EA041702B1 - IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS Trk INHIBITORS - Google Patents

Description

Настоящее изобретение относится к определенным имидазо[1,2-Ь]пиридазиновым соединениям и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений, содержащих такие соединения композиций и к применению таких соединений и солей при лечении заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью тропомиозинрецепторной киназы (Trk). Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и их солям, применимым в качестве ингибиторов Trk.The present invention relates to certain imidazo[1,2-b]pyridazine compounds and to pharmaceutically acceptable salts of such compounds. The present invention also relates to methods for preparing compounds, compositions containing such compounds, and to the use of such compounds and salts in the treatment of diseases or conditions associated with tropomyosin receptor kinase (Trk) activity. More specifically, the present invention relates to compounds and their salts useful as Trk inhibitors.

Тропомиозин-рецепторные киназы (Trk) представляют собой семейство рецепторных тирозинкиназ, активируемых нейротрофинами, группой растворимых факторов роста, включающей в себя фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор из тканей головного мозга (BDNF) и нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5). Trk-рецепторы включают в себя три представителя семейства TrkA, TrkB и TrkC, которые связываются с нейротрофинами и опосредуют передачу сигналов от нейротрофинов. NGF активирует TrkA, BDNF и NT-4/5 активируют TrkB, и NT3 активирует TrkC.Tropomyosin receptor kinases (Trk) are a family of receptor tyrosine kinases activated by neurotrophins, a group of soluble growth factors including nerve growth factor (NGF), brain tissue-derived neurotrophic factor (BDNF), and neurotrophin-3 (NT-3) and neurotrophin-4/5 (NT-4/5). Trk receptors include three members of the TrkA family, TrkB and TrkC, which bind to neurotrophins and mediate neurotrophin signaling. NGF activates TrkA, BDNF and NT-4/5 activate TrkB, and NT3 activates TrkC.

Тропомиозин-рецепторные киназы вовлечены в следующие заболевания: атопический дерматит, псориаз, экзема и узловатая почесуха, острый и хронический зуд, прурит, воспаление, злокачественная опухоль, рестеноз, атеросклероз, тромбоз, прурит, нарушение нижних мочевыводящих путей, воспалительные заболевания легких, такие как астма, аллергический ринит, злокачественная опухоль легких, псориатический артрит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит, болезнь Крона, фиброз, нейродегенеративное заболевание, заболевания, нарушения и состояния, связанные с нарушением миелинизации или демиелинизацией, определенные инфекционные заболевания, такие как инфекция Trypanosoma cruzi (болезнь Чагаса), связанная со злокачественной опухолью боль, хроническая боль, нейробластома, злокачественная опухоль яичников, колоректальный рак, меланома, злокачественная опухоль головы и шеи, карцинома желудка, карцинома легкого, злокачественная опухоль молочной железы, глиобластома, медуллобластома, секреторная злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль слюнной железы, папиллярная карцинома щитовидной железы, миелолейкоз у взрослых, опухолевый рост и метастазирование, и интерстициальный цистит.Tropomyosin receptor kinases are involved in the following diseases: atopic dermatitis, psoriasis, eczema and pruritus nodosa, acute and chronic pruritus, pruritus, inflammation, malignancy, restenosis, atherosclerosis, thrombosis, pruritis, lower urinary tract disorders, inflammatory lung diseases such as asthma, allergic rhinitis, lung cancer, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, fibrosis, neurodegenerative disease, diseases, disorders and conditions associated with impaired myelination or demyelination, certain infectious diseases such as as Trypanosoma cruzi infection (Chagas disease), cancer-associated pain, chronic pain, neuroblastoma, ovarian cancer, colorectal cancer, melanoma, head and neck cancer, gastric carcinoma, lung carcinoma, breast cancer, glioblastoma ma, medulloblastoma, secretory breast cancer, salivary gland cancer, papillary thyroid carcinoma, adult myeloid leukemia, tumor growth and metastasis, and interstitial cystitis.

(С. Potenzieri and В. J. Undem, Clinical и Experimental Allergy,(C. Potenzieri and B. J. Undem, Clinical and Experimental Allergy,

2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009; 53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson 0., Arch Dermatol Res. 2006; 298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002; 293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000; 114:1108-1112; Urashima R, Mihara M. Virchows Arch. 1998; 432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000; 302:31-37; Tong Liu и Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, опубликовано онлайн 1 мая 2013 г.); публикации международных заявок на патент №№ WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 и WO2013/161919, (Brodeur, G. М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3(1), pp. 32-36), Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9(7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4), pp. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31(11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28(2), pp. 181188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7(5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2(5), pp. 347-348), (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16(6), pp. 428-430), (Greco, A, et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321(1), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93(4), pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. and Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F„ et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y.C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) и (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009; 53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson 0., Arch Dermatol Res. 2006; 298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002; 293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000; 114:1108-1112; Urashima R, Mihara M. Virchows Arch. 1998; 432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000; 302:31-37; Tong Liu and Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, published online May 1, 2013); International Patent Publication Nos. WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 and WO2013/161919, (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. B. , et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3(1 ), pp. 32-36), Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9(7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25( 4), pp. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31(11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28(2), pp. 181188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7(5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2(5), pp. 347-348), (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16(6), pp. 428-430), (Greco , A, et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321(1), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93(4), pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. and Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52- 76), (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. Fn et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y.C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) and (de Melo-Jorge , M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)According to one aspect, the present invention relates to a compound of formula (I)

- 1 041702- 1 041702

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;

гдеWhere

L представляет собой (CR⁶R⁷)_r;L is (CR ⁶ R ⁷ ) _r ;

Z отсутствует или выбран изZ missing or selected from

где * обозначает точку присоединения к L, и ** обозначает точку присоединения к R¹;where * denotes the point of attachment to L, and ** denotes the point of attachment to R ¹ ;

m равен 1 или 2;m is 1 or 2;

n равен 1 или 2;n is 1 or 2;

р равен 0 или 1;p is 0 or 1;

при условии, что сумма m, n и р находится в диапазоне от 2 до 4;provided that the sum of m, n and p is in the range from 2 to 4;

r равен 0 или 1;r is 0 or 1;

R¹ представляет собой -XR⁹;R ¹ is -XR ⁹ ;

X выбран из -СН2-, -С(О)- и -S(O₂)-;X is selected from -CH2-, -C(O)- and -S(O ₂ )-;

R² выбран из Н и -SR⁸;R ² is selected from H and -SR ⁸ ;

R³ выбран из Н и галогена;R ³ is selected from H and halo;

R⁴ выбран из Н и (С1-С₃)алкила;R ⁴ is selected from H and (C1-C ₃ )alkyl;

R⁵ выбран из Н, гидроксила и галогена;R ⁵ is selected from H, hydroxyl and halogen;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н и (С1-С₃)алкила;each of R ⁶ and R ⁷ is independently selected from H and (C1-C ₃ )alkyl;

R⁸ представляет собой метил;R ⁸ is methyl;

R⁹ представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из гидрокси, -ОС(О)(С1-С₆)алкила, С(О)ОН и -С(О)О(С1-С₆)алкила, где фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено галоге ном;R ⁹ is phenyl substituted with a group selected from hydroxy, -OC(O)(C1-C ₆ )alkyl, C(O)OH and -C(O)O(C1-C ₆ )alkyl, where the phenyl ring is optional additionally substituted with halogen;

R¹⁰ выбран из Н и (С1-С₃)алкокси.R ¹⁰ is selected from H and (C1-C ₃ )alkoxy.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹ представляет собой -CH2R⁹.According to one embodiment of the present invention as defined herein above, R ¹ is -CH2R ⁹ .

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R² представляет собой -SR⁸.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ² is -SR ⁸ .

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R³ представляет собой Н или фтор.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ³ is H or fluorine.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁴ представляет собой Н.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, ^R4 is H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁵ представляет собой Н или фтор.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ⁵ is H or fluorine.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁵ представляет собой Н.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, ^R5 is H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁶ представляет собой Н.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ⁶ is H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R⁹ представляет собой фенил, замещенный гидрокси, где гидроксифенил необязательно дополнительно замещен фтором.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ⁹ is phenyl substituted with hydroxy, where hydroxyphenyl is optionally further substituted with fluorine.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, R¹⁰ представляет собой Н.According to another embodiment of the present invention as defined herein above, R ¹⁰ is H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, r равен 0.According to another embodiment of the present invention, as defined above herein, r is equal to 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, определенному выше в настоящем документе, Z отсутствует.According to another embodiment of the present invention as defined above herein, Z is absent.

- 2 041702- 2 041702

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I’According to one embodiment, the present invention relates to a compound of formula I'

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L и Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , L and Z are defined herein above in relation to a compound of formula I.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IaAccording to one embodiment, the present invention relates to a compound of formula Ia

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined herein above in relation to a compound of formula I.

Согласно дополнительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы Ia'According to a further embodiment, the present invention relates to a compound of formula Ia'

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined herein above in relation to a compound of formula I.

Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IbAccording to an alternative embodiment, the present invention relates to a compound of formula Ib

Ib или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.Ib or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined herein above in relation to a compound of formula I.

Согласно дополнительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Ib'According to a further embodiment, the present invention relates to a compound of formula Ib'

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined herein above in relation to a compound of formula I.

Согласно одному варианту осуществления отдельные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, перечисленные ниже в разделе Примеры.In one embodiment, the individual compounds of the present invention are those listed in the Examples section below.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано из примеров 1-31, или его фармацевтически прием лемая соль или сольват.According to another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention which is selected from Examples 1-31, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано изAccording to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the present invention which is selected from

- 3 041702- 3 041702

6- [2- [5-фтор-2-(метилсул ьфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил] азетидин-3-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[2-[5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-Fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imidazo[1 ,2-b] pyridazine-3-carboxamide;

6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-М-[1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-M-[1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2 -b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(3гидроксифенил)метил] пиперидин-4-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}imidazo[ 1,2 -b] pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил] азетидин-3-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl} imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(3гидроксифенил)метил] азетидин-3-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imidazo[1,2 -b] pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил] пиперидин-4-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl} imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [(3 гидроксифенил)метил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6- [4-fluoro-2- [5-fluoro-2- (methyl sulfanyl) phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -N- [(3 hydroxyphenyl) methyl] imidazo[ 1,2-b] pyridazin-3- carboxamide;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N-[ 1-[(3гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(3hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2 -b]pyridazine-3-carboxamide;

- {[3 - {6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин-3-амидо} пирролидин-1 -ил] метил} фенил пентаноата;- {[3 - {6- [4-fluoro-2- [5-fluoro-2- (methylsulfanyl) phenyl] -pyrrolidin-1 yl] imidazo[ 1,2-b] pyridine azine-3-amido} pyrrolidine -1 -yl]methyl}phenyl pentanoate;

метил-3 - {[3 - {6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;methyl-3 - {[3 - {6- [4-fluoro-2- [5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl] -pyrrolidin-1 yl] imidazo[ 1,2-b] pyride azine-3-amido } pyrrolidin-1 -yl] methyl} benzoate;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N-[ 1 -[(4-фтор-Згидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

бутил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил (бензоата;butyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl (benzoate;

этил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;ethyl 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-amido} pyrrolidin-1 -yl]methyl}benzoate;

6- [4-фтор-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν-[(4-φτορ-3гидроксифенил)метил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-φτορ-3hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carboxamide;

М-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]-6-[2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-карбоксамида;M-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]-6-[2-[3-fluoro-5(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b] pyr idazine-3-carboxamide;

метил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;methyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-amido} pyrrolidin-1 -yl]methyl}benzoate;

6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- [ 1 -[(3гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(3hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- [ 1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methyl sulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(4-fluoro-3 hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl ]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил] азетидин-3-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пирид аз ин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N- {1-[(4-fluoro-3 hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl} imidazo[1,2-b]pyridaz in-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 - [(3 -6- [4-fluoro-2- [3-fluoro-5- (methyl sulfanyl) phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -Ν- {1 - [(3 -

- 4 041702 гидроксифенил )метил] азетидин-3 -ил} имид азо[ 1,2-Ь] пирид азин- 3 -карбоксамид а;- 4 041702 hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imide azo[1,2-b]pyride azine-3-carboxamide a;

6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(4- фтор-3гидроксифенил)метил] пиперидин-4-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl} imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(3гидроксифенил)метил] пиперидин-4-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}imidazo[ 1,2 -b] pyridazine-3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [ 1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил]-4-метоксипирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамида;6- [4-fluoro-2- [3 -fluoro-5- (methyl sulfanyl) phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -N- [ 1 - [(4-fluoro-3 hydroxyphenyl) methyl] -4-methoxypyrrolidine- 3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide;

6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-М-[4-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-M-[4-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]-1,4-oxazepan- 6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide;

6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-И-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-I-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-carboxamide;

6- [4-фтор-2- [3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [ 1 -(3гидроксибензоил )пирролидин-3 -ил] имид азо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-(3hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]imide azo[1,2-b ] pyride azine-3-carboxamide;

- {[3 - {6- [4-фтор-2- [3 -фтор-5-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин-3-амидо} пирролидин-1 -ил] метил} фенил ацетата;- {[3 - {6- [4-fluoro-2- [3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl] -pyrrolidin-1 yl] imidazo[ 1,2-b] pyridine azin-3-amido} pyrrolidine -1 -yl]methyl}phenyl acetate;

3- {[3- {6- [4-фтор-2- [3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензойной кислоты;3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1 yl] imidazo[1,2-b]pyride azine-3-amido} pyrrolidine -1 -yl]methyl}benzoic acid;

бутил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1ил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;butyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-amido} pyrrolidin-1 -yl]methyl}benzoate;

5- [4-фтор-2- [3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(3гидроксифенил)метил] пиперидин-4-ил} пиразоло[ 1,5-а] пиримидин-3-карбоксамида;5-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}pyrazolo[ 1.5 -a] pyrimidine-3-carboxamide;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое выбрано из:According to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the present invention which is selected from:

6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-И-{1-[(4-фтор-3гидроксифенил )метил] азетидин-3 -ил} имид азо[ 1,2-Ь] пирид азин- 3 -карбоксамид а;6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-I-{1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imide azo[1,2-b]pyride azine-3-carboxamide a;

6-[(2И)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1-ππ]-Ν-[(3δ)-1-[(4-φτορ3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2I)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-ππ]-N-[(3δ)-1-[(4-φτορ3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidine-3 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -N- {1 [(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 [(4-фтор-З -гидроксифенил) метил] азетидин-3 -ил} имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 карбоксамида;6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl] -pyrrolidin-1 -yl] -Ν- {1 [(4-fluoro-3-hydroxyphenyl) methyl ]azetidin-3-yl}imidazo[1,2-b]pyride azine-3 carboxamide;

6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 [(3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-Ν-{1[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetidine-3 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 [(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамида;6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-Ν-{1[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]piperidin-4-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide;

6- [(2Κ,4δ)-4-φτορ-2- [5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -Ν- [(3-6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-Ν-[(3-

- 5 041702 гидроксифенил)метил] имидазо[ 1,2-b] пиридазин-3-карбоксамида;- 5 041702 hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-ЬГ-[(38)· 1 - [(З-гидроксифенил)метил] пирролидин-3-ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-LH-[(38) 1-[(3-hydroxyphenyl) methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide;

3-{[(38)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин-3-амидо} пирролидин-1 -ил] метил} фенил пентаноата;3-{[(38)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b] pyridine azine-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl pentanoate;

метил-3-{[(38)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;methyl 3-{[(38)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] imidazo[ 1,2 -b]pyridazin-3amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate;

6- [(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -N- [(3 S) 1 - [(4-фтор-3-гидроксифенил)метил] -пирролидин-3-ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3карбоксамида;6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S) 1-[(4-fluoro- 3-hydroxyphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide;

бутил-3-{[(38)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;butyl 3-{[(38)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] imidazo[ 1,2 -b]pyridazin-3amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate;

этил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R, 48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;ethyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R, 48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] imidazo[ 1,2 -b]pyridazin-3amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate;

6- [(2R,4S)-4-φτop-2-[5-φτop-2-(мeτилcyльφaнил)φeнил] -пирролидин-1 -ил] -N- [(4фтор-3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[5-φτop-2-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(4fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

N-[(ЗS)-l-[(4-φτop-3-гидpoκcиφeнил)мeτил]πиppoлидин-3-ил]-6-[(2R)-2-[3-φτop-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3-карбоксамида;N-[(3S)-l-[(4-φτop-3-hydroκciφenyl)methyl]pyrpolidin-3-yl]-6-[(2R)-2-[3-φtorop-5(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine- 1-yl]imidazo[1,2-b]pyr idazine-3-carboxamide;

мeτил-3-{[(ЗS)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;methyl-3-{[(ЗS)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] imidazo[ 1,2 -b]pyridazin-3amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate;

6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил]-πиppoлидин-l-ил]-N-[(ЗS) 1 - [(З-гидроксифенил)метил] пирролидин-3-ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrpolidin-l-yl]-N-[(3S) 1 - [(3-hydroxyphenyl)methyl ]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide;

6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил]-πиppoлидин-l-ил]-N-[(ЗS) 1 - [(4-фтор-З -гидроксифенил )метил] пирролидин-3 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пир идазин-3 карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrpolidin-l-yl]-N-[(3S) 1 - [(4-fluoro-3 -hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3 carboxamide;

6- [(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил] -пирролидин-1 -ил] -N- {1 [(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пирид азин-3карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]azetidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyride azine-3-carboxamide;

6- [(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил] -пирролидин-1 -ил] -N- {1 [(3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetidine-3 -yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил] -пирролидин-1 -ил] -N- {1 [(4-фтор-3-гидроксифенил)метил] пипер идин-4-ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]piper idin-4-yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide;

6- [(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил] -пирролидин-1 -ил] -N- {1 [(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил]-πиppoлидин-l-ил]-N- 6 0417026-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylcylφanyl)φenyl]-pyrpolidin-l-yl]-N- 6 041702

[(38,48)-1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]-4-метоксипирролидин-3-ил]имидазо[1,2-[(38.48)-1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-methoxypyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-

b] пирид азин-3 -карбоксамид а;b] pyride azine-3-carboxamide a;

6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-К-[(68)4-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамида;6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(68)4-[(4-fluoro-3 -hydroxyphenyl)methyl]-1,4-oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -N- [(6R)4-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамида;6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(6R)4-[(4-fluoro-3 -hydroxyphenyl)methyl]-1,4-oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6- [(2Р,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 -ил] -N- [(4фтор-3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2P,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(4fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide;

6-[(2Р,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-К-[(38)1-(3-гидроксибензоил)пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2P,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(38)1-(3-hydroxybenzoyl)pyrrolidine- 3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide;

3-{[(ЗS)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил]πиppoлидин-lил] имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин-3-амидо} пирролидин-1 -ил] метил} фенил ацетата;3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylsylφanyl)φenyl]pyrpolidine-lyl]imidazo[1,2-b] pyridine azine-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenyl acetate;

3-{[(ЗS)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(мeτилcyльφaнил)φeнил]πиppoлидин-lил] имидазо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензойной кислоты;3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-φτop-2-[3-φτop-5-(methylsylφanyl)φenyl]pyrpolidine-lyl]imidazo[1,2-b] azine-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid pyride;

бутил-3-{[(38)-3-{6-[(2Р,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоата;butyl 3-{[(38)-3-{6-[(2P,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] imidazo[ 1,2 -b]pyridazin-3amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate;

5-[(2Р,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-М-{ 1[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида;5-[(2P,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-M-{ 1[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl}pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Согласно упомянутым в настоящем документе вариантам осуществления, если определены лишь конкретные переменные, то предполагается, что значения оставшихся переменных определены в настоящем документе в любом варианте осуществления. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации ограниченных или необязательных определений переменных.According to the embodiments mentioned herein, if only specific variables are defined, it is assumed that the values of the remaining variables are defined herein in any embodiment. Thus, the present invention relates to a combination of limited or optional variable definitions.

Предполагается, что используемые в настоящем документе последующие термины характеризуются следующими значениями:As used herein, the following terms are intended to have the following meanings:

Используемый в настоящем документе термин необязательно замещенный означает группу, которая может быть незамещенной или замещенной по одному или двум или трем положениям любым заместителем или любой комбинацией заместителей, перечисленных далее в тексте.As used herein, the term optionally substituted means a group that may be unsubstituted or substituted at one, two or three positions with any substituent or any combination of substituents listed hereinafter.

Используемый в настоящем документе термин галоген или галоид относится к фтору, хлору, брому и йоду.As used herein, the term halogen or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему до 20 атомов углерода. Если не указано иное, то алкил относится к углеводородным фрагментам, содержащим 1-16 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-7 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.As used herein, the term alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched hydrocarbon moiety containing up to 20 carbon atoms. Unless otherwise indicated, alkyl refers to hydrocarbon moieties containing 1-16 carbon atoms, 1-10 carbon atoms, 1-7 carbon atoms, or 1-4 carbon atoms. Representative examples of alkyl include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2- dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, and the like.

Используемый в настоящем документе термин C₁-С₃алкил, C₁-С₆алкил, С1-С₈алкил и т.п. означает алкильную группу, которая содержит от одного до трех, шести или восьми (или соответствующе число) атомов углерода.As used herein, the term C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C 1 -C ₈ alkyl, and the like. means an alkyl group which contains from one to three, six or eight (or the appropriate number) carbon atoms.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-12 атомов углерода. Если не указано иное, то циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 9 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п. Иллюстративные бициклические углеводородные группы включают в себя борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п.As used herein, the term cycloalkyl refers to saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups of 3-12 carbon atoms. Unless otherwise indicated, cycloalkyl refers to cyclic hydrocarbon groups containing 3 to 9 ring carbon atoms or 3 to 7 ring carbon atoms. Illustrative monocyclic hydrocarbon groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, and cyclohexenyl, and the like. Exemplary bicyclic hydrocarbon groups include bornyl, indyl, hexahydroindyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, bicyclo[2.1.1]hexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1]heptenyl, 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 ]heptyl, 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl, and the like.

С₃-С₈-циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую 3-8 кольцевых атомов углерода, например моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Может указываться различное число атомов углерода с соответствующим изменением определения.C ₃ -C ₈ -cycloalkyl means a cycloalkyl group containing 3-8 ring carbon atoms, for example a monocyclic group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or a bicyclic group such as bicycloheptyl or bicyclooctyl . A different number of carbon atoms may be specified, with a corresponding change in definition.

Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к алкил-О-, где значение алкила определено выше в настоящем документе. Типичные примеры алкокси включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Обычно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-7, более предпочтиAs used herein, the term alkoxy refers to alkyl-O-, where alkyl is defined above herein. Representative examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, and the like. Typically, alkoxy groups contain about 1-7, more preferably

- 7 041702 тельно приблизительно 1-4 атомов углерода.- 7 041702 ie approximately 1-4 carbon atoms.

Используемый в настоящем документе термин гетероциклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода. С-связанная гетероциклическая группа может быть присоединена по атому азота. Примеры гетероциклов включают в себя тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин, гомоморфолин и т.п.As used herein, the term heterocycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system, for example, which is a 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or a 12-membered bicyclic or 10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system and contains at least one heteroatom selected from O, S and N, where N and S can also be optionally oxidized to various oxidation states. The heterocyclic group may be attached at a heteroatom or carbon atom. The C-linked heterocyclic group may be attached at the nitrogen atom. Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4-dithian, piperazine, piperidine, 1,3dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydropyran, oxathiolane, dithiolane, 1,3-dioxane, 1,3-dithian, oxatian, thiomorpholine, homomorpholine, and the like.

Если контекстом не предусмотрено иное, то по всему настоящему описанию и последующей формуле изобретения слово содержать или его вариации, такие как содержит или содержащий должны пониматься как включающие в себя указанное численное значение или стадию, или группу численных значений или стадий, но не исключающие любого другого численного значения или стадии, или группы численных значений или стадий.Unless the context otherwise provides, throughout this specification and the following claims, the word contain, or variations thereof such as contains or containing, is to be understood as including the stated number or step, or group of numbers or steps, but not excluding any other a numerical value or stage, or a group of numerical values or stages.

Соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения формулы (I) и их соли, определенные далее в настоящем документе, их полиморфы, изомеры и сольваты (включая оптические, геометрические изомеры и таутомеры), определенные далее в настоящем документе, и меченые изотопами соединения формулы (I).Compounds of the present invention include compounds of formula (I) and their salts as defined hereinafter, their polymorphs, isomers and solvates (including optical, geometric isomers and tautomers) as defined hereinafter, and isotopically labeled compounds of formula ( I).

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I). Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически приемлемой или иным образом биологически подходящей для введения субъекту (в общем случае см. G.S. Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). A pharmaceutically acceptable salt is intended to mean a free acid or base salt of a compound represented by formula (I) that is non-toxic, biologically acceptable, or otherwise biologically suitable for administration to a subject (generally see G.S. Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19 and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями субъекта без проявления нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может содержать достаточно кислую группу, достаточно основную группу или оба типа функциональных групп и соответственно взаимодействовать с целым рядом неорганических и органических оснований и неорганических и органических кислот с формированием фармацевтически приемлемой соли.Examples of pharmaceutically acceptable salts are salts that are pharmacologically effective and suitable for contact with the tissues of the subject without causing unwanted toxicity, irritation or allergic reaction. The compound of formula (I) may contain a sufficiently acidic group, a sufficiently basic group, or both types of functional groups, and accordingly react with a variety of inorganic and organic bases and inorganic and organic acids to form a pharmaceutically acceptable salt.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть сформированы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, как, например, ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бромиды/гидробромиды, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, камфорсульфонаты, хлориды/гидрохлориды, хлоротеофиллинаты, цитраты, этандисульфонаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гиппураты, гидройодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, лактобионаты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, манделаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтоаты, напсилаты, никотинаты, нитраты, октадеканоаты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфосалицилаты, тартраты, тозилаты, трифторацетаты и трифторметилсульфонаты.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids such as acetates, aspartates, benzoates, besilates, bromides/hydrobromides, bicarbonates/carbonates, bisulfates/sulfates, camphorsulfonates, chlorides/hydrochlorides, chlorotheophyllinates, citrates, ethane disulfonates, fumarates, gluceptates, gluconates, glucuronates, hippurates, hydroiodides/iodides, isethionates, lactates, lactobionates, lauryl sulfates, malates, maleates, malonates, mandelates, mesylates, methyl sulfates, naphthoates, napsilates, nicotinates, nitrates, octadecanoates, oleates, oxalates, palmitates, pamoates, phosphates/hydrophosphates/dihydrophosphates, polygalacturonates, propionates, stearates, succinates, sulfosalicylates, tartrates, tosylates, trifluoroacetates and trifluoromethylsulfonates.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть сформированы с неорганическими и органическими основаниями.Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соли аммония и металлов из I-XII групп периодической таблицы. Согласно определенным вариантам осуществления соли получают с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; особенно подходящие соли включают в себя соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium and metal salts from groups I-XII of the periodic table. In certain embodiments, salts are prepared with sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают в себя изопропиламин, бензатин, хлоринат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглуOrganic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, chlorinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglu

- 8 041702 мин, пиперазин и трометамин.- 8 041702 min, piperazine and tromethamine.

Примеры фармацевтически приемлемых солей, в частности, включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиоляты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.Examples of pharmaceutically acceptable salts specifically include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates. , caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyne-1,4-dioates, hexine-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates , sulfonates, xylenesulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates and mandelates.

Кроме того, предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула также относится к гидратам, сольватам и полиморфам таких соединений и их смесям, даже если такие формы не указаны в явном виде. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) могут быть получены в виде сольвата. Сольваты включают в себя сольвата, сформированные в результате взаимодействия или образования комплексов соединений согласно настоящему изобретению с одним или несколькими растворителями, либо в виде раствора, либо в твердой или кристаллической форме. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами. В дополнение, определенные кристаллические формы соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) могут быть получены в виде сокристаллов. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической форме. Согласно другим вариантам осуществления соединение формулы (I) может быть получено в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в виде аморфной формы. Согласно другим вариантам осуществления соединение формулы (I) может претерпевать превращение в растворе между одной или несколькими кристаллическими формами и/или полиморфными формами.Furthermore, any formula presented herein is also intended to refer to hydrates, solvates, and polymorphs of such compounds, and mixtures thereof, even if such forms are not explicitly stated. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) may be prepared as a solvate. Solvates include those formed by reacting or complexing the compounds of the present invention with one or more solvents, either in solution or in solid or crystalline form. In some embodiments, the solvent is water and the solvates are hydrates. In addition, certain crystalline forms of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) may be obtained as co-crystals. According to certain embodiments of the present invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) can be obtained in crystalline form. In other embodiments, the compound of formula (I) may be provided in one of several polymorphic forms, as a mixture of crystalline forms, as a polymorphic form, or as an amorphous form. In other embodiments, a compound of formula (I) may undergo a solution conversion between one or more crystalline forms and/or polymorphs.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные к взаимодействию в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны формировать сокристаллы с подходящими формирующим сокристаллы агентами. Указанные сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) известными методиками формирования сокристаллов. Такие методики включают в себя измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) с формирующим сокристаллы агентом в условиях кристаллизации и выделение сформировавшихся тем самым сокристаллов. Подходящие формирующие сокристаллы соединения включают в себя агенты, описаны в документе WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).Compounds of the present invention which contain groups capable of interacting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be able to form co-crystals with suitable co-crystal forming agents. Said co-crystals can be obtained from compounds of formula (I) by known co-crystal formation techniques. Such techniques include grinding, heating, co-sublimation, co-melting, or bringing into solution contact of compounds of formula (I) with a co-crystal-forming agent under crystallization conditions, and isolating the co-crystals thus formed. Suitable co-crystal forming compounds include the agents described in WO 2004/078163. Therefore, the present invention further relates to co-crystals containing a compound of formula (I).

Подразумевается, что любая приведенная в настоящем документе формула изображает соединения со структурой, отраженной структурной формулой, а также определенные вариации и формы. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем документе, могут содержать асимметрические центры, а потому существовать в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси подпадают под объем указанной формулы. Таким образом, подразумевается, что любая приведенная в настоящем документе формула изображает рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм, одну или несколько атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е., цис и транс изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров.Any formula given herein is intended to represent compounds with the structure reflected by the structural formula, as well as certain variations and forms. In particular, compounds of any formula given herein may contain asymmetric centers and therefore exist in different enantiomeric forms. All optical isomers and stereoisomers of the compounds of the general formula and mixtures thereof are considered to fall within the scope of said formula. Thus, any formula given herein is intended to represent a racemate, one or more enantiomeric forms, one or more diastereomeric forms, one or more atropisomeric forms, and mixtures thereof. In addition, certain structures may exist as geometric isomers (ie, cis and trans isomers), as tautomers, or as atropisomers.

В объем заявленных соединений согласно настоящему изобретению включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии, и смеси одного или нескольких из них. Также включены кислотно аддитивные или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.The scope of the claimed compounds according to the present invention includes all stereoisomers, geometric isomers and tautomeric forms of the compounds of formula (I), including compounds exhibiting more than one type of isomerism, and mixtures of one or more of them. Also included are acid addition or base addition salts in which the counterion is optically active, eg D-lactate or L-lysine, or racemic, eg DL-tartrate or DL-arginine.

Если соединение формулы (I) содержит, например, кетогруппу или гуанидиновую группу, или ароматический фрагмент, то может происходить таутомерная изомерия (таутомерия). Из этого следует, что отдельное соединение может обладать более чем одним типом изомерии. Примеры потенциальных типов таутомерии, проявляемых соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя таутомерию по типу амид ^ гидроксилимин и кето ^ енолIf the compound of formula (I) contains, for example, a keto group or a guanidine group or an aromatic moiety, then tautomeric isomerism (tautomerism) may occur. It follows that a single compound may have more than one type of isomerism. Examples of potential types of tautomerism exhibited by the compounds of the present invention include amide → hydroxylimine and keto → enol tautomerism.

Цис/транс изомеры могут быть разделены общепринятыми методиками, хорошо известными специалистам в данной области, например методом хроматографии и фракционной кристаллизации.The cis/trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, such as chromatography and fractional crystallization.

- 9 041702- 9 041702

Общепринятые методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или другого производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC).Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or racemate of a salt or other derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC).

Хиральные соединения согласно настоящему изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно HPLC, на смоле с асимметрической неподвижной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% этанола, обычно от 2 до 20%. Путем концентрирования элюата получают обогащенную смесь.The chiral compounds of the present invention (and their chiral precursors) can be obtained in an enantiomerically enriched form using chromatography, usually HPLC, on a resin with an asymmetric stationary phase and with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, usually heptane or hexane, containing from 0 to 50 % ethanol, typically 2 to 20%. By concentrating the eluate, an enriched mixture is obtained.

Смеси стереоизомеров могут быть разделены общепринятыми методиками, известными специалистам в данной области техники (см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).Mixtures of stereoisomers can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art (see, for example, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).

Используемый в настоящем документе термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по расположению и конфигурации атомов. Также используемый в настоящем документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает в себя геометрические изомеры. Подразумевается, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Поэтому настоящее изобретение включает в себя энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомерами является пара стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1: 1 представляет собой рацемическую смесь. В соответствующих случаях термин используют для обозначения рацемической смеси. Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию указывают в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть указана как R или S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Dлинии натрия. Определенные из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей, а потому могут приводить к формированию энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые в контексте абсолютной стереохимии могут быть определены как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или расщеплены с использованием общепринятых методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цисили транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также подлежат включению. Таутомеры являются одними из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и легко преобразуются из одной изомерной формы в другую.As used herein, the term isomers refers to various compounds that have the same molecular formula but differ in the arrangement and configuration of atoms. Also used herein, the term optical isomer or stereoisomer refers to any of the various stereoisomeric configurations that may exist for a given compound of the present invention and includes geometric isomers. It is contemplated that the substituent may be attached to the chiral center of the carbon atom. Therefore, the present invention includes the enantiomers, diastereoisomers and racemates of the compound. Enantiomers are a pair of stereoisomers that are non-overlapping mirror images of each other. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a racemic mixture. Where appropriate, the term is used to refer to a racemic mixture. Diastereoisomers are stereoisomers that contain at least two asymmetric atoms but are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry is indicated according to the R-S system of Kahn-Ingold-Prelog. If the compound is a pure enantiomer, then the stereochemistry of each chiral carbon atom may be indicated as R or S. Separated compounds whose absolute configuration is unknown may be indicated as (+) or (-) depending on the direction (right or left rotation), in in which they rotate the plane of polarized light at wavelength D of the sodium line. Certain of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers or axes, and therefore can lead to the formation of enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms, which in the context of absolute stereochemistry can be defined as (R)- or (S)- . The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and mixtures of intermediates. Optically active (R)- and (S)-isomers can be obtained using chiral synthons or chiral reagents, or cleaved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, then the substituent may have an E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, then the cycloalkyl substituent may be in the cis or trans configuration. All tautomeric forms are also to be included. Tautomers are one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are easily converted from one isomeric form to another.

Примеры таутомеров включают в себя без ограничения соединения, определенные в формуле изобретения.Examples of tautomers include, without limitation, the compounds defined in the claims.

