EA045076B1 - NEW APPLICATIONS OF 5-HT4 RECEPTOR AGONIST - Google Patents
NEW APPLICATIONS OF 5-HT4 RECEPTOR AGONIST Download PDFInfo
- Publication number
- EA045076B1 EA045076B1 EA202191044 EA045076B1 EA 045076 B1 EA045076 B1 EA 045076B1 EA 202191044 EA202191044 EA 202191044 EA 045076 B1 EA045076 B1 EA 045076B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disease
- dementia
- oxadiazol
- isopropyl
- receptor agonist
- Prior art date
Links
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 103
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 103
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 title claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 71
- DWTFBJGTRBMHPG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-5-(1-propan-2-ylindazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole Chemical group C1CN(CCCOC)CCC1C1=NN=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(C)C)N=2)O1 DWTFBJGTRBMHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 52
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- XHXCJKNEBFAUSE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-5-(1-propan-2-ylindazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1C1=NN=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(C)C)N=2)O1 XHXCJKNEBFAUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 149
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 126
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 85
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 46
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 43
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 39
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 37
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 35
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 33
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 33
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 33
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 33
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 33
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 33
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 33
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 33
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 33
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 33
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 33
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 33
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 32
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 32
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 31
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 30
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 29
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 28
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 26
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 17
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 7
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 7
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 7
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 7
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 7
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 7
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 7
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 7
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 4
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 101710150225 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000964065 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- -1 compound isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H -indazole oxalate Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008813 5-Hydroxytryptamine 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003346 radioligand binding method Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к новым применениям 5-HT4 рецепторного агониста, конкретно изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений в получении лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, описанных в настоящем изобретении.The invention relates to new applications of 5-HT4 receptor agonist, specifically isopropyl3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1 H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, cognitive impairment induced by chemotherapy, and behavioral and psychological symptoms of dementia such as apathy/indifference, agitation, aggression, depression , anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and nighttime disorders or appetite and eating disorders. The present invention also relates to the use of these compounds in the preparation of a medicament for the treatment of the disorders described in the present invention.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Снижение когнитивных функций происходит у женщин в период менопаузы. Примерно две трети женщин жалуются на забывчивость во время менопаузы. Эмпирические данные свидетельствуют о том, что женщины в пери- и постменопаузе показали худшие результаты по тестам на память и когнитивные функции в течение года после последней менструации, чем в период, предшествующий менопаузе. У женщин в пери- и постменопаузе, достигших данного состояния естественным путем или путем овариэктомии, когнитивные функции значительно снижаются из-за хронического состояния гормональной депривации.A decline in cognitive function occurs in women during menopause. About two-thirds of women complain of forgetfulness during menopause. Empirical evidence suggests that peri- and postmenopausal women performed worse on tests of memory and cognitive function in the year after their last menstrual period than in the period preceding menopause. In peri- and postmenopausal women who achieve this condition naturally or through oophorectomy, cognitive function is significantly reduced due to a chronic state of hormonal deprivation.
Деменция у женщин в постменопаузе влияет на различные компоненты, а именно на вербальную, эпизодическую, зрительно-пространственную навигацию, наряду с дефицитом внимания и исполнительной функции, что отрицательно влияет на повседневную деятельность и, следовательно, на качество жизни (КЖ). Снижение памяти обычно наиболее заметно в течение 12 месяцев после последней менструации. У большинства женщин когнитивная функция вряд ли ухудшится в постменопаузе по какимлибо причинам, кроме тех, которые ожидаются при нормальном старении. Хотя маловероятно, что в постменопаузе когнитивные функции женщины вернутся к тому, что было до менопаузы, женщины могут адаптироваться и со временем компенсировать симптомы.Dementia in postmenopausal women affects various components, namely verbal, episodic, visuospatial navigation, along with deficits in attention and executive function, which negatively affects activities of daily living and consequently quality of life (QoL). Memory loss is usually most noticeable within 12 months after the last menstrual period. For most women, cognitive function is unlikely to decline in postmenopause for reasons other than those expected with normal aging. Although it is unlikely that a postmenopausal woman's cognitive functioning will return to what it was before menopause, women can adapt and compensate for symptoms over time.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) когда-то считалась стратегией первой линии для лечения у женщин в постменопаузе при патологических физиологических изменениях и инвалидности, которые неизбежны. Однако недавние исследования, проведенные с участием женщин в менопаузе (WHIMSWomen's Health Initiative Memory Study), пришли к выводу о негативных эффектах ЗГТ наряду с повышенным риском рака матки, яичников и груди, тромбоэмболии легочной артерии, сердечных заболеваний и инсульта (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). На сегодняшний день для данной популяции не одобрено альтернативное и эффективное лечение, хотя некоторые ингибиторы холинэстеразы прошли клинические испытания. В целом, женщины проводят треть своей жизни в состоянии хронической гормональной депривации, то есть в период менопаузы, учитывая возраст 50 лет, когда они переживают переходную менопаузу.Hormone replacement therapy (HRT) was once considered a first-line treatment strategy for postmenopausal women with unavoidable physiological changes and disability. However, recent studies in postmenopausal women (WHIMSWomen's Health Initiative Memory Study) have found negative effects of HRT along with an increased risk of uterine, ovarian and breast cancer, pulmonary embolism, heart disease and stroke (JAMA, 2004, 291 , 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). To date, no alternative or effective treatment has been approved for this population, although some cholinesterase inhibitors have entered clinical trials. In general, women spend a third of their lives in a state of chronic hormonal deprivation, that is, during menopause, taking into account the age of 50 years when they experience the menopause transition.
Рецепторы 5-HT4 высоко экспрессируются в таких областях мозга, как гиппокамп, миндалевидное тело и кора головного мозга, что предполагает участие рецептора в когнитивных процессах (Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 87-93). Рецепторы 5-HT4 могут играть важную роль в процессах познания через взаимодействие между холинергической и/или гистаминергической системами в гиппокампе или в областях коры головного мозга. Стимуляция рецепторов 5-HT увеличивает уровни внеклеточного гистамина и ацетилхолина у грызунов в данных областях мозга, участвующих в когнитивной функции (Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203).5-HT4 receptors are highly expressed in brain regions such as the hippocampus, amygdala, and cerebral cortex, suggesting that the receptor is involved in cognitive processes (Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 87-93). 5-HT4 receptors may play an important role in cognition through interactions between the cholinergic and/or histaminergic systems in the hippocampus or cortical areas. Stimulation of 5-HT receptors increases extracellular histamine and acetylcholine levels in rodents in these brain regions involved in cognitive function (Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203).
Рецепторные агонисты 5-HT4 модулирует пептиды, производные от белка-предшественника амилоида (APP), бета-амилоид (AP) и растворимый белок-предшественник амилоида альфа (sAPPa) (Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66). SAPPa не является амилоидогенным белком и, как сообщается, обладает мощной нейропротекторной ролью против нейротоксических эффектов глутамата и β-амилоида. Рецепторный агонист 5-HT4 также увеличивает уровни нейромедиатора ацетилхолина, который участвует в когнитивных процессах (Curr. Drug Targets, 2004, 3, 39-51).5-HT4 receptor agonists modulate amyloid precursor protein (APP)-derived peptides, amyloid beta (AP) and soluble amyloid precursor protein alpha (sAPPa) (Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66). SAPPa is a non-amyloidogenic protein and has been reported to have a potent neuroprotective role against the neurotoxic effects of glutamate and β-amyloid. The 5-HT4 receptor agonist also increases levels of the neurotransmitter acetylcholine, which is involved in cognitive processes (Curr. Drug Targets, 2004, 3, 39-51).
Неожиданно было обнаружено, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения обращает вспять дефицит памяти на животной модели менопаузы. Таким образом, рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения может быть потенциальным кандидатом в лекарственное средство для лечения связанной с менопаузой потери памяти и когнитивных функций.Surprisingly, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention was found to reverse memory deficits in an animal model of menopause. Thus, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention may be a potential drug candidate for the treatment of menopause-related memory and cognitive loss.
Старческое слабоумие представляет собой заболевание, вызванное дегенерацией клеток головного мозга и характеризующееся снижением когнитивных способностей. Это может включать способность человека концентрироваться, вспоминать информацию и правильно оценивать ситуацию. Старость представляет собой ухудшение состояния тела и разума, связанное с поздним старением. Показания старости различаются по времени их появления. Удивительно, но рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели старости.Senile dementia is a disease caused by the degeneration of brain cells and characterized by a decline in cognitive abilities. This may include a person's ability to concentrate, recall information, and judge a situation correctly. Old age is the deterioration of body and mind associated with late aging. Indications of old age vary in the time of their appearance. Surprisingly, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention improved memory in an animal model of aging.
Апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность,Apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability,
- 1 045076 дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройство аппетита и пищевого поведения являются основными поведенческими и психологическими симптомами у пациентов с деменцией. Данные поведенческие и психологические симптомы вызывают сильную боль у пациентов с деменцией и лиц, ухаживающих за ними. Следовательно, остается неудовлетворенная медицинская потребность в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции.- 1 045076 dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders are the main behavioral and psychological symptoms in patients with dementia. These behavioral and psychological symptoms cause significant pain in patients with dementia and their caregivers. Consequently, there remains an unmet medical need for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia.
Рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения неожиданно снижает уровни агрессии и, следовательно, может быть потенциальным лечением поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность, дисфории, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения.The 5-HT 4 receptor agonist of the present invention unexpectedly reduces aggression levels and therefore may be a potential treatment for behavioral and psychological symptoms of dementia such as apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and night disturbances, or appetite and eating disorders.
