was stirred at 30°C for 0.5 h and then filtered to obtain compound 1k.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 222, эксперимент: 222.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 222, experiment: 222.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1Н), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (s, 3Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 ( s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 9.Stage 9.
Соединение 1k (4,00 г, 18,0 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл). К полученной реакционной жидкости по каплям добавляли метилмагнийбромид (30,1 мл, 90,3 ммоль) при 25°С. После завершения добавления по каплям полученную реакционную жидкость нагревали до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную жидкость гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (50 млх5). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли с помощью тонкослойной хроматографии (2/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf = 0,39) с получением соединения 11.Compound 1k (4.00 g, 18.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml). Methyl magnesium bromide (30.1 mL, 90.3 mmol) was added dropwise to the resulting reaction liquid at 25°C. After the dropwise addition was completed, the resulting reaction liquid was heated to 25°C and stirred for 15 hours. The reaction liquid was quenched with saturated ammonium chloride solution (100 ml) and subjected to extraction with ethyl acetate (50 mlx5). The organic phases were combined, washed with brine (10 ml x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by thin layer chromatography (2/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf = 0.39) to obtain connection 11.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 208, эксперимент: 208.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 208, experiment: 208.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (ушир. s, 1H), 7,24 (ушир. s, 1H), 2,59 (s, 3Н), 1,54 (s, 6H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30 (sb, 1H), 7.24 (sb, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (s, 6H) .
Стадия 10.Stage 10.
Соединение 11 (1,00 г, 4,83 ммоль) и пероксид водорода (4,64 мл, 48,26 ммоль, содержание: 30%) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). К полученной реакционной жидкости по каплям добавляли холодный раствор метансульфоновой кислоты (3,44 мл, 48,26 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную жидкость гасили 10% водным раствором сульфита натрия (15 мл) до тех пор, пока иодкрахмальная реактивная бумага не показала отрицательный результат. Затем добавляли этилацетат (50 млх3) для экстракции. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (2/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf = 0,38) с получением соединения 1m.Compound 11 (1.00 g, 4.83 mmol) and hydrogen peroxide (4.64 ml, 48.26 mmol, content: 30%) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml). A cold solution of methanesulfonic acid (3.44 ml, 48.26 mmol) in water (10 ml) was added dropwise to the resulting reaction liquid at 0°C. The resulting reaction liquid was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction liquid was quenched with 10% sodium sulfite aqueous solution (15 ml) until the starch iodine reagent paper showed a negative result. Ethyl acetate (50 mlx3) was then added for extraction. The organic phases were combined, washed with brine (10 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by column chromatography (2/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf = 0.38) with receiving connection 1m.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 166, эксперимент: 166.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 166, experiment: 166.
Стадия 11.Stage 11.
Соединение 1m (400 мг, 2,42 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли триэтиламин (0,674 мл, 4,84 ммоль) и пивалоилхлорид (350 мг, 4,84 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 1 ч, промывали водой (10 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (10 млх5). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали иCompound 1m (400 mg, 2.42 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml), and triethylamine (0.674 ml, 4.84 mmol) and pivaloyl chloride (350 mg, 4.84 mmol) were added to the resulting reaction liquid. The resulting reaction liquid was stirred at 0°C for 1 hour, washed with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 mlx5). The organic phases were combined, washed with brine (10 ml x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and
- 12 045188 концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли с помощью тонкослойной хроматографии (2/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf = 0,63) с получением соединения 1n.- 12 045188 was concentrated under reduced pressure and the crude product was separated by thin layer chromatography (2/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf = 0.63) to give compound 1n.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 250, эксперимент: 250.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 250, experiment: 250.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Стадия 12.Stage 12.
Соединение 1n (450 мг, 1,81 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (8,85 мл). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор бикарбоната аммония (300 мл). Полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 млх 3), и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1o.Compound 1n (450 mg, 1.81 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (8.85 ml). The resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 1 hour. The reaction liquid was then cooled to room temperature and poured into a saturated ammonium bicarbonate solution (300 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (50 ml x 3) and the organic phases were combined, washed with brine (20 ml x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 1o.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 268, эксперимент: 268.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 268, experiment: 268.
Стадия 13.Stage 13.
Соединение 1о (2,00 г, 7,47 ммоль), 2,4-диметоксибензиламин (1,87 г, 11,21 ммоль) и триэтиламин (2,27 г, 22,4 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Затем реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 1р.Compound 1o (2.00 g, 7.47 mmol), 2,4-dimethoxybenzylamine (1.87 g, 11.21 mmol) and triethylamine (2.27 g, 22.4 mmol) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml ). The resulting reaction liquid was stirred at 70°C for 1 hour. Then, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure to obtain crude compound 1p.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 399, эксперимент: 399.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 399, experiment: 399.
Стадия 14.Stage 14.
Соединение 1р (3,50 г, 8,78 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (20 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли раствор гидроксида натрия (703 мг, 17,6 ммоль) в воде (20 мл). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную жидкость концентрировали для удаления органического растворителя, и рН водной фазы доводили до 7 с помощью разбавленного водного раствора хлористоводородной кислоты (1 М), и полученную смесь подвергали экстракции дихлорметаном (50 млх3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (2/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,32) с получением соединения 1q.Compound 1p (3.50 g, 8.78 mmol) was dissolved in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (20 ml), and a solution of sodium hydroxide (703 mg, 17.6 mmol) in water (20 ml) was added to the resulting reaction liquid ). The resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 0.5 hours. The reaction liquid was concentrated to remove the organic solvent, and the pH of the aqueous phase was adjusted to 7 with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (1 M), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (50 mlx3). The organic phases were combined, washed with brine (10 ml x 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by column chromatography (2/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf=0.32) to obtain compound 1q.
мС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 315, эксперимент: 315.MS-IER, [M+H] + , calculation: 315, experiment: 315.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,67 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 ( d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 2.36(s, 3H).
Стадия 15.Stage 15.
Соединение 1q (350 мг, 1,11 ммоль) растворяли в N,N-диметилформαмиде (10 мл) и добавляли гидроксид натрия (89,1 мг, 2,23 ммоль) и 1-(2-бромэтил)пирролидин (238 мг, 1,34 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (10 мл), и подвергали экстракции этилацетатом (20 млх4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (10/1, дихлорметан/метанол, Rf = 0,28) с получением соединения 1r.Compound 1q (350 mg, 1.11 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformαmide (10 ml) and sodium hydroxide (89.1 mg, 2.23 mmol) and 1-(2-bromoethyl)pyrrolidine (238 mg, 1.34 mmol). The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 2.5 hours. Water (10 ml) was added to the reaction liquid, and it was extracted with ethyl acetate (20 ml x 4). The organic phases were combined, washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography (10/1, dichloromethane/methanol, Rf = 0.28) to give connections 1r.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 412, эксперимент: 412.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 412, experiment: 412.
Стадия 16.Stage 16.
Соединение 1r (190 мг, 462 мкмоль) добавляли к трифторуксусной кислоте (5 мл), и полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе трифторуксусной кислоты) с получением трифторацетата соединения 1s.Compound 1r (190 mg, 462 μmol) was added to trifluoroacetic acid (5 ml), and the resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 24 hours. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (trifluoroacetic acid system) to give compound 1s trifluoroacetate.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 262, эксперимент: 262.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 262, experiment: 262.
Стадия 17.Stage 17.
Соединение 1f (91,2 мг, 0,293 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси2,4,6-триизопропил-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий (II) (24,2 мг, 26,6 мкмоль) и карбонат цезия (217 мг, 0,666 ммоль) добавляли к раствору трифторацетата соединения 1s (100 мг, 0,266 ммоль) в безводном диоксане (5 мл). Полученную реакционную жидкость продували азотом три раза и перемешивали при 95°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 1.Compound 1f (91.2 mg, 0.293 mmol), methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl )palladium(II) (24.2 mg, 26.6 μmol) and cesium carbonate (217 mg, 0.666 mmol) were added to a solution of compound 1s trifluoroacetate (100 mg, 0.266 mmol) in anhydrous dioxane (5 ml). The resulting reaction liquid was purged with nitrogen three times and stirred at 95°C for 16 hours. The reaction liquid was then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to obtain the hydrochloride of the compound 1.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 492, эксперимент: 492.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 492, experiment: 492.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,93 (s, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 4,35-4,34 (m, 2Н), 3,62-3,61 (m, 4Н), 3,22-3,13 (m, 6Н), 2,97-2,93 (m, 2Н), 2,04-1,91 (m, 4Н), 1,75-1,67 (m, 6Н), 1,51-1,48 (m, 2Н), 1,29-1,23 (m, 2Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7 .82 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 6H), 2.97 -2.93 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1 .29-1.23 (m, 2H).
- 13 045188- 13 045188
Пример 2.Example 2.
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1е (500 мг, 2,16 ммоль) и трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (1,72 г, 8,66 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), и по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (106 мг, 1,08 ммоль, чистота: 98%) при перемешивании. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95 °С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт добавляли к этилацетату (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2а.Compound 1e (500 mg, 2.16 mmol) and tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (1.72 g, 8.66 mmol) were dissolved in dioxane (10 ml) and concentrated sulfuric acid (106 mg, 1 .08 mmol, purity: 98%) with stirring. The resulting reaction liquid was stirred at 95 °C for 16 hours. The reaction liquid was then concentrated under reduced pressure, and the crude product was added to ethyl acetate (20 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 2a.
