EA040559B1 - DIAZABICYCLIC SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIMIDINES AND THEIR USE - Google Patents
DIAZABICYCLIC SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIMIDINES AND THEIR USE Download PDFInfo
- Publication number
- EA040559B1 EA040559B1 EA202090043 EA040559B1 EA 040559 B1 EA040559 B1 EA 040559B1 EA 202090043 EA202090043 EA 202090043 EA 040559 B1 EA040559 B1 EA 040559B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- imidazo
- compound
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Description
Настоящее изобретение касается новых, диазабициклических замещенных производных имидазо[1,2-а]пиримидина, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, включая нарушения дыхания, связанные со сном, такие как синдром обструктивного апноэ сна, синдром центрального апноэ сна и храп.The present invention relates to novel, diazabicyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, a process for their preparation, their use in the treatment and/or prevention of diseases, and their use in the manufacture of medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular , for the treatment and/or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory disorders such as obstructive sleep apnea syndrome, central sleep apnea syndrome, and snoring.
Калиевые каналы являются самыми распространенными мембранными белками, которые участвуют в большом количестве различных физиологических процессов. К ним также относится регулирование мембранного потенциала и электрической возбудимости нейронов и мышечных клеток. Калиевые каналы разделены на три большие группы, которые различают по количеству трансмембранных доменов (2, 4 или 6). Группа калиевых каналов, в которой два порообразующих домена четырех трансмембранных доменов фланкированы, называется K2Р-каналы. Функционально K2Р-каналы хорошо передают K+фоновые потоки независимо от времени и напряжения и сильно способствуют сохранению потенциала покоя мембраны. Семейство K2Р-каналов включает 15 членов, которые подразделяют на шесть подсемейств, основанных на подобии последовательностей, структур и функций: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK и TRESK.Potassium channels are the most abundant membrane proteins involved in a wide variety of physiological processes. They also include regulation of membrane potential and electrical excitability of neurons and muscle cells. Potassium channels are divided into three large groups, which are distinguished by the number of transmembrane domains (2, 4 or 6). A group of potassium channels in which the two pore-forming domains of four transmembrane domains are flanked are called K2P channels. Functionally, K2P channels transmit K+ background fluxes well, regardless of time and voltage, and strongly contribute to the preservation of the resting membrane potential. The K2P channel family includes 15 members, which are divided into six subfamilies based on sequence, structure, and function similarity: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK, and TRESK.
Особый интерес представляют TASK-1 (KCNK3 или К2Р3.1) и TASK-3 (KCNK9 или К2Р9.1) TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel)-подсемейства. Эти каналы функционально отличаются тем, что через них при сохранении независимой от напряжения кинетики проходят так называемые остаточные или фоновые потоки, причем они реагируют на большое количество физиологических и патологических воздействий увеличением или снижением активности. Характерной для TASK-сигналов является чувствительная реакция на изменение внеклеточного рН-значения: Каналы ингибируются при кислотном рН-значении и активируются при щелочном рН-значении.Of particular interest are the TASK-1 (KCNK3 or K2P3.1) and TASK-3 (KCNK9 or K2P9.1) TASK (TWIK-related acid-sensitive K + channel) subfamilies. These channels are functionally different in that the so-called residual or background flows pass through them while maintaining voltage-independent kinetics, and they respond to a large number of physiological and pathological influences with an increase or decrease in activity. Characteristic of TASK signals is a sensitive response to changes in the extracellular pH value: Channels are inhibited at an acidic pH value and activated at an alkaline pH value.