Когнитивная дисфункция представляет собой ключевую особенность шизофрении. Дефицит от умеренного до тяжелого в нескольких областях, включая внимание, рабочую память, вербальное обучение и память, и управляющие функции (Neuropsychiatr Dis Treat. 2006, 2 (4), 531-536; Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16 (1), 7-17). He одобрено лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели когнитивных нарушений при шизофрении.Cognitive dysfunction is a key feature of schizophrenia. Moderate to severe deficits in several areas, including attention, working memory, verbal learning and memory, and executive functions (Neuropsychiatr Dis Treat. 2006, 2(4), 531-536; Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16(1), 7-17). There is no approved treatment for cognitive impairment associated with schizophrenia. Surprisingly, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention improved memory in an animal model of cognitive impairment in schizophrenia.
Рак представляет собой группу заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток, которые являются второй по значимости причиной смерти во всем мире после сердечнососудистых заболеваний. В связи с улучшением показателей выживаемости при раке во всем мире с помощью передовых терапевтических стратегий внимание исследований было обращено на выживаемость рака для улучшения качества жизни выживших после рака во всем мире. Для многих пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями или раком, химиотерапия является лучшим вариантом борьбы с заболеванием. Даже до выбора хирургических и лучевых способов в терапии рака, химиотерапия является неоценимым инструментом для уменьшения бремени рака, и, кроме того, она рекомендуется по причине более плодотворного результата среди вышеперечисленных способов. Хотя химиотерапия является эффективным способом лечения многих видов рака, она также имеет отрицательные побочные эффекты. Из-за неспецифического характера уничтожения клеток с помощью химиотерапии нейрональные клетки не являются исключением для того, что лежит в основе нейробиологии химического мозга и связанных с ним когнитивных дефицитов. Пациенты, получающие химиотерапию, подвергаются повышенному риску изменения структуры и функции мозга.Cancer is a group of diseases characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells and is the second leading cause of death worldwide after cardiovascular disease. With cancer survival rates improving worldwide through advanced therapeutic strategies, research attention has turned to cancer survival to improve the quality of life of cancer survivors worldwide. For many patients suffering from malignancy or cancer, chemotherapy is the best option to combat the disease. Even before the choice of surgical and radiological modalities in cancer therapy, chemotherapy is an invaluable tool in reducing the burden of cancer and, moreover, it is recommended due to the more fruitful outcome among the above modalities. Although chemotherapy is an effective treatment for many types of cancer, it also has negative side effects. Due to the nonspecific nature of cell killing by chemotherapy, neuronal cells are no exception to what underlies the neurobiology of chemical brain and associated cognitive deficits. Patients receiving chemotherapy are at increased risk of changes in brain structure and function.
Клинические исследования показали, что до 70% онкологических больных, получавших химиотерапию, испытывают когнитивные нарушения (Clin Cancer Res, 2012, 18 (7), 1954-1965). Данное когнитивное нарушение, обычно называемое химическим мозгом, может влиять на рабочую память, внимание, скорость обработки данных, концентрацию и исполнительные функции. Дефицит, наблюдаемый при химиотерапии, сохраняется в течение длительного времени, даже до 10 лет после последней полученной химиотерапии. Пока что терапевтическое вмешательство не доступно или не одобрено для глобальной популяции выживших после рака. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели дефицита памяти, связанной с химиотерапией.Clinical studies have shown that up to 70% of cancer patients treated with chemotherapy experience cognitive impairment (Clin Cancer Res, 2012, 18 (7), 1954-1965). This cognitive disorder, commonly called chemical brain, can affect working memory, attention, processing speed, concentration and executive functions. Deficiencies seen with chemotherapy persist for a long time, even up to 10 years after the last chemotherapy received. To date, no therapeutic intervention is available or approved for the global population of cancer survivors. Surprisingly, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention improved memory in an animal model of chemotherapy-associated memory deficits.
Болезнь Альцгеймера (БА) и депрессия представляют собой распространенные проблемы психического здоровья среди пожилых людей. БА обычно сопровождается различными психоневрологическими симптомами (НПВ). В частности, известно, что она сопровождается депрессивными симптомами на ранней стадии (Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280), но связь между тяжестью БА и распространенностью депрессии еще не ясна. Депрессия при АД является очень распространенной, и ее распространенность в популяции с АД составляет около 50%, но частота может варьироваться в зависимости от способа диагностики, степени депрессии и исследуемой популяции. Кроме того, согласно долгосрочному проспективному исследованию, возникновение депрессии во время прогрессирующей деменции или легкого когнитивного нарушения кажется более частым, чем в общей популяции. Рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения продемонстрировал антидепрессивную активность на животной модели депрессии. В дополнение к демонстрации автономной эффективности рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) оказывал синергетический эффект на внеклеточные уровни серотонина (5-HT) в вентральном гиппокампе, что позволяет предположить, что комбинированное введение селективного ингибитора обратного захвата серотонина и рецепторного агониста 5-HT4 настоящего изобретения усиливает нейротрансмиссию 5-HT и обеспечивает потенциал в лечении депрессии.Alzheimer's disease (AD) and depression are common mental health problems among older adults. AD is usually accompanied by various neuropsychiatric symptoms (NPS). In particular, it is known to be accompanied by early depressive symptoms (Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280), but the relationship between the severity of AD and the prevalence of depression is not yet clear. Depression in AD is very common, with a prevalence of about 50% in the AD population, but the incidence may vary depending on the mode of diagnosis, the degree of depression, and the population studied. Moreover, according to a long-term prospective study, the occurrence of depression during advanced dementia or mild cognitive impairment appears to be more frequent than in the general population. The 5-HT 4 receptor agonist of the present invention has demonstrated antidepressant activity in an animal model of depression. In addition to demonstrating autonomous efficacy, the 5-HT 4 receptor agonist of the present invention in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) had a synergistic effect on extracellular serotonin (5-HT) levels in the ventral hippocampus, suggesting that combined administration of a selective inhibitor The serotonin reuptake and 5-HT4 receptor agonist of the present invention enhances 5-HT neurotransmission and provides potential in the treatment of depression.
В настоящее время не одобрено лекарственное средство для лечения деменции из-за менопаузы, старческой деменции, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, расторThere is currently no approved drug for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral and psychological symptoms of dementia such as apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disorder
- 2 045076 маживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения. Данные когнитивные, поведенческие и психологические симптомы вызывают сильную боль у пациентов, страдающих когнитивными нарушениями, и у тех, кто за ними ухаживает. Следовательно, остается неудовлетворенная потребность в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушения сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения значительно обратил дефицит памяти в различных моделях на животных, что указывает на то, что он может быть потенциальным кандидатом в лекарственное средство для лечения потери памяти и когнитивных функций, связанных с менопаузой, старческой деменции, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, поведенческих и психологических симптомов деменции.- 2 045076 spotting, sleep disturbances and nighttime behavior, or appetite and eating disorders. These cognitive, behavioral and psychological symptoms cause significant pain in patients with cognitive impairment and their caregivers. Consequently, there remains an unmet need for the treatment of dementia due to menopause, frailty, cognitive impairment associated with schizophrenia, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral and psychological symptoms of dementia such as apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and nighttime disorders or appetite and eating disorders. Surprisingly, the 5-HT4 receptor agonist of the present invention significantly reversed memory deficits in various animal models, indicating that it may be a potential drug candidate for the treatment of memory and cognitive loss associated with menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, cognitive impairment caused by chemotherapy, behavioral and psychological symptoms of dementia.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении способа лечения заболевания или расстройства, опосредованного 5-рецептором HT4, применяя 5-HT4 рецепторный агонист; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.An object of the present invention is to provide a method of treating a 5-HT 4 receptor-mediated disease or disorder using a 5-HT 4 receptor agonist; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In a first aspect, the present invention relates to a method of treating dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to the patient in need a therapeutically effective amount of a receptor agonist 5-HT4, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention provides a method of treating menopausal dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating senile dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidine-4 -yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating cognitive impairment associated with schizophrenia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1- (3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention provides a method of treating depression comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl) piperidine-4 -yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5HT4 и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating depression, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5HT4 receptor agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutical thereof acceptable salt.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating cognitive impairment caused by chemotherapy, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-( 3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1 -(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1 -(3- methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению рецепторного агониста 5-HT4, в частности изопропил-3 -{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазолаIn another aspect, the present invention relates to the use of a 5-HT 4 receptor agonist, in particular isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2 -yl} -1 H-indazole
- 3 045076 или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, расторможенность, нарушения сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения.- 3 045076 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia such as apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and nighttime disorders or appetite and eating disorders.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению рецепторного агониста 5-HT4, в частности изопропил-3 -{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина для лечения депрессии.In another aspect, the present invention relates to the use of a 5-HT4 receptor agonist, in particular isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2- yl} -1 H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, содержащей рецепторный агонист 5-HT4, изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль и его фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia, containing a 5-receptor agonist HT4, isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or its pharmaceutically acceptable salt and its pharmaceutically acceptable excipients .
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1 показывает эффект соединения-1 на свойства, улучшающие познавательные способности, применяя задачи распознавание объектов у крыс с удаленными яичниками.Fig. 1 shows the effect of Compound-1 on cognitive enhancing properties using object recognition tasks in ovariectomized rats.