МС-ИЭР, [M+Na]+, расчет: 434 и 436, эксперимент: 434 и 436.ESI-MS, [M+Na]+, calculation: 434 and 436, experiment: 434 and 436.
Стадия 2.Stage 2.
Трифторацетат соединения 1s (100 мг, 266 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (5 мл) и добавляли соединение 2а (157 мг, 293 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (24,4 мг, 26,6 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (30,8 мг, 53,3 мкмоль) и карбонат цезия (304 мг, 0,932 ммоль). Полученную реакционную жидкость продували азотом три раза, а затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10/1, дихлорметан/метанол, Rf=0,35) и концентрировали для удаления элюента с получением тем самым соединения 2b.Compound 1s trifluoroacetate (100 mg, 266 µmol) was dissolved in anhydrous dioxane (5 ml) and compound 2a (157 mg, 293 µmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (24.4 mg, 26.6 µmol), 4.5 -bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (30.8 mg, 53.3 µmol) and cesium carbonate (304 mg, 0.932 mmol). The resulting reaction liquid was purged with nitrogen three times and then stirred at 110°C for 16 hours. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (10/1, dichloromethane/methanol, Rf=0.35 ) and concentrated to remove the eluent, thereby obtaining compound 2b.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 593, эксперимент: 593.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 593, experiment: 593.
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 2b (150 мг, 132 мкмоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл), и полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 2.Compound 2b (150 mg, 132 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (2 ml), and the resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 1 h. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using high performance liquid chromatography ( system based on hydrochloric acid) to obtain the hydrochloride of compound 2.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 493, эксперимент: 493.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 493, experiment: 493.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 11,09 (s, 1H), 10,55 (s, 1Н), 9,60 (s, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 4,40-4,38 (m, 2Н), 3,60-3,59 (m, 4Н), 3,47-3,37 (m, 4Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 3,12-3,08 (m, 2Н), 2,53-2,52 (m, 6Н), 2,02-1,89 (m, 4Н), 1,84-1,81 (m, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 11.09 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 ( s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 6H), 2.02-1.89 ( m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H).
Пример 3.Example 3.
Путь синтеза:Synthesis route:
Гидрохлорид соединения 2 -----------* Гидрохлорид соединения 3Compound 2 hydrochloride -----------* Compound 3 hydrochloride
Стадия 1.Stage 1.
Гидрохлорид соединения 2 (40,0 мг, 75,6 мкмоль) растворяли в метаноле (2 мл) и дихлорметанеCompound 2 hydrochloride (40.0 mg, 75.6 µmol) was dissolved in methanol (2 ml) and dichloromethane
- 14 045188 (2 мл), а затем добавляли водный раствор формальдегида (18,4 мг, 0,226 ммоль, чистота: 37%), уксусную кислоту (7,72 мг, 0,128 ммоль) и ацетат борогидрида натрия (sodium borohydride acetate) (64,1 мг,- 14 045188 (2 ml), and then aqueous formaldehyde (18.4 mg, 0.226 mmol, purity: 37%), acetic acid (7.72 mg, 0.128 mmol) and sodium borohydride acetate were added ( 64.1 mg,
0,302 моль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 3.0.302 mol). The resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 16 hours. Then, the reaction liquid was directly concentrated under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to give compound 3 hydrochloride.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 507, эксперимент: 507.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 507, experiment: 507.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,67 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,87-3,86 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,52-3,51 (m, 2H), 3,31-3,30 (m, 4H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 4H), 1,83 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 4H ), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99- 1.90 (m, 4H), 1.83 (s, 3H).
Пример 4.Example 4.
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Проводили со ссылкой на стадию 1 примера 1 с получением соединения 4b.Carry out with reference to step 1 of example 1 to obtain compound 4b.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 2 примера 1 с получением соединения 4с.Carry out with reference to step 2 of example 1 to obtain compound 4c.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 3.Stage 3.
Проводили со ссылкой на стадию 3 примера 1 с получением соединения 4d.Carry out with reference to step 3 of example 1 to obtain compound 4d.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 246 и 248, эксперимент: 246 и 248.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 246 and 248, experiment: 246 and 248.
Стадия 4.Stage 4.
Проводили со ссылкой на стадию 4 примера 1 с получением соединения 4е.Carry out with reference to step 4 of example 1 to obtain compound 4e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 217 и 219, эксперимент: 217 и 219.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 217 and 219, experiment: 217 and 219.
Стадия 5.Stage 5.
Проводили со ссылкой на стадию 5 примера 1 с получением соединения 4f.Carry out with reference to step 5 of example 1 to obtain compound 4f.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 297 и 299, эксперимент: 297 и 299.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 297 and 299, experiment: 297 and 299.
Стадия 6.Stage 6.
Трифторацетат соединения 1s (40,0 мг, 0,107 ммоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл) и добавляли соединение 4f (35,2 мг, 0,117 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9,76 мг, 10,7 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12,3 мг, 21,3 мкмоль) и карбонат цезия (121 мг, 0,373 ммоль). Полученную реакционную жидкость продували азотом три раза, а затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (10/1, дихлорметан/метанол, Rf=0,32), и полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (с применением хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 4.1s trifluoroacetate (40.0 mg, 0.107 mmol) was dissolved in anhydrous dioxane (2 ml) and 4f (35.2 mg, 0.117 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (9.76 mg, 10.7 μmol) was added. , 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (12.3 mg, 21.3 µmol) and cesium carbonate (121 mg, 0.373 mmol). The resulting reaction liquid was purged with nitrogen three times and then stirred at 110°C for 16 hours. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated and purified by column chromatography (10/1, dichloromethane/methanol, Rf= 0.32), and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (using hydrochloric acid) to obtain compound 4 hydrochloride.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 478, эксперимент: 478.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 478, experiment: 478.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 6,97 (s, 1H), 4,74-4,70 (m, 2Н), 3,60 (s, 4Н), 3,11-2,96 (m, 4Н), 2,66 (s, 3Н), 2,02-1,91 (m, 4Н), 1,76-1,67 (m, 4Н), 1,53-1,51 (m, 2Н), 1,30-1,24 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7, 83 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.11-2.96 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1 .30-1.24 (m, 2H).
- 15 045188- 15 045188
Пример 5.Example 5.
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Проводили со ссылкой на стадию 1 примера 1 с получением соединения 5b.Carry out with reference to step 1 of example 1 to obtain compound 5b.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 4,49 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 4Н).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.49 (q , J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 4H).
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 2 примера 1 с получением соединения 5с.Carry out with reference to step 2 of example 1 to obtain compound 5c.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 264 и 266, эксперимент: 264 и 266.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 264 and 266, experiment: 264 and 266.
Стадия 3.Stage 3.
Проводили со ссылкой на стадию 3 примера 1 с получением соединения 5d.Carry out with reference to step 3 of example 1 to obtain compound 5d.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,47 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H).
Стадия 4.Stage 4.
Проводили со ссылкой на стадию 4 примера 1 с получением соединения 5е.Carry out with reference to step 4 of example 1 to obtain compound 5e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 235 и 237, эксперимент: 235 и 237.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 235 and 237, experiment: 235 and 237.
Стадия 5.Stage 5.
Проводили со ссылкой на стадию 5 примера 1 с получением соединения 5f.Carry out with reference to step 5 of example 1 to obtain compound 5f.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 315 и 317, эксперимент: 315 и 317.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 315 and 317, experiment: 315 and 317.
Стадия 6.Stage 6.
Трифторацетат соединения 1s (40,0 мг, 0,107 ммоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл) и добавляли соединение 15f (38,9 мг, 0,117 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9,76 мг, 10,6 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12,3 мг, 21,3 мкмоль) и карбонат цезия (121 мг, 0,373 ммоль). Полученную реакционную жидкость продували азотом три раза, а затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (10/1, дихлорметан/метанол, Rf=0,32), и полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 5.1s trifluoroacetate (40.0 mg, 0.107 mmol) was dissolved in anhydrous dioxane (2 ml) and 15f (38.9 mg, 0.117 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (9.76 mg, 10.6 μmol) was added. , 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (12.3 mg, 21.3 µmol) and cesium carbonate (121 mg, 0.373 mmol). The resulting reaction liquid was purged with nitrogen three times and then stirred at 110°C for 16 hours. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated and purified by column chromatography (10/1, dichloromethane/methanol, Rf= 0.32), and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to obtain compound 5 hydrochloride.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 496, эксперимент: 496.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 496, experiment: 496.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (s, 1Н), 8,96 (s, 1H), 8,82 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 4,36-4,34 (m, 2Н), 3,62 (s, 4Н), 3,17-3,14 (m, 2Н), 2,92-2,89 (m, 2Н), 2,53 (s, 3Н), 2,07-2,02 (m, 2Н), 1,92-1,90 (m, 2Н), 1,79-1,75 (m, 2Н), 1,68-1,65 (m, 2Н), 1,61-1,58 (m, 3Н), 1,29-1,23 (s, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 8.17 ( s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2 .92-2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79 -1.75 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.29-1.23 (s, 1H).
Пример 6.Example 6.
- 16 045188- 16 045188
Путь синтеза:Synthesis route:
Гидрохлорид соединения 6.Hydrochloride of compound 6.
Стадия 1.Stage 1.
Проводили со ссылкой на стадию 1 примера 1 с получением соединения 6b.Carry out with reference to step 1 of example 1 to obtain compound 6b.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 264 и 266, эксперимент: 264 и 266.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 264 and 266, experiment: 264 and 266.