TASK-1 преимущественно экспримируется в центральной нервной системе и в сердечнососудистой системе. Существенная экспрессия TASK-1 может быть обнаружена в мозге, в спинномозговых ганглиях, в двигательных нейронах Nervus hypoglossus и Nervus trigeminus, в сердце, Glomus caroticum, легочной артерии, аорте, легких, поджелудочной железе, плаценте, матке, почках, надпочечниках, тонком кишечнике и желудке, а также на Т-лимфоцитах. TASK-3 в основном экспримируется в центральной нервной системе. Существенная экспрессия TASK-3 может быть обнаружена в мозге, в двигательных нейронах Nervus hypoglossus и Nervus trigeminus и в нейроэпителиальных клетках Glomus caroticum и легких, а также на Т-лимфоцитах. Незначительную экспрессию можно найти в сердце, желудке, ткани яичек и надпочечниках.TASK-1 is predominantly expressed in the central nervous system and in the cardiovascular system. Significant expression of TASK-1 can be found in the brain, spinal ganglia, motor neurons Nervus hypoglossus and Nervus trigeminus, heart, Glomus caroticum, pulmonary artery, aorta, lungs, pancreas, placenta, uterus, kidneys, adrenal glands, small intestine and stomach, as well as on T-lymphocytes. TASK-3 is mainly expressed in the central nervous system. Significant expression of TASK-3 can be found in the brain, in Nervus hypoglossus and Nervus trigeminus motor neurons and in Glomus caroticum and lung neuroepithelial cells, as well as on T-lymphocytes. Minor expression can be found in the heart, stomach, testicular tissue, and adrenal glands.
TASK-1- и TASK-3-каналы играют роль в регуляции дыхания. Оба канала экспримируются в респираторных нейронах дыхательного центра в стволе мозга, в том числе в нейронах, которые генерируют дыхательных ритм (центральную респираторную группу с комплексом пре-Бётцингера), и в норадреналовых Locus caeruleus, а также в серотонинергических нейронах ядра шва. Благодаря рН-независимости TASK-каналы берут на себя функцию сенсора, который переводит внутриклеточное изменение значения рН в соответствующие клеточные сигналы [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Также в Glomus caroticum, периферическом хеморецепторе, который определяет рН, содержание O2 и CO2 крови и передает сигналы в дыхательный центр в стволе мозга для регуляции дыхания, экспримируются TASK1 и TASK-3. Было показано, что TASK-1 нокаутированные мыши обнаруживают уменьшенную вентиляторную реакцию (увеличение частоты дыхания и объема вдоха) на гипоксию и нормоксичную гиперкапнию [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Далее TASK-1- и TASK-3-каналы были обнаружены в двигательных нейронах Nervus hypoglossus, в XII-ом черепно-мозговом нерве, который обладает важной функцией для сохранения открытия верхних дыхательных путей [Berg et al., J. 24, 6693-6702 (2004)].TASK-1 and TASK-3 channels play a role in the regulation of respiration. Both channels are expressed in the respiratory neurons of the respiratory center in the brainstem, including neurons that generate the respiratory rhythm (the central respiratory group with the pre-Bötzinger complex), and in the noradrenal Locus caeruleus, as well as in the serotonergic neurons of the raphe nucleus. Due to pH-independence, TASK channels take on the function of a sensor that translates intracellular changes in pH into appropriate cellular signals [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Also in Glomus caroticum, a peripheral chemoreceptor that detects the pH, O 2 and CO 2 content of the blood and sends signals to the respiratory center in the brainstem to regulate respiration, TASK1 and TASK-3 are expressed. TASK-1 knockout mice have been shown to exhibit a reduced ventilatory response (increased respiratory rate and inspiratory volume) to hypoxia and normoxic hypercapnia [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Further, TASK-1 and TASK-3 channels have been found in the motor neurons of Nervus hypoglossus, in cranial nerve XII, which has an important function to keep the upper airways open [Berg et al., J. 24, 6693- 6702 (2004)].
