EA042685B1 - NEW APPLICATIONS OF A PURE 5-HT6 RECEPTOR ANTAGONIST - Google Patents

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к новым применениям чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, а именно 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли, при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, таких как ажитация, агрессия, депрессия, тревога, психоз, расторможенность или нарушения сна. Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению указанных соединений при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе.The present invention relates to new uses for a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, namely 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or its pharmaceutically acceptable salt, in the treatment of dementia caused by menopause, senile dementia, vascular dementia, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral changes in dementia, such as agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition or sleep disturbances. The present invention further relates to the use of said compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of the diseases described herein.

Предпосылки изобретенияBackground of the invention

У женщин во время менопаузы происходит снижение когнитивных функций. Примерно две трети женщин жалуются на забывчивость во время менопаузы. Эмпирические данные свидетельствуют о том, что женщины в пери- и постменопаузе показывали худшие результаты в тестах на память и на когнитивность в течение года после последнего периода по сравнению с периодом, предшествующим менопаузе. В пери- и постменопаузе женщины, которые пришли к этому состоянию либо естественным путем, либо после овариэктомии, когнитивная функция значительно снижается из-за хронического состояния гормональной депривации. Деменция у женщин в постменопаузе влияет на различные компоненты, а именно на вербальную, эпизодическую, визуально-пространственную навигацию, наряду с дефицитом внимания и исполнительной функции, что отрицательно влияет на активность в повседневной жизни и, следовательно, на качество жизни (QOL). Снижение памяти обычно наиболее выражено в течение 12 месяцев после последней менструации. Для большинства женщин когнитивная функция вряд ли будет ухудшаться в постменопаузе по какой-либо схеме, отличной от ожидаемой при нормальном старении. Хотя маловероятно, что в постменопаузе когнитивные функции женщины вернутся к тому, что было до менопаузы, они могут адаптироваться к симптомам и компенсировать их со временем.Women experience cognitive decline during menopause. Approximately two-thirds of women complain of forgetfulness during menopause. Empirical evidence suggests that peri- and post-menopausal women performed worse on memory and cognition tests during the year after their last period compared to pre-menopausal women. In peri- and postmenopausal women who have come to this condition either naturally or after oophorectomy, cognitive function is significantly reduced due to a chronic state of hormonal deprivation. Dementia in postmenopausal women affects various components, namely verbal, episodic, visuo-spatial navigation, along with attentional and executive function deficits, which negatively impact activities of daily living and therefore quality of life (QOL). Memory decline is usually most pronounced within 12 months after the last menstrual period. For most women, cognitive function is unlikely to decline postmenopausally in any pattern other than that expected during normal aging. Although it is unlikely that a postmenopausal woman's cognitive function will return to what it was before menopause, they can adapt to the symptoms and compensate for them over time.

Когда-то считалось, что заместительная гормональная терапия (HRT) является первой линией стратегии лечения у женщин в постменопаузе при анормальных физиологических изменениях и нарушениях, которые являются неизбежными. Тем не менее недавние исследования, проведенные в период наибольшей менопаузы у женщин (WHIMS - Изучение инициативы памяти здоровья женщин), позволили сделать вывод о негативных последствиях HRT наряду с повышенным риском развития рака матки, яичников и молочной железы, легочной эмболии, заболеваний сердца и инсульта (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). На сегодняшний день нет альтернативной и эффективной терапии в этой популяции, хотя были клинически протестированы некоторые из ингибиторов холинэстеразы. В целом женщины проводят одну треть своей жизни в состоянии хронической гормональной депривации, т.е. менопаузы, учитывая возраст 50 лет, когда они переживают менопаузу.Hormone replacement therapy (HRT) was once thought to be the first line of treatment strategy in postmenopausal women for the abnormal physiological changes and disorders that are inevitable. However, recent studies conducted during the period of greatest menopause in women (WHIMS - Women's Health Memory Initiative Study) concluded that the negative effects of HRT along with an increased risk of uterine, ovarian and breast cancer, pulmonary embolism, heart disease and stroke (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). To date, there is no alternative and effective therapy in this population, although some of the cholinesterase inhibitors have been clinically tested. In general, women spend one third of their lives in a state of chronic hormonal deprivation, i.e. menopause, given the age of 50 when they go through menopause.

Донепезил, ингибитор холинэстеразы, действующий путем повышения уровня ацетилхолина в мозге, был не более эффективен, чем плацебо, в лечении симптомов вызванной менопаузой потери памяти и когнитивных способностей (Gender Medicine, 2007, 4, 352-358). Следовательно, для улучшения качества жизни пожилых женщин существует неудовлетворенная потребность в лечении деменции, вызванной менопаузой.Donepezil, a cholinesterase inhibitor that works by increasing brain levels of acetylcholine, was no more effective than placebo in treating symptoms of menopause-induced memory and cognitive loss (Gender Medicine, 2007, 4, 352-358). Therefore, there is an unmet need for the treatment of menopausal dementia to improve the quality of life of older women.

Антагонист рецептора серотонина-6 (5-НТ₆) также работает путем повышения уровня ацетилхолина в мозге. Неожиданно было обнаружено, что антагонист 5-НТ₆ рецептора по настоящему изобретению реверсировал дефицит памяти в модели менопаузы на животных. Таким образом, антагонист 5-НТ₆ рецептора по настоящему изобретению может быть потенциальным лекарственным средством для лечения вызванной менопаузой потери памяти и когнитивных способностей.The serotonin-6 receptor antagonist (5-HT ₆ ) also works by increasing acetylcholine levels in the brain. Surprisingly, the 5-HT ₆ receptor antagonist of the present invention was found to reverse memory deficits in an animal model of menopause. Thus, the 5-HT ₆ receptor antagonist of the present invention may be a potential drug for the treatment of menopause-induced loss of memory and cognitive abilities.

Старческая деменция представляет собой заболевание, вызываемое дегенерацией клеток головного мозга и характеризующееся снижением когнитивных способностей. Это может включать в себя способность человека сосредоточиться, вспомнить информацию и правильно оценить ситуацию. Сенильность представляет собой ухудшение состояния тела и ума, связанное с прогрессирующим старением. Показания старости различаются по времени их появления. Неожиданно было обнаружено, что антагонист 5-НТ₆ рецептора по настоящему изобретению улучшали память на модели старости у животных.Senile dementia is a disease caused by the degeneration of brain cells and is characterized by a decrease in cognitive abilities. This may include the person's ability to focus, recall information, and properly assess a situation. Senility is the deterioration of the body and mind associated with progressive aging. Indications of old age differ in the time of their appearance. Surprisingly, it was found that the 5-HT ₆ receptor antagonist of the present invention improved memory in an animal model of old age.

Васкулярная деменция является когнитивным дисфункциональным синдромом, вызываемым различными церебральными сосудистыми заболеваниями, и является вторым наиболее распространенным типом деменции после болезни Альцгеймера (Lancet, 2015, 386 (10004): 1698-706). Неожиданно было обнаружено, что антагонист 5-НТ₆ рецептора по настоящему изобретению улучшал память в модели васкулярной деменции на животных.Vascular dementia is a cognitive dysfunctional syndrome caused by various cerebral vascular diseases and is the second most common type of dementia after Alzheimer's disease (Lancet, 2015, 386 (10004): 1698-706). Surprisingly, the 5-HT ₆ receptor antagonist of the present invention was found to improve memory in an animal model of vascular dementia.

Ажитация, агрессия, депрессия, тревога, психоз, расторможенность, нарушения сна являются общими поведенческими изменениями у пациентов с деменцией. Эти поведенческие изменения вызывают сильные страдания у пациентов с деменцией и лиц, обеспечивающих уход за ними. Следовательно, остается неудовлетворенная медицинская потребность в лечении поведенческих изменений при деменции. Антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению неожиданно снижает уровни агрессии и, следовательно, может быть потенциальным средством лечения поведенческих изменений при деменции, таких как ажитация, агрессия, депрессия, беспокойство, психоз, расторможенность или нарушения сна.Agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition, sleep disturbances are common behavioral changes in patients with dementia. These behavioral changes cause great suffering for dementia patients and their caregivers. Consequently, there remains an unmet medical need for the treatment of behavioral changes in dementia. The 5-HT6 receptor antagonist of the present invention surprisingly reduces levels of aggression and therefore may be a potential treatment for behavioral changes in dementia such as agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition or sleep disturbances.

