EA043370B1 - IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS Trk INHIBITORS - Google Patents

Description

Изобретение относится к определенным имидазо[1,2-Ь]пиридазиновым соединениям и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений, содержащих такие соединения композиций и к применению таких соединений и солей при лечении заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью тропомиозинрецепторной киназы (Trk). Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и их солям, применимым в качестве ингибиторов Trk.The invention relates to certain imidazo[1,2-b]pyridazine compounds and to pharmaceutically acceptable salts of such compounds. The present invention also relates to methods for preparing compounds containing compositions containing such compounds and to the use of such compounds and salts in the treatment of diseases or conditions associated with tropomyosin receptor kinase (Trk) activity. More specifically, the present invention relates to compounds and their salts useful as Trk inhibitors.

Тропомиозин-рецепторные киназы (Trk) представляют собой семейство рецепторных тирозинкиназ, активируемых нейротрофинами, группой растворимых факторов роста, включающей в себя фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор из тканей головного мозга (BDNF) и нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5). Trk-рецепторы включают в себя три представителя семейства TrkA, TrkB и TrkC, которые связываются с нейротрофинами и опосредуют передачу сигналов от нейротрофинов. NGF активирует TrkA, BDNF и NT-4/5 активируют TrkB, и NT3 активирует TrkC.Tropomyosin receptor kinases (Trk) are a family of receptor tyrosine kinases activated by neurotrophins, a group of soluble growth factors including nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and neurotrophin-3 (NT-3), and neurotrophin-4/5 (NT-4/5). Trk receptors include three members of the TrkA, TrkB, and TrkC family, which bind to neurotrophins and mediate neurotrophin signaling. NGF activates TrkA, BDNF and NT-4/5 activate TrkB, and NT3 activates TrkC.

Тропомиозин-рецепторные киназы вовлечены в следующие заболевания: атопический дерматит, псориаз, экзема и узловатая почесуха, острый и хронический зуд, прурит, воспаление, злокачественная опухоль, рестеноз, атеросклероз, тромбоз, прурит, нарушение нижних мочевыводящих путей, воспалительные заболевания легких, такие как астма, аллергический ринит, злокачественная опухоль легких, псориатический артрит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит, болезнь Крона, фиброз, нейродегенеративное заболевание, заболевания, нарушения и состояния, связанные с нарушением миелинизации или демиелинизацией, определенные инфекционные заболевания, такие как инфекция Trypanosoma cruzi (болезнь Чагаса), связанная со злокачественной опухолью боль, хроническая боль, нейробластома, злокачественная опухоль яичников, колоректальный рак, меланома, злокачественная опухоль головы и шеи, карцинома желудка, карцинома легкого, злокачественная опухоль молочной железы, глиобластома, медуллобластома, секреторная злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль слюнной железы, папиллярная карцинома щитовидной железы, миелолейкоз у взрослых, опухолевый рост и метастазирование, и интерстициальный цистит (С. Potenzieri and В. J. Undem, Clinical и Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009; 53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O., Arch Dermatol Res. 2006; 298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002; 293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000; 114:1108-1112; Urashima R, Mihara M. Virchows Arch. 1998; 432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000; 302:31-37; Tong Liu и Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, опубликовано онлайн 1 мая 2013 г.); публикации международных заявок на патент №№ WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 и WO2013/161919, (Brodeur, G. М, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3(I), pp. 32-36), Yilmaz, Т., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9(7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4), pp. 439446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31(11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28(2), pp. 181-188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7(5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2(5), pp. 347-348), (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16(6), pp. 428-430), (Greco, A, et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321(I), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93(4), pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. and Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F., et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) и (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).Tropomyosin receptor kinases are involved in the following diseases: atopic dermatitis, psoriasis, eczema and nodular prurigo, acute and chronic pruritus, pruritus, inflammation, malignancy, restenosis, atherosclerosis, thrombosis, pruritis, lower urinary tract disorders, inflammatory lung diseases such as asthma, allergic rhinitis, lung cancer, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, fibrosis, neurodegenerative disease, diseases, disorders and conditions associated with impaired myelination or demyelination, certain infectious diseases such such as Trypanosoma cruzi infection (Chagas disease), cancer-related pain, chronic pain, neuroblastoma, ovarian cancer, colorectal cancer, melanoma, head and neck cancer, gastric carcinoma, lung carcinoma, breast cancer, glioblastoma, medulloblastoma, secretory malignant tumor of the mammary gland, malignant tumor of the salivary gland, papillary carcinoma of the thyroid gland, myeloid leukemia in adults, tumor growth and metastasis, and interstitial cystitis (C. Potenzieri and V. J. Undem, Clinical and Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009; 53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O, Arch Dermatol Res. 2006; 298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L, Arch Dermatol Res. 2002; 293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J, J Invest Dermatol. 2000; 114:1108-1112; Urashima R, Mihara M. Virchows Arch. 1998; 432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000; 302:31-37; Tong Liu and Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, published online May 1, 2013); publication of international patent applications No. WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 and WO2013/161919, (Brodeur, G. M, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. V., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3(I) , pp. 32-36), Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9(7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25( 4), pp. 439446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31(11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28( 2), pp. 181-188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7(5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2(5), pp. 347-348), (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16(6), pp. 428-430), (Greco , A, et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321(I), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93(4), pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. and Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76) , (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F., et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) and (de Melo -Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) rUAccording to one aspect, the present invention relates to a compound of formula (I) rU

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;

где R¹ выбран из Н, -XR⁷, (С1-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и С-связанного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 4-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; X выбран из -СН₂-;where R ¹ is selected from H, -XR ⁷ , (C1-C ₆ )alkyl, (C ₃ -C ₈ )cycloalkyl and C-linked 4-6-membered heterocycloalkyl containing 4-2 heteroatoms selected from N, O and S; X selected from -CH ₂ -;

R² выбран из Н и -SR⁶;R ² selected from H and -SR ⁶ ;

- 1 043370- 1 043370

R³ выбран из Н и галогена;R ³ is selected from H and halogen;

R⁴ выбран из Н и (С₁-С₃)алкила;R ⁴ is selected from H and (C ₁ -C ₃ )alkyl;

R⁵ выбран из Н и галогена;R ⁵ is selected from H and halogen;

R⁶ представляет собой метил;R ⁶ represents methyl;

R⁷ представляет собой фенил, замещенный гидрокси, где гидроксифенил необязательно дополнительно замещен галогеном;R ⁷ is phenyl substituted with hydroxy, wherein the hydroxyphenyl is optionally further substituted with halogen;

при условии, что если R² представляет собой Н, то R¹ представляет собой XR⁷.with the proviso that if R ² is H, then R ¹ is XR ⁷ .

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ выбран из XR⁷, (С1-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и С-связанного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.According to one embodiment of the present invention as defined above herein, R ¹ is selected from XR ⁷ , (C1-C ₆ )alkyl, (C ₃ -C ₈ )cycloalkyl, and C-linked 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1- 2 heteroatoms selected from N, O and S.

Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ выбран из (С1-С₆)алкила и (С₃-С₈)циклоалкил.According to a further embodiment of the present invention as defined above herein, R ¹ is selected from (C1- _C6 )alkyl and ( _C3 - _C8 )cycloalkyl.

Согласно альтернативному дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ выбран из XR⁷ и С-связанного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.According to an alternative further embodiment of the present invention defined above herein, R ¹ is selected from XR ⁷ and a C-linked 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N, O and S.

Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ представляет собой (С1-С₆)алкил.According to yet another further embodiment of the present invention as defined above herein, R ¹ is (C1- _C6 )alkyl.

Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ выбран из XR⁷ и С-связанного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и O.According to yet another further embodiment of the present invention as defined above herein, R ¹ is selected from XR ⁷ and a C-linked 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N and O.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R² представляет собой -SR⁶.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, R ² is -SR ⁶ .

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R³ представляет собой Н или фтор.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, R ³ is H or fluorine.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁴ представляет собой Н.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, R ⁴ is H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁵ представляет собой Н или фтор.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, R ⁵ is H or fluorine.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁷ представляет собой фенил, замещенный гидрокси, где гидроксифенил необязательно дополнительно замещен фтором.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, R ⁷ is phenyl substituted with hydroxy, wherein the hydroxyphenyl is optionally further substituted with fluorine.

Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IaAccording to yet another further embodiment, the present invention relates to a compound of formula Ia

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ^R1 , ^R2 , ^R3 , ^R4 and ^R5 are defined herein above in relation to a compound of Formula I.

Согласно одному варианту осуществления, отдельные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, перечисленные ниже в разделе Примеры.In one embodiment, the individual compounds of the present invention are those listed below in the Examples section.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано из примеров 1-7, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.According to another embodiment of the present invention, a compound of the present invention is provided, which is selected from Examples 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано изAccording to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the present invention which is selected from

N’-циано-6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]-N-[(3R)-оксан-3-ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N'-cyano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3R)-oxan-3-yl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-carboximidamide;

N’-циано-6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]-N-[оксан-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N'-cyano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]-N-[oxan-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 - carboximidamide;

N’-циано-N-этил-6-[4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N'-cyano-N-ethyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide;

N’-циано-N-этил-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N'-cyano-N-ethyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide;

N-бутил-N’-циано-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N-butyl-N'-cyano-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazin-3-carboximidamide;

N’-циано-N-циклогексил-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида иN'-cyano-N-cyclohexyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide and

- 2 043370- 2 043370

N'-циано-6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксимидамида;N'-cyano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -carboximidamide;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано из:According to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the present invention which is selected from:

(Z)-N'-циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3R)оксан-3-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3 -карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3R)oxan-3-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

(Z)-N'-циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] -N-[(3 S)оксан-3 -ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3 -карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]-N-[(3 S)oxan-3 -yl] imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

(Z)-N'-циано-N-этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

(Z)-N'-циано-N-этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

(Z)-N-бутил-N'-циано-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3 -карбоксимидамида;(Z)-N-butyl-N'-cyano-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

(Z)-N'-циано-N-циклогексил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксимидамида и (Z)-N'-циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-N-cyclohexyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboximidamide and (Z)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3 -hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно упомянутым в настоящем документе вариантам осуществления, если определены лишь конкретные переменные, то предполагается, что значения оставшихся переменных определены в настоящем документе в любом варианте осуществления. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации ограниченных или необязательных определений переменных.According to the embodiments mentioned herein, if only specific variables are defined, then the values of the remaining variables are assumed to be defined herein in any embodiment. Thus, the present invention relates to a combination of limited or optional variable definitions.

Предполагается, что используемые в настоящем документе последующие термины характеризуются следующими значениями:The following terms as used herein are intended to have the following meanings:

Используемый в настоящем документе термин необязательно замещенный означает группу, которая может быть незамещенной или замещенной по одному или двум или трем положениям любым заместителем или любой комбинацией заместителей, перечисленных далее в тексте.As used herein, the term optionally substituted means a group that may be unsubstituted or substituted at one or two or three positions with any substituent or any combination of substituents listed hereinafter.

Используемый в настоящем документе термин галоген или галоид относится к фтору, хлору, брому и йоду.As used herein, the term halogen or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему до 20 атомов углерода. Если не указано иное, то алкил относится к углеводородным фрагментам, содержащим 1-16 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-7 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, mpem-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, и т.п.As used herein, the term alkyl refers to a fully saturated branched or straight-chain hydrocarbon moiety containing up to 20 carbon atoms. Unless otherwise noted, alkyl refers to hydrocarbon moieties containing 1-16 carbon atoms, 1-10 carbon atoms, 1-7 carbon atoms, or 1-4 carbon atoms. Typical examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, mpem-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc.

Используемый в настоящем документе термин C₁-С3алкил, C₁-С₆алкил, C₁-С₈алкил, и т. п, означает алкильную группу, которая содержит от одного до трех, шести или восьми (или соответствующе число) атомов углерода.As used herein, the term C ₁ -C 3 alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₈ alkyl, etc. means an alkyl group that contains from one to three, six or eight (or the corresponding number) carbon atoms .

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 312 атомов углерода. Если не указано иное, то циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 9 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил, и т.п. Иллюстративные бициклические углеводородные группы включают в себя борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, и т.п.As used herein, the term cycloalkyl refers to saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups of 312 carbon atoms. Unless otherwise specified, cycloalkyl refers to cyclic hydrocarbon groups containing from 3 to 9 ring carbon atoms or from 3 to 7 ring carbon atoms. Exemplary monocyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl and cyclohexenyl, and the like. Exemplary bicyclic hydrocarbon groups include bornyl, indyl, hexahydroindyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, bicyclo[2.1.1]hexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1]heptenyl, 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 ]heptyl, 2,6,6trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl, etc.

С₃-С₈-Циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую 3-8 кольцевых атомов углерода, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Может указываться различное число атомов углерода с соответствующим изменением определения.C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl means a cycloalkyl group containing 3-8 ring carbon atoms, for example a monocyclic group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or a bicyclic group such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. A different number of carbon atoms may be specified, with the definition modified accordingly.

Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к алкил-О-, где значение алкила определено выше в настоящем документе. Типичные примеры алкокси включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси-, и т.п. Обычно, алкоксигруппы содержат приблизительно 1-7, как более подходящий вариант приблизительно 1-4 атомов углерода.As used herein, the term alkoxy refers to alkyl-O-, where alkyl is as defined above herein. Typical examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, and the like. Typically, alkoxy groups contain approximately 1-7, more suitably approximately 1-4 carbon atoms.

Используемый в настоящем документе термин гетероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую илиAs used herein, the term heterocycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system, for example, which is a 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic or

- 3 043370- 3 043370

10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода. С-связанная гетероциклическая группа может быть присоединена по атому азота. Примеры гетероциклов включают в себя тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин, гомоморфолин и т.п.10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system and contains at least one heteroatom selected from O, S and N, where N and S may also optionally be oxidized to different oxidation states . The heterocyclic group may be attached at a heteroatom or carbon atom. A C-linked heterocyclic group may be attached at a nitrogen atom. Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4dithiane, piperazine, piperidine, 1,3-dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydropyran, oxathiolane, dithiolane, 1,3-dioxane, 1,3-dithiane, oxathiane, thiomorpholine, homomorpholine, etc.

Если контекстом не предусмотрено иное, то по всему настоящему описанию и последующей формуле изобретения, слово содержать или его вариации, такие как содержит или содержащий, должны пониматься как включающие в себя указанное численное значение или стадию, или группу численных значений или стадий, но не исключающие любого другого численного значения или стадии, или группы численных значений или стадий.Unless the context otherwise requires, throughout this specification and the following claims, the word contain or variations thereof, such as contains or containing, are to be understood to include, but not exclude, the specified numerical value or step, or group of numerical values or steps. any other numerical value or stage, or group of numerical values or stages.

Соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения формулы (I) и их соли, определенные далее в настоящем документе, их полиморфы, изомеры и сольваты (включая оптические, геометрические изомеры и таутомеры), определенные далее в настоящем документе, и меченые изотопами соединения формулы (I).The compounds of the present invention include the compounds of formula (I) and their salts as defined hereinafter, their polymorphs, isomers and solvates (including optical, geometric isomers and tautomers) as defined hereinafter, and isotopically labeled compounds of formula ( I).

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I). Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически приемлемой или иным образом биологически подходящей для введения субъекту (в общем случае см. G.S. Paulekuhn, et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I). A pharmaceutically acceptable salt is intended to mean a salt of the free acid or base of the compound represented by formula (I) that is non-toxic, biologically acceptable, or otherwise biologically suitable for administration to a subject (generally see G. S. Paulekuhn, et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19 and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями субъекта без проявления нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может содержать достаточно кислую группу, достаточно основную группу или оба типа функциональных групп, и соответственно взаимодействовать с целым рядом неорганических и органических оснований и неорганических и органических кислот с формированием фармацевтически приемлемой соли.Examples of pharmaceutically acceptable salts are salts that are pharmacologically effective and suitable for contact with the tissues of a subject without causing unwanted toxicity, irritation or an allergic reaction. The compound of formula (I) may contain a sufficiently acidic group, a sufficiently basic group, or both types of functional groups, and accordingly react with a variety of inorganic and organic bases and inorganic and organic acids to form a pharmaceutically acceptable salt.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть сформированы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, как например ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бромиды/гидробромиды, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, камфорсульфонаты, хлориды/гидрохлориды, хлоротеофиллинаты, цитраты, этандисульфонаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гиппураты, гидройодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, лактобионаты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, манделаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтоаты, напсилаты, никотинаты, нитраты, октадеканоаты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфосалицилаты, тартраты, тозилаты, трифторацетаты и трифторметилсульфонаты.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, such as acetates, aspartates, benzoates, besylates, bromides/hydrobromides, bicarbonates/carbonates, bisulfates/sulfates, camphorsulfonates, chlorides/hydrochlorides, chlorotheophyllinates, citrates, ethanesulfonates, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гиппураты, гидройодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, лактобионаты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, манделаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтоаты, напсилаты, никотинаты, нитраты, октадеканоаты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, pamoates, phosphates/hydrogen phosphates/dihydrogen phosphates, polygalacturonates, propionates, stearates, succinates, sulfosalicylates, tartrates, tosylates, trifluoroacetates and trifluoromethylsulfonates.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и т.п.Inorganic acids from which salts can be prepared include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть сформированы с неорганическими и органическими основаниями.Organic acids from which salts can be prepared include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соли аммония и металлов из I-XII групп периодической таблицы. Согласно определенным вариантам осуществления, соли получают с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; особенно подходящие соли включают в себя соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.Inorganic bases from which salts can be obtained include, for example, ammonium salts and metals from groups I-XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are formed with sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы, и т.п. Определенные органические амины включают в себя изопропиламин, бензатин, хлоринат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, chlorinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine, and tromethamine.

Примеры фармацевтически приемлемых солей, в частности, включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты,Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates,

- 4 043370 формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиоляты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.- 4 043370 formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butine-1,4-dioates, hexine-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methyl benzoates, dinitrobenzoates , hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, xylene sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates and mandelates.

Кроме того предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула также относится к гидратам, сольватам и полиморфам таких соединений и их смесям, даже если такие формы не указаны в явном виде. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) могут быть получены в виде сольвата. Сольваты включают в себя сольвата, сформированные в результате взаимодействия или образования комплексов соединений согласно настоящему изобретению с одним или несколькими растворителями, либо в виде раствора, либо в твердой или кристаллической форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами. В дополнение, определенные кристаллические формы соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) могут быть получены в виде сокристаллов. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической форме. Согласно другим вариантам осуществления, соединение формулы (I) может быть получено в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в виде аморфной формы. Согласно другим вариантам осуществления, соединение формулы (I) может претерпевать превращение в растворе между одной или несколькими кристаллическими формами и/или полиморфными формами.In addition, any formula presented herein is intended to also include hydrates, solvates, and polymorphs of such compounds and mixtures thereof, even if such forms are not expressly stated. The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can be prepared as a solvate. Solvates include those formed by reacting or complexing the compounds of the present invention with one or more solvents, either in solution or in solid or crystalline form. In some embodiments, the solvent is water and the solvates are hydrates. In addition, certain crystalline forms of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can be obtained as cocrystals. According to certain embodiments of the present invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) can be obtained in crystalline form. In other embodiments, the compound of formula (I) may be provided in one of several polymorphic forms, as a mixture of crystalline forms, as a polymorphic form, or as an amorphous form. In other embodiments, a compound of formula (I) may undergo conversion in solution between one or more crystalline forms and/or polymorphic forms.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные к взаимодействию в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны формировать сокристаллы с подходящими формирующим сокристаллы агентами. Указанные сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) известными методиками формирования сокристаллов. Такие методики включают в себя измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) с формирующим сокристаллы агентом в условиях кристаллизации и выделение сформировавшихся тем самым сокристаллов. Подходящие формирующие сокристаллы соединения включают в себя агенты, описаны в документе WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).Compounds of the present invention that contain groups capable of reacting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be capable of forming cocrystals with suitable cocrystal forming agents. Said cocrystals can be prepared from compounds of formula (I) by known cocrystal formation techniques. Such techniques include grinding, heating, co-sublimation, co-melting or contacting in solution the compounds of formula (I) with a cocrystal-forming agent under crystallization conditions and isolating the cocrystals thereby formed. Suitable cocrystal-forming compounds include those described in WO 2004/078163. Therefore, the present invention further relates to cocrystals containing a compound of formula (I).

Подразумевается, что любая приведенная в настоящем документе формула изображает соединения со структурой, отраженной структурной формулой, а также определенные вариации и формы. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем документе, могут содержать асимметрические центры, а потому существовать в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси подпадают под объем указанной формулы. Таким образом, подразумевается, что любая приведенная в настоящем документе формула изображает рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм, одну или несколько атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров.Any formula given herein is intended to depict compounds with the structure reflected by the structural formula, as well as certain variations and forms. In particular, compounds of any formula set forth herein may contain asymmetric centers and therefore exist in different enantiomeric forms. All optical isomers and stereoisomers of the compounds of the general formula and mixtures thereof are considered to fall within the scope of the stated formula. Thus, any formula provided herein is intended to represent a racemate, one or more enantiomeric forms, one or more diastereomeric forms, one or more atropisomeric forms, and mixtures thereof. In addition, certain structures may exist as geometric isomers (ie, cis and trans isomers), as tautomers, or as atropisomers.

В объем заявленных соединений согласно настоящему изобретению включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии, и смеси одного или нескольких из них. Также включены кислотно аддитивные или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.Included within the scope of the claimed compounds of the present invention are all stereoisomers, geometric isomers and tautomeric forms of the compounds of formula (I), including compounds exhibiting more than one type of isomerism, and mixtures of one or more of them. Also included are acid addition or base addition salts in which the counterion is optically active, such as D-lactate or L-lysine, or racemic, such as DL-tartrate or DL-arginine.

Если соединение формулы (I) содержит, например, кетогруппу или гуанидиновую группу, или ароматический фрагмент, то может происходить таутомерная изомерия (таутомерия). Из этого следует, что отдельное соединение может обладать более чем одним типом изомерии. Примеры потенциальных типов таутомерии, проявляемых соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя таутомерию по типу амид ^ гидроксилимин и кето ^ енол: о он _ ⁴ х^ч. ^{0 он} If the compound of formula (I) contains, for example, a keto group or a guanidine group, or an aromatic moiety, tautomeric isomerism (tautomerism) can occur. It follows that a single compound can have more than one type of isomerism. Examples of potential types of tautomerism exhibited by the compounds of the present invention include amide ^ hydroxylimine and keto ^ enol: o he _ ⁴ h^h tautomerism. ^{0 he}

R NH ^х R II _____I ^{1 1} хХ --- Х^.R NH ^x R II _____I ^{1 1} xX --- X^.