Фиг. 2 показывает эффект соединения-1 на дефицит памяти, связанный с когнитивными нарушениями, вызванными DOX.Fig. 2 shows the effect of Compound-1 on memory deficits associated with DOX-induced cognitive impairment.
Фиг. 3 показывает эффект соединения-1 на дефицит памяти, связанный с когнитивными нарушениями, вызванными MK-801.Fig. 3 shows the effect of compound-1 on memory deficits associated with cognitive impairment caused by MK-801.
Фиг. 4 показывает эффект соединения-1 в доминатно-подчиненной модели (DSM) депрессии.Fig. Figure 4 shows the effect of compound-1 in the dominant-submissive model (DSM) of depression.
Фиг. 5 показывает эффект соединения-1 в комбинации с пароксетином на модуляцию серотонина в вентральном гиппокампе.Fig. 5 shows the effect of compound-1 in combination with paroxetine on the modulation of serotonin in the ventral hippocampus.
Фиг. 6 показывает эффект соединения-1 на уровни агрессии мышей CD1.Fig. 6 shows the effect of Compound-1 on aggression levels of CD1 mice.
Фиг. 7 показывает эффект соединения-1 в тесте принудительного плавания на мышах.Fig. 7 shows the effect of compound-1 in the forced swim test in mice.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Если не указано иное, следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже:Unless otherwise specified, the following terms as used in the specification and claims have the meanings given below:
Термин 5-HT4 рецепторный агонист, как применяют в настоящем изобретении, относится к лиганду или лекарственному средству, который обладает сродством к серотониновому 5-HT4 рецептору, усиливает или улучшает функционирование рецептора 5-HT4. Пример 5-HT4 рецепторного агониста представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.The term 5-HT4 receptor agonist, as used herein, refers to a ligand or drug that has affinity for the serotonin 5-HT4 receptor and enhances or improves the functioning of the 5-HT4 receptor. An example of a 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
Примеры фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения включают, но не ограничиваются, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.Examples of a pharmaceutically acceptable salt of the above compound include, but are not limited to, isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H -indazole oxalate.
Термин селективный ингибитор обратного захвата серотонина, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой химическое соединение или лекарственное средство, которое селективно ингибирует реабсорбцию или обратный захват серотонина в мозге, делая доступным большее количество серотонина. Примеры селективного ингибитора обратного захвата серотонина представляют собой пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, дапоксетин и вилазодон или фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой пароксетин или фармацевтически приемлемую соль.The term selective serotonin reuptake inhibitor, as used in the present invention, is a chemical compound or drug that selectively inhibits the reabsorption or reuptake of serotonin in the brain, making more serotonin available. Examples of the selective serotonin reuptake inhibitor are paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt. More preferably, the selective serotonin reuptake inhibitor is paroxetine or a pharmaceutically acceptable salt.
Термин, деменция из-за менопаузы, как применяют в настоящем изобретении, относится к снижению когнитивных функций, потери памяти, забывчивости или нарушению памяти в популяции женщин в перименопаузальном или постменопаузальном возрасте или овариэктомированном состоянии.The term, dementia due to menopause, as used in the present invention, refers to cognitive decline, memory loss, forgetfulness or memory impairment in a population of perimenopausal, postmenopausal or ovariectomized women.
Термин, старческое слабоумие, как применяют в настоящем изобретении, относится к деменции из-за естественного старения, которая возникает у пожилого населения.The term, senile dementia, as used in the present invention, refers to dementia due to natural aging that occurs in the elderly population.
Термин, когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, как применяют в настоящем изобретении, относится к когнитивным нарушениям шизофрении (одному из ключевых симптомов), которые развиваются во время шизофрении. Нарушение являются от умеренных до серьезных по нескольким направлениям, включая внимание, рабочую память, вербальное обучение и память, и исполнительные функции.The term, cognitive impairment associated with schizophrenia, as used in the present invention, refers to the cognitive impairment of schizophrenia (one of the key symptoms) that develops during schizophrenia. Impairments are moderate to severe in several areas, including attention, working memory, verbal learning and memory, and executive functions.
Термин, депрессия, как применяют в настоящем изобретении, относится к психическому расстройству, характеризующемуся стойким подавленным настроением или потерей интереса к занятиям, что приводит к значительным нарушениям повседневной жизни.The term depression, as used herein, refers to a mental disorder characterized by persistent depressed mood or loss of interest in activities, resulting in significant impairment in daily life.
Термин, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, как применяют в настоящем изобретении, относится к химическому мозгу, обозначает когнитивные изменения, которые возникают как побочный эффект химиотерапии. Данные изменения могут быть временными изменениями памяти иThe term chemotherapy-induced cognitive impairment, as used in the present invention, refers to chemical brain, indicating cognitive changes that occur as a side effect of chemotherapy. These changes may be temporary changes in memory and
- 4 045076 мыслительного процесса. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, обычно включает один или несколько из следующих симптомов, трудности с концентрацией и мышлением и многозадачностью, снижение памяти, сокращение концентрации внимания и/или чувство дезорганизации. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, может быть результатом широкого спектра химиотерапевтических средств.- 4 045076 thought process. Cognitive impairment caused by chemotherapy usually includes one or more of the following symptoms, difficulty concentrating and thinking and multitasking, memory loss, decreased concentration, and/or feelings of disorganization. Chemotherapy-induced cognitive impairment can result from a wide range of chemotherapeutic agents.
Термин поведенческие и психологические симптомы деменции относится к апатии/безразличию, возбуждению, агрессии, депрессии, тревоге, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантному двигательному поведению, бреду, галлюцинациям, экзальтации/эйфории, психозу, растормаживанию, нарушениям сна и ночного поведения или расстройствам аппетита и пищевого поведения из-за деменции. Он также относится к любому физическому или словесному поведению пациентов с деменцией, которое имеет эффект причинения вреда или отталкивания других, и включает агрессивное поведение, такое как избиение, пинки, укусы и крики. Поведенческие и психологические симптомы деменции включают поведенческие и психологические симптомы болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), когнитивных нарушений при сосудистой деменции и лобно-височной деменции (FTD). Предпочтительно, поведенческие и психологические симптомы деменции выбраны из апатии/безразличия при БА, агрессии при БА, возбуждения при БА, депрессии при БА, тревоги при БА, раздражительности/лабильности при БА, дисфории при БА, аберрантного двигательного поведения при БА, бреда при БА, галлюцинаций при БА, экзальтации/эйфории при БА, психоза при БА, расторможенности при БА, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при БА, апатии/безразличия при БП, агрессии при БП, возбуждения при БП, депрессии при БП, тревоги при БП, раздражительности/лабильности при БП, дисфории при БП, аберрантного двигательного поведения при БП, бреда при БП, галлюцинаций при БП, экзальтации/эйфории при БП, психоза при БП, расторможенности при БП, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при БП.The term behavioral and psychological symptoms of dementia refers to apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and nighttime disturbances, or appetite disorders and eating behavior due to dementia. It also refers to any physical or verbal behavior of dementia patients that has the effect of hurting or alienating others, and includes aggressive behavior such as hitting, kicking, biting and screaming. Behavioral and psychological symptoms of dementia include behavioral and psychological symptoms of Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB), cognitive impairment in vascular dementia, and frontotemporal dementia (FTD). Preferably, the behavioral and psychological symptoms of dementia are selected from apathy/indifference in AD, aggression in AD, agitation in AD, depression in AD, anxiety in AD, irritability/lability in AD, dysphoria in AD, aberrant motor behavior in AD, delusions in AD , hallucinations in AD, exaltation/euphoria in AD, psychosis in AD, disinhibition in AD, sleep disturbances and night behavior or appetite and eating disorders in AD, apathy/indifference in PD, aggression in PD, agitation in PD, depression in PD , anxiety in PD, irritability/lability in PD, dysphoria in PD, aberrant motor behavior in PD, delusions in PD, hallucinations in PD, exaltation/euphoria in PD, psychosis in PD, disinhibition in PD, sleep disturbances and nighttime behavior or disorders appetite and eating behavior in PD.
Фраза терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства и (iii) задерживает возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем изобретении.The phrase therapeutically effective amount is defined as an amount of a compound of the present invention that (i) treats a particular disease, condition or disorder, (ii) eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, and (iii) delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described in the present invention.
Термин, фармацевтически приемлемая соль, как применяют в настоящем изобретении, относится к солям активного соединения и получают реакцией с соответствующей органической или неорганической кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается, мезилат, гидрохлорид, оксалат, фумарат, сукцинат, бензолсульфонат, тартрат и и подобные. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксалатную и фумаратную соли. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксалатную соль.The term, pharmaceutically acceptable salt, as used in the present invention, refers to salts of the active compound and is prepared by reaction with an appropriate organic or inorganic acid or acid derivative, depending on the specific substituents found in the compounds described in the present invention. The pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, mesylate, hydrochloride, oxalate, fumarate, succinate, benzenesulfonate, tartrate, and the like. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt is an oxalate and a fumarate salt. More preferably, the pharmaceutically acceptable salt is an oxalate salt.
Термин пациент, как применяют в настоящем изобретении, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади, голуби, африканские шпорцевые лягушки, рыбки данио, морские свинки и люди. Более предпочтительно пациентом является человек.The term patient, as used in the present invention, refers to an animal. Preferably, the term patient refers to a mammal. The term mammal includes animals such as mice, rats, dogs, rabbits, pigs, monkeys, horses, pigeons, clawed frogs, zebrafish, guinea pigs and humans. More preferably, the patient is a human.