- 1 042685- 1 042685

Злокачественное новообразование представляет собой группу заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток, что является второй по значимости причиной смерти в мире после сердечно-сосудистых заболеваний. С улучшением показателей выживаемости от рака во всем мире с помощью передовых терапевтических стратегий акцент был сделан на выживаемость от рака для улучшения качества жизни у людей, переживших рак. Для многих пациентов, страдающих от злокачественных новообразований или рака, химиотерапия предлагает лучший вариант для подавления заболевания. Еще до выбора хирургических и лучевых процедур в лечении рака химиотерапия являлась неоценимым инструментом для уменьшения бремени рака, и вдобавок к этому было предложено более плодотворно сочетать ее с вышеуказанными процедурами. Хотя химиотерапия является эффективным способом лечения многих типов злокачественного новообразования, она также несет негативные побочные эффекты. Ввиду неспецифической природы уничтожения клеток химиотерапией нейрональные клетки не являются исключением, что лежит в основе нейробиологии химического мозга и связанных с этим когнитивных нарушений. Пациенты, получающие химиотерапию, подвергаются повышенному риску изменения структуры и функций мозга. Клинические исследования показали, что до 70% больных раком, которые получали химиотерапию, испытывают когнитивные нарушения (Clin. Cancer Res., 18 (7): 1954-1965). Это когнитивное нарушение, обычно называемое химический мозг, может повлиять на рабочую память, внимание, скорость обработки, концентрацию и исполнительные функции. Дефицит, наблюдаемый из-за химического мозга, длительный, даже до 10 лет с момента последней химиотерапии. На сегодняшний день терапевтическое вмешательство не доступно или не одобрено для огромного количества пациентов, перенесших рак. Неожиданно было обнаружено, что антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению улучшал память у животных с дефицитом памяти, связанным с химиотерапией.Cancer is a group of diseases characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells, which is the second leading cause of death in the world after cardiovascular disease. With cancer survival rates improving worldwide through advanced therapeutic strategies, emphasis has been placed on cancer survival to improve the quality of life of cancer survivors. For many patients suffering from malignancy or cancer, chemotherapy offers the best option for suppressing the disease. Even before the choice of surgical and radiation procedures in the treatment of cancer, chemotherapy was an invaluable tool to reduce the burden of cancer, and in addition to this, it was proposed to combine it more fruitfully with the above procedures. Although chemotherapy is an effective treatment for many types of cancer, it also comes with negative side effects. Due to the non-specific nature of cell killing by chemotherapy, neuronal cells are no exception, which underlies the neurobiology of the chemical brain and associated cognitive impairment. Patients receiving chemotherapy are at an increased risk of changes in brain structure and function. Clinical studies have shown that up to 70% of cancer patients who have received chemotherapy experience cognitive impairment (Clin. Cancer Res., 18 (7): 1954-1965). This cognitive impairment, commonly referred to as chemical brain, can affect working memory, attention, processing speed, concentration, and executive function. The deficiency observed due to the chemical brain is long-lasting, even up to 10 years since the last chemotherapy. To date, therapeutic intervention is not available or approved for the vast majority of cancer survivors. Surprisingly, the 5-HT6 receptor antagonist of the present invention was found to improve memory in animals with chemotherapy-associated memory deficits.

В настоящее время ни один препарат не одобрен для лечения деменции, вызванной менопаузой, старческого слабоумия, васкулярной деменции, вызванных химиотерапией когнитивных нарушений и поведенческих изменений, таких как ажитация или агрессия при деменции. Эти когнитивные и поведенческие изменения вызывают сильное страдание у пациентов с когнитивными нарушениями и лиц, осуществляющих уход за ними. Следовательно, остается неудовлетворенная медицинская потребность в лечении деменции, вызванной менопаузой, старческого слабоумия, васкулярной деменции, вызванных химиотерапией когнитивных нарушений и поведенческих изменений, таких как ажитация или агрессия при деменции. Неожиданно было обнаружено, что антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению значительно реверсировал дефицит памяти в различных моделях на животных, указывая на то, что он может быть потенциальным лекарственным средством для лечения вызванной менопаузой потери памяти и когнитивных функций, старческого слабоумия, васкулярной деменции, вызванной химиотерапией когнитивных нарушений и поведенческих изменений при деменции.No drug is currently approved for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes such as agitation or aggression in dementia. These cognitive and behavioral changes cause great suffering for patients with cognitive impairment and their caregivers. Therefore, there remains an unmet medical need for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes such as agitation or aggression in dementia. Surprisingly, the 5-HT6 receptor antagonist of the present invention was found to significantly reverse memory deficits in various animal models, indicating that it may be a potential drug for the treatment of menopausal-induced memory and cognitive loss, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment and behavioral changes in dementia.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Целью настоящего изобретения является разработка способов лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции.The purpose of the present invention is to develop methods for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In a first aspect, the present invention relates to a method for treating menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure the 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating menopausal dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]- 5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения старческой деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating senile dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5- methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения васкулярной деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating vascular dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5- methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептораIn another aspect, the present invention relates to a method of treating chemotherapy-induced cognitive impairment, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist

- 2 042685 представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] - 1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.- 2 042685 is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect, the present invention relates to a method of treating behavioral changes in dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl ]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, а именно 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, таких как ажитация, агрессия, депрессия, тревога, психоз, расторможенность или нарушения сна.In another aspect, the present invention relates to the use of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, namely 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H -indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia such as agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition, or sleep disturbances.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, содержащей чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, comprising a pure 5-HT ₆ receptor antagonist 1-[(2- bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and pharmaceutically acceptable excipients.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фиг. 1 показано влияние SUVN-502 на свойства, улучшающие когнитивную способность, с помощью задачи распознавания объектов крысами, перенесшими овариэктомию.In FIG. 1 shows the effect of SUVN-502 on cognition-enhancing properties using an object recognition task in oophorectomy rats.

На фиг. 2 показано влияние донепезила на свойства, улучшающие познание, с помощью задачи распознавания объектов крысами, перенесшими овариэктомию.In FIG. 2 shows the effect of donepezil on cognition-enhancing properties using an object recognition task in ovariectomized rats.

На фиг. 3 показано влияние SUVN-502 на дефицит памяти, связанный с нормальным старением в задаче с водным лабиринтом Морриса.In FIG. 3 shows the effect of SUVN-502 on memory deficits associated with normal aging in the Morris water maze task.

На фиг. 4 показано влияние SUVN-502 на уровни агрессии у мышей CD1.In FIG. 4 shows the effect of SUVN-502 on aggression levels in CD1 mice.

На фиг. 5 показано влияние SUVN-502 на дефицит памяти, связанный с двусторонней перевязкой общей сонной артерии.In FIG. 5 shows the effect of SUVN-502 on memory deficits associated with bilateral common carotid artery ligation.

На фиг. 6 показано влияние SUVN-502 на дефицит памяти, связанный с DOX-индуцированными когнитивными нарушениями, вызванными химиотерапией.In FIG. 6 shows the effect of SUVN-502 on memory deficits associated with DOX-induced chemotherapy-induced cognitive impairment.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Если не указано иное, то приведенные далее термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения:Unless otherwise indicated, the following terms used in the description and claims have the following meanings:

Термин антагонист 5-НТ₆ рецептора в контексте настоящего описания относится к лиганду или лекарственному средству, которое имеет сродство к 5-НТ₆-рецептору, блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста с 5-НТ₆-рецептором.The term 5-HT ₆ receptor antagonist as used herein refers to a ligand or drug that has 5-HT ₆ receptor affinity, blocks or inhibits agonist function/binding to the 5-HT ₆ receptor.