сн₃ сн₃ Н₃С сн₃ Н₃С сн₂ sn ₃ sn ₃ H ₃ C sn ₃ H ₃ C sn ₂

Цис-/транс-изомеры могут быть разделены общепринятыми методиками, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом хроматографии и фракционной кристаллизации.Cis-/trans-isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

Общепринятые методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или другого производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC).Conventional techniques for preparing/isolating individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or racemate salt or other derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC).

Хиральные соединения согласно настоящему изобретению (и их хиральные предшественники) мо- 5 043370 гут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычноThe chiral compounds of the present invention (and their chiral precursors) can be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, typically

HPLC, на смоле с асимметрической неподвижной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% этанола, обычно от 2 до 20%. Путем концентрирования элюата получают обогащенную смесь.HPLC, on a resin with an asymmetric stationary phase and with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, usually heptane or hexane, containing from 0 to 50% ethanol, usually from 2 to 20%. By concentrating the eluate, a rich mixture is obtained.

Смеси стереоизомеров могут быть разделены общепринятыми методиками, известными специалистам в данной области (см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).Mixtures of stereoisomers can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art (see, for example, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).

Используемый в настоящем документе термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по расположению и конфигурации атомов. Также используемый в настоящем документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает в себя геометрические изомеры. Подразумевается, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Поэтому, настоящее изобретение включает в себя энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомерами является пара стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1: 1 представляет собой рацемическую смесь. В соответствующих случаях термин используют для обозначения рацемической смеси. Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию указывают в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть указана как R или S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Dлинии натрия. Определенные из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей, а потому могут приводить к формированию энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые в контексте абсолютной стереохимии могут быть определены как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или расщеплены с использованием общепринятых методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цисили транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также подлежат включению. Таутомеры являются одними из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и легко преобразуются из одной изомерной формы в другую.As used herein, the term isomers refers to different compounds that have the same molecular formula but differ in the arrangement and configuration of their atoms. Also used herein, the term optical isomer or stereoisomer refers to any of the various stereoisomeric configurations that may exist for a given compound of the present invention, and includes geometric isomers. It is understood that the substituent may be attached to the chiral center of the carbon atom. Therefore, the present invention includes enantiomers, diastereoisomers and racemates of the compound. Enantiomers are a pair of stereoisomers that are non-overlapping mirror images of each other. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a racemic mixture. When appropriate, the term is used to designate a racemic mixture. Diastereomers are stereoisomers that contain at least two asymmetric atoms but are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry is indicated according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system. If the compound is a pure enantiomer, then the stereochemistry of each chiral carbon atom may be indicated as R or S. Separated compounds whose absolute configuration is unknown may be indicated as (+) or (-) depending on the direction (dextro- or levorotatory), in in which they rotate the plane of polarized light at the wavelength of the sodium D line. Certain of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers or axes and may therefore give rise to enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms, which in the context of absolute stereochemistry may be defined as (R)- or (S)- . The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and mixtures of intermediates. Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may have the E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis or trans configuration. All tautomeric forms are also included. Tautomers are one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are easily converted from one isomeric form to another.

Примеры таутомеров включают в себя без ограничения соединения, определенные в формуле изобретения.Examples of tautomers include, but are not limited to, the compounds defined in the claims.

Любой асимметрический атом (например, атом углерода и т.п.) соединения (соединений) согласно настоящему изобретению может быть представлен в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый асимметрический атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или (S)конфигурации. Заместители атомов при ненасыщенных связях могут быть, если это возможно, представлены в цис- (Z)- или транс- (Е)- форме.Any asymmetric atom (eg, carbon atom, etc.) of the compound(s) of the present invention may be present in a racemic or enantiomerically enriched, eg, (R)-, (S)-, or (R, S)-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, according to at least 95% enantiomeric excess or at least 99% enantiomeric excess in the (R)- or (S) configuration. Atomic substituents at unsaturated bonds may, if possible, be presented in cis (Z) or trans (E) form.

Соответственно, используемое в настоящем документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов и их смесей.Accordingly, the compound of the present invention as used herein may be in the form of one of possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, such as substantially pure geometric (cis or trans) isomers, diastereoisomers, optical isomers (antipodes) , racemates and mixtures thereof.

Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий компонентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, методом хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of isomers can be separated on the basis of physicochemical differences between the components into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereoisomers, racemates, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.

Любые полученные рацематы конченых продуктов или промежуточных соединений могут быть расщеплены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереоизомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент может быть использован для расщепления соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, сформированной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О, О'-паратолуолилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть расщеплены методом хиральной хроматографии, на- 6 043370 пример, жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с использованием хирального адсорбента.Any resulting racemates of the finished products or intermediates can be resolved into their optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts formed with the optically active acid or base and releasing the optically active acid or base compound. In particular, the basic fragment can be used to resolve the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O, O'- paratoluolyltartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, such as high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, совершенно понятно, что они предпочтительно предоставляются в по существу чистой форме, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более предпочтительно с чистотой по меньшей мере 75%, и предпочтительно с чистотой по меньшей мере 85%, в особенности с чистотой по меньшей мере 98% (% указаны по массе). Содержащие примеси препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; указанные менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5% и предпочтительно от 10 до 59% соединения согласно настоящему изобретению.Since the compounds of the present invention are intended for use in pharmaceutical compositions, it is understood that they are preferably provided in substantially pure form, for example, at least 60% pure, more preferably at least 75% pure, and preferably at a purity of at least 85%, especially with a purity of at least 98% (% by weight). Impurity-containing preparations of compounds can be used to obtain purer forms for use in pharmaceutical compositions; said less pure preparations of compounds should contain at least 1%, more preferably at least 5%, and preferably from 10 to 59% of the compound of the present invention.

Если в одной и той же молекуле присутствуют и основная группа, и кислотная группа, то соединения согласно настоящему изобретению могут также формировать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.If both a basic group and an acidic group are present in the same molecule, the compounds of the present invention can also form internal salts, for example zwitterionic molecules.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединения формулы (I) и способам лечения с использованием таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин пролекарство означает предшественника указанного соединения, который после введения субъекту продуцирует соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при физиологических рН преобразуется до соединения формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически приемлемым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в документе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.The present invention also relates to pharmaceutically acceptable prodrugs of the compound of formula (I) and methods of treatment using such pharmaceutically acceptable prodrugs. The term prodrug means a precursor of the specified compound, which, after administration to a subject, produces the compound in vivo through a chemical or physiological process, such as solvolysis or enzymatic degradation, or under physiological conditions (for example, the prodrug at physiological pH is converted to a compound of formula (I)). A pharmaceutically acceptable prodrug is a prodrug that is non-toxic, biologically acceptable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject. Exemplary techniques for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарство является активным или неактивным соединением, которое химически модифицируется посредством физиологического процесса in vivo, такого как гидролиз, метаболизм, и т.п., в соединение согласно настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активны сами по себе и/или действовать как пролекарства, которые преобразуются in vivo до активных соединений. Пригодность и методики, используемые при получении и использовании пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства могут быть по существу разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопрекурсоры и пролекарства-носители (см. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)). В общем смысле, пролекарства-биопрекурсоры представляют собой соединения, которые неактивны или обладают меньшей активностью по сравнению с соответствующим активным лекарством, которые содержат одну или несколько защитных групп и преобразуются до активной формы посредством метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любые высвобождаемые продукты метаболизма, должны характеризоваться достаточно низкой токсичностью. Пролекарствабиопрекурсоры представляют собой лекарства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает всасывание и/или локализует доставку до места (мест) приложения действия.A prodrug is an active or inactive compound that is chemically modified through an in vivo physiological process such as hydrolysis, metabolism, etc., into a compound of the present invention after administration of the prodrug to a subject. The compounds of the present invention may be active in themselves and/or act as prodrugs that are converted in vivo to active compounds. The suitability and techniques used in the preparation and use of prodrugs are well known to those skilled in the art. Prodrugs can be broadly divided into two non-exclusive categories, bioprecursor prodrugs and carrier prodrugs (see The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)). In a general sense, prodrug bioprecursors are compounds that are inactive or less active than the corresponding active drug, that contain one or more protecting groups and are converted to the active form by metabolism or solvolysis. Both the active form of the drug and any released metabolic products should be characterized by fairly low toxicity. Prodrug bioprecursors are drugs that contain a transport moiety, for example, that enhances absorption and/or localizes delivery to the site(s) of action.

Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между фрагментов лекарства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активно по сравнению с лекарством, и любой высвобождаемый транспортный фрагмент обладал достаточно низкой токсичностью. Для пролекарств, у которых транспортный фрагмент предназначен для усиления всасывания, высвобождение транспортного фрагмента обычно должно быть быстрым. В других случаях желательно использование фрагмента, который обеспечивает медленной высвобождение, например, определенных полимеров или их фрагментов, таких как циклодекстрины. Пролекарстваносители могут быть использованы, например, для улучшения одного из следующих свойств: повышенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологических эффектов, повышенной сайтспецифичности, сниженной токсичности и нежелательных реакций, и/или улучшения при технологии приготовления лекарства (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть улучшена путем эстерификации (а) гидрофильных групп липофильными карбоновым кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент), или (b) карбоксикислотных групп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).For such a prodrug carrier, it is desirable that the bond between the drug moiety and the transport moiety is a covalent bond, the prodrug is inactive or less active than the drug, and any released transport moiety is of sufficiently low toxicity. For prodrugs in which the transport moiety is intended to enhance absorption, the release of the transport moiety should generally be rapid. In other cases, it is desirable to use a moiety that provides a slow release, for example, certain polymers or fragments thereof, such as cyclodextrins. Prodrug carriers can be used, for example, to improve one of the following properties: increased lipophilicity, increased duration of pharmacological effects, increased site specificity, reduced toxicity and adverse reactions, and/or improvements in drug formulation technology (e.g., stability, aqueous solubility, inhibition of adverse reactions). organoleptic or physicochemical properties). For example, lipophilicity can be improved by esterifying (a) hydrophilic groups with lipophilic carboxylic acids (e.g., a carboxylic acid containing at least one lipophilic moiety), or (b) carboxylic acid groups with lipophilic alcohols (e.g., an alcohol containing at least one lipophilic moiety). fragment, for example, aliphatic alcohols).

Иллюстративными пролекарствами являются, например, сложные эфиры карбоновых кислот и Sацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где значение ацила определено в настоящем документе. Подходящим пролекарствами часто являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, преобразуемые в результате сольволиза в физиологических условиях до исходной карбоновой кислоты, например, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры циклоалкилов, сложные эфиры низших алкенилов, сложные эфиры бензила, сложные эфиры моно- или ди-замещенных низших алкилов, такие как сложные эфиры ш-(амино, моно- или ди-(низший алкилами- 7 043370 но, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низших алкилов, сложные эфиры а-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-(низший алкил)аминокарбонил)-низших алкилов, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., традиционно используемые в данной области. В дополнение, амины могут быть замаскированы в виде арилкарбонилоксиметил-замещенных производных, которые расщепляются эстеразами in vivo с высвобождением свободного лекарства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Более того, лекарства, содержащие кислой NH-группой, такие как имидазол, имид, индол, и т. п, маскируют N-ацилоксиметильными группами (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы маскирую в виде сложных эфиров и простых эфиров. В документе ЕР 039,051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства на основе оснований Манниха и гидроксамовой кислоты, их получение и применение.Exemplary prodrugs are, for example, carboxylic acid esters and S-acyl derivatives of thiols and O-acyl derivatives of alcohols or phenols, where acyl is as defined herein. Suitable prodrugs are often pharmaceutically acceptable ester derivatives converted by solvolysis under physiological conditions to the parent carboxylic acid, for example, lower alkyl esters, cycloalkyl esters, lower alkenyl esters, benzyl esters, mono- or di-substituted lower esters. alkyls, such as w-(amino, mono- or di-(lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl)-lower alkyl esters, a-(lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl or di-(lower alkyl)) esters aminocarbonyl)-lower alkyls, such as pivaloyloxymethyl ether, etc., conventionally used in the art. In addition, amines can be disguised as arylcarbonyloxymethyl-substituted derivatives, which are cleaved by esterases in vivo to release free drug and formaldehyde (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989). Moreover, drugs containing an acidic NH group, such as imidazole, imide, indole, etc., are masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier ( 1985)). I mask hydroxy groups in the form of esters and ethers. EP 039,051 (Sloan and Little) discloses prodrugs based on Mannich bases and hydroxamic acid, their preparation and use.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым метаболитам соединения формулы (I), которые также могут использоваться в способах согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый метаболит означает фармакологически активный метаболит соединения формулы (I) или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с использованием рутинных методик, известных или доступных из уровня техники (см., например, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)).The present invention also provides pharmaceutically acceptable metabolites of the compound of formula (I), which can also be used in the methods of the present invention. Pharmaceutically acceptable metabolite means a pharmacologically active metabolite of a compound of formula (I) or a salt thereof in the body. Prodrugs and active metabolites of a compound can be determined using routine techniques known or available in the art (see, for example, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press , 1985); and Larsen, Design and Application of Products, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)).

Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предназначена для представления немеченых форм, а также меченных изотопами форм соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, отображаемые формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в состав соединения согласно настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ²Н, ³Н, ⁿC, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, соответственно. Такие меченные изотопами соединения применимы в исследованиях метаболизма (с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), способах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая методы анализа распределения лекарств или субстратов в тканях, или при лечении субъектов радиоактивными агентами. Замещение позитрониспускающими изотопами, такими как ⁿC, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть применимо при РЕТ-исследованиях для оценки степени занятости рецептора субстратом. В частности, меченое ¹⁸F или 11C соединение может быть особенно предпочтительным для РЕТ-исследований. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полураспада in vivo или пониженные требования к дозировке. Определенные меченые изотопами соединения формулы (I), например, соединения, включающие в свой состав радиоактивный изотоп, применимы при исследованиях распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно применимы для этой цели по причине простоты их включения в состав соединения и простых средств обнаружения.Any formula given herein is also intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have structures represented by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom of the selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compound of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen and fluorine, such as ^2H , ^3H , ^nC , ^13C , ^14C , ^13N , ^15N , ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ¹⁸ F, respectively. Such isotope-labeled compounds are useful in metabolic studies (with ¹⁴ C), reaction kinetics studies (e.g. with ² H or ³ H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT) , including methods for analyzing the distribution of drugs or substrates in tissues, or when treating subjects with radioactive agents. Substitution with positron-emitting isotopes such as ^nC , ^18F , ^15O and ^13N can be used in PET studies to assess the degree of receptor occupancy by a substrate. In particular, ^{an 18} F or 11 C labeled compound may be particularly advantageous for PET studies. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie, ^2H ) may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. Certain isotopically labeled compounds of formula (I), for example those containing a radioactive isotope, are useful in studies of drug and/or substrate tissue distribution. Radioactive isotopes tritium, i.e. ³ H, and carbon-14, i.e. ¹⁴ C are particularly useful for this purpose due to their ease of inclusion in the compound and simple means of detection.

Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых на схемах или в примерах и подготовительных примерах, описанных ниже, посредством замены немеченого изотопами реагента на легкодоступный меченый изотопами реагент.The isotopically labeled compounds of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by following the procedures disclosed in the Schemes or in the Examples and Preparations described below by replacing the non-isotopically labeled reagent with a readily available isotopically labeled reagent.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или D) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полураспада in vivo или пониженные требования к дозировке, или улучшение терапевтического индекса. Подразумевается, что в данном контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена коэффициентом изотопного обогащения. Используемый в настоящем документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между содержанием конкретного изотопа и содержанием конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении согласно настоящему изобретению обозначено как дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия по каждому указанному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).In addition, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., ^2H or D), may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, or improved therapeutic index . Deuterium is intended herein to be considered as a substituent for the compound of formula (I). The concentration of this heavier isotope, specifically deuterium, can be determined by the isotope enrichment factor. As used herein, the term isotope enrichment factor means the relationship between the abundance of a particular isotope and the abundance of a particular isotope in nature. If the substituent in a compound of the present invention is designated as deuterium, then such compound has an isotopic enrichment factor for each specified deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium inclusion for each specified deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium inclusion), at least 4500 (67.5% deuterium inclusion), at least 5000 (75% deuterium inclusion), at least 5500 (82.5% deuterium inclusion), at least 6000 (90% deuterium inclusion ), at least 6333.3 (95% deuterium inclusion), at least 6466.7 (97% deuterium inclusion), at least 6600 (99% deuterium inclusion) or at least 6633.3 (99.5% inclusion of deuterium).

Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают в себя сольваты, в которых используемый для кристаллизации растворитель может быть меченым изотопом, например, D₂O, d₆-ацетон, d₆-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates according to the present invention include solvates in which the solvent used for crystallization may be isotope labeled, for example, D ₂ O, d ₆ -acetone, d ₆ -DMSO.

- 8 043370- 8 043370

Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению и иллюстративные соединения, применимые в способах согласно настоящему изобретению, будут описаны далее посредством ссылки на иллюстративные схемы синтеза для описанного ниже общего получения и последующих конкретных примеров. Специалистам будет ясно, что для получения различных описанных в данном документе соединений, исходные вещества могут быть подходящим образом выбраны так, чтобы необходимые в конечном итоге заместители были проведены через реакционную схему с введением или без введения защитных групп в соответствующих случаях с получением целевого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно использование вместо необходимого в конечном итоге заместителя подходящей группы, которая может быть проведена через реакционную схему и замещена в соответствующих случаях требуемым заместителем. Если не указано иное, то значения переменных определены выше применительно к формуле (I). Реакции могут проводиться при температуре от точки плавления до температуры возгонки растворителя и предпочтительно от 0°С до температуры возгонки растворителя. Реакционные смеси могут нагреваться с использованием традиционного нагревания или микроволнового нагревания. Реакции также могут проводиться в герметизированных толстостенных сосудах при температуре выше нормальной температуры возгонки растворителя.Exemplary compounds of the present invention and exemplary compounds useful in the methods of the present invention will be described below by reference to exemplary synthesis schemes for the general preparation described below and the following specific examples. Those skilled in the art will recognize that for the preparation of the various compounds described herein, the starting materials can be suitably selected so that the ultimately required substituents are carried through the reaction scheme with or without the introduction of protecting groups, as appropriate, to obtain the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to use a suitable group in place of the ultimately required substituent, which can be carried through the reaction scheme and replaced as appropriate with the desired substituent. Unless otherwise indicated, the values of the variables are defined above in relation to formula (I). The reactions can be carried out at a temperature from the melting point to the sublimation temperature of the solvent, and preferably from 0° C. to the sublimation temperature of the solvent. The reaction mixtures can be heated using traditional heating or microwave heating. Reactions can also be carried out in sealed, thick-walled vessels at temperatures above the normal sublimation temperature of the solvent.

Все производные формулы (I) могут быть получены посредством методик, описанных в представленных ниже общих способах, или посредством их рутинных модификаций. Настоящее изобретение также охватывает любой или большую часть указанных способов для получения производных формулы (I) в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, использованным в настоящем документе.All derivatives of formula (I) can be prepared by the procedures described in the general methods presented below, or by routine modifications thereof. The present invention also covers any or most of these methods for preparing derivatives of formula (I) in addition to any new intermediates used herein.

Представленные ниже пути синтеза, включая упомянутые в примерах и Подготовительных примерах, иллюстрируют способы синтеза соединения формулы (I). Специалисту следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения для его получения могут быть получены способами, отличными от способов, конкретно описанных в настоящем документе, например, путем модификации описанных в настоящем документе способов, например, способами, известными из уровня техники. Подходящим руководствами для синтеза, взаимных преобразований функциональных групп, использования защитных групп, и т.д., являются, например: Comprehensive Organic Transformations by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry by J. March, Wiley Interscience (1985); Designing Organic Synthesis by S Warren, Wiley Interscience (1978); Organic Synthesis - The Disconnection Approach by S Warren, Wiley Interscience (1982); Guidebook to Organic Synthesis by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); Protective Groups in Organic Synthesis by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); и Protecting Groups by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); и любые новые редакции указанных общепризнанных работ.The synthetic routes presented below, including those mentioned in the Examples and Preparations, illustrate methods for synthesizing the compound of formula (I). It will be appreciated by one skilled in the art that the compound of the present invention and intermediates for its preparation may be prepared by methods other than those specifically described herein, for example, by modifying the methods described herein, for example, by methods known in the art. Suitable guidelines for synthesis, interconversions of functional groups, use of protecting groups, etc. are, for example: Comprehensive Organic Transformations by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry by J. March, Wiley Interscience (1985); Designing Organic Synthesis by S Warren, Wiley Interscience (1978); Organic Synthesis - The Disconnection Approach by S Warren, Wiley Interscience (1982); Guidebook to Organic Synthesis by RK Mackie and D. M. Smith, Longman (1982); Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); and Protecting Groups by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); and any new editions of said generally accepted works.

В дополнение, специалисту следует понимать, что на любой стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проведение защиты одной или нескольких чувствительных групп с целью предотвращения нежелательных побочных реакций. В частности, может быть необходимо или желательно проведение защиты фенольных или карбоксикислотных групп. Защитные группы, используемые при получении соединений согласно настоящему изобретению, могут быть использованы общепринятым способом (см., например, способы, описанные в документе 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), в частности в Главе 3 (Protection for Phenols) и Главе 5 (Protection for the Carboxyl group), включенном в настоящий документ посредством ссылки, в котором также описаны способы удаления таких групп).In addition, one skilled in the art will appreciate that at any stage in the synthesis of the compounds of the present invention, it may be necessary or desirable to protect one or more sensitive groups to prevent unwanted side reactions. In particular, it may be necessary or desirable to protect phenolic or carboxy acid groups. The protecting groups used in the preparation of the compounds of the present invention can be used in a conventional manner (see, for example, the methods described in 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), particularly in Chapter 3 (Protection for Phenols) and Chapter 5 (Protection for the Carboxyl group), incorporated herein by reference, which also describes methods for removing such groups).