Любой асимметрический атом (например, атом углерода и т.п.) соединения (соединений) согласно настоящему изобретению может быть представлен в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый асимметрический атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или (S)конфигурации. Заместители атомов при ненасыщенных связях могут быть, если это возможно, представлены в цис- (Z)- или транс- (Е)-форме.Any asymmetric atom (eg, carbon atom, etc.) of the compound(s) of the present invention may be present in a racemic or enantiomerically enriched, eg, (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom is characterized by at least 50% ee, at least 60% ee, at least 70% ee, at least 80% ee, at least 90% ee, at least 95% enantiomeric excess or at least 99% enantiomeric excess in the (R) or (S) configuration. Substituents of atoms at unsaturated bonds can be, if possible, presented in cis-(Z)- or trans-(E)-form.

Соответственно, используемое в настоящем документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов и их смесей.Accordingly, as used herein, the compound of the present invention may be in the form of one of the possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric (cis or trans) isomers, diastereoisomers, optical isomers ( antipodes), racemates and their mixtures.

Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий компонентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, методом хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any mixtures of isomers obtained may be separated, on the basis of physicochemical differences between the components, into pure or essentially pure geometric or optical isomers, diastereoisomers, racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.

Любые полученные рацематы конченых продуктов или промежуточных соединений могут быть расщеплены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереоизомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент может бытьAny resulting racemates of end products or intermediates can be resolved to their optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts prepared with an optically active acid or base and releasing the optically active acidic or basic compound. In particular, the main fragment can be

- 10 041702 использован для расщепления соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, сформированной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-паратолуолилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть расщеплены методом хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с использованием хирального адсорбента.- 10 041702 is used to resolve the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O,O'-p-toluolyltartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, such as high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению предназначены для использования в фармацевтических композициях, совершенно понятно, что они предпочтительно предоставляются в, по существу, чистой форме, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более предпочтительно с чистотой по меньшей мере 75% и предпочтительно с чистотой по меньшей мере 85%, в особенности с чистотой по меньшей мере 98% (% указаны по массе). Содержащие примеси препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; указанные менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5% и предпочтительно от 10 до 59% соединения согласно настоящему изобретению.Since the compounds of the present invention are intended for use in pharmaceutical compositions, it is well understood that they are preferably provided in substantially pure form, e.g., at least 60% pure, more preferably at least 75% pure, and preferably at least 85%, in particular at least 98% pure (% by weight). Containing impurities preparations of compounds can be used to obtain more pure forms used in pharmaceutical compositions; said less pure preparations of the compounds should contain at least 1%, more preferably at least 5% and preferably from 10 to 59% of the compound of the present invention.

Если в одной и той же молекуле присутствуют и основная группа, и кислотная группа, то соединения согласно настоящему изобретению могут также формировать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.If both a basic group and an acid group are present in the same molecule, the compounds of the present invention may also form internal salts, such as zwitterionic molecules.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединения формулы (I) и способам лечения с использованием таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин пролекарство означает предшественника указанного соединения, который после введения субъекту продуцирует соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при физиологических рН преобразуется до соединения формулы (I)).The present invention also relates to pharmaceutically acceptable prodrugs of a compound of formula (I) and methods of treatment using such pharmaceutically acceptable prodrugs. The term prodrug means a precursor of said compound which, after administration to a subject, produces the compound in vivo by a chemical or physiological process such as solvolysis or enzymatic degradation, or under physiological conditions (e.g., a prodrug at physiological pH is converted to a compound of formula (I)).

Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически приемлемым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в документе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.A pharmaceutically acceptable prodrug is a prodrug that is non-toxic, biologically acceptable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject. Exemplary procedures for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарство является активным или неактивным соединением, которое химически модифицируется посредством физиологического процесса in vivo, такого как гидролиз, метаболизм, и т. п, в соединение согласно настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активны сами по себе и/или действовать как пролекарства, которые преобразуются in vivo до активных соединений. Пригодность и методики, используемые при получении и использовании пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства могут быть по существу разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопрекурсоры и пролекарства-носители (см. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)). В общем смысле, пролекарства-биопрекурсоры представляют собой соединения, которые неактивны или обладают меньшей активностью по сравнению с соответствующим активным лекарством, которые содержат одну или несколько защитных групп и преобразуются до активной формы посредством метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любые высвобождаемые продукты метаболизма, должны характеризоваться достаточно низкой токсичностью. Пролекарствабиопрекурсоры представляют собой лекарства, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает всасывание и/или локализует доставку до места (мест) приложения действия.A prodrug is an active or inactive compound that is chemically modified by an in vivo physiological process such as hydrolysis, metabolism, and the like into a compound of the present invention after administration of the prodrug to a subject. The compounds of the present invention may be active per se and/or act as prodrugs that are converted in vivo to the active compounds. The suitability and techniques used in the preparation and use of prodrugs are well known to those skilled in the art. Prodrugs can be broadly divided into two non-exclusive categories, bioprecursor prodrugs and carrier prodrugs (see The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)). In a general sense, bioprecursor prodrugs are compounds that are inactive or less active than the corresponding active drug, that contain one or more protecting groups and are converted to the active form by metabolism or solvolysis. Both the active form of the drug, and any metabolites released, should have sufficiently low toxicity. Bioprecursor prodrugs are drugs that contain a transport moiety, for example, that improves absorption and/or localizes delivery to the site(s) of action.

Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между фрагментов лекарства и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активно по сравнению с лекарством, и любой высвобождаемый транспортный фрагмент обладал достаточно низкой токсичностью. Для пролекарств, у которых транспортный фрагмент предназначен для усиления всасывания, высвобождение транспортного фрагмента обычно должно быть быстрым. В других случаях желательно использование фрагмента, который обеспечивает медленной высвобождение, например, определенных полимеров или их фрагментов, таких как циклодекстрины. Пролекарстваносители могут быть использованы, например, для улучшения одного из следующих свойств: повышенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологических эффектов, повышенной сайтспецифичности, сниженной токсичности и нежелательных реакций, и/или улучшения при технологии приготовления лекарства (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть улучшена путем эстерификации (а) гидрофильных групп липофильными карбоновым кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент), или (b) карбоксикислотных групп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).For such a carrier prodrug, it is desirable that the bond between the drug moieties and the transport moiety is a covalent bond, the prodrug is inactive or less active than the drug, and any transport moiety released is of sufficiently low toxicity. For prodrugs in which the transport moiety is designed to enhance absorption, the release of the transport moiety should generally be rapid. In other cases, it is desirable to use a fragment that provides a slow release, for example, certain polymers or their fragments, such as cyclodextrins. Carrier prodrugs can be used, for example, to improve one of the following properties: increased lipophilicity, increased duration of pharmacological effects, increased site specificity, reduced toxicity and adverse reactions, and/or improved drug formulation (e.g., stability, aqueous solubility, suppression of unwanted organoleptic or physico-chemical properties). For example, lipophilicity can be improved by esterifying (a) hydrophilic groups with lipophilic carboxylic acids (e.g., a carboxylic acid containing at least one lipophilic moiety), or (b) carboxylic acid groups with lipophilic alcohols (e.g., an alcohol containing at least one lipophilic fragment, for example, aliphatic alcohols).

Иллюстративными пролекарствами являются, например, сложные эфиры карбоновых кислот и Sацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где значение ацила определено в настоящем документе. Подходящим пролекарствами часто являются фармацевтически приIllustrative prodrugs are, for example, esters of carboxylic acids and S-acyl derivatives of thiols and O-acyl derivatives of alcohols or phenols, where the meaning of acyl is defined herein. Suitable prodrugs are often pharmaceutically

- 11 041702 емлемые сложноэфирные производные, преобразуемые в результате сольволиза в физиологических условиях до исходной карбоновой кислоты, например, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры циклоалкилов, сложные эфиры низших алкенилов, сложные эфиры бензила, сложные эфиры моно- или ди-замещенных низших алкилов, такие как сложные эфиры ш-(амино, моно- или ди-(низший алкиламино, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низших алкилов, сложные эфиры а-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-(низший алкил)аминокарбонил)-низших алкилов, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т. п., традиционно используемые в данной области. В дополнение, амины могут быть замаскированы в виде арилкарбонилоксиметил-замещенных производных, которые расщепляются эстеразами in vivo с высвобождением свободного лекарства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Более того, лекарства, содержащие кислой NH-группой, такие как имидазол, имид, индол, и т.п, маскируют N-ацилоксиметильными группами (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы маскирую в виде сложных эфиров и простых эфиров. В документе ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства на основе оснований Манниха и гидроксамовой кислоты, их получение и применение.- 11 041702 acceptable ester derivatives converted by solvolysis under physiological conditions to the parent carboxylic acid, for example lower alkyl esters, cycloalkyl esters, lower alkenyl esters, benzyl esters, mono- or di-substituted lower alkyl esters, such as w-(amino, mono- or di-(lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl)-lower alkyl esters, a-(lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl or di-(lower alkyl)aminocarbonyl)-lower alkyl esters, such as pivaloyloxymethyl ether, etc. conventionally used in the art In addition, amines can be masked as arylcarbonyloxymethyl-substituted derivatives which are cleaved in vivo by esterases to release the free drug and formaldehyde (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). pami (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups are masked in the form of esters and ethers. EP 039051 (Sloan and Little) discloses Mannich base and hydroxamic acid prodrugs, their preparation and use.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым метаболитам соединения формулы (I), которые также могут применяться в способах согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый метаболит означает фармакологически активный метаболит соединения формулы (I) или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с использованием рутинных методик, известных или доступных из уровня техники (см., например, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)).The present invention also relates to pharmaceutically acceptable metabolites of a compound of formula (I) which may also be used in the methods of the present invention. A pharmaceutically acceptable metabolite means a pharmacologically active metabolite of a compound of formula (I) or a salt thereof in the body. Prodrugs and active metabolites of a compound can be determined using routine techniques known or available in the art (see, for example, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press , 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)).

Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предназначена для представления немеченых форм, а также меченных изотопами форм соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, отображаемые формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в состав соединения согласно настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ²Н, ³Н, ^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, соответственно. Такие меченные изотопами соединения применимы в исследованиях метаболизма (с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), способах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая методы анализа распределения лекарств или субстратов в тканях, или при лечении субъектов радиоактивными агентами. Замещение позитрониспускающими изотопами, такими как ⁿC, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть применимо при РЕТ-исследованиях для оценки степени занятости рецептора субстратом. В частности, меченое ¹⁸F или ^ПС соединение может быть особенно предпочтительным для РЕТ-исследований. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., ²Н) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полураспада in vivo или пониженные требования к дозировке. Определенные меченые изотопами соединения формулы (I), например, соединения, включающие в свой состав радиоактивный изотоп, применимы при исследованиях распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно применимы для этой цели по причине простоты их включения в состав соединения и простых средств обнаружения.Any formula given herein is also intended to represent the unlabeled forms as well as the isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures represented by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom of the selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compound of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen and fluorine such as ² H, ³ H, ^P C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹³ N, ¹⁵ N , ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ¹⁸ F, respectively. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolism studies (with ¹⁴ C), reaction kinetics studies (for example with ² H or ³ H), detection or imaging methods such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT) , including methods for analyzing the distribution of drugs or substrates in tissues, or in the treatment of subjects with radioactive agents. Substitution with positron-emitting isotopes such as ⁿ C, ¹⁸ F, ¹⁵ O, and ¹³ N may be useful in PET studies to assess the degree of substrate receptor occupancy. In particular, ^{a 18} F or ^P C labeled compound may be particularly preferred for PET studies. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie, ² H) may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. Certain isotopically labeled compounds of formula (I), for example compounds containing a radioactive isotope, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. Radioactive isotopes of tritium, i.e. ³ H, and carbon-14, i.e. ¹⁴ C are particularly useful for this purpose because of their ease of incorporation and simple means of detection.

Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых на схемах или в примерах и подготовительных примерах, описанных ниже, посредством замены немеченого изотопами реагента на легкодоступный меченый изотопами реагент.The isotopically labeled compounds of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by following the procedures disclosed in the Schemes or in the Examples and Preparations described below by substituting a non-isotopically labeled reagent with a readily available isotopically labeled reagent.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е., ²Н или D) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полураспада in vivo или пониженные требования к дозировке, или улучшение терапевтического индекса. Подразумевается, что в данном контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена коэффициентом изотопного обогащения. Используемый в настоящем документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между содержанием конкретного изотопа и содержанием конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении согласно настоящему изобретению обозначено как дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия по каждому указанному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтеIn addition, substitution with heavier isotopes, in particular deuterium (i.e., ² H or D), may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, or improved therapeutic index. It is understood that in this context, deuterium is considered as a substituent of the compounds of formula (I). The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, can be determined by the isotopic enrichment factor. As used herein, the term isotopic enrichment factor means the ratio between the abundance of a particular isotope and the abundance of a particular isotope in nature. When a substituent in a compound of the present invention is designated deuterium, then that compound has an isotopic enrichment factor for each specified deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium inclusion per specified deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium inclusion), at least 4500 (67.5% deuterium inclusion), at least 5000 (75% deuterium inclusion), at least 5500 (82.5% deuterium inclusion

- 12 041702 рия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).- 12 041702 riya), at least 6000 (90% deuterium inclusion), at least 6333.3 (95% deuterium inclusion), at least 6466.7 (97% deuterium inclusion), at least 6600 (99% deuterium inclusions) or at least 6633.3 (99.5% deuterium inclusions).

Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают в себя сольваты, в которых используемый для кристаллизации растворитель может быть меченым изотопом, например, D2O, d₆-ацетон, d₆-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates of the present invention include those in which the solvent used for crystallization may be an isotopically labeled eg D2O, d ₆ -acetone, d ₆ -DMSO.

Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению и иллюстративные соединения, применимые в способах согласно настоящему изобретению, будут описаны далее посредством ссылки на иллюстративные схемы синтеза для описанного ниже общего получения и последующих конкретных примеров. Специалистам будет ясно, что для получения различных описанных в данном документе соединений, исходные вещества могут быть подходящим образом выбраны так, чтобы необходимые в конечном итоге заместители были проведены через реакционную схему с введением или без введения защитных групп в соответствующих случаях с получением целевого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно использование вместо необходимого в конечном итоге заместителя подходящей группы, которая может быть проведена через реакционную схему и замещена в соответствующих случаях требуемым заместителем. Если не указано иное, то значения переменных определены выше применительно к формуле (I). Реакции могут проводиться при температуре от точки плавления до температуры возгонки растворителя и предпочтительно от 0°С до температуры возгонки растворителя. Реакционные смеси могут нагреваться с использованием традиционного нагревания или микроволнового нагревания. Реакции также могут проводиться в герметизированных толстостенных сосудах при температуре выше нормальной температуры возгонки растворителя.Exemplary compounds of the present invention and exemplary compounds useful in the methods of the present invention will now be described by reference to exemplary synthetic schemes for the general preparation described below and the following specific examples. Those skilled in the art will recognize that, to prepare the various compounds described herein, the starting materials may be appropriately selected so that the ultimately required substituents are carried through the reaction scheme, with or without the introduction of protecting groups, as appropriate, to obtain the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to replace the ultimately required substituent with a suitable group which can be carried through the reaction scheme and substituted where appropriate with the desired substituent. Unless otherwise indicated, the meanings of the variables are as defined above with respect to formula (I). The reactions can be carried out at a temperature from the melting point to the sublimation temperature of the solvent, and preferably from 0°C to the sublimation temperature of the solvent. The reaction mixtures can be heated using conventional heating or microwave heating. The reactions can also be carried out in sealed thick-walled vessels at a temperature above the normal sublimation temperature of the solvent.

Все производные формулы (I) могут быть получены посредством методик, описанных в представленных ниже общих способах, или посредством их рутинных модификаций. Настоящее изобретение также охватывает любой или большую часть указанных способов для получения производных формулы (I) в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, использованным в настоящем документе.All derivatives of formula (I) may be prepared by the procedures described in the general methods below, or by routine modifications thereof. The present invention also covers any or most of these methods for obtaining derivatives of formula (I) in addition to any new intermediates used in this document.

Представленные ниже пути синтеза, включая упомянутые в Примерах и Подготовительных примерах, иллюстрируют способы синтеза соединения формулы (I). Специалисту следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения для его получения могут быть получены способами, отличными от способов, конкретно описанных в настоящем документе, например, путем модификации описанных в настоящем документе способов, например, способами, известными из уровня техники. Подходящим руководствами для синтеза, взаимных преобразований функциональных групп, использования защитных групп и т.д., являются, например: Comprehensive Organic Transformations by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry by J. March, Wiley Interscience (1985); Designing Organic Synthesis by S Warren, Wiley Interscience (1978); Organic Synthesis - The Disconnection Approach by S Warren, Wiley Interscience (1982); Guidebook to Organic Synthesis by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); Protective Groups in Organic Synthesis by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); и Protecting Groups by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); и любые новые редакции указанных общепризнанных работ.The synthetic routes below, including those mentioned in the Examples and Preparations, illustrate methods for synthesizing a compound of formula (I). The skilled artisan will appreciate that the compound of the present invention and intermediates for its preparation may be prepared by methods other than those specifically described herein, e.g., by modifying the methods described herein, e.g., by methods known in the art. Suitable guidelines for synthesis, functional group interconversions, use of protecting groups, etc. are, for example: Comprehensive Organic Transformations by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry by J. March, Wiley Interscience (1985); Designing Organic Synthesis by S Warren, Wiley Interscience (1978); Organic Synthesis - The Disconnection Approach by S Warren, Wiley Interscience (1982); Guidebook to Organic Synthesis by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); Protective Groups in Organic Synthesis by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); and Protecting Groups by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); and any new editions of said recognized works.

В дополнение, специалисту следует понимать, что на любой стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проведение защиты одной или нескольких чувствительных групп с целью предотвращения нежелательных побочных реакций. В частности, может быть необходимо или желательно проведение защиты фенольных или карбоксикислотных групп. Защитные группы, используемые при получении соединений согласно настоящему изобретению, могут быть использованы общепринятым способом (см., например, способы, описанные в документе 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), в частности в Главе 3 (Protection for Phenols), Главе 5 (Protection for the Carboxyl group) и Главе 7 (Protection for the Amino Group), включенном в настоящий документ посредством ссылки, в котором также описаны способы удаления таких групп).In addition, one skilled in the art will appreciate that, at any stage in the synthesis of the compounds of the present invention, it may be necessary or desirable to protect one or more sensitive groups in order to prevent unwanted side reactions. In particular, it may be necessary or desirable to protect phenolic or carboxylic acid groups. The protecting groups used in the preparation of the compounds of the present invention may be used in a conventional manner (see, for example, the methods described in 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), specifically Chapter 3 (Protection for Phenols), Chapter 5 (Protection for the Carboxyl group), and Chapter 7 (Protection for the Amino Group), incorporated herein by reference, which also describes how to remove such groups).

Если не указано иное, то в представленных ниже общих способах синтеза значения заместителей определены выше применительно к соединению формулы (I).Unless otherwise indicated, in the following general synthetic procedures, the substituents are as defined above with respect to the compound of formula (I).

Если приведены соотношения растворителей, то соотношения являются соотношениями по объему.When ratios of solvents are given, the ratios are by volume.

Специалисту следует понимать, что экспериментальные условия, представленные в последующих схемах, являются иллюстрациями условий, подходящих для осуществления представленных преобразований, и что для получения соединения формулы (I) может быть необходимо или желательно варьировать точно указанными условиями. Также следует понимать, что для получения целевого соединения согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проводить преобразования в порядке, отличном от порядка, описанного на схемах, или модифицировать одно или несколько из преобразований.One skilled in the art will appreciate that the experimental conditions presented in the following Schemes are illustrative of conditions suitable for carrying out the transformations shown, and that it may be necessary or desirable to vary the exact conditions specified in order to obtain a compound of formula (I). It should also be understood that, in order to obtain the desired compound of the present invention, it may be necessary or desirable to carry out transformations in an order different from that described in the Schemes, or to modify one or more of the transformations.

Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут быть получены в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или региоизомеров посредством энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза, или посредством расщепления. Соединения, полученные в соответствии сCompounds obtained in accordance with the schemes described above, can be obtained as individual enantiomers, diastereoisomers or regioisomers by enantio-, diastereo- or regiospecific synthesis, or by cleavage. Compounds obtained in accordance with

- 13 041702 описанными выше схемами, могут быть альтернативно получены в виде рацемической (1:1) или нерацемической (не равной 1:1) смесей или в виде смесей диастереоизомеров или региоизомеров. В случае получения рацемической или нерацемической смесей энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов разделения, известных специалисту в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, формирование диастереоизомерных солей, дериватизация до диастереоизомерных аддуктов, биотрансформация или ферментативная трансформация. В случае получения региоизомерных или диастереоизомерных смесей, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов, таких как хроматография или кристаллизация.- 13 041702 schemes described above, can alternatively be obtained as racemic (1:1) or non-racemic (not equal to 1:1) mixtures or as mixtures of diastereoisomers or regioisomers. In the case of obtaining racemic or non-racemic mixtures of enantiomers, individual enantiomers can be isolated using conventional separation methods known to the person skilled in the art, such as chiral chromatography, recrystallization, formation of diastereomeric salts, derivatization to diastereomeric adducts, biotransformation or enzymatic transformation. In the case of obtaining regioisomeric or diastereomeric mixtures, individual enantiomers can be isolated using conventional methods such as chromatography or crystallization.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены любым способом, известным из уровня техники для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединение согласно настоящему изобретению может быть получено методиками, описанными применительно к последующим Схемам, или конкретными способами, описанными в примерах, или способами, сходными с любыми из них.Compounds according to the present invention can be obtained by any method known from the prior art to obtain compounds of similar structure. In particular, the compound of the present invention may be prepared by the methods described in connection with the following Schemes, or by the specific methods described in the examples, or by methods similar to any of them.

Специалисту следует понимать, что представленные в последующих схемах экспериментальные условия являются иллюстрациями условий, подходящих для осуществления представленных преобразований, и может быть необходимо или желательно варьировать точно указанными условиями, используемыми для получения соединения формулы (I). Также следует понимать, что для получения целевого соединения согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно проводить преобразования в порядке, отличном от порядка, описанного на схемах, или модифицировать одно или несколько из преобразований.It will be appreciated by those skilled in the art that the experimental conditions presented in the following Schemes are illustrative of conditions suitable for carrying out the transformations shown, and it may be necessary or desirable to vary the exact conditions used to prepare the compound of formula (I). It should also be understood that, in order to obtain the desired compound of the present invention, it may be necessary or desirable to carry out transformations in an order different from that described in the Schemes, or to modify one or more of the transformations.

Соединение формулы (I) может быть получено из соединений формул (II), (III), (IV), (V) и (VI), как проиллюстрировано на схеме 1.A compound of formula (I) can be prepared from compounds of formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI) as illustrated in Scheme 1.

Схема 1Scheme 1

PG¹ представляет собой С1-С₄алкил, предпочтительно Me или Et.PG ¹ is C1- _C4 alkyl, preferably Me or Et.

Амин формулы (III) является коммерчески доступным или может быть получен по аналогии со способами, известными из литературы, или как проиллюстрировано на схеме 6.The amine of formula (III) is commercially available or can be prepared by analogy with methods known from the literature or as illustrated in Scheme 6.

Хлорид формулы (IV) является коммерчески доступным или может быть получен по аналогии со способами, известными из литературы.The chloride of formula (IV) is commercially available or can be obtained by analogy with methods known from the literature.

Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными или могут быть получены в хиральной форме по аналогии со способами, описанными Brinner et al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) или Fan et.al. (WO 2012034091). В качестве альтернативы, соединения формулы (VI) могут быть получены по аналогии со способами, описанными Huihui et al. (J.A.C.S., 2016, 138, 5016-5019).Compounds of formula (VI) are commercially available or may be prepared in chiral form in analogy to the methods described by Brinner et al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109-2113) or Fan et.al. (WO2012034091). Alternatively, compounds of formula (VI) can be prepared in analogy to the methods described by Huihui et al. (J.A.C.S., 2016, 138, 5016-5019).

Соединение формулы (V) может быть получено путем обработки амина формулы (VI) хлоридом формулы (IV) в присутствии неорганического основания в полярном апротонном растворителе при повышенной температуре. Предпочтительные условия включают в себя обработку соединения формулы (IV) амином формулы (VI) в присутствии KF в растворителе, таком как DMSO, при повышенной температуре, обычно при 130°С.A compound of formula (V) can be prepared by treating an amine of formula (VI) with a chloride of formula (IV) in the presence of an inorganic base in a polar aprotic solvent at elevated temperature. Preferred conditions include treating a compound of formula (IV) with an amine of formula (VI) in the presence of KF in a solvent such as DMSO at elevated temperature, typically 130°C.

Соединение формулы (II) может быть получено путем гидролиза соединения формулы (V) в подходящих кислых или щелочных условиях в подходящем водном растворителе. Предпочтительные условия включают в себя обработку сложного эфира формулы (V) KOH в водном EtOH при комнатной температуре.The compound of formula (II) can be obtained by hydrolysis of the compound of formula (V) under suitable acidic or basic conditions in a suitable aqueous solvent. Preferred conditions include treatment of the ester of formula (V) with KOH in aqueous EtOH at room temperature.

Соединение формулы (I) может быть получено путем формирования амидной связи между кислотой формулы (II) и амином формулы (III) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (II) с амином формулы (III) в присутствии HATU или TPTU, в присутствии подходящего органического основания, обычно DIPEA в подходящем растворителе, таком как DMF, при комнатной температуре.A compound of formula (I) can be prepared by forming an amide bond between an acid of formula (II) and an amine of formula (III) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent. Preferred conditions include reacting an acid of formula (II) with an amine of formula (III) in the presence of HATU or TPTU, in the presence of a suitable organic base, typically DIPEA in a suitable solvent such as DMF, at room temperature.

Если R⁹ представляет собой гидроксилзамещенную фенильную группу, то может применяться соответствующая стратегия защиты фенольной группы, выбранная специалистом в данной области, такаяIf R ⁹ is a hydroxyl-substituted phenyl group, then an appropriate phenolic group protection strategy, as chosen by one of ordinary skill in the art, may be used, such

- 14 041702 как, например, использование силильной защитной группы.- 14 041702 such as using a silyl protecting group.

В качестве альтернативы, соединение формулы (I) может быть получено из соединений формул (II), (III) и (VII), как проиллюстрировано на схеме 2.Alternatively, a compound of formula (I) can be prepared from compounds of formulas (II), (III) and (VII) as illustrated in Scheme 2.

Схема 2Scheme 2

Амин формулы (I) может быть получен путем формирования хлорангидрида формулы (VII) из кислоты формулы (II), обычно с использованием оксалилхлорида и DMF в DCM при комнатной температуре, и последующего формирования амидной связи между хлорангидридом формулы (VII) и амином формулы (III) в присутствии подходящего органического основания, обычно триэтиламина, при 0°С.The amine of formula (I) can be prepared by forming an acid chloride of formula (VII) from an acid of formula (II), typically using oxalyl chloride and DMF in DCM at room temperature, and then forming an amide bond between the acid chloride of formula (VII) and the amine of formula (III ) in the presence of a suitable organic base, usually triethylamine, at 0°C.

В качестве альтернативы, соединения формулы (I), в которых Z присутствует, могут быть получены из соединений формул (VIII), (IX), (X) и (XI) с использованием восстановительного аминирования (а), амидирования (b) или реакции формирования сульфонамида (с), как проиллюстрировано на схеме 3.Alternatively, compounds of formula (I) in which Z is present can be prepared from compounds of formulas (VIII), (IX), (X) and (XI) using reductive amination (a), amidation (b), or the reaction formation of the sulfonamide (c) as illustrated in Scheme 3.

Схема 3Scheme 3

Если Z присутствует и X представляет собой -СН₂-, то соединение формулы (I) может быть получено путем восстановительного аминирования (альтернативно известного как восстановительное алкилирование) амина формулы (VIII) альдегидом формулы (IX) с использованием подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, при соответствующей температуре, такой как комнатная температура.If Z is present and X is -CH ₂ -, then a compound of formula (I) can be prepared by reductive amination (alternatively known as reductive alkylation) of an amine of formula (VIII) with an aldehyde of formula (IX) using a suitable reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride , in a suitable solvent such as DCM at an appropriate temperature such as room temperature.

Если Z присутствует и X представляет собой -С(О)-, то амид формулы (I) может быть получен путем формирования амидной связи между кислотой формулы (X) и амином формулы (VIII) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания, как ранее описано на схеме 1. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (X) с амином формулы (X) в присутствии HATU, в присутствии подходящего органического основания, обычно DIPEA в DMF, при комнатной температуре.If Z is present and X is -C(O)-, then an amide of formula (I) can be prepared by forming an amide bond between an acid of formula (X) and an amine of formula (VIII) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base as before described in Scheme 1. Preferred conditions include reacting an acid of formula (X) with an amine of formula (X) in the presence of HATU, in the presence of a suitable organic base, typically DIPEA in DMF, at room temperature.

Если Z присутствует и X представляет собой -S(O)₂-, то сульфонамид формулы (I) может быть получен путем осуществления взаимодействия амина формулы (VIII) с сульфонилхлоридом формулы (XI) в присутствии органического основания, такого как Et₃N или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как DCM, при комнатной температуре.If Z is present and X is -S(O) ₂ - then the sulfonamide of formula (I) can be prepared by reacting an amine of formula (VIII) with a sulfonyl chloride of formula (XI) in the presence of an organic base such as Et ₃ N or DIPEA , in a suitable solvent such as DCM at room temperature.

Если R⁹ представляет собой гидроксилзамещенную фенильную группу, то может применяться соответствующая стратегия защиты фенольной группы, выбранная специалистом в данной области.If R ⁹ is a hydroxyl-substituted phenyl group, then an appropriate phenol group protection strategy, as chosen by one of skill in the art, may be used.

Если R⁹ представляет собой карбоксилзамещенную фенильную группу, то может применяться соответствующая стратегия защиты карбоксильной группы, выбранная специалистом в данной области. Предпочтительно, защитная группа представляет собой сложный алкиловый эфир, такой как сложный метиловый эфир.If R ⁹ is a carboxyl-substituted phenyl group, then an appropriate carboxyl group protection strategy, as chosen by one of ordinary skill in the art, may be employed. Preferably, the protecting group is an alkyl ester such as a methyl ester.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формул (II), (XII) и (XIII), как проиллюстрировано на схеме 4.Compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formulas (II), (XII) and (XIII) as illustrated in Scheme 4.

- 15 041702- 15 041702

Схема 4Scheme 4

R⁵ L-z ^R5Lz

VIII) ΗVIII) Η

PG² представляет собой N-защитную группу, обычно карбамат, и предпочтительно Boc.PG ² is an N-protecting group, usually a carbamate, and preferably Boc.

Амин формулы (XII) является коммерчески доступным или может быть получен по аналогии со способами, известными из литературы, или как проиллюстрировано на схеме 6.The amine of formula (XII) is commercially available or can be prepared by analogy with methods known from the literature or as illustrated in Scheme 6.

Амид формулы (XIII) может быть получен путем формирования амидной связи между кислотой формулы (II) и амином формулы (XII) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания, как ранее описано на схеме 1. Предпочтительные условия включают в себя осуществление взаимодействия кислоты формулы (II) с амином формулы (XII) в присутствии HATU, в присутствии подходящего органического основания, обычно DIPEA в DMF, при комнатной температуре. Амин формулы (VIII) может быть получен путем проведения подходящей реакции снятия защитных групп, обычно включающей в себя обработку соединения формулы (XIII) кислотой, такой как HCl или TFA, в подходящем апротонном растворителе, таком как DCM или диоксан, при соответствующей температуре, такой как температура от 0°С до температуры возгонки, предпочтительно при комнатной температуре.An amide of formula (XIII) can be prepared by forming an amide bond between an acid of formula (II) and an amine of formula (XII) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base, as previously described in Scheme 1. Preferred conditions include reacting an acid of formula ( II) with an amine of formula (XII) in the presence of HATU, in the presence of a suitable organic base, usually DIPEA in DMF, at room temperature. The amine of formula (VIII) can be prepared by carrying out a suitable deprotection reaction, typically comprising treating a compound of formula (XIII) with an acid such as HCl or TFA in a suitable aprotic solvent such as DCM or dioxane at an appropriate temperature such as as a temperature from 0°C to sublimation temperature, preferably at room temperature.

Соединения формулы (III) могут быть получены из соединений формул (XIV), (XV), (XVI) и (XVII), как проиллюстрировано на схеме 5.Compounds of formula (III) can be prepared from compounds of formulas (XIV), (XV), (XVI) and (XVII) as illustrated in Scheme 5.

Схема 5 rKScheme 5 rK

Н а) ОНО (XV) R¹т ^r4 PG² _b) ^СО₂Н R⁴^pg^{2R4 Н R}(XVI) (XIV) (XVII)(III)H a) IT (XV) R ¹ t ^r4 PG ² _b) ^CO ₂ H R ⁴ ^pg ^{2R4 H R} (XVI) (XIV) (XVII) (III)

PG представляет собой подходящую амино-защитную группу, обычно карбамат, и предпочтительно Boc.PG is a suitable amino protecting group, usually a carbamate, and preferably Boc.

Соединения формул (XIV), (XV) и (XVI) являются коммерчески доступными или могут быть получены по аналогии со способами, известными из литературы.Compounds of formulas (XIV), (XV) and (XVI) are commercially available or can be obtained by analogy with methods known from the literature.

Амин формулы (XVII) может быть получен с использованием методики восстановительного аминирования (а) или амидирования (b) соединений формулы (XV) и (XVI), как ранее описано на схеме 3.The amine of formula (XVII) can be prepared using a reductive amination (a) or amidation (b) procedure for compounds of formula (XV) and (XVI) as previously described in Scheme 3.

Амин формулы (III) может быть получен путем проведения подходящей реакции снятия защитных групп аминозащитных групп, как ранее описано на схеме 4.The amine of formula (III) can be prepared by carrying out the appropriate amino protecting group deprotection reaction as previously described in Scheme 4.

Согласно дополнительному варианту осуществления, соединения формулы (I) могут быть преобразованы до альтернативных соединений формулы (I) с использованием стандартных химических преобразований, как проиллюстрировано на схеме 6 и 7.According to a further embodiment, compounds of formula (I) may be converted to alternative compounds of formula (I) using standard chemical transformations as illustrated in Schemes 6 and 7.

Соединения формулы (IB), где R⁹ представляет собой фенил, замещенный -ОС-(О)(С1-С6)алкилом, могут быть получены из соединений формулы (IA), где R⁹ представляет собой фенил, замещенный ОН, путем обработки подходящим (С1-С₆)СОС1 или ангидридом в присутствии органического основания, такого как пиридин, при комнатной температуре.Compounds of formula (IB) wherein R ⁹ is phenyl substituted with -OC-(O)(C1-C6)alkyl can be prepared from compounds of formula (IA) where R ⁹ is phenyl substituted with OH by treatment with a suitable (C1-C ₆ )COC1 or anhydride in the presence of an organic base such as pyridine at room temperature.