Термин чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора, как используется в настоящем документе, относится к антагонисту 5-НТ₆ рецептора, который обладает очень высокой селективностью (>250 раз) по сравнению к близкородственными подтипами серотонина, таким как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-НТ_2А, 5-НТ2С, 5-НТ₄, 5-НТ5А и 5-НТ7.The term pure 5-HT ₆ receptor antagonist, as used herein, refers to a 5-HT ₆ receptor antagonist that has very high selectivity (>250-fold) over closely related serotonin subtypes such as 5-HT1A, 5-HT1B , 5-HT1D, 5- _HT2A , 5-HT2C, 5- _HT4 , 5-HT5A and 5-HT7.

Примером чистого антагониста 5-НТ₆-рецептора является 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемая соль.An example of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Примеры фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения включают, но не ограничиваются ими, 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] - 1Н-индол димезилат моногидрат.Examples of a pharmaceutically acceptable salt of the above compound include, but are not limited to, 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate.

Термин деменция, вызванная менопаузой, как используется в настоящем документе, относится к снижению когнитивной способности, потере памяти, забывчивости или ухудшению памяти у женщин в перименопаузе, постменопаузе или после овариэктомии.The term menopausal dementia, as used herein, refers to cognitive decline, memory loss, forgetfulness, or memory impairment in perimenopausal, postmenopausal, or post-oophorectomy women.

Термин старческая деменция, как используется в настоящем документе, относится к деменции, вызванной естественным старением, которое происходит у пожилого населения.The term senile dementia, as used herein, refers to dementia caused by natural aging that occurs in the elderly population.

Термин васкулярная деменция, как используется в настоящем документе, относится к острой потере памяти, возникающей в результате ишемических, ишемически-гипоксических или геморрагических поражений головного мозга в результате сердечнососудистых заболеваний и сердечно-сосудистых патологических изменений.The term vascular dementia, as used herein, refers to acute memory loss resulting from ischemic, ischemic-hypoxic or hemorrhagic lesions of the brain as a result of cardiovascular diseases and cardiovascular pathological changes.

Термин когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, как используется в настоящем документе, относится к химическому мозгу и означает когнитивные изменения, возникающие как побочный эффект химиотерапии. Эти изменения могут быть временными изменениями в памяти и процессе мышления. Когнитивные нарушения, вызванные химиотерапией, обычно включают один или несколько из следующих симптомов: трудность в концентрации внимания и мышления, многозадачность, снижение памяти, сокращение концентрации внимания и/или чувство дезорганизации. Индуцированные химиотерапией когнитивные нарушения могут быть результатом широкого спектра химиотерапевтических про- 3 042685 цедур.The term chemotherapy-induced cognitive impairment, as used herein, refers to chemical brain and refers to cognitive changes that occur as a side effect of chemotherapy. These changes may be temporary changes in memory and thought processes. Chemotherapy-induced cognitive impairment typically includes one or more of the following symptoms: difficulty concentrating and thinking, multitasking, memory loss, decreased concentration, and/or feeling disorganized. Chemotherapy-induced cognitive impairment can result from a wide range of chemotherapy treatments.

Термин поведенческие изменения при деменции относится к ажитации, агрессии, депрессии, тревоге, психозу, расторможенности и/или нарушениям сна вследствие деменции. Это также относится к любому физическому или словесному поведению пациентов, страдающих деменцией, которое причиняет боль или отталкивает других, и включает агрессивное поведение, такое как избиение, удары ногами, укусы и крики. Поведенческие изменения при деменции включают поведенческие изменения при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви (LBD), васкулярной деменции и лобно-височной деменции (FTD). Предпочтительно поведенческие изменения при деменции выбраны из агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, нарушений сна при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона и нарушений сна при болезни Паркинсона.The term behavioral changes in dementia refers to agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition, and/or sleep disturbance due to dementia. It also refers to any physical or verbal behavior of dementia patients that hurts or pushes others away, and includes aggressive behavior such as hitting, kicking, biting, and screaming. Behavioral changes in dementia include behavioral changes in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diffuse Lewy body disease (LBD), vascular dementia, and frontotemporal dementia (FTD). Preferably, the dementia behavioral changes are selected from Alzheimer's aggression, Alzheimer's agitation, Alzheimer's anxiety, Alzheimer's sleep disturbance, Parkinson's aggression, Parkinson's agitation, Parkinson's anxiety, and Parkinson's sleep disturbances.

Выражение терапевтическое эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство;The term "therapeutically effective amount" means an amount of a compound of the present invention that (i) treats a particular disease, condition, or disorder;

(ii) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства; или (iii) задерживает начало проявления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.(ii) relieves one or more of the symptoms of a particular disease, condition, or disorder; or (iii) delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.

Термин фармацевтически приемлемая соль, как используется в настоящем документе, относится к солям активного соединения, и их получают путем взаимодействия с подходящей органической или неорганической кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается этим, димезилат, дигидрохлоридную соль, оксалатную соль, сукцинат, тартратную соль и т.п. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлоридную и димезилатную соли. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилатную соль.The term pharmaceutically acceptable salt, as used herein, refers to salts of the active compound, and these are prepared by reaction with an appropriate organic or inorganic acid or acid derivative, depending on the particular substituents present on the compounds described herein. The pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, dimesylate, dihydrochloride salt, oxalate salt, succinate, tartrate salt, and the like. Preferably the pharmaceutically acceptable salt is the dihydrochloride and dimesylate salts. More preferably, the pharmaceutically acceptable salt is the dimesylate salt.

Термин пациент, как используется в настоящем документе, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади и люди. Более предпочтительно пациентом является человек.The term patient, as used herein, refers to an animal. Preferably, the term patient refers to a mammal. The term mammal includes animals such as mice, rats, dogs, rabbits, pigs, monkeys, horses and humans. More preferably, the patient is a human.

Соединение SUVN-502, как используется в настоящем документе, представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1 H-индол димезилат моногидрат, который имеет химическую структуруSUVN-502 as used herein is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate, which has a chemical structure

N'N'

O₂S· ,2CH₃SO₃H Н₂ОO ₂ S ,2CH ₃ SO ₃ H H ₂ O

Соединение SUVN-502 и его получение описаны в US 7875605 и US 9540321 соответственно.Connection SUVN-502 and its receipt are described in US 7875605 and US 9540321, respectively.

Термин лечение или терапия, как используется в настоящем документе, относится к любому варианту лечения заболевания у млекопитающего, включая (а) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или (b) вызывание регресса клинических симптомов.The term treatment or therapy, as used herein, refers to any treatment for a disease in a mammal, including (a) slowing or stopping the development of clinical symptoms; and/or (b) causing regression of clinical symptoms.

Термин соединение для применения, как используется в настоящем документе, включает любое, одно или несколько, из следующих:The term compound for use as used herein includes any, one or more of the following:

(1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение для лечения, (4) применение при изготовлении фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения, или (5) способ лечения/профилактики/ослабления/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся в этом пациенту.(1) use of the compound, (2) method of use of the compound, (3) use for treatment, (4) use in the manufacture of a pharmaceutical composition/drug for treatment, or (5) method of treatment/prevention/attenuation/inhibition, comprising administering an effective the amount of active compound to the patient in need thereof.

Варианты осуществления.Embodiments.