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 2 примера 1 с получением соединения 6с.Carry out with reference to step 2 of example 1 to obtain compound 6c.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 280 и 282, эксперимент: 280 и 282.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 280 and 282, experiment: 280 and 282.
Стадия 3.Stage 3.
Проводили со ссылкой на стадию 3 примера 1 с получением соединения 6d.Carry out with reference to step 3 of example 1 to obtain compound 6d.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 280 и 282, эксперимент: 280 и 282.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 280 and 282, experiment: 280 and 282.
Стадия 4.Stage 4.
Проводили со ссылкой на стадию 4 примера 1 с получением соединения 6е.Carry out with reference to step 4 of example 1 to obtain compound 6e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 251 и 253, эксперимент: 251 и 253.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 251 and 253, experiment: 251 and 253.
Стадия 5.Stage 5.
Проводили со ссылкой на стадию 5 примера 1 с получением соединения 6f.Carry out with reference to step 5 of example 1 to obtain compound 6f.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 331 и 333, эксперимент: 331 и 333.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 331 and 333, experiment: 331 and 333.
Стадия 6.Stage 6.
Проводили со ссылкой на стадию 6 примера 4 с получением гидрохлорида соединения 6.Carry out with reference to step 6 of example 4 to obtain the hydrochloride of compound 6.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 512, эксперимент: 512.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 512, experiment: 512.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,71 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,80 (ушир. s, 1Н), 8,18 (ушир. s, 1H), 7,87 (ушир. s, 1H), 4,37 (ушир. s, 2Н), 3,66-3,65 (m, 4H), 3,12 (ушир. s, 2Н), 2,91 (ушир. s, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 2,04-2,00 (m, 2Н), 1,93-1,87 (m, 2Н), 1,78-1,74 (m, 2Н), 1,65-1,58 (m, 5Н), 1,26-1,21 (m, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.18 (b. s, 1H), 7.87 (broad s, 1H), 4.37 (broad s, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.12 (broad s, 2H), 2 .91 (broad s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.78-1 .74 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 5H), 1.26-1.21 (m, 1H).
Пример 7.Example 7.
Путь синтеза:Synthesis route:
Г идрохлорид соединения 7H hydrochloride of compound 7
1e1e
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1е (500 мг, 1,97 ммоль) и циклопентанон (664 мг, 7,89 ммоль) растворяли в безводном диоксане (6 мл), и к полученной реакционной жидкости по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (98,7 мг, 0,986 ммоль, чистота: 98%). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления части диоксана (примерно 3 мл), а затем фильтровали. К собранному отфильтрованному осадку добавляли н-гексан (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Отфильтрованный осадок сушили под вакуумом в течение 2 ч с получением соединения 7а.Compound 1e (500 mg, 1.97 mmol) and cyclopentanone (664 mg, 7.89 mmol) were dissolved in anhydrous dioxane (6 mL), and concentrated sulfuric acid (98.7 mg, 0.986 mmol) was added dropwise to the resulting reaction liquid , purity: 98%). The resulting reaction liquid was stirred at 95°C for 3 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure to remove part of the dioxane (about 3 ml), and then filtered. N-hexane (10 ml) was added to the collected filter cake, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtered cake was dried under vacuum for 2 hours to obtain compound 7a.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 297 и 299, эксперимент: 297 и 299.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 297 and 299, experiment: 297 and 299.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 2,71-2,78 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,931H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.37 (s, 3H ), 1.91-1.93
- 17 045188 (m, 2Н), 1,79-1,84 (m, 2Н), 1,63-1,67 (m, 2Н).- 17 045188 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H).
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 6 примера 4 с получением гидрохлорида соединения 7.Carry out with reference to step 6 of example 4 to obtain the hydrochloride of compound 7.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 478, эксперимент: 478.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 478, experiment: 478.
Ή ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,68 (s, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,02-4,01 (m, 2H), 3,70-3,69 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,18-3,17 (m, 2H), 2,58-2,57 (m, 2H), 2,14-2,13 (m, 3H), 2,00-1,93 (m, 5H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,69-1,66 (m, 1H).Ή NMR (400 MHz, D2O) δ 7.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3 .70-3.69 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.58 -2.57 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 5H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1 .69-1.66 (m, 1H).
Пример 8.Example 8.
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1е (500 мг, 1,97 ммоль) и ацетон (458 мг, 7,89 ммоль) растворяли в безводном диоксане (6 мл), и по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (96,7 мг, 0,966 ммоль, чистота: 98%). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95 °С в течение 6 ч. Затем реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления диоксана (примерно 3 мл), а затем фильтровали. Собранный отфильтрованный осадок промывали смешанным раствором петролейного эфира/этилацетата (10/1, 8 млх2), а затем сушили под вакуумом в течение 2 ч с получением соединения 8а.Compound 1e (500 mg, 1.97 mmol) and acetone (458 mg, 7.89 mmol) were dissolved in anhydrous dioxane (6 ml), and concentrated sulfuric acid (96.7 mg, 0.966 mmol, purity: 98) was added dropwise %). The resulting reaction liquid was stirred at 95 °C for 6 hours. The reaction liquid was then concentrated under reduced pressure to remove dioxane (approximately 3 ml) and then filtered. The collected filter cake was washed with a mixed solution of petroleum ether/ethyl acetate (10/1.8 mlx2) and then dried under vacuum for 2 hours to obtain compound 8a.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 271 и 273, эксперимент: 271 и 273.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 271 and 273, experiment: 271 and 273.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,74 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 6 примера 4 с получением гидрохлорида соединения 8.Carry out with reference to step 6 of example 4 to obtain the hydrochloride of compound 8.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 452, эксперимент: 452.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 452, experiment: 452.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,96 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,65 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 4,38-4,37 (m, 2Н), 3,67-3,65 (m, 2Н), 3,60-3,59 (m, 2Н), 3,16-3,10 (m, 2Н), 2,47-2,46 (m, 6Н), 2,02-1,90 (m, 4Н), 1,80-1,76 (m, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7, 82 (s, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.16- 3.10 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 6H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 6H).
Пример 9.Example 9.
ВгVg
nh2 nh 2
Путь синтеза:Synthesis route:
Гидрохлорид соединения 9Compound 9 hydrochloride
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1е (500 мг, 1,97 ммоль) и соединение 9а (1,06 г, 7,88 ммоль) растворяли в безводном диоксане (6 мл), и к полученной реакционной жидкости по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (98,7 мг, 0,985 ммоль, чистота: 98%). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 1,5 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления части диоксана (примерно 3 мл), а затем фильтровали. К собранному отфильтрованному осадкуCompound 1e (500 mg, 1.97 mmol) and compound 9a (1.06 g, 7.88 mmol) were dissolved in anhydrous dioxane (6 mL), and concentrated sulfuric acid (98.7 mg) was added dropwise to the resulting reaction liquid , 0.985 mmol, purity: 98%). The resulting reaction liquid was stirred at 95°C for 1.5 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure to remove part of the dioxane (about 3 ml), and then filtered. To the collected filtered sediment
- 18 045188 добавляли н-гексан (12 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Отфильтрованный осадок сушили под вакуумом в течение 2 ч с получением соединения 9b.- 18 045188 n-hexane (12 ml) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filter cake was dried under vacuum for 2 hours to obtain compound 9b.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 347 и 349, эксперимент: 347 и 349.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 347 and 349, experiment: 347 and 349.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 3,17-3,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,14-2,27 (m, 4Н), 1,61-1,64 (m, 2Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H ), 2.14-2.27 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 2H).
Стадия 2.Stage 2.
Проводили со ссылкой на стадию 6 примера 4 с получением гидрохлорида соединения 9.Carry out with reference to step 6 of example 4 to obtain the hydrochloride of compound 9.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 528, эксперимент: 528.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 528, experiment: 528.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,68 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 4,38-4,37 (m, 2Н), 3,60-3,59 (m, 4Н), 3,27-3,10 (m, 4Н), 2,43-2,41 (m, 6Н), 2,18-2,16 (m, 4Н), 2,07-2,02 (m, 2Н), 1,90-1,88 (m, 2Н), 1,69-1,66 (m, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 10.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7, 83 (s, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.27-3.10 (m, 4H), 2.43- 2.41 (m, 6H), 2.18-2.16 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1, 69-1.66 (m, 2H).
Пример 10.Example 10.
Cl О /—V [ N—' Соединение 10Cl O /—V [N—' Compound 10
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 6е (1,50 г, 4,71 ммоль) и циклопентанон (1,59 г, 18,9 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), и концентрированную серную кислоту (462 мг, 4,71 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 16 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (10 мл) и этилацетат (15 млх4). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (1/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,31) и очищали с получением соединения 10а.Compound 6e (1.50 g, 4.71 mmol) and cyclopentanone (1.59 g, 18.9 mmol) were dissolved in dioxane (10 ml), and concentrated sulfuric acid (462 mg, 4.71 mmol) was added dropwise while stirring. The resulting reaction liquid was stirred at 95°C for 16 hours. Water (10 ml) and ethyl acetate (15 mlx4) were added to the reaction liquid. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (1/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf=0.31) and purified to give compound 10a.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 317 и 319, эксперимент: 317 и 319.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 317 and 319, experiment: 317 and 319.
Стадия 2.Stage 2.