Схема 6Scheme 6

- 16 041702- 16 041702

Соединения формулы (ID), где R⁹ представляет собой фенил, замещенный -С-(О)О(С1-С6)алкилом, могут быть получены из соединений формулы (IC), где R⁹ представляет собой фенил, замещенный -С(О)2Н, путем обработки подходящим (С₁-С₆)ОН в присутствии подходящего агента сочетания, такого как DMAP и EDC-HCl, при комнатной температуре, как проиллюстрировано на схеме 7.Compounds of formula (ID) where R ⁹ is phenyl substituted with -C-(O)O(C1-C6)alkyl can be prepared from compounds of formula (IC) where R ⁹ is phenyl substituted with -C(O )2H by treatment with a suitable (C ₁ -C ₆ )OH in the presence of a suitable coupling agent such as DMAP and EDC-HCl at room temperature as illustrated in Scheme 7.

Схема 7Scheme 7

Представленные выше общие схемы могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению. Целевые конкретные соединения могут быть получены путем выбора соответствующих исходных веществ, реагентов и реакционных условий.The above general schemes can be used to obtain compounds according to the present invention. Target specific compounds can be obtained by choosing appropriate starting materials, reagents and reaction conditions.

Исходные вещества и реагенты в представленных выше схемах являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, следуя типовым описаниям из литературы.The starting materials and reagents in the above schemes are either commercially available or can be obtained by following standard descriptions from the literature.

Если не указано иное, то в рамкам данного текста лишь легко удаляемая группа, которая не является составной частью конкретного целевого конечного продукта согласно настоящему изобретению определяется как защитная группа. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в авторитетных справочных документах, таких как 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), в частности Глава 3 (Protection for Phenols) и Глава 5 (Protection for the Carboxyl group), которое включено в настоящий документ посредством ссылки, в котором также описаны способы удаления таких групп, в документе J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, в документе The Peptides; Vol. 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в документе Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в документе H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach и Basel 1982 и в документе Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является тот факт, что они могут быть легко удалены (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций) например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например, посредством ферментативного расщепления).Unless otherwise indicated, for the purposes of this text, only an easily removable group that is not a constituent of a particular target end product according to the present invention is defined as a protecting group. The protection of functional groups by such protecting groups, the protecting groups themselves and their cleavage reactions are described, for example, in authoritative reference documents such as 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons , 2014), specifically Chapter 3 (Protection for Phenols) and Chapter 5 (Protection for the Carboxyl group), which is incorporated herein by reference, which also describes how to remove such groups, in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, in The Peptides; Vol. 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982 and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Protecting groups are characterized by the fact that they can be easily removed (i.e. without undesired secondary reactions occurring), for example, by solvolysis, reduction, photolysis or, alternatively, in physiological conditions (eg, by enzymatic digestion).

Соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистом в данной области. Например, соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут быть сформированы, например, путем обработки соединений металлсодержащим соединениями, такими как соли щелочных металлов и подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2этилгексановой кислоты, органическими соединениями, содержащими щелочные металлы или щелочноземельные металлы, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими кальцийсодержащими соединениями или аммиаком или подходящим органическим амином, причем предпочтительно используются стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению получают стандартным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений согласно настоящему изобретению, содержащие кислотную и основную солеобразующую группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть сформированы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, добавлением слабых оснований или путем обработки ионообменниками.Salts of the compounds of the present invention containing at least one salt-forming group may be prepared in a manner known to those skilled in the art. For example, salts of the compounds of the present invention containing acidic groups can be formed, for example, by treating the compounds with metal-containing compounds such as alkali metal salts of suitable organic carboxylic acids, for example sodium salt of 2-ethylhexanoic acid, organic compounds containing alkali metals or alkaline earth metals, such as the corresponding hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates, such as sodium or potassium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, appropriate calcium-containing compounds, or ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a slight excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of the compounds of the present invention are prepared in a standard manner, for example by treating the compounds with an acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of the compounds of the present invention containing acidic and basic salt-forming groups, for example, a free carboxy group and a free amino group, can be formed, for example, by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, for example, by adding weak bases or by treatment with ion exchangers.

Соли могут быть преобразованы в соединения в форме свободного основания в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металлов и аммония могут быть преобразованы, например, путем обработки подходящими кислотами и кислотно-аддитивными солями, например, путем обработки подходящим щелочным агентом.Salts can be converted to compounds in free base form according to methods known to those skilled in the art. Metal and ammonium salts can be converted, for example, by treatment with suitable acids and acid addition salts, for example, by treatment with a suitable alkaline agent.

Смеси изомеров, возможные к получению согласно настоящему изобретению, могут быть разделены на отдельные изомеры способом, известным специалистам в данной области; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем распределения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или методом, например, жидкостной хроматографии среднего давления на обращенно-фазовой колонке, а рацематы могут быть разделены, например, путем формирования солей с оптически активными солеобразующимиMixtures of isomers obtainable according to the present invention may be separated into individual isomers in a manner known to those skilled in the art; diastereoisomers can be separated, for example, by distribution between multiphase solvent mixtures, recrystallization and/or chromatographic separation, for example, on silica gel, or by, for example, medium pressure liquid chromatography on a reverse phase column, and racemates can be separated, for example, by formation of salts with optically active salt-forming

- 17 041702 реагентами и разделения полученной тем самым смеси диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации или методом хроматографии на оптически активной неподвижной фазе колонки.- 17 041702 reagents and separating the thus obtained mixture of diastereoisomers, for example, by fractional crystallization or by chromatography on an optically active stationary phase of a column.

Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть выделены и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических способов, методов распределения, (пере)кристаллизации и т.п.Intermediates and end products can be isolated and/or purified according to standard methods, for example using chromatographic methods, partitioning methods, (re)crystallization, and the like.

Последующее в целом применимо ко всем процессам, упомянутым выше и ниже по тексту настоящего документа.The following generally applies to all processes mentioned above and throughout this document.

Все стадии упомянутых выше процессов могут проводиться в реакционных условиях, которые известны специалистам в данной области, включая конкретно упомянутые условия, в отсутствие или, как правило, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к использованным реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н⁺, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне приблизительно от -100 приблизительно до 190°С, включая, например, диапазон приблизительно от -80 приблизительно до 150°С, например при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре -20 до 40°С или при температуре возгонки, при атмосферном давлении или закрытом сосуде, при необходимости под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.All steps of the processes mentioned above may be carried out under reaction conditions that are known to those skilled in the art, including those specifically mentioned, in the absence or generally in the presence of solvents or diluents, including, for example, solvents or diluents that are inert to reagents used and dissolve them, in the absence or in the presence of catalysts, condensing or neutralizing agents, for example, ion exchangers, such as cation exchangers, for example, in the form of H ⁺ , depending on the nature of the reaction and / or reagents at reduced, normal or elevated temperature, for example, at a temperature in the range from about -100 to about 190°C, including, for example, the range from about -80 to about 150°C, for example, at a temperature of from -80 to -60°C, at room temperature, at a temperature of - 20 to 40°C or at sublimation temperature, at atmospheric pressure or a closed vessel, if necessary according to d pressure, and/or in an inert atmosphere, for example, in an atmosphere of argon or nitrogen.

На всех реакционных стадиях смеси образующихся изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые целевые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по аналогии со способами, описанными в разделе Дополнительные стадии процесса.In all reaction steps mixtures of resulting isomers can be separated into individual isomers, e.g. diastereoisomers or enantiomers, or into any desired mixtures of isomers, e.g. racemates or mixtures of diastereoisomers, for example, by analogy with the methods described in the Additional Process Steps section.

Если в описании процессов не указано иное, то растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для любой конкретной реакции, включают в себя растворители, упомянутые конкретно, или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низший алкил)-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводород, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или К-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, неразветвленные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси указанных растворителей, например, водные растворы. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при выделении, например, методом хроматографии или распределения.Unless otherwise indicated in the process description, solvents from which solvents suitable for any particular reaction may be selected include the solvents mentioned specifically or, for example, water, esters such as (lower alkyl)-lower alkanoates , for example ethyl acetate, ethers such as aliphatic ethers such as diethyl ether or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, liquid aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, alcohols such as methanol, ethanol or 1- or 2 -propanol, nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, bases such as heterocyclic nitrogen bases such as pyridine or N-methylpyrrolidin-2-one, carboxylic acid anhydrides , such as anhydrides of lower alkanoic acids, such as acetic anhydride, cyclic, straight or branched hydrocarbons, such as the ring ohexane, hexane or isopentane, methylcyclohexane, or mixtures of these solvents, for example aqueous solutions. Such solvent mixtures can also be used in isolation, for example by chromatography or partitioning.

Соединения, включая их соли, могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать в себя растворитель, использованный для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.The compounds, including their salts, may be obtained in the form of hydrates, or their crystals may, for example, include the solvent used for crystallization. Various crystalline forms may be present.

Настоящее изобретение также относится к таким формам процесса, при котором соединение, возможное к получению в качестве промежуточного соединения на любой стадии процесса, используется в качестве исходного вещества, и проводятся оставшиеся стадии процесса, или при котором исходное вещество формируется в условиях проведения реакции или используется в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, возможное к получению в ходе процесса согласно настоящему изобретению, продуцируется в условиях проведения процесса и подвергается дальнейшей обработке in situ.The present invention also relates to those forms of the process in which a compound that can be obtained as an intermediate at any stage of the process is used as a starting material and the remaining stages of the process are carried out, or in which the starting material is formed under the reaction conditions or used in in the form of a derivative, for example in a protected form or in the form of a salt, or a compound obtainable by the process of the present invention is produced under the process conditions and further processed in situ.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, использованные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, and catalysts used in the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be prepared by organic synthetic methods known to those of ordinary skill in the art (Houben -Weyl ^4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

В качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения также предложен способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.As a further aspect of the present invention, there is also provided a process for the preparation of compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата включающий в себя стадию формирования амидной связи посредством сочетания по типу кислота-амин кислоты формулы (II)In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, comprising the step of forming an amide bond by an acid-amine coupling of an acid of formula (II)

- 18 041702 и амина формулы (III)- 18 041702 and an amine of formula (III)

в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, L И Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ , L and Z are defined herein above in relation to a compound of formula I.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата включающий в себя стадию формирования амидной связи между хлорангидридом формулы (VII) и амином формулы (III)In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, comprising the step of forming an amide bond between an acid chloride of formula (VII) and an amine of formula (III)

в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, L и Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ , L and Z are defined herein above in relation to a compound of formula I.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где Z присутствует, и x представляет собой -СН₂-, включающий в себя стадию восстановительного аминирования амина формулы (VIII)According to a further aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is present and x is -CH ₂ -, comprising the step of reductively aminating an amine of formula (VIII)

альдегидом формулы (IX)aldehyde of formula (IX)

R³—сно в присутствии подходящего (IX) восстановителя в подходящем растворителе, таком как DCM, при соответствующей температуре, такой как комнатная температура, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁹, L И Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.R ³ is clear in the presence of a suitable (IX) reducing agent in a suitable solvent such as DCM at an appropriate temperature such as room temperature, where the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁹ , L and Z is defined hereinbefore in relation to a compound of formula I.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где Z присутствует, и x представляет собой -С(О)-, включающий в себя стадию формирования амидной связи посредством сочетания по типу кислота-амин кислоты формулы (VIII)According to a further aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is present and x is -C(O)-, comprising the step of forming an amide bond by acid coupling -amine acid of formula (VIII)

- 19 041702 и кислоты формулы (X)- 19 041702 and acids of formula (X)

в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁹, L и Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁹ , L and Z are defined herein above in relation to a compound of formula I.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где Z присутствует, и х представляет собой -S(O)₂-, включающий в себя стадию формирования сульфонамидной связи между амином формулы (VIII)According to a further aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is present and x is -S(O) ₂ -, comprising the step of forming a sulfonamide bond between an amine of formula ( VIII)

и сульфонилхлоридом формулы (XI) в присутствии подходящего агента сочетания и органического основания в подходящем полярном апротонном растворителе, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁹, L И Z определены выше в настоящем документе применительно к соединению формулы I.and a sulfonyl chloride of formula (XI) in the presence of a suitable coupling agent and an organic base in a suitable polar aprotic solvent, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁹ , L and Z are defined above herein with respect to a compound of formula I.

Настоящее изобретение также относится к любому варианту способов согласно настоящему изобретению, при которых промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества, и проводят оставшиеся стадии, или при которых исходные вещества формируются in situ в условиях проведения реакции, или при которых компоненты реакции используются в форме солей или оптически чистых антиподов.The present invention also relates to any variant of the methods according to the present invention, in which the intermediate product obtained at any stage is used as a starting material, and the remaining stages are carried out, or in which the starting materials are formed in situ under the reaction conditions, or in which the reaction components are used in the form of salts or optically pure antipodes.

Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области.Compounds of the present invention and intermediates can also be converted to each other according to methods well known to those skilled in the art.

В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящем документе.According to a further aspect, the present invention relates to the novel intermediates described herein.

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют ценные фармакологические свойства, например, модулирующие свойства в отношение Trk, например, указанные в тестах in vitro и in vivo, которые представлены в последующих разделах, а потому показаны для терапии.The compounds of the present invention exhibit valuable pharmacological properties, eg Trk modulating properties, eg as indicated in the in vitro and in vivo tests presented in the following sections, and are therefore indicated for therapy.

С учетом их способности ингибировать активность Trk, соединения согласно настоящему изобретению, альтернативно именуемые далее в настоящем документе средствами согласно настоящему изобретению, применимы для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk.In view of their ability to inhibit Trk activity, the compounds of the present invention, alternatively referred to hereinafter as agents of the present invention, are useful in the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения нарушений или состояний, опосредованных высокоаффинными нейротрофиновыми рецепторами TrkA, TrkB и TrkC, и эффектами в отношении когнатных нейротрофиновых лигандов - NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 - указанных рецепторных тирозинкиназ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения или профилактики воспалительных состояний кожи (дермы) и зуда (прурита), которые опосредованы высокоаффинными нейротрофиновыми рецепторами TrkA, TrkB и TrkC и ассоциированы с воспалением и гиперчувствительностью нервов, в частности, атопического дерматита.In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of disorders or conditions mediated by the high affinity neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC and effects on the cognate neurotrophin ligands - NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 - of these receptor tyrosine kinases. In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment or prevention of inflammatory conditions of the skin (dermis) and pruritus (pruritis) which are mediated by the high affinity neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC and are associated with inflammation and nerve hypersensitivity, in particular atopic dermatitis.

Инфильтрация и активация иммунных клеток в коже (включая Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) играет ключевую роль в воспалительных патологиях кожи (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):419; Kim et al., Int J Mol Sci. 2016,17(8)). Было продемонстрировано, что Trk А, В и С и их когнатные эндогенные нейротрофиновые лиганды играют роль в иммунологических и нейрогенных механизмах, ассоциированных с патологиями кожи (Botchkarev et al., J Invest Dermatol. 2006, 126(8): 1719-27; Truzzi et al., Dermatoendocrinol. 2011, 3(1):32-6; Minnone et al., Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), и опосредуют воспалительные функции резидентных иммунных клеток кожи, в частности клеток, которые вовлечены в патологию атопического дерматита (Raap et al, Clin Immunol. 2005, (5):419-24), включая Т-клетки (Sekimoto et al., Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al., J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), тучные клеткиInfiltration and activation of immune cells in the skin (including T cells, mast cells, eosinophils) play a key role in inflammatory skin pathologies (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):419; Kim et al., Int J Mol Sc. 2016, 17(8)). Trk A, B, and C and their cognate endogenous neurotrophin ligands have been shown to play a role in immunological and neurogenic mechanisms associated with skin pathologies (Botchkarev et al., J Invest Dermatol. 2006, 126(8): 1719-27; Truzzi et al., Dermatoendocrinol 2011, 3(1):32-6; Minnone et al., Int J Mol Sci. 2017, 11; 18(5)), and mediate the inflammatory functions of skin resident immune cells, in particular cells which are involved in the pathology of atopic dermatitis (Raap et al, Clin Immunol. 2005, (5):419-24), including T cells (Sekimoto et al., Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al., J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), mast cells

- 20 041702 (Quarcoo et al., J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8) и эозинофилы (Raap et al., J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al., Clin Exp Allergy.2008, 38(9): 1493-8).- 20 041702 (Quarcoo et al., J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8) and eosinophils (Raap et al., J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al., Clin Exp Allergy.2008, 38(9): 1493-8).

По сравнению с нормальными субъектами, уровни NGF, BDNF, NT-3 и NT-4/5 выше в поврежденных клетках кожи и в плазме пациентов с атопическим дерматитом, и эти уровни коррелируют с тяжестью заболевания (Yamaguchi et al., J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al., Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al., J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Allergy. 2006, 61(12): 1416-8). Уровни Trk также апрегулированы в поврежденных клетках кожи при атопическом дерматите (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al., Clin Exp Allergy. 2008, 38(9): 1493-8). Кроме того, было показано, что высокоаффинные нейротрофиновые рецепторы и их эндогенные лиганды, в частности, Trk A/NGF, активируют первичные афферентные нервы и опосредуют дермальную гипериннервацию, способствуя тем самым сенсибилизации периферического зуда и, в частности, зуда при атопическом дерматите (Tominaga et al., J Dermatol. 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al., J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al., J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). Ингибирование пути передачи сигналов через Trk низкомолекулярными соединениями, которые обладают ингибирующей активностью в отношении Trk, в доклинических моделях атопического дерматита на мышах снижало проявления дерматита и расчесывание с сопутствующим снижением нервных волокон в эпидермисе (Takano et al., Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al., PLoS One. 2013, 26;8(12)).Compared with normal subjects, levels of NGF, BDNF, NT-3, and NT-4/5 are higher in damaged skin cells and in the plasma of patients with atopic dermatitis, and these levels correlate with disease severity (Yamaguchi et al., J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al., Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al., J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Allergy 2006, 61(12): 1416-8). Trk levels are also upregulated in damaged skin cells in atopic dermatitis (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al., Clin Exp Allergy. 2008, 38(9): 1493-8) . In addition, high-affinity neurotrophin receptors and their endogenous ligands, in particular Trk A/NGF, have been shown to activate primary afferent nerves and mediate dermal hyperinnervation, thereby contributing to the sensitization of peripheral pruritus and, in particular, pruritus in atopic dermatitis (Tominaga et al., J Dermatol 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al., J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al., J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112) . Inhibition of the Trk signaling pathway by small molecule compounds that have Trk inhibitory activity in preclinical mouse models of atopic dermatitis reduced the appearance of dermatitis and scratching with concomitant reduction of nerve fibers in the epidermis (Takano et al., Br J Dermatol. 2007, 156( 2):241-6; Narayanan et al., PLoS One 2013, 26;8(12)).

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения или профилактики кожных патологий или состояний, включая заболевания по типу дерматита, такие как атопический дерматит (экзема), контактный дерматит, аллергический дерматит; заболевания, связанные с зудом, такие как крапивница (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10): 1392-9), зуд, ассоциированный с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), включая синдром Сезари (Suga et al., Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al., Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); псориаз (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией (Hirose et al., Pain Pract. 2016, 16(2): 175-82; Wang et al., J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).The compounds of the present invention may be used for the treatment or prevention of skin pathologies or conditions, including dermatitis-type diseases such as atopic dermatitis (eczema), contact dermatitis, allergic dermatitis; pruritic diseases such as urticaria (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10): 1392-9), pruritus associated with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), including Cesari's syndrome (Suga et al ., Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al., Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); psoriasis (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); diseases associated with skin pain and neuropathy (Hirose et al., Pain Pract. 2016, 16(2): 175-82; Wang et al., J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).

В частности, состояния или нарушения, которые опосредованы Trk, в частности Trk А, В и С, включают в себя без ограничения: заболевания, связанные с пруритом и зудом; аутоиммунные заболевания кожи; заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией; и заболевания по типу дерматита.In particular, conditions or disorders that are mediated by Trks, in particular Trks A, B, and C, include, without limitation: diseases associated with pruritus and pruritus; autoimmune skin diseases; diseases associated with skin pain and neuropathy; and diseases like dermatitis.

Заболевания, связанные с пруритом и зудом, включают в себя без ограничения экзематозные заболевания кожи; атопический дерматит; экзему; контактный дерматит; аллергический контактный дерматит; дерматит, вызванный раздражением; фотоаллергический дерматит; фототоксический дерматит; псориаз; зуд; анальный зуд; наследственно локализованный зуд; ассоциированный с зудом синдром Шегрена; идиопатический зуд; зуд при рассеянном склерозе; узловатую почесуху; плечелучевой зуд; острую чесотку; хроническую чесотку; диабетический зуд; зуд при железо-дефицитной анемии; зуд при истинной полицитемии; заболевание трансплантат против хозяина; уремический зуд; холестатический зуд; зудящие уртикарные папулы и бляшки при беременности; гестационный пемфигоид; старческий зуд; HIV-ассоциированный зуд; опоясывающий лишай; невралгию при инфекции herpes zoster; синдром блуждающей личинки; дерматомикоз гладкой кожи; тунгиоз; экзантему; болезнь Фокса-Фордайса; паразитарные заболевания кожи; бактериальные заболевания кожи; зуд, ассоциированный с кожной Тклеточной лимфомой; синдром Сезари; фунгоидный микоз; колоректальный рак; меланому; злокачественную опухоль головы и шеи; зуд, обусловленный лекарственной сыпью (ятрогенный); уртикарные реакции на лекарства; вибрационную уртикарную сыпь; механическую уртикарную сыпь; семейную холодовую уртикарную сыпь; аллергическую уртикарную сыпь; дермографизм; герпетиформный дерматит; болезнь Гровера.Diseases associated with pruritus and pruritus include, without limitation, eczematous skin diseases; atopic dermatitis; eczema; contact dermatitis; allergic contact dermatitis; dermatitis caused by irritation; photoallergic dermatitis; phototoxic dermatitis; psoriasis; itching; anal itching; hereditary localized itching; itch-associated Sjögren's syndrome; idiopathic pruritus; itching in multiple sclerosis; knotty pruritus; brachioradial itching; acute scabies; chronic scabies; diabetic itching; itching with iron deficiency anemia; itching with true polycythemia; graft-versus-host disease; uremic itching; cholestatic itching; itchy urticarial papules and plaques during pregnancy; gestational pemphigoid; senile itching; HIV-associated pruritus; shingles; neuralgia with herpes zoster infection; wandering larva syndrome; dermatomycosis of smooth skin; tungiosis; exanthema; Fox-Fordyce disease; parasitic diseases of the skin; bacterial skin diseases; pruritus associated with cutaneous T-cell lymphoma; Cesari's syndrome; fungoid mycosis; colorectal cancer; melanoma; malignant tumor of the head and neck; itching caused by a drug rash (iatrogenic); urticarial drug reactions; vibration urticaria; mechanical urticaria; familial cold urticaria; allergic urticarial rash; dermographism; herpetiform dermatitis; Grover's disease.

Аутоиммунные заболевания кожи включают в себя без ограничения аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани; аутоиммунное заболевание с вовлечением кожи; аутоиммунное буллезное заболевание кожи; буллезный пемфигоид.Autoimmune skin diseases include, without limitation, autoimmune skin and connective tissue disease; autoimmune disease involving the skin; autoimmune bullous skin disease; bullous pemphigoid.

Заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией, включают в себя без ограничения диабетические нейропатии; невралгию; болезненную нейропатию; синдромы нервной компрессии; неврит; сенсорную периферическую нейропатию; алкогольную нейропатию; радикулопатию; комплексные региональные болевые синдромы; полинейропатию, вызванную лекарственными препаратами; поражение подошвенного нерва; полирадикулопатию; нейропатию седалищного нерва; невралгию тройничного нерва.Diseases associated with skin pain and neuropathy include, without limitation, diabetic neuropathy; neuralgia; painful neuropathy; nervous compression syndromes; neuritis; sensory peripheral neuropathy; alcoholic neuropathy; radiculopathy; complex regional pain syndromes; drug-induced polyneuropathy; damage to the plantar nerve; polyradiculopathy; neuropathy of the sciatic nerve; trigeminal neuralgia.

Заболевания по типу дерматита включают в себя без ограничения экзематозные заболевания кожи; атопический дерматит; экзему; контактный дерматит; аллергический контактный дерматит; дерматит, вызванный раздражением; фотоаллергический дерматит; фототоксический дерматит; хронический дерматит рук, вызванный раздражением; дерматит, связанный с профессиональной деятельностью; дерматит, ассоциированный со стекловолокном; дерматит, вызванный ядовитым сумахом; дисгидротическую экзему; экзематозный дерматит век; аллергический контактный дерматит век; дерматит рук и ног; пальцевый дерматит; эксфолиативный дерматит; лучевой дерматит; герпетиформный дерматит; ювенильный герпетиформный дерматит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; себорейный дерматит; лихеноидный парапсориаз; блефарит; монетовидный дерматит; подобный себорее дерматит с псориазиформными элементами; ассоциированный с HTLV-1 инфекционный дерматит; псориаз; генерализованный пустуDermatitis-type diseases include, without limitation, eczematous skin diseases; atopic dermatitis; eczema; contact dermatitis; allergic contact dermatitis; dermatitis caused by irritation; photoallergic dermatitis; phototoxic dermatitis; chronic hand dermatitis caused by irritation; dermatitis associated with professional activities; fiberglass associated dermatitis; dermatitis caused by poison sumac; dyshidrotic eczema; eczematous dermatitis of the eyelids; allergic contact dermatitis of the eyelids; dermatitis of the hands and feet; digital dermatitis; exfoliative dermatitis; radiation dermatitis; herpetiform dermatitis; juvenile herpetiform dermatitis; autoimmune progesterone dermatitis; seborrheic dermatitis; lichenoid parapsoriasis; blepharitis; coin-like dermatitis; seborrhea-like dermatitis with psoriasiform elements; HTLV-1 associated infectious dermatitis; psoriasis; generalized empty

- 21 041702 лезный псориаз; папуло-сквамозные заболевания кожи; парапсориаз; кератоз; эпидермолитический гиперкератоз; саркоидоз кожи; атрофию кожи; эритемо-сквамозный дерматоз; пойкилодермию с нейтропенией; мультиформную эритему; ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией; полосовидный ладонно-подошвенный кератоз 3; вульгарные угри; ламеллярный ихтиоз; заболевания, вызванные лишаем; красный плоский лишай; фотохимически активный красный плоский лишай; красный плоский лишай ротовой полости; фолликулярный красный плоский лишай; склероатрофический лишай; блестящий лишай; склеротический лишай; простой хронический лишай; ограниченную склеродермию; лентовидный кератоз с сопутствующим ихтиозом и склерозирующей кератодермией; ретикулярную эритрокератодермию; папулезный ладонно-подошвенный кератоз; генетические заболевания кожи; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 1; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 2; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 3; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 4А; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 5; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 6; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 7; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 8; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 9; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 10; аутосомный рецессивный врожденный ихтиоз 11.- 21 041702 psoriasis ulcer; papulo-squamous skin diseases; parapsoriasis; keratosis; epidermolytic hyperkeratosis; skin sarcoidosis; skin atrophy; erythema-squamous dermatosis; poikiloderma with neutropenia; erythema multiforme; angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; band-like palmar-plantar keratosis 3; acne vulgaris; lamellar ichthyosis; diseases caused by lichen; lichen planus; photochemically active lichen planus; red flat lichen of the oral cavity; follicular lichen planus; lichen sclerosus; shiny lichen; lichen sclerosus; simple chronic lichen; limited scleroderma; ribbon-like keratosis with concomitant ichthyosis and sclerosing keratoderma; reticular erythrokeratoderma; papular palmoplantar keratosis; genetic diseases of the skin; autosomal recessive congenital ichthyosis; autosomal recessive congenital ichthyosis 1; autosomal recessive congenital ichthyosis 2; autosomal recessive congenital ichthyosis 3; autosomal recessive congenital ichthyosis 4A; autosomal recessive congenital ichthyosis 5; autosomal recessive congenital ichthyosis 6; autosomal recessive congenital ichthyosis 7; autosomal recessive congenital ichthyosis 8; autosomal recessive congenital ichthyosis 9; autosomal recessive congenital ichthyosis 10; autosomal recessive congenital ichthyosis 11.

Более конкретно, состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, может представлять собой атопический дерматит.More specifically, a condition or disorder that is mediated by Trks, in particular Trks A, B and C, may be atopic dermatitis.

Лечение в соответствии с настоящим изобретением может быть симптоматическим или профилактическим.Treatment according to the present invention may be symptomatic or prophylactic.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтического средства.Thus, according to a further aspect, the present invention relates to an agent according to the present invention for use as a pharmaceutical agent.

Поэтому в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С.Therefore, according to a further aspect, the present invention relates to an agent according to the present invention for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C.

Поэтому в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С.Therefore, according to a further aspect, the present invention relates to the use of an agent of the present invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C.

Поэтому в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения состояния, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества средства согласно настоящему изобретению.Therefore, according to a further aspect, the present invention relates to a method for preventing or treating a condition that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an agent of the present invention.

В соответствии с вышесказанным, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту, в частности субъекту-человеку, терапевтически эффективного количества средства согласно настоящему изобретению.Accordingly, as a further aspect, the present invention also relates to a method for preventing or treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more specifically atopic dermatitis, which comprises administering to a person in need thereof to a subject, in particular a human subject, a therapeutically effective amount of an agent of the present invention.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к средству согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности, Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита.According to another aspect, the present invention relates to an agent according to the present invention for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more specifically atopic dermatitis.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, более конкретно, атопического дерматита.According to another aspect, the present invention relates to the use of an agent according to the present invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, more specifically atopic dermatitis.

Используемый в настоящем документе термин нарушение или заболевание относится к положенному в основе патологическому нарушению в организме с наличием или отсутствием симптомов, по сравнению с нормальным организмом, которое может возникать, например, в результате инфекции или приобретенного или врожденного генетического дефекта.As used herein, the term disorder or disease refers to an underlying pathological disorder in an organism with or without symptoms, as compared to a normal organism, which may arise, for example, from an infection or an acquired or congenital genetic defect.

Термин состояние относится к состоянию ума или тела организма, которое не обусловлено заболеванием, например, присутствием в организме фрагментов, таких как токсины, лекарства или загрязняющие вещества.The term state refers to the state of mind or body of an organism that is not due to disease, such as the presence of fragments in the body, such as toxins, drugs, or pollutants.

Согласно одному варианту осуществления, используемый в настоящем документе термин лечить, осуществление лечения или лечение применительно к любому заболеванию или нарушению относится к облегчению заболевания или нарушения (т.е., к замедлению или к остановке или к снижению прогрессирования заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть не очевидны для пациента. Согласно еще одному варианту осуществления термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация очевидного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и то и другое. Согласно еще одному варианту осуществления термин лечить, осуществление лечения или лечение относится к предотвращению или отсрочке начала или развития или прогрессирования заболевания или нарушения.In one embodiment, as used herein, the term treat, administer treatment, or treat with respect to any disease or disorder refers to alleviating the disease or disorder (i.e., slowing or stopping or reducing the progression of the disease, or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, the term treat, treatment, or treatment refers to the reduction or alleviation of at least one physical parameter, including parameters that may not be apparent to the patient. In yet another embodiment, the term treat, administer treatment, or treatment refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilizing an apparent symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both. In yet another embodiment, the term treat, treatment, or treatment refers to preventing or delaying the onset or development or progression of a disease or disorder.

- 22 041702- 22 041702

Термин профилактика состояния или нарушения относится к отсрочке или к предотвращению начала состояния или нарушения или к снижению его тяжести, оцениваемым по проявлению или по степени выраженности одного или нескольких симптомов упомянутого состояния или нарушения.The term prevention of a condition or disorder refers to delaying or preventing the onset of a condition or disorder or reducing its severity, as measured by the occurrence or severity of one or more symptoms of said condition or disorder.

Используемый в настоящем документе термин субъект относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, к людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т п. Согласно определенным вариантам осуществления субъект представляет собой примата. Согласно другим вариантам осуществления субъект представляет собой человека.As used herein, the term subject refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. The term subject also refers to, for example, primates (e.g., humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.

Согласно настоящему документу субъект считается нуждающимся в лечении, если в результате такого лечения такой субъект извлечет пользу с биологической, медицинской точки зрения или по качеству жизни.As used herein, a subject is considered in need of treatment if, as a result of such treatment, such subject would benefit from a biological, medical, or quality of life point of view.

Термин терапевтически эффективное количество средства согласно настоящему изобретению относится к количеству средства согласно настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование ферментативной активности или активности белка, или облегчение симптомов, улучшение состояний, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.п. Согласно одному не ограничивающему варианту осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству средства согласно настоящему изобретения, которое при введении субъекту является эффективным, по меньшей мере частично улучшая, ингибируя, предотвращая и/или облегчая состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С. Согласно другому не ограничивающему варианту осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству средства согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, ткань или отличный от клеток биологический материал, или в среду является эффективным, по меньшей мере частично ингибируя активность Trk, в частности Trk А, В и С.The term "therapeutically effective amount of an agent of the present invention" refers to an amount of an agent of the present invention that elicits a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or alleviating symptoms, ameliorating conditions, slowing or delaying disease progression, or preventing diseases, etc. According to one non-limiting embodiment, the term therapeutically effective amount refers to the amount of an agent of the present invention that, when administered to a subject, is effective in at least partially ameliorating, inhibiting, preventing and/or alleviating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A , B, and C. In another non-limiting embodiment, the term therapeutically effective amount refers to the amount of an agent of the present invention which, when administered to a cell, tissue, or non-cellular biological material, or medium, is effective to at least partially inhibit the activity Trk, in particular Trk A, B and C.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, выбирают из таких заболеваний, как прурит и зуд; аутоиммунные заболевания кожи; заболевания, связанные с кожной болью и нейропатией; и заболевания по типу дерматита.According to one embodiment of the present invention, the condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, is selected from diseases such as pruritus and pruritus; autoimmune skin diseases; diseases associated with skin pain and neuropathy; and diseases like dermatitis.

Согласно конкретному варианту осуществления состояние или нарушение, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, представляет собой атопический дерматит.In a specific embodiment, the condition or disorder that is mediated by Trks, in particular Trks A, B, and C, is atopic dermatitis.

Как описано выше, средства согласно настоящему изобретению которые ингибируют Trk, в частности Trk А, В и С, характеризуются различными клиническими применениями, а потому дополнительный аспект согласно настоящему изобретению относится к фармацевтическим композициям, содержащим средства согласно настоящему изобретению. Применение таких средств в качестве лекарственных форм представляет собой дополнительный аспект настоящего изобретения.As described above, the agents of the present invention which inhibit Trk, in particular Trk A, B and C, have various clinical applications and therefore a further aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the agents of the present invention. The use of such agents as dosage forms is a further aspect of the present invention.

Активные средства согласно настоящему изобретению используют по отдельности или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает в себя: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного средства в соответствии с настоящим изобретением и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.The active agents of the present invention are used alone or in combination with one or more additional active ingredients to formulate the pharmaceutical compositions of the present invention. The pharmaceutical composition according to the present invention includes: (a) an effective amount of at least one active agent in accordance with the present invention and (b) a pharmaceutically acceptable excipient.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.Thus, in a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an agent of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для применения при лечении или предотвращении нарушений или состояний, опосредованных Trk, в частности Trk А, В и С, таких как описанные в настоящем документе состояния, способы лечения или профилактики с применением таких композиций и применение упомянутых средств для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения таких нарушений или состояний составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.Pharmaceutical compositions described herein for use as a medicine, in particular for use in the treatment or prevention of disorders or conditions mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, such as the conditions described herein, methods of treatment or prevention using such compositions and the use of said agents for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of such disorders or conditions are further aspects of the present invention.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый относится к ингредиентам, которые совместимы с другими ингредиентами композиций, а также физиологически приемлемы для реципиента.As used herein, the term pharmaceutically acceptable refers to ingredients that are compatible with the other ingredients of the compositions as well as physiologically acceptable to the recipient.

Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, которое добавляют в фармацевтическую композицию или иным образом используют в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения средства, и которое совместимо со средством. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.The term pharmaceutically acceptable excipient refers to a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject, such as an inert substance that is added to a pharmaceutical composition or otherwise used as a vehicle, carrier, or diluent to facilitate administration of the agent, and which is compatible with the agent. Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает в себя любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотоничеAs used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier includes any solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterials, antifungals), isotonic

- 23 041702 ские средства, средства-замедлители всасывания, соли, консерванты, лекарства, стабилизаторы лекарств, связующие вещества, эксципиенты, разрыхлители, смазки, подсластители, вкусоароматизаторы, красители и т. п., и их сочетания, известные специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предусмотрено его использование.- 23 041702 agents, absorption retarders, salts, preservatives, drugs, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, colorants, etc., and combinations thereof known to those skilled in the art (See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Except where any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, it is contemplated for use in therapeutic or pharmaceutical compositions.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены общепринятым способом с использованием легко доступных ингредиентов. Так, активный ингредиент может быть включен в состав, необязательно вместе с другими активными веществами, с одним или несколькими общепринятыми носителями, разбавителями и/или эксципиентами с получением общепринятых галеновых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, леденцы, саше, облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (в виде твердой формы или в жидкой среде), мази, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные инъекционные растворы, порошки в стерильной упаковке и т.п.Pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated in a conventional manner using readily available ingredients. Thus, the active ingredient may be formulated, optionally together with other active substances, with one or more conventional carriers, diluents and/or excipients to obtain conventional herbal preparations such as tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs. , suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (in solid form or in a liquid medium), ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injection solutions, powders in sterile packaging, etc.

Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде твердой формы (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в виде жидкой формы (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазки или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы и буферные средства, и т.п.The pharmaceutical composition may be formulated for specific administration routes such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the like. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated as a solid form (including, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions, or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical procedures such as sterilization and/or may contain conventional inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers and buffers, and the like.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе сAs a rule, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with

a) разбавителями, например лактозой, полилактоном, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;a) diluents, for example lactose, polylactone, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;

b) смазками, например кремнием, тальком, стеариновой кислотой, ее солями магния или кальция и/или полиэтиленгликолем;b) lubricants, for example silicon, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol;

для таблеток также сfor tablets also with

c) связующими веществами, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном;c) binders, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone;

при желании сif desired with

d) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями;d) disintegrants, for example starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures;

и/или сand/or with

е) абсорбентами, красителями, вкусоароматизаторами и подсластителями.f) absorbents, colorants, flavoring agents and sweeteners.

В соответствии со способами, известными в данной области техники, таблетки могут быть снабжены либо пленочным покрытием, либо кишечнорастворимым покрытием.According to methods known in the art, tablets can be provided with either a film coating or an enteric coating.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя эффективное количество средства согласно настоящему изобретению в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматизаторов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и привлекательных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Такие эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или акация; и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут иметь или не иметь покрытия, нанесенного посредством известных методик для отсрочивания разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым замедленное действие в течение более длительного периода времени. Например, может быть использовано вещество-замедлитель, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Compositions suitable for oral administration include an effective amount of an agent of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. Compositions intended for oral administration are prepared in accordance with any method known in the art of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives, in order to provide pharmaceutically elegant and attractive drugs. The tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and disintegrators, for example corn starch or alginic acid; binders, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may or may not be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a delayed action over a longer period of time. For example, a retarder agent such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or oil. media such as peanut butter, liquid paraffin or olive oil.

Определенные инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно приготавливают из жирных эмульсий или суспензий.Certain injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are preferably prepared from fatty emulsions or suspensions.

- 24 041702- 24 041702

Такие композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, усилители растворимости, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Такие композиции приготавливают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.Such compositions may be sterilized and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers, solubility enhancers, salts for adjusting osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically valuable substances. Such compositions are prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and contain about 0.1-75% or about 1-50% of the active ingredient.

Композиции, подходящие для местного нанесения на кожу или слизистые (например, на кожу и глаза), которые действуют на кожу или чрескожно, включают в себя водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели, гидрогели, микроэмульсии, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулыимплантаты, импланты, волокна, бандажи или распыляемые составы, например, для доставки посредством аэрозоля и т.п. Такие местные системы доставки будут особенно подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения атопического дерматита. Поэтому, они особенно подходят для применения в составах для местного нанесения, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства-усилители тоничности, буферы и консерванты. Обычные носители включают в себя спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости [см., например, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).]Compositions suitable for topical application to the skin or mucous membranes (eg skin and eyes) that act on the skin or transdermally include aqueous solutions, suspensions, ointments, creams, gels, hydrogels, microemulsions, powders, dressings, foams, films, skin patches, capsules, implants, implants, fibres, bandages or spray formulations, for example for aerosol delivery, and the like. Such topical delivery systems will be particularly suitable for application to the skin, for example for the treatment of atopic dermatitis. Therefore, they are particularly suitable for use in topical formulations, including cosmetics, well known in the art. They may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancers, buffers and preservatives. Common carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Penetration enhancers may be included [see, for example, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).]

Подходящие композиции для чрескожного нанесения включают в себя эффективное количество средства согласно настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают в себя всасываемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения проникновения через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства могут принимать форму бандажа, содержащего опорную часть, резервуара, содержащего соединение необязательно вместе с носителями, необязательно барьера, контролирующего скорость доставки соединения в кожу хозяина с регулируемой и заранее определенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для крепления устройства на коже.Suitable compositions for transdermal application include an effective amount of an agent of the present invention with a suitable carrier. Suitable carriers for transdermal delivery include absorbable pharmacologically acceptable solvents to facilitate penetration through the host's skin. For example, transdermal devices may take the form of a band containing a support portion, a reservoir containing the compound, optionally together with carriers, optionally a barrier controlling the rate of delivery of the compound to the host's skin at a controlled and predetermined rate over an extended period of time, and means for attaching the device to the host's skin. skin.

Используемый в настоящем документе термин местное нанесение также может относиться к ингаляционному или к интраназальному применению. Оно может быть осуществлено общепринятым способом в форме сухого порошка (как по отдельности, к в смеси, например, сухой смеси с лактозой, так и со смешанными компонентами, например с фосфолипидами) с помощью порошкового ингалятора или путем подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением, помпы, спрея, атомайзера или небулайзера, с использованием или без подходящего пропеллента.As used herein, the term topical application may also refer to inhalation or intranasal administration. It can be administered in a conventional manner in the form of a dry powder (either singly or in a mixture, for example a dry mixture with lactose, or with mixed components, for example with phospholipids) using a powder inhaler or by delivering an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, atomizer or nebulizer, with or without a suitable propellant.

Дозировки средств согласно настоящему изобретению используемые в практике применения настоящего изобретения, безусловно, будут варьировать, например, в зависимости от конкретного подлежащего лечению состояния, желаемого эффекта и способа введения. В общем, подходящие суточные дозировки для введения посредством ингаляции составляют приблизительно от 0,0001 до 30 мг/кг, обычно от 0,01 до 10 мг/кг пациента, тогда как для перорального введения подходящие суточные дозы составляют приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг.The dosages of the agents of the present invention used in the practice of the present invention will, of course, vary, for example, depending on the particular condition being treated, the desired effect, and the route of administration. In general, suitable daily dosages for administration by inhalation are from about 0.0001 to 30 mg/kg, typically from 0.01 to 10 mg/kg of a patient, while for oral administration, suitable daily doses are from about 0.01 to 100 mg/kg.

Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим средства согласно настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации определенных соединений.The present invention further relates to anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms containing the agents of the present invention as active ingredients, since water may promote the degradation of certain compounds.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и в условиях низкого содержания влаги или низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно приготавливать и хранить так, чтобы поддерживалась ее безводная структура. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием таких материалов, известных в качестве предотвращающих воздействие воды, которые могут быть включены в состав в подходящих рецептурных наборах. Примеры подходящей упаковки включают в себя без ограничения герметично закрытую фольгу, пластик, контейнеры для однократной дозы (например, флаконы), блистерные упаковки и стрип-упаковки.Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can be prepared using anhydrous or low moisture ingredients and under low moisture or low humidity conditions. Anhydrous pharmaceutical composition can be prepared and stored so that its anhydrous structure is maintained. Accordingly, anhydrous compositions are packaged using such materials known to prevent water exposure, which can be formulated in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, sealed foils, plastics, single dose containers (eg, vials), blister packs, and strip packs.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой будет разрушаться соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Такие средства, которые в настоящем документе называют стабилизаторы, включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.п.The present invention further provides pharmaceutical compositions and dosage forms that contain one or more agents that reduce the rate at which a compound of the present invention will degrade as an active ingredient. Such agents, referred to herein as stabilizers, include, without limitation, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or saline buffers, and the like.

Средство согласно настоящему изобретению можно вводить как одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, так и до него или после него. Средство согласно настоящему изобретению можно вводить по отдельности посредством того же или другого пути введения или в одной фармацевтической композиции вместе с другими средствами.The agent according to the present invention can be administered either simultaneously with one or more other therapeutic agents, or before or after it. The agent of the present invention may be administered singly via the same or a different route of administration, or in the same pharmaceutical composition along with other agents.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему средство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. Согласно одному варианту осуществления терапия представляет собой лечениеAccording to one embodiment, the present invention relates to a product containing an agent according to the present invention and at least one other therapeutic agent as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is a treatment

- 25 041702 состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С. Продукты, предусмотренные в качестве комбинированного препарата, включают в себя композицию, содержащую средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) вместе в одной фармацевтической композиции, или средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельных формах, например в форме набора.- 25 041702 a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C. Products provided as a combined preparation include a composition containing an agent according to the present invention and other therapeutic agent(s) ) together in one pharmaceutical composition, or an agent according to the present invention and other therapeutic agent(s) in separate forms, for example in the form of a kit.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство согласно настоящему изобретению и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Фармацевтическая композиция может необязательно содержать описанный выше фармацевтически приемлемый эксципиент.In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an agent of the present invention and other therapeutic agent(s). The pharmaceutical composition may optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient as described above.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит средство согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления такой набор включает в себя средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенная фольгированная упаковка. Пример такого набора представляет собой блистерную упаковку, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.According to one embodiment, the present invention relates to a kit containing two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains an agent according to the present invention. According to one embodiment, such a kit includes means for separately storing said compositions, such as a container, a divided vessel, or a divided foil pack. An example of such a kit is a blister pack, which is commonly used for packaging tablets, capsules, and the like.

Набор согласно настоящему изобретению можно использовать для введения разных лекарственных форм, например, пероральных и местных, для введения отдельных композиций в разные интервалы дозирования или для подбора отдельных композиций в сравнении друг с другом. Для облегчения соблюдения режима терапии, набор согласно настоящему изобретению обычно содержит инструкции по введению.The kit according to the present invention can be used to administer different dosage forms, eg oral and topical, to administer individual compositions at different dosing intervals, or to select individual compositions in comparison with each other. To facilitate adherence to therapy, the kit according to the present invention usually contains instructions for administration.

При комбинированных видах терапии согласно настоящему изобретению средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть произведены и/или включены в состав одними и теми же или отличными производителями. Кроме того, средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию: (i) до выпуска комбинированного продукта для лечащих врачей (например, в случае набора, содержащего средство согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под контролем лечащего врача) сразу перед введением; (iii) самими пациентами, например, в процессе последовательного введения средства согласно настоящему изобретению и другого терапевтического средства.In combination therapies of the present invention, the agent of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. In addition, an agent of the present invention and another therapeutic agent may be combined in a combination therapy: (i) prior to the release of the combination product to physicians (eg, in the case of a kit containing an agent of the present invention and another therapeutic agent); (ii) by the attending physicians themselves (or under the supervision of the attending physician) immediately prior to administration; (iii) by the patients themselves, for example, during the sequential administration of an agent of the present invention and another therapeutic agent.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению средства согласно настоящему изобретению для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где лекарственное средство приготавливают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где лекарственное вводят вместе со средством согласно настоящему изобретению.Accordingly, the present invention relates to the use of an agent of the present invention for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, wherein the drug is formulated to be administered together with another therapeutic agent. The present invention also relates to the use of another therapeutic agent for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the drug is administered together with the agent according to the present invention.

Такое комбинирование может способствовать усилению эффективности (например, посредством включения в комбинацию соединения, усиливающего потенциал или эффективность активного средства в соответствии с настоящим изобретением), снижению одного или нескольких побочных эффектов или снижению необходимой дозы активного средства в соответствии с настоящим изобретением.Such a combination may enhance efficacy (for example, by including in the combination a compound that enhances the potency or efficacy of an active agent of the present invention), reduce one or more side effects, or reduce the required dose of an active agent of the present invention.

Настоящее изобретение также относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где такое средство согласно настоящему изобретению приготавливают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где другое терапевтическое средство приготавливают для введения вместе со средством согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к средству согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где такое средство согласно настоящему изобретению вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, причем другое терапевтическое средство вводят вместе со средством согласно настоящему изобретению.The present invention also relates to an agent according to the present invention for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where such an agent according to the present invention is prepared for administration together with another therapeutic agent. The present invention also relates to another therapeutic agent for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the other therapeutic agent is prepared for administration together with the agent according to the present invention. The present invention also relates to an agent according to the present invention for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where such an agent according to the present invention is administered together with another therapeutic agent. The present invention also relates to another therapeutic agent for use in a method of treating a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, and the other therapeutic agent is administered together with the agent according to the present invention.

Настоящее изобретение также относится к применению средства согласно настоящему изобретению для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где субъект предварительно (например, в пределах 24 ч) подвергался лечению другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, где субъект предварительно (например, в пределах 24 ч) подвергался лечению средством согласно настоящему изобретению.The present invention also relates to the use of an agent of the present invention for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the subject has previously (eg, within 24 hours) been treated with another therapeutic agent. The present invention also relates to the use of another therapeutic agent for the treatment of a condition or disorder that is mediated by Trk, in particular Trk A, B and C, where the subject has previously (eg, within 24 hours) been treated with an agent according to the present invention.

Согласно одному варианту осуществления соединение согласно настоящему изобретению вводят вместе с одним или несколькими терапевтически активными средствами. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены, например, в комбинации с одним или несколькимиIn one embodiment, a compound of the present invention is administered together with one or more therapeutically active agents. Therefore, the compounds of the present invention can be used, for example, in combination with one or more

- 26 041702 дополнительными средствами для лечения атопического дерматита, такими как одно или несколько местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одно или несколько антигистаминных средств; один или несколько антибиотиков; один или несколько местных ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус и/или пимекролимус; один или несколько системных иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, метотрексат, интерферон гамма-1b, микофенолята мофетил и/или азатиоприн; один или несколько ингибиторов PDE4, таких как кризаборол; одно или несколько моноклональных антител, таких как дупилумаб.- 26 041702 additional agents for the treatment of atopic dermatitis, such as one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more topical calcineurin inhibitors such as tacrolimus and/or pimecrolimus; one or more systemic immunosuppressants such as cyclosporine, methotrexate, interferon gamma-1b, mycophenolate mofetil and/or azathioprine; one or more PDE4 inhibitors such as crisaborole; one or more monoclonal antibodies such as dupilumab.

Специалисту следует понимать, что средство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту, в частности субъектγ-человеку, причем субъект подвергался фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит. Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить субъекту, в частности субъектγчеловеку, причем субъект ранее (например, в пределах 24 ч) подвергался фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит. Субъект, в частности субъект-человек, также может подвергаться фототерапии в связи с состоянием или нарушением, которое опосредовано Trk, в частности Trk А, В и С, таким как атопический дерматит, если предварительно (например, в пределах 24 ч) субъекту вводили соединение согласно настоящему изобретению.The skilled artisan will appreciate that the agent of the present invention may be administered to a subject, in particular a γ-human subject, where the subject has undergone phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trks, in particular Trks A, B and C, such as atopic dermatitis. The compound of the present invention may also be administered to a subject, in particular a γ-human subject, where the subject has previously (e.g., within 24 hours) undergone phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trks, in particular Trks A, B, and C, such as atopic dermatitis. . A subject, particularly a human subject, may also be undergoing phototherapy for a condition or disorder that is mediated by Trks, in particular Trks A, B, and C, such as atopic dermatitis, if the subject has been previously (e.g., within 24 hours) administered a compound according to the present invention.

Соответственно, в качестве дополнительного аспекта, настоящее изобретение относится к комбинации средства согласно настоящему изобретению с одним или несколькими дополнительными средствами для лечения атопического дерматита, такими как: одно или несколько местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одно или несколько антигистаминных средств; один или несколько антибиотиков; один или несколько местных ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус и/или пимекролимус; один или несколько системных иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, метотрексат, интерферон гамма-1b, микофенолята мофетил и/или азатиоприн; один или несколько ингибиторов PDE4, таких как кризаборол; одно или несколько моноклональных антител, таких как дупилумаб; и фототерапия.Accordingly, as a further aspect, the present invention relates to the combination of an agent of the present invention with one or more additional agents for the treatment of atopic dermatitis, such as: one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more topical calcineurin inhibitors such as tacrolimus and/or pimecrolimus; one or more systemic immunosuppressants such as cyclosporine, methotrexate, interferon gamma-1b, mycophenolate mofetil and/or azathioprine; one or more PDE4 inhibitors such as crisaborole; one or more monoclonal antibodies such as dupilumab; and phototherapy.

Методы анализа in vitroMethods of analysis in vitro

Ниже подробно изложен подходящий метод анализа для определения ингибирующей активности соединения в отношении Trk.A suitable assay method for determining the Trk inhibitory activity of a compound is detailed below.

Для определения IC₅₀ низкомолекулярных соединений в отношении TRK рецепторов человека использовали наборы для исследования HTRF® KinEASE™ производства Cisbio. Анализ проводили в черных 384-луночных планшетах малого объема.Cisbio's HTRF® KinEASE™ assay kits were used to determine the IC ₅₀ of small molecule compounds for human TRK receptors. The assay was performed in small volume black 384-well plates.

Рекомбинантные TRK человека (Invitrogen) инкубировали в присутствии или в отсутствие соединения (дозозависимый ответ по 11 точкам с FAC 10 мкМ) в течение 30 мин при 23°С. Киназную реакцию инициировали путем добавления АТР к смеси, содержащей фермент (NTRK1-4 нМ, NTRK2-1 нМ, NTRK3-10 нМ) и субстрат (1 мкМ). Киназную реакцию оставляли развиваться в течение 10-45 мин при 23°С, после чего ее останавливали путем добавления детекционной смеси (поставляется поставщиком), содержащей EDTA, меченые криптатом Eu³⁺ TK-Ab- (разбавления 1:200) и стрептавидин-XL665 (250 нМ). Аналитические планшеты инкубировали в этой детекционной смеси в течение 60 мин при 23°С. Считанный на Envision результирующий сигнал TR-FRET, рассчитанный как соотношение флуоресценции при 665/620 нм, был пропорционален уровню фосфорилирования пептида в присутствии или в отсутствие соединения.Recombinant human TRKs (Invitrogen) were incubated in the presence or absence of the compound (11-point dose-dependent response with FAC 10 μM) for 30 min at 23°C. The kinase reaction was initiated by adding ATP to a mixture containing enzyme (NTRK1-4 nM, NTRK2-1 nM, NTRK3-10 nM) and substrate (1 μM). The kinase reaction was allowed to develop for 10-45 min at 23°C, after which it was stopped by adding a detection mixture (supplied by the supplier) containing EDTA, Eu ³⁺ cryptate labeled TK-Ab- (1:200 dilutions) and streptavidin-XL665 (250 nM). The assay plates were incubated in this detection mixture for 60 min at 23°C. The resulting Envision TR-FRET signal, calculated as the ratio of fluorescence at 665/620 nm, was proportional to the level of phosphorylation of the peptide in the presence or absence of the compound.

Однородность планшетов обеспечивалась значением Z' [1-{3*(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]. Выраженный в процентах эффект соединения, т.е. ингибирование (%), рассчитывали из сравнения сигнала в лунках положительного (НРЕ) и отрицательного (ZPE) контролей в каждом аналитическом планшете. Конечный показатель ингибирования (%) для соединения-стандарта рассчитывали в каждом эксперименте в качестве меры контроля качества. Значение IC₅₀ определяли путем построения графика ингибирования для соединения в соответствующей дозе с использованием GraphPad Prism 5 и четырехпараметрической логистической кривой.The uniformity of the plates was ensured by the Z' value [1-{3*(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]. The percentage effect of the connection, i.e. inhibition (%) was calculated from a comparison of the signal in the wells of the positive (HPE) and negative (ZPE) controls in each assay plate. The final inhibition rate (%) for the reference compound was calculated in each experiment as a measure of quality control. The IC ₅₀ value was determined by plotting the inhibition for the compound at the appropriate dose using GraphPad Prism 5 and a four parameter logistic curve.

Согласно описанному выше методу анализа, все соединения согласно настоящему изобретению обладали ингибирующей активностью в отношении Trk, выраженной в виде значения IC₅₀, не превышающего 1 мкМ. Предпочтительные примеры характеризовались значениями IC₅₀ менее 200 нМ, а особенно предпочтительные примеры характеризовались значениями IC₅₀ менее 50 нМ. Значения IC₅₀ для соединений примеров 1-31 представлены ниже в табл. 1.According to the assay method described above, all compounds of the present invention had Trk inhibitory activity expressed as an IC ₅₀ value not exceeding 1 μM. Preferred examples have IC ₅₀ values of less than 200 nM, and particularly preferred examples have IC ₅₀ values of less than 50 nM. The IC ₅₀ values for the compounds of examples 1-31 are presented below in table. 1.

- 27 041702- 27 041702

Пример № Example No. TrkA Enz (нМ) TrkA Enz (nM) TrkB Enz (нМ) TrkB Enz (nM) TrkC Enz (нМ) TrkC Enz (nM) 1 1 1,77 1.77 2,06 2.06 2,81 2.81 2 2 1,78 1.78 3,33 3.33 3,36 3.36 3 3 0,92 0.92 0,79 0.79 1,19 1.19 4 4 1,75 1.75 1,05 1.05 1,93 1.93 5 5 1,90 1.90 1,19 1.19 2,11 2.11 6 6 1,47 1.47 0,81 0.81 1,56 1.56 7 7 0,90 0.90 0,49 0.49 1,25 1.25 8 8 0,79 0.79 1,51 1.51 1,64 1.64 9 9 3,81 3.81 8,76 8.76 8,43 8.43 10 10 1,18 1.18 2,15 2.15 2,12 2.12 11 eleven 1,57 1.57 2,27 2.27 2,46 2.46 12 12 3,82 3.82 10,3 10.3 10,9 10.9 13 13 1,70 1.70 2,53 2.53 2,01 2.01 14 14 0,95 0.95 0,57 0.57 1,47 1.47 15 15 4,86 4.86 9,15 9.15 8,30 8.30 16 16 1,73 1.73 4,54 4.54 3,28 3.28 17 17 2,41 2.41 5,04 5.04 4,62 4.62 18 18 2,87 2.87 7,82 7.82 5,19 5.19 19 19 2,46 2.46 3,04 3.04 2,99 2.99 20 20 2,69 2.69 3,76 3.76 3,72 3.72 21 21 1,48 1.48 1,50 1.50 1,97 1.97 22 22 1,40 1.40 2,01 2.01 2,13 2.13 23 23 2,37 2.37 10,3 10.3 6,85 6.85 24 24 6,90 6.90 23,6 23.6 17,3 17.3 25 25 6,10 6.10 11,4 11.4 8,72 8.72 26 26 1,87 1.87 1,85 1.85 2,97 2.97 27 27 1,34 1.34 1,01 1.01 1,87 1.87 28 28 4,63 4.63 5,67 5.67 4,88 4.88 29 29 5,84 5.84 5,34 5.34 3,98 3.98 30 thirty 22,4 22.4 14,9 14.9 22,4 22.4 31 31 1,38 1.38 0,86 0.86 1,38 1.38

ПримерыExamples

Применительно к последующим примерам, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, известных из уровня техники.With reference to the following examples, compounds of preferred embodiments were synthesized using the methods described herein or other methods known in the art.

Следует понимать, что для органических соединений согласно предпочтительным вариантам осуществления может наблюдаться явление таутомерии. Поскольку химические структуры в данном описании могут представлять собой лишь одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.It should be understood that for organic compounds according to the preferred embodiments, the phenomenon of tautomerism can be observed. Since the chemical structures herein may represent only one of the possible tautomeric forms, it should be understood that the preferred embodiments cover any tautomeric form of the depicted structure.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе с целью иллюстрации, а охватывает все такие формы, подпадающие по объем представленного выше раскрытия.It should be understood that the present invention is not limited to the embodiments set forth herein for purposes of illustration, but covers all such forms falling within the scope of the above disclosure.

Общие положенияGeneral provisions

Последующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как его ограничения. Значения температуры представлены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то все процедуры упаривания проводят в условиях пониженного давления. Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждают стандартными аналитическими методами, например данными микрохимического анализа и спектроскопическими характеристиками, например данными МС, ПК, ЯМР. Использованные сокращения являются сокращениями, общепринятыми в данной области. Если не указано, то термины характеризуются своими общепринятыми значениями.The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are presented in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all evaporation procedures are carried out under reduced pressure. The structure of end products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, such as microchemical analysis data and spectroscopic characteristics, such as MS, PC, NMR data. The abbreviations used are the abbreviations generally accepted in the art. If not specified, the terms are characterized by their generally accepted meanings.

Сокращения и акронимы, использованные в настоящем документе, включают в себя следующее:Abbreviations and acronyms used in this document include the following:

- 28 041702- 28 041702

Сокращение/акроним Abbreviation/acronym Термин Term АсОН ASON уксусная кислота acetic acid AgOAc AgOAc ацетат серебра silver acetate водн. aq. водный water Bn bn бензил benzyl ушир. wide уширенный broadened °C °C градусы Цельсия degrees Celsius CDC1₃ CDC1 ₃ дейтерохлороформ deuterochloroform CS2CO3 CS2CO3 карбонат цезия cesium carbonate Су Su циклогексан cyclohexane δα δα химический сдвиг chemical shift д d дублет doublet дд dd дублет дублетов doublet of doublets ддд ddd дублет дублетов doublet of doublets DCM DCM дихлорметан dichloromethane DIPEA DIPEA N-этилдиизопропиламин или N, N-диизопропилэтиламин N-ethyldiisopropylamine or N,N-diisopropylethylamine DMAP DMAP 4-(диметиламино)пиридин 4-(dimethylamino)pyridine DMF DMF N, N-диметилформамид N,N-dimethylformamide DMSO DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide DMSO-d₆ DMSO- _d6 гексадейтерометилсульфоксид hexadeuteromethyl sulfoxide Et Et этил ethyl Et₃NEt ₃ N триэтиламин triethylamine EtOH EtOH этанол ethanol EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate г G грамм gram HC1 HC1 соляная кислота hydrochloric acid HATU HATU (1 - [бис(диметиламино)метилен] - 1Н-1,2,3-триазоло[4,5- Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат) (1 - [bis (dimethylamino) methylene] - 1H-1,2,3-triazolo[4,5- b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate) H₂O _H2O вода water HPLC HPLC жидкостная хроматография высокого давления high pressure liquid chromatography ч h час hour IPA IPA изопропиловый спирт isopropyl alcohol KF KF фторид калия potassium fluoride KOH KOH гидроксид калия potassium hydroxide JI JI литр liter реагент Лавессона Lawesson's reagent 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4дитиадифосфетан 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphetane жх/мс fq/ms жидкостная хроматография/масс-спектрометрня liquid chromatography/mass spectrometry Μ M мультиплет multiplet Μ M молярный molar мБар mbar миллибар millibar Me Me метил methyl MeCN MeCN ацетонитрил acetonitrile MeOH MeOH метанол methanol MeOD-d₄ MeOD-d ₄ дейтерометанол deuteromethanol 2-MeTHF 2-MeTHF 2-метилтетрагидрофуран 2-methyltetrahydrofuran МГ MG миллиграмм milligram МГц MHz мегагерц megahertz

- 29 041702- 29 041702

мин min минуты minutes мл ml миллилитры milliliters ммоль mmol миллимоль millimole MC(m/z) MC(m/z) пик масс-спектра peak mass spectrum MsCl MsCl метансульфонилхлорид methanesulfonyl chloride МТВЕ MTVE метил-отреот-бутиловый эфир methyl otreot butyl ether масс./об. wt./vol. массо-объемное соотношение mass-volume ratio n₂ n ₂ азот nitrogen NaBH_{4 NaBH4} боргидрид натрия sodium borohydride NaHCO_{3 NaHCO3} бикарбонат натрия bicarbonate of soda NaOH NaOH гидроксид натрия sodium hydroxide NH_{3 NH3} аммиак ammonia NH₄C1 _NH4C1 хлорид аммония ammonium chloride Na₂SO_{4 Na2SO4 _} сульфат натрия sodium sulfate Pto₂ Pto ₂ оксид платины (IV) platinum(IV) oxide KB KB квартет quartet K.T. K.T. комнатная температура room temperature RT RT время удерживания retention time c c синглет singlet нас. us. насыщенный saturated p-p p-p раствор solution T T триплет triplet TBDMS TBDMS отреот-бутилдиметилсилил otreot-butyldimethylsilyl TBDMSC1 TBDMSC1 шрсш-бутилдиметилсилилхлорид srssh-butyldimethylsilyl chloride TEAF TEAF фторид тетраэтиламмония tetraethylammonium fluoride THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TMS TMS триметилсилил trimethylsilyl МКЛ MKL микролитры microliters 06./06. 06./06. объемное соотношение volume ratio масс./масс. wt./mass. массовое соотношение mass ratio

Применительно к последующим примерам соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, известных из уровня техники.For the purposes of the following examples, compounds of preferred embodiments were synthesized using the methods described herein or other methods known in the art.

Различные исходные вещества, промежуточные соединения и соединения согласно предпочтительным вариантам осуществления могут быть выделены и очищены, в случае необходимости, с использованием общепринятых методик, таких как осаждение, фильтрование, кристаллизация, упаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Соли могут быть получены из соединений известными методиками солеобразования.Various starting materials, intermediates and compounds according to the preferred embodiments can be isolated and purified, if necessary, using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation and chromatography. Unless otherwise indicated, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification. Salts can be prepared from the compounds by known salt formation techniques.

Следует понимать, что для органических соединений согласно предпочтительным вариантам осуществления может наблюдаться явление таутомерии. Поскольку химические структуры в данном описании могут представлять собой лишь одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.It should be understood that for organic compounds according to the preferred embodiments, the phenomenon of tautomerism can be observed. Since the chemical structures herein may represent only one of the possible tautomeric forms, it should be understood that the preferred embodiments cover any tautomeric form of the depicted structure.

Спектры ядерного магнитного резонанса ¹Н (¹Н-ЯМР) во всех случаях соответствовали предполагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана (для ¹Н-ЯМР) с использованием сокращений, общепринятых для обозначения основных пиков: например, с - синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет;The spectra of nuclear magnetic resonance ¹ H ( ¹ H-NMR) in all cases corresponded to the proposed structures. Characteristic chemical shifts (δ) are presented in parts per million downfield relative to tetramethylsilane (for ¹ H-NMR) using the conventional abbreviations for major peaks: eg c, singlet; d - doublet; t - triplet; kv - quartet;

м - мультиплет; ушир. - уширенный. Следующие сокращения использовали для широко известных растворителей: CDCl₃ - дейтерохлороформ; DMSO-d6 гексадейтерометилсульфоксид; и MeOD-d4 - дейтерометанол. При необходимости, таутомеры могут регистрироваться при получении данных ЯМР; и могут наблюдаться несколько способных к обмену протонов.m - multiplet; wide - broadened. The following abbreviations have been used for commonly known solvents: CDCl ₃ - deuterochloroform; DMSO-d6 hexadeuteromethyl sulfoxide; and MeOD-d4 - deuteromethanol. If necessary, tautomers can be registered when obtaining NMR data; and several exchangeable protons can be observed.

Масс-спектры, MC(m/z), регистрировали либо методом ионизации электрораспылением (ESI), либо методом химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). В соответствующих случаях и если не указано иное, то представленные данные m/z приведены для изотопов ¹⁹F, ³⁵Cl, ⁷⁹Br и ¹²⁷I.Mass spectra, MC(m/z), were recorded either by electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). Where appropriate and unless otherwise indicated, m/z data given are for ¹⁹ F, ³⁵ Cl, ⁷⁹ Br and ¹²⁷ I isotopes.

В случае использования препаративной ТСХ или хроматографии на силикагеле, специалист в данной области техники может выбрать любую комбинацию растворителей для очистки целевого соединеIn the case of using preparative TLC or silica gel chromatography, one skilled in the art can choose any combination of solvents to purify the target compound.

- 30 041702 ния.- 30 041702 niya.

Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают в себя:Examples of compounds according to the present invention include:

Пример 1. 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1 -[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидExample 1 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidine- 3-yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

Суспензию N-(азетидин-3-ил)-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (Подготовительный пример 17, 100 мг, 0,23 ммоль), 4-фтор-3гидроксибензальдегида (36 мг, 0,26 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (36 мг, 0,32 ммоль) в DCM (4 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением нас. NaHCO₃ и экстрагировали DCM, объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой хроматографии, элюируя 5-50% MeCN в Н₂О (модификатор 0,1% NH₃), а затем методом прямофазной хроматографии, элюируя 0-10% DCM в МеОН. Твердое вещество растирали со смесью Et₂O/EtOAc (9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (22 мг, 17%).Suspension of N-(azetidin-3-yl)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- carboxamide (Preparation 17, 100 mg, 0.23 mmol), 4-fluoro-3-hydroxybenzaldehyde (36 mg, 0.26 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (36 mg, 0.32 mmol) in DCM (4 ml) was stirred at r. .T. during the night. The reaction mixture was quenched by adding us. NaHCO ₃ and extracted with DCM, the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by reverse phase chromatography eluting with 5-50% MeCN in H ₂ O (0.1% NH ₃ modifier) and then by direct phase chromatography eluting with 0-10% DCM in MeOH. The solid was triturated with Et ₂ O/EtOAc (9:1) to give the title compound as a colorless solid (22 mg, 17%).

ЖХ/МС m/z=551,2 [M+H]+; 549,2 [М-Н]⁺ LC/MS m/z=551.2 [M+H]+; 549.2 [M-N] ⁺

1Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ: 9,10 (ушир. с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,0 (м, 3Н), 6,76 (м, 2Н), 6,42 (ушир. с, 1H), 5,24 (д, 1H), 4,57 (ушир. м, 2Н), 3,84 (м, 8Н), 2,62 (с, 3Н), 2,53 (м, 1H), 2,06 ppm (м, 3Н).1H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ: 9.10 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.29 (m, 1H) , 7.0 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.57 (br m, 2H), 3.84 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.06 ppm (m, 3H).