Настоящее изобретение охватывает все примеры, описанные в данном документе, без ограничения, однако предпочтительные аспекты и элементы изобретения обсуждаются в данном документе в форме следующих вариантов осуществления.The present invention covers all the examples described herein without limitation, however, preferred aspects and elements of the invention are discussed herein in the form of the following embodiments.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4In one embodiment, the present invention provides a method of treating menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein a pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4

- 4 042685 метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.- 4 042685 methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating menopausal dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl) sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения старческой деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating senile dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl] -5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения васкулярной деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating vascular dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl] -5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Ниндол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating chemotherapy-induced cognitive impairment comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl )sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1Nindole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] - 1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention provides a method of treating behavioral changes in dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl) sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating behavioral changes in dementia selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disorders, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist where the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения агрессии при деменции, ажитации при деменции, тревоги при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating dementia aggression, dementia agitation, dementia anxiety, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1 -[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона и тревоги при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating Alzheimer's aggression, Alzheimer's agitation, Alzheimer's anxiety, Parkinson's disease aggression, Parkinson's disease agitation, and Parkinson's anxiety, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H- indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения деменции, вызванной менопаузой, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating menopausal dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl) sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения старческой деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating senile dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl] -5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения васкулярной деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективногоIn another embodiment, the present invention provides a method for treating vascular dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective

- 5 042685 количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол димезилат моногидрат.- 5 042685 amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, where the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl ] -1 H-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Hиндол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating chemotherapy-induced cognitive impairment comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl )sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1Hindole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих изменений при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] - Ш-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention provides a method of treating behavioral changes in dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl) sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-III-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating behavioral changes in dementia selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disorders, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist where the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]1H-indole dimesylate monohydrate.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения агрессии при деменции, ажитации при деменции, тревоги при деменции, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating dementia aggression, dementia agitation, dementia anxiety, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1 -[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона и тревоги при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ₆ рецептора, где чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора представляет собой 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол димезилат моногидрат.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating Alzheimer's aggression, Alzheimer's agitation, Alzheimer's anxiety, Parkinson's disease aggression, Parkinson's disease agitation, and Parkinson's anxiety, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of pure 5-HT ₆ receptor antagonist, wherein the pure 5-HT ₆ receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H- indole dimesylate monohydrate.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению чистого антагониста 5-НТ₆ при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, где чистый антагонист 5-НТ₆ представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the present invention relates to the use of a pure 5-HT ₆ antagonist in the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, wherein the pure 5-HT ₆ antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in treatment of dementia caused by menopause, senile dementia, vascular dementia, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral changes in dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении деменции, вызванной менопаузой.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in treatment of dementia caused by menopause.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении старческой деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in treatment of senile dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении васкулярной деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in treatment of vascular dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индолу или его фармацевтически приемлемой соли при лечении поведенческих изменений при деменции.In yet another embodiment, the present invention provides 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment behavioral changes in dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment behavioral changes in dementia selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disturbances.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацев- 6 042685 тически приемлемой соли при лечении агрессии при деменции, ажитации при деменции или тревоги при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or pharmaceutically thereof. acceptable salt in the treatment of aggression in dementia, agitation in dementia, or anxiety in dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона или тревоги при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, or anxiety in Parkinson's disease.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of dementia, caused by menopause, senile dementia, vascular dementia, cognitive impairment caused by chemotherapy, and behavioral changes in dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при лечении деменции, вызванной менопаузой.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of dementia, caused by menopause.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при лечении старческой деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of senile dementia .

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола моногидрата при лечении васкулярной деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole monohydrate in the treatment of vascular dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола моногидрата при лечении когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole monohydrate in the treatment of cognitive impairment, caused by chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при лечении поведенческих изменений при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of behavioral changes with dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при лечении поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of behavioral changes in dementia selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disturbances.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при лечении агрессии при деменции, ажитации при деменции или тревоги при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of aggression in dementia , agitation in dementia, or anxiety in dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при лечении агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона или тревоги при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the treatment of aggression in disease Alzheimer's, Alzheimer's agitation, Alzheimer's anxiety, Parkinson's aggression, Parkinson's agitation, or Parkinson's anxiety.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению чистого антагониста 5-НТ₆ при изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, где чистый антагонист 5-НТ₆ представляет собой соединение 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a pure 5-HT ₆ antagonist in the manufacture of a medicament for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, wherein the pure antagonist 5- HT ₆ is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in in the manufacture of a medicament for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, вызванной менопаузой.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a drug for the treatment of menopausal dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения старческой деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in manufacturing a drug for the treatment of senile dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения васкулярной деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a drug for the treatment of vascular dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацев- 7 042685 тически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or pharmaceuticals thereof. a clinically acceptable salt in the manufacture of a medicament for the treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения поведенческих изменений при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a drug for the treatment of behavioral changes in dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of behavioral changes in dementia, selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disorders.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения агрессии при деменции, ажитации при деменции или тревоги при деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a drug for the treatment of aggression in dementia, agitation in dementia or anxiety in dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона или тревоги при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease, or anxiety in Parkinson's disease.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению чистого антагониста 5-НТ₆ при изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, где чистый антагонист 5-НТ₆ представляет собой соединение 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индол димезилат моногидрат.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a pure 5-HT ₆ antagonist in the manufacture of a medicament for the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, wherein the pure antagonist 5- HT ₆ is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, вызванной менопаузой.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of dementia caused by menopause.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения старческой деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of senile dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения васкулярной деменции.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of vascular dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of cognitive impairment caused by chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения поведенческих изменений при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of behavioral changes in dementia.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения поведенческих изменений при деменции, выбранных из ажитации, агрессии, депрессии, тревоги, психоза, расторможенности и/или нарушений сна.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of behavioral changes in dementia, selected from agitation, aggression, depression, anxiety, psychosis, disinhibition and/or sleep disturbances.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения агрессии при деменции, ажитации при деменции или тревоги при деменции.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for the treatment of aggression in dementia, agitation in dementia, or anxiety in dementia.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1 -[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата при изготовлении лекарственного средства для лечения агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона или тревоги при болезни Паркинсона.In another embodiment, the present invention relates to the use of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1 H-indole dimesylate monohydrate in the manufacture of a medicament for treatment of aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease or anxiety in Parkinson's disease.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении деменции, вызванной менопаузой, старческой деменции, васкулярной деменции, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции, содержащей чистый антагонист 5-НТ₆ рецептора 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of menopausal dementia, senile dementia, vascular dementia, chemotherapy-induced cognitive impairment, and behavioral changes in dementia, comprising a pure 5-HT ₆ receptor antagonist 1-[(2 -bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.

- 8 042685- 8 042685

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители представляют собой разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, глиданты, полимеры, покрывающие агенты, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы диспергирующие агенты и т.п. Инертные наполнители выбраны из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, прежелатинизированного крахмала, натрий крахмал гликолята, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, аравийской камеди, магнезии, глюкозы, жиров, восков, природных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например, этанола, пропанола или глицерина, растворов сахаров, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п., или из смесей различных инертных наполнителей.Pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated in the usual way using one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients are diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, polymers, coating agents, solvents, cosolvents, preservatives, wetting agents, thickeners, defoamers, sweeteners, flavors, antioxidants, colorants, solubilizers, plasticizers, dispersing agents, and etc. The excipients are selected from microcrystalline cellulose, mannitol, lactose, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, corn starch or derivatives thereof, povidone, crospovidone, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, talc, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearic acid or hydrogenated vegetable oil, gum arabic, magnesia, glucose, fats, waxes, natural or hardened oils, water, saline sodium chloride or alcohols such as ethanol, propanol or glycerol, sugar solutions such as glucose solutions or solutions of mannitol and the like, or from mixtures of various excipients.

В еще одном аспекте активные соединения по изобретения могут быть составлены в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, крупинок, пластырей, имплантов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области.In yet another aspect, the active compounds of the invention may be formulated as pills, tablets, coated tablets, capsules, powder, granules, beads, patches, implants, films, liquids, semi-solids, gels, aerosols, emulsions, elixirs, etc. P. Such pharmaceutical compositions and methods for their preparation are well known in the art.