Если не указано иное, то в представленных ниже общих способах синтеза значения заместителей определены выше применительно к соединению формулы (I).Unless otherwise indicated, in the general synthetic methods presented below, the meanings of the substituents are as defined above in relation to the compound of formula (I).

Если приведены соотношения растворителей, то соотношения являются соотношениями по объему.If solvent ratios are given, the ratios are volume ratios.

Специалисту следует понимать, что экспериментальные условия, представленные в последующих схемах, являются иллюстрациями условий, подходящих для осуществления представленных преобразований, и что для получения соединения формулы (I) может быть необходимо или желательно варьировать точно указанными условиями. Также следует понимать, что для получения целевого соединения согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проводить преобразования в порядке, отличном от порядка, описанного на схемах, или модифицировать одно или несколько из преобразований.It will be appreciated by one skilled in the art that the experimental conditions presented in the following schemes are illustrative of conditions suitable for carrying out the transformations presented, and that to obtain a compound of formula (I) it may be necessary or desirable to vary the exact conditions indicated. It should also be understood that in order to obtain the target compound of the present invention, it may be necessary or desirable to carry out the transformations in an order different from the order described in the diagrams, or to modify one or more of the transformations.

Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут быть получены в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или региоизомеров посредством энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза, или посредством расщепления. Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут быть альтернативно получены в виде рацемической (1:1) или нерацемической (не равной 1:1) смесей или в виде смесей диастереоизомеров или региоизомеров. В случае получения рацемической или нерацемической смесей энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов разделения, известных специалисту в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, формирование диастереоизомерных солей, дериватизация до диастереоизомерных аддуктов, биотрансформация или ферментативная транс- 9 043370 формация. В случае получения региоизомерных или диастереоизомерных смесей, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов, таких как хроматография или кристаллизация.The compounds prepared in accordance with the above schemes can be obtained as individual enantiomers, diastereoisomers or regioisomers by enantio-, diastereo- or regiospecific synthesis, or by resolution. The compounds prepared in accordance with the above schemes may alternatively be prepared as racemic (1:1) or non-racemic (not 1:1) mixtures or as mixtures of diastereoisomers or regioisomers. In the case of racemic or non-racemic mixtures of enantiomers, the individual enantiomers can be isolated using conventional separation methods known to one skilled in the art, such as chiral chromatography, recrystallization, formation of diastereomeric salts, derivatization to diastereomeric adducts, biotransformation or enzymatic transformation. . In the case of regioisomeric or diastereoisomeric mixtures, the individual enantiomers can be isolated using conventional methods such as chromatography or crystallization.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены любым способом, известным из уровня техники для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединение согласно настоящему изобретению может быть получено методиками, описанными применительно к последующим Схемам, или конкретными способами, описанными в примерах, или способами, сходными с любыми из них.The compounds of the present invention can be prepared by any method known in the art for preparing compounds of similar structure. In particular, the compound of the present invention can be prepared by the methods described in connection with the following Schemes, or by the specific methods described in the examples, or by methods similar to any of them.

Специалисту следует понимать, что представленные в последующих схемах экспериментальные условия являются иллюстрациями условий, подходящих для осуществления представленных преобразований, и может быть необходимо или желательно варьировать точно указанными условиями, используемыми для получения соединения формулы (I). Также следует понимать, что для получения целевого соединения согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проводить преобразования в порядке, отличном от порядка, описанного на схемах, или модифицировать одно или несколько из преобразований.It will be appreciated by one skilled in the art that the experimental conditions presented in the following Schemes are illustrative of conditions suitable for carrying out the presented transformations, and it may be necessary or desirable to vary the exact conditions used to prepare the compound of formula (I). It should also be understood that in order to obtain the target compound of the present invention, it may be necessary or desirable to carry out the transformations in an order different from the order described in the diagrams, or to modify one or more of the transformations.

Соединение формулы (I) может быть получено из соединений формул (II)-(V), как проиллюстрировано на схеме 1.The compound of formula (I) can be prepared from compounds of formulas (II)-(V), as illustrated in Scheme 1.

Схема 1Scheme 1

Амин формулы (III) является коммерчески доступным или может быть получен по аналогии со способами, известными из литературы.The amine of formula (III) is commercially available or can be prepared by analogy with methods known from the literature.

Соединение формулы (IV) может быть получено путем формирования амидной связи между кислотой формулы (II) и амином формулы (III) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (II) с амином формулы (III) в присутствии HATU, в присутствии подходящего органического основания, обычно DIPEA, в подходящем растворителе, таком как DMF, при комнатной температуре.A compound of formula (IV) can be prepared by forming an amide bond between an acid of formula (II) and an amine of formula (III) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent. Preferred conditions include reacting an acid of formula (II) with an amine of formula (III) in the presence of HATU, in the presence of a suitable organic base, typically DIPEA, in a suitable solvent such as DMF, at room temperature.

Соединение формулы (V) может быть получено путем тионирования амида формулы (IV) с использованием подходящего тионирующего агента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в подходящем растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку амида формулы (IV) реагентом Лавессона в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, такой как 100°С.The compound of formula (V) can be prepared by thionation of the amide of formula (IV) using a suitable thionating agent such as phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent in a suitable solvent. Preferred conditions include treating the amide of formula (IV) with Lawesson's reagent in a suitable solvent, such as toluene, at an elevated temperature, such as 100°C.

Соединение формулы (I) может быть получено путем обработки тиоамида формулы (V) цианамидом в присутствии металлического катализатора, необязательно в присутствии органического основания, такого как Et₃N или DIPEA, в подходящем растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку цианамидом в присутствии хлорида ртути (II) с Et₃N в растворителе, таком как DMF, при комнатной температуре. В качестве альтернативы, это преобразование может быть достигнуто путем обработки тиоамида формулы (V) цианамидом в присутствии подходящего серебросодержащего катализатора, такого как AgOAc, в растворителе, таком как МеОН, при комнатной температуре.The compound of formula (I) can be prepared by treating the thioamide of formula (V) with cyanamide in the presence of a metal catalyst, optionally in the presence of an organic base such as Et ₃ N or DIPEA, in a suitable solvent. Preferred conditions include treatment with cyanamide in the presence of mercuric(II) chloride with Et ₃ N in a solvent such as DMF at room temperature. Alternatively, this conversion can be achieved by treating the thioamide of formula (V) with cyanamide in the presence of a suitable silver catalyst such as AgOAc in a solvent such as MeOH at room temperature.

Соединения формулы (1)(А), где R¹ представляет собой XR⁷, может быть получено из соединений формул (IV)(A), (VI), (VII) и (VIII), как проиллюстрировано на схеме 2.Compounds of formula (1)(A), where R ¹ represents XR ⁷ , can be prepared from compounds of formulas (IV)(A), (VI), (VII) and (VIII), as illustrated in Scheme 2.

Схема 2Scheme 2

- 10 043370- 10 043370

PG¹ представляет собой подходящую фенолзащитную группу, обычно силилэфирную группу, и предпочтительно TBDMS.PG ¹ is a suitable phenol protecting group, usually a silyl ether group, and preferably TBDMS.

Соединение формулы (VI) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (IV)(A) с использованием подходящей силилзащитной группы в подходящем растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку соединения формулы (IV)(A) TBDMSCl в присутствии избытка имидазола в DMF при комнатной температуре.The compound of formula (VI) can be prepared by deprotecting the compound of formula (IV)(A) using a suitable silyl protecting group in a suitable solvent. Preferred conditions include treating the compound of formula (IV)(A) with TBDMSCl in the presence of excess imidazole in DMF at room temperature.

Соединение формулы (VII) может быть получено путем тионирования соединения формулы (VI), как описано на схеме 1, для получения соединения формулы (V).The compound of formula (VII) can be prepared by thionation of the compound of formula (VI) as described in Scheme 1 to obtain the compound of formula (V).

Соединение формулы (VIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (VII) цианамидом, как описано на схеме 1, для получения соединения формулы (I).The compound of formula (VIII) can be prepared by treating the compound of formula (VII) with cyanamide as described in Scheme 1 to obtain the compound of formula (I).

Соединение формулы (1)(А) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (VIII) в кислых условиях или в присутствии фторида тетраалкиламмония в подходящем растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку соединения формулы (VIII) TEAF в MeCN при повышенных температурах, таких как 50°С.The compound of formula (1)(A) can be prepared by deprotecting the compound of formula (VIII) under acidic conditions or in the presence of tetraalkylammonium fluoride in a suitable solvent. Preferred conditions include treating the compound of formula (VIII) with TEAF in MeCN at elevated temperatures, such as 50°C.

Соединение формулы (IV) может быть получено из соединений формул (III), (IX), (X) и (XI), как проиллюстрировано на схеме 3.The compound of formula (IV) can be prepared from the compounds of formulas (III), (IX), (X) and (XI), as illustrated in Scheme 3.

Схема 3Scheme 3

(IX) (X) (IV)(IX) (X) (IV)

Соединение формулы (IV)(A) (соединение формулы (IV), где R¹ представляет собой XR⁷) также может быть получено, как проиллюстрировано на схеме 3.The compound of formula (IV)(A) (compound of formula (IV) wherein R ¹ is XR ⁷ ) can also be prepared as illustrated in Scheme 3.

Соединение формулы (IX) является коммерчески доступным.The compound of formula (IX) is commercially available.

Соединения формулы (XI) являются коммерчески доступными или могут быть получены в хиральной форме по аналогии со способами, описанными Brinner et. al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) или Fan et. al. (WO 2012034091). В качестве альтернативы, соединения формулы (VIII) могут быть получены по аналогии со способами, описанными Huihui et. al. (J. Am. Chem. Soc, 2016, 138, 5016-5019). В качестве альтернативы, они могут быть получены, как описано ниже на схеме 5.The compounds of formula (XI) are commercially available or can be prepared in chiral form by analogy with the methods described by Brinner et. al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) or Fan et. al. (WO 2012034091). Alternatively, compounds of formula (VIII) can be prepared by analogy with the methods described by Huihui et. al. (J. Am. Chem. Soc, 2016, 138, 5016-5019). Alternatively, they can be prepared as described below in Scheme 5.

Амид формулы (X) может быть получен путем формирования амидной связи между кислотой формулы (IX) и амином формулы (III) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания, как ранее описано на схеме 1. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (IX) с амином формулы (III) в присутствии HATU, в присутствии подходящего органического основания, обычно DIPEA в DMF, при комнатной температуре.The amide of formula (X) can be prepared by forming an amide bond between an acid of formula (IX) and an amine of formula (III) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base as previously described in Scheme 1. Preferred conditions include reacting the acid of formula ( IX) with an amine of formula (III) in the presence of HATU, in the presence of a suitable organic base, usually DIPEA in DMF, at room temperature.

Соединение формулы (IV) может быть получено путем обработки соединения формулы (X) амином формулы (XI) в присутствии неорганического основания в полярном апротонном растворителе при повышенной температуре. Предпочтительные условия включают в себя обработку соединения формулы (X) амином формулы (XI) в присутствии KF в растворителе, таком как DMSO, при повышенной температуре, обычно при 130°С.A compound of formula (IV) can be prepared by treating a compound of formula (X) with an amine of formula (XI) in the presence of an inorganic base in a polar aprotic solvent at elevated temperature. Preferred conditions include treating a compound of formula (X) with an amine of formula (XI) in the presence of KF in a solvent such as DMSO at elevated temperature, typically 130°C.

Соединение формулы (II) может быть получено из соединений формул (XI), (XII) и (XIII), как проиллюстрировано на схеме 4.The compound of formula (II) can be prepared from compounds of formulas (XI), (XII) and (XIII), as illustrated in Scheme 4.

Схема 4Scheme 4

(XII) (XIII) (II)(XII) (XIII) (II)

PG² представляет собой карбоксил-защитную группу, обычно C₁-С₃алкил, предпочтительно этил.PG ² is a carboxyl protecting group, typically C ₁ -C ₃ alkyl, preferably ethyl.

Соединение формулы (XII) является коммерчески доступным или может быть получено по аналогии со способами, описанными Fan et.al. (WO 2012034091).The compound of formula (XII) is commercially available or can be prepared by analogy with the methods described by Fan et.al. (WO 2012034091).

Соединение формулы (XIII) может быть получено путем обработки хлорида формулы (XII) амином формулы (XI) в присутствии неорганического основания в полярном апротонном растворителе при повышенной температуре. Предпочтительные условия включают в себя обработку хлорида формулы (XII) амином формулы (XI) в присутствии KF в растворителе, таком как DMSO, при повышенной температуре, обычно при 130°С.A compound of formula (XIII) can be prepared by treating a chloride of formula (XII) with an amine of formula (XI) in the presence of an inorganic base in a polar aprotic solvent at elevated temperature. Preferred conditions include treating a chloride of formula (XII) with an amine of formula (XI) in the presence of KF in a solvent such as DMSO at elevated temperature, typically 130°C.

Соединение формулы (II) может быть получено путем гидролиза сложного эфира формулы (XIII) в подходящих кислых или щелочных условиях в подходящем водном растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку сложного эфира формулы (XIII) избытком NaOH или KOH в водном EtOH при комнатной температуре.The compound of formula (II) can be prepared by hydrolysis of the ester of formula (XIII) under suitable acidic or alkaline conditions in a suitable aqueous solvent. Preferred conditions include treating the ester of formula (XIII) with excess NaOH or KOH in aqueous EtOH at room temperature.

- 11 043370- 11 043370

Соединение формулы (XI) может быть получено из соединений формул (XIV) (XV) и (XVI), как проиллюстрировано на схеме 5The compound of formula (XI) can be prepared from compounds of formulas (XIV), (XV) and (XVI), as illustrated in Scheme 5

Схема 5 ₃jC%R² Scheme 5 ₃ jC%R ²

R ’W)R'W)

BrBr

PG³ представляет собой N-защитную группу, обычно карбаматную или бензильную группу, предпочтительно Boc.PG ³ represents an N-protecting group, usually a carbamate or benzyl group, preferably Boc.

AG представляет собой активирующую группу, обычно фталимид, бензотриазол или 7азабензотриазол, и предпочтительно фталимидную группу.AG is an activating group, typically a phthalimide, benzotriazole or 7azabenzotriazole, and preferably a phthalimide group.

Соединение формулы (XIV) является коммерчески доступным или может быть получено по аналогии с известными из литературы способами.The compound of formula (XIV) is commercially available or can be prepared by analogy with methods known from the literature.

Соединение формулы (XVI) является коммерчески доступным или может быть получено по аналогии с известными из литературы способами.The compound of formula (XVI) is commercially available or can be prepared by analogy with methods known from the literature.

Соединение формулы (XV) может быть получено посредством реакции сочетания кислоты формулы (XIV) с AG-OH в присутствии подходящего агента сочетания. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (XIV) с AG-OH в присутствии DCC в EtOAc при комнатной температуре.The compound of formula (XV) can be prepared by coupling an acid of formula (XIV) with AG-OH in the presence of a suitable coupling agent. Preferred conditions include reacting the acid of formula (XIV) with AG-OH in the presence of DCC in EtOAc at room temperature.

Соединение формулы (XI) может быть получено в ходе двухстадийной катализируемой Fe или Ni реакции кросс-сочетания из бромида формулы (XVI) через формирование промежуточного реактива Гриньяра, последующей обработки соединением формулы (XV), а затем способами согласно Toriyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-35). Предпочтительные условия включают в себя обработку бромида формулы (XVI) Mg стружками в присутствии DIBAL-H и LiCl в THF при температуре от 0°С до комнатной температуры с получением промежуточного реактива Гриньяра, обработку соединения формулы (XV) подходящим Fe-катализатором, таким как Fe(acac)₃, или Ni(Br)₂ в подходящем полярном апротонном растворителе (растворителях), таких как THF и DMPU, при низкой температуре, обычно при 0°С.The compound of formula (XI) can be prepared by a two-step Fe- or Ni-catalyzed cross-coupling reaction from the bromide of formula (XVI) via formation of a Grignard intermediate, subsequent treatment with the compound of formula (XV), and then by the methods of Toriyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-35). Preferred conditions include treating the bromide of formula (XVI) with Mg turnings in the presence of DIBAL-H and LiCl in THF at 0° C. to room temperature to produce a Grignard intermediate, treating the compound of formula (XV) with a suitable Fe catalyst such as Fe(acac) ₃ , or Ni(Br) ₂ in a suitable polar aprotic solvent(s), such as THF and DMPU, at low temperature, usually 0°C.

Представленные выше общие схемы могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению. Целевые конкретные соединения могут быть получены путем выбора соответствующих исходных веществ, реагентов и реакционных условий.The general schemes presented above can be used to prepare the compounds of the present invention. Target specific compounds can be obtained by selecting appropriate starting materials, reagents and reaction conditions.

Исходные вещества и реагенты в представленных выше схемах являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, следуя типовым описаниям из литературы.The starting materials and reagents in the above schemes are either commercially available or can be prepared by following typical descriptions from the literature.

Если не указано иное, то в рамкам данного текста лишь легко удаляемая группа, которая не является составной частью конкретного целевого конечного продукта согласно настоящему изобретению определяется как защитная группа. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в авторитетных справочных документах, таких как Greene ’s Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition (John Wiley and Sons, 2014), в частности Глава 3 (Protection for Phenols) и глава 5 (Protection for the Carboxyl group), которое включено в настоящий документ посредством ссылки, в котором также описаны способы удаления таких групп, в документе J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, в документе The Peptides; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в документе Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в документе H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach и Basel 1982 и в документе Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является тот факт, что они могут быть легко удалены (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например, посредством ферментативного расщепления).Unless otherwise indicated, for the purposes of this text, only a readily removable group that is not an integral part of the particular desired end product of the present invention is defined as a protecting group. The protection of functional groups by such protecting groups, the protecting groups themselves and their cleavage reactions are described, for example, in authoritative reference documents such as Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition (John Wiley and Sons, 2014), particularly Chapter 3 (Protection for Phenols) and Chapter 5 (Protection for the Carboxyl group), which is incorporated herein by reference, which also describes methods for removing such groups, in J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, London and New York 1973, in The Peptides; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag , Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982 and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. A characteristic of protecting groups is the fact that they can be easily removed (i.e. without causing undesirable secondary reactions), for example by solvolysis, reduction, photolysis or, alternatively, physiological conditions (for example, through enzymatic degradation).

Соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистом в данной области. Например, соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут быть сформированы, например, путем обработки соединений металл-содержащим соединениями, такими как соли щелочных металлов и подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2этилгексановой кислоты, органическими соединениями, содержащими щелочные металлы или щелочноземельные металлы, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующим кальций-содержащими соединениями или аммиаком или подходящим органическим амином, причем предпочтительно исполь- 12 043370 зуются стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению получают стандартным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие кислотную и основную солеобразующую группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть сформированы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, добавлением слабых оснований или путем обработки ионообменниками.Salts of the compounds of the present invention containing at least one salt-forming group can be prepared in a manner known to one skilled in the art. For example, salts of the compounds of the present invention containing acidic groups can be formed, for example, by treating the compounds with metal-containing compounds, such as alkali metal salts and suitable organic carboxylic acids, for example, sodium salt of 2ethylhexanoic acid, organic compounds containing alkali metals or alkaline earth metals, such as the corresponding hydroxides, carbonates or bicarbonates, such as sodium or potassium hydroxide, carbonate or bicarbonate, corresponding calcium-containing compounds or ammonia or a suitable organic amine, preferably stoichiometric amounts or only a slight excess of the salt-forming agent being used agent. Acid addition salts of the compounds of the present invention are prepared in a standard manner, for example by treating the compounds with an acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of compounds of the present invention containing acid and basic salt-forming groups, for example, a free carboxy group and a free amino group, can be formed, for example, by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, for example, by adding weak bases or by treatment with ion exchangers.

Соли могут быть преобразованы в соединения в форме свободного основания в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металлов и аммония могут быть преобразованы, например, путем обработки подходящими кислотами и кислотно-аддитивными солями, например, путем обработки подходящим щелочным агентом.Salts can be converted into compounds in free base form according to methods known to those skilled in the art. Metal and ammonium salts can be converted, for example, by treatment with suitable acids and acid addition salts, for example, by treatment with a suitable alkaline agent.

Смеси изомеров, возможные к получению согласно настоящему изобретению, могут быть разделены на отдельные изомеры способом, известным специалистам в данной области; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем распределения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или методом, например, жидкостной хроматографии среднего давления на обращенно-фазовой колонке, а рацематы могут быть разделены, например, путем формирования солей с оптически активными солеобразующими реагентами и разделения полученной тем самым смеси диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации или методом хроматографии на оптически активной неподвижной фазе колонки.Mixtures of isomers possible to obtain according to the present invention can be separated into individual isomers in a manner known to those skilled in the art; Diastereoisomers can be separated, for example, by partitioning between multiphase solvent mixtures, recrystallization and/or chromatographic separation, for example on silica gel, or by means of, for example, medium pressure liquid chromatography on a reverse phase column, and racemates can be separated, for example, by forming salts with optically active salt-forming reagents and separating the resulting mixture of diastereoisomers, for example, by fractional crystallization or chromatography on an optically active stationary phase column.

Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть выделены и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических способов, методов распределения, (пере)кристаллизации, и т.п.Intermediates and final products can be isolated and/or purified according to standard methods, for example, using chromatographic methods, partitioning methods, (re)crystallization, and the like.

Последующее в целом применимо ко всем процессам, упомянутым выше и ниже по тексту настоящего документа.The following generally applies to all processes mentioned above and below in this document.

Все стадии упомянутых выше процессов могут проводиться в реакционных условиях, которые известны специалистам в данной области, включая конкретно упомянутые условия, в отсутствие или, как правило, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к использованным реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н⁺, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне приблизительно от -100°С приблизительно до 190°С, включая, например, диапазон приблизительно от -80°С приблизительно до 150°С, например, при температуре от -80°С до -60°С, при комнатной температуре, при температуре -20°С до 40°С или при температуре возгонки, при атмосферном давлении или закрытом сосуде, при необходимости пол давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.All steps of the processes mentioned above can be carried out under reaction conditions known to those skilled in the art, including those specifically mentioned, in the absence or generally in the presence of solvents or diluents, including, for example, solvents or diluents that are inert to used reagents and dissolve them, in the absence or presence of catalysts, condensing or neutralizing agents, for example ion exchangers, such as cation exchangers, for example in the form of H ⁺ , depending on the nature of the reaction and/or reagents, at reduced, normal or elevated temperature , for example, at a temperature ranging from about -100°C to about 190°C, including, for example, a range from about -80°C to about 150°C, for example, at a temperature from -80°C to -60°C , at room temperature, at a temperature of -20°C to 40°C or at sublimation temperature, at atmospheric pressure or a closed vessel, if necessary under pressure, and/or in an inert atmosphere, for example, in an atmosphere of argon or nitrogen.