На модели апноэ сна у наркотизированных свиней проводили интраназальное введение блокатора калиевого канала, который в наномолярной области блокирует канал TASK-1, для препятствования сжимания глоточной мускулатуры дыхательного пути и для сенсибилизации отрицательного рефлекса давления верхних дыхательных путей. Предполагалось, что интраназальное введение блокатора калиевого канала деполяризует механорецепторы в верхних дыхательных путях и с помощью активации отрицательного рефлекса давления приведет к усиленной активности мускулатуры верхних дыхательных путей, благодаря чему наступит стабилизация верхних дыхательных путей и не произойдет коллапс. Благодаря этой стабилизации верхних дыхательных путей блокада канала TASK может иметь огромное значение для обструктивного апноэ сна и также для храпа [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].In a model of sleep apnea in anesthetized pigs, intranasal administration of a potassium channel blocker, which blocks the TASK-1 channel in the nanomolar region, was performed to prevent contraction of the pharyngeal muscles of the respiratory tract and to sensitize the negative pressure reflex of the upper respiratory tract. It was assumed that the intranasal administration of a potassium channel blocker would depolarize the mechanoreceptors in the upper airways and, by activating the negative pressure reflex, would lead to increased activity of the muscles of the upper airways, which would stabilize the upper airways and prevent collapse. Through this stabilization of the upper airways, blockade of the TASK channel may be of great importance for obstructive sleep apnea and also for snoring [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
Обструктивное апноэ сна (ОАС) - это нарушение дыхание, связанное со сном, которое отличается повторяющимися эпизодами закупорки верхних дыхательных путей. Во время вдоха проходимость верхних дыхательных путей обеспечивается взаимодействием двух противодействующих сил. Эффекты расширения мускулатуры верхних дыхательных путей противодействуют негативному интралюминарному давлению, сужающему просвет сосуда. Активное сокращение диафрагмы и других дыхательных мышц формирует пониженное давление в дыхательных путях и таким образом является движущей силой дыхания. Стабильность верхних дыхательных путей в значительной степени определяется координациейObstructive sleep apnea (OSA) is a sleep-related breathing disorder characterized by recurrent episodes of upper airway blockage. During inhalation, the patency of the upper respiratory tract is provided by the interaction of two opposing forces. The expansion effects of the upper airway musculature counteract the negative intraluminal pressure that narrows the vessel lumen. Active contraction of the diaphragm and other respiratory muscles creates a reduced pressure in the airways and is thus the driving force behind breathing. The stability of the upper respiratory tract is largely determined by the coordination
- 1 040559 и сокращающими свойствами дилатирующихся мышц верхних дыхательных путей.- 1 040559 and contracting properties of the dilating muscles of the upper respiratory tract.
Musculus genioglossus играет решающую роль в патогенезе обструктивного апноэ сна. Активность Musculus genioglossus возрастает при понижении давления в глотке как дилатирующего компенсаторного механизма. Иннервируясь от Nervus hypoglossus она двигает язык вперед и вниз и таким образом расширяет глоточные дыхательные пути [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Напряжение дилатирующихся мышц верхних дыхательных путей также модулируется механорецепторами/рецепторами, реагирующими на растяжение, в носоглоточной полости [Bouillette et al.,J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Во время местной анастезии верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелым апноэ сна можно наблюдать дополнительное уменьшение активности Musculus genioglossus во время сна [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Пациенты с обструктивным апноэ сна имеют высокий риск смертности и заболеваемости вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, повышенное кровяное давление, инфаркт миокарда и апоплексический удар [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].Musculus genioglossus plays a crucial role in the pathogenesis of obstructive sleep apnea. The activity of Musculus genioglossus increases with a decrease in pressure in the pharynx as a dilating compensatory mechanism. Innervated by Nervus hypoglossus, it moves the tongue forward and downward and thus widens the pharyngeal airways [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Tension of the dilating muscles of the upper airways is also modulated by mechano/stretch receptors in the nasopharynx [Bouillette et al.,J. Appl. physiol. Respir. Environ. Exerc. physiol. 46, 772-779 (1979)]. During local anesthesia of the upper respiratory tract in patients with severe sleep apnea, an additional decrease in Musculus genioglossus activity during sleep can be observed [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Patients with obstructive sleep apnea have a high risk of mortality and morbidity due to diseases of the cardiovascular system, such as high blood pressure, myocardial infarction and apoplexy [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
При центральном апноэ сна вследствие нарушения функций головного мозга или нарушения регуляции дыхательных путей наступает эпизодическая задержка дыхательных импульсов. Центрально обусловленные нарушения дыхания приводят к механическим остановкам дыхания, т.е. во время этих эпизодов не происходит активности дыхания, все дыхательные мышцы, включая диафрагму, временно останавливаются. При центральном апноэ сна не происходит закупорки верхних дыхательных путей.With central sleep apnea, episodic delay in respiratory impulses occurs due to impaired brain function or dysregulation of the respiratory tract. Centrally conditioned respiratory disorders lead to mechanical stops of breathing, i.e. during these episodes there is no respiratory activity, all respiratory muscles, including the diaphragm, temporarily stop. Central sleep apnea does not block the upper airways.