Пример 2. 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидExample 2 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl] pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

Следующее соединение (30 мг, 23%) получали из 6-[(2R)-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (Подготовительный пример 18) и 4-фтор-3-гидроксибензальдегида в соответствии с методикой, описанной в примере 1.The following compound (30 mg, 23%) was obtained from 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl ]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparation 18) and 4-fluoro-3-hydroxybenzaldehyde according to the procedure described in Example 1.

ЖХ/МС m/z 565,4 [М+Н]+LC/MS m/z 565.4 [M+H]+

1Н-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ: 9,70 (с, 1H), 9,14 (ушир. с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,39-7,38 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,95-6,84 (м, 1H), 6,73-6,65 (м, 1H), 6,35-6,08 (м, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,544,33 (м, 1H), 4,02-3,86 (м, 1H), 3,66-3,50 (м, 1H), 3,47-3,34 (м, 2Н), 2,84-2,43 (м, 7Н), 2,36-2,14 (м, 2Н), 1,94-1,74 (м, 3Н), 1,72-1,52 (м, 1H).1H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ: 9.70 (s, 1H), 9.14 (broad s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.73 -6.65(m, 1H), 6.35-6.08(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.544.33(m, 1H), 4.02-3.86(m , 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.84-2.43 (m, 7H), 2.36-2.14 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.72-1.52 (m, 1H).

Пример 3. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамидExample 3 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]piperidine -4-yl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide

К перемешанному раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 28, 2,00 г, 5,12 ммоль), TPTU (1,83 г, 6,15 ммоль) и DIPEA (4,46 мл, 25,61 ммоль) в безводном DCM (36 мл) при к.т. в атмосфере N₂ добавляли 3-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)фенола гидрохлорид (Подготовительный пример 50, 2,86 г, 10,25 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться в течение 5 ч, затем разбавляли DCM (50 мл), полученный раствор промывали дистиллированной водой (40 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (3x40 мл), насыщенным водным NH4Cl (3x40 мл) и дистиллированной водой (40 мл). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением оранжевого масла (3,5 г), которое наносили на колонку с 120 г KP-Sil и очищали методом Biotage® 1 объемом колонки ЕЮ Ас, а затем 12 объемами колонки 0-15% МеОН в ЕЮ Ас. Значимые фракции объединяли, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением 1,95 белого твердого вещества (1,95 г). Твердое вещество выдерживали в условиях вакуума при 35 °С в течение 65 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,70 г, 57%).To a stirred solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparatory example 28, 2.00 g, 5.12 mmol), TPTU (1.83 g, 6.15 mmol) and DIPEA (4.46 ml, 25.61 mmol) in anhydrous DCM (36 ml) at rt . 3-((4-Aminopiperidin-1-yl)methyl)phenol hydrochloride (Preparation 50, 2.86 g, 10.25 mmol) was added under N ₂ atmosphere. The solution was allowed to stir for 5 h, then diluted with DCM (50 ml), the resulting solution was washed with distilled water (40 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ (3x40 ml), saturated aqueous NH4Cl (3x40 ml) and distilled water (40 ml). The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give an orange oil (3.5 g) which was loaded onto a 120 g KP-Sil column and purified by Biotage® 1 column volume EIO Ac followed by 12 volumes columns 0-15% MeOH in EIO Ac. Significant fractions were combined and then concentrated in vacuo to give 1.95 white solids (1.95 g). The solid was held under vacuum at 35°C for 65 hours to give the title compound as a white solid (1.70 g, 57%).

ЖХ/МС m/z = 579 [М+Н]+LC/MS m/z=579 [M+H]+

Л-ЯМР (MeOD-d₄; 396 МГц,): δ: 8,05 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,00-7,09 (м, 2Н), 6,81-6,83 (м, 2Н), 6,70-6,73 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 5,43-5,60 (м, 2Н), 4,16-4,28 (м, 2Н), 3,94-4,00 (м,L-NMR (MeOD-d ₄ ; 396 MHz): δ: 8.05 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.56 (m , 1H), 5.43-5.60 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.94-4.00 (m,

- 31 041702- 31 041702

1H), 3,52 (с, 2Н), 2,97-3,06 (м, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,19-2,31 (м, 3Н), 2,07 (с, 2Н), 1,67-1,80 (м, 2Н).1H), 3.52 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H).

Следующие соединения получали из 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 28) и соответствующего амина в соответствии с методикой, описанной в примере 3.The following compounds were prepared from 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 28) and the corresponding amine according to the procedure described in Example 3.

Пример № Example No. Структура и название Structure and name Исходное вещество, выход и данные Starting material, yield and data 4 4 Г он 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]- пирролидин-1-ил]-М-{ 1-[(4-фтор- 3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[ 1,2Ь] пирид азин-3 -карбоксамид G he 6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]- pyrrolidin-1-yl]-M-{ 1-[(4-fluoro- 3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imidazo[1,2b]pyride azine-3-carboxamide амин: подготовительный пример 51 15 мг, 26%, бесцветное твердое вещество. ЖХ/МС m/z=569,l [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,06 (ушир. с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,10-7,00 (м, ЗН), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,796,76 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 5,62-5,44 (м, 2Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,30-4,19 (м, 2Н), 3,78-3,63 (м, 4Н), 3,41-3,34 (м, 2Н), 3,072,97 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,32-2,16 (м, 1Н).amine: preparation 51 15 mg, 26%, colorless solid. LC/MS m/z=569.1 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.06 (bd s, 1H), 7.76 (d, 1H ), 7.42 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, ZN), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.796.76 (m, 1H), 6.61 ( d, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.78-3, 63 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.072.97 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 1H) . 5 5 ОН >5’ Ч 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-φτορ-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-М-{ 1-[(3гидроксифенил )метил] азетидин-3 ил } имид азо[ 1,2-Ь] пирид азин-3 карбоксамид HE >5’ H 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[5-φτορ-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-M-{ 1-[(3hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3yl} imide azo[1,2-b]pyride azine-3 carboxamide амин: подготовительный пример 52 21,5 мг, 30%, бесцветное масло. ЖХ/МС m/z=551,l [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,03 (с, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,79-6,76 (м, 2Н), 6,7Ιό,68 (м, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 5,59-5,41 (м, 2Н), 4,62-4,56 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 2Н), 3,77-3,65 (м, 4Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 3,042,94 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,29-2,12 (м, 1Н).amine: preparation 52 21.5 mg, 30%, colorless oil. LC/MS m/z=551.1 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.03 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.7Ιό.68 (m, 1H) , 6.59 (m, 1H), 5.59-5.41 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3 .77-3.65 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.042.94 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 1H). 6 6 ^н F 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[5-фтор-2- (метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-М-{ 1-[(4-фтор3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил} имидазо[ 1,2- Ь]пиридазин-3-карбоксамид ⁿ F ]piperidin-4-yl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide амин: подготовительный пример 53 20 мг, 26%, бесцветное твердое вещество. ЖХ/МС m/z=597,2 [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,03 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,07-6,96 (м, 4Н), 6,81 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 5,585,40 (м, 2Н), 4,27-4,10 (м, 2Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,10-2,93 (м, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,43-2,37 (м, 2Н), 2,30-2,11 (м, ЗН), 1,84-1,75 (м, 2Н).amine: preparation 53 20 mg, 26%, colorless solid. LC/MS m/z=597.2 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.03 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.585.40 (m, 2H), 4 .27-4.10 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.10-2.93 (m, ZN), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H).

Пример 7. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-uл]-N-[(3гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидExample 7 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-ul]-N-[(3hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1, 2-b]pyridazine-3-carboxamide

К раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)-фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 28, 40 мг, 0,102 ммоль) в безводном DCM (0,73 мл) при к.т. добавляли TPTU (365 мг, 0,122 ммоль), 3-гидроксибензиламин (138 мг, 0,122 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 0,204 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (15 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл), насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄, концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии (16% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (281 мг, 55%).To a solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)-phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparatory Example 28, 40 mg, 0.102 mmol) in anhydrous DCM (0.73 mL) at rt. TPTU (365 mg, 0.122 mmol), 3-hydroxybenzylamine (138 mg, 0.122 mmol) and DIPEA (0.035 ml, 0.204 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours the Reaction mixture was diluted with DCM (15 ml), washed with saturated solution of NaHCO ₃ (10 ml), saturated solution of NH ₄ Cl (10 ml) and brine (10 ml). The organic phase was dried over MgSO ₄ , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (16% MeOH in DCM) to give the title compound as a colorless solid (281 mg, 55%).

ЖХ/МС m/z = 496 [М+Н]+LC/MS m/z = 496 [M+H]+

- 32 041702- 32 041702

1Н-ЯМР (MeOD-d4, 396 МГц): δ: 8,95 (с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,06 (м, 2Н), 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,63-7,56 (м, 3Н), 6,38-6,17 (м, 2Н), 5,47-5,37 (м, 2Н), 4,95-4,82 (м, 2Н), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,31 (с, 3Н), 3,09-2,89 (м, 1H).1H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.82-7.77 (m , 3H), 7.63-7.56 (m, 3H), 6.38-6.17 (m, 2H), 5.47-5.37 (m, 2H), 4.95-4.82 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.09-2.89 (m, 1H).

Пример 8. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(3гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидExample 8 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(3hydroxyphenyl )methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide

К суспензии 3-{[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]метил}фенола гидрохлорида (Подготовительный пример 54, 1,02 г, 3,86 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли триэтиламин (1,79 мл, 12,87 ммоль) и охлаждали смесь до 3°С на бане со льдом в воде. В течение 10 мин по каплям добавляли 6-[(2S,4S)-4-фтор-2-[5фтор-2-(метилсульфанил)фенил]циклопентил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонилхлорид (Подготовительный пример 43, 1,05 г, 2,57 ммоль) в DCM (40 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на бане со льдом в воде в течение 30 мин, а затем оставляли перемешиваться в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (50 мл). Водный слой разделяли, и промывали органический слой NH₄Cl (50 мл) и солевым раствором (2х50 мл). Органический слой фильтровали на фазовом сепараторе и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (1,37 г, 95%).Triethylamine (1.79 ml , 12.87 mmol) and cooled the mixture to 3° C. in an ice-water bath. 6-[(2S,4S)-4-fluoro-2-[5fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]cyclopentyl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonyl chloride was added dropwise over 10 minutes (Preparative Example 43, 1.05 g, 2.57 mmol) in DCM (40 ml). The reaction mixture was allowed to stir in an ice-water bath for 30 min and then allowed to stir for 3 h at rt. The reaction mixture was quenched by adding a saturated solution of NaHCO ₃ (50 ml). The aqueous layer was separated and the organic layer was washed with NH ₄ Cl (50 ml) and brine (2x50 ml). The organic layer was filtered through a phase separator and concentrated to dryness to give the title compound as a pale yellow foam (1.37 g, 95%).

ЖХ/МС m/z = 565,3 [М+Н]+ и 563,2 [М-Н]^- LC/MS m/z = 565.3 [M+H]+ and 563.2 [M-H] ^-

1Н-ЯМР (MeOD-d4, 396 МГц): δ: 8,05 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 6,98-7,15 (м, 3Н), 6,82-6,85 (м, 2Н), 6,67-6,69 (м, 1H), 6,51 (м, 1H), 5,57 (м, 1H), 5,29-5,42 (м, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,07-4,19 (м, 2Н), 3,523,71 (м, 2Н), 2,75-3,03 (м, 4Н), 2,58 (м, 3Н), 2,42-2,51 (м, 2Н), 2,12-2,29 (м, 1H), 1,84-1,90 (м, 1H).1H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8.05 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98-7.15 (m , 3H), 6.82-6.85(m, 2H), 6.67-6.69(m, 1H), 6.51(m, 1H), 5.57(m, 1H), 5, 29-5.42(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.07-4.19(m, 2H), 3.523.71(m, 2H), 2.75-3.03( m, 4H), 2.58 (m, 3H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H).

Пример 9. 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-b] пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -ил]метил} фенилпентаноатExample 9 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2 -b] pyridazine-3-amido} pyrrolidin-1 -yl] methyl} phenylpentanoate

К раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(3гидроксифенил)метил]-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (Пример 8, 65 мг, 0,117 ммоль) в пиридине (3,0 мл) при 0°С добавляли валероилхлорид (30 мг, 0,246 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительную порцию валероилхлорида (21 мг, 0,175 ммоль), и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3 х 50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (Mg₂SO₄) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом прямофазной хроматографии, элюируя 1-3% DCM в МеОН, а затем методом очистки на обращенной фазе, элюируя 40-100% ацетонитрилом в воде. Вещество снова очищали методом обращеннофазовой хроматографии (5-60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,0 мг, 6,6%).To a solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(3hydroxyphenyl)methyl ]-pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Example 8, 65 mg, 0.117 mmol) in pyridine (3.0 ml) at 0°C was added valeroyl chloride (30 mg, 0.246 mmol), and the reaction mixture was stirred at for 2 h. An additional portion of valeroyl chloride (21 mg, 0.175 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at 0°C for 2 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and washed with saturated NaHCO ₃ solution (3 x 50 ml) and brine (30 ml), dried (Mg ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by direct phase chromatography eluting with 1-3% DCM in MeOH followed by reverse phase purification eluting with 40-100% acetonitrile in water. The material was again purified by reverse phase chromatography (5-60%) to give the title compound as a white solid (5.0 mg, 6.6%).

ЖХ/МС m/z = 649 [М+Н]+ ¹Н-ЯМР (MeOD-d4, 396 МГц): δ: 8,05 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,25 (м, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,51 (м, 1H), 5,56 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,69-4,57 (м, 1H), 4,25-4,05 (м, 2Н), 3,78 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,10-2,86 (м, 3Н), 2,72 (м, 1H), 2,56 (с, 3Н), 2,53-2,40 (м, 4Н), 2,28-2,09 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 1H), 1,61-1,52 (м, 2Н), 1,41-1,27 (м, 2Н), 0,89 (м, 3Н).LC/MS m/z = 649 [M+H]+ ¹ H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8.05 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.02- 6.95 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4 .25-4.05(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.10-2.86(m, 3H), 2.72(m, 1H ), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 4H), 2.28-2.09 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H), 0.89 (m, 3H).

Пример 10. Метил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -ил]метил} бензоатExample 10 Methyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate

6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-пирролидин-3ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид (Подготовительный пример 36, 0,20 г, 0,436 ммоль) и метил3-формилбензоат (0,0787 г, 0,479 ммоль) в безводном DCM (2,73 мл) перемешивали в течение 30 мин при к.т. в атмосфере N2. Одной порцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,277 г, 1,31 ммоль), а затем уксусную кислоту (0,0249 мл, 0,436 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного водного NaHCO₃ (5 мл). Дополнитель6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-pyrrolidin-3yl]imidazo[1,2 -b]pyridazine-3-carboxamide (Preparation 36, 0.20 g, 0.436 mmol) and methyl 3-formyl benzoate (0.0787 g, 0.479 mmol) in anhydrous DCM (2.73 ml) were stirred for 30 min at r. .T. in an N2 atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (0.277 g, 1.31 mmol) was added in one portion followed by acetic acid (0.0249 mL, 0.436 mmol) and the mixture was allowed to stir for 3 h at rt. The reaction mixture was quenched by adding dropwise saturated aqueous NaHCO ₃ (5 ml). Complementary

- 33 041702 но добавляли 15 мл DCM. Слои разделяли, водный слой экстрагировали DCM (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением бесцветного масла. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии (120 г картридж Biotage® Zip KP Sil, 10 объемов колонки 1-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,219 г, 83%).- 33 041702 but 15 ml DCM was added. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with DCM (2x15 ml). The combined organic layers were dried and concentrated in vacuo to give a colorless oil. The crude residue was purified by column chromatography (120 g Biotage® Zip KP Sil cartridge, 10 column volumes 1-10% MeOH in DCM) to give the title compound as a colorless solid (0.219 g, 83%).

ЖХ/МС m/z = 607,1 [М+Н]+LC/MS m/z=607.1 [M+H]+

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73-7,70 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,04 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,50 (м, 1H), 5,58-5,29 (м, 2Н), 4,62-4,61 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,78-3,76 (м, 5Н), 3,06-2,83 (м, Зн), 2,72 (м, 1H), 2,55 (с, 3Н), 2,51-2,44 (м, 2Н), 2,27-2,11 (м, 1H), 1,91-1,87 (м, 1H).1H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73-7.70 ( m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.50 (m , 1H), 5.58-5.29 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 5H), 3.06-2.83 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H).

Пример 11. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(4фтор-3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидExample 11 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(4fluoro- 3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

Следующее соединение получали с выходом 57% из 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N-[(3 S)-пирролидин-3 -ил] имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 карбоксамида (Подготовительный пример 36) и 4-фтор-3-гидроксибензальдегида в соответствии с методикой, описанной в примере 10.The following compound was obtained in 57% yield from 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-pyrrolidine -3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparation 36) and 4-fluoro-3-hydroxybenzaldehyde according to the procedure described in Example 10.

ЖХ/МС m/z = 583,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 583.2 [M+H] ⁺

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,05 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,08-6,97 (м, 4Н), 6,82 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 5,57 (м, 1H), 5,40 (д, 1H), 4,60 (м, 1Н), 4,22 (с, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,77-3,66 (м, 2Н), 3,102,89 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 1H), 1,95 (м, 1H).1 H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.05 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-6.97 ( m, 4H), 6.82 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.102.89 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2 .50 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).

Пример 12. Бутил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -ил]метил}бензоатExample 12 Butyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate

Раствор 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -ил]метил} бензойной кислоты (Подготовительный пример 44, 78 мг, 0,132 ммоль), DMAP (4,8 мг, 0,039 ммоль) и EDC-HCl (50 мг, 0,264 ммоль) в н-бутаноле (0,66 мл) перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь распределяли между водой (5 мл) и EtOAc (15 мл), органический слой промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом прямофазной хроматографии (1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (404 мг, 47%).3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2] solution -b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid (Preparation 44, 78 mg, 0.132 mmol), DMAP (4.8 mg, 0.039 mmol) and EDC-HCl (50 mg, 0.264 mmol) in n-butanol (0.66 ml) was stirred for 16 h at rt. The reaction mixture was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (15 ml), the organic layer was washed with brine (3x10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by direct phase chromatography (1-5% MeOH in DCM) to give the title compound as a colorless solid (404 mg, 47%).

ЖХ/МС m/z = 649 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 649 [M+H] ⁺

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,08 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,06-6,94 (м, 2Н), 6,50 (м, 1H), 5,57-5,27 (м, 2Н), 4,62 (с, 1H), 4,24-4,13 (м, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 3,09-3,06 (м, 1Н), 2,99-2,86 (м, 2Н), 2,72 (м, 1H), 2,54 (с, 3Н), 2,51-2,44 (м, 2Н), 2,26-2,11 (м, 1H), 1,92-1,90 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 0,94-0,86 (м, 3Н).1H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.71 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.57-5 .27 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H ), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26- 2.11 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 0. 94-0.86 (m, 3H).

Пример 13. Этил-3-{ [(3 S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 ил] имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} бензоатExample 13 Ethyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate

Следующее соединение получали с выходом 61% из 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил}бензойной кислоты (Подготовительный пример 44) и EtOH в соответствии с методикой, описанной в примере 12.The following compound was obtained in 61% yield from 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl ]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid (Preparation 44) and EtOH according to the procedure described in Example 12.

ЖХ/МС m/z = 621,1 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 621.1 [M+H] ⁺

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,38-7,44 (м, 2Н), 6,94-7,06 (м, 2Н), 6,50 (м, 1H), 5,29-5,57 (м, 2Н), 4,62 (с, 1H), 4,17-4,28 (м, 4Н), 3,75-3,82 (м, 2Н), 2,69-3,10 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 2,12-2,27 (м, 1H), 1,87-1,91 (м, 1H), 1,24-1,28 (м, 3Н).1H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.71 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.29-5 .57 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.17-4.28 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.69-3.10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.87-1.91 (m , 1H), 1.24-1.28 (m, 3H).

- 34 041702- 34 041702

Пример 14. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидExample 14 6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

К перемешанной суспензии 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 28, 20 г, 51,2 ммоль), 5(аминометил)-2-фторфенола (14,46 г, 102,5 ммоль) и DIEA (33,1 г, 256 ммоль) в DMSO (200 мл) добавляли TPTU (18,26 г, 61,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в EtOAc (600 мл) и воду (600 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой (4x400 мл) и солевым раствором (400 мл). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением масла. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (20% МеОН в DCM) с получением масла. Это масло дополнительно очищали на Biotage® методом обращенно-фазовой хроматографии (0,1% NH₃ в Н₂О/0,1% NH₃ в MeCN, 5-95) с получением продукта бис-сочетания (7 г) и указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (5,60 г, 21%).To a stirred suspension of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparatory example 28, 20 g, 51.2 mmol), 5(aminomethyl)-2-fluorophenol (14.46 g, 102.5 mmol) and DIEA (33.1 g, 256 mmol) in DMSO (200 ml) was added TPTU (18.26 g, 61.5 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for 1.5 h. The reaction mixture was poured into EtOAc (600 ml) and water (600 ml) and the layers were separated. The organic layer was washed with distilled water (4x400 ml) and brine (400 ml). The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give an oil. The crude material was purified by column chromatography (20% MeOH in DCM) to give an oil. This oil was further purified on Biotage® by reverse phase chromatography (0.1% NH ₃ in H ₂ O/0.1% NH ₃ in MeCN, 5-95) to give the bis-coupling product (7 g) and indicated in title compound as an off-white solid (5.60 g, 21%).

ЖХ/МС m/z = 514 [М+Н]+ и 512 [М-Н]^- LC/MS m/z = 514 [M+H]+ and 512 [M-H] ^-

Продукт бис-сочетания (7 г) растворяли в EtOH (15 мл) при к.т., и добавляли гидроксид натрия (1,58 г, 7,9 ммоль), который предварительно растворяли в воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч EtOH удаляли в условиях вакуума, разбавляли водой (50 мл), а затем корректировали до рН ~4-5 добавлением 2М HCl. Затем смесь экстрагировали DCM (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением не совсем белого твердого вещества (3,99 г). Это вещество дополнительно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,84 г, 3,58 ммоль, 45%).The bis-coupling product (7 g) was dissolved in EtOH (15 ml) at RT and sodium hydroxide (1.58 g, 7.9 mmol) was added, which had previously been dissolved in water (10 ml). The mixture was stirred for 1 h EtOH was removed under vacuum, diluted with water (50 ml) and then adjusted to pH ~4-5 with 2M HCl. The mixture was then extracted with DCM (2x15 ml). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give an off-white solid (3.99 g). This material was further purified by silica gel column chromatography (5% MeOH in EtOAc) to give the title compound as an off-white solid (1.84 g, 3.58 mmol, 45%).

ЖХ/МС m/z = 514 [М+Н]+ и 512 [М-Н]^- LC/MS m/z = 514 [M+H]+ and 512 [M-H] ^-

1Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,03 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,13 (м, 1Н), 6,99 (м, 1H), 6,92 (м, 3Н), 6,89 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 5,51-5,25 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,12-2,94 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,07 (м, 1H).1H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H) , 6.92 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.51-5.25 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.12-2.94(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.07(m, 1H).

Пример 15. N-[(3S)-1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]-6-[(2R)-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-b] пиридазин-3 -карбоксамидExample 15 N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]-6-[(2R)-2-[3-fluoro-5(methylsulfanyl)phenyl ]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide

К раствору 6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-пирролидин-3ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (Подготовительный пример 19, 70 мг, 0,16 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4-фтор-3-гидроксибензальдегид (25 мг, 0,18 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (144 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали методом прямофазной хроматографии (элюируя 2-10% МеОН в DCM) и обращенно-фазовой хроматографии (элюируя 0,1 NH3 в Н2О/0,1 NH3 в MeCN 2-80%, 10 объемов колонки) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 22%).To a solution of 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-pyrrolidin-3yl]imidazo[1,2-b]pyridazine -3-carboxamide (Preparation 19, 70 mg, 0.16 mmol) in DCM (2 ml) were added 4-fluoro-3-hydroxybenzaldehyde (25 mg, 0.18 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (144 mg, 0.66 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for 1 h, quenched with water and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to dryness. The resulting residue was purified by direct phase chromatography (eluting with 2-10% MeOH in DCM) and reverse phase chromatography (eluting with 0.1 NH3 in H2O/0.1 NH3 in MeCN 2-80%, 10 column volumes) to give the title compound as a white solid (20 mg, 22%).

ЖХ/МС m/z = 565,1 [М+Н]+ ¹Н-ЯМР (DMSO-d6, 396 МГц): δ: 9,74 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,93 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 4Н), 6,81-6,54 (м, 2Н), 5,16 (м, 1H), 4,45 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,75-3,43 (м, 4Н), 2,73-2,40 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 2,322,19 (м, 2Н), 1,91 (м, 4Н).LC/MS m/z = 565.1 [M+H]+ ¹ H-NMR (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7 .93 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 4H), 6.81-6.54 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.45 (m, 1H ), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.43 (m, 4H), 2.73-2.40 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32.19 (m, 2H), 1.91 (m, 4H).

Пример 16. Метил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоатExample 16 Methyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate

К раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (Подготовительный пример 37, 386 мг, 0,842 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли метил-3-формилбензоат (276 мг, 1,68 ммоль), а затем уксусную кислоTo a solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)pyrrolidin-3-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (Preparation 37, 386 mg, 0.842 mmol) in DCM (15 mL) was added methyl 3-formyl benzoate (276 mg, 1.68 mmol) followed by acetic acid

- 35 041702 ту (0,096 мл, 1,68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в атмосфере N2 в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (357 мг, 1,68 ммоль), и оставляли смесь перемешиваться при к.т. в течение 18 ч. После этого, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали досуха с получением светло-коричневого остатка. Остаток наносили на 100 г картридж Biotage® SNAP KP-Sil, элюируя градиентом МеОН в EtOAc (1-4%, 3 объема колонки; 4-6%, 1 объем колонки; 20%, 1 объем колонки), а затем 5% МеОН в DCM. Надлежащие фракции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (304 мг, 66%).- 35 041702 tu (0.096 ml, 1.68 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature. in an N2 atmosphere for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (357 mg, 1.68 mmol) was added and the mixture was allowed to stir at rt. within 18 hours After that, the reaction mixture was extinguished by adding saturated aqueous NaHCO ₃ (20 ml) and was extracted with EtOAc (15 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to dryness to give a light brown residue. The residue was loaded onto a 100 g Biotage® SNAP KP-Sil cartridge eluting with a MeOH gradient in EtOAc (1-4%, 3 CV; 4-6%, 1 CV; 20%, 1 CV) followed by 5% MeOH in DCM. The appropriate fractions were combined to give the title compound as a colorless solid (304 mg, 66%).

ЖХ/МС m/z = 607,1 [М+Н]+ ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): δ: 8,90 (с, 1H), 7,98-7,93 (м, 3Н), 7,86 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,96 (м, 2Н), 6,74 (д, 1H), 5,44 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,27-4,06 (м, 2Н), 3,853,65 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,4-3,3 (м, 2Н), 2,93-2,63 (м, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,33-2,09 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н).LC/MS m/z = 607.1 [M+H]+ ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): δ: 8.90 (s, 1H), 7.98-7.93 (m , 3H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6 .74 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.27-4.06 (m, 2H), 3.853, 65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.93-2.63 (m, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.33-2.09 (m, 2H), 1.66 (m, 1H).

Следующие соединения получали из соответствующего амина и альдегидов в соответствии с методикой, описанной в примере 16.The following compounds were prepared from the corresponding amine and aldehydes according to the procedure described in Example 16.

Пример № Example No. Структура и название Structure and title Исходные вещества, выход и данные Starting materials, yield and data 17 17 он ^н+ _F г 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [(3 S -1 [(3 гидроксифенил)метил] пирролидин-3 ил] имид азо [1,2-Ь] пир ид аз ин-3 карбоксамидhe ⁿ + _F g )methyl] pyrrolidin-3 yl] imide azo [1,2-b] pyrid az in-3 carboxamide амин: подготовительный пример 37, 62%. ЖХ/МС m/z=565 [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,04 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (ш 1Н), 6,88-6,76 (м, 4Н), 6,70 (м, 1Н), 5,45-5,21 (м, 2Н), 4,67-4,54 (м, 1Н), 4,26-4,00 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,15-3,01 (м, 1Н), 3,00-2,77 (м, ЗН), 2,59-2,37 (м, 5Н), 2,20 (м, 1Н), 1,88-1,69 (м, 1Н).amine: preparation 37, 62%. LC/MS m/z=565 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.04 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7, 15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (w 1H), 6.88-6.76 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 5.45- 5.21 (m, 2H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1Н), 3.15-3.01 (m, 1Н), 3.00-2.77 (m, ZN), 2.59-2.37 (m, 5Н), 2.20 (m, 1Н) , 1.88-1.69 (m, 1H). 18 18 он Н₅С F i х v^f / W Ν ί l_ / \-^J ~ Г Он 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- [(3 S)-1 - [(4-фтор3 -гидроксифенил)метил] пирролидин-3-ил] имидазо[ 1,2- Ь] пир идазин-3 -карбоксамидhe H ₅ C F i x v ^f / W Ν ί l_ / \- ^J ~ G He 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5- (methylsulfanyl) phenyl] pyrrolidine- 1-yl]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide амин: подготовительный пример 37, 33%. ЖХ/МС m/z=583,2 [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,03 (с, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 7,00 (с, 1Н) 7,01-6,95 (м, 2Н) 6,91-6,88 (м, 1Н) 6,82-6,80 (м, ЗН) 5,43-5,23 (м, 2Н) 4,64-4,56 (м, 1Н) 4,18-4,11(м, 2Н) 3,67 (д, 1Н) 3,58 (д, 1Н) 3,00-2,91 (м, 2Н) 2,81-2,79 (м, 2Н) 2,452,41 (м, 5Н) 2,26-2,16 (м, 1Н) 1,83-1,71 (м, 1Н).amine: preparation 37.33%. LC/MS m/z=583.2 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.03 (s, 1H) 7.75 (d, 1H) 7, 00 (s, 1H) 7.01-6.95 (m, 2H) 6.91-6.88 (m, 1H) 6.82-6.80 (m, ZN) 5.43-5.23 ( m, 2H) 4.64-4.56 (m, 1H) 4.18-4.11(m, 2H) 3.67 (d, 1H) 3.58 (d, 1H) 3.00-2, 91 (m, 2H) 2.81-2.79 (m, 2H) 2.452.41 (m, 5H) 2.26-2.16 (m, 1H) 1.83-1.71 (m, 1H) .

- 36 041702- 36 041702

19 19 F ί > Q ; X λ j . j /чгк у Ζ'ττ Г Он 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил]азетид ин-Зил } имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3карбоксамид F t > Q ; X λ j . j /chk y Ζ'ττ G He 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -Ν- {1 - [(4-fluoro-3 hydroxyphenyl)methyl]azetide in-Zyl }imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide амин: подготовительный пример 38, 33,1 мг, 31%. ЖХ/МС m/z=569,l [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,04 (с, 1Н) 7,79 (д, Ш) 7,06 (с, 1Н) 7,05-7,00 (м, 1Н) 6,95-6,79 (м, 5Н) 5,53-5,27 (м, 2Н) 4,58-4,56 (м, 1Н) 4,26-4,19 (м, 2Н) 3,81-3,74 (м, 4Н) 3,51-3,39 (м, 2Н) 3,012,91 (м, 1Н) 2,45 (с, ЗН) 2,30-2,15 (м, 1Н).amine: preparation 38, 33.1 mg, 31%. LC/MS m/z=569.1 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.04 (s, 1H) 7.79 (d, br) 7, 06 (s, 1H) 7.05-7.00 (m, 1H) 6.95-6.79 (m, 5H) 5.53-5.27 (m, 2H) 4.58-4.56 ( m, 1H) 4.26-4.19 (m, 2H) 3.81-3.74 (m, 4H) 3.51-3.39 (m, 2H) 3.012.91 (m, 1H) 2, 45 (s, 3N) 2.30-2.15 (m, 1H). 20 20 ^SO О у-¹ i он 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -N- {1 - [(3 гидроксифенил)метил]азетид ин-Зил } имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3карбоксамид ^S O O y- ¹ i he 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5 (methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -N- {1 - [(3 hydroxyphenyl )methyl]azetide in-Zyl }imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide амин: подготовительный пример 38,13%. ЖХ/МС m/z=551,l [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,04 (с, 1Н) 7,77 (д, Ш) 7,16 (м, 1Н) 7,06 (с, 1Н) 6,91-6,79 (м, 5Н) 6,72-6,70 (м, 1Н) 5,53-5,26 (м, 2Н) 4,60-4,57 (м, 1Н) 4,264,29 (м, 2Н) 3,76-3,69 (м, 4Н) 3,36-3,31 (м, 2Н) 3,01-2,91 (м, 1Н) 2,45 (с, ЗН) 2,31-2,14 (м, 1Н).amine: preparation 38.13%. LC/MS m/z=551.1 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.04 (s, 1H) 7.77 (d, br) 7, 16 (m, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.91-6.79 (m, 5H) 6.72-6.70 (m, 1H) 5.53-5.26 (m, 2H) 4.60-4.57 (m, 1H) 4.264.29 (m, 2H) 3.76-3.69 (m, 4H) 3.36-3.31 (m, 2H) 3.01-2, 91 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.31-2.14 (m, 1H). 21 21 F Αχ к /Ау А V-¹ λ О н 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] -Ν- {1 - [(4-фтор-З гидроксифенил)метил]-пиперидин-4ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3карбоксамидF Αχ to /Ay A V- ¹ λ O n 6-[(2Κ,4δ)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin-1 -yl] -Ν- {1 - [(4-fluoro-3 hydroxyphenyl)methyl]-piperidin-4yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3carboxamide амин: подготовительный пример 39, 19 мг, 38%. ЖХ/МС m/z=597,2 [М+Н]⁺ ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): δ: 8,107,91 (м, 1Н), 7,79-7,58 (м, 1Н), 7,11-6,61 (м, 7Н), 5,58-5,14 (м, 2Н), 4,28-4,00 (м, 2Н), 4,00-3,83 (м, 1Н), 3,69-3,47 (м, 2Н), 3,11-2,80 (м, ЗН), 2,50-1,85 (м, 8Н), 1,78-1,57 (м, 2Н).amine: preparation 39, 19 mg, 38%. LC/MS m/z=597.2 [M+H] ⁺ 'H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): δ: 8.107.91 (m, 1H), 7.79-7.58 (m , 1H), 7.11-6.61 (m, 7H), 5.58-5.14 (m, 2H), 4.28-4.00 (m, 2H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 2H), 3.11-2.80 (m, ZN), 2.50-1.85 (m, 8H), 1.78-1 .57 (m, 2H).