На всех реакционных стадиях смеси образующихся изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые целевые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по аналогии со способами, описанными в разделе Дополнительные стадии процесса.In all reaction steps, mixtures of the resulting isomers can be separated into individual isomers, such as diastereoisomers or enantiomers, or into any desired isomer mixtures, such as racemates or mixtures of diastereoisomers, for example, similar to the methods described in the Additional Process Steps section.

Если в описании процессов не указано иное, то растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для любой конкретной реакции, включают в себя растворители, упомянутые конкретно, или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низший алкил)-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или К-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, неразветвленные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси указанных растворителей, например, водные растворы. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при выделении, например, методом хроматографии или распределения.Unless otherwise indicated in the description of the processes, solvents from which solvents suitable for any particular reaction may be selected include those specifically mentioned or, for example, water, esters such as (lower alkyl)-lower alkanoates , for example ethyl acetate, ethers such as aliphatic ethers such as diethyl ether or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, liquid aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, alcohols such as methanol, ethanol or 1- or 2 -propanol, nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, bases such as heterocyclic nitrogen bases such as pyridine or N-methylpyrrolidin-2-one, carboxylic anhydrides acids, such as anhydrides of lower alkanoic acids, for example acetic anhydride, cyclic, straight or branched hydrocarbons, such as cyclohexane, hexane or isopentane, methylcyclohexane, or mixtures of these solvents, for example, aqueous solutions. Such solvent mixtures can also be used in isolation, for example by chromatography or partitioning.

Соединения, включая их соли, могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать в себя растворитель, использованный для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.The compounds, including their salts, can be obtained in the form of hydrates, or their crystals can, for example, include the solvent used for crystallization. Various crystalline forms may be present.

Настоящее изобретение также относится к таким формам процесса, при котором соединение, возможное к получению в качестве промежуточного соединения на любой стадии процесса, используется в качестве исходного вещества, и проводятся оставшиеся стадии процесса, или при котором исходное вещество формируется в условиях проведения реакции или используется в форме производного, например,The present invention also relates to those forms of the process in which a compound that can be produced as an intermediate in any step of the process is used as a starting material and the remaining steps of the process are carried out, or in which the starting material is formed under the reaction conditions or used in derivative form, for example,

- 13 043370 в защищенной форме или в форме соли, или соединение, возможное к получению в ходе процесса согласно настоящему изобретению, продуцируется в условиях проведения процесса и подвергается дальнейшей обработке in situ.- 13 043370 in protected form or in salt form, or a compound possible to be obtained during the process according to the present invention, is produced under the process conditions and is subjected to further processing in situ.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, использованные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области (Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents and catalysts used for the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be prepared by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art (Houben- Weyl ^4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

В качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения, также предложен способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.As a further aspect of the present invention, there is also provided a method for preparing compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата включающий в себя стадиюAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, comprising the step of:

цианамидом в присутствии металлического катализатора, необязательно в присутствии органического основания, такого как Et₃N или DIPEA, в подходящем растворителе, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.cyanamide in the presence of a metal catalyst, optionally in the presence of an organic base such as Et ₃ N or DIPEA, in a suitable solvent, wherein the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are defined above in relation to the compound of formula I .

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где R¹ представляет собой XR⁷, включающий в себя стадию снятие защиты с соединения формулы (XIII)According to a further aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ is XR ⁷ , comprising the step of deprotecting a compound of formula (XIII)

в кислых условиях, или в присутствии соли фторида тетраалкиламмония в подходящем растворителе, где значения R², R³, R⁴ и R⁵ определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I, и PG² представляет собой защитную группу.under acidic conditions, or in the presence of a tetraalkylammonium fluoride salt in a suitable solvent, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are defined herein above in relation to a compound of formula I, and PG ² represents a protecting group.

Настоящее изобретение также относится к любому варианту способов согласно настоящему изобретению, при которых промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества, и проводят оставшиеся стадии, или при которых исходные вещества формируются in situ в условиях проведения реакции, или при которых компоненты реакции используются в форме солей или оптически чистых антиподов.The present invention also relates to any embodiment of the methods of the present invention in which the intermediate product obtained from any of its steps is used as a starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are formed in situ under the reaction conditions, or in which The reaction components are used in the form of salts or optically pure antipodes.

Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области.The compounds of the present invention and intermediates can also be converted into each other in accordance with methods generally known to those skilled in the art.

В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящем документе.In accordance with a further aspect, the present invention relates to new intermediates described herein.

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют ценные фармакологические свойства, например, модулирующие свойства в отношение Trk, например, указанные в тестах in vitro и in vivo, которые представлены в последующих разделах, а потому показаны для терапии.The compounds of the present invention exhibit valuable pharmacological properties, for example Trk modulating properties, for example indicated in the in vitro and in vivo tests presented in the following sections, and are therefore indicated for therapy.

С учетом их способности ингибировать активность Trk, соединения согласно настоящему изобретению, альтернативно именуемые далее в настоящем документе средствами согласно настоящему изобретению, применимы для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk.In view of their ability to inhibit Trk activity, the compounds of the present invention, alternatively referred to hereinafter as agents of the present invention, are useful for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения нарушений или состояний, опосредованных высокоаффинными нейротрофиновыми рецепторами TrkA, TrkB и TrkC, и эффектами в отношении когнатных нейротрофиновых лигандов - NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 - указанных рецепторных тирозинкиназ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения или профилактики воспалительных состояний кожи (дермы) и зуда (прурита), которые опосредованы высокоаффинными нейротрофиновыми рецепторами TrkA, TrkB и TrkC и ассоциированы с воспалением и гиперчувствительностью нервов, в частности, атопического дерматита.In particular, the compounds of the present invention are useful for the treatment of disorders or conditions mediated by the high affinity neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC, and effects on the cognate neurotrophin ligands NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 - these receptor tyrosine kinases. In particular, the compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of inflammatory conditions of the skin (dermis) and pruritis, which are mediated by the high affinity neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC and are associated with inflammation and nerve hypersensitivity, in particular atopic dermatitis.

- 14 043370- 14 043370

Инфильтрация и активация иммунных клеток в коже (включая Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) играет ключевую роль в воспалительных патологиях кожи (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):419; Kim et al, Int J Mol Sci. 2016, 17(8)). Было продемонстрировано, что Trk А, В и С и их когнатные эндогенные нейротрофиновые лиганды играют роль в иммунологических и нейрогенных механизмах, ассоциированных с патологиями кожи (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126(8): 1719-27; Truzzi et al, Dermatoendocrinol. 2011, 3(1):32-6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), и опосредуют воспалительные функции резидентных иммунных клеток кожи, в частности клеток, которые вовлечены в патологию атопического дерматита (Raap et al, Clin Immunol. 2005, (5):419-24), включая Т-клетки (Sekimoto et al, Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), тучные клетки (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8) и эозинофилы (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy.2008, 38(9): 1493-8).Infiltration and activation of immune cells in the skin (including T cells, mast cells, eosinophils) plays a key role in inflammatory skin pathologies (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):419; Kim et al, Int J Mol Sci 2016, 17(8)). Trk A, B and C and their cognate endogenous neurotrophin ligands have been demonstrated to play a role in immunological and neurogenic mechanisms associated with skin pathologies (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126(8): 1719-27; Truzzi et al. al, Dermatoendocrinol. 2011, 3(1):32-6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), and mediate the inflammatory functions of skin resident immune cells, in particular cells that are involved in pathology of atopic dermatitis (Raap et al, Clin Immunol. 2005, (5):419-24), including T cells (Sekimoto et al, Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), mast cells (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8) and eosinophils (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy.2008, 38(9): 1493-8).

По сравнению с нормальными субъектами, уровни NGF, BDNF, NT-3 и NT-4/5 выше в поврежденных клетках кожи и в плазме пациентов с атопическим дерматитом, и эти уровни коррелируют с тяжестью заболевания (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61(12):1416-8). Уровни Trk также апрегулированы в поврежденных клетках кожи при атопическом дерматите (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9): 1493-8). Кроме того, было показано, что высокоаффинные нейротрофиновые рецепторы и их эндогенные лиганды, в частности, Trk A/NGF, активируют первичные афферентные нервы и опосредуют дермальную гипериннервацию, способствуя тем самым сенсибилизации периферического зуда и, в частности, зуда при атопическом дерматите (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 18921900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). Ингибирование пути передачи сигналов через Trk низкомолекулярными соединениями, которые обладают ингибирующей активностью в отношении Trk, в доклинических моделях атопического дерматита на мышах снижало проявления дерматита и расчесывание с сопутствующим снижением нервных волокон в эпидермисе (Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26;8(12)).Compared with normal subjects, levels of NGF, BDNF, NT-3 and NT-4/5 are higher in damaged skin cells and in the plasma of patients with atopic dermatitis, and these levels correlate with disease severity (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009 , 53(1):48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61(12):1416-8). Trk levels are also upregulated in damaged skin cells in atopic dermatitis (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9): 1493-8). In addition, high-affinity neurotrophin receptors and their endogenous ligands, particularly Trk A/NGF, have been shown to activate primary afferent nerves and mediate dermal hyperinnervation, thereby contributing to the sensitization of peripheral itch and, in particular, the itch of atopic dermatitis (Tominaga et al. al, J Dermatol 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 18921900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). Inhibition of the Trk signaling pathway with small molecule compounds that have Trk inhibitory activity in preclinical mouse models of atopic dermatitis reduced dermatitis and scratching with a concomitant reduction in nerve fibers in the epidermis (Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2) ):241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26;8(12)).

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики кожных патологий или состояний, включая заболевания по типу дерматита, такие как атопический дерматит (экзема), контактный дерматит, аллергический дерматит; заболевания, связанные с зудом, такие как крапивница (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10): 1392-9), зуд, ассоциированный с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), включая синдром Сезари (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2): 144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); псориаз (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2): 175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).The compounds of the present invention can be used for the treatment or prevention of skin pathologies or conditions, including dermatitis-type diseases such as atopic dermatitis (eczema), contact dermatitis, allergic dermatitis; diseases associated with pruritus, such as urticaria (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10): 1392-9), pruritus associated with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), including Sezary syndrome (Suga et al , Acta Derm Venereol. 2013, 93(2): 144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); psoriasis (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); diseases associated with cutaneous pain and neuropathy (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2): 175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).

В частности, состояния или нарушения, которые опосредованы Trk, в частности Trk А, В и С, включают в себя без ограничения: заболевания, связанные с пруритом и зудом; аутоиммунные заболевания кожи; заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией; и заболевания по типу дерматита.In particular, conditions or disorders that are mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, include, but are not limited to: diseases associated with pruritus and pruritus; autoimmune skin diseases; diseases associated with skin pain and neuropathy; and diseases such as dermatitis.

Заболевания, связанные с пруритом и зудом, включают в себя без ограничения: экзематозные заболевания кожи; атопический дерматит; экзему; контактный дерматит; аллергический контактный дерматит; дерматит, вызванный раздражением; фотоаллергический дерматит; фототоксический дерматит; псориаз; зуд; анальный зуд; наследственно локализованный зуд; ассоциированный с зудом синдром Шегрена; идиопатический зуд; зуд при рассеянном склерозе; узловатую почесуху; плечелучевой зуд; острую чесотку; хроническую чесотку; диабетический зуд; зуд при железо-дефицитной анемии; зуд при истинной полицитемии; заболевание трансплантат против хозяина; уремический зуд; холестатический зуд; зудящие уртикарные папулы и бляшки при беременности; гестационный пемфигоид; старческий зуд; HIV-ассоциированный зуд; опоясывающий лишай; невралгию при инфекции herpes zoster, синдром блуждающей личинки; дерматомикоз гладкой кожи; тунгиоз; экзантему; болезнь Фокса-Фордайса; паразитарные заболевания кожи; бактериальные заболевания кожи; зуд, ассоциированный с кожной Тклеточной лимфомой; синдром Сезари; фунгоидный микоз; колоректальный рак; меланому; злокачественную опухоль головы и шеи; зуд, обусловленный лекарственной сыпью (ятрогенный); уртикарные реакции на лекарства; вибрационную уртикарную сыпь; механическую уртикарную сыпь; семейную холодовую уртикарную сыпь; аллергическую уртикарную сыпь; дермографизм; герпетиформный дерматит; болезнь Гровера.Diseases associated with pruritus and pruritus include, but are not limited to: eczematous skin diseases; atopic dermatitis; eczema; contact dermatitis; allergic contact dermatitis; dermatitis caused by irritation; photoallergic dermatitis; phototoxic dermatitis; psoriasis; itching; anal itching; hereditary localized itching; Sjögren's syndrome associated with itching; idiopathic itching; itching in multiple sclerosis; nodular prurigo; brachioradial itch; acute scabies; chronic scabies; diabetic itching; itching due to iron deficiency anemia; itching with polycythemia vera; graft versus host disease; uremic itching; cholestatic itching; itchy urticarial papules and plaques during pregnancy; gestational pemphigoid; senile itching; HIV-associated itching; shingles; neuralgia due to herpes zoster infection, wandering larva syndrome; dermatomycosis of smooth skin; tungiasis; exanthema; Fox-Fordyce disease; parasitic skin diseases; bacterial skin diseases; pruritus associated with cutaneous T-cell lymphoma; Sézary syndrome; fungoid mycosis; colorectal cancer; melanoma; malignant tumor of the head and neck; itching due to drug rash (iatrogenic); urticarial reactions to medications; vibration urticarial rash; mechanical urticarial rash; familial cold urticarial rash; allergic urticarial rash; dermographism; dermatitis herpetiformis; Grover's disease.

Аутоиммунные заболевания кожи включают в себя без ограничения: аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани; аутоиммунное заболевание с вовлечением кожи; аутоиммунное буллезное заболевание кожи; буллезный пемфигоид.Autoimmune skin diseases include, but are not limited to: autoimmune skin and connective tissue disease; autoimmune disease involving the skin; autoimmune bullous skin disease; bullous pemphigoid.

Заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией, включают в себя без ограничения: диабетические нейропатии; невралгию; болезненную нейропатию; синдромы нервной компрессии; неврит; сенсорную периферическую нейропатию; алкогольную нейропатию; радикулопатию; комплексные региональные болевые синдромы; полинейропатию, вызванную лекарственными препаратами; поражение подошвенного нерва; полирадикулопатию; нейропатию седалищного нерва; невралгию тройничного нерва.Diseases associated with skin pain and neuropathy include, but are not limited to: diabetic neuropathies; neuralgia; painful neuropathy; nervous compression syndromes; neuritis; sensory peripheral neuropathy; alcoholic neuropathy; radiculopathy; complex regional pain syndromes; drug-induced polyneuropathy; damage to the plantar nerve; polyradiculopathy; sciatic nerve neuropathy; trigeminal neuralgia.

- 15 043370- 15 043370

Заболевания по типу дерматита включают в себя без ограничения: экзематозные заболевания кожи; атопический дерматит; экзему; контактный дерматит; аллергический контактный дерматит; дерматит, вызванный раздражением; фотоаллергический дерматит; фототоксический дерматит; хронический дерматит рук, вызванный раздражением; дерматит, связанный с профессиональной деятельностью; дерматит, ассоциированный со стекловолокном; дерматит, вызванный ядовитым сумахом; дисгидротическую экзему; экзематозный дерматит век; аллергический контактный дерматит век; дерматит рук и ног; пальцевый дерматит; эксфолиативный дерматит; лучевой дерматит; герпетиформный дерматит; ювенильный герпетиформный дерматит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; себорейный дерматит; лихеноидный парапсориаз; блефарит; монетовидный дерматит; подобный себорее дерматит с псориазиформными элементами; ассоциированный с HTLV-1 инфекционный дерматит; псориаз; генерализованный пустулезный псориаз; папуло-сквамозные заболевания кожи; парапсориаз; кератоз; эпидермолитический гиперкератоз; саркоидоз кожи; атрофию кожи; эритемо-сквамозный дерматоз; пойкилодермию с нейтропенией; мультиформную эритему; ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией; полосовидный ладонно-подошвенный кератоз 3; вульгарные угри; ламеллярный ихтиоз; заболевания, вызванные лишаем; красный плоский лишай; фотохимически активный красный плоский лишай; красный плоский лишай ротовой полости; фолликулярный красный плоский лишай; склероатрофический лишай; блестящий лишай; склеротический лишай; простой хронический лишай; ограниченную склеродермию; лентовидный кератоз с сопутствующим ихтиозом и склерозирующей кератодермией; ретикулярную эритрокератодермию; папулезный ладонно-подошвенный кератоз; генетические заболевания кожи; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 1; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 2; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 3; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 4А; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 5; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 6; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 7; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 8; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 9; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 10; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 11.Diseases of the type of dermatitis include, but are not limited to: eczematous skin diseases; atopic dermatitis; eczema; contact dermatitis; allergic contact dermatitis; dermatitis caused by irritation; photoallergic dermatitis; phototoxic dermatitis; chronic hand dermatitis caused by irritation; occupational dermatitis; fiberglass associated dermatitis; dermatitis caused by poison sumac; dyshidrotic eczema; eczematous dermatitis of the eyelids; allergic contact dermatitis of the eyelids; dermatitis of hands and feet; digital dermatitis; exfoliative dermatitis; radiation dermatitis; dermatitis herpetiformis; juvenile dermatitis herpetiformis; autoimmune progesterone dermatitis; seborrheic dermatitis; lichenoid parapsoriasis; blepharitis; coin-shaped dermatitis; seborrhea-like dermatitis with psoriasiform elements; HTLV-1 associated infectious dermatitis; psoriasis; generalized pustular psoriasis; papulo-squamous skin diseases; parapsoriasis; keratosis; epidermolytic hyperkeratosis; cutaneous sarcoidosis; skin atrophy; erythemosquamous dermatosis; poikiloderma with neutropenia; erythema multiforme; angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; band-like palmoplantar keratosis 3; acne vulgaris; lamellar ichthyosis; diseases caused by lichen; lichen planus; photochemically active lichen planus; oral lichen planus; follicular lichen planus; lichen sclerosus; ringworm; lichen sclerosis; simple chronic lichen; limited scleroderma; band keratosis with concomitant ichthyosis and sclerosing keratoderma; reticular erythrokeratoderma; papular palmoplantar keratosis; genetic skin diseases; autosomal recessive congenital ichthyosis; autosomal recessive congenital ichthyosis 1; autosomal recessive congenital ichthyosis 2; autosomal recessive congenital ichthyosis 3; autosomal recessive congenital ichthyosis 4A; autosomal recessive congenital ichthyosis 5; autosomal recessive congenital ichthyosis 6; autosomal recessive congenital ichthyosis 7; autosomal recessive congenital ichthyosis 8; autosomal recessive congenital ichthyosis 9; autosomal recessive congenital ichthyosis 10; autosomal recessive congenital ichthyosis 11.

Более конкретно, состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, может представлять собой атопический дерматит.More specifically, a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, may be atopic dermatitis.

Лечение в соответствии с настоящим изобретением может быть симптоматическим или профилактическим.Treatment in accordance with the present invention may be symptomatic or prophylactic.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтического средства.Thus, according to a further aspect, the present invention relates to an agent according to the present invention for use as a pharmaceutical agent.

Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С.Therefore, in accordance with a further aspect, the present invention provides an agent according to the present invention for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C.

Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С.Therefore, in accordance with a further aspect, the present invention relates to the use of an agent according to the present invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C.

Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения состояния, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества средства согласно настоящему изобретению.Therefore, in accordance with a further aspect, the present invention provides a method of preventing or treating a condition that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, which includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an agent according to the present invention.

В соответствии с вышесказанным, в качестве дополнительного аспекта, настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту, в частности субъекту-человеку, терапевтически эффективного количества средства согласно настоящему изобретению.In accordance with the foregoing, as a further aspect, the present invention also provides a method of preventing or treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more particularly, atopic dermatitis, which includes administering to a person in need of to that subject, in particular a human subject, a therapeutically effective amount of an agent according to the present invention.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита.According to another aspect, the present invention relates to an agent according to the present invention for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more particularly, atopic dermatitis.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита.According to another aspect, the present invention relates to the use of the agent according to the present invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more particularly atopic dermatitis.

Используемый в настоящем документе термин нарушение или заболевание относится к положенному в основе патологическому нарушению в организме с наличием или отсутствием симптомов, по сравнению с нормальным организмом, которое может возникать, например, в результате инфекции или приобретенного или врожденного генетического дефекта.As used herein, the term disorder or disease refers to an underlying pathological disorder in the body, with or without symptoms, compared to the normal body, which may arise, for example, as a result of an infection or an acquired or congenital genetic defect.

Термин состояние относится к состоянию ума или тела организма, которое не обусловлено заболеванием, например, присутствием в организме фрагментов, таких как токсины, лекарства или загрязняющие вещества.The term condition refers to a state of mind or body of an organism that is not caused by disease, such as the presence of fragments such as toxins, drugs, or pollutants in the body.

Согласно одному варианту осуществления, используемый в настоящем документе термин лечить, осуществление лечения или лечение применительно к любому заболеванию или нарушению отноIn one embodiment, as used herein, the term treat, administer a treatment, or treat in relation to any disease or disorder related to

- 16 043370 сится к облегчению заболевания или нарушения (т.е. к замедлению или к остановке или к снижению прогрессирования заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления, термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть не очевидны для пациента. Согласно еще одному варианту осуществления, термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация очевидного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), или и то и другое. Согласно еще одному варианту осуществления, термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к предотвращению или отсрочке начала или развития или прогрессирования заболевания или нарушения.- 16 043370 aims to alleviate a disease or disorder (ie, to slow down or stop or reduce the progression of a disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, the term treat, administer a treatment, or treatment refers to attenuating or alleviating at least one physical parameter, including parameters that may not be obvious to the patient. In yet another embodiment, the term treat, administer a treatment, or cure refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilizing an apparent symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both. In yet another embodiment, the term treat, administer a treatment, or cure refers to preventing or delaying the onset or development or progression of a disease or disorder.