В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 1 до 90%, от 5 до 75% и от 10 до 60% по массе соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции (композициях) может составлять от около 1 мг до около 500 мг, или от около 5 мг до около 400 мг, или от около 5 мг до около 250 мг, или от около 7 мг до примерно 150 мг или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон от 1 до 500 мг.In another aspect, the pharmaceutical composition of the present invention contains from 1 to 90%, from 5 to 75% and from 10 to 60% by weight of the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts. The amount of active compound or pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition(s) may be from about 1 mg to about 500 mg, or from about 5 mg to about 400 mg, or from about 5 mg to about 250 mg, or from about 7 mg. up to about 150 mg, or any range falling within the wider range of 1 to 500 mg.

ПримерыExamples

Приведенные ниже примеры приведены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.The following examples are given by way of illustration only and, therefore, should not be construed as limiting the scope of the invention.

Сокращения.Abbreviations.

5-HTia 5-HTia 5-гидрокситриптамин 1А рецептор 5-hydroxytryptamine 1A receptor 5-НТ_1в 5-NT _1v 5-гидрокситриптамин 1В рецептор 5-hydroxytryptamine 1B receptor 5-HT_1D 5-HT _1D 5-гидрокситриптамин 1D рецептор 5-hydroxytryptamine 1D receptor 5-НТ_2А 5-HT _2A 5-гидрокситриптамин 2А рецептор 5-hydroxytryptamine 2A receptor 5-НТ_2С 5-HT _2C 5-гидрокситриптамин 2С рецептор 5-hydroxytryptamine 2C receptor 5-НТ₄ 5-HT ₄ 5-гидрокситриптамин 4 рецептор 5-hydroxytryptamine 4 receptor 5-НТ_5А 5-HT _5A 5-гидрокситриптамин 5 А рецептор 5-hydroxytryptamine 5 A receptor 5-НТб 5-NTb 5-гидрокситриптамин 6 рецептор 5-hydroxytryptamine 6 receptor 5-НТ₇ 5-HT ₇ 5-гидрокситриптамин 7 рецептор 5-hydroxytryptamine 7 receptor ANOVA ANOVA дисперсионный анализ analysis of variance BCCL BCCL двусторонняя перевязка общей сонной артерии bilateral ligation of the common carotid artery цАМФ cAMP циклический аденозин монофосфат cyclic adenosine monophosphate CD1 CD1 кластер дифференцировки 1 differentiation cluster 1 ес₅₀ eu ₅₀ половина максимальной эффективной концентрации half maximum effective concentration EDTA EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота ethylenediaminetetraacetic acid GPCR GPCR рецептор, сопряженный с G-белком G-protein coupled receptor НС1 HC1 хлористоводородная кислота hydrochloric acid ч h час(ы) watch) в.б. v.b. внутрибрюшинно intraperitoneally в.в. c.c. внутривенно intravenously в.м. w.m. внутримышечно intramuscularly Кь ky константа связывания binding constant Ki Ki константа ингибирования inhibition constant

- 9 042685- 9 042685

мг mg миллиграмм milligram MgCl₂ MgCl ₂ хлорид магния magnesium chloride мин min минута(ы) minute(s) мМ mm миллимолярный millimolar нмоль/л nmol/l наномолей на литр nanomoles per liter нМ nM наномолярный nanomolar п.о. By. перорально orally п.к. PC. подкожно subcutaneously S.E.M. S.E.M. стандартная ошибка среднего standard error of the mean мкМ µM микромолярный micromolar

Пример 1. Определение значений K_b для рецептора 5-НТ6.Example 1 Determination of _Kb values for the 5-HT6 receptor.

Для клеточного анализа использовали стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую рекомбинантный человеческий 5-НТ6 рецептор и репортерную систему pCRE-Luc. Анализ предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В этом конкретном анализе измеряется уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки содержат репортерный ген люциферазы под контролем цАМФ-ответного элемента.For cell analysis, a stable CHO cell line expressing the recombinant human 5-HT6 receptor and the pCRE-Luc reporter system was used. The assay offers a non-radioactive approach to determine compound binding to GPCR. This particular assay measures the level of intracellular cAMP, which is modulated by receptor activation or inhibition. Recombinant cells contain a luciferase reporter gene under the control of a cAMP response element.

Вышеуказанные клетки выращивали в 96-луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки голодали в течение ночи. К клеткам добавляли увеличивающиеся концентрации исследуемого соединения вместе с 10 мкМ серотонина в среде OptiMEM. Инкубацию продолжали при 37°С в СО₂-инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером. Клетки лизировали и люциферазную активность измеряли с помощью люминометра. Единицы люминесценции наносили на график зависимости от концентрации соединения с использованием программного обеспечения Graphpad. Значения EC50 соединения определяли как концентрацию, необходимую для снижения активности люциферазы на 50%. Значения Kb рассчитывали путем подачи концентрации агониста, используемого в анализе, и его значения EC50 при том же программном обеспечении.The above cells were grown in 96-well white clear bottom plates in Hams F12 medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). Cells were starved overnight prior to addition of compounds or standard agonist. Increasing concentrations of test compound were added to cells along with 10 μM serotonin in OptiMEM medium. Incubation was continued at 37° C. in a CO ₂ incubator for 4 hours. The medium was removed and the cells were washed with phosphate buffered saline. Cells were lysed and luciferase activity was measured with a luminometer. Luminescence units were plotted against compound concentration using Graphpad software. Compound EC50 values were defined as the concentration required to reduce luciferase activity by 50%. Kb values were calculated by feeding the concentration of the agonist used in the assay and its EC50 value under the same software.

Ссылки.Links.

Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117; и British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117; and British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.

Результаты.Results.

SUVN-502 проявляет антагонистическую активность в анализе репортерного гена на основе CRE-Luc на человеческом рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 без детектируемой агонистической активности. Величина K_b SUVN-502 составляет 4,2±0,9 нМ.SUVN-502 exhibits antagonistic activity in the CRE-Luc-based reporter gene assay at the human recombinant 5-HT6 receptor with no detectable agonist activity. The _Kb value of SUVN-502 is 4.2±0.9 nM.

Пример 2. Определение значения Ki для 5-НТ6 рецептора.Example 2 Determination of the Ki value for the 5-HT6 receptor.

Соединение было проверено в MDS pharma services and Novascreen в соответствии со следующими процедурами.The compound was tested at MDS pharma services and Novascreen according to the following procedures.

Материалы и методы.Materials and methods.

Источник рецепторов: рекомбинантные человеческие молекулы, экспрессируемые в клетках Hela.Receptor source: recombinant human molecules expressed in Hela cells.

Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль).Radioligand: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol).

Конечная концентрация лиганда: 1,5 нМ.Final ligand concentration: 1.5 nM.

Неспецифический лиганд: 5 мкМ серотонина (5-НТ).Non-specific ligand: 5 μM serotonin (5-HT).

Контрольное соединение: мезилат метиотепина.Control compound: methiothepin mesylate.

Положительный контроль: мезилат метиотепина.Positive control: methiothepin mesylate.

Условия инкубации.incubation conditions.

Реакции проводили в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl₂, 0,5 мМ ЭДТА, в течение 60 мин при 37°С. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, уловленную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями, чтобы установить любые взаимодействия исследуемого(ых) соединения(ий) с клонированным сайтом связывания серотонина 5-НТ₆.Reactions were carried out in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 10 mM MgCl ₂ , 0.5 mM EDTA for 60 min at 37°C. The reaction was terminated by rapid vacuum filtration on glass fiber filters. The radioactivity captured on the filters was determined and compared to control values to establish any interactions of the test compound(s) with the cloned 5-HT ₆ serotonin binding site.

Ссылка.Link.

Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.

Результаты.Results.

SUVN-502 селективно связывается с рецептором 5-НТ₆ при испытании методом in vitro связывания радиолиганда с рекомбинантным рецептором 5-НТ6 человека. Значение Ki SUVN-502 составляет 2,04 нМ.SUVN-502 binds selectively to the 5-HT ₆ receptor when tested by the in vitro radioligand binding method to the recombinant human 5-HT 6 receptor. The Ki value of SUVN-502 is 2.04 nM.

Пример 3. Определение значения Ki для рецептора 5-HT_2A.Example 3 Determination of the Ki value for the 5-HT _2A receptor.