Во время первичного храпа также не наступает закупорка верхних дыхательных путей. Однако при сужении дыхательных путей увеличивается скорость потока вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Вместе с расслабленной мускулатурой это вызывает трепетание мягких тканей полости рта и глотки в потоке воздуха. И это легкое вибрирование создает храп.During primary snoring, blockage of the upper respiratory tract also does not occur. However, when the airways narrow, the flow rate of inhaled and exhaled air increases. Together with relaxed muscles, this causes fluttering of the soft tissues of the oral cavity and pharynx in the air stream. And this slight vibration creates snoring.
Обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ) вызван повторяющейся частичной закупоркой верхних дыхательных путей во сне. Это приводит к повышению сопротивления дыхательных путей и таким образом к усилению дыхательной работы с существенными интраторакальными колебаниями давления. При этом негативное интраторакальное развитие давления во время вдоха может достигнуть таких же значений, как при полной обструкции дыхательных путей при обструктивном апноэ сна. Патофизиологические воздействия на сердце, циркуляцию крови и качество сна соответствуют воздействиям при обструктивном апноэ сна. Во время вдоха происходит патогенез, как при обструктивном апноэ сна при нарушенном механизме рефлекса мышц, дилатирующих глотку во сне. Обструктивный храп часто является начальной стадией для обструктивного апноэ сна [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].Obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, severe snoring, hypopnea syndrome) is caused by recurring partial blockage of the upper airway during sleep. This leads to an increase in airway resistance and thus to increased respiratory work with significant intrathoracic pressure fluctuations. In this case, the negative intrathoracic pressure development during inspiration can reach the same values as with complete airway obstruction in obstructive sleep apnea. The pathophysiological effects on the heart, circulation, and sleep quality are consistent with those in obstructive sleep apnea. During inhalation, pathogenesis occurs, as in obstructive sleep apnea with a disturbed mechanism of the muscle reflex that dilates the pharynx during sleep. Obstructive snoring is often the initial stage for obstructive sleep apnea [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
Каналы TASK также играют роль в гибели клеток нейронов. На экспериментальной модели аутоимунного энцефаломиелита, индуцированного миелин-олигодендроглиоцитарным гликопротеином (MOG), на экспериментальной модели для рассеянного склероза, TASK-1 нокаутированные мыши обнаружили пониженную нейронную дегенерацию. Блокирование каналов TASK оказывает нейропротективное действие благодаря предотвращению нейронного апоптоза и поэтому может представлять интерес для лечения нейродегенеративных заболеваний [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].TASK channels also play a role in neuronal cell death. In an experimental model of autoimmune encephalomyelitis induced by myelin-oligodendrogliocyte glycoprotein (MOG), in an experimental model for multiple sclerosis, TASK-1 knockout mice showed reduced neuronal degeneration. Blocking TASK channels is neuroprotective by preventing neuronal apoptosis and therefore may be of interest in the treatment of neurodegenerative diseases [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].
Далее описано, что Т-лимфоциты экспримируют каналы TASK-1 и TASK-3 и блокирование этих каналов приводит к уменьшению выработки цитокина и пролиферации после стимуляции Т-лимфоцитов. Селективное блокирование каналов TASK на Т-цимфоцитах улучшило течение болезни на экспериментальной модели рассеянного склероза. Поэтому блокада каналов TASK также имеет значение для лечения аутоимунных заболеваний [Meuth et al., J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].It is further described that T-lymphocytes express the TASK-1 and TASK-3 channels and blocking of these channels leads to a decrease in cytokine production and proliferation after stimulation of T-lymphocytes. Selective blocking of TASK channels on T-cells improved the course of the disease in an experimental model of multiple sclerosis. Therefore, blockade of TASK channels is also of value in the treatment of autoimmune diseases [Meuth et al., J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].