Трифторацетат соединения 1s (230 мг, 613 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (5 мл) и добавляли соединение 10а (249 мг, 674 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (56,1 мг, 61,3 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (70,9 мг, 123 мкмоль) и карбонат цезия (699 мг, 2,14 ммоль). Полученную реакционную жидкость продували азотом три раза, а затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную жидкость непосредственно концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (10/1, дихлорметан/метанол, Rf=0,35) и очищали, после чего концентрировали для удаления элюента, и полученный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 10.Compound 1s trifluoroacetate (230 mg, 613 µmol) was dissolved in anhydrous dioxane (5 ml) and compound 10a (249 mg, 674 µmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (56.1 mg, 61.3 µmol), 4.5 -bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (70.9 mg, 123 µmol) and cesium carbonate (699 mg, 2.14 mmol). The resulting reaction liquid was purged with nitrogen three times and then stirred at 110°C for 16 hours. The reaction liquid was then directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography (10/1, dichloromethane/methanol, Rf=0.35 ) and purified, then concentrated to remove the eluent, and the resulting product was purified using high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to obtain the hydrochloride of compound 10.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 498, эксперимент: 498.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 498, experiment: 498.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,38-4,36 (m, 2Н), 3,61-3,60 (m, 4Н), 3,13-3,11 (m, 2Н), 2,83-2,78 (m, 2Н), 2,52 (s, 3Н), 2,03-1,83 (m, 8Н), 1,75-1,74 (m, 2Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 10.68 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.83-2 .78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 8H), 1.75-1.74 (m, 2H).
Пример 11.Example 11.
- 19 045188- 19 045188
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Гидрохлорид соединения 11а (500 мг, 3,48 ммоль) растворяли в 1,2-дибромэтане (5 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (900 мг, 6,97 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную жидкость разбавляли водой (30 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (20 млх4). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (3:1, петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,6) с получением соединения 11b.Compound 11a hydrochloride (500 mg, 3.48 mmol) was dissolved in 1,2-dibromoethane (5 ml) and N,N-diisopropylethylamine (900 mg, 6.97 mmol) was added. The resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 14 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was diluted with water (30 ml) and subjected to extraction with ethyl acetate (20 mlx4). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (3:1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf=0.6) to give compound 11b.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,41 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=13,3 Гц, 2Н), 2,92 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,83 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,29 (tt, J=7,1, 14,5 Гц, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.29 (tt, J=7.1, 14.5 Hz, 2H).
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 11b (250 мг, 795 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), а затем добавляли соединение 1q (187 мг, 875 мкмоль) и гидроксид натрия (63,6 мг, 1,59 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляли воду (50 мл) для разбавления, а затем подвергали экстракции этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (1:1, петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,1) с получением соединения 11с.Compound 11b (250 mg, 795 µmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 ml), and then compound 1q (187 mg, 875 µmol) and sodium hydroxide (63.6 mg, 1.59 mmol) were added. The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 0.5 hours. After completion of the reaction, water (50 ml) was added to the reaction liquid to dilute it, and then extracted with ethyl acetate (30 mlx3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (1:1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf=0.1) to give compound 11c.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 448, эксперимент: 448.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 448, experiment: 448.
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 11с (300 мг, 670 мкмоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3,0 мл), и полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 11d.Compound 11c (300 mg, 670 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3.0 ml), and the resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated and the residue was purified using high performance liquid chromatography (system based on hydrochloric acid) to obtain the hydrochloride of compound 11d.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 298, эксперимент: 298.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 298, experiment: 298.
Стадия 4.Stage 4.
Гидрохлорид соединения 11d (108 мг, 323 мкмоль) и соединение 1f (111 мг, 356 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл), а затем добавляли карбонат цезия (264 мг, 809 мкмоль) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2,4,6-триизопропил-1,1 -бифенил)(2-амино-1,1 -бифенил-2ил)палладий (II) (29,3 мг, 32,4 мкмоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 105°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и разделяли с помощью колоночной хроматографии (10:1, дихлорметан/метанол, Rf=0,3) с получением неочищенного соединения. К неочищенному продукту добавляли метанол (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метанолом (2 млх2) и сушили с получением соединения 11.Compound 11d hydrochloride (108 mg, 323 µmol) and 1f (111 mg, 356 µmol) were dissolved in anhydrous dioxane (2 ml), and then cesium carbonate (264 mg, 809 µmol) and methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-3, 6-dimethoxy-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2yl)palladium (II) (29.3 mg, 32.4 µmol). The resulting reaction liquid was stirred at 105°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure and separated by column chromatography (10:1, dichloromethane/methanol, Rf=0.3) to obtain the crude compound. Methanol (5 ml) was added to the crude product and the resulting mixture was stirred at 15°C for 16 hours and filtered. The filter cake was washed with methanol (2 mlx2) and dried to obtain compound 11.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 528, эксперимент: 528.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 528, experiment: 528.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,91 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 4,09 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,06-2,92 (m, 4Н), 2,89-2,77 (m, 4Н), 2,49-2,46 (m, 6H), 2,31-2,18 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 3Н), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7, 72 (s, 1H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06-2.92 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2 .49-2.46 (m, 6H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 3H) , 1.54-1.42 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 1H).
Пример 12.Example 12.
- 20 045188- 20 045188
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Трифторацетат соединения 11d (90 мг, 219 мкмоль) и соединение 7а (72 мг, 241 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл), а затем добавляли карбонат цезия (250 мг, 766 мкмоль) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2,4,6-триизопропил-1,1 -бифенил)(2-амино-1,1 -бифенил-2ил)палладий (II) (20 мг, 21,9 мкмоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 105°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии (10:1, дихлорметан/метанол, Rf=0,3) и очищали с получением неочищенного соединения. К неочищенному продукту добавляли смешанный раствор метанола и этанола (4/1, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метанолом (2 млх2) и водой (2 млх2), а затем сушили с получением соединения 12.Trifluoroacetate of compound 11d (90 mg, 219 μmol) and compound 7a (72 mg, 241 μmol) were dissolved in anhydrous dioxane (2 ml), and then cesium carbonate (250 mg, 766 μmol) and methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-3, 6-dimethoxy-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2yl)palladium (II) (20 mg, 21.9 µmol). The resulting reaction liquid was stirred at 105°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography (10:1, dichloromethane/methanol, Rf=0.3) and purified to obtain the crude compound. A mixed solution of methanol and ethanol (4/1, 10 ml) was added to the crude product, and the resulting mixture was stirred at 20°C for 16 hours and filtered. The filter cake was washed with methanol (2 ml x 2) and water (2 ml x 2) and then dried to obtain compound 12.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 514, эксперимент: 514.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 514, experiment: 514.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 4,08 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=13,5 Гц, 2Н), 2,91-2,78 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3Н), 2,31-2,18 (m, 2Н), 2,04-1,92 (m, 2Н), 1,91-1,78 (m, 2Н), 1,76-1,62 (m, 2Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=13.5 Hz, 2H), 2.91-2.78 (m, 6H) , 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.91-1 .78 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H).
Пример 13.Example 13.
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 13а (2,00 г, 26,6 ммоль) и 1,4-дибромбутан (5,75 г, 26,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл), а затем добавляли карбонат калия (7,36 г, 53,26 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную жидкость фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната калия (75 млх1). Органическую фазу собирали, и водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (75 млх9). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 13b в виде бесцветного масла.Compound 13a (2.00 g, 26.6 mmol) and 1,4-dibromobutane (5.75 g, 26.6 mmol) were dissolved in acetonitrile (100 ml) and then potassium carbonate (7.36 g, 53 .26 mmol). The resulting reaction liquid was stirred at 80°C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane (250 ml) and washed with saturated aqueous potassium carbonate (75 mlx1). The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (75 mlx9). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give product 13b as a colorless oil.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 130, эксперимент: 130.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 130, experiment: 130.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,61-3,55 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,99 (ушир. s, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 4H), 1,84-1,70 (m, 4H), 1,04 (d, J=6,5 Гц, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.61-3.55 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.99 (broad s, 1H), 2, 69-2.62 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 13b (2,95 г, 23,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), и полученную реакционную жидкость охлаждали до 0°С. Затем добавляли трифенилфосфин (9,07 г, 34,6 ммоль) и тетрабромид углерода (9,94 г, 30,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 15°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную жидкость разбавляли водой (150 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (100 млх3), после чего собирали органическую фазу. рН водной фазы довоCompound 13b (2.95 g, 23.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml) and the resulting reaction liquid was cooled to 0°C. Triphenylphosphine (9.07 g, 34.6 mmol) and carbon tetrabromide (9.94 g, 30.0 mmol) were then added at 0°C. The resulting reaction liquid was stirred at 15°C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was diluted with water (150 ml) and subjected to extraction with dichloromethane (100 mlx3), after which the organic phase was collected. pH of the aqueous phase
- 21 045188 дили до 9 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего подвергали экстракции этилацетатом (100 млх3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 13с в виде желтого масла. Полученный неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.- 21 045188 was diluted to 9 with saturated aqueous sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate (100 mlx3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give product 13c as a yellow oil. The resulting crude product was used directly in the next step.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,84-2,77 (m, 1Н), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,66 (d, J=6,6 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84-2.77 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2 .51-2.48 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H) , 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 1q (200 мг, 636 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), а затем добавляли соединение 13с (134 мг, 700 мкмоль) и гидроксид натрия (50,9 мг, 1,27 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (50 мл) для разбавления, после чего подвергали экстракции этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13d в виде желтого твердого вещества. Полученный неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.Compound 1q (200 mg, 636 µmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 ml), and then compound 13c (134 mg, 700 µmol) and sodium hydroxide (50.9 mg, 1.27 mmol) were added. The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and water (50 ml) was added to the residue to dilute it, followed by extraction with ethyl acetate (30 ml x 3 ). The organic phases were combined, washed with brine (40 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 13d as a yellow solid. The resulting crude product was used directly in the next step.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 426, эксперимент: 426.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 426, experiment: 426.