Соединение исследовали в соответствии со следующими процедурами.The compound was examined according to the following procedures.

Материалы и методы.Materials and methods.

Источник рецепторов: рекомбинантные клетки млекопитающих.Receptor source: recombinant mammalian cells.

Радиолиганд: [3Н]-кетансерин (47,3 Ки/ммоль).Radioligand: [3H]-ketanserin (47.3 Ci/mmol).

- 10 042685- 10 042685

Конечная концентрация лиганда: 1,75 нМ.Final ligand concentration: 1.75 nM.

Неспецифический лиганд: 0,1 мМ 1-нафтилпиперазин (1-NP).Non-specific ligand: 0.1 mM 1-naphthylpiperazine (1-NP).

Ссылочное соединение: 1-нафтилпиперазин (1-НП).Reference compound: 1-naphthylpiperazine (1-NP).

Положительный контроль: 1-нафтилпиперазин (1-НП).Positive control: 1-naphthylpiperazine (1-NP).

Условия инкубации.incubation conditions.

Реакции проводили в 67 мМ Трис-HCl (рН 7,4) в течение 1 ч при 37°С. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, уловленную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями, чтобы установить любые взаимодействия исследуемого соединения с клонированным сайтом связывания серотонина 5-HT2A.The reactions were carried out in 67 mm Tris-HCl (pH 7.4) for 1 h at 37°C. The reaction was terminated by rapid vacuum filtration on glass fiber filters. The radioactivity captured on the filters was determined and compared to controls to establish any interactions of the test compound with the cloned 5-HT2A serotonin binding site.

Ссылка.Link.

Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.

Результаты.Results.

SUVN-502 слабо связывается с рецептором 5-НТ2А при тестировании методом связывания радиолиганда in vitro с рекомбинантным рецептором 5-НТ2А человека. Значение Ki SUVN-502 составляет 2514±377 нМ.SUVN-502 binds weakly to the 5-HT2A receptor when tested by in vitro radioligand binding to the recombinant human 5-HT2A receptor. The Ki value of SUVN-502 is 2514±377 nM.

Пример 4. Задача распознавания объекта (in vivo модель для деменции, вызванной менопаузой).Example 4 Object Recognition Task (in vivo model for menopausal dementia).

Самкам крыс возраста 7-8 недель проводили двухстороннюю овариэктомия. Вкратце животных анестезировали, используя авертин (2,2,2-трибромэтанол) в дозе 150 мг/кг, внутрибрюшинно и помещали на операционный стол. Разрез по средней линии проводили на дорсальной области ниже грудной клетки и на 1 см латерально по обеим сторонам от средней линии, на фасции был сделан небольшой разрез, чтобы найти жировые отложения, поддерживающие яичники. После перевязки рога матки шелковыми швами, медленно вытягивая жировую ткань, яичник идентифицировали и иссекали. Фасция была также покрыта швами, и аналогичная процедура была повторена на другой стороне. Поверхностные слои кожи зашивали и в качестве антибиотика давали гентамицин (15 мг/кг, подкожно) и в качестве анальгетика давали мелоксикам (1 мг/кг, внутримышечно) с повидон-йодом, нанесенным напоследок на поверхностные слои кожи. Эпизодическая память, которая является памятью автобиографических событий в контексте времени, места и т.д. оценивались через 4 недели после операции с использованием теста распознавания объекта.Female rats aged 7-8 weeks underwent bilateral oophorectomy. Briefly, the animals were anesthetized using Avertin (2,2,2-tribromoethanol) at a dose of 150 mg/kg intraperitoneally and placed on the operating table. A midline incision was made in the dorsal region below the ribcage and 1 cm laterally on either side of the midline, a small incision was made in the fascia to locate the fatty deposits supporting the ovaries. After tying the uterine horn with silk sutures, slowly pulling out the adipose tissue, the ovary was identified and excised. The fascia was also closed with sutures and a similar procedure was repeated on the other side. The superficial layers of the skin were sutured and gentamicin (15 mg/kg, s.c.) was given as an antibiotic and meloxicam (1 mg/kg, IM) was given as an analgesic with povidone-iodine applied last to the superficial layers of the skin. Episodic memory, which is the memory of autobiographical events in the context of time, place, etc. were assessed 4 weeks after surgery using an object recognition test.

Тест распознавания объекта проводили с использованием черных круглых арен (50 см в высотух50 см в диаметре), изготовленных из ПВХ-ламинатов. Для наблюдения за животными в течение периода тестирования над аренами поведенческого анализа устанавливали веб-камеру (Logitech, Webcam C930e). В день 1 теста распознавания объекта крыс приучали к соответствующим круглым черным аренам в течение примерно 45 мин и возвращали в домашние клетки. В день 2 животным были представлены два одинаковых вида объектов (a1 и а₂). В день 3 крыс подвергали испытанию на выбор, в котором животным предъявляли копию знакомого предмета (а₃) и нового предмета (b1). Отмечали время, проведенное крысами, исследующими либо знакомые, либо новые объекты, и проводили сравнение между объектами и в группе. Для регистрации совокупного времени исследования в процессе экспериментальных испытаний использовали ручные секундомеры и таймер обратного отсчета. Крыс подвергали обработке SUVN-502 (1, 3 и 10 мг/кг, перорально) за 1 ч до оценки в день 2 и 3. Индекс дискриминации рассчитывали как отношение времени, потраченного на исследование нового объекта, к сумме времени, потраченного на исследование нового объекта и знакомого объекта в испытании с выбором.An object recognition test was performed using black round arenas (50 cm high x 50 cm diameter) made from PVC laminates. A webcam (Logitech, Webcam C930e) was installed over the behavioral analysis arenas to monitor the animals during the testing period. On day 1 of the object recognition test, the rats were accustomed to the respective round black arenas for about 45 minutes and returned to their home cages. On day 2, the animals were presented with two identical types of objects (a1 and a ₂ ). On day 3, the rats were subjected to a choice test in which the animals were presented with a copy of a familiar item (a ₃ ) and a new item (b1). The time spent by the rats exploring either familiar or novel objects was noted and comparisons were made between objects and within the group. Hand stopwatches and a countdown timer were used to record the cumulative time of the study during the experimental tests. Rats were treated with SUVN-502 (1, 3, and 10 mg/kg, po) 1 hour prior to assessment on days 2 and 3. The discrimination index was calculated as the ratio of time spent exploring a new subject to the sum of time spent exploring a new object and a familiar object in a choice trial.

Результаты.Results.

SUVN-502 реверсировал дефицит объектной памяти у овариэктомизированных самок крыс линии Вистар дозозависимым образом (фиг. 1 (а) и (b)). Однако донепезил не реверсировал дефицит объектной памяти у овариэктомизированных самок крыс линии Вистар (фиг. 2 (а) и (b)).SUVN-502 reversed the deficit in object memory in ovariectomized female Wistar rats in a dose-dependent manner (FIGS. 1(a) and (b)). However, donepezil did not reverse the deficit in object memory in ovariectomized female Wistar rats (FIGS. 2(a) and (b)).

Пример 5. Тест водного лабиринта Морриса (модель старческой деменции in vivo).Example 5 Morris Water Maze Test (in vivo model of senile dementia).

Устройство водяного лабиринта состояло из круглого бассейна (диаметром 1,8 м, высотой 0,6 м), выполненного из черного перспекса (TSE systems, Germany), заполненного водой (24°С). Лабиринт был расположен под широкоугольной видеокамерой. Платформа из плексигласа диаметром 16 см, лежащая на 1 см ниже поверхности воды, была помещена в центр одного из четырех воображаемых квадрантов, который оставался постоянным для всех крыс. В лабиринте не было подсказок внутри лабиринта, чтобы управлять поведением избегания, однако в учебной комнате было несколько сильных дополнительных визуальных подсказок лабиринта, чтобы помочь научению избегания. Для отслеживания животных и регистрации параметров использовалась автоматическая система отслеживания (Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany). SUVN-502 вводили (10 мг/кг, перорально) за 1 ч до испытания соответственно.The water maze device consisted of a round pool (diameter 1.8 m, height 0.6 m) made of black perspex (TSE systems, Germany) filled with water (24°C). The labyrinth was located under a wide-angle video camera. A 16 cm diameter plexiglass platform lying 1 cm below the surface of the water was placed in the center of one of the four imaginary quadrants, which remained constant for all rats. The maze did not have intra-maze cues to guide avoidance behavior, however, there were several strong additional maze visual cues in the learning room to aid avoidance learning. An automatic tracking system (Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany) was used to track animals and record parameters. SUVN-502 was administered (10 mg/kg, po) 1 hour before the test, respectively.