Термин профилактика состояния или нарушения относится к отсрочке или к предотвращению начала состояния или нарушения или к снижению его тяжести, оцениваемым по проявлению или по степени выраженности одного или нескольких симптомов упомянутого состояния или нарушения.The term prevention of a condition or disorder refers to delaying or preventing the onset of a condition or disorder or reducing its severity, as measured by the occurrence or severity of one or more symptoms of the condition or disorder.

Используемый в настоящем документе термин субъект относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, к людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления, субъект представляет собой примата. Согласно другим вариантам осуществления, субъект представляет собой человека.As used herein, the term subject refers to an animal. Typically the animal is a mammal. The term subject also refers, for example, to primates (eg, humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.

Согласно настоящему документу, субъект считается нуждающимся в лечении, если в результате такого лечения такой субъект извлечет пользу с биологической, медицинской точки зрения или по качеству жизни.As used herein, a subject is considered to be in need of treatment if the subject would benefit biologically, medically, or in quality of life as a result of such treatment.

Термин терапевтически эффективное количество средства согласно настоящему изобретению относится к количеству средства согласно настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование ферментативной активности или активности белка, или облегчение симптомов, улучшение состояний, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.п. Согласно одному не ограничивающему варианту осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству средства согласно настоящему изобретения, которое при введении субъекту является эффективным, по меньшей мере частично улучшая, ингибируя, предотвращая и/или облегчая состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С. Согласно другому не ограничивающему варианту осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству средства согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, ткань или отличный от клеток биологический материал, или в среду является эффективным, по меньшей мере частично ингибируя активность Trk, в частности Trk А, В и С.The term "therapeutically effective amount of an agent of the present invention" refers to an amount of an agent of the present invention that produces a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzymatic or protein activity, or alleviating symptoms, improving conditions, slowing or delaying the progression of a disease, or prevention of disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term therapeutically effective amount refers to an amount of an agent of the present invention that, when administered to a subject, is effective in at least partially ameliorating, inhibiting, preventing and/or ameliorating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B, and C. In another non-limiting embodiment, the term therapeutically effective amount refers to an amount of an agent of the present invention that, when administered to a cell, tissue, or non-cellular biological material, or medium, is effective to at least partially inhibit Trk activity, in particular Trk A, B and C.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, выбирают из таких заболеваний, как прурит и зуд; аутоиммунные заболевания кожи; заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией; и заболевания по типу дерматита.According to one embodiment of the present invention, the condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, is selected from diseases such as pruritis and pruritus; autoimmune skin diseases; diseases associated with skin pain and neuropathy; and diseases such as dermatitis.

Согласно конкретному варианту осуществления, состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, представляет собой атопический дерматит.In a specific embodiment, the condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B, and C, is atopic dermatitis.

Как описано выше, средства согласно настоящему изобретению которые ингибируют Trk, в частности Trk А, В и С, характеризуются различными клиническими применениями, а потому дополнительный аспект согласно настоящему изобретению относится к фармацевтическим композициям, содержащим средства согласно настоящему изобретению. Применение таких средств в качестве лекарственных форм представляет собой дополнительный аспект настоящего изобретения.As described above, the agents of the present invention which inhibit Trk, in particular Trk A, B and C, have various clinical applications, and therefore a further aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the agents of the present invention. The use of such agents as dosage forms represents a further aspect of the present invention.

Активные средства согласно настоящему изобретению используют по отдельности или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает в себя: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного средства в соответствии с настоящим изобретением; и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.The active agents of the present invention are used alone or in combination with one or more additional active ingredients to formulate the pharmaceutical compositions of the present invention. The pharmaceutical composition according to the present invention includes: (a) an effective amount of at least one active agent in accordance with the present invention; and (b) a pharmaceutically acceptable excipient.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.Thus, according to a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an agent according to the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для применения при лечении или предотвращении нарушений или состояний, опосредованных Trk, в частности Trk А, В и С, таких как описанные в настоящем документе состояния, способы лечения или профилактики с применением таких композиций и применения упомянутых средств для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения таких нарушений или состояний составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.The pharmaceutical compositions described herein for use as a medicine, in particular for use in the treatment or prevention of disorders or conditions mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, such as the conditions, methods of treatment or prophylaxis using such compositions and use of said agents for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of such disorders or conditions constitute additional aspects of the present invention.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый относится к ингредиентам, которые совместимы с другими ингредиентами композиций, а также физиологически приемлемы для реципиента.As used herein, the term pharmaceutically acceptable refers to ingredients that are compatible with the other ingredients of the compositions and are also physiologically acceptable to the recipient.

- 17 043370- 17 043370

Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, которое добавляют в фармацевтическую композицию или иным образом используют в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения средства, и которое совместимо со средством. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.The term pharmaceutically acceptable excipient refers to a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject, such as an inert substance that is added to a pharmaceutical composition or otherwise used as a carrier vehicle, carrier, or diluent to facilitate administration of the agent. and which is compatible with the product. Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает в себя любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, средства-замедлители всасывания, соли, консерванты, лекарства, стабилизаторы лекарств, связующие вещества, эксципиенты, разрыхлители, смазки, подсластители, вкусоароматизаторы, красители и т.п., и их сочетания, известные специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предусмотрено его использование.As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier includes any solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterial agents, antifungals), isotonic agents, absorption retardants, salts, preservatives, drugs , drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, colorants, etc., and combinations thereof known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Unless any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use is contemplated in therapeutic or pharmaceutical compositions.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены общепринятым способом с использованием легко доступных ингредиентов. Так, активный ингредиент может быть включен в состав, необязательно вместе с другими активными веществами, с одним или несколькими общепринятыми носителями, разбавителями и/или эксципиентами с получением общепринятых галеновых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, леденцы, саше, облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (в виде твердой формы или в жидкой среде), мази, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные инъекционные растворы, порошки в стерильной упаковке и т.п.Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be formulated in a conventional manner using readily available ingredients. Thus, the active ingredient may be formulated, optionally together with other active ingredients, with one or more conventional carriers, diluents and/or excipients to form conventional herbal preparations such as tablets, pills, powders, lozenges, sachets, wafers, elixirs , suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (in solid or liquid form), ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injection solutions, powders in sterile packaging, etc.

Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде твердой формы (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в виде жидкой формы (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазки или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы и буферные средства, и т.п.The pharmaceutical composition can be formulated for specific routes of administration, such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the like. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated in solid form (including, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or in liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions, or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical procedures, such as sterilization, and/or may contain conventional inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers and buffers, and the like.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с:Typically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with:

a) разбавителями, например, лактозой, полилактоном, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;a) diluents, for example lactose, polylactone, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;

b) смазками, например, кремнием, тальком, стеариновой кислотой, ее солями магния или кальция и/или полиэтиленгликолем;b) lubricants, for example silicon, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol;

для таблеток также с:for tablets also with:

c) связующими веществами, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном;c) binders, for example magnesium aluminosilicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone;

при желании с:if desired with:

d) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями;d) disintegrating agents, for example starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures;

и/или с:and/or with:

e) абсорбентами, красителями, вкусоароматизаторами и подсластителями.e) absorbents, dyes, flavoring agents and sweeteners.

В соответствии со способами, известными в данной области техники, таблетки могут быть снабжены либо пленочным покрытием, либо кишечнорастворимым покрытием.In accordance with methods known in the art, tablets can be provided with either a film coating or an enteric coating.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя эффективное количество средства согласно настоящему изобретению в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматизаторов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и привлекательных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Такие эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или акация; и смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут иметьCompositions suitable for oral administration include an effective amount of the agent of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. Compositions intended for oral administration are prepared in accordance with any method known in the art of manufacturing pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, colors and preservatives, with the aim of providing pharmaceutically elegant and attractive drugs. Tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and disintegrants, such as corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or acacia; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may have

- 18 043370 или не иметь покрытия, нанесенного посредством известных методик для отсрочивания разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым замедленное действие в течение более длительного периода времени. Например, может быть использовано вещество-замедлитель, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.- 18 043370 or not have a coating applied by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a delayed action over a longer period of time. For example, a retarding agent such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or oil. medium, such as peanut butter, liquid paraffin or olive oil.

Определенные инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно приготавливают из жирных эмульсий или суспензий. Такие композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, усилители растворимости, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Такие композиции приготавливают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.Certain injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are preferably prepared from fatty emulsions or suspensions. Such compositions may be sterilized and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers, solubility enhancers, salts to regulate osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically valuable substances. Such compositions are prepared in accordance with conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and contain about 0.1-75% or about 1-50% active ingredient.

Композиции, подходящие для местного нанесения на кожу или слизистые (например, на кожу и глаза), которые действуют на кожу или чрескожно, включают в себя водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели, гидрогели, микроэмульсии, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулыимплантаты, импланты, волокна, бандажи или распыляемые составы, например, для доставки посредством аэрозоля и т.п. Такие местные системы доставки будут особенно подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения атопического дерматита. Поэтому, они особенно подходят для применения в составах для местного нанесения, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства-усилители тоничности, буферы и консерванты. Обычные носители включают в себя спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости [см., например, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).]Compositions suitable for topical application to the skin or mucous membranes (e.g., skin and eyes), acting on the skin or transdermally, include aqueous solutions, suspensions, ointments, creams, gels, hydrogels, microemulsions, powders, dressings, foams, films, skin patches, capsules, implants, implants, fibers, bandages or sprayable compositions, for example, for delivery by aerosol and the like. Such topical delivery systems would be particularly suitable for application to the skin, for example for the treatment of atopic dermatitis. Therefore, they are particularly suitable for use in topical formulations, including cosmetics, well known in the art. They may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancers, buffers and preservatives. Common carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers may be included [see, for example, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).]

Подходящие композиции для чрескожного нанесения включают в себя эффективное количество средства согласно настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают в себя всасываемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения проникновения через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства могут принимать форму бандажа, содержащего опорную часть, резервуара, содержащего соединение необязательно вместе с носителями, необязательно барьера, контролирующего скорость доставки соединения в кожу хозяина с регулируемой и заранее определенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для крепления устройства на коже.Suitable compositions for transdermal application include an effective amount of an agent of the present invention with a suitable carrier. Carriers suitable for transdermal delivery include absorbable pharmacologically acceptable solvents to facilitate penetration through the host's skin. For example, transdermal devices may take the form of a bandage comprising a support portion, a reservoir containing the compound, optionally along with carriers, an optional barrier that controls the rate of delivery of the compound to the host's skin at a controlled and predetermined rate over a prolonged period of time, and means for securing the device to skin.

Используемый в настоящем документе термин местное нанесение также может относиться к ингаляционному или к интраназальному применению. Оно может быть осуществлено общепринятым способом в форме сухого порошка (как по отдельности, к в смеси, например, сухой смеси с лактозой, так и со смешанными компонентами, например с фосфолипидами) с помощью порошкового ингалятора или путем подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением, помпы, спрея, атомайзера или небулайзера, с использованием или без подходящего пропеллента.As used herein, the term topical application can also refer to inhalation or intranasal application. It can be carried out in a conventional manner in the form of a dry powder (either alone, in a mixture, for example a dry mixture with lactose, or with mixed components, for example with phospholipids) using a powder inhaler or by dispensing an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, atomizer or nebulizer, with or without a suitable propellant.

Дозировки средств согласно настоящему изобретению используемые в практике применения настоящего изобретения, безусловно, будут варьировать, например, в зависимости от конкретного подлежащего лечению состояния, желаемого эффекта и способа введения. В общем, подходящие суточные дозировки для введения посредством ингаляции составляют приблизительно от 0,0001 до 30 мг/кг, обычно от 0,01 до 10 мг/кг пациента, тогда как для перорального введения подходящие суточные дозы составляют приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг.The dosages of the agents of the present invention used in the practice of the present invention will of course vary, for example, depending on the particular condition being treated, the desired effect and the route of administration. In general, suitable daily dosages for administration by inhalation are from about 0.0001 to 30 mg/kg, typically from 0.01 to 10 mg/kg of the patient, while for oral administration, suitable daily dosages are from about 0.01 to 100 mg/kg.

Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим средства согласно настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации определенных соединений.The present invention further relates to anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms containing the agents of the present invention as active ingredients, since water may promote the degradation of certain compounds.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и в условиях низкого содержания влаги или низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно приготавливать и хранить так, чтобы поддерживалась ее безводная структура. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием таких материалов, известных в качестве предотвращающих воздействие воды, которые могут быть включены в состав в подходящих рецептурных наборах. Примеры подходящей упаковки включают в себя без ограничения герметично закрытую фольгу, пластик, контейнеры для однократной дозы (например, флаконы), блистерные упаковки и стрип-упаковки.The anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can be prepared using anhydrous or low-moisture ingredients and under low-moisture or low-humidity conditions. The anhydrous pharmaceutical composition can be prepared and stored so that its anhydrous structure is maintained. Accordingly, anhydrous compositions are packaged using such materials known to prevent exposure to water, which can be formulated in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, sealed foil, plastic, single-dose containers (eg, vials), blister packs, and strip packs.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой будет разрушаться соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.The present invention further provides pharmaceutical compositions and dosage forms that contain one or more agents that reduce the rate at which a compound of the present invention as an active ingredient will be degraded.

- 19 043370- 19 043370

Такие средства, которые в настоящем документе называют стабилизаторы, включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.п.Such agents, referred to herein as stabilizers, include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or saline buffers, and the like.

Средство согласно настоящему изобретению можно вводить как одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, так и до него или после него. Средство согласно настоящему изобретению можно вводить по отдельности посредством того же или другого пути введения или в одной фармацевтической композиции вместе с другими средствами.The agent of the present invention can be administered simultaneously with, before or after one or more other therapeutic agents. The agent according to the present invention can be administered separately through the same or a different route of administration or in one pharmaceutical composition together with other agents.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему средство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. Согласно одному варианту осуществления, терапия представляет собой лечение состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С. Продукты, предусмотренные в качестве комбинированного препарата, включают в себя композицию, содержащую средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) вместе в одной фармацевтической композиции, или средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельных формах, например, в форме набора.According to one embodiment, the present invention provides a product comprising an agent of the present invention and at least one other therapeutic agent as a combination preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, particularly Trk A, B, and C. Products provided as a combination formulation include a composition containing an agent of the present invention and other therapeutic agent(s). (the) agent(s) together in one pharmaceutical composition, or the agent according to the present invention and other therapeutic agent(s) in separate forms, for example, in the form of a kit.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Фармацевтическая композиция может необязательно содержать описанный выше фармацевтически приемлемый эксципиент.According to one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an agent according to the present invention and other therapeutic agent(s). The pharmaceutical composition may optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient as described above.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит средство согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления, такой набор включает в себя средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенная фольгированная упаковка. Пример такого набора представляет собой блистерную упаковку, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.According to one embodiment, the present invention relates to a kit containing two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains an agent according to the present invention. According to one embodiment, such a kit includes means for separately storing said compositions, such as a container, a divided container, or a divided foil package. An example of such a kit is a blister pack, which is typically used for packaging tablets, capsules, and the like.

Набор согласно настоящему изобретению можно использовать для введения разных лекарственных форм, например, пероральных и местных, для введения отдельных композиций в разные интервалы дозирования или для подбора отдельных композиций в сравнении друг с другом. Для облегчения соблюдения режима терапии, набор согласно настоящему изобретению обычно содержит инструкции по введению.The kit of the present invention can be used to administer different dosage forms, for example, oral and topical, to administer individual compositions at different dosing intervals, or to match individual compositions to each other. To facilitate compliance with a therapy regimen, the kit of the present invention typically contains instructions for administration.

При комбинированных видах терапии согласно настоящему изобретению, средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть произведены и/или включены в состав одними и теми же или отличными производителями. Кроме того, средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию: (i) до выпуска комбинированного продукта для лечащих врачей (например, в случае набора, содержащего средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под контролем лечащего врача) сразу перед введением; (iii) самими пациентами, например, в процессе последовательного введения средства согласно настоящему изобретению и другого терапевтического средства.In the combination therapies of the present invention, the agent of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. In addition, an agent of the present invention and another therapeutic agent may be combined into a combination therapy: (i) prior to releasing the combination product to physicians (eg, in the case of a kit containing an agent of the present invention and another therapeutic agent); (ii) by the attending physicians themselves (or under the supervision of the attending physician) immediately before administration; (iii) by the patients themselves, for example during the sequential administration of an agent of the present invention and another therapeutic agent.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где лекарственное средство приготавливают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где лекарственное вводят вместе со средством согласно настоящему изобретению.Accordingly, the present invention relates to the use of a drug according to the present invention for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the drug is formulated for administration together with another therapeutic agent. The present invention also relates to the use of another therapeutic agent for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the drug is administered together with the agent according to the present invention.

Такое комбинирование может способствовать усилению эффективности (например, посредством включения в комбинацию соединения, усиливающего потенциал или эффективность активного средства в соответствии с настоящим изобретением), снижению одного или нескольких побочных эффектов или снижению необходимой дозы активного средства в соответствии с настоящим изобретением.Such combination may enhance efficacy (eg, by including in the combination a compound that enhances the potency or effectiveness of the active agent of the present invention), reduce one or more side effects, or reduce the required dose of the active agent of the present invention.

Настоящее изобретение также относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где такое средство согласно настоящему изобретению приготавливают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где другое терапевтическое средство приготавливают для введения вместе со средством согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где такое средство согласно настоящему изобретению вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, причем другое терапевтическое средство вводят вместе со средством согласно настоящему изобретению.The present invention also relates to an agent of the present invention for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, wherein such agent of the present invention is formulated for administration together with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, wherein the other therapeutic agent is formulated for administration together with the agent of the present invention. The present invention also relates to an agent of the present invention for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, wherein such agent of the present invention is administered together with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, the other therapeutic agent being administered together with the agent of the present invention.

- 20 043370- 20 043370

Настоящее изобретение также относится к применению средства согласно настоящему изобретению для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где субъект предварительно (например, в пределах 24 часов) подвергался лечению другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где субъект предварительно (например, в пределах 24 часов) подвергался лечению средством согласно настоящему изобретению.The present invention also relates to the use of an agent according to the present invention for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the subject has previously (eg, within 24 hours) been treated with another therapeutic agent. The present invention also relates to the use of another therapeutic agent for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the subject has previously (eg, within 24 hours) been treated with an agent according to the present invention.

Согласно одному варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению вводят вместе с одним или несколькими терапевтически активными средствами. Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы, например, в сочетании с одним или несколькими дополнительными средствами для лечения атопического дерматита, такими как: одно или несколько местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одно или несколько антигистаминных средств; один или несколько антибиотиков; один или несколько местных ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус и/или пимекролимус; один или несколько системных иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, метотрексат, интерферон гамма-1b, микофенолята мофетил и/или азатиоприн; один или несколько ингибиторов PDE4, таких как кризаборол; одно или несколько моноклональных антител, таких как дупилумаб.According to one embodiment, a compound of the present invention is administered together with one or more therapeutically active agents. Therefore, the compounds of the present invention can be used, for example, in combination with one or more additional agents for the treatment of atopic dermatitis, such as: one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more topical calcineurin inhibitors such as tacrolimus and/or pimecrolimus; one or more systemic immunosuppressants such as cyclosporine, methotrexate, interferon gamma-1b, mycophenolate mofetil and/or azathioprine; one or more PDE4 inhibitors such as crisaborole; one or more monoclonal antibodies such as dupilumab.

Специалисту следует понимать, что средство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту, в частности субъекту-человеку, причем субъект подвергался фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит. Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить субъекту, в частности субъектучеловеку, причем субъект ранее (например, в пределах 24 часов) подвергался фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит. Субъект, в частности субъект-человек, также может подвергаться фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит, если предварительно (например, в пределах 24 часов) субъекту вводили соединение согласно настоящему изобретению.One skilled in the art will appreciate that the agent of the present invention can be administered to a subject, in particular a human subject, wherein the subject has undergone phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, such as atopic dermatitis. A compound of the present invention may also be administered to a subject, in particular a human subject, wherein the subject has previously (eg, within 24 hours) been subjected to phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, such as atopic dermatitis . A subject, particularly a human subject, may also be subjected to phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trk, particularly Trk A, B, and C, such as atopic dermatitis, if the subject has previously (e.g., within 24 hours) been administered a compound according to the present invention.

Соответственно, в качестве дополнительного аспекта, настоящее изобретение относится к комбинации средства согласно настоящему изобретению с одним или несколькими дополнительными средствами для лечения атопического дерматита, такими как: одно или несколько местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одно или несколько антигистаминных средств; один или несколько антибиотиков; один или несколько местных ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус и/или пимекролимус; один или несколько системных иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, метотрексат, интерферон гамма-1b, микофенолята мофетил и/или азатиоприн; один или несколько ингибиторов PDE4, таких как кризаборол; одно или несколько моноклональных антител, таких как дупилумаб; и фототерапия.Accordingly, as a further aspect, the present invention relates to the combination of an agent according to the present invention with one or more additional agents for the treatment of atopic dermatitis, such as: one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more topical calcineurin inhibitors such as tacrolimus and/or pimecrolimus; one or more systemic immunosuppressants such as cyclosporine, methotrexate, interferon gamma-1b, mycophenolate mofetil and/or azathioprine; one or more PDE4 inhibitors such as crisaborole; one or more monoclonal antibodies, such as dupilumab; and phototherapy.

Методы анализа in vitro.In vitro methods of analysis.

Ниже подробно изложен подходящий метод анализа для определения ингибирующей активности соединения в отношении Trk.A suitable assay method for determining the Trk inhibitory activity of a compound is detailed below.

Для определения IC₅₀ низкомолекулярных соединений в отношении TRK рецепторов человека использовали наборы для исследования HTRF® KinEASE™ производства Cisbio. Анализ проводили в черных 384-луночных планшетах малого объема.HTRF® KinEASE™ assay kits from Cisbio were used to determine the IC ₅₀ of small molecule compounds against human TRK receptors. The assay was performed in black 384-well small-volume plates.