TASK-1 и TASK-3 также экспримируются в сердце [Rinne et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 81, 71-80 (2015)]. Так как TASK-1, в частности, сильно экспримируется в проводящей системе сердца и в предсердии, то этот канал мог бы оказывать влияние на нарушение проведения импульса или суправентрикулярную аритмию. В сердце TASK-1 способствует фоновому потоку, который со своей стороны способствует сохранению потенциала покоя, продолжительности потенциала действия и реполяризации [Kim et al.,Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. Было показано на клетках сердечной мышцы человека, что блокада ионного потока TASK-1 приводит к расширению потенциала действия [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. Также у TASK-1 нокаутированных мышей обнаружили увеличение периода QT [Decher et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. Таким образом блокирование TASKканалов могло бы иметь большое значение для лечения нарушений сердечного ритма, в частности, мерцания предсердий.TASK-1 and TASK-3 are also expressed in the heart [Rinne et al., J. Mol. cell. cardiol. 81, 71-80 (2015)]. Since TASK-1, in particular, is highly expressed in the conduction system of the heart and in the atrium, this channel could have an impact on impulse conduction disorder or supraventricular arrhythmia. In the heart, TASK-1 promotes background flow, which in turn promotes resting potential, action potential duration, and repolarization [Kim et al., Am. J Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. It has been shown in human heart muscle cells that blockade of TASK-1 ion flux results in action potential expansion [Limberg et al., Cell. physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. Also, in TASK-1 knockout mice, an increase in the QT period was found [Decher et al., Cell. physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. Thus, blocking TASK channels could be of great importance for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular, atrial fibrillation.
TASK-каналы также играют роль в определенных сосудах при регуляции сосудистого тонуса. Важная экспрессия TASK-1 может происходить и в гладкой мускулатуре легочной и брыжеечной артерий. Исследования гладкой мускулатуры легочных артерий человека показали, что TASK-1 играет роль при регуляции легочного тонуса сосудов. TASK-1 может участвовать в гипоксической и азидоиндуцированной легочной вазоконстрикции [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].TASK channels also play a role in certain vessels in the regulation of vascular tone. Important expression of TASK-1 can also occur in the smooth muscle of the pulmonary and mesenteric arteries. Studies of human pulmonary artery smooth muscle have shown that TASK-1 plays a role in the regulation of pulmonary vascular tone. TASK-1 may be involved in hypoxic and azido-induced pulmonary vasoconstriction [Tang et al., Am. J. Respir. cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].
В клетках гломерул коры надпочечников TASK-1 способствует проводимости калия [Czirjak et al., Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].In adrenal glomerular cells, TASK-1 promotes potassium conduction [Czirjak et al., Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].
Каналы TASK возможно также имеют важное значение для апоптоза и онкогенеза. При биопсииTASK channels may also be important for apoptosis and tumorigenesis. At a biopsy
- 2 040559 клеток рака груди, толстой кишки и легких, а также в метастазирующих клетках рака простаты и в клетках меланомы было обнаружено, что TASK-3 обладает сильной надэкспрессией [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]. Точечная мутация на канале TASK-З, которая выключает действие канала, одновременно обладает противоопухолевым действием (препятствует пролиферации, опухолевому росту, сопротивляемости апоптозу) [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Надэкспрессия TASK-3 и TASK-1 в клеточной линии фибропластов крыс (С8-клетки) препятствует внутриклеточному протеканию апоптоза [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. Поэтому блокада TASK-каналов также имеет значение для лечения различных раковых заболеваний.- 2,040,559 breast, colon, and lung cancer cells, as well as in metastatic prostate cancer cells and melanoma cells, TASK-3 has been found to be strongly overexpressed [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. life sci. 63, 2364-2376 (2006)]. A point mutation on the TASK-3 channel, which turns off the action of the channel, simultaneously has an antitumor effect (prevents proliferation, tumor growth, resistance to apoptosis) [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Overexpression of TASK-3 and TASK-1 in a rat fibroblast cell line (C8 cells) prevents intracellular apoptosis [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. Therefore, blockade of TASK channels is also important for the treatment of various cancers.
Таким образом задача данного изобретения лежит в получении новых веществ, которые действуют как потенциальные и селективные блокаторы TASK-1- и TASK-3-каналов и подходят в частности, для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, включая нарушения дыхания, связанные со сном, такие как обструктивные и центральные апноэ сна и храп, а также других заболеваний.Thus, the object of the present invention lies in the preparation of new substances which act as potent and selective blockers of TASK-1 and TASK-3 channels and are suitable in particular for the treatment and/or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory disorders, such as obstructive and central sleep apnea and snoring, as well as other diseases.