Пожилых крыс (~80 недель) помещали лицом к стене лабиринта и осторожно опускали в воду (сначала лапки). Крысам позволяли плавать в течение 60 с, чтобы найти платформу. Если платформа была найдена в течение этого времени, испытание было остановлено, и крысе позволяли оставаться на платформе в течение 10 с, прежде чем ее забирали из лабиринта. Если платформа не была обнаружена во время 60-секундного испытания, крысу направляли к платформе и оставляли на платформе в течение 10 с, прежде чем ее забирали из лабиринта. Крыс снимали с платформы, чтобы перед удалением крысаElderly rats (~80 weeks old) were placed facing the wall of the maze and gently lowered into the water (paws first). The rats were allowed to swim for 60 s to find the platform. If the platform was found within this time, the test was stopped and the rat was allowed to remain on the platform for 10 seconds before being removed from the maze. If the platform was not detected during the 60 second trial, the rat was directed to the platform and left on the platform for 10 seconds before being removed from the maze. The rats were removed from the platform so that the rat

- 11 042685 увидела руку исследователя спереди. Их аккуратно высушивали полотенцем. Каждая крыса проходила 4 испытания в день. Лабиринт имел 8 отправных точек. В первый, третий и пятый день животные начинали с 1-, 3-, 5- и 7-й начальной точки, а на второй и четвертый день животные начинали со 2-, 4-, 6- и 7-й начальной точки. Крыс подвергали опытно-методическим исследованиям в течение 5 дней. Усвоение теста оценивали на 10-й день, в течение которого каждое животное получало одно 30-секундное пробное исследование. Во время испытания платформу из бассейна удаляли. Крыс помещали под нагревательную лампу на 10 мин, а затем возвращали в их домашние клетки. В процессе опытно-методических исследований регистрировали задержку достижения платформы (платформ), скорость плавания (см/с) и длину пути (см). Процент времени, проведенного в целевом квадранте (квадрант, в котором платформа была размещена в процессе опытно-методических исследований), и скорость плавания (см/с) регистрировали для пробного испытания.- 11 042685 saw the researcher's hand from the front. They were carefully dried with a towel. Each rat underwent 4 trials per day. The labyrinth had 8 starting points. On the first, third and fifth days, the animals started from the 1st, 3rd, 5th and 7th starting points, and on the second and fourth days the animals started from the 2nd, 4th, 6th and 7th starting points. Rats were subjected to experimental methodological studies for 5 days. The assimilation of the test was assessed on the 10th day, during which each animal received one 30-second trial study. During the test, the platform was removed from the pool. The rats were placed under a heat lamp for 10 minutes and then returned to their home cages. In the process of experimental and methodological studies, the delay in reaching the platform (platforms), swimming speed (cm/s) and path length (cm) were recorded. The percentage of time spent in the target quadrant (the quadrant in which the platform was placed during the pilot study) and swimming speed (cm/s) were recorded for the trial run.

Результаты.Results.

Длина пути в группе, получавшей SUVN-502, была значительно меньше (р<0,05, р 0,01) в дни 3, 4 и 5 по сравнению с группой, получавшей несущую среду. Задержка в группе, получавшей SUVN-502, также была меньше в дни 3, 4 и 5, однако эффект достигал статистической значимости (р<0,05, р 0,01) только в дни 3 и 5 по сравнению с группой, получавшей несущую среду. В процессе пробного испытания обработанная SUVN-502 группа провела значительно (р<0,05) больше времени в целевом квадранте по сравнению с обработанной несущей средой (фиг. 3 (а), (b) и (с)).The path length in the SUVN-502 group was significantly shorter (p<0.05, p 0.01) on days 3, 4 and 5 compared to the vehicle group. Latency in the SUVN-502 group was also shorter on days 3, 4 and 5, however, the effect reached statistical significance (p<0.05, p 0.01) only on days 3 and 5 compared to the vehicle group. Wednesday. During the pilot test, the SUVN-502 treated group spent significantly (p<0.05) more time in the target quadrant compared to the treated vehicle (FIGS. 3(a), (b) and (c)).

Пример 6. Тест чужак-резидент (in vivo модель агрессии при деменции).Example 6 Resident Alien Test (in vivo model of aggression in dementia).

Использовали самцов мышей CD1 весом 20-35 г (резидент), 15-25 г (чужак) и овариэктомированных самок мышей (20-25 г). Резидентных мышей индивидуально приучали к овариэктомированным самкам мышей в каждой клетке. В процессе привыкания самкам мышей вводили Р-эстрадиол в дозе 0,2 мг/кг, подкожно. Чужаков социально приучали в течение 1 недели.Male CD1 mice weighing 20-35 g (resident), 15-25 g (outsider) and ovariectomized female mice (20-25 g) were used. Resident mice were individually accustomed to ovariectomized female mice in each cage. In the process of habituation, female mice were injected with P-estradiol at a dose of 0.2 mg/kg, subcutaneously. Strangers were socially accustomed for 1 week.

В день 1 и день 2 чужака подвергали воздействию мышей-резидентов в домашней клетке резидента в течение 10 мин и регистрировали продолжительность атаки. Самок мышей на этот период воздействия удаляли из клетки. В день 4 животных рандомизировали в зависимости от продолжительности атаки и назначали соответствующее лечение. За 60 мин до испытания мышам-резидентам вводили SUVN-502 (1, 3 и 10 мг/кг, перорально) и несущую среду. После интервала между приемами лекарства мышейрезидентов подвергали воздействию одного и того же чужака в течение 10 мин и регистрировали продолжительность атаки.On day 1 and day 2, the intruder was exposed to resident mice in the resident's home cage for 10 min and the duration of the attack was recorded. Female mice were removed from the cage for this exposure period. On day 4, animals were randomized based on the duration of the attack and given appropriate treatment. 60 min prior to testing, resident mice were administered SUVN-502 (1, 3, and 10 mg/kg, po) and vehicle. After a dosing interval, resident mice were exposed to the same intruder for 10 min and the duration of the attack was recorded.

Результаты.Results.

SUVN-502 снижал уровни агрессии у мышей CD1 в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, перорально (фиг. 4).SUVN-502 reduced levels of aggression in CD1 mice at doses of 1, 3 and 10 mg/kg po (FIG. 4).

Пример 7. Контекстуальная обусловленность страха (in vivo модель васкулярной деменции).Example 7: Contextual conditioning of fear (in vivo model of vascular dementia).