Соединение-1, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалат, который имеет химическую структуру;Compound-1 as used in the present invention is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate , which has a chemical structure;
оO
Соединение-1 и его получение описаны в US9079894 и US10005711, соответственно.Compound-1 and its preparation are described in US9079894 and US10005711, respectively.
Термин, лечение, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включая: (а) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или (б) вызывание регресса клинических симптомов.The term treatment, as used in the present invention, refers to any treatment of a disease in a mammal, including: (a) slowing or stopping the development of clinical symptoms; and/or (b) causing regression of clinical symptoms.
Термин, соединение для применения, как применяют в настоящем изобретении, охватывает одно или несколько из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение для лечения, (4) применение для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения или (5) способ лечения/предотвращения/ослабления/подавления, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся пациенту.The term, compound for use, as used in the present invention, covers one or more of the following: (1) use of the compound, (2) method of use of the compound, (3) use for treatment, (4) use for the manufacture of a pharmaceutical composition/drug for treatment, or (5) a method of treating/preventing/mitigating/suppressing, comprising administering an effective amount of an active compound to a patient in need.
- 5 045076- 5 045076
Варианты осуществленияEmbodiments
Настоящее изобретение включает все примеры, описанные в настоящем изобретении, без ограничения, однако предпочтительные аспекты и элементы настоящего изобретения обсуждаются в настоящем изобретении в форме следующих вариантов осуществления.The present invention includes all examples described in the present invention without limitation, however, preferred aspects and elements of the present invention are discussed in the present invention in the form of the following embodiments.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, применяя 5-HT4 рецепторный агонист; где 5HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In one embodiment, the present invention relates to a method of treating diseases or disorders mediated by the 5-HT 4 receptor using a 5-HT 4 receptor agonist; wherein the 5HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating dementia due to menopause, frailty, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of 5 -HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H- indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method of treating menopausal dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3{5-[1-( 3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating senile dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5[1-(3-methoxypropyl)piperidine -4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Ниндазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating cognitive impairment associated with schizophrenia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1 -(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Nindazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method of treating depression comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidine-4 -yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method for treating depression, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor; wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона или их фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention relates to a method for treating depression comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of isopropyl 3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2 -yl} -1 H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a selective serotonin reuptake inhibitor; wherein the selective serotonin reuptake inhibitor is selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method of treating cognitive impairment caused by chemotherapy, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3 -methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method of treating behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3 -methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецептор- 6 045076 ный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]окса диазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating behavioral and psychological symptoms of dementia selected from apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis , disinhibition, sleep and nocturnal disorders, or appetite and eating disorders, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[ 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения при деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method for treating apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delirium in dementia, hallucinations in dementia, exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and night disturbances, or appetite and eating disorders in dementia, comprising administering to the patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein The 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method for treating apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease, delusions in Alzheimer's disease, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in Alzheimer's disease, sleep disturbances and night behavior or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy /indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease, dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delirium in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation/euphoria in Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and night disturbances, or appetite and eating disorders in Parkinson's disease, comprising administering to the patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[ 1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating dementia due to menopause, frailty, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of 5 -HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H -indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method of treating menopausal dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3{5-[1-(3- methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[ 1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating senile dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5[1-(3-methoxypropyl)piperidine -4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl} -1 H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method of treating cognitive impairment associated with schizophrenia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-( 3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method for treating depression, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-1Н-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating depression, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2yl}-1H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества изопропил3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где селективный ингибитор обратного захвата серотонинаIn another embodiment, the present invention relates to a method of treating depression comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of isopropyl 3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2 -yl}-1H-indazole oxalate and selective serotonin reuptake inhibitor; where is the selective serotonin reuptake inhibitor
- 7 045076 выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона или фармацевтически приемлемой соли.- 7 045076 selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method of treating cognitive impairment caused by chemotherapy, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3 -methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method of treating behavioral and psychological symptoms of dementia, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3 -methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1Hindazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating behavioral and psychological symptoms of dementia selected from apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis , disinhibition, sleep and nocturnal disorders, or appetite and eating disorders, comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT 4 receptor agonist, wherein the 5-HT 4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3 -methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl} -1 H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delirium in dementia, hallucinations in dementia, exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and night disturbances, or appetite and eating disorders in dementia, comprising administering to the patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein 5 The -HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention provides a method for treating apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease, delusions in Alzheimer's disease, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in Alzheimer's disease, sleep disturbances and night behavior or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy /indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease, dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delirium in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation/euphoria in Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and night disturbances, or appetite and eating disorders in Parkinson's disease, comprising administering to the patient in need a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в лечении заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, где 5HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT4 receptor agonist in the treatment of diseases or disorders mediated by the 5- HT4 receptor, wherein the 5HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl )piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3 - {5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} - Ш-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT 4 receptor agonist in the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia. where the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-III-indazole or pharmaceutical thereof acceptable salt.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia.
- 8 045076- 8 045076
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении деменции из-за менопаузы.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of dementia due to menopause.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении старческого слабоумия.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of senile dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении депрессии.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of depression.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина, для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT 4 receptor agonist in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression; wherein the selective serotonin reuptake inhibitor is selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutically acceptable salt in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia selected from apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep disturbances and nocturnal behavior or appetite and eating disorders.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutically acceptable salt in the treatment of apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delusions in dementia, hallucinations in dementia , exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in dementia.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutically acceptable salt in the treatment of apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease , delusions in Alzheimer's disease, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in Alzheimer's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy/indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease, dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delusions in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation /euphoria in Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Parkinson's disease.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологическихIn yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the treatment of dementia due to menopause, frailty, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological
- 9 045076 симптомов деменции.- 9 045076 symptoms of dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении деменции из-за менопаузы.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-III-indazole oxalate in the treatment of dementia due to menopause.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении старческого слабоумия.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-III-indazole oxalate in the treatment of senile dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-III-indazole oxalate in the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата для лечения депрессии.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate for the treatment of depression.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина, для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT 4 receptor agonist in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate and selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression; wherein the selective serotonin reuptake inhibitor is selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-III-indazole oxalate in the treatment of chemotherapy-induced cognitive impairment.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции, апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia, apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, sleep and nocturnal disturbances or appetite disorders and eating behavior.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению Изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в лечении апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of Isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in treatment of apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delusions in dementia, hallucinations in dementia, exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and nighttime disturbances or appetite and eating disorders in dementia.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in treatment of apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease, delusions in disease Alzheimer's, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in Alzheimer's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy/indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease , agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease, dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delusions in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation/euphoria in disease Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Parkinson's disease.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT4 receptor agonist in the preparation of a medicament for the treatment of diseases or disorders mediated by the 5-HT4 receptor, wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5[1-( 3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- 10 045076- 10 045076
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 агонист представляет собой compound, Изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT4 receptor agonist in the preparation of a medicament for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological disorders. symptoms of dementia, where the 5-HT4 agonist is the compound, Isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of dementia due to menopause.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения старческого слабоумия.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a medicament for the treatment of senile dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения депрессии.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a medicament for the treatment of depression.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина, в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to the use of a combination comprising a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of depression; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.In another embodiment, the present invention relates to the use of a combination containing a therapeutically effective amount of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1H-indazole oxalate and selective serotonin reuptake inhibitor in the preparation of a drug for the treatment of depression; wherein the selective serotonin reuptake inhibitor is selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia selected from apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis , disinhibition, sleep disturbances and nighttime behavior or appetite and eating disorders.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a medicament for the treatment of apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delirium in dementia , hallucinations in dementia, exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and nighttime disturbances or appetite and eating disorders in dementia.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли для лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при боIn another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or pharmaceutically acceptable salt for the treatment of apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease
- 11 045076 лезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.- 11 045076 Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease, delusions in Alzheimer's disease, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in disease Alzheimer's, sleep and nighttime disorders or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy/indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease , dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delusions in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation/euphoria in Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and nocturnal behavior disorders or appetite and eating disorders behavior in Parkinson's disease.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 агонист представляет собой соединение, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a 5-HT4 receptor agonist in the preparation of a medicament for the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological disorders. symptoms of dementia, wherein the 5-HT 4 agonist is the compound isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H -indazole oxalate.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in obtaining a drug to treat dementia due to menopause.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения старческого слабоумия.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in obtaining a drug for the treatment of senile dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a drug for the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения депрессии.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a drug for the treatment of depression.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.In another embodiment, the present invention relates to the use of a combination comprising a therapeutically effective amount of a 5-HT4 receptor agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of depression; wherein the 5-HT4 receptor agonist is isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.In another embodiment, the present invention relates to the use of a combination containing a therapeutically effective amount of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1H-indazole oxalate and selective serotonin reuptake inhibitor in the preparation of a drug for the treatment of depression; wherein the selective serotonin reuptake inhibitor is selected from paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, dapoxetine and vilazodone.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a drug for the treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a drug for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a medicinal product for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia, selected from apathy/indifference, agitation, aggression, depression, anxiety, irritability/lability, dysphoria, aberrant motor behavior, delusions, hallucinations, exaltation/euphoria, psychosis, disinhibition, disorders sleep and nocturnal behavior or appetite and eating disorders.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in the preparation of a drug for the treatment of apathy/indifference in dementia, aggression in dementia, agitation in dementia, depression in dementia, anxiety in dementia, irritability/lability in dementia, dysphoria in dementia, aberrant motor behavior in dementia, delusions in dementia, hallucinations for dementia, exaltation/euphoria in dementia, psychosis in dementia, disinhibition in dementia, sleep and nighttime disorders or appetite and eating disorders in dementia.