Рекомбинантные TRK человека (Invitrogen) инкубировали в присутствии или в отсутствие соединения (дозозависимый ответ по 11 точкам с FAC 10 мкМ) в течение 30 минут при 23°С. Киназную реакцию инициировали путем добавления АТР к смеси, содержащей фермент (NTRK1-4 нМ, NTRK2-1 нМ, NTRK3-10 нМ) и субстрат (1 мкМ). Киназную реакцию оставляли развиваться в течение 10-45 минут при 23 °С, после чего ее останавливали путем добавления детекционной смеси (поставляется поставщиком), содержащей EDTA, меченые криптатом Eu³⁺ TK-Ab- (разбавления 1:200) и стрептавидин-XL665 (250 нМ). Аналитические планшеты инкубировали в этой детекционной смеси в течение 60 минут при 23°С. Считанный на Envision результирующий сигнал TR-FRET, рассчитанный как соотношение флуоресценции при 665/620 нм, был пропорционален уровню фосфорилирования пептида в присутствии или в отсутствие соединения.Recombinant human TRKs (Invitrogen) were incubated in the presence or absence of compound (11-point dose response with FAC 10 μM) for 30 minutes at 23°C. The kinase reaction was initiated by adding ATP to a mixture containing enzyme (NTRK1-4 nM, NTRK2-1 nM, NTRK3-10 nM) and substrate (1 μM). The kinase reaction was allowed to progress for 10-45 minutes at 23°C, after which it was stopped by adding a detection mixture (supplied by the supplier) containing EDTA, cryptate-labeled Eu ³⁺ TK-Ab- (1:200 dilutions) and streptavidin-XL665 (250 nM). The assay plates were incubated in this detection mixture for 60 minutes at 23°C. Read on the Envision, the resulting TR-FRET signal, calculated as the fluorescence ratio at 665/620 nm, was proportional to the level of phosphorylation of the peptide in the presence or absence of the compound.

Однородность планшетов обеспечивалась значением Z' [1-{3-(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]. Выраженный в процентах эффект соединения, т.е. ингибирование (%), рассчитывали из сравнения сигнала в лунках положительного (НРЕ) и отрицательного (ZPE) контролей в каждом аналитическом планшете. Конечный показатель ингибирования (%) для соединения-стандарта рассчитывали в каждом эксперименте в качестве меры контроля качества. Значение IC₅₀ определяли путем построения графика ингибирования для соединения в соответствующей дозе с использованием GraphPad Prism 5 и четырехпараметрической логистической кривой.The uniformity of the plates was ensured by the Z' value [1-{3-(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]. The effect of a compound expressed as a percentage, i.e. inhibition (%) was calculated from a comparison of the signal in the wells of positive (HPE) and negative (ZPE) controls in each assay plate. The final inhibition rate (%) for the reference compound was calculated in each experiment as a quality control measure. The IC ₅₀ value was determined by plotting the inhibition for the compound at the appropriate dose using GraphPad Prism 5 and a four-parameter logistic curve.

Согласно описанному выше методу анализа, все соединения согласно настоящему изобретению обладали ингибирующей активностью в отношении Trk, выраженной в виде значения IC₅₀, не превышающего 1 мкМ. Предпочтительные примеры характеризовались значениями IC₅₀ менее 200 нМ, а особенноAccording to the above-described assay method, all compounds of the present invention had Trk inhibitory activity expressed as an IC ₅₀ value not exceeding 1 μM. Preferred examples were characterized by IC ₅₀ values less than 200 nM, and especially

- 21 043370 предпочтительные примеры характеризовались значениями IC₅₀ менее 50 нМ. Значения IC₅₀ для соединений примеров 1-7 представлены ниже в табл. 1.- 21 043370 preferred examples had IC ₅₀ values of less than 50 nM. The IC ₅₀ values for compounds of examples 1-7 are presented below in table. 1.

Таблица 1Table 1

Ингибирующая активность в отношении Trk, выраженная в виде значений IC₅₀ Trk inhibitory activity expressed as IC ₅₀ values

Пример Example TrkA Enz (нМ) TrkA Enz (nM) TrkB Enz (нМ) TrkB Enz (nM) TrkC Enz (нМ) TrkC Enz (nM) 1 1 0,95 0.95 0,88 0.88 1,60 1.60 2 2 1,04 1.04 0,83 0.83 1,78 1.78 3 3 1,17 1.17 0,37 0.37 1,53 1.53 4 4 0,97 0.97 0,23 0.23 1,00 1.00 5 5 1,Ю 1,Yu 0,41 0.41 1,61 1.61 6 6 1,52 1.52 0,70 0.70 1,91 1.91 7 7 1,44 1.44 1,55 1.55 3,16 3.16

ПримерыExamples

Применительно к последующим примерам, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, известных из уровня техники.For the following examples, compounds of preferred embodiments were synthesized using the methods described herein or other methods known in the art.

Следует понимать, что для органических соединений согласно предпочтительным вариантам осуществления может наблюдаться явление таутомерии. Поскольку химические структуры в данном описании могут представлять собой лишь одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структу ры.It should be understood that for organic compounds according to preferred embodiments, tautomerism may occur. Since the chemical structures herein may represent only one of the possible tautomeric forms, it is understood that preferred embodiments cover any tautomeric form of the depicted structure.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе с целью иллюстрации, а охватывает все такие формы, подпадающие по объем представленного выше раскрытия.It should be understood that the present invention is not limited to the embodiments set forth herein for purposes of illustration, but covers all such forms falling within the scope of the above disclosure.

Общие положения.General provisions.

Последующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как его ограничения. Значения температуры представлены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то все процедуры упаривания проводят в условиях пониженного давления. Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждают стандартными аналитическими методами, например данными микрохимического анализа и спектроскопическими характеристиками, например данными МС, ИК, ЯМР. Использованные сокращения являются сокращениями, общепринятыми в данной области. Если не указано, то термины характеризуются своими общепринятыми значениями.The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are presented in degrees Celsius. Unless otherwise specified, all evaporation procedures are carried out under reduced pressure conditions. The structure of the final products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, such as microchemical analysis and spectroscopic characterization, such as MS, IR, NMR. The abbreviations used are abbreviations commonly used in the art. If not specified, terms are characterized by their generally accepted meanings.

Сокращения и акронимы, использованные в настоящем документе, включают в себя следующее.Abbreviations and acronyms used in this document include the following.

Сокращение/акроним Abbreviation/acronym Термин Term АсОН AcOH уксусная кислота acetic acid AgOAc AgOAc ацетат серебра silver acetate водн. aq. водный water Вп VP бензил benzyl ушир. wide уширенный widened °C °C градусы Цельсия degrees Celsius CDC1₃ CDC1 ₃ дейтерохлороформ deuterochloroform Cs₂CO_{3 Cs2CO3 _} карбонат цезия cesium carbonate Су Su циклогексан cyclohexane δα δα химический сдвиг chemical shift д d дублет doublet дд dd дублет дублетов doublet of doublets ддд ddd дублет дублетов doublet of doublets DCC DCC Ν, N’-дициклогексилкарбодиимид N, N’-dicyclohexylcarbodiimide

- 22 043370- 22 043370

DCM DCM дихлорметан dichloromethane DIBAL-H DIBAL-H гидрид диизобутилалюминия diisobutylaluminum hydride DIPEA DIPEA N-этилдиизопропиламин или N, N-диизопропилэтиламин N-ethyldiisopropylamine or N,N-diisopropylethylamine DMAP DMAP 4-(диметиламино)пиридин 4-(dimethylamino)pyridine DMF DMF N, N-диметилформамид N,N-dimethylformamide DMPU DMPU N, N’-диметилпропиленмочевина N, N'-dimethylpropylene urea DMSO DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide DMSO-d₆ DMSO-d ₆ гексадейтерометилсульфоксид hexadeuteromethyl sulfoxide Et Et этил ethyl Et₃NEt _3N триэтиламин triethylamine EtOH EtOH этанол ethanol EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate Fe(acac)₃ Fe(acac) ₃ ацетилацетонат железа (III) iron(III) acetylacetonate г G грамм gram HCl HCl соляная кислота hydrochloric acid HATU HATU (1 -[бис(диметиламино)метилен] -1 Η-1,2,3 -триазоло[4,5 - Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат) (1 -[bis(dimethylamino)methylene] -1 Η-1,2,3 -triazolo[4,5 - b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate) H₂O _H2O вода water HPLC HPLC жидкостная хроматография высокого давления high pressure liquid chromatography ч h час hour IPA IPA изопропиловый спирт isopropyl alcohol KF KF фторид калия potassium fluoride KOH KOH гидроксид калия potassium hydroxide JI JI литр liter реагент Лавессона Lawesson's reagent 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4дитиадифосфетан 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4dithiadiphosphetane ЖХ/МС LC/MS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия liquid chromatography/mass spectrometry LiCl LiCl хлорид лития lithium chloride Μ M мультиплет multiplet Μ M молярный molar мБар mbar миллибар millibar Me Me метил methyl MeCN MeCN ацетонитрил acetonitrile МеОН MeOH метанол methanol

- 23 043370- 23 043370

MeOD-d₄ MeOD-d ₄ дейтерометанол deuteromethanol 2-MeTHF 2-MeTHF 2-метилтетрагидрофуран 2-methyltetrahydrofuran мг mg миллиграмм milligram МГц MHz мегагерц megahertz мин min минуты minutes мл ml миллилитры milliliters ммоль mmol миллимоль millimoles MC(m/z) MC(m/z) пик масс-спектра mass spectrum peak MsCl MsCl метансульфонилхлорид methanesulfonyl chloride МТВЕ MTBE метил-трет-бутиловый эфир methyl tert-butyl ether масс./об. w/v массо-объемное соотношение mass-volume ratio n₂ n ₂ азот nitrogen NaBH₄ NaBH ₄ боргидрид натрия sodium borohydride NaHCO_{3 NaHCO3} бикарбонат натрия bicarbonate of soda NaOH NaOH гидроксид натрия sodium hydroxide NH₃ NH ₃ аммиак ammonia NH₄C1NH ₄ C1 хлорид аммония ammonium chloride Na₂SO_{4 Na2SO4 _} сульфат натрия sodium sulfate Pto₂ Pto ₂ оксид платины (IV) platinum(IV) oxide KB K.B. квартет quartet K.T. K.T. комнатная температура room temperature RT RT время удерживания retention time c c синглет singlet нас. us. насыщенный saturated p-p p-p раствор solution T T триплет triplet TBDMS TBDMS трет-бутилдиметилсилил tert-butyldimethylsilyl TBDMSC1 TBDMSC1 трет-бутилдиметилсилилхлорид tert-butyldimethylsilyl chloride TEAF TEAF фторид тетраэтиламмония tetraethylammonium fluoride THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TMS TMS триметилсилил trimethylsilyl МКЛ MKL микролитры microliters об./об. v/v объемное соотношение volume ratio масс./масс. wt./mass. массовое соотношение mass ratio

Применительно к последующим примерам, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, известных из уровня техники.For the following examples, compounds of preferred embodiments were synthesized using the methods described herein or other methods known in the art.

Различные исходные вещества, промежуточные соединения и соединения согласно предпочтительным вариантам осуществления могут быть выделены и очищены, в случае необходимости, с использованием общепринятых методик, таких как осаждение, фильтрование, кристаллизация, упаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Соли могут быть получены из соединений известными методиками солеобразования.The various starting materials, intermediates and compounds according to preferred embodiments can be isolated and purified, if necessary, using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation and chromatography. Unless otherwise stated, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification. Salts can be obtained from the compounds by known salt formation techniques.

Следует понимать, что для органических соединений согласно предпочтительным вариантам осуществления может наблюдаться явление таутомерии. Поскольку химические структуры в данном описании могут представлять собой лишь одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.It should be understood that for organic compounds according to preferred embodiments, tautomerism may occur. Since the chemical structures herein may represent only one of the possible tautomeric forms, it should be understood that preferred embodiments cover any tautomeric form of the depicted structure.

Спектры ядерного магнитного резонанса ¹Н (¹Н-ЯМР) во всех случаях соответствовали предполагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана (для ¹Н-ЯМР) с использованием сокращений, общепринятых для обозначения основных пиков: например, с - синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет;The ^1H nuclear magnetic resonance ( ^1H -NMR) spectra were consistent with the expected structures in all cases. Characteristic chemical shifts (δ) are presented in parts per million downfield relative to tetramethylsilane (for ¹ H-NMR) using abbreviations generally accepted to designate the main peaks: for example, c - singlet; d - doublet; t - triplet; kv - quartet;

м - мультиплет; ушир. - уширенный. Следующие сокращения использовали для широко известных растворителей: CDCl₃ - дейтерохлороформ; DMSO-d6 - гексадейтерометилсульфоксид; и MeOD-d₄ - дейтерометанол. При необходимости, таутомеры могут регистрироваться при получении данных ЯМР; и могут наблюдаться несколько способных к обмену протонов.m - multiplet; wide - widened. The following abbreviations were used for commonly known solvents: CDCl ₃ - deuterochloroform; DMSO-d6 - hexadeuteromethyl sulfoxide; and MeOD-d ₄ - deuteromethanol. If necessary, tautomers can be recorded when acquiring NMR data; and several exchangeable protons may be observed.

Масс-спектры, MC(m/z), регистрировали либо методом ионизации электрораспылением (ESI), либо методом химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). В соответствующих случаях и если не указано иное, то представленные данные m/z приведены для изотопов ¹⁹F, ³⁵Cl, ⁷⁹Br и ¹²⁷I.Mass spectra, MC(m/z), were recorded either by electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). Where appropriate and unless otherwise noted, m/z data presented are for the isotopes ¹⁹ F, ³⁵ Cl, ⁷⁹ Br and ¹²⁷ I.

В случае использования препаративной ТСХ или хроматографии на силикагеле, специалист в данной области может выбрать любую комбинацию растворителей для очистки целевого соединения.When using preparative TLC or silica gel chromatography, one skilled in the art can select any combination of solvents to purify the target compound.

- 24 043370- 24 043370

Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают в себя следующее.Examples of compounds according to the present invention include the following.

Пример 1. (Z)-N’-Циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N[(3R)оксан-3-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксимидамидExample 1. (Z)-N'-Cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N[(3R)oxan-3-yl ]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

К раствору 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3R)оксан-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамида (подготовительный пример 27, 100 мг, 0,212 ммоль) в DMF (2 мл) в атмосфере N₂ одной порцией добавляли дихлорид ртути (144 мг, 0,530 ммоль), а затем цианамид (62 мг, 1,48 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, остаток повторно суспендировали в DCM (10 мл), фильтровали через слой Dicalite®, промывали 20% МеОН в DCM (20 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc:МеОН (80:20:0-0:100:00:90:10). Продукт растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 30 мг, 30%.To a solution of 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3R)oxan-3-yl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-carbothioamide (Prep 27, 100 mg, 0.212 mmol) in DMF (2 ml) under N ₂ , mercuric dichloride (144 mg, 0.530 mmol) was added in one portion, followed by cyanamide (62 mg, 1.48 mmol ), and stirred the reaction mixture at room temperature. for 16 hours. The mixture was concentrated under vacuum, the residue was resuspended in DCM (10 ml), filtered through a pad of Dicalite®, washed with 20% MeOH in DCM (20 ml). The filtrate was concentrated under vacuum and purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of heptanes: EtOAc: MeOH (80:20:0-0:100:00:90:10). The product was triturated with MeOH to give the title compound as a colorless solid, 30 mg, 30%.

ЖХ/МС m/z=480,2 [M+H]+.LC/MS m/z=480.2 [M+H]+.

¹Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 1,55-1,57 (м, 1H), 1,80-2,02 (м, 5Н), 2,39-2,50 (м, 5Н), 3,44-3,73 (м, 3Н), 3,76-3,87 (м, 1H), 3,94-4,04 (м, 1H), 4,07-4,20 (м, 1H), 5,26 (д, 1H), 6,40 (ушир. с, 1H), 6,92 (дд, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 9,75 (ушир. с, 1H). ¹ H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.55-1.57 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.39-2.50 (m, 5H), 3.44-3.73 (m, 3H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.07-4.20 ( m, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H ), 7.97 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H).

Примеры 2 и 3Examples 2 and 3

Соединения в представленной ниже таблице получали из соответствующего тиоамида с использованием способа, описанного в примере 1.The compounds in the table below were prepared from the corresponding thioamide using the method described in Example 1.

Пример Example Структура и название Structure and name Исходные вещества, выход и данные Starting materials, yield and data 2 2 F н,-J7 г~\ N \\ N (2)-К'-циано-6- [(2R)-2- [5 -фтор- 2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [(3 8)-оксан- 3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксимидамид F n,-J7 g~\ N \\ N (2)-K'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro- 2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3 8)-oxan- 3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboximidamide 6-[(2R)-2-[5-φτop-2-(мeτилcyльφaнил)фенил]пирролидин-1 -ил] -N- [(3 8)-оксан-3 ил]имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3-карботиоамид (Подготовительный пример 28) выход 13% в виде бесцветного твердого вещества ЖХ/МС m/z=480,3 [М+Н]⁺ Ή-ЯМР (MeOD-d₄, 400 МГц): δ 1,57-1,70 (м, 1Н), 1,90-2,11 (м, 6Н), 2,50-2,68 (м, 4Н), 3,633,73 (м, 1Н), 3,74-3,85 (м, ЗН), 3,86-3,96 (м, 1Н), 4,06-4,17 (м, 1Н), 4,22-4,33 (м, 1Н), 5,365,46 (м, 1Н), 6,50-6,60 (м, 1Н), 6,80-6,90 (м, 1Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,38-7,48 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,85-8,91 (м, 1Н).6-[(2R)-2-[5-φτop-2-(methylsylphanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]-N-[(3 8)-oxan-3 yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-carbothioamide (Preparation 28) 13% yield as colorless solid LC/MS m/z=480.3 [M+H] ⁺ Ή-NMR (MeOD-d ₄ , 400 MHz): δ 1. 57-1.70 (m, 1H), 1.90-2.11 (m, 6H), 2.50-2.68 (m, 4H), 3.633.73 (m, 1H), 3.74- 3.85 (m, ZN), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 5.365, 46 (m, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.38- 7.48 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.85-8.91 (m, 1H). 3 3 F Н₃С \\\ N (Z)-N'-циaнo-N-эτил-6-[(2R,4S)4-фтор-2-[5-фтор-3(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 - ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксимидамидF H ₃ C \\\ N (Z)-N'-cyano-N-ethyl-6-[(2R,4S)4-fluoro-2-[5-fluoro-3(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1 - yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboximidamide N-эτил-6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[5-φτop-3(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамид (Подготовительный пример 31) выход 47% в виде бесцветного твердого вещества ЖХ/МС m/z=441,9 [М+Н]⁺ Ή-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 1,18 (т, ЗН), 2,04-2,22 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 2Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 5,29 (т, 1Н), 5,32, 5,57 (2*с, 1Н), 6,93-7,00 (м, ЗН), 7,14 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,11 (ушир. с, 1Н).N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[5-φτop-3(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide (Preparatory example 31) yield 47% as a colorless solid LC/MS m/z=441.9 [M+H] ⁺ Ή-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 1.18 (t, ZN), 2.04-2.22 (m, 1H), 2.47 (s, ZN), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4, 14-4.26 (m, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.32, 5.57 (2*s, 1H), 6.93-7.00 (m, ZN), 7, 14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H).

- 25 043370- 25 043370

Пример 4. (Z)-N'-Циано-N-этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамидExample 4. (Z)-N'-Cyano-N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

К перемешанному раствору N-этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамида (подготовительный пример 30, 86 мг, 0,20 ммоль) и цианамида (42 мг, 0,99 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) в атмосфере N₂ добавляли ацетат серебра (33 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., дополнительно добавляли ацетат серебра (33 мг, 0,18 ммоль), и защищали реакционную колбу от света, накрывая алюминиевой фольгой. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 48 ч, полученную суспензию фильтровали, и упаривали фильтрат досуха. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH (96:4), а затем методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя смесью MeCN:вода (5:95-95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 35 мг, 40%.To a stirred solution of N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carbothioamide (preparatory example 30, 86 mg, 0.20 mmol) and cyanamide (42 mg, 0.99 mmol) in anhydrous MeOH (2 ml) under N ₂ was added silver acetate (33 mg, 0.18 mmol) . The mixture was stirred for 2 hours at RT, additional silver acetate (33 mg, 0.18 mmol) was added, and the reaction flask was protected from light by covering with aluminum foil. The reaction mixture was stirred for an additional 48 hours, the resulting suspension was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM:MeOH (96:4) and then by reverse phase column chromatography eluting with MeCN:water (5:95-95:5) to give the title compound in as a colorless solid, 35 mg, 40%.

¹Н-ЯМР (MeOD-d₄, 400 МГц): δ 1,25 (т, 3Н), 2,08-2,24 (м, 1H), 2,58 (с, 3Н), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,483,54 (м, 2Н), 4,16-4,32 (м, 2Н), 5,39-5,59 (м, 2Н), 6,92-7,10 (м, 3Н), 7,40 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 8,72 (с, 1H). ^1H -NMR (MeOD- _d4 , 400 MHz): δ 1.25 (t, 3H), 2.08-2.24 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.00- 3.10 (m, 1H), 3.483.54 (m, 2H), 4.16-4.32 (m, 2H), 5.39-5.59 (m, 2H), 6.92-7, 10 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).

ЖХ/МС m/z=442,0 [M+H]+.LC/MS m/z=442.0 [M+H]+.

Пример 5. (Z)-N-Бутил-N'-циано-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамидExample 5 (Z)-N-Butyl-N'-cyano-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 43% из N-бутил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карботиоамида (подготовительный пример 32), следуя способу, описанному в примере 4.The title compound was obtained as a colorless solid in 43% yield from N-butyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1- yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carbothioamide (preparatory example 32), following the method described in example 4.

ЖХ/МС m/z=470 [M+H]+.LC/MS m/z=470 [M+H]+.

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ 1,01 (т, 3Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,54-1,71 (м, 2Н), 2,10-2,27 (м, 1H), 2,57 (с, 3Н), 3,02-3,12 (м, 1H), 3,48 (т, 2Н), 4,18-4,30 (м, 2Н), 5,39-5,58 (м, 2Н), 6,89-7,09 (м, 3Н), 7,41 (дд, 1H), 7,83 (д, 1H), 8,70 (с, 1H).1H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ 1.01 (t, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 2H), 2 .10-2.27 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.39-5.58 (m, 2H), 6.89-7.09 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 6. (Z)-N'-Циано-N-циклогексил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -карбоксимидамидExample 6 [1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 4% из N-циклогексил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамида (подготовительный пример 33), следуя способу, описанному в примере 4.The title compound was obtained as a pale yellow solid in 4% yield from N-cyclohexyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine- 1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide (preparatory example 33), following the method described in example 4.