Стадия 4.Stage 4.
Соединение 13d (300 мг, 670 мкмоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл), и полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 13е.Compound 13d (300 mg, 670 μmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml), and the resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 12 h. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated and the residue was purified using high performance liquid chromatography (system on based on hydrochloric acid) to obtain the hydrochloride of compound 13e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 276, эксперимент: 276.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 276, experiment: 276.
Стадия 5.Stage 5.
Гидрохлорид соединения 13е (76,0 мг, 244 мкмоль) и соединение 7а (72,4 мг, 244 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (3 мл), а затем добавляли карбонат цезия (159 мг, 487 мкмоль) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2,4,6-триизопропил-1,1 -бифенил)(2-амино-1,1 -бифенил-2ил)палладий (II) (22,1 мг, 24,4 мкмоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 105°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду (50 мл) для разбавления, после чего подвергали экстракции этилацетатом (30 млх3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (40 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 13. Гидрохлорид соединения 13 растворяли в дихлорметане (30 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (10:1, дихлорметан/метанол, Rf=0,3) с получением соединения 13.Compound 13e hydrochloride (76.0 mg, 244 µmol) and compound 7a (72.4 mg, 244 µmol) were dissolved in anhydrous dioxane (3 ml), and then cesium carbonate (159 mg, 487 µmol) and methanesulfonato(2- dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2yl)palladium(II) (22.1 mg, 24.4 µmol) . The resulting reaction liquid was stirred at 105°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and water (50 ml) was added to the residue to dilute it, followed by extraction with ethyl acetate (30 ml x 3 ). The organic phases were combined, washed with brine (40 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to obtain compound 13 hydrochloride. Compound 13 hydrochloride was dissolved in dichloromethane (30 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) and brine (20 ml) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by thin layer chromatography (10:1, dichloromethane/methanol, Rf=0.3) to give compound 13.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 492, эксперимент: 492.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 492, experiment: 492.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,87-8,77 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 4,71-4,53 (m, 1H), 4,37-4,12 (m, 1H), 3,67-3,37 (m, 3H), 3,05-2,91 (m, 3H), 2,65-2,52 (m, 6H), 2,22-2,04 (m, 6H), 1,97-1,76 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.87-8.77 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H) , 4.71-4.53 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 1H), 3.67-3.37 (m, 3H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.65-2.52 (m, 6H), 2.22-2.04 (m, 6H), 1.97-1.76 (m, 5H), 1.55-1.33 ( m, 3H).
Пример 14.Example 14.
- 22 045188- 22 045188
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 14а (2,00 г, 26,6 ммоль) и 1,4-дибромбутан (5,75 г, 26,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл), а затем добавляли карбонат калия (7,36 г, 53,26 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную жидкость фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната калия (75 млх1). Органическую фазу собирали, и водную фазу подвергали экстракции дихлорметаном (75 млх9). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14b.Compound 14a (2.00 g, 26.6 mmol) and 1,4-dibromobutane (5.75 g, 26.6 mmol) were dissolved in acetonitrile (100 ml) and then potassium carbonate (7.36 g, 53 .26 mmol). The resulting reaction liquid was stirred at 80°C for 12 hours. The reaction liquid was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane (250 ml) and washed with saturated aqueous potassium carbonate (75 mlx1). The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (75 mlx9). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 14b.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 130, эксперимент: 130.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 130, experiment: 130.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,63-3,58 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,90 (ушир. s, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,06 (d, J=6,5 Гц, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63-3.58 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.90 (broad s, 1H), 2.73 -2.66 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H ).
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 14b (2,48 г, 19,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл). Реакционную жидкость охлаждали до 0°С, а затем добавляли трифенилфосфин (7,55 г, 28,8 ммоль) и тетрабромметан (8,28 г, 25,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную жидкость перемешивали при 15°С в течение 12 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (150 мл) для разбавления, после чего подвергали экстракции дихлорметаном (100 млх3), и собирали органическую фазу. рН водной фазы доводили до 9 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего подвергали экстракции этилацетатом (100 млх3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14с. Полученный неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.Compound 14b (2.48 g, 19.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml). The reaction liquid was cooled to 0°C and then triphenylphosphine (7.55 g, 28.8 mmol) and tetrabromomethane (8.28 g, 25.0 mmol) were added at 0°C. The resulting reaction liquid was stirred at 15°C for 12 hours. Water (150 ml) was added to the reaction liquid to dilute it, followed by extraction with dichloromethane (100 ml x 3 ), and the organic phase was collected. The pH of the aqueous phase was adjusted to 9 using saturated aqueous sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate (100 ml x 3 ). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 14c. The resulting crude product was used directly in the next step.
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 1q (250 мг, 795 мкмоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), а затем добавляли соединение 14с (229 мг, 1,19 ммоль) и гидроксид натрия (63,6 мг, 1,59 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл), рН доводили до 3 с помощью 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты, а затем промывали дихлорметаном (50 млх3). рН полученной смеси доводили до 11 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия, после чего подвергали экстракции дихлорметаном (60 млх3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (150 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14d. Полученный неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.Compound 1q (250 mg, 795 µmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (3 ml), and then compound 14c (229 mg, 1.19 mmol) and sodium hydroxide (63.6 mg, 1.59 mmol) were added. The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 ml), the pH was adjusted to 3 with 1 M aqueous hydrochloric acid and then washed with dichloromethane (50 ml x 3). The pH of the resulting mixture was adjusted to 11 using 1 M aqueous sodium hydroxide solution, after which it was subjected to extraction with dichloromethane (60 mlx3). The organic phases were combined, washed with brine (150 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 14d. The resulting crude product was used directly in the next step.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 426, эксперимент: 426.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 426, experiment: 426.
Стадия 4.Stage 4.
Соединение 14d (430 мг, 1,01 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (15 мл), и полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 14е. МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 276, эксперимент: 276.Compound 14d (430 mg, 1.01 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (15 ml), and the resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated and the residue was purified using high performance liquid chromatography ( hydrochloric acid-based system) to obtain the hydrochloride of compound 14e. MS-ESI, [M+H] + , calculation: 276, experiment: 276.
Стадия 5Stage 5
Гидрохлорид соединения 14е (80,0 мг, 206 мкмоль) и соединение 7а (61,2 мг, 206 мкмоль) растворяли в безводном диоксане (6 мл), а затем добавляли карбонат цезия (168 мг, 515 мкмоль) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2,4,6-триизопропил-1,1 -бифенил)(2-амино-1,1 -бифенил-2ил)палладий (II) (18,7 мг, 20,6 мкмоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (10:1, дихлорметан/метанол, Rf=0,25) с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводоCompound 14e hydrochloride (80.0 mg, 206 µmol) and 7a (61.2 mg, 206 µmol) were dissolved in anhydrous dioxane (6 ml), and then cesium carbonate (168 mg, 515 µmol) and methanesulfonato(2- dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2yl)palladium(II) (18.7 mg, 20.6 µmol) . The resulting reaction liquid was stirred at 95°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by column chromatography (10:1, dichloromethane/methanol, Rf=0.25) to obtain the crude product. The resulting crude product was purified using high performance liquid chromatography (hydrochloride system).
- 23 045188 родной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 14.- 23 045188 native acid) to obtain the hydrochloride of compound 14.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 492, эксперимент: 492.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 492, experiment: 492.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76-7,68 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 1Н), 7,05-6,98 (m, 1Н), 4,12-4,02 (m, 1Н), 3,98-3,88 (m, 1Н), 3,77-3,59 (m, 3Н), 3,31-3,21 (m, 2Н), 2,68-2,53 (m, 2Н), 2,20-2,08 (m, 5Н), 2,06-1,93 (m, 4Н), 1,89-1,77 (m, 5Н), 1,73-1,62 (m, 2Н), 1,53-1,47 (m, 3Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 7.76-7.68 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H ), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.31-3.21 (m , 2H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 5H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 3H).
Пример 15.Example 15.
nh2 nh 2
15d15d
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1.Stage 1.
Соединение 1q (357 мг, 1,14 ммоль) и соединение 15а (300 мг, 1,14 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли гидроксид натрия (136 мг, 3,41 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Реакционную жидкость разбавляли водой (60 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (60 млх3). Органические фазы объединяли, промывали водой (200 млх1) и насыщенным солевым раствором (200 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (2/1, петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,45) с получением соединения 15b.Compound 1q (357 mg, 1.14 mmol) and compound 15a (300 mg, 1.14 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 ml), and sodium hydroxide (136 mg, 3.41 mmol). The resulting reaction liquid was stirred at 50°C for 0.5 hours. The reaction liquid was diluted with water (60 ml) and extracted with ethyl acetate (60 mlx3). The organic phases were combined, washed with water (200 mlx1) and brine (200 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was separated by column chromatography (2/1, petroleum ether/ethyl acetate, Rf=0.45) to give compound 15b.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 498, эксперимент: 498.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 498, experiment: 498.