- 12 045076- 12 045076
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of isopropyl-3{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole oxalate in obtaining a medicinal product for the treatment of apathy/indifference in Alzheimer's disease, aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, depression in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, irritability/lability in Alzheimer's disease, dysphoria in Alzheimer's disease, aberrant motor behavior in Alzheimer's disease , delusions in Alzheimer's disease, hallucinations in Alzheimer's disease, exaltation/euphoria in Alzheimer's disease, psychosis in Alzheimer's disease, disinhibition in Alzheimer's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Alzheimer's disease, apathy/indifference in Parkinson's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, depression in Parkinson's disease, anxiety in Parkinson's disease, irritability/lability in Parkinson's disease, dysphoria in Parkinson's disease, aberrant motor behavior in Parkinson's disease, delusions in Parkinson's disease, hallucinations in Parkinson's disease, exaltation /euphoria in Parkinson's disease, psychosis in Parkinson's disease, disinhibition in Parkinson's disease, sleep and night disturbances or appetite and eating disorders in Parkinson's disease.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, содержащей 5-HT4 рецепторный агонист, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль и его фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment of dementia due to menopause, senile dementia, cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral and psychological symptoms of dementia, containing 5-HT 4 receptor agonist, isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-indazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and its pharmaceutically acceptable excipients.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно формулировать общепринятым способом, применяя один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представляют собой разбавители, разрыхлители, связующие, смазки, глиданты, полимеры, покрывающие вещества, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы, диспергирующие агенты и подобные.The pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients include diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, polymers, coating agents, solvents, cosolvents, preservatives, wetting agents, thickeners, defoamers, sweeteners, flavoring agents, antioxidants, colorants, solubilizers, plasticizers, dispersing agents and the like .
В еще другом аспекте, активные соединения настоящего изобретения можно формулировать в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, пеллет, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и подобных. Данные фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники.In yet another aspect, the active compounds of the present invention can be formulated in the form of pills, tablets, coated tablets, capsules, powder, granules, pellets, patches, implants, films, liquids, semi-solids, gels, aerosols, emulsions, elixirs and the like. These pharmaceutical compositions and methods for their preparation are well known in the art.
В еще другом аспекте, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит 1-90%, 575% и 10-60% по весу соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции (композициях) может изменяться от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 1800 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 7 мг до приблизительно 350 мг или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон 1 мг-2000 мг.In yet another aspect, the pharmaceutical composition of the present invention contains 1-90%, 575% and 10-60% by weight of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The amount of the active compound or pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition(s) may range from about 1 mg to about 2000 mg or from about 5 mg to about 1800 mg or from about 5 mg to about 1000 mg or from about 7 mg to about 350 mg or any range falling within the broader range of 1 mg-2000 mg.
ПримерыExamples
Примеры, приведенные ниже, представлены только в качестве иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.The examples given below are presented by way of illustration only and therefore should not be construed as limiting the scope of the present invention.
- 13 045076- 13 045076
Сокращения:Abbreviations:
Пример 1:Example 1:
Определение EC50 величин для 5-HT4 рецептора:Determination of EC50 values for the 5-HT4 receptor:
Для клеточного анализа применяли стабильную клеточную линию CHO, экспрессирующую рекомбинантный человеческий рецептор 5-HT4 и репортерную систему pCRE-Luc. Анализ предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В данном конкретном анализе измеряют уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки несут репортерный ген люциферазы под контролем цАМФ чувствительного элемента. Вышеуказанные клетки выращивали в 96-луночных планшетах с прозрачным дном и белым дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки выдерживали без сыворотки в течение ночи. Эталонный эндогенный агонист серотонин и тестируемые соединения в среде Opti-MEM в 11 различных тестовых концентрациях, начиная с 10 мкМ до 0,1 нМ в трехкратных серийных разведениях, инкубировали с клетками отдельно в отдельных лунках в течение 4 часов при 37°C в 5% CO2. Среду удаляли, и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Активность люциферазы измеряли в отдельных лунках, применяя субстрат люциферина, в люминометре Victor Light Perkin Elmer. Максимальный ответ, производимый каждым лекарственным средством, нормализовали до максимального ответа, индуцированного 5-HT. Данные анализировали, применяя программное обеспечение Graphpad prism для получения значений EC50, которые соответствуют концентрации агонистов, необходимой для получения полумаксимальной стимуляции аденилатциклазы.For cellular analysis, a stable CHO cell line expressing the recombinant human 5-HT4 receptor and the pCRE-Luc reporter system was used. The assay offers a non-radioactive approach to determine compound binding to GPCRs. This particular assay measures intracellular cAMP levels, which are modulated by receptor activation or inhibition. Recombinant cells carry a luciferase reporter gene under the control of a cAMP sensing element. The above cells were grown in 96-well clear-bottom, white-bottom plates in Hams F12 medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). Before adding compounds or standard agonist, cells were kept without serum overnight. The reference endogenous agonist serotonin and test compounds in Opti-MEM medium at 11 different test concentrations ranging from 10 µM to 0.1 nM in three-fold serial dilutions were incubated with cells separately in separate wells for 4 hours at 37°C at 5% CO2 . The medium was removed and the cells were washed with phosphate buffered saline. Luciferase activity was measured in individual wells using luciferin substrate in a Victor Light Perkin Elmer luminometer. The maximum response produced by each drug was normalized to the maximum response induced by 5-HT. Data were analyzed using Graphpad prism software to obtain EC50 values that correspond to the agonist concentration required to obtain half-maximal stimulation of adenylate cyclase.
Ссылка: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.Reference: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
Результаты:Results:
Соединение-1 проявляет агонистическую активность в клеточном анализе с репортерным геном; люминесцентном анализе конечной точки на человеческом рекомбинантном рецепторе 5-HT4 Величина EC50 соединения-1 составляет 58,7±9,9 нМ (Emax: 28,6±0,5%).Compound-1 exhibits agonist activity in a cell-based reporter gene assay; Luminescent end point assay on human recombinant 5-HT 4 receptor The EC50 value of compound-1 is 58.7±9.9 nM ( Emax : 28.6±0.5%).
Пример 2:Example 2:
Определение величины Ki к 5-HT4 рецептору:Determination of the Ki value to the 5-HT4 receptor:
Соединение тестировали на Caliper Life Sciences согласно следующим способам.The compound was tested on Caliper Life Sciences according to the following methods.
- 14 045076- 14 045076
Материалы и способы:Materials and methods:
рецептор: рекомбинантный человеческий 5-HT4 рецепторный мембранный белок радиолиганд: [3H]-GR113808 (83,9 Ки/ммоль)receptor: recombinant human 5-HT4 receptor membrane protein radioligand: [3H]-GR113808 (83.9 Ci/mmol)
Конечная концентрация линанда-[0,2 нМ]The final concentration of linand is [0.2 nM]
Неспецифический лиганд: 10 мкМ серотонин (5-HT)Non-specific ligand: 10 µM serotonin (5-HT)
Эталонное соединение: серотонинReference compound: serotonin
Положительный контроль: серотонинPositive control: serotonin
Условия инкубирования: реакции проводили в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4) в течение 30 минут при 25°C. Реакцию прекращали быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стеклянного волокна. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными величинами для того, чтобы определить любые взаимодействия тестируемого соединения (соединений) с сайтом связывания серотонина 5-HT4.Incubation conditions: reactions were carried out in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) for 30 minutes at 25°C. The reaction was stopped by rapid vacuum filtration on glass fiber filters. The radioactivity captured on the filters was determined and compared with control values in order to determine any interactions of the test compound(s) with the serotonin 5-HT4 binding site.
Ссылка: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.Reference: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
Результаты:Results:
Соединение-1 селективно связывается с 5-HT4 рецептором при тестировании in-vitro способом связывания радиолиганда на человеческом рекомбинантном 5-HT4 рецепторе, in-vitro величина K, соединения-1 составляет 23,9 нМ.Compound-1 selectively binds to the 5-HT4 receptor when tested in-vitro by the radioligand binding method on the human recombinant 5-HT4 receptor, the in-vitro K value of Compound-1 is 23.9 nM.