Использовали самцов крыс Вистар в возрасте 2-3 месяца. У крыс индуцировали васкулярную деменцию хирургическим путем, который включает двустороннюю перевязку общей сонной артерии (BCCL). Вкратце крыс подвергали анестезии с использованием 2-5% изофлурановой газовой анестезии. Спинной разрез был сделан около области шеи, и находили две двусторонние общие сонные артерии. Обе артерии были отделены от их оболочек и блуждающих нервов и перманентно лигированы с использованием 4-0 шелковых швов. Ложнооперированных животных подвергали операции за исключением перевязки. После 14-дневного периода индукции крыс обследовали в тесте условно-рефлекторной реакции страха. В день 1 крыс помещали в поведенческую камеру и давали акклиматизироваться в течение 1 мин. Крысы после акклиматизации получали условный стимул (CS) (звуковой сигнал в течение 10 с), за которым следовало неизбежное электроболевое раздражение лап животных (безусловный стимул (US): удар током 0,4 мА в течение 1 с). После 40-секундного интервала между каждым введением, звуковой сигнал и удар током повторяли, чтобы получить в общей сложности шесть пар CS-US. В день 2 крысам вводили несущую среду или SUVN-502. После 60-минутного интервала после введения животных забивали на период замораживания без стимуляции шоком. Удары током и оценку контролировали программным обеспечением Freeze frame.Male Wistar rats aged 2-3 months were used. In rats, vascular dementia was induced surgically, which included bilateral ligation of the common carotid artery (BCCL). Briefly, rats were anesthetized using 2-5% isoflurane gas anesthesia. A dorsal incision was made near the neck area, and two bilateral common carotid arteries were found. Both arteries were separated from their sheaths and vagus nerves and permanently ligated using 4-0 silk sutures. The sham-operated animals underwent surgery except for ligation. After a 14-day induction period, the rats were examined in a fear conditioned reflex test. On day 1, rats were placed in the behavioral chamber and allowed to acclimate for 1 min. After acclimatization, rats received a conditioned stimulus (CS) (beep for 10 s) followed by an inevitable electric pain stimulation of the animal's paws (unconditioned stimulus (US): shock of 0.4 mA for 1 s). After a 40 second interval between each injection, the beep and shock were repeated to give a total of six pairs of CS-US. On day 2, rats were injected with vehicle or SUVN-502. After a 60 minute post-injection interval, animals were sacrificed for a freezing period without shock stimulation. The shocks and score were controlled by the Freeze frame software.

Результаты.Results.

SUVN-502 улучшал память крыс BCCL в дозах 3 и 10 мг/кг, перорально (фиг. 5).SUVN-502 improved memory in BCCL rats at doses of 3 and 10 mg/kg po (FIG. 5).

Пример 8. Тест распознавания объекта (in vivo-модель для когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией).Example 8 Object Recognition Test (In Vivo Model for Chemotherapy Induced Cognitive Impairments).

Усиливающие познавательные свойства SUVN-502 при дефиците, связанном с химиотерапией, оценивали с использованием модели познания на животных, т.е. в тесте распознавания объекта.The cognitive enhancing properties of SUVN-502 in chemotherapy-associated deficiency were assessed using an animal cognition model, ie. in the object recognition test.

Самцов крыс Вистар (230-280 г) использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали четырех животных. Крыс акклиматизировали к лабораторным условиям в течение 7 дней (дни 1-7). Индуцированные химиотерапией когнитивные нарушения были вызваны инъекцией доксорубицина (DOX) в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно один раз каждые 5 дней до 8 циклов (дни 8-49). После 4 циклов крыс также обрабатывали SUVN-502 в дозе 1 и 10 мг/кг перорально вместе с DOX внутрибрюшинно. Тест распознавания объекта выполняли на круглом открытом поле размером 50x50 см, изготовленном из акрила. В день 50 эксперимента через 60 мин после дозирования препарата животных приучаMale Wistar rats (230-280 g) were used as experimental animals. Four animals were placed in each cage. Rats were acclimatized to laboratory conditions for 7 days (days 1-7). Chemotherapy-induced cognitive impairment was induced by injection of doxorubicin (DOX) at a dose of 2.5 mg/kg ip once every 5 days for up to 8 cycles (days 8-49). After 4 cycles, rats were also treated with SUVN-502 at 1 and 10 mg/kg po along with ip DOX. The object recognition test was performed on a 50x50 cm round open field made of acrylic. On day 50 of the experiment, 60 minutes after dosing the drug, the animals were accustomed to

--

Claims (12)

ли к аренам в течение 45 мин. В день 51 животных обрабатывали соответствующими составами за 60 мин до ознакомительного испытания (T1), во время которого крысам давали два одинаковых предмета, т.е. серебряные колбы Мильтона (a1 и а₂), в течение 3 мин. После 30-минутного интервала крысы подвергались испытанию на выбор (Т₂) с одним знакомым (серебро, а₃) и одним новым (красным, b) объектом в течение 3 мин. Во время испытаний T1 и Т₂ время исследования каждого объекта (определяемого как нюхание, облизывание, жевание или наличие движущихся вибрисс, при этом направляя нос к объекту на расстоянии менее 1 см), регистрировали отдельно с помощью ручного секундомера.to the arenas within 45 min. On day 51, the animals were treated with the respective formulations 60 minutes prior to a familiarization test (T1), during which the rats were given two identical items, ie. silver Milton flasks (a1 and a ₂ ), for 3 min. After a 30 minute interval, the rats were subjected to a choice test (T ₂ ) with one familiar (silver, a ₃ ) and one novel (red, b) object for 3 minutes. During the T1 and T ₂ tests, the time of examination of each object (defined as sniffing, licking, chewing, or the presence of moving vibrissae while pointing the nose to the object at a distance of less than 1 cm) was recorded separately using a manual stopwatch. Ссылка.Link. Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.Behavioral Brain Research, 1988, 31, 47-59. Результаты.Results. SUVN-502 показал повышенное распознавание нового объекта, что указывает на положительное влияние на познавательную способность, а именно значительно более высокое время исследования нового объекта относительно известного объекта (фиг. 6).SUVN-502 showed increased novel object recognition, indicating a positive effect on cognition, namely a significantly higher novel object exploration time relative to a known object (FIG. 6). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения деменции, вызванной менопаузой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.1. A method of treating menopausal dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy- 3[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Способ лечения васкулярной деменции, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.2. A method of treating vascular dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3- [(4-methyl-1piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Способ лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.3. A method of treating chemotherapy-induced cognitive impairment, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3 -[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Способ лечения поведенческих изменений при деменции, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой соединение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль.4. A method of treating behavioral changes in dementia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a pure 5-HT6 receptor antagonist, wherein the pure 5-HT6 receptor antagonist is 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3- [(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Способ по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемые соли 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индола выбраны из мезилатной соли, гидрохлоридной соли, оксалатной соли, сукцината и тартратной соли.5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutically acceptable salts of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole are selected from mesylate salt, hydrochloride salt, oxalate salt, succinate and tartrate salt. 6. Способ по любому из пп.1-5, где фармацевтически приемлемая соль 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат.6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the pharmaceutically acceptable salt of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole is 1 -[(2-bromophenyl)sulfonyl]5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate. 7. Способ лечения деменции, вызванной менопаузой, как заявлено в п.1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола димезилата моногидрата.7. A method of treating menopausal dementia as claimed in claim 1, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate. 8. Способ лечения васкулярной деменции по п.2, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола димезилата моногидрата.8. A method of treating vascular dementia according to claim 2, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1piperazinyl)methyl]-1H- indole dimesylate monohydrate. 9. Способ лечения когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией по п.3, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата.9. A method of treating chemotherapy-induced cognitive impairment according to claim 3, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl] -1 H-indole dimesylate monohydrate. 10. Способ лечения поведенческих изменений при деменции по п.4, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 H-индола димезилата моногидрата.10. A method for treating behavioral changes in dementia according to claim 4, comprising administering to a patient in need of a therapeutically effective amount of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl] - 1 H-indole dimesylate monohydrate. 11. Способ лечения по п.4 или 10, где поведенческие изменения при деменции выбраны из агрессии при деменции, ажитации при деменции и тревоги при деменции.11. The method of treatment according to claim 4 or 10, wherein the behavioral changes in dementia are selected from aggression in dementia, agitation in dementia, and anxiety in dementia. 12. Способ лечения по любому из пп.4, 10 и 11, где поведенческие изменения при деменции выбраны из агрессии при болезни Альцгеймера, ажитации при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Паркинсона, ажитации при болезни Паркинсона и тревоги при болезни Паркинсона.12. The method of treatment according to any one of claims 4, 10 and 11, wherein the behavioral changes in dementia are selected from aggression in Alzheimer's disease, agitation in Alzheimer's disease, anxiety in Alzheimer's disease, aggression in Parkinson's disease, agitation in Parkinson's disease and anxiety in the disease Parkinson. --