ЖХ/МС m/z =496 [М+Н]+.LC/MS m/z =496 [M+H]+.

¹Н-ЯМР (MeOD-d4, 400 МГц): δ 1,24-1,57 (м, 5Н), 1,67-1,81 (м, 1H), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,08-2,34 (м, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,88-3,20 (м, 1H), 3,95-4,26 (м, 3Н), 5,39-5,66 (м, 2Н), 6,64 (д, 1H), 6,96-7,16 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,66 (с, 1H). ¹ H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1.24-1.57 (m, 5H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.88-3.20 (m, 1H), 3.95-4.26 (m, 3H) , 5.39-5.66 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.96-7.16 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.80 (d , 1H), 8.66 (s, 1H).

Пример 7. (Z)-N'-Циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамидExample 7. (Z)-N'-Cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3hydroxyphenyl)methyl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

К раствору (Z)-N-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)метил]фенил}-метил)-N'-циано-6-[(2R)-2-[5-фтор2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида (подготовиTo a solution of (Z)-N-({3-[(tert-butyldimethylsilyl)methyl]phenyl}-methyl)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro2-(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide (prepare

- 26 043370 тельный пример 34, 60 мг, 0,097 ммоль) в MeCN (0,5 мл) одной порцией добавляли TEAF (73 мг, 0,49 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь упаривали в условиях вакуума, остаток разбавляли EtOAc (15 мл), промывали водой (3x15 мл), органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH (99:1-92:8), и растирали продукт с водой с получением указанного в заголовке соединения, в виде бесцветного твердого вещества, 16 мг, 33%.- 26 043370 body example 34, 60 mg, 0.097 mmol) to MeCN (0.5 ml), TEAF (73 mg, 0.49 mmol) was added in one portion, and the reaction mixture was stirred at 50°C for 4 hours. The cooled mixture evaporated under vacuum, the residue was diluted with EtOAc (15 ml), washed with water (3x15 ml), the organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM:MeOH (99:1-92:8) and triturated with water to give the title compound as a colorless solid, 16 mg, 33%.

ЖХ/МС m/z=502,0 [M+H]+.LC/MS m/z=502.0 [M+H]+.

1Н-ЯМР (MeOD-d4, 400 МГц): δ 1,89-1,99 (м, 3Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 4,53-4,58 (м, 2Н), 5,33 (д, 1H), 6,67-6,99 (м, 6Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,80-7,87 (м, 1H), 8,90 (с, 1Н).1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 1.89-1.99 (m, 3H), 2.42-2.48 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H ), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.33 (d, 1H), 6.67-6.99 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).

Подготовительный пример 1. 4-Фтор-2-йод-1-(метилсульфанил)бензолPreparation Example 1: 4-Fluoro-2-iodo-1-(methylsulfanyl)benzene

II

2-Бром-4-фтор-1-(метилсульфанил)бензол (0,5 г, 2,26 ммоль) по каплям добавляли к суспензии активированных Mg стружек (1,92 г, 79 ммоль) в атмосфере N₂(газ) в безводном THF (80 мл), и нагревали реакционную смесь до начала формирования Гриньяра. По каплям добавляли оставшийся 2-бром-4фтор-1-(метилсульфанил)бензол (17 г, 76,89 ммоль), поддерживая температуру ниже 50°С, и после завершения добавления реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Раствор добавляли через канюлю к охлажденному на льду раствору йода (24,11 г, 94,99 ммоль) в безводном THF (80 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, при к.т. в течение 1 ч, а затем вливали в ледяной нас. р-р NH₄Cl (300 мл). Смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления органических растворителей, а затем экстрагировали Et₂O (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали нас. р-ром Na₂S₂O₃, сушили (Na₂SO₄) и кон центрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, 21,5 г, 83%.2-Bromo-4-fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene (0.5 g, 2.26 mmol) was added dropwise to a suspension of activated Mg turnings (1.92 g, 79 mmol) under N ₂ (gas) in anhydrous THF (80 ml), and heated the reaction mixture until Grignard formation began. The remaining 2-bromo-4fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene (17 g, 76.89 mmol) was added dropwise, maintaining the temperature below 50°C, and after addition was complete, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature. and stirred for 16 hours. The solution was added via cannula to an ice-cold solution of iodine (24.11 g, 94.99 mmol) in anhydrous THF (80 ml), maintaining the temperature below 10°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, at room temperature. for 1 hour, and then poured into ice water. solution NH ₄ Cl (300 ml). The mixture was concentrated under vacuum to remove organic solvents and then extracted with Et ₂ O (3x300 ml). The combined organic layers washed us over. rum Na ₂ S ₂ O ₃ , dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a brown oil, 21.5 g, 83%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 396 МГц): δ 2,45 (с, 3Н), 7,08-7,11 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 396 MHz): δ 2.45 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).

Подготовительный пример 2. 1-трет-Бутил-2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил) (2S,4S)-4фторпирролидин-1,2-дикарбоксилатPreparation 2 1-tert-Butyl-2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) (2S,4S)-4fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate

Раствор (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,07 г, 4,6 ммоль) в EtOAc (12,5 мл) добавляли к перемешанной смеси N-гидроксифталимида (0,75 г, 4,6 ммоль) и N, N'-дициклогексилкарбодиимида (0,95 г, 4,6 ммоль) в EtOAc (12,5 мл) в атмосфере N₂(газ), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали EtOAc (50 мл), и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученное масло повторно растворяли в EtOAc (20 мл), промывали нас. водн. NaHCO₃ (4x30 мл), органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1,55 г, 89%.A solution of (2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (1.07 g, 4.6 mmol) in EtOAc (12.5 ml) was added to the stirred mixture of N-hydroxyphthalimide ( 0.75 g, 4.6 mmol) and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.95 g, 4.6 mmol) in EtOAc (12.5 ml) under N ₂ (gas), and stir the reaction mixture at .T. for 4 hours. The mixture was filtered through a pad of silica gel, washed with EtOAc (50 ml), and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting oil was redissolved in EtOAc (20 ml), washed with us. aq. NaHCO ₃ (4x30 ml), organic layer dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid, 1.55 g, 89%.

LCMC m/z=278,9 [M-Boc]⁺.LCMC m/z=278.9 [M-Boc] ⁺ .

Подготовительный пример 3. трет-Бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 3: tert-Butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Комплекс дибромида никеля и диметилового эфира этиленгликоля (0,09 г, 0,291 ммоль) и 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-бипиридин (0,08 г, 0,298 ммоль) продували N₂(газ), и добавляли безводный DMA (4 мл). Полученную сине-зеленую смесь перемешивали в атмосфере N₂(газ) в течение 15 мин, затем добавляли 4-фтор-2-йод-1-(метилсульфанил)бензол (подготовительный пример 1, 0,51 г, 1,49 ммоль), 1-трет-бутил2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-(2S,4S)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (подготовительный пример 2, 0,62 г, 1,64 ммоль) и цинковую пыль (0,251 г, 3,84 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 28°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали Et₂O (75 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (4x75 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (100:0-90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 0,24 г, 36%.Nickel dibromide-ethylene glycol dimethyl ether complex (0.09 g, 0.291 mmol) and 4,4'-ditert-butyl-2,2'-bipyridine (0.08 g, 0.298 mmol) were purged with N ₂ (gas) and added anhydrous DMA (4 ml). The resulting blue-green mixture was stirred under N ₂ (gas) for 15 minutes, then 4-fluoro-2-iodo-1-(methylsulfanyl)benzene (Preparatory Example 1, 0.51 g, 1.49 mmol) was added. 1-tert-butyl2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-(2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (preparatory example 2, 0, 62 g, 1.64 mmol) and zinc dust (0.251 g, 3.84 mmol), and stirred the reaction mixture at 28°C for 17 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of silica gel and washed with Et ₂ O (75 ml). The filtrate was washed with brine (4x75 ml), dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (100:0-90:10) to give the title compound as a yellow oil, 0.24 g, 36%.

ЖХ/МС m/z=230,1 [М-Вос]⁺.LC/MS m/z=230.1 [M-Voc] ⁺ .

- 27 043370- 27 043370

Подготовительный пример 4. трет-Бутил-N-[(2R)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил]-4-гидроксибутил]карбаматPreparation 4: tert-Butyl-N-[(2R)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-[3-fluoro-5(methylsulfanyl)phenyl]-4-hydroxybutyl]carbamate

К перемешанной суспензии активированных Mg стружек (10,7 г, 438 ммоль) в безводном THF (110 мл) в атмосфере N₂(газ) по каплям добавляли 20 мл раствора 3-бром-5-фтор-1-(метилсульфанил)бензола (38,0 г, 146 ммоль) в безводном THF (110 мл), и нагревали реакционную смесь до начала формирования Гриньяра. Затем, добавляли оставшийся раствора 3-бром-5-фтор-1-(метилсульфанил)бензола, поддерживая температуру ниже 50°С. После завершения добавления, реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали дополнительно в течение ч. Раствор добавляли через канюлю к находящемуся при -20°С раствору трет-бутил-(R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксопирролидин-1 -карбоксилата (US9701681, Пример 6, 38,4 г, 122 ммоль) в безводном THF (220 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч, при 0°С в течение 1 ч, а затем повторно охлаждали до -20°С. По каплям добавляли МеОН (150 мл), а затем 5 порциями NaBH₄ (6,91 г, 182 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при -15°С в течение 30 мин, а затем в течение 3,5 ч при к.т. Смесь вливали в ледяной нас. р-р NH4Cl (150 мл), затем концентрировали в условиях вакуума для удаления органических растворителей, и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), упаривали в условиях пониженного давления, и очищали неочищенный продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5-60:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, 35,8 г, 64%.To a stirred suspension of activated Mg turnings (10.7 g, 438 mmol) in anhydrous THF (110 ml) under an atmosphere of N ₂ (gas), 20 ml of a solution of 3-bromo-5-fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene ( 38.0 g, 146 mmol) in anhydrous THF (110 ml), and the reaction mixture was heated until Grignard formation began. Then, the remaining 3-bromo-5-fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene solution was added while maintaining the temperature below 50°C. After addition was complete, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature. and stirred for an additional hour. The solution was added through a cannula to a solution of tert-butyl-(R)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate (US9701681, Example 6, 38, 4 g, 122 mmol) in anhydrous THF (220 ml), maintaining the temperature below 10°C. The mixture was stirred at -50°C for 1 hour, at 0°C for 1 hour, and then re-cooled to -20°C. MeOH (150 ml) was added dropwise, followed by 5 portions of NaBH ₄ (6.91 g, 182 mmol), and the reaction mixture was stirred at -15°C for 30 minutes, and then for 3.5 hours at room temperature. T. The mixture was poured into ice cold water. NH4Cl solution (150 ml), then concentrated under vacuum to remove organic solvents, and extracted with EtOAc (3x150 ml). The combined organic phases were dried (MgSO ₄ ), evaporated under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with heptanes:EtOAc (95:5-60:40), to give the title compound as a pale yellow oil, 35.8 g, 64%.

ЖХ/МС m/z=342,4 [M-Boc-H₂O]⁺.LC/MS m/z=342.4 [M-Boc-H ₂ O] ⁺ .

Подготовительный пример 5. трет-Бутил-(4R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-4-гидроксипирролидин-1 -карбоксилатPreparation 5: tert-Butyl-(4R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate

К охлажденному на льду раствору трет-бутил-N-[(2R)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-[3-фтор5-(метилсульфанил)фенил]-4-гидроксибутил]карбамата (подготовительный пример 4, 35,8 г, 77,9 ммоль) в безводном DCM (210 мл) по каплям добавляли Et₃N (33 мл, 237 ммоль), а затем мезилхлорид (9,10 мл, 117 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Смесь вливали в ледяную воду (140 мл), экстрагировали DCM (3x70 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума.To an ice-cooled solution of tert-butyl-N-[(2R)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-[3-fluoro5-(methylsulfanyl)phenyl]-4-hydroxybutyl]carbamate (preparatory example 4, 35.8 g, 77.9 mmol) in anhydrous DCM (210 mL), Et ₃ N (33 mL, 237 mmol) was added dropwise, followed by mesyl chloride (9.10 mL, 117 mmol), and the reaction mixture was stirred for 2 hours The mixture was poured into ice water (140 ml), extracted with DCM (3x70 ml), the combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo.

Остаток растворяли в THF (140 мл), добавляли TBAF (1 M в THF, 110 мл, 110 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Затем эту смесь вливали в холодную воду (200 мл), концентрировали в условиях вакуума для удаления органических растворителей и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), упаривали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5-0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла, 23,7 г, 93%.The residue was dissolved in THF (140 ml), TBAF (1 M in THF, 110 ml, 110 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 2 hours. This mixture was then poured into cold water (200 ml), concentrated under vacuum to remove organic solvents and extracted with EtOAc (3x150 ml). The combined organic phases were dried (MgSO ₄ ), evaporated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (95:5-0:100) to give the title compound as a light yellow oil. 23.7 g, 93%.

ЖХ/МС m/z=228 [M-Boc]⁺.LC/MS m/z=228 [M-Boc] ⁺ .

Подготовительный пример 6. трет-Бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 6: tert-Butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К находящемуся при -5°С раствору трет-бутил-(4R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 5, 22,74 г, 69,5 ммоль) в безводном DCM (290 мл) по каплям добавляли DAST (16,9 мл, 139 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при к.т., а затем осторожно вливали в ледяной нас. водн. р-р NaHCO₃ (250 мл). Эту смесь экстрагировали DCM (3x200 мл), объединенные органические слои сушили (MgSO₄), концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:ТВМЕ (100:0-70:30), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, 4,2 г, 18%.To a solution of tert-butyl-(4R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-4hydroxypyrrolidine-1-carboxylate at -5°C (preparatory example 5, 22.74 g, 69.5 mmol ) in anhydrous DCM (290 mL), DAST (16.9 mL, 139 mmol) was added dropwise while maintaining the internal temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature and then carefully poured into ice-cold water. aq. solution NaHCO ₃ (250 ml). This mixture was extracted with DCM (3x200 ml), the combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:TBME (100:0-70:30) to give the title compound as a pale yellow oil, 4.2 g, 18%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,25 (с, 6Н), 1,46 (с, 3Н), 2,20-2,36 (м, 1H), 2,45 (с, 3Н), 2,48-2,67 (м, 1H), 3,76 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 4,81-5,08 (м, 1H), 5,20-5,26 (м, 1H), 6,70-6,76 (м, 1H), 6,76-6,80 (м, 1H), 6,87-6,90 (м, 1H). ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400 MHz): δ 1.25 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.67 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.81-5.08 (m, 1H), 5.20 -5.26 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H).

- 28 043370- 28 043370

Подготовительный пример 7. 5-Фтор-2-(метилсульфанил)бензальдегидPreparation Example 7: 5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)benzaldehyde

К раствору 2-бром-4-фтор-1-(метилсульфанил)бензола (221,0 мг, 1 ммоль) в безводном THF (10 мл) при -78°С в атмосфере N₂(газ) по каплям добавляли n-BuLi в гексане (2,5 М, 0,4 мл, 1 ммоль), поддержи вая температуру ниже -70°С. Добавляли DMF (80,0 мг, 1,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при -78°С дополнительно в течение 30 мин. Полученную смесь гасили добавлением ледяного нас. водн. р-ра NH4Cl (10 мл), нагревали до к.т. и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO₄), концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, 88 мг, 52%.To a solution of 2-bromo-4-fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene (221.0 mg, 1 mmol) in anhydrous THF (10 ml) at -78°C under N ₂ (gas), n-BuLi was added dropwise in hexane (2.5 M, 0.4 ml, 1 mmol), maintaining the temperature below -70°C. DMF (80.0 mg, 1.1 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78°C for an additional 30 minutes. The resulting mixture was quenched by adding ice water. aq. NH4Cl solution (10 ml), heated to room temperature. and extracted with EtOAc (10 ml). Organic extracts were washed with brine (10 mL), dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (95:5) to give the title compound as a colorless oil. , 88 mg, 52%.

1Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,51 (с, 3Н), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,52-7,56 (м, 1H), 10,35 (с, 1H).1H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.51 (s, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).

Подготовительный пример 8. (R)-N-[(1Z)-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2метилпропан-2-сульфинамидPreparation 8: (R)-N-[(1Z)-[5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2methylpropane-2-sulfinamide

К раствору 5-фтор-2-(метилтио)бензальдегида (подготовительный пример 7, 130,0 мг, 0,76 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (93,0 мг, 0,76 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли Cs₂CO₃ (300,0 мг, 0,92 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (15 мл), фазы разделяли, органический слой сушили (MgSO₄) и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5-85:15), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 130 мг, 62%.To a solution of 5-fluoro-2-(methylthio)benzaldehyde (preparatory example 7, 130.0 mg, 0.76 mmol) and (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide (93.0 mg, 0.76 mmol) Cs ₂ CO ₃ (300.0 mg, 0.92 mmol) was added to DCM (15 ml) and the reaction mixture was stirred at RT. for 18 hours. Water (15 ml) was carefully added, the phases were separated, the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (95:5-85:15) to give the title compound as a yellow oil, 130 mg, 62%.

ЖХ/МС m/z=274,1 [М+Н]+.LC/MS m/z=274.1 [M+H]+.

Подготовительный пример 9. (R)-N-[(1R)-3-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамидPreparation Example 9 2-sulfinamide

Раствор (0,5 мл) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (1,81 г, 10 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли к суспензии активированных Mg стружек (729,0 мг, 30,0 ммоль) в атмосфере N₂(газ) в безводном THF (10 мл), и нагревали реакционную смесь до начала формирования Гриньяра. Медленно добавляли остав шийся раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (4,5 мл), поддерживая температуру ниже 50°С. После завершения добавления, реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., перемешивали дополнительно в течение 1 ч, а затем повторно охлаждали до -50°С. По каплям добавляли раствор (R)-N-[(1Z)-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (подготовительный пример 8, 270,0 мг, 1 ммоль) в безводном THF (5 мл), реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до к.т. Для гашения реакционной смеси добавляли нас. водн. р-р NH₄Cl (20 мл), и распределяли смесь между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (30 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (50:50-0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, 420 мг, 100%.A solution (0.5 ml) of 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane (1.81 g, 10 mmol) in anhydrous THF (5 ml) was added to a suspension of activated Mg turnings (729.0 mg, 30. 0 mmol) under N ₂ (gas) in anhydrous THF (10 ml), and heated the reaction mixture until Grignard formation began. The remaining 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane solution (4.5 ml) was added slowly while maintaining the temperature below 50°C. After addition was complete, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, stirred for an additional 1 hour, and then re-cooled to -50°C. A solution of (R)-N-[(1Z)-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide (preparatory example 8, 270.0 mg, 1 mmol) was added dropwise to anhydrous THF (5 ml), the reaction mixture was stirred at -50°C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature. We were added to quench the reaction mixture. aq. solution NH ₄ Cl (20 ml), and the mixture was distributed between EtOAc (30 ml) and water (30 ml). The aqueous phase was further extracted with EtOAc (30 ml), the combined organic phases were washed with brine (60 ml), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (50:50-0:100) to give the title compound as a colorless oil, 420 mg, 100%.

ЖХ/МС m/z=390,0 [M+H]+.LC/MS m/z=390.0 [M+H]+.

Подготовительный пример 10. (2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин ^H3^C'_S ;Preparation 10. (2R)-2-[5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine ^H 3 ^C '_S;

Раствор (R)-N-[(1R)-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (подготовительный пример 9, 390,0 мг, 1 ммоль) в смеси ТРА:вода (10 мл, 20:1) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли Et₃SiH (1,16 г, 10 ммоль), и энергично перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли толуолом (30 мл), концентрировали в условиях вакуума, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x30 мл). Полученное масло очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя (DCM:MeOH:NH₄OH, 98:2:0,295:5:0,5), с получением указанного в заголовке продукта в виде масла 125 мг, 59%.Solution of (R)-N-[(1R)-3-(1,3-dioxan-2-yl)-1-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]propyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide (preparatory example 9, 390.0 mg, 1 mmol) in a mixture of TPA:water (10 ml, 20:1) was stirred at room temperature. within 30 min. Et ₃ SiH (1.16 g, 10 mmol) was added and the reaction mixture was vigorously stirred at RT. for 16 hours. The mixture was diluted with toluene (30 ml), concentrated in vacuo and then azeotroped with toluene (2x30 ml). The resulting oil was purified by silica gel column chromatography eluting (DCM:MeOH:NH ₄ OH, 98:2:0.295:5:0.5) to give the title product as an oil 125 mg, 59%.

ЖХ/МС m/z=212,0 [M+H]+.LC/MS m/z=212.0 [M+H]+.

- 29 043370- 29 043370

Подготовительный пример 11. (2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидинPreparation 11: (2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine

К раствору трет-бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1карбоксилата (подготовительный пример 3, 1,21 г, 3,67 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли HCl (4 М раствор в диоксане, 10 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением темно-коричневого масла, которое растворяли в МеОН (2 мл) и наносили на ионообменный картридж SCX, промывая 7н NH4OH в МеОН. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого масла, 0,4 г, 53%.To a solution of tert-butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1carboxylate (preparatory example 3, 1.21 g, 3.67 mmol) in MeOH (15 ml) HCl (4 M solution in dioxane, 10 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give a dark brown oil, which was dissolved in MeOH (2 ml) and applied to an SCX ion exchange cartridge, washing with 7N NH4OH in MeOH. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a dark orange oil, 0.4 g, 53%.

ЖХ/МС m/z=230,0 [M+H]⁺.LC/MS m/z=230.0 [M+H] ⁺ .

Подготовительный пример 12. (2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидина гидрохлоридPreparation 12: (2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine hydrochloride

Раствор трет-бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилтио)фенил]пирролидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 6, 3,88 г, 11,79 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Раствор концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, 3,69 г, 99%.A solution of tert-butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylthio)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 6, 3.88 g, 11.79 mmol) in 4 M HCl in dioxane (60 ml) was stirred at room temperature. for 2 hours. The solution was concentrated under vacuum to give the title compound as a beige solid, 3.69 g, 99%.