Пример 3:Example 3:
Задача на распознавание объектов (In vivo модель деменции из-за менопаузы):Object recognition task (In vivo model of menopausal dementia):
Операцию двусторонней овариэктомии выполняли самкам крыс в возрасте 7-8 недель. Вкратце, животных анестезировали авертином (2,2,2-трибромэтанол) в дозе 150 мг/кг внутрибрюшинно, и они лежали на операционном столе. Разрез по средней линии делали в дорсальной области ниже грудной клетки и на 1 см латеральнее по обе стороны от средней линии, делали небольшой разрез на фасции, чтобы определить местонахождение жировой ткани, поддерживающей яичники. Путем медленного удаления жировой ткани яичник находили и отрезали после перевязки рога матки шелковыми швами. На фасцию также накладывали швы, и аналогичный способ повторили с другой стороны. Поверхностные слои кожи зашивали, вводили гентамицин (15 мг/кг, подкожно) в качестве антибиотика и мелоксикам (1 мг/кг, внутримышечно) в качестве анальгетика с последующим нанесением повидон-йода на поверхностные слои кожи. Эпизодическую память, которая представляет собой воспоминание об автобиографических событиях, контекстных по отношению к времени, месту и т.д., оценивали через ~12 месяцев после операции, применяя задачу на распознавание объектов.The operation of bilateral ovariectomy was performed on female rats at the age of 7-8 weeks. Briefly, animals were anesthetized with Avertin (2,2,2-tribromoethanol) at a dose of 150 mg/kg intraperitoneally and lay on the operating table. A midline incision was made dorsally below the rib cage and 1 cm laterally on either side of the midline, and a small incision was made in the fascia to locate the fatty tissue supporting the ovaries. By slowly removing the fatty tissue, the ovary was located and cut off after ligating the uterine horn with silk sutures. Sutures were also placed on the fascia, and a similar method was repeated on the other side. The superficial layers of the skin were sutured, gentamicin (15 mg/kg, subcutaneous) was administered as an antibiotic and meloxicam (1 mg/kg, intramuscular) as an analgesic, followed by application of povidone-iodine to the superficial layers of the skin. Episodic memory, which is the recollection of autobiographical events contextualized by time, place, etc., was assessed ~12 months after surgery using an object recognition task.
В 1 день эксперимента, крыс переносили в экспериментальную комнату для акклиматизации. Во 2 день эксперимента, все группы животных приучали к своим манежам для испытаний в течение 30 минут перед испытанием-1. Соединение-1 настоящего изобретения вводили за 60 минут до испытания-1. В испытании 1 к самкам крыс в возрасте овариэктомии помещали незнакомую молодую крысу в соответствующих испытательных манежах, т.е., в домашней клетке, в течение 5 минут. Отмечали время, затраченное взрослой крысой на социальное исследование детеныша. После 60-минутного интервала между испытаниями взрослых крыс подвергали испытанию-2. В испытании 2 к крысам в возрасте овариэктомии помещали знакомую молодую особь (помещенную в испытании 1) вместе с новым детенышем в соответствующих испытательных манежах в течение 5 минут. Отмечали время, потраченное взрослыми крысами на социальное исследование либо знакомого, либо нового детеныша в испытании-2. Рассчитывали дискриминационный индекс (b-a3/b+a3) и сравнивали между группами.On day 1 of the experiment, the rats were transferred to the experimental room for acclimatization. On day 2 of the experiment, all groups of animals were habituated to their test arenas for 30 minutes before test-1. Compound-1 of the present invention was administered 60 minutes before Test-1. In Trial 1, ovariectomized female rats were paired with an unfamiliar young rat in the respective test arenas, ie, the home cage, for 5 minutes. The time spent by the adult rat on social exploration of the pup was noted. After a 60-min intertrial interval, adult rats were subjected to test-2. In Trial 2, ovariectomized rats were exposed to a familiar juvenile (placed in Trial 1) along with a novel pup in their respective test arenas for 5 min. The time spent by adult rats socially exploring either the familiar or the novel pup in Trial 2 was recorded. The discrimination index (b-a3/b+a3) was calculated and compared between groups.
Результаты:Results:
Соединение-1 устраняет дефицит памяти при распознавании объектов у самок крыс линии Вистар с удаленными яичниками (фиг. 1).Compound-1 reversed memory deficits in object recognition in ovariectomized female Wistar rats (Fig. 1).
Пример 4:Example 4:
Задача на распознавание объекта (In vivo модель когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией):Object recognition task (In vivo model of chemotherapy-induced cognitive impairment):
Свойства, улучшающие познавательные свойства, соединения-1 при дефиците, связанном с химиотерапией, оценивали, применяя модель познания на животных, т.е. задачу на распознавание объектов.The cognitive enhancing properties of Compound-1 in chemotherapy-associated deficiencies were assessed using an animal model of cognition, i.e. object recognition task.
Крыс-самцов линии Вистар (230-280 г) применяли в качестве экспериментальных животных. Четыре животных применяли в каждой камере. Крысам позволяли акклиматизироваться в течение 7 дней (дни 1-7) к лабораторным условиям. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, вызывали инъекцией доксорубицина (DOX) в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно 1 раз в 5 дней вплоть до 8 циклов (8-49 дни). После 4 циклов крыс также обрабатывали соединением-1 вместе с DOX внутрибрюшинно. Задачу распознавания объекта выполняли в круглом открытом поле размером 50x50 см, сделанном из акрила. На 50-й день эксперимента, через 60 мин после обработки, животных приучали к манежу в течение 45 мин.Male Wistar rats (230-280 g) were used as experimental animals. Four animals were used in each chamber. Rats were allowed to acclimate for 7 days (days 1–7) to laboratory conditions. Chemotherapy-induced cognitive impairment was induced by injection of doxorubicin (DOX) at a dose of 2.5 mg/kg intraperitoneally once every 5 days for up to 8 cycles (days 8–49). After 4 cycles, rats were also treated with compound-1 along with DOX intraperitoneally. The object recognition task was performed in a 50x50 cm circular open field made of acrylic. On the 50th day of the experiment, 60 minutes after treatment, the animals were accustomed to the arena for 45 minutes.
На 51 день животных обрабатывали соответствующими препаратами за 60 минут до ознакомительного испытания (T1), во время которого крысам предъявляли два аналогичных объекта, т.е. серебряные колбы Милтона (a1 и a2) в течение 3 минут. После 30-минутного интервала крыс подвергали испытанию на выбор (T2) с одним знакомым (серебро, a3) и одним новым (красный, b) предметом в течение 3 минут. Во время испытаний T1 и T2 время исследования каждого объекта (определяемое как обнюхивание, обли- 15 045076 зывание, жевание или наличие движущихся вибрисс при направлении носа к объекту на расстоянии менее 1 см) регистрировали отдельно с помощью ручного секундомера.On day 51, the animals were treated with the appropriate drugs 60 minutes before the familiarization test (T1), during which the rats were presented with two similar objects, i.e. silver Milton flasks (a1 and a2 ) for 3 minutes. After a 30-min interval, rats were subjected to a choice trial (T2) with one familiar (silver, a3) and one novel (red, b) object for 3 min. During trials T1 and T2, exploration time for each object (defined as sniffing, licking, chewing, or having whiskers moving while pointing the nose toward the object at a distance of less than 1 cm) was recorded separately using a hand-held stopwatch.
Ссылка: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.Reference: Behavioral Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Результаты:Results:
Соединение-1 показало значительно более высокий дискриминационный индекс, указывающий на положительное влияние на познавательную способность (фиг. 2).Compound-1 showed a significantly higher discrimination index, indicating a positive effect on cognition (Figure 2).
Пример 5:Example 5:
Эффект соединения-1 на нарушение памяти, связанное с MK-801, вызывающим когнитивные нарушения:Effect of compound-1 on memory impairment associated with MK-801 causing cognitive impairment:
Крыс-самцов линии Вистар (8-10 недельных) применяли в качестве экспериментальных животных. Четыре животных применяли в каждой камере. Животных лишали пищи на 20% по сравнению с днем до эксперимента. К воде обеспечивали свободный доступ на протяжении всего эксперимента. Животных поддерживали при 12-часовом цикле свет/темнота в помещении с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент проводили в круглом поле размером 50x50 см, сделанном из акрила. Крыс приучали к манежам для экспериментов в течение вплоть до 45 минут при отсутствии каких-либо предметов в первый день.Male Wistar rats (8-10 weeks old) were used as experimental animals. Four animals were used in each chamber. Animals were deprived of food by 20% compared to the day before the experiment. Free access to water was provided throughout the experiment. Animals were maintained on a 12-hour light/dark cycle in a temperature- and humidity-controlled room. The experiment was carried out in a round field measuring 50x50 cm, made of acrylic. Rats were habituated to the experimental pens for up to 45 minutes in the absence of any objects on the first day.
На 2 день за 60 минут до фазы ознакомления животным вводили плацебо или соединение-1, и за 20 минут до фазы ознакомления животным вводили плацебо или MK-801. Во время фазы ознакомления (T1) крыс по отдельности помещали в манеж на 3 минуты, при этом два идентичных объекта (a1 и a2) располагали на расстоянии 10 см от стены. Через 90 минут после T1 выполняли фазу выбора. Крыс помещали в те же манежи, что и в испытании T1. Во время фазы выбора (T2) крысам позволяли исследовать манеж в течение 3 минут в присутствии копии знакомого объекта (a3) и одного нового объекта (b). Во время испытаний T1 и T2 исследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, жевание или наличие движущихся вибрисс при направлении носа к объекту на расстоянии менее 1 см) регистрировали с помощью секундомера. Индекс дискриминации рассчитывали как отношение времени, потраченного на изучение нового объекта, минус время, потраченное на изучение знакомого объекта, деленное на сумму времени, затраченного на изучение нового объекта и знакомого объекта в тесте на выбор (фиг. 3).On day 2, 60 minutes before the familiarization phase, animals were administered placebo or compound-1, and 20 minutes before the familiarization phase, animals were administered placebo or MK-801. During the familiarization phase (T1), rats were individually placed in the arena for 3 min, with two identical objects (a1 and a2 ) placed 10 cm from the wall. The choice phase was performed 90 minutes after T1. Rats were placed in the same arenas as in trial T1. During the choice phase ( T2 ), rats were allowed to explore the arena for 3 min in the presence of a copy of a familiar object ( a3 ) and one novel object (b). During trials T1 and T2, exploration of each object (defined as sniffing, licking, chewing, or the presence of moving vibrissae while pointing the nose toward the object at a distance of less than 1 cm) was recorded using a stopwatch. The discrimination index was calculated as the ratio of the time spent exploring the novel object minus the time spent exploring the familiar object, divided by the sum of the time spent exploring the novel object and the familiar object in the choice test (Fig. 3).