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 15b (255 мг, 0,509 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (20 мл). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением трифторацетата соединения 15с.Compound 15b (255 mg, 0.509 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (20 ml). The resulting reaction liquid was stirred at 100°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure to obtain trifluoroacetate of compound 15c.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 248, эксперимент: 248.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 248, experiment: 248.
Стадия 3.Stage 3.
Трифторацетат соединения 15с (200 мг, 0,554 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл), и к полученной реакционной жидкости добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (121 мг, 0,554 ммоль) и триэтиламин (224 мг, 2,21 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную жидкость разбавляли водой (60 мл) и подвергали экстракции дихлорметаном (60 млх4). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (200 млх1) и насыщенным солевым раствором (200 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (нейтральные условия) с получением соединения 15d.Trifluoroacetate of compound 15c (200 mg, 0.554 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml) and methanol (3 ml), and di-tert-butyl dicarbonate (121 mg, 0.554 mmol) and triethylamine (224 mg, 2. 21 mmol). The resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction liquid was diluted with water (60 ml) and extracted with dichloromethane (60 mlx4). The organic phases were combined, washed successively with water (200 mlx1) and brine (200 mlx1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (neutral conditions) to give compound 15d.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 348, эксперимент: 348.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 348, experiment: 348.
Стадия 4.Stage 4.
Соединения 15d (40 мг, 0,115 ммоль) и 1f (40,5 мг, 0,125 ммоль) растворяли в безводном диоксане (3 мл), и к полученной реакционной жидкости в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (102 мг, 0,313 ммоль) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2,4,6-триизопропил-1,1бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий (II) (9,45 мг, 10,4 мкмоль). Полученную реакционнуюCompounds 15d (40 mg, 0.115 mmol) and 1f (40.5 mg, 0.125 mmol) were dissolved in anhydrous dioxane (3 ml), and cesium carbonate (102 mg, 0.313 mmol) and methanesulfonato( 2-dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2,4,6-triisopropyl-1,1biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium (II) (9.45 mg, 10.4 µmol). The resulting reaction
- 24 045188 жидкость перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Затем реакционную жидкость концентрировали, и полученный неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии (20:1, дихлорметан/метанол, Rf=0,35) с получением соединения 15е.- 24 045188 the liquid was stirred at 100°C for 12 hours. The reaction liquid was then concentrated and the resulting crude product was separated by column chromatography (20:1, dichloromethane/methanol, Rf=0.35) to give compound 15e.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 578, эксперимент: 578.MS-ESI, [M+H]+, calculation: 578, experiment: 578.
Стадия 5.Stage 5.
Соединение 15е (68,0 мг, 0,113 ммоль) растворяли в абсолютном метаноле (3 мл) и добавляли раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (4,23 мл, 4 М, 16,9 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную жидкость концентрировали, и остаток перемешивали в метаноле (30 мл) в течение 1 ч, фильтровали и промывали метанолом (10 млх2). Отфильтрованный осадок перемешивали в метаноле (30 мл) в течение 1 ч, фильтровали и промывали метанолом (10 млх2). Отфильтрованный осадок собирали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида соединения 15.Compound 15e (68.0 mg, 0.113 mmol) was dissolved in absolute methanol (3 mL) and a solution of hydrochloric acid in methanol (4.23 mL, 4 M, 16.9 mmol) was added. The resulting reaction liquid was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction liquid was concentrated and the residue was stirred in methanol (30 ml) for 1 hour, filtered and washed with methanol (10 mlx2). The filtered precipitate was stirred in methanol (30 ml) for 1 hour, filtered and washed with methanol (10 mlx2). The filter cake was collected and dried under reduced pressure to obtain compound 15 hydrochloride.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 478, эксперимент: 478.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 478, experiment: 478.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,99 (ушир. s, 2Н), 8,90 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 4,09-3,96 (m, 2Н), 3,23-3,12 (m, 2Н), 3,07-2,92 (m, 3Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,53-2,51 (m, 6Н), 2,17-2,05 (m, 1Н), 1,82-1,58 (m, 7Н), 1,54-1,45 (m, 2Н), 1,34-1,21 (m, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 8.99 (broad s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.07-2, 92 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 6H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.82- 1.58 (m, 7H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H).
Пример 16.Example 16.
Путь синтеза:Synthesis route:
Гидрохлорид соединения 15 Гидрохлорид соединения 16Hydrochloride of compound 15 Hydrochloride of compound 16
Гидрохлорид соединения 15 (30 мг, 0,049 ммоль) растворяли в абсолютном метаноле (3 мл) и добавляли водный раствор формальдегида (6,39 мг, 78,7 мкмоль, чистота: 37%) и цианоборогидрид натрия (6,60 мг, 0,105 ммоль). Полученную реакционную жидкость перемешивали при 10°С в течение 1 ч. К реакционной жидкости добавляли воду (20 мл) для гашения реакции, а затем реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола, фильтровали и промывали метанолом (3 млх2). Полученный неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида соединения 16.Compound 15 hydrochloride (30 mg, 0.049 mmol) was dissolved in absolute methanol (3 ml) and aqueous formaldehyde (6.39 mg, 78.7 µmol, purity: 37%) and sodium cyanoborohydride (6.60 mg, 0.105 mmol) were added ). The resulting reaction liquid was stirred at 10°C for 1 hour. Water (20 ml) was added to the reaction liquid to quench the reaction, and then the reaction liquid was concentrated under reduced pressure to remove methanol, filtered and washed with methanol (3 mlx2). The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid system) to obtain compound 16 hydrochloride.
МС-ИЭР, [М+Н]+, расчет: 492, эксперимент: 492.MS-ESI, [M+H] + , calculation: 492, experiment: 492.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 10,65-10,43 (m, 1Н), 10,22 (s, 1Н), 8,91 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,76-7,70 (m, 1Н), 4,14-3,99 (m, 2Н), 3,79-3,42 (m, 2Н), 3,16-2,92 (m, 4Н), 2,86-2,81 (m, 3Н), 2,53-2,51 (m, 6Н), 2,30-1,84 (m, 2Н), 1,81-1,58 (m, 6Н), 1,53-1,42 (m, 2Н), 1,34-1,22 (m, 1Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65-10.43 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.79-3.42 (m, 2H), 3, 16-2.92 (m, 4H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 6H), 2.30-1.84 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H).
Анализы активности in vitro.In vitro activity assays.
1. Оценка in vitro ингибирующей активности соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в отношении протеинкиназы MNK2.1. In vitro assessment of the inhibitory activity of the compounds disclosed in the present invention against the MNK2 protein kinase.
Цель эксперимента: исследовать ингибирующую активность указанных соединений в отношении протеинкиназы MNK2.Purpose of the experiment: to study the inhibitory activity of these compounds against the MNK2 protein kinase.
Экспериментальные материалы: аналитический буфер: 8 мМ 3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота, 0,2 мМ этилендиаминтетраацетат динатрия, 0,01% полиоксиэтиленлауриловый эфир, 5% глицерин, 0,1% (3-меркаптоэтанол и 1 мг бычьего сывороточного альбумина.Experimental materials: Assay buffer: 8 mM 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid, 0.2 mM disodium ethylenediaminetetraacetate, 0.01% polyoxyethylene lauryl ether, 5% glycerol, 0.1% (3-mercaptoethanol and 1 mg bovine serum albumin .
Ход эксперимента: анализы ингибирующей активности в отношении протеинкиназы Mnk2 проводили с применением системы KinaseProfiler™ от Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited. Серийно разведенные растворы ДМСО, содержавшие соединения, подвергаемые испытанию (3-кратное серийное разведение, начиная с 10 мкМ), протеинкиназу MNK2 (ч) и 0,33 мг/мл основного белка миелина добавляли к свежеприготовленному буферу (рН 7,0), а затем перемешивали до однородного состояния. Реакцию инициировали путем добавления смеси 33Р-АТФ (интенсивность радиоактивности: 10 мкКи/мкл) и 10 мМ ацетата магния. После того как полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 40 мин, реакцию останавливали путем добавления фосфорной кислоты для разбавления до концентрации 0,5%. 10 мкл Реакционного раствора фильтровали с применением фильтра из стекловолокна Р30 filtermat, а затем указанный фильтр промывали четыре раза 0,425% фосфорной кислотой каждый раз в течение 4 мин с последующим однократным промыванием метанолом. После сушки определяли интенсивность радиоактивности с применением метода связывания на фильтрах.Experimental Procedure: Mnk2 protein kinase inhibitory activity assays were performed using the KinaseProfiler™ system from Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited. Serially diluted DMSO solutions containing the test compounds (3-fold serial dilution starting at 10 μM), MNK2 protein kinase (p) and 0.33 mg/ml myelin basic protein were added to freshly prepared buffer (pH 7.0), and then stirred until smooth. The reaction was initiated by adding a mixture of 33 P-ATP (radioactivity intensity: 10 μCi/μl) and 10 mM magnesium acetate. After the resulting mixture was allowed to react at room temperature for 40 min, the reaction was stopped by adding phosphoric acid to dilute to a concentration of 0.5%. 10 μl of the Reaction solution was filtered using a glass fiber filter P30 filtermat, and then the filter was washed four times with 0.425% phosphoric acid each time for 4 minutes, followed by one wash with methanol. After drying, the intensity of radioactivity was determined using the filter binding method.