- 37 041702- 37 041702

22 22 н₃с _р но. ' и У / N N Д 1 j у Он 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-М-{ 1-[(3гидроксифенил)метил]пиперидин-4ил} имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбоксамидn ₃ with _r but. ' and Y / NN D 1 j y He 3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3 carboxamide амин: подготовительный пример 39, 70%. ЖХ/МС m/z=579,2 [М+Н]⁺ ^-ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): б: 8,05 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,07 (м, Ш), 6,91 (м, 1Н), 6,84-6,81 (м, 4Н), 6,72 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 4,21-4,20-4,14 (м, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,01-2,91 (м, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,32-2,15 (м, ЗН), 2,15-2,00 (м, 2Н) 1,76-1,64 (м, 2Н).amine: preparation 39.70%. LC/MS m/z=579.2 [M+H] ⁺ ^-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): b: 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7 .16 (m, 1H), 7.07 (m, W), 6.91 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 5. 46 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.20-4.14 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.52 ( m, 2N), 3.01-2.91 (m, ZN), 2.43 (s, ZN), 2.32-2.15 (m, ZN), 2.15-2.00 (m, 2H) 1.76-1.64 (m, 2H). 23 23 F Н,С F S./V HO-Z у Μ /-Аг/ У / о н : °ΖΗ₃ 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил]- пирролидин-1-ил]-Х-[(38,48)-1-[(4фтор-3-гидроксифенил)-метил]-4метоксипирролидин-3- ил]имидазо[ 1,2-Ь] пир ид азин-3 карбоксамидF H, C F S./V HO-Z y Μ /-Ar/ U / o n : °ΖΗ ₃ 6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5(methylsulfanyl) phenyl]-pyrrolidin-1-yl]-X-[(38.48)-1-[(4fluoro-3-hydroxyphenyl)-methyl]-4methoxypyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b] pyride azine -3 carboxamide амин: подготовительный пример 40, 42,5 мг, 48%. ЖХ/МС m/z=613,3 [М+Н]⁺ 'Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): б: 8,05 (с, 1Н) 7,79-7,37 (м, 1Н) 7,05-6,93 (м, 4Н) 6,85-6,76 (м, ЗН) 5,41-5,27 (м, 2Н) 4,49-4,42 (м, 1Н) 4,25-3,99 (м, 2Н) 3,913,55 (м, ЗН) 3,44-3,38 (с, ЗН) 3,27-3,21 (м, 1Н) 2,92-2,86 (м, 2Н) 2,80-2,72 (м, 1Н) 2,46-2,37 (м, 4Н), 2,28-2,10 (м, 1Н).amine: preparation 40, 42.5 mg, 48%. LC/MS m/z=613.3 [M+H] ⁺ 'H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): b: 8.05 (s, 1H) 7.79-7.37 (m, 1Н) 7.05-6.93 (m, 4Н) 6.85-6.76 (m, ZN) 5.41-5.27 (m, 2Н) 4.49-4.42 (m, 1Н) 4.25-3.99 (m, 2H) 3.913.55 (m, ZN) 3.44-3.38 (s, ZN) 3.27-3.21 (m, 1H) 2.92-2, 86 (m, 2H) 2.80-2.72 (m, 1H) 2.46-2.37 (m, 4H), 2.28-2.10 (m, 1H). 24 24 он F Су р Д-Q 6-[(2И,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5- (метилсульфанил)фенил]- пирролидин-1 -ил] -N- [ (6 S )-4- [(4-фтор- 3-гидроксифенил)метил]-1,4- оксазепан-6-ил] имидазо[ 1,2- Ь] пиридазин-3-карбоксамид* He F Su r D-Q 6-[(2H,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5- (methylsulfanyl)phenyl]- pyrrolidin-1-yl]-N-[(6S)-4-[(4-fluoro- 3-hydroxyphenyl)methyl]-1,4- oxazepan-6-yl]imidazo[1,2- b] pyridazine-3-carboxamide* амин: подготовительный пример 41, 26 мг, 46%. ЖХ/МС m/z=613,2 [М+Н]⁺ 'Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): б: 9,57 (д, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,08-7,93 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,83 (м, 2Н), 6,78-6,64 (м, ЗН), 5,53 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,44-4,12 (м, ЗН), 3,96 (м, 1Н), 3,84-3,63 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 2,94-2,67 (м, 5Н), 2,49 (м, 4Н), 2,34-2,14 (м, 1Н). * Стереохимия задана произвольно.amine: preparation 41, 26 mg, 46%. LC/MS m/z=613.2 [M+H] ⁺ 'H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): b: 9.57 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.08-7.93 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 2H), 6.78-6.64 (m, ZN ), 5.53 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.44-4.12 (m, ZN), 3.96 (m, 1H), 3.84-3.63 ( m, 4H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.94-2.67 (m, 5H), 2.49 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 1H). * Stereochemistry is arbitrary. 25 25 он ИзС _F Ρ 6-[(2Κ,48)-4-φτορ-2-[3-φτορ-5(метилсульфанил)фенил]- пирролидин- 1-ил]-М-[(6К)-4-[(4фтор-3-гидроксифенил)метил]-1,4оксазепан-6-ил] имидазо[ 1,2- Ь]пиридазин-3-карбоксамид*it From C _F P -3-hydroxyphenyl)methyl]-1,4oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide* амин: подготовительный пример 4227%.ЖХ/МС m/z=613.2 [М+Н]⁺¹Н- ЯМР (MeOD-d₄, 396 МГц): б: 8,05 (с, Ш), 7,84 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6,98-6,84 (м, 5Н), 6,74 (м, Ш), 5,52-5,39 (м, Ш), 5,28 (м, 1Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,62-3,43 (м, 4Н), 2,90-2,70 (м, ЗН), 2,47-2,45 (м, ЗН), 2,28-2,15 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н).*Стереохимия задана произвольно.amine: prep 4227%. LC/MS m/z=613.2 [M+H] ⁺¹ H-NMR (MeOD-d ₄ , 396 MHz): b: 8.05 (s, br), 7.84 ( m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 5H), 6.74 (m, W), 5.52-5.39 (m, W), 5 .28 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.62 -3.43 (m, 4N), 2.90-2.70 (m, ZN), 2.47-2.45 (m, ZN), 2.28-2.15 (m, 2N), 1 .98 (m, 1H). *Stereochemistry is arbitrary.

Пример 26. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидExample 26 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-b]пири6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyri

- 38 041702 дазин-3-карбоновую кислоту (Подготовительный пример 29, 109 мг, 0,28 ммоль), 1-{3-[(третбутилдиметилсилил)окси]-4-фторфенил}метанамин (Подготовительный пример 57, 79 мг, 0,31 ммоль) и HATU (130 мг, 0,34 ммоль) растворяли в DMF (4,5 мл) в атмосфере N₂ и добавляли DIPEA (108 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) и распределяли слои. Органический слой промывали водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл). После сушки над MgSO₄, растворитель удаляли в условиях вакуума. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.- 38 041702 dasine-3-carboxylic acid (Preparation 29, 109 mg, 0.28 mmol), 1-{3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-fluorophenyl}methanamine (Preparation 57, 79 mg, 0. 31 mmol) and HATU (130 mg, 0.34 mmol) were dissolved in DMF (4.5 ml) under N ₂ atmosphere and DIPEA (108 mg, 0.84 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at rt. Water (10 ml) and EtOAc (10 ml) were added and the layers were distributed. The organic layer was washed with water (3 x 10 ml) and brine (10 ml). After drying over MgSO ₄ , the solvent was removed under vacuum. The crude material was used in the next step without further purification.

ЖХ/МС m/z = 628,4 [М+Н]+LC/MS m/z=628.4 [M+H]+

Неочищенное вещество растворяли в MeCN (2 мл), и добавляли TEAF-H2O (117 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С. Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и удаляли растворитель в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой хроматографии, элюируя градиентом 2-70% Н₂О (0,1% NH₃):MeCN (0,1% NH₃) в процессе элюирования 15 объемами колонки. Продукт получали в виде белого твердого вещества после сушки вымораживанием (73 мг, 51%).The crude material was dissolved in MeCN (2 ml) and TEAF-H2O (117 mg, 0.7 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 50°C. After 2 h, the reaction mixture was cooled to rt. and the solvent was removed under vacuum. The crude material was purified by reverse phase chromatography eluting with a gradient of 2-70% H ₂ O (0.1% NH ₃ ):MeCN (0.1% NH ₃ ) during a 15 column volume elution. The product was obtained as a white solid after freeze drying (73 mg, 51%).

ЖХ/МС m/z = 514,3 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 514.3 [M+H] ⁺

1Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): δ: 9,73 (с, 1H); 8,53 (ушир. с, 1H); 7,98 (д, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,06-7,00 (м, 2Н); 6,84-6,81 (м, 4Н); 6,65 (ушир. с, 1H); 5,38 (д, 1H); 5,13 (м, 1H); 4,45 (м, 1H); 4,23-3,90 (м, 3Н); 2,83-2,73 (м, 1H); 2,35 (с, 3Н); 2,11-1,94 (м, 1Н).1 H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): δ: 9.73 (s, 1H); 8.53 (br s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.06-7.00 (m, 2H); 6.84-6.81 (m, 4H); 6.65 (br s, 1H); 5.38 (d, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.23-3.90 (m, 3H); 2.83-2.73 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.11-1.94 (m, 1H).

Пример 27. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-(3гидроксибензоил)пирролидин-3 -ил] имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -карбоксамидExample 27 6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-(3hydroxybenzoyl)pyrrolidine -3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide

К 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)пирролидuн-3ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамиду (Подготовительный пример 37, 70 мг, 0,152 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 3-гидроксибензойную кислоту (23 мг, 0,167 ммоль) и HATU (64 мг, 0,167 ммоль, 1,1 эквив.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,053 мл, 0,30 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. дополнительно в течение 16 ч, после чего разбавляли EtOAc (15 мл). Затем смесь промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали в условиях вакуума и очищали на 45 г картридже Biotage® ZIP KP-SIL (EtOAc:MeOH, 100:0-90:10) с получением твердого вещества, которое наносили на картридж Biotage® C18 и элюировали градиентом (2-95, 10 объемов колонки) ACN в воде (обе фазы содержали 0,1% гидроксида аммония). Объединенные фракции упаривали, повторно растворяли в EtOAc, промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (36 мг, 40%).K 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)pyrrolidin-3yl]imidazo[1,2 -b]pyridazine-3-carboxamide (Preparation 37, 70 mg, 0.152 mmol) in DMF (2 mL) was added 3-hydroxybenzoic acid (23 mg, 0.167 mmol) and HATU (64 mg, 0.167 mmol, 1.1 equiv .). The mixture was stirred at rt. over 5 min, N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.053 ml, 0.30 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt. additionally for 16 h, after which it was diluted with EtOAc (15 ml). The mixture was then washed with water (15 ml), brine (15 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated in vacuo and purified on a 45 g Biotage® ZIP KP-SIL cartridge (EtOAc:MeOH, 100:0-90 :10) to give a solid that was loaded onto a Biotage® C18 cartridge and eluted with a gradient (2-95, 10 column volumes) of ACN in water (both phases contained 0.1% ammonium hydroxide). The combined fractions were evaporated, redissolved in EtOAc, washed with water, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to give the title compound as a colorless solid (36 mg, 40%).

ЖХ/МС m/z = 579,1 [М+Н]^{+ 1}Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): δ: 9,61 (д, 1H), 8,73-8,62 (ушир. м, 1H), 7,90-7,97 (м, 2Н), 7,19 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,69-6,96 (м, 6Н), 5,25-5,54 (м, 2Н), 4,83-4,39 (м, 1H), 3,95-4,22 (м, 2Н), 3,37-3,84 (м, 3Н), 2,77-2,91 (м, 1H), 2,46-2,45 (м, 4Н), 1,86-2,29 (м, 3Н).LC/MS m/z = 579.1 [M+H] ^{+ 1} H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): δ: 9.61 (d, 1H), 8.73-8.62 (broad .m, 1H), 7.90-7.97(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.11(s, 1H), 6.69-6.96(m, 6H), 5.25-5.54 (m, 2H), 4.83-4.39 (m, 1H), 3.95-4.22 (m, 2H), 3.37-3.84 (m, 3H ), 2.77-2.91 (m, 1H), 2.46-2.45 (m, 4H), 1.86-2.29 (m, 3H).

Пример 28. 3-{[(38)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил] имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил] метил} фенилацетатExample 28 3-{[(38)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl] imidazo [1,2 -b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenylacetate

6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S-1[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 17, 60,7 мг, 0,107 ммоль) растворяли в пиридине (1,07 мл), добавляли уксусный ангидрид (20 мкл, 0,215 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 часа. Пиридин удаляли в условиях пониженного давления, неочищенное вещество растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на Biotage® (градиент 1-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (54,6 мг, 84%).6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S-1[(3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidine -3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide (example 17, 60.7 mg, 0.107 mmol) was dissolved in pyridine (1.07 ml), acetic anhydride (20 μl, 0.215 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 1 hour.Pyridine was removed under reduced pressure, the crude material was dissolved in water (5 ml) and extracted with EtOAc (3 x 5 ml).The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and the solvent was removed under reduced pressure The crude material was purified by Biotage® chromatography (gradient 1-10% MeOH in DCM) to give the title compound as a colorless solid (54.6 mg, 84%).

ЖХ/МС m/z = 607,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 607.2 [M+H] ⁺

1Н-ЯМР (MeOD-d4, 396 МГц): δ: 8,04 (с, 1H) 7,76 (д, 1H) 7,35 (м, 1Н) 7,25 (д, 1H) 7,16 (с, 1H) 7,04 (с, 1H) 7,00-6,98 (м, 1H) 6,92-6,89 (м, 1H) 6,82-6,79 (м, 2Н), 5,38-5,25 (м, 2Н) 4,66-4,57 (м, 1H) 4,16-4,07 (м, 2Н) 3,77 (д, 1H) 3,69 (д, 1H) 3,02-2,75 (м, 4Н) 2,46-2,39 (м, 5Н) 2,25-2,16 (м, 4Н) 1,82-1,72 (м, 1H).1H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8.04 (s, 1H) 7.76 (d, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.25 (d, 1H) 7.16 ( s, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.00-6.98 (m, 1H) 6.92-6.89 (m, 1H) 6.82-6.79 (m, 2H), 5 .38-5.25 (m, 2H) 4.66-4.57 (m, 1H) 4.16-4.07 (m, 2H) 3.77 (d, 1H) 3.69 (d, 1H ) 3.02-2.75 (m, 4H) 2.46-2.39 (m, 5H) 2.25-2.16 (m, 4H) 1.82-1.72 (m, 1H).

Пример 29. 3-{[(38)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1Example 29 3-{[(38)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1

- 39 041702 ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо } пирролидин-1 -ил] метил } бензойная кислота- 39 041702 yl] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-amido } pyrrolidin-1 -yl] methyl } benzoic acid

К раствору метил-3 - {[(3 S)-3 - {6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3 -фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата (пример 16, 234 мг, 0,386 ммоль) в МеОН (2,0 мл) по каплям добавляли раствор NaOH (77 мг, 1,93 ммоль, 5,0 эквив.), растворенного в воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После этого, реакционную смесь корректировали до рН 4 добавлением 2,0М HCl, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и экстрагировали водный слой DCM (10 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (100 мг), которое использовали без дополнительной очистки. Водный слой концентрировали досуха, остаток наносили на картридж SNAP KP-SIL Biotage® и очищали, элюируя градиентом МеОН в EtOAc (1-4%, 3 объема колонки; 4-6%, 1 объем колонки; 20%, 1 объем колонки), а затем 20% МеОН в DCM. Надлежащие фракции собирали и концентрировали досуха с получением второй партии указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (101 мг, всего 87%).To a solution of methyl-3 - {[(3 S)-3 - {6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3 -fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl] pyrrolidin1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate (Example 16, 234 mg, 0.386 mmol) in MeOH (2.0 ml) was added dropwise a solution of NaOH (77 mg, 1.93 mmol, 5.0 equiv.), dissolved in water (0.5 ml). The reaction mixture was stirred at rt. within 30 min. Thereafter, the reaction mixture was adjusted to pH 4 with 2.0 M HCl, the volatiles were removed under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with DCM (10 ml). The organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to dryness to give the title compound as a brown solid (100 mg) which was used without further purification. The aqueous layer was concentrated to dryness, the residue was applied to a SNAP KP-SIL Biotage® cartridge and purified eluting with a gradient of MeOH in EtOAc (1-4%, 3 CV; 4-6%, 1 CV; 20%, 1 CV), followed by 20% MeOH in DCM. The appropriate fractions were collected and concentrated to dryness to give a second batch of the title compound as a colorless solid (101 mg, 87% total).

ЖХ/МС m/z = 593,1[М+Н]+LC/MS m/z=593.1[M+H]+

1Н-ЯМР (DMSO-d₆, 396 МГц): δ: 8,84 (ушир. с, 1H), 7,91-7,72 (м, 4Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,09 (с, 1H), 6,94 (м, 2Н), 6,67 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,52-4,36 (м, 1H), 4,19-3,98 (м, 2Н), 3,73-3,55 (м, 2Н), 2,87-2,58 (м, 4Н), 2,44-2,41 (м, 3Н), 2,36-2,09 (м, 2Н), 1,84 (с,1Н), 1,65-1,49 (м, 1Н).1 H-NMR (DMSO-d ₆ , 396 MHz): δ: 8.84 (br s, 1H), 7.91-7.72 (m, 4H), 7.34-7.22 (m, 2H ), 7.09 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.52 -4.36(m, 1H), 4.19-3.98(m, 2H), 3.73-3.55(m, 2H), 2.87-2.58(m, 4H), 2 .44-2.41 (m, 3H), 2.36-2.09 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.65-1.49 (m, 1H).

Пример 3 0. Бутил-3 - {[(3 S)-3 - {6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3 -фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -ил]метил}бензоатExample 3 0. Butyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate

3-{[(3 S)-3 - {6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3 -фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил]имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензойную кислоту (пример 29, 100 мг, 0,168 ммоль), 4диметиламинопиридин (4,1 мг, 0,032 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (64 мг, 0,337 ммоль) и н-бутанол (0,077 мл, 0,843 ммоль) растворяли в DMF (0,84 мл) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После этого добавляли 4диметиламинопиридин (4,1 мг, 0,032 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (64 мг, 0,337 ммоль) и н-бутанол (0,077 мл, 0,843 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc (15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии (5% МеОН в DCM, 10 объемом колонки). Полученное твердое вещество дополнительно очищали методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии (ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (104 мг, 10%).3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo [1,2b ]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid (Example 29, 100 mg, 0.168 mmol), 4-dimethylaminopyridine (4.1 mg, 0.032 mmol), N-(3-dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimide hydrochloride (64 mg, 0.337 mmol) and n-butanol (0.077 ml, 0.843 mmol) were dissolved in DMF (0.84 ml) under N ₂ atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. over 16 hours. Then 4-dimethylaminopyridine (4.1 mg, 0.032 mmol), N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (64 mg, 0.337 mmol) and n-butanol (0.077 ml, 0.843 mmol) were added . The reaction mixture was heated to 40° C. and stirred for 18 hours. The reaction mixture was quenched by adding water and extracted with EtOAc (15 ml). The organic layer was washed with brine (3x10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by chromatography (5% MeOH in DCM, 10 column volume). The resulting solid was further purified by reverse phase column chromatography (acetonitrile/water) to give the title compound as a colorless solid (104 mg, 10%).

ЖХ/МС m/z = 649,4 [М+Н]^{+ 1}Н-ЯМР (MeOD-d4, 396 МГц): δ: 8,02-8,07 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,43 (м, 1Н), 7,02 (с, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,75-6,80 (м, 2Н), 5,21-5,38 (м, 2Н), 4,61-4,62 (м, 1H), 4,13-4,25 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 2,70-3,10 (м, 4Н), 2,41-2,48 (м, 5Н), 2,11-2,28 (м, 1H), 1,73-1,78 (м, 1H), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,36-1,43 (м, 2Н), 0,86-0,92 (м, 3Н).LC/MS m/z = 649.4 [M+H] ^{+ 1} H-NMR (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8.02-8.07 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (m, 1H ), 6.75-6.80 (m, 2H), 5.21-5.38 (m, 2H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.13-4.25 (m , 4H), 3.78 (s, 2H), 2.70-3.10 (m, 4H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.11-2.28 (m, 1H ), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.36-1.43 (m, 2H), 0.86-0.92 (m , 3H).

Пример 31. 5-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]-N- {1 -[(3гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидExample 31 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3hydroxyphenyl)methyl]piperidine -4-yl}pyrazolo[1,5-а]pyrimidine-3-carboxamide

К раствору 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3 -фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 29, 100 мг, 0,256 ммоль) в DCM (5,0 мл) при к.т. добавляли TPTU (91 мг, 0,307 ммоль), перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляли 3-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)фенола гидрохлорид (Подготовительный пример 50, 68 мг, 0,282 ммоль), а затем DIPEA (148 мг, 1,28 ммоль, 5,0 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, суTo a solution of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 29, 100 mg, 0.256 mmol) in DCM (5.0 mL) at rt. TPTU (91 mg, 0.307 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 10 min. Then 3-((4-aminopiperidin-1-yl)methyl)phenol hydrochloride (Preparation 50, 68 mg, 0.282 mmol) was added followed by DIPEA (148 mg, 1.28 mmol, 5.0 eq) and left the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding a saturated solution of NH ₄ Cl (30 ml) and was extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dry

- 40 041702 шили и упаривали. Неочищенное вещество затем наносили на NP Biotage® (75-100% EtOAc), но некоторое количество указанного в заголовке соединения оставалось на силикагеле. Остаток промывали (50% THF в DCM), и очищали более чистое неочищенное вещество на RP Biotage®. Неочищенное вещество наносили на RP Biotage®, и проводили очистку на колонке в щелочных условиях с получением 972-1021 в виде белого твердого вещества (10,4 мг, 7%).- 40 041702 sewn and evaporated. The crude material was then loaded onto NP Biotage® (75-100% EtOAc), but some of the title compound remained on the silica gel. The residue was washed (50% THF in DCM) and the purer crude was purified on RP Biotage®. The crude material was loaded onto RP Biotage® and column purification was performed under basic conditions to give 972-1021 as a white solid (10.4 mg, 7%).

ЖХ/МС m/z = 579 [М+Н]+LC/MS m/z=579 [M+H]+

1Н-ЯМР (DMSO-d6, 396 МГц, 80°С): δ: 8,96 (с, 1H), 8,62 (м, 1Н), 8,09 (с, 1H), 7,57-7,30 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,94 (м, 1H), 6,86 (д, 1Н), 6,75-6,69 (м, 2Н), 6,62 (м, 2Н), 6,42-6,20 (м, 1H), 5,47 (д, 1H), 5,37-5,28 (м, 1H), 4,30-4,09 (м, 2Н), 3,80-3,67 (b, 1H), 3,38 (с, 2Н), 2,97-5,69 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,18-2,07 (м, 3Н), 1,91-1,82 (м, 1H), 1,55-1,38 (м, 2Н).1H-NMR (DMSO-d6, 396 MHz, 80°C): δ: 8.96 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57-7 .30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6, 62 (m, 2H), 6.42-6.20 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.30-4.09 ( m, 2H), 3.80-3.67 (b, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.97-5.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2 .18-2.07 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 2H).

Подготовительный пример 1. 5-Фтор-2-(метилсульфанил)бензальдегидPreparation 1 5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)benzaldehyde

К раствору 2-бром-4-фтор-1-(метилсульфанил)бензола (221,0 мг, 1 ммоль) в безводном THF (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли н-BuLi в гексане (2,5 М, 0,4 мл, 1 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Добавляли DMF (80,0 мг, 1,1 ммоль), и дополнительно перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Полученную смесь гасили добавлением ледяного нас. водн. раствора NH₄Cl (10 мл), нагревали до к.т. и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO₄), концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (88 мг, 52%).n-BuLi in hexane (2 .5 M, 0.4 ml, 1 mmol), keeping the temperature below -70°C. DMF (80.0 mg, 1.1 mmol) was added and the reaction mixture was further stirred at -78°C for 30 min. The resulting mixture was quenched by adding ice-cold sat. aq. NH ₄ Cl solution (10 ml), heated to rt. and extracted with EtOAc (10 ml). The organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (95:5) to give the title compound as a colorless oil (88 mg, 52%).

1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ: 10,35 (с, 1H); 7,52-7,56 (м, 1H); 7,35-7,39 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H); 2,51 (с, 3Н).1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ: 10.35 (s, 1H); 7.52-7.56 (m, 1H); 7.35-7.39 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H); 2.51 (s, 3H).

Подготовительный пример 2. 1-Бром-3-фтор-5-(метилсульфанил)бензол сн, V ВгPreparation 2 1-Bromo-3-fluoro-5-(methylsulfanyl)benzene sc, V Br

К 1-бром-3,5-дифторбензолу (50,0 г, 259,08 ммоль) в DMF (120 мл) добавляли метантиолят натрия (18,16 г, 259,08 ммоль). Смесь нагревали до 150°С в течение 30 мин, затем охлаждали до к.т., вливали в насыщенный раствор NH₄Cl (250 мл) и экстрагировали МТВЕ (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением целевого соединения в виде желтого масла (25 г, с содержанием остатков растворителя, количественный выход).To 1-bromo-3,5-difluorobenzene (50.0 g, 259.08 mmol) in DMF (120 ml) was added sodium methanethiolate (18.16 g, 259.08 mmol). The mixture was heated to 150°C for 30 min, then cooled to rt, poured into a saturated solution of NH ₄ Cl (250 ml) and was extracted with MTBE (2x150 ml). The combined organic layers were washed with water (150 ml) and brine (150 ml), dried (MgSO4), filtered and evaporated to give the title compound as a yellow oil (25 g, containing residual solvent, quant.).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ: 7,13 (с, 1H); 6,98-7,01 (м, 1H), 6,85-6,88 (м, 1H); 2,43 (с, 3Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ: 7.13 (s, 1H); 6.98-7.01 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H); 2.43 (s, 3H).

Подготовительный пример 3. 3-Фтор-5-(метилтио)бензальдегидPreparation 3 3-Fluoro-5-(methylthio)benzaldehyde

К раствору 1-бром-3-фтор-5-(метилсульфанил)бензола (Подготовительный пример 2, 1,0 г, 4,52 ммоль) в безводном THF (20 мл) в атмосфере N2 при -78°С шприцем по каплям добавляли н-BuLi (1,6М раствор в гексанах, 2,82 мл, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего по каплям добавляли безводный DMF (0,42 мл, 5,43 ммоль), и перемешивали смесь дополнительно в течение 30 мин при -78°С. Смесь гасили добавлением 20 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Два слоя распределяли, и экстрагировали водную фазу EtOAc (10 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением продукта в виде коричневого масла (0,73 г, 95%).To a solution of 1-bromo-3-fluoro-5-(methylsulfanyl)benzene (Preparation 2, 1.0 g, 4.52 mmol) in anhydrous THF (20 ml) under N2 at -78° C. was added dropwise with a syringe n-BuLi (1.6M solution in hexanes, 2.82 ml, 4.52 mmol). The mixture was stirred for 15 min, after which anhydrous DMF (0.42 ml, 5.43 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for an additional 30 min at -78°C. The mixture was quenched by adding 20 ml of saturated aqueous NH4Cl. The two layers were distributed and the aqueous phase was extracted with EtOAc (10 ml). The organic layers were combined, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to give the product as a brown oil (0.73 g, 95%).

1Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ: 9,95 (с, 1H); 7,50-7,55 (м, 1H); 7,32-7,35 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H); 2,48 (с, 3Н).1 H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ: 9.95 (s, 1H); 7.50-7.55 (m, 1H); 7.32-7.35 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H); 2.48 (s, 3H).

Подготовительный пример 4. (R)-N-[(1Z)-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамидPreparation 4 (R)-N-[(1Z)-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide

К раствору 5-фтор-2-(метилсульфанил)бензальдегида (Подготовительный пример 1, 130,0 мг, 0,76 ммоль) и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (93,0 мг, 0,76 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли CS₂CO₃ To a solution of 5-fluoro-2-(methylsulfanyl)benzaldehyde (Preparation 1, 130.0 mg, 0.76 mmol) and (K)-2-methylpropane-2-sulfinamide (93.0 mg, 0.76 mmol) in DCM (15 ml) was added CS ₂ CO ₃

- 41 041702 (300,0 мг, 0,92 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (15 мл) и разделяли слои. Органический слой сушили (MgSO₄) и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (95:5-85:15), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (130 мг, 62%).- 41 041702 (300.0 mg, 0.92 mmol) and stirred the reaction mixture at room temperature. over 18 hours. Water (15 ml) was added carefully and the layers were separated. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (95:5-85:15) to give the title compound as a yellow oil (130 mg, 62%).

ЖХ/МС m/z = 274,1 [М+Н]+LC/MS m/z=274.1 [M+H]+

Подготовительный пример 5. (R)-N-[(1Z)-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамидPreparation 5 (R)-N-[(1Z)-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide

К 3-фтор-5-(метилтио)бензальдегиду (Подготовительный пример 3, 7,85 г, 46,12 ммоль), (R)-2метилпропан-2-сульфинамиду (6,71 г, 55,3 ммоль) в безводном DCM (150 мл) в атмосфере N₂ добавляли карбонат цезия (15,0 г, 46,1 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл), органический слой разделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное масло разбавляли DCM (5 мл), наносили на 120 г картридж Zip KP-SIL biotage и элюировали 10-50% EtOAc в гептане с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла (7,54 г, 60%).To 3-fluoro-5-(methylthio)benzaldehyde (Preparation 3, 7.85 g, 46.12 mmol), (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide (6.71 g, 55.3 mmol) in anhydrous DCM (150 ml) under N ₂ was added cesium carbonate (15.0 g, 46.1 mmol) and the mixture was stirred at rt. within 16 hours the Mixture was diluted with water (200 ml), the organic layer was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated. The crude oil was diluted with DCM (5 ml), loaded onto a 120 g Zip KP-SIL biotage cartridge and eluted with 10-50% EtOAc in heptane to give the title product as an orange oil (7.54 g, 60%).

ЖХ/МС m/z = 274,0 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 274.0 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 6. (R)-N-[(1R)-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамидPreparation 6 (R)-N-[(1R)-3-(1,3-dioxan-2-yl)-1-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]propyl]-2-methylpropan 2-sulfinamide

Раствор (0,5 мл) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (1,81 г, 10 ммоль) в безводном THF (5 мл) в атмосфере N₂ (газ) добавляли к суспензии активированных Mg стружек (729,0 мг, 30,0 ммоль) в безводном THF (10 мл) и нагревали реакционную смесь до начала формирования Гриньяра. Медленно добавляли оставшийся раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (4,5 мл), поддерживая температуру ниже 50°С. После завершения добавления, реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., дополнительно перемешивали в течение 1 ч, а затем повторно охлаждали до -50°С. По каплям добавляли раствор (R)-N-[(1Z)-[5фтор-2-(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (Подготовительный пример 4, 270,0 мг, 1 ммоль) в безводном THF (5 мл), реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до к.т. Для гашения реакционной смеси добавляли насыщенный водн. раствор NH₄Cl (20 мл), и распределяли смесь между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (30 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (50:50-0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (420 мг, 100%).A solution (0.5 ml) of 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane (1.81 g, 10 mmol) in anhydrous THF (5 ml) under N ₂ (gas) was added to a suspension of activated Mg turnings ( 729.0 mg, 30.0 mmol) in anhydrous THF (10 ml) and heated the reaction mixture until Grignard formation began. The remaining solution of 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane (4.5 ml) was added slowly while maintaining the temperature below 50°C. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to cool to rt, stirred for an additional 1 h, and then re-cooled to -50°C. A solution of (R)-N-[(1Z)-[5fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide (Preparation 4, 270.0 mg, 1 mmol) in anhydrous THF (5 ml), the reaction mixture was stirred at -50°C for 1 h, and then left to warm to rt. Saturated aq. was added to quench the reaction mixture. NH ₄ Cl solution (20 ml) and the mixture was partitioned between EtOAc (30 ml) and water (30 ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (30 ml), the combined organic layers were washed with brine (60 ml), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (50:50-0:100) to give the title compound as a colorless oil (420 mg, 100%).

ЖХ/МС m/z = 390,0 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 390.0 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 7. (R)-N-((R)-3-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамидPreparation 7 (R)-N-((R)-3-(1,3-Dioxan-2-yl)-1-(3-fluoro-5-(methylthio)phenyl)propyl)-2-methylpropan 2-sulfinamide

Mg стружки (2,67 г, 109,82 ммоль) перемешивали в атмосфере N₂ при к.т. в течение 16 ч. Добавляли безводный THF (20 мл), а затем йод (15 мг, 59 мкмоль) и нагревали смесь до момента начала возгонки йода. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего к суспензии магниевых стружек добавляли 2 мл раствора 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (7,14 г, 36,6 ммоль) в безводном THF (25 мл). Смесь осторожно нагревали до начала формирования Гриньяра, и медленно добавляли оставшийся раствор 2-(2-бромэтил)1,3-диоксолана, поддерживая температуру ниже 50°С. Раствор Гриньяра оставляли охлаждаться до к.т. в течение 30 мин и дополнительно перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь охлаждали до -70°С, добавляли раствор (R)-N-[(1Z)-[фтор-5-(метилсульфанил)фенил]метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (Подготовительный пример 5, 1,0 г, 3,66 ммоль) в безводном THF (18 мл), перемешивали при -50°С в течение 1 ч и нагревали до к.т. дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением при 0°С водного раствора NH₄Cl (40 мл). Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой (1:1, 200 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc (100 мл). Объединенные органические слоиMg chips (2.67 g, 109.82 mmol) were stirred under N ₂ at rt. over 16 h. Anhydrous THF (20 ml) was added followed by iodine (15 mg, 59 µmol) and the mixture was heated until the iodine began to sublimate. The mixture was allowed to cool to rt, after which 2 ml of a solution of 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane (7.14 g, 36.6 mmol) in anhydrous THF (25 ml) was added to a suspension of magnesium turnings . The mixture was heated gently until Grignard formation began and the remaining 2-(2-bromoethyl)1,3-dioxolane solution was slowly added while maintaining the temperature below 50°C. The Grignard solution was allowed to cool to rt. for 30 min and additionally stirred for 1 h at room temperature. The mixture was cooled to -70°C, a solution of (R)-N-[(1Z)-[fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide was added (Preparation 5, 1.0 g , 3.66 mmol) in anhydrous THF (18 ml), stirred at -50°C for 1 h and heated to rt. additionally for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding at 0°C an aqueous solution of NH ₄ Cl (40 ml). The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water (1:1, 200 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 ml). United organic layers

- 42 041702 промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенное желтое масло растворяли в EtOAc (5 мл), наносили на 120 г колонку Biotage® ZIP KP-SIL, элюируя 50100% EtOAc в гептане. Целевые фракции упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (1,41 г, 99%).- 42 041702 washed with saline (100 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to dryness. The crude yellow oil was dissolved in EtOAc (5 ml), applied to a 120 g Biotage® ZIP KP-SIL column, eluting with 50100% EtOAc in heptane. The desired fractions were evaporated to give the title compound as a light yellow oil (1.41 g, 99%).