Ссылка: тест на распознавание объектов проводили, как описано Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.Reference: The object recognition test was performed as described by Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Результат: соединение-1 обращало нарушение памяти, вызванное MK-801, при дозах 0,3 и 1 мг/кг перорально в NORT (фиг. 3).Result: Compound-1 reversed the memory impairment induced by MK-801 at 0.3 and 1 mg/kg PO doses in NORT (Figure 3).
Пример 6:Example 6:
Эффект соединения-1 в доминатно-подчиненной модели (DSM) депрессии:Effect of Compound-1 in the Dominant-Submissive Model (DSM) of Depression:
Устройство для испытаний изготовляли из прозрачного пластика, и он состоял из двух идентичных камер (24x17x14 см), соединенных туннелем (6x6x52 см). Всего было отобрано 220 крыс-самцов линии Вистар (110 пар) массой ~150-200 г. Животные были рандомизированы по массе тела и подобраны по массе тела попарно. Пары приучали к устройству для тестирования и молоку в течение 5 мин в день в течение 5 дней (первая неделя). Животных применяли так, чтобы эти пары встречались только во время эксперимента. Каждой паре был предоставлен равный доступ к молоку, содержащему 9% сахарозы в химическом стакане (10 мл), который был помещен в отверстие на полу в середине туннеля. В течение второй недели регистрировали и оценивали время, затрачиваемое парой крыс на питье молока, в течение 5 минут. По окончании 5-минутного периода пару крыс возвращали в их соответствующие домашние клетки. Для исследования отбирали пары крыс, которые соответствовали следующим критериям.The testing device was made of transparent plastic and consisted of two identical chambers (24x17x14 cm) connected by a tunnel (6x6x52 cm). A total of 220 male Wistar rats (110 pairs) weighing ~150-200 g were selected. The animals were randomized by body weight and matched in pairs by body weight. Pairs were habituated to the testing device and milk for 5 min per day for 5 days (first week). Animals were used so that these pairs met only during the experiment. Each pair was given equal access to milk containing 9% sucrose in a beaker (10 ml) which was placed in a hole on the floor in the middle of the tunnel. During the second week, the time spent by a pair of rats drinking milk over a 5-minute period was recorded and assessed. At the end of the 5-min period, the rat pair was returned to their respective home cages. Pairs of rats that met the following criteria were selected for the study.
1) Разница в среднем показателе питья паре была значительной (двусторонний t-критерий, p<0,05).1) The difference in the pair's mean drinking score was significant (two-tailed t test, p < 0.05).
2) Показатель доминирующего животного является на 25% большим, чем показатель подчиненного животного.2) The indicator of the dominant animal is 25% greater than the indicator of the subordinate animal.
Были отобраны и рандомизированы пары, соответствующие указанным выше критериям, по уровням доминирования. Как доминантных, так и подчиненных животных контрольной группы обрабатывали плацебо (стерильная вода, 4 мг/кг, перорально). В группах обработки соединением-1 подчиненных животных обрабатывали соединением-1 (3 мг/кг, перорально), и их доминантных партнеров обрабатывали плацебо (стерильная вода, 4 мг/кг, перорально). В течение тестового периода (три недели) время, затраченное на питье молока, регистрировали для каждого животного пары в течение 5 минут. По окончании испытания для всех животных в группе был предоставлен свободный доступ к пище в течение 1 ч. Обработку проводили за 1 час до испытания в дни тестирования и в дни, когда не проводили тестирование, обработку проводилось между 10:00 и 16:00. Животным обеспечивали свободный доступ к пище с полудня пятницы до вечера воскресенья (выходные, не тестовые дни). Уровень доминирования (среднее значение разницы в ежедневных показателях питья между доминирующими и подчиненными партнерами в течение периода тестирования) анализировали, применяя однофакторный дисперсионный анализ с повторным измерением с последующим тестом Тьюки относительно их уровня доминирования в течение 2-й недели (фиг. 4).Pairs meeting the above criteria were selected and randomized according to dominance levels. Both dominant and subordinate control group animals were treated with placebo (sterile water, 4 mg/kg, p.o.). In the Compound-1 treatment groups, subordinate animals were treated with Compound-1 (3 mg/kg, p.o.) and their dominant partners were treated with placebo (sterile water, 4 mg/kg, p.o.). During the test period (three weeks), the time spent drinking milk was recorded for each animal of the pair for 5 minutes. At the end of the test, all animals in the group were given free access to food for 1 hour. Treatment was carried out 1 hour before testing on testing days and on non-testing days, treatment was carried out between 10:00 and 16:00. Animals were provided with free access to food from Friday afternoon to Sunday evening (weekends, non-test days). Dominance level (the mean difference in daily drinking rates between dominant and subordinate partners during the testing period) was analyzed using a one-way repeated measures ANOVA followed by Tukey's test on their level of dominance during week 2 (Figure 4).
- 16 045076- 16 045076
Результат: уровни доминирования группы, обработанной соединением-1 3 мг/кг перорально, уменьшились в течение периода обработки и достигла значимости на 5-й (p<0,05) неделе. Однако отношение доминирования и подчинения, сформировавшееся в течение второй недели, осталась неизменным в группе, получавшей плацебо 10 мл/кг перорально, в течение всего курса обучения. Соединение-1 показало антидепрессивную активность (фиг. 4).Result: The dominance levels of the compound-1 3 mg/kg orally treated group decreased during the treatment period and reached significance at week 5 (p<0.05). However, the dominance-submission attitude developed during the second week remained unchanged in the group receiving placebo 10 ml/kg orally throughout the training course. Compound-1 showed antidepressant activity (Figure 4).
Пример 7:Example 7:
In vivo микродиализ головного мозга (эффект комбинации соединения-1 и пароксетина на модуляцию серотонина в вентральном гиппокампе ):In vivo brain microdialysis (effect of compound-1 and paroxetine combination on serotonin modulation in the ventral hippocampus):
Под изофлурановой анестезией самцам крыс линии Вистар (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральном гиппокампе (AP: -5,2 мм, ML: +5,0 мм, DV: -3,8 мм). Координаты брали согласно атласу для мозга крысы (Paxinos and Watson, 2004) с реперными точками, взятыми из брегмы и вертикали черепа. Крысам позволяли восстанавливаться индивидуально в течение четырех-пяти дней в круглодонной чашке из оргстекла со свободным доступом к корму и воде.Under isoflurane anesthesia, male Wistar rats (body weight 240–300 g) were stereotactically implanted with a microdialysis guide cannula in the ventral hippocampus (AP: -5.2 mm, ML: +5.0 mm, DV: -3.8 mm). Coordinates were taken according to the rat brain atlas (Paxinos and Watson, 2004) with reference points taken from the bregma and vertical of the skull. Rats were allowed to recover individually for four to five days in a round-bottomed Plexiglas dish with free access to food and water.
За день до эксперимента по микродиализу крыс подсоединяли к двухканальному жидкостному вертлюгу с двойным кварцевым покрытием (Instech, Великобритания) на рычаге противовеса, который позволял животному свободно перемещаться. Приблизительно за шестнадцать часов до начала исследования предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм) вводили в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю. В день исследования зонды опрыскивали искусственной спинномозговой жидкостью (ИСЖ; 147 мМ NaCl, 3,0 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl2 и 1,2 мМ MgCl2, pH 6,2) при скорости потока 1,5 мкл/мин. После периода стабилизации в течение 1 часа четыре базальных образца собирали с 30-минутными интервалами до введения пароксетина (5 мг/кг, внутрибрюшинно). Через тридцать минут после введения пароксетина вводили соединение-1 (3 мг/кг, перорально), и образцы собирали еще в течение 3,5 часов. Диализаты мгновенно замораживали и хранили при -70°C перед анализом. После завершения сеанса диализа животных подвергали проверке размещения зонда, и правильное размещение зонда принимали в качестве критерия для отбора данных от животного.The day before the microdialysis experiment, rats were connected to a dual-channel, double-quartz-coated liquid swivel (Instech, UK) on a counterweight arm that allowed the animal to move freely. Approximately sixteen hours before the start of the study, a pre-equilibrated microdialysis probe (4 mm dialysis membrane) was inserted into the ventral hippocampus through a guide cannula. On the day of the study, the probes were sprayed with artificial cerebrospinal fluid (ACSF; 147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl 2 and 1.2 mM MgCl 2 , pH 6.2) at a flow rate of 1.5 μl/min. After a stabilization period of 1 hour, four basal samples were collected at 30-minute intervals before administration of paroxetine (5 mg/kg, i.p.). Thirty minutes after paroxetine administration, Compound-1 (3 mg/kg, p.o.) was administered, and samples were collected for an additional 3.5 hours. Dialysates were snap-frozen and stored at −70°C prior to analysis. After completion of the dialysis session, the animals were subjected to a probe placement check, and correct probe placement was taken as a criterion for selecting data from the animal.
Количественное определение серотонина, применяя LC-MS/MS.Quantitative determination of serotonin using LC-MS/MS.