ЖХ/МС m/z=230 [M+H]⁺.LC/MS m/z=230 [M+H] ⁺ .

Подготовительный пример 13. Этил-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилатPreparation 13: Ethyl 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate

Раствор (2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидина (подготовительный пример 10, 640 мг, 3,03 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем концентрировали в условиях вакуума. Добавляли этил-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилат (0,59 г, 2,52 ммоль) в DMSO (20 мл), и нагревали реакционную смесь при 130°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), и разделяли слои. Органическую фазу промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, 1,13 г, 99%.A solution of (2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine (Prep 10, 640 mg, 3.03 mmol) in 4 M HCl in dioxane (20 ml) was stirred at RT. for 30 min and then concentrated under vacuum. Add ethyl 6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (0.59 g, 2.52 mmol) in DMSO (20 ml), and heat the reaction mixture at 130°C for 16 hours. the mixture was partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the layers were separated. The organic phase was washed with brine (3x20 ml), dried (MgSO ₄ ) and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a brown oil, 1.13 g, 99%.

ЖХ/МС m/z=401,2 [M+H]⁺.LC/MS m/z=401.2 [M+H] ⁺ .

Подготовительный пример 14. Этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилатPreparation 14 -carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества с выходом 85% из (2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидина (подготовительный пример 11), следуя методике, описанной в подготовительном примере 13.The title compound was obtained as a yellow solid in 85% yield from (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine (Preparatory Example 11) following the procedure described in preparatory example 13.

ЖХ/МС m/z=419,0 [M+H]+.LC/MS m/z=419.0 [M+H]+.

Подготовительный пример 15. Этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилатPreparation 15 -carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла с выходом 78% из гидрохлорида (2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидина (подготовительный пример 12), следуя методике, описанной в подготовительном примере 13.The title compound was prepared as a brown oil in 78% yield from (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine hydrochloride (Preparatory Example 12) following the procedure described in preparatory example 13.

ЖХ/МС m/z=419,0 [M+H]⁺.LC/MS m/z=419.0 [M+H] ⁺ .

- 30 043370- 30 043370

Подготовительный пример 16. 6-[(2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 16

К раствору этил-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксилата (подготовительный пример 13, 1,0 г, 2,52 ммоль) в смеси EtOH:вода (12 мл, 6:1) порциями добавляли KOH (0,71 г, 12,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, остаток распределяли между водой (20 мл) и DCM (20 мл), и разделяли слои. Водную фазу корректировали до рН 4 добавлением 2 М раствора HCl, а затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, 999 мг, 99%.To a solution of ethyl 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylate (preparatory example 13, 1.0 g, 2.52 mmol) in a mixture of EtOH:water (12 ml, 6:1), KOH (0.71 g, 12.6 mmol) was added in portions and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 1.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum, the residue was partitioned between water (20 ml) and DCM (20 ml), and the layers were separated. The aqueous phase was adjusted to pH 4 by adding 2 M HCl solution and then extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic phases were dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a beige solid, 999 mg, 99%.

ЖХ/МС m/z=373,2 [M+H]+.LC/MS m/z=373.2 [M+H]+.

Подготовительный пример 17. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоновая кислотаPreparation 17

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества с выходом 50% из этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбоксилатс (подготовительный пример 14), следуя методике, описанной в подготовительном примере 16.The title compound was obtained as a yellow solid in 50% yield from ethyl 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl] imidazo[1,2-b]pyridazine 3-carboxylate (preparatory example 14), following the procedure described in preparatory example 16.

ЖХ/МС m/z=391 [M+H]+.LC/MS m/z=391 [M+H]+.

Подготовительный пример 18. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 18

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла с выходом 78% из этил-6[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридαзин-3-карбоксилат (подготовительный пример 15), следуя методике, описанной в подготовительном примере 16.The title compound was obtained as a brown oil in 78% yield from ethyl 6[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridαzine-3-carboxylate (preparatory example 15), following the procedure described in preparatory example 16.

ЖХ/МС m/z=391 [M+H]+.LC/MS m/z=391 [M+H]+.

Подготовительный пример 19. 6-[(2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N[(3R)оксан-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидPreparation 19 ]pyridazine-3-carboxamide

К раствору 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1 ,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (подготовительный пример 16, 150 мг, 0,407 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли (R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-амина гидрохлорид (61 мг, 0,443 ммоль) и HATU (168 мг, 0,443 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, добавляли DIPEA (0,140 мл, 0,805 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл), промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), а затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH (99:1-92:8), и подвергали продукт азеотропной перегонке с водой с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 133 мг, 72%.To a solution of 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (preparatory example 16, 150 mg , 0.407 mmol) to DMF (5 ml) was added (R)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride (61 mg, 0.443 mmol) and HATU (168 mg, 0.443 mmol). The mixture was stirred at room temperature. for 5 min, DIPEA (0.140 mL, 0.805 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. for an additional 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (15 ml), washed with water (15 ml) and brine (15 ml), and then dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM:MeOH (99:1-92:8) and the product was azeotroped with water to give the title compound as a colorless solid, 133 mg, 72%.

ЖХ/МС m/z=456,2 [M+H]+.LC/MS m/z=456.2 [M+H]+.

Подготовительные примеры 20-24Preparatory examples 20-24

Следующие соединения получали из соответствующей карбоновой кислоты и амина R4NH2, следуя методике, описанной в подготовительном примере 19.The following compounds were prepared from the corresponding carboxylic acid and amine R4NH2 following the procedure described in Preparation Example 19.

- 31 043370- 31 043370

Подготовительный пример № Preparatory example no. Структура и название Structure and name Исходные вещества Starting materials Выход, данные Output, data 20 20 6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]-Ν- [(3 8)-оксан-3 -ил]имидазо[ 1,2- Ь]пиридазин-3-карбоксамид 6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]-N-[(3 8)-oxan-3 -yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboxamide б-[(2К)-2-[5-фтор-2- (метилсульфанил)фенил]-пирролидин1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь]пир идазин-3 карбоновая кислота (Подготовительный пример 16) и (S)тетрагидро-2Н-пиран-3 -амина гидрохлорид b-[(2K)-2-[5-fluoro-2- (methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin1 -yl] imidazo[1,2-b]pyr-idazin-3 carboxylic acid (Preparation 16) and (S)tetrahydro-2H-pyran-3-amine hydrochloride Коричневое твердое вещество, 11% ЖХ/МС m/z=456 [М+Н]- Brown solid, 11% LC/MS m/z=456 [M+H]- 21 21 6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-Х-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид 6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-X-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- carboxamide 6-[(2К)-2-[5-фтор-2- (метилсульфанил)фенил]пирролидин- 1 -ил] имидазо[1,2-Ь]пир идазин-3 карбоновая кислота (Подготовительный пример 16) и 3гидроксибензиламина гидрохлорид 6-[(2K)-2-[5-fluoro-2- (methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine- 1 -yl] imidazo[1,2-b]pyr idazin-3 carboxylic acid (Preparatory Example 16) and 3hydroxybenzylamine hydrochloride Бесцветное твердое вещество, 55% ЖХ/МС m/z=478,l [М+Н]- Colorless solid, 55% LC/MS m/z=478.l [M+H]- 22 22 М-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсул ьфанил)фенил] пиррол идин-1 ил] и мидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3 -карбоксамид M-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulphenyl)phenyl]pyrrol idin-1 yl] and midazo[1,2-b]pyr idazin-3 -carboxamide 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2- (метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоновая кислота (Подготовительный пример 17) и этиламин 6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2- (methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxylic acid (Preparation Example 17) and ethylamine Бесцветное твердое вещество, 77% ЖХ/МС m/z—418,0 [М+Н] Colorless solid, 77% LC/MS m/z—418.0 [M+H] 23 23 F М-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-3(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид F M-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-3- (метилсульфанил)фенил]пирролидин- 1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоновая кислота (Подготовительный пример 18) и этиламин 6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3- (methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine- 1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxylic acid (Preparatory Example 18) and ethylamine Желтое масло, 97% ЖХ/МС m/z=418,0 [М+Н]⁺ Yellow oil, 97% LC/MS m/z=418.0 [M+H] ⁺ 24 24 •^с-Р Н-бутил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид• ^c -P H-butyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- carboxamide 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2- (метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоновая кислота (Подготовительный пример 17) и нбутиламин 6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2- (methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxylic acid (Preparatory Example 17) and nbutylamine Не совсем белое твердое вещество, 92% ЖХ/МС m/z=446 [М+Н]⁺ Off-white solid, 92% LC/MS m/z=446 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 25. N-Циклогексил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -карбоксамидPreparation 25 -3-carboxamide

FF

К раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (подготовительный пример 17, 150 мг, 0,380 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли циклогексиламин (46 мг, 0,460 ммоль), TBTU (136 мг, 0,460 ммоль) и DIPEA (0,132 мл, 0,760 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли DCM (10 мл), промывали насыщенным р-ром NH4C1 (10 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы, 133 мг, 72%.To a solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylic acid (preparatory example 17, 150 mg, 0.380 mmol) in DCM (2 ml) was added cyclohexylamine (46 mg, 0.460 mmol), TBTU (136 mg, 0.460 mmol) and DIPEA (0.132 ml, 0.760 mmol), and the reaction mixture was stirred at RT . for 1 hour. The mixture was diluted with DCM (10 ml), washed with saturated NH4C1 (10 ml), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow gum, 133 mg, 72% .

ЖХ/МС m/z=472 [M+H]+.LC/MS m/z=472 [M+H]+.

Подготовительный пример 26. N-({3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}метил)-6-[(2R)-2-[5фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -карбоксамидPreparation Example 26 1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

К раствору 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N-[(3 -гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоксамида (подготовительный пример 21, 156 мг, 0,327 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли TBDMSC1 (59 мг, 0,392 ммоль) и 1Н-имидазол (44 мг, 0,653 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь распределяли между МТВЕ (50 мл) и водой (50 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3x15 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH (99:1-92:8), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы, 166 мг, 86%.To a solution of 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carboxamide (Prep 21, 156 mg, 0.327 mmol) in DMF (2 ml), TBDMSC1 (59 mg, 0.392 mmol) and 1H-imidazole (44 mg, 0.653 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 16 hours. The mixture was partitioned between MTBE (50 ml) and water (50 ml), the organic layer was washed with brine (3x15 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM:MeOH (99:1-92:8) to give the title compound as a colorless gum, 166 mg, 86%.

ЖХ/МС m/z=592,2 [M+H]⁺.LC/MS m/z=592.2 [M+H] ⁺ .

Подготовительный пример 27. 6-[(2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N[(3R)оксан-3-ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карботиоамидPreparation 27 ]pyridazine-3-carbothioamide

К раствору 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3R)оксан-3ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоксамида (подготовительный пример 19, 0,113 г, 0,248 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли реагент Лавессона (0,12 г, 0,297 ммоль), и перемешивали реакционную смесь приTo a solution of 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3R)oxan-3yl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carboxamide (Prep 19, 0.113 g, 0.248 mmol) in toluene (2 ml), Lavesson's reagent (0.12 g, 0.297 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at

- 32 043370- 32 043370

100°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до к.т. Смесь концентрировали в условиях вакуума, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH (99:1-92:8), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 106 мг, 90%.100°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM:MeOH (99:1-92:8) to give the title compound as a yellow solid, 106 mg, 90%.

ЖХ/МС m/z=472 [M+H]⁺.LC/MS m/z=472 [M+H] ⁺ .

Подготовительные примеры 28-33Preparatory examples 28-33

Следующие соединения получали из соответствующего амида и реагента Лавессона, следуя методике, описанной в подготовительном примере 27.The following compounds were prepared from the corresponding amide and Lawesson's reagent following the procedure described in Preparation Example 27.

Подготовительный пример № Preparatory example no. Структура и название Structure and name Исходное вещество Starting material Выход, данные Output, data 28 28 6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]- пирролидин-1 -ил ]-N-[(3 8)-оксан-3- ил]имидазо[ 1,2-Ъ]пиридазин-3-карботиоамид 6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]- pyrrolidin-1-yl ]-N-[(3 8)-oxan-3- yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide 6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]-К-[(3 8)-оксан-3ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 20) 6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[(3 8)-oxan-3yl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carboxamide (Preparatory example 20) Желтое твердое вещество, 67% ЖХ/МС m/z-472 [М+Н]- Yellow solid, 67% LC/MS m/z-472 [M+H]- 29 29 К-({3-[(/ирет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}метил)-6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фен и л] пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2- Ь]пиридазин-3-карботиоамид K-({3-[(/iret-butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}methyl)-6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phen and l]pyrrolidin-1-yl]imidazo [ 1,2- b]pyridazine-3-carbothioamide К-({3-[(/ярет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}метил)-6-[(2К)-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[ 1,2-Ь]пирид азин-3 -карбоксамид (Подготовительный пример 26) K-({3-[(/yaret-butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}methyl)-6-[(2K)-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[ 1,2 -b]pyride azine-3-carboxamide (Preparation 26) Желтое твердое вещество, 67% ЖХ/МС m/z-608,2 [М+Н]⁺ Yellow solid, 67% LC/MS m/z-608.2 [M+H] ⁺ 30 thirty Х-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3-карботиоамид X-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-carbothioamide Х-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 22) X-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparatory example 22) Желтое твердое вещество, 65% ЖХ/МС m/z=434,1 [М+Н]⁺ Yellow solid, 65% LC/MS m/z=434.1 [M+H] ⁺ 31 31 М-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-3(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамид M-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide Х-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-3(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 23) X-ethyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide (Preparatory example 23) Оранжевое масло, выход 77%. ЖХ/МС m/z=434 [М+Н]⁺ Orange oil, yield 77%. LC/MS m/z=434 [M+H] ⁺ 32 32 Х-бутил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамид X-butyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide Х-бутил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсул ьфанил)фенил]пиррол идин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 24) X-butyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulphanyl)phenyl]pyrrol idin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparatory Example 24) Желтое твердое вещество, выход 95%. ЖХ/МС m/z=462 [М+Н]⁺ Yellow solid, yield 95%. LC/MS m/z=462 [M+H] ⁺ 33 33 Хатр Х-циклогексил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамид Hatr X-cyclohexyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide Х-циклогексил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 25) X-cyclohexyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparatory example 25) Желтое твердое вещество, количественный выход ЖХ/МС m/z=488 [М+Н]⁺ Yellow solid, quantitative LC/MS yield m/z=488 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 34. (Z)-N-({3-[(трет-Бутилдиметилсилил)метил]фенил}метил)-N'-циано6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамидPreparation 34 ]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide

К раствору N-({3- [(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил} метил)-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карботиоамида (подготовительный пример 29, 100 мг, 0,164 ммоль) в DMF (2 мл) в атмосфере N₂(газ) добавляли дихлорид ртути (111 мг, 0,411 ммоль), а затем цианамид (50 мг, 0,493 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, повторно суспендировали в DCM (10 мл), фильтровали через слой Dicalite®, промывали 20% МеОН в DCM (20 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc:МеОН (80:20:0-0:100:0-0:90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы, 60 мг, 59%.To a solution of N-({3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]phenyl} methyl)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-carbothioamide (Prep 29, 100 mg, 0.164 mmol) in DMF (2 ml) under N ₂ (gas) was added mercuric dichloride (111 mg, 0.411 mmol), followed by cyanamide ( 50 mg, 0.493 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature. for 16 hours. The mixture was concentrated under vacuum, resuspended in DCM (10 ml), filtered through a pad of Dicalite®, washed with 20% MeOH in DCM (20 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography, eluting with heptanes:EtOAc:MeOH (80:20:0-0:100:0-0:90:10), to obtain the title compound as a colorless gum , 60 mg, 59%.

ЖХ/МС m/z=616 [M+H]+.LC/MS m/z=616 [M+H]+.

--

Claims (23)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I) или его фармацевтически приемлемая соль;or a pharmaceutically acceptable salt thereof; где R¹ выбран из Н, -XR⁷, (С1-С6)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и С-связанного 6-членного гетероциклоалкила, содержащего атом О;where R ¹ is selected from H, -XR ⁷ , (C1-C6)alkyl, ( _C3 - _C8 )cycloalkyl and C-linked 6-membered heterocycloalkyl containing an O atom; X выбран из -СН2-;X is selected from -CH2-; R2 выбран из Н и -SR⁶;R2 is selected from H and -SR ⁶ ; R³ выбран из Н и галогена;R ³ is selected from H and halogen; R⁴ выбран из Н и (С1-С₃)алкила;R ⁴ is selected from H and (C1-C ₃ )alkyl; R⁵ выбран из Н и галогена;R ⁵ is selected from H and halogen; R⁶ представляет собой метил;R ⁶ represents methyl; R⁷ представляет собой фенил, замещенный гидрокси;R ⁷ is phenyl substituted with hydroxy; при условии, что если R² представляет собой Н, то R¹ представляет собой XR⁷.with the proviso that if R ² is H, then R ¹ is XR ⁷ . (2)-К'-циано-К-циклогексил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида и (2)-К'-циано-6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;(2)-K'-cyano-K-cyclohexyl-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboximidamide and (2)-K'-cyano-6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[(3 -hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (2)-К-бутил-К'-циано-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;(2)-K-butyl-K'-cyano-6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2b]pyridazine-3-carboximidamide; 2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из XR⁷, (С1-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и С-связанного 6-членного гетероциклоалкила, содержащего атом О.2. The compound according to claim 1, where R ¹ is selected from XR ⁷ , (C1-C ₆ )alkyl, (C ₃ -C ₈ )cycloalkyl and C-linked 6-membered heterocycloalkyl containing an O atom. 3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ выбран из (С1-С₆)алкила и (С₃-С₈)циклоалкила.3. A compound according to claim 1 or 2, where R ¹ is selected from (C1-C ₆ )alkyl and (C ₃ -C ₈ )cycloalkyl. 4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой (С1-С₆)алкил.4. A compound according to claim 3, where R ¹ represents (C1-C ₆ )alkyl. 5. Соединение по п.1 или 2, где R¹ выбран из XR⁷ и С-связанного 6-членного гетероциклоалкила, содержащего атом О.5. A compound according to claim 1 or 2, where R ¹ is selected from XR ⁷ and a C-linked 6-membered heterocycloalkyl containing an O atom. 6. Соединение по любому предшествующему пункту, где R² представляет собой -SR⁶.6. A compound according to any of the preceding claims, wherein R ² is -SR ⁶ . 7. Соединение по любому предшествующему пункту, где R³ представляет собой Н или фтор.7. A compound according to any of the preceding paragraphs, wherein R ³ represents H or fluorine. 8. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁴ представляет собой Н.8. A compound according to any of the preceding claims, wherein R ⁴ is H. 9. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁵ представляет собой Н или фтор.9. A compound according to any of the preceding paragraphs, wherein R ⁵ represents H or fluorine. 10. Соединение формулы (Ia)10. Compound of formula (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены в любом предшествующем пункте.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined in any of the preceding paragraphs. 11. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из №-ниано-6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -uл]-N-[(3R)-оксан-3-uл]имuдазо[1,2-Цпиридазин-3-карбоксимидамида;11. A compound according to claim 1, wherein said compound is selected from N-niano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -ul]-N-[(3R)-oxan- 3-yl]imudazo[1,2-Cpyridazine-3-carboximidamide; N'-циано-6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]-Щоксан-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;N'-cyano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]-Soxan-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide; N'-циано-N-этuл-6-[4-фтор-2-[5-фтор-3-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбоксимидамида;N'-cyano-N-ethyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine3-carboximidamide; N'-циано-N-этuл-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбоксимидамида;N'-cyano-N-ethyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine3-carboximidamide; N-бутuл-N’-циано-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;N-butyl-N'-cyano-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide; №-циано-№циклогексил-6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида иN-cyano-Ncyclohexyl-6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboximidamide and N’-циано-6-[2-[5 -фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N-[(3 -гидроксифенил)метил] имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;N'-cyano-6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -carboximidamide; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из (Z)-N’-циано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -uл]-N-[(3R)оксан-3-uл]имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;12. A compound according to claim 1, wherein said compound is selected from (Z)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 -ul]- N-[(3R)oxan-3-ul]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboximidamide; (Z)-N’-цuано-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -uл]-N-[(3 8)оксан-3-ил]имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3 8)oxan-3-yl] imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboximidamide; (Z)-N’-цuано-N-этuл-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-3-(метuлсульфанuл)фенuл]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;(Z)-N'-cyano-N-ethyl-6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-3-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2b]pyridazine-3-carboximidamide; - 34 043370 (2)-Ы'-циано-М-этил-6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксимидамида;- 34 043370 (2)-Н'-cyano-M-ethyl-6-[(2К,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboximidamide; 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.13. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 12 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 14. Фармацевтическая композиция по п.13 в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из одного или нескольких местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одного или нескольких антигистаминных средств; одного или нескольких антибиотиков; одного или нескольких местных ингибиторов кальцинейрина; одного или нескольких системных иммуносупрессантов; одного или нескольких ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4); одного или нескольких моноклональных антител.14. The pharmaceutical composition according to claim 13 in combination with one or more other therapeutic agents, where one or more additional therapeutic agents is selected from one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more local calcineurin inhibitors; one or more systemic immunosuppressants; one or more phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors; one or more monoclonal antibodies. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве фармацевтического средства для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано тропомиозин-рецепторной киназой (Trk).15. Use of a compound according to any one of claims 1 to 12 as a pharmaceutical agent for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by tropomyosin receptor kinase (Trk). 16. Применение по п.15, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.16. Use according to claim 15, wherein the condition or disorder is mediated by TrkA, TrkB and TrkC. 17. Применение по п.15 или 16, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.17. Use according to claim 15 or 16, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. 18. Применение соединения по любому из пп.1-12 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk.18. Use of a compound according to any one of claims 1 to 12 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk. 19. Применение по п.18, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.19. Use according to claim 18, wherein the condition or disorder is mediated by TrkA, TrkB and TrkC. 20. Применение по п.18 или 19, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.20. Use according to claim 18 or 19, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. 21. Способ лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.21. A method of treating or preventing a condition or disorder that is mediated by Trk, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. 22. Способ по п.21, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.22. The method of claim 21, wherein the condition or disorder is mediated by TrkA, TrkB and TrkC. 23. Способ по п.21 или 22, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.23. The method of claim 21 or 22, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2