ЖХ/МС m/z = 388,1 [М-Н]⁺ LC/MS m/z = 388.1 [M-H] ⁺

Подготовительный пример 8. (2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидинPreparation 8 (2R)-2-[5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine

Раствор (R)-N-[(1R)-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (Подготовительный пример 6, 390,0 мг, 1 ммоль) в смеси TFA:вода (10 мл, 20:1) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли Et₃SiH (1,16 г, 10 ммоль), и энергично перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли толуолом (30 мл), концентрировали в условиях вакуума, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x30 мл). Полученное масло очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0,295:5:0,5), с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (125 мг, 59%).(R)-N-[(1R)-3-(1,3-dioxan-2-yl)-1-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]propyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide solution (Preparation 6, 390.0 mg, 1 mmol) in TFA:water (10 ml, 20:1) was stirred at rt. within 30 min. Et ₃ SiH (1.16 g, 10 mmol) was added and the reaction mixture was vigorously stirred at RT. within 16 hours the Mixture was diluted with toluene (30 ml), concentrated in vacuo, and then subjected to azeotropic distillation with toluene (2x30 ml). The resulting oil was purified by silica gel column chromatography eluting with (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0.295:5:0.5) to give the title product as an oil (125 mg, 59%).

ЖХ/МС m/z = 212,0 [М+Н]+LC/MS m/z=212.0 [M+H]+

Подготовительный пример 9. (2R)-2-(3-Фтор-5-(метилтио)фенил)пирролидинPreparation 9 (2R)-2-(3-Fluoro-5-(methylthio)phenyl)pyrrolidine

К раствору (R)-N-((R)-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропил)-2-метилпропан-2сульфинамида (Подготовительный пример 7, 1,41 г, 3,62 ммоль) в воде (2 мл) добавляли TFA (36 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем добавляли Et₃SiH (4,21 г, 36,2 ммоль), и энергично перемешивали двухфазный раствор при к.т. в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Полученное неочищенное вещество наносили в МеОН на SCX картридж, картридж промывали 40 мл МеОН и элюировали 7н NH₄OH в МеОН (50 мл). Собранные фракции упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,65 г, 85%).To a solution of (R)-N-((R)-3-(1,3-dioxan-2-yl)-1-(3-fluoro-5-(methylthio)phenyl)propyl)-2-methylpropan-2sulfinamide ( Preparative Example 7, 1.41 g, 3.62 mmol) in water (2 ml) was added TFA (36 ml). The resulting solution was stirred at room temperature. within 30 min. Et ₃ SiH (4.21 g, 36.2 mmol) was then added and the biphasic solution was vigorously stirred at rt. within 48 hours the Reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting crude material was loaded into MeOH on an SCX cartridge, the cartridge was washed with 40 ml MeOH and eluted with 7N NH ₄ OH in MeOH (50 ml). The collected fractions were evaporated to give the title compound as a brown oil (0.65 g, 85%).

ЖХ/МС m/z = 212,0 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 212.0 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 10. Этил-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил] имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксилатPreparation 10 Ethyl 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate

Раствор (2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидина (Подготовительный пример 8, 640 мг, 3,03 ммоль) в 4М HCl в диоксане (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем концентрировали в условиях вакуума. Добавляли этил-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (0,59 г, 2,52 ммоль) в DMSO (20 мл) и нагревали реакционную смесь при 130°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), и разделяли слои. Органическую фазу промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,13 г, 99%).A solution of (2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine (Preparation 8, 640 mg, 3.03 mmol) in 4M HCl in dioxane (20 mL) was stirred at rt. for 30 min and then concentrated in vacuo. Ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (0.59 g, 2.52 mmol) in DMSO (20 ml) was added and the reaction mixture was heated at 130°C for 16 hours. The cooled mixture partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml) and the layers separated. The organic phase was washed with brine (3x20 ml), dried (MgSO ₄ ) and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a brown oil (1.13 g, 99%).

ЖХ/МС m/z 401,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z 401.2 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 11. Этил-6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил] имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -карбоксилатPreparation 11 Ethyl 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate

К (2R)-2-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)пирролидину (Подготовительный пример 9, 0,30 ммоль, 1,2 эквив.), этил-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилату (0,25 ммоль) и KF (2,8 ммоль, 11 экв.) добавляли DMSO (2 мл), и нагревали реакционную смесь при 130°С. После осуществления взаимодействия в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) и распределяли слои. Органический слой трижды промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и удаляли растворитель в условиях вакуума. Неочищенное вещество, содержащее указанное в заголовкеTo (2R)-2-(3-fluoro-5-(methylthio)phenyl)pyrrolidine (Preparation 9, 0.30 mmol, 1.2 equiv.), ethyl-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine -3-carboxylate (0.25 mmol) and KF (2.8 mmol, 11 eq.) were added DMSO (2 ml) and the reaction mixture was heated at 130°C. After reacting overnight, the reaction mixture was cooled to rt. Water (10 ml) and EtOAc (10 ml) were added and the layers were distributed. The organic layer was washed three times with saline (10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under vacuum. Crude substance containing the title

- 43 041702 соединение, использовали без дополнительной очистки.- 43 041702 compound was used without further purification.

ЖХ/МС m/z=401,l [M+H]+LC/MS m/z=401.l [M+H]+

Подготовительный пример 12. 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 12 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid

К раствору этил-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксилата (Подготовительный пример 10, 1,0 г, 2,52 ммоль) в смеси EtOH:вода (12 мл, 6:1) порциями добавляли KOH (0,71 г, 12,6 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, остаток распределяли между водой (20 мл) и DCM (20 мл) и разделяли слои. Водную фазу корректировали до рН 4 добавлением 2М раствора HCl, а затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (999 мг, 99%).To a solution of ethyl 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylate (Preparative 10, 1, 0 g, 2.52 mmol) in EtOH:water (12 mL, 6:1) KOH (0.71 g, 12.6 mmol) was added portionwise and the reaction mixture was stirred at rt. for 1.5 h. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was partitioned between water (20 ml) and DCM (20 ml) and the layers were separated. The aqueous phase was adjusted to pH 4 with 2M HCl solution and then extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a beige solid (999 mg, 99%).

ЖХ/МС m/z = 373,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 373.2 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 13. 6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 13 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid

К этил-6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксилату (Подготовительный пример 11, 0,25 ммоль) в EtOH (1 мл) в атмосфере N₂ добавляли воду (0,15 мл) и KOH (1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. Спустя 1 ч к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и DCM (10 мл) и корректировали до рН 4. Слои распределяли и трижды экстрагировали водный слой 2-MeTHF (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и уда ляли растворитель в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (98%, 91 мг).Ethyl 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (Preparation 11, 0.25 mmol ) in EtOH (1 ml) under N ₂ was added water (0.15 ml) and KOH (1.25 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. After 1 h, water (10 ml) and DCM (10 ml) were added to the reaction mixture and adjusted to pH 4. The layers were partitioned and the aqueous layer was extracted three times with 2-MeTHF (10 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent removed in vacuo to give the title compound as a brown solid (98%, 91 mg).

ЖХ/МС m/z = 373,1 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 373.1 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 14. трет-Бутил-3-{6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} азетидин-1 -карбоксилатPreparation 14 tert-Butyl-3-{6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 - amido}azetidine-1-carboxylate

К раствору 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 12, 150 мг, 0,4 ммоль), HATU (183 мг, 0,48 ммоль) и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата (76 мг, 0,44 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили добавлением Н₂О и разбавляли МТВЕ, фазы разделяли, водный слой экстрагировали МТВЕ, объединенные органические слои промывали Н₂О (3x10 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки (216 мг).To a solution of 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 12, 150 mg , 0.4 mmol), HATU (183 mg, 0.48 mmol) and tert-butyl-3-aminoazetidine-1-carboxylate (76 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 ml) DIPEA (0.14 ml, 0.81 mmol) and stirred the reaction mixture at rt. quenched with H ₂ O and diluted with MTBE, the phases were separated, the aqueous layer was extracted with MTBE, the combined organic layers were washed with H ₂ O (3x10 ml) and brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo with affording the title compound as a brown oil which was used without further purification (216 mg).

¹Н-ЯМР (CDCla, 396 МГц): δ: 8,22 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,22-7,31 (м,1Н *в CDCb), 6,99-7,07 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,29 (д, 1H), 4,88 (м, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,88-3,98 (м, 2Н), 3,70-3,79 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,46-2,54 (м, 1H), 2,04-2,20 (м, 3Н), 1,46 (д, 9Н). ¹ H-NMR (CDCla, 396 MHz): δ: 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H *in CDCb), 6.99 -7.07(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.36(d, 1H), 5.29(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.36( m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 3H), 1.46 (d, 9H).

Подготовительный пример 15. трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 15 tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-amido} pyrrolidine-1-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали (216 мг, неочищ.) из 6-[(2R)-2-[5-фтор-2(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготови- 44 041702 тельный пример 12) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 14.The title compound was prepared (216 mg, imp.) from 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -carboxylic acid (Preparation 12) and tert-butyl (S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate following the procedure described in Preparation 14.

ЖХ/МС m/z = 541,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 541.2 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 16. трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-b]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 16 tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-amido} pyrrolidine-1-carboxylate

6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоновую кислоту (Подготовительный пример 13, 91 мг, 0,24 ммоль) и HATU (111 мг, 0,29 ммоль) растворяли в DMF (3 мл). Добавляли трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (51 мг, 0,27 ммоль), а затем DIPEA (85 мкл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч в атмосфере N2 и распределяли между водой и МТВЕ. Водную фазу экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (117 мг, 90%).6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 13, 91 mg, 0 .24 mmol) and HATU (111 mg, 0.29 mmol) were dissolved in DMF (3 ml). tert-Butyl-(S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate (51 mg, 0.27 mmol) was added followed by DIPEA (85 μl, 0.49 mmol). The reaction mixture was stirred for 3.5 hours under N2 and partitioned between water and MTBE. The aqueous phase was extracted with MTBE. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to dryness in vacuo to give the title compound which was used without further purification (117 mg, 90%).

ЖХ/МС m/z = 541,1[М+Н]⁺ LC/MS m/z = 541.1[M+H] ⁺

Подготовительный пример 17. N-(Азетидин-3-ил)-6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-b] пиридазин-3 -карбоксамидPreparation 17 N-(Azetidin-3-yl)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine -3-carboxamide

К раствору трет-бутил-3-{6-[(2К)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}азетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 14, 216 мг, 0,4 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с DCM. Неочищенное вещество очищали на ионообменной смоле SCX, а затем методом прямофазной хроматографии, элюируя 2-30 DCM в МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, 59%).To a solution of tert-butyl-3-{6-[(2K)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} Azetidine-1-carboxylate (Preparation 14, 216 mg, 0.4 mmol) in DCM (2 ml) was added with TFA (1 ml) and the reaction mixture was stirred at rt. within 30 min. The reaction mixture was concentrated and subjected to azeotropic distillation with DCM. The crude material was purified on SCX ion exchange resin followed by direct phase chromatography eluting with 2-30 DCM in MeOH to give the title compound (169 mg, 59%).

ЖХ/МС m/z = 427 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 427 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 18. 6-[(2R)-2-[5-Фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N[(3 S)-пирролидин-3 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамидPreparation 18 6-[(2R)-2-[5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]imidazo [ 1.2 -b]pyridazine-3-carboxamide

Следующее соединение получали из трет-бутил-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 15), следуя методике, описанной в Подготовительном примере 17, (140 мг, 64%).The following compound was prepared from tert-butyl-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-amido}pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 15) following the procedure described in Preparation 17 (140 mg, 64%).

ЖХ/МС m/z = 441,3 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 441.3 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 19. 6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N[(3S)-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидPreparation 19 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboxamide

трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-карбоксилат (Подготовительный пример 16, 117 мг, 0,22 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и по каплям добавляли TFA (2 мл), перемешивая смесь при к.т. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток соупаривали с DCM.tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazin-3-amido} pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 16, 117 mg, 0.22 mmol) was dissolved in DCM (1 ml) and TFA (2 ml) was added dropwise while stirring the mixture at rt. The reaction mixture was stirred at the same temperature overnight. After removal of the solvent, the residue was co-evaporated with DCM.

Неочищенное вещество наносили на колонку SCX и элюировали сначала МеОН, а затем 7,0н аммиаком в МеОН. Растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 72%).The crude material was loaded onto an SCX column and eluted first with MeOH and then with 7.0 N ammonia in MeOH. The solvent was evaporated to give the title compound (70 mg, 72%).

ЖХ/МС m/z = 441,1 [М+Н]+LC/MS m/z=441.1 [M+H]+

Подготовительный пример 20. 4-Фтор-2-йод-1-(метилсульфанил)бензолPreparation 20 4-Fluoro-2-iodo-1-(methylsulfanyl)benzene

- 45 041702- 45 041702

2-Бром-4-фтор-1-(метилсульфанил)бензол (0,5 г, 2,26 ммоль) в атмосфере N2 по каплям добавляли к суспензии активированных Mg стружек (1,92 г, 79 ммоль) в безводном THF (80 мл), и нагревали реакционную смесь до начала формирования Гриньяра. По каплям добавляли оставшийся 2-бром-4-фтор-1(метилсульфанил)бензол (17 г, 76,89 ммоль), поддерживая температуру ниже 50°С, и после завершения добавления, реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Раствор добавляли через канюлю к охлажденному на льду раствору йода (24,11 г, 94,99 ммоль) в безводном THF (80 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, при к.т. в течение 1 ч, а затем poured в ледяной нас. р-р NH₄CI (300 мл). Смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления органических растворителей, а затем экстрагировали Et₂O (3х300 мл). Объединенные органические слои промывали нас. раствором Na₂S₂O₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (21,5 г, 83%).2-Bromo-4-fluoro-1-(methylsulfanyl)benzene (0.5 g, 2.26 mmol) under N2 was added dropwise to a suspension of activated Mg chips (1.92 g, 79 mmol) in anhydrous THF (80 ml), and heated the reaction mixture until the formation of the Grignard. The remaining 2-bromo-4-fluoro-1(methylsulfanyl)benzene (17 g, 76.89 mmol) was added dropwise keeping the temperature below 50° C. and after addition was complete, the reaction mixture was allowed to cool to rt. and stirred for 16 hours. The solution was added via cannula to an ice-cold solution of iodine (24.11 g, 94.99 mmol) in anhydrous THF (80 ml), maintaining the temperature below 10°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 h, at rt. for 1 hr and then poured into ice cold US. solution NH ₄ CI (300 ml). The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvents and then extracted with Et ₂ O (3x300 ml). The combined organic layers were washed with us. Na ₂ S ₂ O ₃ solution, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a brown oil (21.5 g, 83%).

1Н-ЯМР (CDCl3, 396 МГц): δ: 7,55 (м, 1H), 7,08-7,11 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).1H-NMR (CDCl3, 396 MHz): δ: 7.55 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

Подготовительный пример 21. 1-Фтор-3-йод-5-(метилсульфанил)бензолPreparation 21 1-Fluoro-3-iodo-5-(methylsulfanyl)benzene

К перемешанному раствору 1,3-дифтор-5-йодбензола (50,0 г, 208,3 ммоль) в DMF (250 мл) порциями добавляли MeSNa (14,6 г, 208,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли MeSNa (1,5 г, 21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 150°С дополнительно в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего разбавляли дистиллированной водой (250 мл), а затем пять раз экстрагировали МТВЕ (5 х 150 мл). Затем объединенные органические слои трижды промывали солевым раствором (3х150 мл). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением желтого масла (61 г). Это масло объединяли с 54 г порцией, полученной в результате другого синтеза, с получением всего 115 г (429 ммоль). Это вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (н-гептан) с получением бесцветного масла (84,18 г, 76%).MeSNa (14.6 g, 208.3 mmol) was added portionwise to a stirred solution of 1,3-difluoro-5-iodobenzene (50.0 g, 208.3 mmol) in DMF (250 ml). The reaction mixture was heated at 150°C for 1 hour. Additional MeSNa (1.5 g, 21 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 150°C for an additional 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to rt, after which it was diluted with distilled water (250 ml) and then extracted five times with MTBE (5 x 150 ml). The combined organic layers were then washed three times with brine (3 x 150 ml). The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give a yellow oil (61 g). This oil was combined with a 54 g portion from another synthesis to give a total of 115 g (429 mmol). This material was purified by silica gel column chromatography (n-heptane) to give a colorless oil (84.18 g, 76%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃; 400 МГц): δ: 7,31 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 2,45 (с, 3Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ; 400 MHz): δ: 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).

Подготовительный пример 22. 1-трет-Бутил-2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-(2S,4S)4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилатPreparation 22 1-tert-Butyl-2-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-(2S,4S)4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate

К перемешанной смеси N-гидроксифталимида (0,75 г, 4,6 ммоль) и N,N'дициклогексилкарбодиимида (0,95 г, 4,6 ммоль) в EtOAc (12,5 мл) в атмосфере N2 (газ) добавляли раствор (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,07 г, 4,6 ммоль) в EtOAc (12,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали EtOAc (50 мл) и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученное масло повторно растворяли в EtOAc (20 мл), промывали нас. водн. NaHCO3 (4х30 мл), органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,55 г, 89%).A solution of (2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (1.07 g, 4.6 mmol) in EtOAc (12.5 ml) and the reaction mixture was stirred at rt. for 4 h. The mixture was filtered through a plug of silica gel, washed with EtOAc (50 ml) and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting oil was redissolved in EtOAc (20 ml), washed with sat. aq. NaHCO3 (4x30 ml), organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (1.55 g, 89%).

LCMC m/z=278,9 [M-Boc]⁺ LCMC m/z=278.9 [M-Boc] ⁺

Подготовительный пример 23. трет-Бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 23 tert-Butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К комплексу дибромида никеля и глима (0,09 г, 0,291 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (0,08 г, 0,298 ммоль) в атмосфере N2 добавляли безводный N, N-диметилацетамид (4 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 4-фтор-2-йод-1-(метилсульфанил)бензол (Подготовительный пример 20, 0,51 г, 1,49 ммоль), 1-трет-бутил-2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-(2S,4S)-4Anhydrous N, N -dimethylacetamide (4 ml). The mixture was stirred for 15 minutes, then 4-fluoro-2-iodo-1-(methylsulfanyl)benzene (Preparation 20, 0.51 g, 1.49 mmol), 1-tert-butyl-2-(1, 3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-(2S,4S)-4

- 46 041702 фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (Подготовительный пример 22, 0,62 г, 1,64 ммоль) и цинковую пыль (0,251 г, 3,84 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 28°С в течение 17 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали диэтиловым эфиром (75 мл). Собранный раствор экстрагировали солевым раствором (4x75 мл), органические слои объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептаны:EtOAc (100:0-90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,24 г, 36%).- 46 041702 fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (Preparation 22, 0.62 g, 1.64 mmol) and zinc dust (0.251 g, 3.84 mmol) and stirred the reaction mixture at 28°C for 17 hours. The mixture was filtered through a plug of silica gel and washed with diethyl ether (75 ml). The collected solution was extracted with brine (4x75 ml), the organic layers were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with heptanes:EtOAc (100:0-90:10) to give the title compound as a yellow oil (0.24 g, 36%).

ЖХ/МС m/z = 230,1 [М-Вос]⁺ LC/MS m/z = 230.1 [M-Boc] ⁺

Подготовительный пример 24. (2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидинPreparation 24 (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine

К раствору трет-бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1карбоксилата (Подготовительный пример 23, 1,21 г, 3,67 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли HCl (4М раствор в диоксане, 10 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением темно-коричневого масла, которое поглощали МеОН (2 мл), наносили на картридж SCX и промывали 7н гидроксидом аммония в МеОН. Объединенный раствор концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого масла (0,4 г, 53%).To a solution of tert-butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 23, 1.21 g, 3.67 mmol) in MeOH (15 ml) was added HCl (4M solution in dioxane, 10 ml) and the mixture was stirred at rt. for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to a dark brown oil which was taken up in MeOH (2 ml), loaded onto an SCX cartridge and washed with 7N ammonium hydroxide in MeOH. The combined solution was concentrated in vacuo to give the title compound as a dark orange oil (0.4 g, 53%).

ЖХ/МС m/z = 230,0 [М+Н]+LC/MS m/z=230.0 [M+H]+

Подготовительный пример 25. (2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидинPreparation 25 (2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine

К 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридину (12,46 г, 46,43 ммоль, 15 мол.%) добавляли NiBr₂ (глим) (14,33 г, 46,43 ммоль, 15 мол.%). Колбу продували N2 в течение 15 мин, после чего добавляли безводный N,Nдиметилацетамид (325 мл). Смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 15 мин. Добавляли 1-фтор-3йод-5-(метилсульфанил)бензол (Подготовительный пример 21, 82,98 г, 309,5 ммоль), 1-трет-бутил-2-(1,3диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-(2S,4S)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (Подготовительный пример 22, 175,67 г, 464,3 ммоль) и цинковую пыль (40,47 г, 619,1 ммоль). Регулировали температуру, поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°С. Реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и трижды промывали МТВЕ (3x200 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (2x500 мл), затем 2М KOH (5x300 мл) и в завершение дистиллированной водой (500 мл). Органический слой собирали, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением темно-оранжевого/коричневого остатка (132 г). Этот остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (на 900 г силикагеля), элюируя от чистого н-гептана до 30% МТВЕ в н-гептане, с получением трет-бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-карбоксилата (42,40 г, чистота 70% согласно 1Н-ЯМР) в виде светло-желтого масла, которое содержало примесь трет-бутил-(S)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (30% согласно ¹Н-ЯМР).NiBr ₂ (glyme) (14.33 g, 46.43 mmol , 15 mol.%). The flask was purged with N2 for 15 minutes, after which anhydrous N,N-dimethylacetamide (325 ml) was added. The mixture was stirred under N2 for 15 minutes. 1-fluoro-3iodo-5-(methylsulfanyl)benzene (Preparation 21, 82.98 g, 309.5 mmol), 1-tert-butyl-2-(1,3dioxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl)-(2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (Preparation 22, 175.67 g, 464.3 mmol) and zinc dust (40.47 g, 619.1 mmol ). Adjusted the temperature, maintaining the internal temperature below 40°C. The reaction mixture was stirred at 28° C. for 17 hours. The reaction mixture was filtered through a plug of silica gel and washed three times with MTBE (3x200 ml). The filtrate was washed with brine (2x500 ml), then 2M KOH (5x300 ml) and finally with distilled water (500 ml). The organic layer was collected, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give a dark orange/brown residue (132 g). This residue was purified by silica gel column chromatography (on 900 g silica gel), eluting from pure n-heptane to 30% MTBE in n-heptane, to give tert-butyl-(2R,4S)-4-fluoro-2-[3 -fluoro-5(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate (42.40 g, 70% purity by 1H-NMR) as a light yellow oil which contained an impurity of tert-butyl-(S)-3-fluoropyrrolidine- 1-carboxylate (30% according to ¹ H-NMR).

Светло-желтое масло растворяли в МеОН (64 мл) при к.т. в атмосфере N2. К нему при 0°С порциями добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (130 мл, 510 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и поглощали дистиллированной водой (400 мл). Эту водную смесь (рН 2) дважды экстрагировали МТВЕ (2x250 мл), после чего корректировали до рН 10 добавлением твердого NaOH. Щелочной водный слой (рН 10) четырежды экстрагировали DCM (4x250 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде красновато-коричневого масла (20,49 г, 89,4 ммоль).The light yellow oil was dissolved in MeOH (64 ml) at rt. in an N2 atmosphere. To this was added 4M HCl in 1,4-dioxane (130 ml, 510 mmol) in portions at 0°C. After 1 h the reaction mixture was concentrated in vacuo and taken up in distilled water (400 ml). This aqueous mixture (pH 2) was extracted twice with MTBE (2x250 ml) and then adjusted to pH 10 with solid NaOH. The alkaline aqueous layer (pH 10) was extracted four times with DCM (4x250 ml). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a reddish brown oil (20.49 g, 89.4 mmol).

ЖХ/МС m/z = 230 [М+Н]+LC/MS m/z = 230 [M+H]+

Указанное в заголовке соединение (20,49 г, 89,4 ммоль, 1 эквив.) растворяли в безводном 1,4диоксане (45 мл) в атмосфере N₂ и охлаждали до 0°С. К этому перемешанному раствору порциями добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (33,5 мл, 134 ммоль, 1,5 экв.), и перемешивали смесь при этой температуре в течение 15 мин, после чего концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида, которое использовали без дополнительной очистки (23,75 г, всего 29%).The title compound (20.49 g, 89.4 mmol, 1 equiv.) was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (45 ml) under N ₂ and cooled to 0°C. To this stirred solution was added 4M HCl in 1,4-dioxane (33.5 mL, 134 mmol, 1.5 eq.) in portions and the mixture was stirred at this temperature for 15 min before being concentrated in vacuo to give the title in the title compound as hydrochloride, which was used without further purification (23.75 g, 29% total).

- 47 041702- 47 041702

Подготовительный пример 26. Этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксилатPreparation 26 Ethyl 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -carboxylate

Этил-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилат (89 мг, 0,40 ммоль), KF (253 мг, 4,36 ммоль) и (2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин (Подготовительный пример 24, 100 мг, 0,38 ммоль) суспендировали в безводном дегазированном DMSO (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл) и солевым раствором (2x15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (174 мг, 85%).Ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (89 mg, 0.40 mmol), KF (253 mg, 4.36 mmol) and (2R,4S)-4-fluoro-2- [5-Fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine (Preparation 24, 100 mg, 0.38 mmol) was suspended in anhydrous degassed DMSO (5 mL). The reaction mixture was heated at 130° C. for 20 hours. The mixture was diluted with EtOAc (20 ml), washed with water (15 ml) and brine (2x15 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to dryness to obtain the specified in title compound as a light yellow solid (174 mg, 85%).

ЖХ/МС m/z=419,0 [М+Н]+LC/MS m/z=419.0 [M+H]+

Подготовительный пример 27. Этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилатPreparation 27 Ethyl 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -carboxylate

(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидина гидрохлорид (Подготовительный пример 25, 23,75 г, 89,4 ммоль), KF (46,73 г, 804,3 ммоль), этил-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксилат (19,76 г, 87,6 ммоль) суспендировали в DMSO (350 мл). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 82 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего вливали в дистиллированную воду (750 мл) с выпадением в осадок бежевого твердого вещества. Жидкость отбрасывали, и трижды промывали твердое вещество дистиллированной водой (3x250 мл). Бежевое твердое вещество поглощали МТВЕ (500 мл) и распределяли между нас. водн. NH4Cl (500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением темного красноватого остатка, который использовали без дополнительной очистки (30,52 г, 82%).(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidine hydrochloride (Preparation 25, 23.75 g, 89.4 mmol), KF (46.73 g, 804 .3 mmol), ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (19.76 g, 87.6 mmol) was suspended in DMSO (350 ml). The reaction mixture was heated at 130° C. for 82 hours. The reaction mixture was allowed to cool to rt before being poured into distilled water (750 ml) to precipitate a beige solid. The liquid was discarded and the solid was washed three times with distilled water (3x250 ml). The beige solid was taken up in MTBE (500 ml) and distributed between us. aq. NH4Cl (500 ml) and brine (500 ml). The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give a dark reddish residue which was used without further purification (30.52 g, 82%).

ЖХ/МС m/z = 419 [М+Н]+LC/MS m/z = 419 [M+H]+

Подготовительный пример 28. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 28 6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid

К раствору этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилата (Подготовительный пример 26, 174 мг, 0,42 ммоль) в EtOH (897 мкл) и воде (143 мкл) добавляли КОН (117 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем разбавляли водой (20 мл) и промывали EtOAc (2x20 мл). Воду подкисляли до рН 4, затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл) и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого стекловидного твердого вещества (94 мг, 50%).To a solution of ethyl 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (Preparation 26, 174 mg, 0.42 mmol) in EtOH (897 μl) and water (143 μl) was added KOH (117 mg, 2.08 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for 15 min, then diluted with water (20 ml) and washed with EtOAc (2x20 ml). Water was acidified to pH 4, then extracted with EtOAc (3x20 mL) and concentrated in vacuo to give the title compound as a light yellow glassy solid (94 mg, 50%).

ЖХ/МС m/z = 391 [М+Н]+LC/MS m/z = 391 [M+H]+

Подготовительный пример 29. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновая кислотаPreparation 29 6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid

Этил-6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилат (Подготовительный пример 27, 30,52 г, 72,9 ммоль) растворяли в EtOH (159 мл) при к.т. К этой перемешанной смеси при к.т. порциями добавляли раствор NaOH (14,59 г, 364,7 ммоль) в воде (26 мл). Спустя 3 ч EtOH удаляли в условиях вакуума, и растворяли полученный остаток в дистиллированной воде (500 мл). Этот раствор экстрагировали МТВЕ (2x250 мл). Щелочной водный раствор подкисляли до рН 5 покапельным добавлением конц. HCl, а затем экстрагировали EtOAc (5x250 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением бежевого твердого вещества (24,65 г, 87%).Ethyl 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate (Preparatory example 27, 30.52 g, 72.9 mmol) was dissolved in EtOH (159 ml) at rt. To this mixed mixture at r.t. a solution of NaOH (14.59 g, 364.7 mmol) in water (26 ml) was added portionwise. After 3 hours the EtOH was removed under vacuum and the resulting residue was dissolved in distilled water (500 ml). This solution was extracted with MTBE (2x250 ml). The alkaline aqueous solution was acidified to pH 5 by dropwise addition of conc. HCl and then extracted with EtOAc (5x250 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give a beige solid (24.65 g, 87%).

ЖХ/МС m/z = 391 [М+Н]+LC/MS m/z = 391 [M+H]+

- 48 041702- 48 041702

Подготовительный пример 30. трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-карбоксилатPreparation 30 tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-amido}pyrrolidine-1-carboxylate

6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновую кислоту (Подготовительный пример 28, 0,30 г, 0,768 ммоль) растворяли в безводном DCM (5,49 мл), а затем добавляли TPTU (0,273 г, 0,922 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере N₂ в течение 10 мин. Добавляли (S)-(-)-1-Вос-3-аминопирролидин (0,157 г, 0,845 ммоль), и оставляли перемешиваться дополнительно в течение 20 мин при к.т., после чего добавляли DIPEA (0,267 мл, 1,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в атмосфере N₂ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и водой (15 мл), органический слой дополнительно промывали нас. NH₄Cl (3x15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и удаляли рас творитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,463 г, >99%).6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparatory example 28, 0.30 g, 0.768 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (5.49 ml) and then TPTU (0.273 g, 0.922 mmol) was added and left to stir under N ₂ for 10 min. (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (0.157 g, 0.845 mmol) was added and allowed to stir an additional 20 min at rt, after which DIPEA (0.267 ml, 1.54 mmol) was added ). The resulting solution was stirred at room temperature. under N ₂ atmosphere for 1 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 ml) and water (15 ml), the organic layer was additionally washed with us. NH ₄ Cl (3x15 ml) and saline (15 ml). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid which was used in the next step without further purification (0.463 g, >99%).

ЖХ/МС m/z = 559,1 [М+Н]+LC/MS m/z=559.1 [M+H]+

Подготовительный пример 31. трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1 -карбоксилатPreparation 31 tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-amido}pyrrolidine-1-carboxylate

6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]-пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновую кислоту (Подготовительный пример 29, 600 мг, 1,54 ммоль) растворяли в DMF (15,84 мл) и перемешивали при к.т. в атмосфере N₂. Одной порцией добавляли HATU (0,699 г, 1,84 ммоль), и перемешивали раствор в течение 10 мин при к.т. Добавляли трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1карбоксилат (0,314 г, 1,69 ммоль), и перемешивали раствор в течение 20 мин, после чего добавляли DIPEA (0,53 мл, 3,09 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (3 x 30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки (1,42 г).6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparatory example 29, 600 mg, 1.54 mmol) was dissolved in DMF (15.84 ml) and stirred at rt. in N ₂ atmosphere. HATU (0.699 g, 1.84 mmol) was added in one portion and the solution stirred for 10 min at rt. tert-Butyl-(S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate (0.314 g, 1.69 mmol) was added and the solution was stirred for 20 min before DIPEA (0.53 ml, 3.09 mmol) was added. The mixture was stirred at rt. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with brine (3 x 30 ml). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil which was used without further purification (1.42 g).

ЖХ/МС m/z = 559,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 559.2 [M+H] ⁺

Следующие соединения получали из 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 29) и соответствующих аминов в соответствии с методикой, описанной в Подготовительном примере 31.The following compounds were prepared from 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 29) and the corresponding amines according to the procedure described in Preparation 31.

- 49 041702- 49 041702

Подготовительный пример № 32 33 34 35 Preparatory Example No. 32 33 34 35 Название и структура н₃с _F н,с сн. от/эеот-бутил-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор5-(метилсульфанил)фенил] -пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3амид о} азетидин-1 -карбоксилат Н,с _F н₃с сн, ' О^?СН, zOQ О У /-NH от/эеот-бутил-4-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3амид о} пиперидин-1 -карбоксилат HjC F Λ' с Η·. от/эеот-бутил-(38,48)-3-{6-[(2К,48)-4-фтор-2[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин3 -амидо} -4-метоксипирролид ин-1 карбоксилат н..с _F О' Г Он ^яО θ СН, Н_?с сн, от/эеот-бутил-6-{6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор5-(метил сульфанил )фенил] пирролидин-1 ил]имидазо[ 1,2-Ь]пир ид аз ин-3-амидо} -1,4оксазепан-4-карбоксилатName and structure n ₃ s _F n, s sn. ot/eeot-butyl-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro5-(methylsulfanyl)phenyl]-pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b]pyridazin- 3amid o} azetidine-1-carboxylate H,c _F n ₃ s sn, 'O ^? CH, zOQ O Y /-NH ot/eeot-butyl-4-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro5-(methyl sulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazine-3amide o}piperidine-1-carboxylate HjC F Λ' with Η·. ot/eeot-butyl-(38.48)-3-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine3-amido}-4-methoxypyrrolide in-1 carboxylate n..c _F O' T He ^nO θ CH, H _? with CH, ot/eeot-butyl-6-{6-[(2K,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]imidazo[1,2-b ]pyridaz in-3-amido} -1,4oxazepan-4-carboxylate Исходное вещество, выход и данные амин: от/эеот-бутил-Заминоазетидин-1 карбоксилат 480 мг, 98%. ЖХ/МС m/z=545 [М+Н]⁺ амин: т/?ет-бутил-4аминопиперид ин-1 карбоксилат 167 мг, 78%. ЖХ/МС m/z=571,2 [М-Н]⁺ амин: т/>ет-бутил(38,48)-3-амино-4метоксипирролидин1-карбоксилат 94,6 мг, 78%. ЖХ/МС m/z=589,2 [М+Н]⁺ амин: пщт-бутил-бамино-1,4-оксазепан4-карбоксилат 230 мг, 73%. ЖХ/МС m/z=589,3 [М+Н]⁺ Starting material, yield and data Amine: from/eeot-butyl-Zaminoazetidine-1 carboxylate 480 mg, 98%. LC/MS m/z=545 [M+H] ⁺ amine: t/?et-butyl-4aminopiperide in-1 carboxylate 167 mg, 78%. LC/MS m/z=571.2 [M-H] ⁺ amine: t/>et-butyl(38.48)-3-amino-4methoxypyrrolidine1-carboxylate 94.6 mg, 78%. LC/MS m/z=589.2 [M+H] ⁺ amine: psht-butyl-bamino-1,4-oxazepane 4-carboxylate 230 mg, 73%. LC/MS m/z=589.3 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 36. 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1 -ил]-N-[(3 S)пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидPreparation 36 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]-N-[(3S)pyrrolidin-3-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-карбоксилат (Подготовительный пример 30, 0,429 г, 0,768 ммоль) растворяли в DCM (5,91 мл) при к.т., и по каплям добавляли TFA (1,69 мл, 14,86 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 90 мин. Смесь концентрировали в условиях вакуума, затем добавляли DCM (30 мл), после чего снова концентрировали в условиях вакуума. Эту процедуру повторяли (2x30 мл DCM). Неочищенный остаток наносили на картридж SCX (10 г, предварительно промывали 3 объемами колонки МеОН), промывали 4 объемами колонки МеОН, и в завершение промывали 5 объемами колонки 2М NH₃ в МеОН. Значимые фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки (0,351 г, количественный выход).tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2- b]pyridazin-3-amido}pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 30, 0.429 g, 0.768 mmol) was dissolved in DCM (5.91 ml) at rt and TFA (1.69 ml, 14.86 mmol). The mixture was allowed to stir at rt. within 90 min. The mixture was concentrated in vacuo, then DCM (30 ml) was added, after which it was again concentrated in vacuo. This procedure was repeated (2x30 ml DCM). The crude residue was applied to an SCX cartridge (10 g, pre-washed with 3 column volumes of MeOH), washed with 4 column volumes of MeOH, and finally washed with 5 column volumes of 2M NH ₃ in MeOH. Significant fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil which was used without further purification (0.351 g, quant.).