Концентрации серотонина в диализатах определяли количественно с помощью ЖХ-МС/МС аналитического способа, описанного у Nirogi et al. [2013] после незначительных изменений. Образцы подвергали дериватизации дансилхлоридом, и затем ионные пары предшественник-продукт контролировали с m/z 853,1-170,1, m/z 869,2-170,1 и m/z 643,3-170,1 для дансилированного дофамина, норадреналина и серотонина, соответственно. Количественное определение аналитов проводили, применяя тройной квадрупольный тандемный масс-спектрометр в режиме положительной ионизации, применяя источник ионизации при атмосферном давлении. Способ градиентного элюирования применяли для отделения аналитов от мешающих факторов на колонке с внешними пористыми микрочастицами Agilent Poroshell 120 EC-C18.Serotonin concentrations in dialysates were quantified using the LC-MS/MS analytical method described by Nirogi et al. [2013] after minor changes. Samples were derivatized with dansyl chloride and then precursor-product ion pairs were monitored with m/z 853.1-170.1, m/z 869.2-170.1 and m/z 643.3-170.1 for dansylated dopamine. norepinephrine and serotonin, respectively. Quantification of analytes was carried out using a triple quadrupole tandem mass spectrometer in positive ionization mode using an ionization source at atmospheric pressure. The gradient elution method was used to separate analytes from interfering factors on an Agilent Poroshell 120 EC-C18 external porous microparticle column.
Статистический анализ:Statistical analysis:
Абсолютные значения (в нмоль/л) серотонина переводили в % изменения±SEM относительно среднего базального значения 100%, определенного как среднее из четырех значений до введения дозы. Статистическая значимость между средними значениями AUC для процентного изменения уровней нейротрансмиттеров в группах обработки плацебо рассчитывали, применяя однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта. Процентное изменение уровня серотонина после обработки сравнивали с группой пароксетина, применяя двухфакторный дисперсионный анализ (время и обработка) с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони. Статистический анализ проводили, применяя Graph Pad Prism (версия 4), и значимость учитывалась при значении p менее 0,05 (фиг. 5).Absolute values (in nmol/L) of serotonin were converted to % change±SEM relative to a mean basal value of 100%, defined as the average of four predose values. Statistical significance between mean AUC values for the percentage change in neurotransmitter levels in placebo treatment groups was calculated using one-way analysis of variance followed by Dunnett's post hoc test. The percentage change in serotonin levels after treatment was compared with the paroxetine group using two-way analysis of variance (time and treatment) followed by Bonferroni's multiple comparison test. Statistical analysis was performed using Graph Pad Prism (version 4), and significance was considered at a p value less than 0.05 (Figure 5).
Неправильное размещение зонда считали критерием для отклонения данных от животного.Incorrect probe placement was considered a criterion for rejecting data from the animal.
References:References:
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic
Press, New YorkPress, New York
2. Nirogi R, et al. (2013) J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 4147.2. Nirogi R, et al. (2013) J Chromatogr In Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 4147.
Результат: в комбинации с пароксетином, соединение-1 настоящего изобретения оказывало синергетический эффект на внеклеточные уровни серотонина в вентральном гиппокампе. Обработка только соединением-1 (3 мг/кг, перорально) вызывала повышение уровней серотонина в гиппокампе на 22% по сравнению с уровнями до введения дозы. Аналогично, пароксетин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) в отдельности вызывал повышение уровней серотонина в гиппокампе до средних максимальных уровней на 114% по сравнению с уровнями до введения дозы. Соединение-1 в комбинации с пароксетином (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вызывало значительно более высокий рост серотонина, чем это наблюдалось при индивидуальной обработке или суммы их эффектов на серотонин. Среднее максимальное увеличение уровней серотонина было на 253% выше уровней до введения дозы (фиг. 5).Result: In combination with paroxetine, Compound-1 of the present invention had a synergistic effect on extracellular serotonin levels in the ventral hippocampus. Treatment with compound-1 alone (3 mg/kg, p.o.) caused hippocampal serotonin levels to increase by 22% compared to pre-dose levels. Similarly, paroxetine (5 mg/kg, i.p.) alone increased hippocampal serotonin levels to mean maximum levels of 114% compared with predose levels. Compound-1 in combination with paroxetine (5 mg/kg, i.p.) caused a significantly higher increase in serotonin than was observed with individual treatments or the sum of their effects on serotonin. The mean maximum increase in serotonin levels was 253% above predose levels (Figure 5).
Среднее значение площади под кривой (AUC), рассчитанное после комбинированной обработки со- 17 045076 единением-1 и пароксетином, было значительно выше по сравнению с индивидуальной обработкой.The mean area under the curve (AUC) calculated after combined treatment with compound-1 and paroxetine was significantly higher compared to individual treatment.
Усиливающий эффект пароксетина при введении соединения-1 предполагает, что комбинированное введение SSRI и 5-HT4 рецепторного агониста (соединение-1) усиливает нейротрансмиссию 5-HT и предлагает потенциальную возможность лечения депрессии (фиг. 5).The enhancing effect of paroxetine upon administration of compound-1 suggests that combined administration of an SSRI and a 5-HT 4 receptor agonist (compound-1) enhances 5-HT neurotransmission and offers a potential treatment for depression (Figure 5).
Пример 8:Example 8:
Тест резидент-вторженец:Resident-intruder test:
Применяли самцов мышей CD1 массой 20-35 г (резиденты), 15-25 г (вторженцы) и самок мышей после овариэктомии (20-25 г). Резидентных мышей приучали индивидуально к самкам мышей с удаленными яичниками в каждой клетке. β-эстрадиол в дозе 0,2 мг/кг подкожно вводили самкам мышей во время привыкания. Вторженцев социально приучали в течение 1 недели.Male CD1 mice weighing 20–35 g (residents), 15–25 g (invaders), and ovariectomized female mice (20–25 g) were used. Resident mice were habituated individually to ovariectomized female mice in each cage. β-estradiol at a dose of 0.2 mg/kg was administered subcutaneously to female mice during habituation. Intruders were socialized for 1 week.
В день 1 и день 2 вторженца подвергали воздействию мыши-резидента в домашней клетке в течение 10 минут, и фиксировали продолжительность атаки. В течение этого периода воздействия самок мышей удаляли из клетки. На 4-й день животные были рандомизированы в зависимости от продолжительности нападения, и осуществляли соответствующие обработки. Соединение-1 (3, 10 и 30 мг/кг, перорально) и плацебо вводили резидентным мышам за 60 минут до испытания. После интервала после введения дозы мыши-резиденты подвергались воздействию одного и того же вторженца в течение 10 мин и регистрировали продолжительность атаки.On day 1 and day 2, intruders were exposed to a resident mouse in the home cage for 10 min, and the duration of the attack was recorded. During this exposure period, female mice were removed from the cage. On day 4, animals were randomized based on attack duration and received appropriate treatments. Compound-1 (3, 10, and 30 mg/kg, p.o.) and placebo were administered to resident mice 60 min before testing. After a post-dose interval, resident mice were exposed to the same intruder for 10 min and the duration of the attack was recorded.
Результаты:Results:
Соединение-1 снижало уровни агрессии CD1 мышей при 30 мг/кг перорально (фиг. 6).Compound-1 reduced aggression levels in CD1 mice at 30 mg/kg p.o. (Figure 6).
Пример 9:Example 9:
Тест принудительного плавания на мышах:Forced swimming test on mice:
Применяли самцов швейцарских мышей-альбиносов массой 30-45 г. Мышам вводили дозу плацебо или SUVN-D4010. В качестве плацебо применяли воду. Через 30 минут после обработки животных всех групп по отдельности помещали в цилиндр из плексигласа (высота 40 см и ширина 17 см) с водой глубиной 12 см, поддерживаемой при температуре (24±1)°C на 6 минут. Регистрировали продолжительность неподвижности и плавания мышей за последние 4 минуты.Male Swiss albino mice weighing 30-45 g were used. Mice were dosed with placebo or SUVN-D4010. Water was used as a placebo. 30 minutes after treatment, animals of all groups were individually placed in a plexiglass cylinder (height 40 cm and width 17 cm) with water 12 cm deep, maintained at a temperature of (24 ± 1) °C for 6 minutes. The duration of immobility and swimming of mice over the last 4 minutes was recorded.
Результаты: соединение-1 незначительно уменьшало продолжительность неподвижности, что свидетельствует об антидепрессантоподобных эффектах (фиг. 7).Results: Compound-1 did not significantly reduce the duration of immobility, suggesting antidepressant-like effects (Figure 7).
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841039516 | 2018-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045076B1 true EA045076B1 (en) | 2023-10-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE031661T2 (en) | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
| JP6959371B2 (en) | New Use of Pure 5-HT6 Receptor Antagonists | |
| US10709687B2 (en) | FLT3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain | |
| IL262816A (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist | |
| JP6629464B2 (en) | Three combinations of pure 5-HT6 receptor antagonist, acetylcholinesterase inhibitor and NMDA receptor antagonist | |
| EA045076B1 (en) | NEW APPLICATIONS OF 5-HT4 RECEPTOR AGONIST | |
| AU2019361359B2 (en) | New uses of a 5-HT4 receptor agonist | |
| EP0528749A1 (en) | Indole derivatives and their use | |
| JP2023545590A (en) | Compositions and their uses | |
| US20230000859A1 (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| EA042685B1 (en) | NEW APPLICATIONS OF A PURE 5-HT6 RECEPTOR ANTAGONIST |