Ингибирующую активность указанных соединений в отношении протеинкиназы выражали в процентах активности остаточной протеинкиназы относительно пустого субстрата (только ДМСО). Пакет программного обеспечения Prism4 (GraphPad) применяли для расчета значений IC50 и аппроксимации кривых.The protein kinase inhibitory activity of these compounds was expressed as the percentage of residual protein kinase activity relative to the empty substrate (DMSO only). The Prism4 software package (GraphPad) was used to calculate IC 50 values and fit curves.
- 25 045188- 25 045188
Таблица 1Table 1
Ингибирующая активность (IC50) соединений согласно примерам, раскрытым в настоящем изобретении, в отношении протеинкиназы MNK2Inhibitory activity (IC 50 ) of compounds according to the examples disclosed in the present invention against protein kinase MNK2
Вывод эксперимента: все соединения, раскрытые в настоящем изобретении, демонстрируют превосходную ингибирующую активность в отношении протеинкиназы MNK2.Conclusion of the experiment: All compounds disclosed in the present invention demonstrate excellent inhibitory activity against MNK2 protein kinase.
2. Оценка in vitro ингибирующей активности соединения, раскрытого в настоящем изобретении, в отношении протеинкиназы MNK1.2. In vitro evaluation of the inhibitory activity of the compound disclosed in the present invention against MNK1 protein kinase.
Цель эксперимента: исследовать ингибирующую активность указанного соединения в отношении протеинкиназы MNK1.Purpose of the experiment: to study the inhibitory activity of the specified compound against the MNK1 protein kinase.
Экспериментальные материалы: аналитический буфер: 20 мМ 4-гидроксиэтилпиперазинэтансульфоновая кислота (рН 7,5), 10 мМ хлорид магния, 1 мМ этиленгликоль-бис-(2-аминоэтилэфир)-N,N,N',N'тетрауксусная кислота, 0,02% полиоксиэтиленлауриловый эфир, 0,02 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,1 мМ ванадат натрия, 2 мМ дитиотреитол и 1% ДМСО. Ход эксперимента: анализы ингибирующей активности в отношении протеинкиназы Mnk1 проводили с применением системы профилирования киназ HotSpot от Reaction Biology Corp. Субстрат добавляли к свежеприготовленному буферу с последующим добавлением MNK1 (ч). Полученную смесь перемешивали до однородного состояния. Серийно разведенный раствор ДМСО, содержавший соединения, подвергаемые испытанию (3-кратное серийное разведение, начиная с 3 мкМ), добавляли с помощью Echo550, а затем добавляли 33Р-АТФ (конечная интенсивность радиоактивности: 0,01 мкКи/мкл) для инициирования реакции. Полученную смесь предварительно выдерживали при комнатной температуре в течение 120 мин. Полученный реакционный раствор фильтровали с применением бумаги для ионообменной хроматографии Р81 (Whatman #3698915), которую затем промывали 0,75% фосфорной кислотой. Измеряли концентрацию радиоактивного фосфорилированного субстрата, оставшегося на фильтровальной бумаге.Experimental materials: assay buffer: 20 mM 4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid (pH 7.5), 10 mM magnesium chloride, 1 mM ethylene glycol-bis-(2-aminoethyl ether)-N,N,N',N'tetraacetic acid, 0. 02% polyoxyethylene lauryl ether, 0.02 mg/ml bovine serum albumin, 0.1 mM sodium vanadate, 2 mM dithiothreitol and 1% DMSO. Experimental Procedure: Mnk1 protein kinase inhibitory activity assays were performed using the HotSpot Kinase Profiling System from Reaction Biology Corp. The substrate was added to freshly prepared buffer, followed by the addition of MNK1 (h). The resulting mixture was stirred until homogeneous. A serially diluted DMSO solution containing the test compounds (3-fold serial dilution starting at 3 µM) was added using Echo550, followed by 33 P-ATP (final radioactivity intensity: 0.01 µCi/µL) to initiate the reaction . The resulting mixture was preliminarily kept at room temperature for 120 minutes. The resulting reaction solution was filtered using P81 ion exchange chromatography paper (Whatman #3698915), which was then washed with 0.75% phosphoric acid. The concentration of radioactive phosphorylated substrate remaining on the filter paper was measured.
Ингибирующую активность указанного соединения в отношении протеинкиназы выражали в процентах активности остаточной протеинкиназы относительно пустого субстрата (только ДМСО). Пакет программного обеспечения Prism4 (GraphPad) применяли для расчета значения IC50 и аппроксимации кривой.The protein kinase inhibitory activity of the indicated compound was expressed as the percentage of residual protein kinase activity relative to the empty substrate (DMSO only). The Prism4 software package (GraphPad) was used to calculate the IC 50 value and curve fitting.
Таблица 2table 2
Ингибирующая активность (IC50) соединения согласно примеру, раскрытому в настоящем изобретении, в отношении протеинкиназы MNK1Inhibitory activity (IC 50 ) of the compound according to the example disclosed in the present invention against protein kinase MNK1
Вывод эксперимента: соединение, раскрытое в настоящем изобретении, демонстрирует превосходExperimental Conclusion: The compound disclosed in the present invention demonstrates superior
- 26 045188 ную ингибирующую активность в отношении протеинкиназы MNK1.- 26 045188 new inhibitory activity against protein kinase MNK1.
3. Оценка in vitro ингибирующей активности соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в отношении фосфорилирования eIF4E.3. In vitro assessment of the inhibitory activity of the compounds disclosed in the present invention regarding eIF4E phosphorylation.
Цель эксперимента: исследовать ингибирование (IC50) указанных соединений в отношении фосфорилирования eIF4E для штамма клеток НСТ116.Purpose of the experiment: to study the inhibition (IC 50 ) of the indicated compounds in relation to eIF4E phosphorylation for the HCT116 cell strain.
Экспериментальные материалы: клетки НСТ116 (АТСС), среда RPM11640 (Life Technology), фетальная бычья сыворотка (Hyclone), двойные антитела (пенициллин, стрептомицин) (Millipore), фосфатный буфер (Corning), 384-луночный планшет для клеток (PerkinElmer) и набор для анализа p-eIF4E (Ser209) AlphaLISA® SureFire® Ultra™ (PerkinElmer).Experimental materials: HCT116 cells (ATCC), RPM11640 medium (Life Technology), fetal bovine serum (Hyclone), double antibodies (penicillin, streptomycin) (Millipore), phosphate buffer (Corning), 384-well cell plate (PerkinElmer) and p-eIF4E (Ser209) AlphaLISA® SureFire® Ultra™ Assay Kit (PerkinElmer).
Ход эксперимента: клетки НСТ116 расщепляли для получения клеточной суспензии, которую затем высевали в 96-луночный планшет. Затем указанный планшет для клеток помещали в инкубатор для выдерживания в течение ночи. Соединения разбавляли до соответствующих концентраций и добавляли в указанный планшет для клеток, и полученную смесь выдерживали в течение 3 ч. Далее указанные клетки лизировали с применением лизирующего буфера, и лизат переносили в 384-луночный планшет.Experimental procedure: HCT116 cells were digested to obtain a cell suspension, which was then seeded into a 96-well plate. The said cell plate was then placed in an incubator overnight. The compounds were diluted to appropriate concentrations and added to the indicated cell plate and the resulting mixture was incubated for 3 hours. The cells were then lysed using lysis buffer and the lysate was transferred to a 384 well plate.
Обеспечивали свежеприготовленный в соответствии с инструкциями указанного набора смешанный рецептор, добавляли его в 384-луночный планшет, и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем обеспечивали свежеприготовленный в соответствии с инструкциями указанного набора смешанный донор, добавляли его в 384-луночный планшет, и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сигналы считывали на EnVision с применением стандартной программы AlphaLISA, кривые аппроксимировали с помощью GraphPad Prism, и рассчитывали значения IC50.Mixed receptor was provided, freshly prepared according to the kit's instructions, added to the 384-well plate, and the resulting mixture was kept at room temperature for 1 hour. Donor mixed, freshly prepared according to the kit's instructions, was then added to the 384-well plate. , and the resulting mixture was kept at room temperature for 1 hour. Signals were read on EnVision using standard AlphaLISA software, curves were fitted using GraphPad Prism, and IC 50 values were calculated.
Таблица 3Table 3
Ингибирующая активность (IC50) соединений согласно примерам, раскрытым в настоящем изобретении, в отношении фосфорилирования eIF4EInhibitory activity (IC 50 ) of compounds according to the examples disclosed in the present invention regarding phosphorylation of eIF4E
Вывод эксперимента: все соединения, раскрытые в настоящем изобретении, демонстрируют превосходную ингибирующую активность в отношении фосфорилирования eIF4E. 4. Фармакокинетическая оценка соединений, раскрытых в настоящем изобретении.Conclusion of the experiment: All compounds disclosed in the present invention demonstrate excellent inhibitory activity against eIF4E phosphorylation. 4. Pharmacokinetic evaluation of the compounds disclosed in the present invention.
Цель эксперимента: исследовать фармакокинетические параметры указанных соединений на мышах CD-1.The purpose of the experiment: to study the pharmacokinetic parameters of these compounds in CD-1 mice.
Экспериментальные материалы: мыши CD-1 (самцы, возраст 7-9 недель, Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.).Experimental materials: CD-1 mice (male, 7-9 weeks old, Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.).