ЖХ/МС m/z = 459,0 [М+Н]+LC/MS m/z=459.0 [M+H]+

Подготовительный пример 37. 6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамидPreparation 37 6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]imidazo [1,2-b]pyridazine-3-carboxamide

- 50 041702- 50 041702

трет-Бутил-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-карбоксилат (Подготовительный пример 31, 0,858 г, 1,54 ммоль) растворяли в DCM (11,81 мл) при к.т., и по каплям добавляли TFA (2,27 мл, 29,7 ммоль, 19,35 эквив.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем соупаривали с DCM (3 х 10 мл). Неочищенный остаток наносили на картридж SCX (5 г, предварительно промывали 3 объемами колонки МеОН), промывали 4 объемами колонки МеОН, и в завершение промывали 5 объемами колонки 2М NH₃ в МеОН. Значимые фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,722 г, количественный выход).tert-Butyl-(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-amido}pyrrolidine-1-carboxylate (Preparation 31, 0.858 g, 1.54 mmol) was dissolved in DCM (11.81 ml) at rt and TFA (2.27 ml, 29.7 mmol, 19.35 equiv.). The reaction mixture was allowed to stir at rt. within 90 min. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then co-evaporated with DCM (3 x 10 ml). The crude residue was applied to an SCX cartridge (5 g, pre-washed with 3 column volumes of MeOH), washed with 4 column volumes of MeOH, and finally washed with 5 column volumes of 2M NH ₃ in MeOH. Significant fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (0.722 g, quant.).

ЖХ/МС m/z = 459,2 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 459.2 [M+H] ⁺

Следующие соединения получали из соответствующих защищенных аминов в соответствии с методикой, описанной в Подготовительном примере 37.The following compounds were prepared from the corresponding protected amines according to the procedure described in Preparation 37.

Подготовительный пример № Preparatory Example No. Структура и название Structure and name Исходное вещество, выход и данные Starting material, yield and data 38 38 Н^С F 0¾ ^^ын Λ¹ С) ^ЫН F М-(азетидин-3-ил)-6-[(2И,48)-4-фтор-2-[3фтор-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбоксамидH^C F 0¾ ^ ^yn Λ ¹ C) ^NH F 1 yl] imidazo[ 1,2-b] pyridazine-3 carboxamide амин: подготовительный пример 32 0,355 г, 89%. ЖХ/МС m/z=445,0 [М+Н]⁺ amine: preparation 32 0.355 g, 89%. LC/MS m/z=445.0 [M+H] ⁺ 39 39 н_ас _F %/Р F 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 ил]-К-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксамид _na s _F %/Р F imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxamide амин: подготовительный пример 33 87 мг, 79%. ЖХ/МС m/z=473,2 [М+Н]⁺ amine: preparation 33 87 mg, 79%. LC/MS m/z=473.2 [M+H] ⁺ 40 40 Н.С р ^F °ΧΗ_! 6-[(2Н,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 ил]-К-[(38,48)-4-метоксипирролидин-3ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбоксамидH.S p ^F °ΧΗ _! 6-[(2H,48)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]-N-[(38.48)-4-methoxypyrrolidin-3yl]imidazo[ 1,2-b] pyridazine-3 carboxamide амин: подготовительный пример 34 0,0712 г, 91%. ЖХ/МС m/z=489,2 [М+Н]⁺ amine: preparation 34 0.0712 g, 91%. LC/MS m/z=489.2 [M+H] ⁺

- 51 041702- 51 041702

41* 42* 41* 42* Н,С р 6-[(2К,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 wi]-N-[(6S)-1,4-оксазепан-6- ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 и_;с _F Vp _о карбоксамид* ^F 6-[(2Н,48)-4-фтор-2-[3-фтор-5- (метилсульфанил)фенил] пирролидин-1 ил]-Ы-[(6К)-1,4-оксазепан-6- ил] имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-3 карбоксамид*H,C p 6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 and _; with _F Vp _o carboxamide* ^F -oxazepan-6-yl] imidazo[ 1,2-b] pyridazine-3 carboxamide* амин: подготовительный пример 34 44 мг (41) и 17 мг (42), всего 37%. изомер (41): ЖХ/МС m/z=489,l [М+Н]⁺ изомер (42): ЖХ/МС m/z=489,l [М+Н]⁺ снятие Вос-защиты проводили с использованием муравьиной кислоты вместо трифторуксусной кислоты в DCM. * Стереохимия задана произвольно.amine: preparation 34 44 mg (41) and 17 mg (42), 37% total. isomer (41): LC/MS m/z=489.l [M+H] ⁺ isomer (42): LC/MS m/z=489.l [M+H] ⁺ Boc deprotection was performed using formic acids instead of trifluoroacetic acid in DCM. * Stereochemistry is arbitrary.

Подготовительный пример 43. 6-[(2S,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]-циклопентил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонилхлоридPreparation 43 6-[(2S,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]cyclopentyl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonyl chloride

К суспензии 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 28, 1,0 г, 2,57 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли оксалилхлорид (390 мг, 0,264 мл, 3,08 ммоль), а затем 1 каплю DMF. Наблюдали выделение газа, и внутренняя температура повышалась с 20°С до 21 °С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин, а затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки.To a suspension of 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b]pyridazine-3-carboxylic acid (Preparation 28, 1.0 g, 2.57 mmol) in DCM (50 mL) was added oxalyl chloride (390 mg, 0.264 mL, 3.08 mmol) followed by 1 drop of DMF. Gas evolution was observed and the internal temperature increased from 20°C to 21°C. The reaction mixture was allowed to stir at rt. over 30 minutes and then concentrated to dryness to give the title compound as a pale yellow foam which was used without further purification.

Подготовительный пример 44. 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-Фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензойная кислотаPreparation 44 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-Fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid

К раствору метил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата (Пример 10, 190 мг, 0,313 ммоль, 1 эквив.) в МеОН (0,69 мл) при к.т. добавляли раствор NaOH (62 мг, 1,57 ммоль, 5,0 экв.) в воде (0,46 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем дополнительно добавляли раствор NaOH (5 экв.) в воде (0,46 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. МеОН удаляли в условиях вакуума, реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и корректировали до рН 4 добавлением 2М HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (166 мг, 89%).To a solution of methyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate (Example 10, 190 mg, 0.313 mmol, 1 equiv.) in MeOH (0.69 ml) at rt. a solution of NaOH (62 mg, 1.57 mmol, 5.0 eq.) in water (0.46 ml) was added. The mixture was stirred for 1 h, then an additional solution of NaOH (5 equiv.) in water (0.46 ml) was added and the reaction mixture was stirred at RT. within 16 hours Meon was removed under vacuum, the reaction mixture was diluted with water (15 ml) and adjusted to pH 4 by adding 2M HCl. The mixture was extracted with EtOAc (2x20 ml). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid (166 mg, 89%).

ЖХ/МС m/z = 593 [М+Н]+LC/MS m/z = 593 [M+H]+

Подготовительный пример баматBamat preparatory example

45. трет-Бутил-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}кар-45. tert-Butyl-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}car-

К трет-бутил-К-(пиперидин-4-ил)карбамату (8,19 г, 40,9 ммоль) и 3-гидроксибензальдегиду (5,00 г, 40,9 ммоль) в DCM (100 мл) при к.т. добавляли уксусную кислоту (3,79 мл, 49,1 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин, после чего порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (17,35 г, 81,80 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (250 мл) и промывали органический слой водой (2x250 мл). Водный слой подщеTo tert-butyl K-(piperidin-4-yl)carbamate (8.19 g, 40.9 mmol) and 3-hydroxybenzaldehyde (5.00 g, 40.9 mmol) in DCM (100 mL) at rt. T. acetic acid (3.79 ml, 49.1 mmol, 1.1 eq.) was added and the reaction mixture was stirred for 15 minutes, after which sodium triacetoxyborohydride (17.35 g, 81.80 mmol) was added portionwise. The resulting mixture was stirred at rt. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (250 ml) and the organic layer was washed with water (2x250 ml). The water layer below

- 52 041702 лачивали до рН 5 осторожным добавлением гидрокарбоната натрия. Затем, водный слой экстрагировали МТВЕ/EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (9,0 г, 72%).- 52 041702 was adjusted to pH 5 by careful addition of sodium bicarbonate. Then, the aqueous layer was extracted with MTBE/EtOAc (3x300 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless solid (9.0 g, 72%).

¹Н-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ: 7,18 (м, 1H); 7,08 (ушир. с, 1H); 6,94-6,75 (м, 2Н); 4,60 (м, 1H); 3,71 (с, 2Н); 3,61-3,33 (м, 1H); 3,20-2,90 (м, 2Н); 2,48-2,18 (м, 2Н); 2,18-1,87 (м, 2Н); 1,87-1,57(м, 2Н); 1,52-1,34 (м, 10Н). ¹ H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ: 7.18 (m, 1H); 7.08 (br s, 1H); 6.94-6.75 (m, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.61-3.33 (m, 1H); 3.20-2.90 (m, 2H); 2.48-2.18 (m, 2H); 2.18-1.87 (m, 2H); 1.87-1.57(m, 2H); 1.52-1.34 (m, 10H).

Следующие соединения получали из соответствующих аминов и альдегидов в соответствии с методикой, описанной в Подготовительном примере 45.The following compounds were prepared from the corresponding amines and aldehydes according to the procedure described in Preparation 45.

Подготовительный пример № Preparatory Example No. Структура и название Structure and name Исходные вещества, выход и данные Starting materials, yield and data 46 46 ЩС ⁰ й от/?еот-бутил-М-{ 1-[(4-фтор-3гидроксифенил )метил] азетидин-3 ил}карбаматSchS ⁰ th from/?eot-butyl-M-{1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]azetidine-3yl}carbamate от/?еот-бутил-Х-(азетидин-4ил)карбамат, 4-фтор-Згидроксибензальдегид. 329 мг, 97%, бесцветное твердое вещество. ЖХ/МС m/z=241,0 [M-tBu]⁺ from /?eo-butyl-X-(azetidin-4yl)carbamate, 4-fluoro-3hydroxybenzaldehyde. 329 mg, 97%, colorless solid. LC/MS m/z=241.0 [M-tBu] ⁺ 47 47 ^Н*^СЧ ί ГТ γιΓ _н от/?еот-бутил-М-{ 1-[(3гидроксифенил )метил] азетидин-3 ил}карбамат ^H * ^C H ί GT γιΓ _n from /? eot-butyl-M-{ 1- [(3 hydroxyphenyl )methyl] azetidin-3 yl} carbamate от/?еот-бутил-М-(азетидин-4ил)карбамат; 3гидроксибензальдегид. 311 мг, 96%, белое твердое вещество. ЖХ/МС m/z=223,l [M-tBu]⁺ r/?eot-butyl-N-(azetidin-4yl)carbamate; 3hydroxybenzaldehyde. 311 mg, 96%, white solid. LC/MS m/z=223.l [M-tBu] ⁺ 48 48 ... он от/?еот-бутил-М-{ 1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]пиперидин-4ил}карбамат ... He from/?eot-butyl-M-{1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4yl}carbamate /лре/л-бутил-Х-(пиперидин-4ил)карбамат, 4-фтор-Згидроксибензальдегид. 6,6 г, 76%. ’Н-ЯМР (MeOD-d₄; 396 МГц): δ: 6,95 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,75-6,67 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,51-1,36 (м, 12Н)./npe/p-butyl-X-(piperidin-4yl)carbamate, 4-fluoro-3hydroxybenzaldehyde. 6.6 g, 76%. 'H-NMR (MeOD-d ₄ ; 396 MHz): δ: 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 12H).

Подготовительный пример 49. трет-Бутил-N-[(3S)-1-[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3ил]карбаматPreparation 49 tert-Butyl N-[(3S)-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3yl]carbamate

К трет-бутил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамату (20,0 г, 107 ммоль, 1 экв.) и 3гидроксибензальдегиду (13,1 г, 107 ммоль, 1 экв.) в DCM (250 мл) при к.т. добавляли уксусную кислоту (6,76 мл, 118 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч, после чего порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45,5 г, 215 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь осторожно вливали в мерный стакан с нас. водн. NaHCO₃ при 0°С и перемешивали в течение ночи. Слои разделяли и экстрагировали водный слой DCM (250 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума, а затем подвергали азеотропной перегонке с ТВМЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного стекловидного твердого вещества (33,60 г, количественный выход).To tert-butyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamate (20.0 g, 107 mmol, 1 eq.) and 3hydroxybenzaldehyde (13.1 g, 107 mmol, 1 eq.) in DCM ( 250 ml) at r.t. acetic acid (6.76 ml, 118 mmol, 1.1 eq.) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h, after which sodium triacetoxyborohydride (45.5 g, 215 mmol, 2 eq.) was added in portions. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was carefully poured into a beaker with sat. aq. NaHCO ₃ at 0°C and stirred overnight. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (250 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo and then azeotropically distilled with TBME to give the title compound as a clear glassy solid (33.60 g, quant.).

ЖХ/МС m/z=293 [M+H]+LC/MS m/z=293 [M+H]+

Подготовительный пример 50. 3-((4-Аминопиперидин-1-ил)метил)фенола гидрохлоридPreparation 50 3-((4-Aminopiperidin-1-yl)methyl)phenol hydrochloride

К раствору трет-бутил-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]-пиперидин-4-ил}карбамата (Подготовительный пример 45, 9,00 г, 29,40 ммоль, 1 экв.) в МеОН (75 мл) при к.т. в атмосфере N2 добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (37 мл, 146,9 ммоль, 9 экв.) и перемешивали полученную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и растирали с ТВМЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого гидрохлорида (7,00 г, количественный выход). Примечание: это вещество является гигроскопичным и должно храниться в атмосфере N2.To a solution of t-butyl N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-piperidin-4-yl}carbamate (Preparation 45, 9.00 g, 29.40 mmol, 1 eq.) in MeOH (75 ml) at r.t. 4M HCl in 1,4-dioxane (37 mL, 146.9 mmol, 9 eq) was added under N2 and the resulting mixture was stirred for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and triturated with TBME to give the title compound as white hydrochloride (7.00 g, quant.). Note: This substance is hygroscopic and must be stored under N2 atmosphere.

¹Н-ЯМР (MeOD-d₄; 400 МГц): δ: 7,34-7,19 (м, 1H); 7,02-6,93 (м, 2Н); 6,92-6,79 (м, 1H); 4,23 (с, 2Н); ¹ H-NMR (MeOD-d ₄ ; 400 MHz): δ: 7.34-7.19 (m, 1H); 7.02-6.93 (m, 2H); 6.92-6.79 (m, 1H); 4.23 (s, 2H);

- 53 041702- 53 041702

3,69-3,36 (м, 3Н); 3,15 (ушир. с, 2Н); 2,21 (ушир. с, 2Н); 1,99 (ушир. с, 2Н).3.69-3.36 (m, 3H); 3.15 (broad s, 2H); 2.21 (broad s, 2H); 1.99 (broad s, 2H).

Следующие соединения получали из the appropriate protected амин в соответствии с методикой, описанной в Подготовительном примере 50.The following compounds were prepared from the appropriate protected amine according to the procedure described in Preparation 50.

Подготовительный пример № Preparatory Example No. Структура и название Structure and name Исходное вещество, выход и данные Starting material, yield and data 51 52 51 52 НМ 5 - [(3 -аминоазетидин-1 ил)метил] -2-фторфенола гидрохлорид .тГГГ H_zN 3 - [(3 -аминоазетидин-1 ил) метил] фенола гидрохлоридHM 5 - [(3-aminoazetidin-1 yl)methyl] -2-fluorophenol hydrochloride .tGGG H _z N 3 - [(3-aminoazetidin-1 yl) methyl] phenol hydrochloride амин: подготовительный пример 46 300 мг, 97%, желтое твердое вещество. ‘Н-ЯМР (MeOD-d₄; 396 МГц) δ: 7,18-7,10 (м, 2Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 4,47-4,32 (м, 5Н), 3,66 (с, 2Н). амин: подготовительный пример 47 267 мг, 99%, белое твердое вещество. ’Н-ЯМР (MeOD-d₄; 396 МГц): δ: 7,29 (м, 1Н), 6,96-6,88 (м, ЗН), 4,45-4,35 (м, 7Н).amine: preparation 46 300 mg, 97%, yellow solid. 'H-NMR (MeOD-d ₄ ; 396 MHz) δ: 7.18-7.10 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 1H), 4.47-4.32 (m , 5H), 3.66 (s, 2H). amine: preparation 47 267 mg, 99%, white solid. 'H-NMR (MeOD-d ₄ ; 396 MHz): δ: 7.29 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 4.45-4.35 (m, 7H) . 53 53 η-χΓ НЛ '-- ' 'Г 5 - [(4-аминопиперидин-1 ил)метил] -2-фторфенола гидрохлорид η-χΓ NL '-- ' 'G 5-[(4-aminopiperidin-1 yl)methyl]-2-fluorophenol hydrochloride амин: подготовительный пример 48 5,5 г, количественный выход, не совсем белое твердое вещество. ¹ Н-ЯМР (MeOD-d₄; 396 МГц): δ: 7,197,08 (м, 2Н), 7,01-6,92 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,55 (д, ЗН), 3,12 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н).amine: preparation 48 5.5 g, quantitative yield, off-white solid. ¹ H-NMR (MeOD-d ₄ ; 396 MHz): δ: 7.197.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55 (d, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

Подготовительный пример 54. 3-{[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]метил}фенола гидрохлоридPreparation 54 3-{[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]methyl}phenol hydrochloride

К указанному в заголовке соединению Подготовительного примера 49 (33,60 г, 115 ммоль) при к.т. в атмосфере N2 добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (259 мл, 1,03 моль), и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и подвергали азеотропной перегонке с ТВМЕ (2x100 мл) и DCM (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31,20 г, количественный выход). Примечание: это вещество является гигроскопичным и должно храниться в атмосфере N2).To the title compound of Preparation 49 (33.60 g, 115 mmol) at rt. 4M HCl in 1,4-dioxane (259 mL, 1.03 mol) was added under N2 and the resulting mixture was stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotropically distilled with TBME (2x100 mL) and DCM ( 100 ml) to give the title compound as a white solid (31.20 g, quant.). Note: This substance is hygroscopic and must be stored under N2).

ЖХ/МС m/z = 193 [М+Н]⁺ LC/MS m/z = 193 [M+H] ⁺

Подготовительный пример 55. трет-Бутил-N-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]карбаматPreparation 55 tert-Butyl N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]carbamate

К 5-(аминометил)-2-фторфенолу (500 мг, 3,54 ммоль) в THF (7 мл) при к.т. добавляли гидрокарбонат натрия (893 мг, 10,63 ммоль) в воде (7 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (850 мг, 3,90 ммоль), и перемешивали полученную смесь при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл), промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на Biotage® с 80 г колонкой ZIP KP-Sil (10% EtOAc в н-гептане 1 объемом колонки, а затем 10-80% EtOAc в н-гептане 10 объемами колонки) с получением указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла (294 мг, 34%).To 5-(aminomethyl)-2-fluorophenol (500 mg, 3.54 mmol) in THF (7 mL) at RT sodium bicarbonate (893 mg, 10.63 mmol) in water (7 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (850 mg, 3.90 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at RT. within 2 hours the Reaction mixture was diluted with EtOAc (15 ml), washed with saline (2x15 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and then concentrated in vacuo. The residue was purified on Biotage® with an 80 g ZIP KP-Sil column (10% EtOAc in n-heptane 1 CV followed by 10-80% EtOAc in n-heptane 10 CV) to give the title compound as an amber oil (294 mg, 34%).

ЖХ/МС m/z = 240,0 [М-Н]⁺ LC/MS m/z = 240.0 [M-H] ⁺

Подготовительный пример 56. трет-Бутил-N-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-фторфенил}метил)карбаматPreparation 56 tert-Butyl-N-({3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-fluorophenyl}methyl)carbamate

К раствору трет-бутил-N-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]карбамата (Подготовительный пример 55, 294 мг, 1,22 ммоль) в DMF при к.т. добавляли TBDMSCl (276 мг, 1,83 ммоль) и имидазол (125 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали водой (3x20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла (433 мг, количественный выход).To a solution of t-butyl-N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]carbamate (Preparation 55, 294 mg, 1.22 mmol) in DMF at rt. TBDMSCl (276 mg, 1.83 mmol) and imidazole (125 mg, 1.83 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 h, then partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml). The organic layer was washed with water (3x20 ml), brine (20 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give the title compound as an amber oil (433 mg, quant.).

ЖХ/МС m/z = 240 [M-TBDMS]⁺ LC/MS m/z = 240 [M-TBDMS] ⁺

--

Claims (27)

Подготовительный пример 57. 1-{3-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-4-фторфенил}метанаминPreparation 57 1-{3-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-4-fluorophenyl}methanamine К раствору трет-бутил-N-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-4-фторфенил}метил)карбамата (Подготовительный пример 56, 433 мг, 1,22 ммоль) в DCM (2,4 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли TFA (2,4 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 3 ч, после чего распределяли между DCM (20 мл) и водой (20 мл). Добавлением NaOH корректировали до рН-11, слои разделяли и экстрагировали водный слой 20 мл DCM. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (320 мг, количественный выход).To a solution of tert-butyl N-({3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-fluorophenyl}methyl)carbamate (Preparation 56, 433 mg, 1.22 mmol) in DCM (2.4 ml), cooled to 0° C., TFA (2.4 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0° C. for 3 h, after which it was partitioned between DCM (20 ml) and water (20 ml). The addition of NaOH was adjusted to pH-11, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with 20 ml of DCM. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give the title compound as a brown oil (320 mg, quant.). ¹И-ЯМР (CDCl3; 396 МГц): 6,99 (м, 1H); 6,86 (м, 1H); 6,84-6,80 (м, 1H); 3,77 (с, 2Н); 1,53 (ушир. с, 2Н); 1,00 (с, 9Н); 0,19 (с, 3Н); 0,18 (с, 3Н). ¹ I-NMR (CDCl3; 396 MHz): 6.99 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.84-6.80 (m, 1H); 3.77 (s, 2H); 1.53 (broad s, 2H); 1.00 (s, 9H); 0.19 (s, 3H); 0.18 (s, 3H). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) или формулы (IA)1. Compound of formula (I) or formula (IA) или его фармацевтически приемлемая соль; где L представляет собой (CR⁶R⁷)_r;or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where L is (CR ⁶ R ⁷ ) _r ; Z выбран из где * обозначает точку присоединения к L и ** обозначает точку присоединения к R¹;Z is selected from where * denotes the point of attachment to L and ** denotes the point of attachment to R ¹ ; m равен 1 или 2;m is 1 or 2; n равен 1 или 2;n is 1 or 2; р равен 0 или 1;p is 0 or 1; при условии, что сумма m, n и р находится в диапазоне от 2 до 4;provided that the sum of m, n and p is in the range from 2 to 4; r равен 0 или 1;r is 0 or 1; R¹ представляет собой -XR⁹;R ¹ is -XR ⁹ ; X выбран из -СН₂- и -С(О)-;X is selected from -CH ₂ - and -C(O)-; R^{2 R2} R^{3 R3} R^{4 R4} R⁵ выбран из Н и -SR⁸;R ⁵ is selected from H and -SR ⁸ ; выбран из Н и галогена; представляет собой Н; выбран из Н и галогена;selected from H and halogen; is H; selected from H and halogen; R⁶ и R⁷, каждый, представляет собой Н;R ⁶ and R ⁷ are each H; R⁸ представляет собой метил;R ⁸ is methyl; R⁹ представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из гидрокси, -ОС(О)(С₁-С₆)алкила, С(О)ОН и -С(О)О(С₁-С₆)алкила, где фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено галогеном;R ⁹ is phenyl substituted with a group selected from hydroxy, -OC(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl, C(O)OH and -C(O)O(C ₁ -C ₆ )alkyl, where phenyl the ring is optionally further substituted with halogen; R¹⁰ выбран из Н и (С₁-С₃)алкокси.R ¹⁰ is selected from H and (C ₁ -C ₃ )alkoxy. 2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -CH2R⁹.2. A compound according to claim 1, wherein R ¹ is -CH2R ⁹ . 3. Соединение по любому предшествующему пункту, где R² представляет собой -SR⁸.3. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ² is -SR ⁸ . 4. Соединение по любому предшествующему пункту, где R³ представляет собой Н или фтор.4. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ³ is H or fluorine. - 55 041702- 55 041702 5. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁵ представляет собой Н или фтор.5. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ⁵ is H or fluorine. 6. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁹ представляет собой фенил, замещенный гидрокси, где гидроксифенил необязательно дополнительно замещен фтором.6. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ⁹ is phenyl substituted with hydroxy, wherein the hydroxyphenyl is optionally further substituted with fluorine. 7. Соединение по любому предшествующему пункту, где R¹⁰ представляет собой Н.7. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ¹⁰ is H. 8. Соединение по любому предшествующему пункту, где r равен 0.8. Connection according to any preceding paragraph, where r is 0. 9. Соединение формулы I' или формулы IB9. Compound of formula I' or formula IB •R² • ^R2 R¹ IB или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L и Z определены в п.1.R ¹ IB or its pharmaceutically acceptable salt, where the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , L and Z are defined in paragraph 1. 10. Соединение формулы Ia10. Compound of formula Ia (m)(m) II N-^R la или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены в п.1.N- ^R la or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined in claim 1. 11. Соединение формулы Ia'11. Compound of formula Ia' (m)(m) II N-----(η)N-----(η) R¹/ la’ или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n определены в п.1.R ¹ / la' or its pharmaceutically acceptable salt, where the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , m and n are defined in paragraph 1. 12. Соединение формулы Ib12. Compound of formula Ib lb или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены в п.1.lb or its pharmaceutically acceptable salt, where the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are defined in paragraph 1. 13. Соединение формулы Ib'13. Compound of formula Ib' или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены в п.1.or its pharmaceutically acceptable salt, where the values of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are defined in paragraph 1. 14. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из14. The compound of claim 1, wherein said compound is selected from 6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил] азетидин-3 -ил} имидазо [1,2-b] пиридазин-3 -карбоксамида;6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imidazo [1 ,2-b] pyridazine-3-carboxamide; 6-[2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)ме6-[2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)me - 56 041702 тил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;- 56 041702 tyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфαнил)фенил]nирролидин-1-ил]-N-;1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfαnyl)phenyl]n-pyrrolidin-1-yl]-N-;1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl } imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl}imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl }imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- carboxamide; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфαнил)фенuл]nирролидuн-1-ил]uмuдαзо[1,2-Ь]nирuдαзuн-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfαnyl)phenyl]nirrolidin-1-yl]umidazo[1,2-b]nirudαzin- 3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} фенилпентаноата;3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenylpentanoate; метил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензоата;methyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метuл]nирролидuн-3-uл]uмuдαзо[1,2-Ь]nирuдαзuн-3-кαрбоксαмuдα;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]nirrolidin-3-yl ]umudαzo[1,2-b]niridαzin-3-carboxαmudα; бутил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензоата;butyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; этил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензоата;ethyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-carboxamide; К-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]-6-[2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;N-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]-6-[2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; метил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензоата;methyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метuл]nирролидuн-3-uл]uмuдαзо[1,2-Ь]nирuдαзuн-3-кαрбоксαмuдα;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]nirrolidin-3-yl ]umudαzo[1,2-b]niridαzin-3-carboxαmudα; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl } imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl} imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl }imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}imidazo[1 ,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]-4-метоксипирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-methoxypyrrolidine- 3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[4-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[4-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-1,4- oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2-b] pyridazine-3-carboxamide; 6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-[1-(3-гидроксибензоил)пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-[1-(3-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboxamide; 3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфαнил)фенuл]nирролидuн-1-ил]uмuдαзо[1,2-Ь]nирuдαзuн-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfαnyl)phenyl]nirrolidin-1-yl]umidazo[1,2-b]nirudαzin- 3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} фенилацетата;3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenylacetate; 3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфaнил)фенuл]пирролидuн-1-ил]uмuдaзо[1,2-Ь]пирuдaзuн-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]umidazo[1,2-b]pyridazine- 3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензойной кислоты;3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid; бутил-3-{[3-{6-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -амидо} пирролидин-1 -ил]метил} бензоата;butyl-3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amido} pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 5-[4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-К-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида;5-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-K-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidine-3-carboxamide; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Соединение по п.1, где упомянутое соединение выбрано из15. The compound of claim 1, wherein said compound is selected from 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]azetidin-3-yl } imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R)-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(4-фтор-3-гидроксифе6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hydroxyphe - 57 041702 нuл)метuл]nuрролидuн-3-uл]uмuдазо[1,2-Ь]nuрuдазuн-3-карбоксамuда;- 57 041702 nil)methyl]nurrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]nuridazin-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3-гидроkсuфенuл)метuл]азетuдuн-3-uл}uмuдазо[1,2-Ь]nuрuдазuн-3-kарбоkсамuда;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]azetidine-3-yl}imidazo[1,2-b]nuridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]азетидин-3-ил} имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetidine-3 -yl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]piperidin-4-yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3-гидроксифенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3-hydroxyphenyl)methyl]imidazo[1,2- b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl ]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}фенилпентаноата;3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b] pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenylpentanoate; метил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата;methyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl )methyl]-pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide; бутил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата;butyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; этил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата;ethyl 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[5-фтор-2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(4-фтор-3-гидроксифенuл)метuл]uмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-3-карбоксамuда;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]umidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; N-[(3S)-1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]-6-[(2R)-2-[3-фтор-5-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]-6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidine -1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide; метил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата;methyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S)-1-[(3-гидроксифенил)метил]пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl ]pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1 -ил] -N-[(3 S)- 1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro- 3hydroxyphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3гuдроксuфенuл)метuл]азетuдuн-3-uл}uмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-3-карбоксамuда;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3hydroxuphenyl)methyl]azetudine -3-yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3-гидроксифенuл)метuл]азетuдuн-3-uл}uмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-3-карбоксамuда;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]azetudine-3 -ul}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl ]piperidin-4-yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl}imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(3S,4S)-1-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-4-метоксипирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S,4S)-1-[(4-fluoro -3hydroxyphenyl)methyl]-4-methoxypyrrolidin-3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(6S)-4-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(6S)-4-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl )methyl]-1,4-oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(6R)-4-[(4-фтор-3гидроксифенил)метил]-1,4-оксазепан-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(6R)-4-[(4-fluoro-3hydroxyphenyl )methyl]-1,4-oxazepan-6-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-[(4-фтор-3-гидроксифенuл)метuл]uмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-3-карбоксамuда;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]umidazo[ 1,2-b]pyridazine-3-carboxamide; 6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфαнил)фенил]пирролидин-1 -ил] -N-[(3 S)-1 -(3-гидроксибензоил)пирролидин-3-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксамида;6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfαnyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-[(3S)-1-(3-hydroxybenzoyl)pyrrolidine -3-yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxamide; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}фенилацетата;3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b] pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}phenylacetate; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензойной кислоты;3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2b] pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoic acid; бутил-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-амидо}пирролидин-1-ил]метил}бензоата;butyl-3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]imidazo[1, 2-b]pyridazin-3-amido}pyrrolidin-1-yl]methyl}benzoate; 5-[(2R,4S)-4-фтор-2-[3-фтор-5-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-1-ил]-N-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида;5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]-N-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidine-4 -yl}pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.16. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 15 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. - 58 041702- 58 041702 17. Фармацевтическая композиция по п.16 в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, где одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из одного или нескольких местных и/или пероральных кортикостероидных средств; одного или нескольких антигистаминных средств; одного или нескольких антибиотиков; одного или нескольких местных ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус и/или пимекролимус; одного или нескольких системных иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, метотрексат, интерферон гамма-lb, микофенолята мофетил и/или азатиоприн; одного или нескольких ингибиторов PDE4, таких как кризаборол; и/или одного или нескольких моноклональных антител, таких как дупилумаб.17. The pharmaceutical composition according to claim 16 in combination with one or more other therapeutic agents, where one or more additional therapeutic agents are selected from one or more topical and/or oral corticosteroid agents; one or more antihistamines; one or more antibiotics; one or more topical calcineurin inhibitors such as tacrolimus and/or pimecrolimus; one or more systemic immunosuppressants such as cyclosporine, methotrexate, gamma-lb interferon, mycophenolate mofetil, and/or azathioprine; one or more PDE4 inhibitors such as crisaborole; and/or one or more monoclonal antibodies such as dupilumab. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве фармацевтического средства для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk.18. The use of a compound according to any one of claims 1 to 15 as a pharmaceutical agent for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk. 19. Применение по п.18, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.19. Use according to claim 18, where the condition or violation is mediated by TrkA, TrkB and TrkC. 20. Применение по п.18 или 19, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.20. Use according to claim 18 or 19, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. 21. Применение соединения по любому из пп.1-15 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или нарушения, которое опосредовано Trk.21. The use of a compound according to any one of claims 1 to 15 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a condition or disorder that is mediated by Trk. 22. Применение по п.21, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.22. Use according to claim 21, where the condition or violation is mediated by TrkA, TrkB and TrkC. 23. Применение по п.21 или 22, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.23. Use according to claim 21 or 22, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. 24. Способ профилактики или лечения состояния или нарушения, которое опосредовано Trk, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.24. A method for preventing or treating a condition or disorder that is mediated by Trk, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-15. 25. Способ по п.24, где состояние или нарушение опосредовано TrkA, TrkB и TrkC.25. The method of claim 24, wherein the condition or disorder is mediated by TrkA, TrkB, and TrkC. 26. Способ по п.24 или 25, где состояние или нарушение представляет собой атопический дерматит.26. The method of claim 24 or 25, wherein the condition or disorder is atopic dermatitis. 27. Способ по любому из пп.24-26, где соединение вводят местно.27. The method according to any one of claims 24-26, wherein the compound is administered topically. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2