Ход эксперимента: фармакокинетические характеристики указанных соединений после внутривенной инъекции и перорального введения грызуну исследовали по стандартной схеме, и каждое из соединений-кандидатов в экспериментах готовили в виде прозрачного раствора или однородной суспензии и вводили мыши внутривенно и внутрижелудочно один раз. Переносящей средой в случае внутривенной инъекции и перорального введения был 10% водный раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина или физиологический раствор. Для указанного проекта использовали четырех самцов мышей C57BL/6. Двум мышам делали внутривенную инъекцию в дозе 0,5 мг/кг, и отбирали образцы плазмы за 0 ч (до введения)Experimental procedure: The pharmacokinetic characteristics of these compounds after intravenous injection and oral administration to a rodent were studied according to a standard protocol, and each of the candidate compounds in the experiments was prepared in the form of a clear solution or a homogeneous suspension and administered to mice intravenously and intragastrically once. The transfer medium for intravenous injection and oral administration was 10% aqueous hydroxypropyl-β-cyclodextrin or saline. Four male C57BL/6 mice were used for this project. Two mice were given an intravenous injection at a dose of 0.5 mg/kg, and plasma samples were collected 0 hours before administration.
- 27 045188 и через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч (после введения); других двух мышей подвергали внутрижелудочному введению в дозе 2 мг/кг, и отбирали образцы плазмы за 0 ч (до введения) и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч (после введения). Образцы цельной крови отбирали в течение 24 ч, и каждый из них центрифугировали при 3000 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость отделяли с получением образца плазмы, и для осаждения белка добавляли раствор ацетонитрила, содержавший внутренний стандарт, объем которого в 420 раз превышал объем образца плазмы. Полученную смесь перемешивали на вортексе при 800 об/мин в течение 10 мин, а затем 1 мкл надосадочной жидкости отбирали для ввода в хроматограф. Концентрации в плазме количественно анализировали с помощью метода ЖХ-МС/МС, и рассчитывали фармакокинетические параметры, такие как пиковая концентрация (Cmax), клиренс (CL), период полувыведения (Т1/2), распределение в тканях (Vdss), площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC0-last) и биодоступность (F).- 27 045188 and after 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours (after administration); the other two mice were administered intragastrically at a dose of 2 mg/kg, and plasma samples were collected at 0 hours (pre-administration) and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours (post-administration). . Whole blood samples were collected within 24 hours, and each was centrifuged at 3000 g for 10 minutes. The supernatant was separated to obtain a plasma sample, and an acetonitrile solution containing an internal standard 420 times the volume of the plasma sample was added to precipitate the protein. The resulting mixture was vortexed at 800 rpm for 10 min, and then 1 μl of the supernatant was taken for injection into the chromatograph. Plasma concentrations were quantitatively analyzed using LC-MS/MS, and pharmacokinetic parameters such as peak concentration ( Cmax ), clearance (CL), elimination half-life (T1/ 2 ), tissue distribution (Vdss), area under plasma drug concentration versus time curve (AUC 0-last ) and bioavailability (F).
Таблица 4Table 4
Фармакокинетические результаты для соединений согласно примерам, раскрытым в настоящем изобретении, у мышейPharmacokinetic results for the compounds of the examples disclosed herein in mice
н/о: не определено (параметры корреляции не могут быть рассчитаны, поскольку фаза выведения не может быть определена);n/a: not defined (correlation parameters cannot be calculated because the elimination phase cannot be determined);
--: не обнаружено.--: not detected.
Вывод эксперимента: соединения, раскрытые в настоящем изобретении, демонстрируют относительно хорошее всасывание у мышей CD-1.Experimental Conclusion: The compounds disclosed herein demonstrate relatively good absorption in CD-1 mice.
5. Эксперимент по оценке эффективности in vivo соединения, раскрытого в настоящем изобретении, в отношении опухоли из привитых мыши клеток СТ-26.5. Experiment to evaluate the in vivo effectiveness of the compound disclosed in the present invention against a tumor from a mouse engrafted with CT-26 cells.
Цель эксперимента: определить эффективность in vivo соединения в отношении опухоли из привитых мыши клеток СТ-26.The purpose of the experiment: to determine the in vivo effectiveness of the compound against a tumor from CT-26 cells grafted into mice.
Экспериментальные материалы: клетки СТ-26, среда RMPI-1640, содержащая 10% фетальной бычьей сыворотки, и мыши (самки, Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.).Experimental materials: CT-26 cells, RMPI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum, and mice (female, Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.).
Ход эксперимента: клетки СТ-26 культивировали в среде RMPI-1640, содержавшей 10% фетальной бычьей сыворотки, в инкубаторе при 37°С/5% CO2. Опухолевые клетки пересевали и, после того как была достигнута соответствующая концентрация и указанные опухолевые клетки стали находиться в фазе логарифмического роста, указанные опухолевые клетки собирали, подсчитывали, а затем ресуспендировали в DPBS (фосфатно-буферном растворе) и концентрацию клеточной суспензии доводили до 3х106/мл для инокуляции.Procedure of the experiment: CT-26 cells were cultured in RMPI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum in an incubator at 37°C/5% CO 2 . The tumor cells were subcultured and, once the appropriate concentration had been reached and said tumor cells were in logarithmic growth phase, said tumor cells were collected, counted and then resuspended in DPBS (Phosphate Buffer Saline) and the concentration of the cell suspension was adjusted to 3x106 / ml for inoculation.
Создание опухоли из привитых мыши клеток рака толстой кишки: клетки собирали, и их концентрацию доводили до 3х106 клеток/мл (их ресуспендировали в DPBS с получением клеточной суспензии), и 0,1 мл опухолевых клеток вводили путем подкожной инъекции в правую сторону спины мышей в стерильных условиях, и каждой мыши инокулировали 3х105 клеток. После того как опухоль вырастала до определенного размера, измеряли длину (а) и ширину (b) указанной опухоли с помощью цифрового штангенциркуля, и рассчитывали объем опухоли (TV), при этом формула расчета выглядит следующим образом: TV = axb2/2.Creation of a tumor from mouse-engrafted colon cancer cells: the cells were collected and their concentration was adjusted to 3x10 6 cells/ml (they were resuspended in DPBS to obtain a cell suspension), and 0.1 ml of tumor cells were administered by subcutaneous injection into the right side of the back of the mice under sterile conditions, and each mouse was inoculated with 3x10 5 cells. After the tumor grew to a certain size, the length (a) and width (b) of the said tumor were measured using a digital caliper, and the tumor volume (TV) was calculated, and the calculation formula is as follows: TV = axb 2 /2.
Инокуляция опухолевых клеток СТ-26: в день инокуляции животных разделяли на группы (по 8 животных в каждой) в соответствии с массой тела и по отдельности подвергали введению лекарственного средства, и день инокуляции рассматривали как D0. Когда размер опухоли достигал примерно 60 мм3, животных в группах антител разделяли на группы в соответствии с размером опухоли и массойInoculation of CT-26 tumor cells: On the day of inoculation, the animals were divided into groups (8 animals each) according to body weight and individually administered the drug, and the day of inoculation was considered as D0. When the tumor size reached approximately 60 mm 3 , animals in the antibody groups were divided into groups according to tumor size and weight
--
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911129114.5 | 2019-11-18 | ||
| CN202010329964.6 | 2020-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045188B1 true EA045188B1 (en) | 2023-10-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115335372B (en) | Octahydropyrazinodiazepine diketoning organisms | |
| CN113993860B (en) | Seven-membered heterocyclic derivatives as KRAS G12C mutein inhibitors | |
| TWI768550B (en) | Pyrimidopyrrole spiro compounds and derivatives as dna-pk inhibitors | |
| WO2021110168A1 (en) | Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof | |
| US20220281895A1 (en) | Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor | |
| TWI765640B (en) | Aminopyrimidine compound and derivative thereof as dna-pk inhibitor | |
| US20220227758A1 (en) | Imidazopyridine compound as irak4 inhibitor | |
| US20230212165A1 (en) | Fluoropyrrolopyridine compound and application thereof | |
| JP2022515755A (en) | Compounds for retinal diseases | |
| EP3919495A1 (en) | Indolo heptamyl oxime analogue as parp inhibitor | |
| CN114761407B (en) | Compounds as high-selectivity ROS1 inhibitors and application thereof | |
| WO2023160572A1 (en) | Pyrazole derivative, pharmaceutical composition, and use | |
| EA045188B1 (en) | PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS ACTING AS MNK INHIBITORS | |
| CN108864114B (en) | Selectivity A2AReceptor antagonists | |
| RU2800042C1 (en) | Spiro compounds as erk inhibitors and their use | |
| EA046344B1 (en) | COMPOUND AS A HIGHLY SELECTIVE ROS1 INHIBITOR AND ITS APPLICATION | |
| TW202416976A (en) | Compounds containing hexahydrospiro[cyclopropane-1,2'-pyrrozine] | |
| WO2023011359A1 (en) | Bridged ring compound and use thereof | |
| EP3950688A1 (en) | Nitrogen-containing spiro derivative as ret inhibitor | |
| WO2024051727A1 (en) | Pyrazole derivative, pharmaceutical composition, and use | |
| WO2020147842A1 (en) | Use of pyridopyrimidine compounds in preparation of drug for treating nasopharyngeal carcinoma | |
| TW202348603A (en) | Pyridazine compound, pharmaceutical composition thereof and application thereof |