В US 2002/0022624-A1 описаны различные производные азаиндола, среди них также имидазо[1,2а]пиридины, в качестве антагонистов вещества Р для лечения заболеваний центральной нервной системы. Из WO 02/02557-A2 и WO 2009/143156-А2 известны производные 2-фенилимидазо[1,2-а]пиридина, которые подходят в качестве модуляторов рецепторов GABAa также для лечения заболеваний ЦНС. В WO 2011/113606-A1 и WO 2012/143796-А2 описывают бицикличные производные имидазола, которые подходят для лечения бактериальных инфекций или воспалительных заболеваний. Из ЕР 2671582-А1 известны другие бицикличные производные имидазола и их терапевтические возможности применения в качестве ингибиторов калиевых каналов Т-типа. В WO 2012/130322-А1 описывают производные 2,6диарил-3-(пиперазинометил)имидазо[1,2-а]пиридина, которые благодаря их HIF-1 ингибирующей активности, в частности, подходят для лечения воспалительных и гиперпрофилеративных заболеваний. В WO 2014/187922-A1 раскрыты различные производные 2-фенил-3-(пиперазинометил)имидазо[1,2-а]пиридинимидазо[1,2-а]пиразина в качестве ингибиторов транспортеров глюкозы (GLUT), которые можно применять для лечения воспалительных, профилеративных, метаболических, неврологических и/или аутоимунных заболеваний. Также в WO 2015/144605-A1 и WO 2017/050732-А1 описаны ацилированные бициклические соединения амина, подходят в качестве ингибиторов аутотаксина и продуктов лизофосфатидной кислоты для лечения различных заболеваний. В WO 2016/084866-A1, WO 2016/085783-A1 и WO 2016/088813-А1 обнаруживают ацилированные диазабициклические соединения, которые можно применять благодаря их антагоническому действию на рецепторы орексина для лечения нейродегенеративных, неврологических и психиатрических заболеваний, ментальных расстройств, пищевых расстройств и расстройств сна, в частности бессонницы.US 2002/0022624-A1 describes various azaindole derivatives, among them also imidazo[1,2a]pyridines, as substance P antagonists for the treatment of diseases of the central nervous system. From WO 02/02557-A2 and WO 2009/143156-A2, 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives are known which are suitable as GABAa receptor modulators also for the treatment of CNS diseases. WO 2011/113606-A1 and WO 2012/143796-A2 describe bicyclic imidazole derivatives which are suitable for the treatment of bacterial infections or inflammatory diseases. From EP 2671582-A1 other bicyclic imidazole derivatives and their therapeutic applications as T-type potassium channel inhibitors are known. WO 2012/130322-A1 describes 2,6diaryl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives which, due to their HIF-1 inhibitory activity, are particularly suitable for the treatment of inflammatory and hyperproliferative diseases. WO 2014/187922-A1 discloses various 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridinimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as glucose transporter (GLUT) inhibitors that can be used to treat inflammatory, proliferative, metabolic, neurological and/or autoimmune diseases. Also, WO 2015/144605-A1 and WO 2017/050732-A1 describe acylated bicyclic amine compounds that are suitable as inhibitors of autotaxin and lysophosphatidic acid products for the treatment of various diseases. In WO 2016/084866-A1, WO 2016/085783-A1 and WO 2016/088813-A1 acylated diazabicyclic compounds are found that can be used due to their antagonistic effect on orexin receptors for the treatment of neurodegenerative, neurological and psychiatric diseases, mental disorders, eating disorders and sleep disorders, in particular insomnia.
Далее соединение этил-4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата [регистрационный № CAS 1783141-19-4] Chemical Abstracts индексируют как вещество Chemical Library без ссылок на определенную литературу; медицинско-терапевтическое применение для этого соединения до сих пор не описано.Further, the compound ethyl 4-[(2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)methyl]piperazin-1-carboxylate [CAS Registry No. 1783141-19-4] Chemical Abstracts is indexed as a Chemical Library substance without reference on certain literature; medical and therapeutic use for this compound has not yet been described.
Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), в которойThe subject of this invention are compounds of general formula (I), in which
кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы где * обозначает связь с соседней CHR2-группой, и ** обозначает связь с карбонильной группой,ring Q means a diazaheterobicycle of the formula where * denotes a bond to an adjacent CHR 2 group, and ** denotes a bond to a carbonyl group,
А означает СН,A stands for CH
R1 означает галоген, (С1-С4)алкил, циклопропил или циклобутил,R 1 means halogen, (C1-C 4 )alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
R2 означает водород или метил иR 2 means hydrogen or methyl and
R3 означает (С4-С6)циклоалкил илиR 3 means (C 4 -C 6 )cycloalkyl or
R3 означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)R 3 means a phenyl group of formula (a), a pyridyl group of formula (b) or an azole group of formula (d), (e) or (f)
- 3 040559- 3 040559
(1) где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой и R4 означает водород, фтор, хлор, бром или метил,(1) where *** is a bond to the adjacent carbonyl group and R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl,
R5 означает водород, фтор, хлор, бром, (C1-С3)алкил или (C1-С3)алкокси,R 5 means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 3 )alkyl or (C 1 -C 3 )alkoxy,
R6 означает водород, фтор, хлор, бром или метил,R 6 means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl,
R7 означает водород, (C1-С3)алкокси, моно-(C1-С3)алкиламино, ди-(C1-С3)алкиламино или (Cr С3)алкилсульфанил, причем (C1-С3)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,R 7 means hydrogen, (C 1 -C 3 )alkoxy, mono-(C 1 -C 3 )alkylamino, di-(C 1 -C 3 )alkylamino or (C r C 3 )alkylsulfanyl, and (C 1 -C 3 ) alkoxy can be substituted up to three times by fluorine,
R9A и R9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, (C1-С3)алкил, циклопропил или (C1-С3)алкокси, причем (C1-С3)алкил и (C1-С3)алкокси соответственно могут быть замещены до трех раз фтором иR 9A and R 9B are the same or different and independently of each other mean hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 3 )alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 3 )alkoxy, and (C 1 -C 3 )alkyl and (C 1 -C 3 )alkoxy, respectively, can be substituted up to three times with fluorine and
Y означает О или S или R3 означает группу -OR10 или -NRnR12, гдеY means O or S or R 3 means the group -OR 10 or -NR n R 12 where
R10 означает (С1-С6)алкил, (С4-С6)циклоалкил или [(С3-С6)циклоалкил]метил,R 10 means (C 1 -C 6 )alkyl, (C 4 -C 6 )cycloalkyl or [(C 3 -C 6 )cycloalkyl]methyl,
R11 означает водород или (C1-С3)алкил,R 11 means hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl,
R12 означает (C1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или бензил и причем фенил, а также фенильная группа в бензиле может быть замещена до трех раз, одинаково или различно, остатком, выбранным из ряда фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, илиR 12 means (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, phenyl or benzyl, and moreover, phenyl, as well as the phenyl group in benzyl, can be substituted up to three times, equally or differently, by a residue selected from the series fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, or
R11 и R12 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, а также их соли.R 11 and R 12 are linked to each other and, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring, as well as their salts.
Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) и (I-Е) и их соли, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, если названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли.Compounds according to the invention are compounds of formula (I) and their salts containing formula (I) compounds of the following named formulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) and (I-E) and their salts, and formula (I) named in the following as exemplary embodiments of the compounds and their salts, if the compounds containing formula (I) named in the following do not already mean salts.
В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительными являются физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования, очистки или хранения соединений согласно изобретению.As salts within the scope of the present invention, physiologically unquestionable salts of the compounds according to the invention are preferred. Also salts, which are not themselves suitable for pharmaceutical use, but they can be used, for example, to isolate, purify or store the compounds according to the invention.
Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например, соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, янтарной, фумаровой, малеиновой, молочной, винной, яблочной, лимонной, гликоновой, бензойной и эмбоновой кислоты.The physiologically undoubted salts according to the invention contain added salts of mineral acids, carboxylic and sulfonic acids, for example, salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, glyconic, benzoic and embonic acids.
Сольватами обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой.Solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which agreement with water is carried out.
Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереоизомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение включает энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/ или диастереоизомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, в частности, высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной разделительной фазы. В случае применения хиральных аминов в качестве промежуточного или конечного продукта также альтернативно можно проводить разделение через диастереометрическую соль с помощью энантиомерно чистых карбоновых кислот.The compounds according to the invention, depending on their structure, can exist in various stereoisomeric forms, i.e. in the form of configurational isomers or, if necessary, also in the form of conformational isomers (enantiomers and/or diastereoisomers, including atropical isomers). Therefore, this invention includes enantiomers and diastereoisomers and mixtures thereof. From such mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers stereoisomerically single constituents are isolated in a known manner; preferably, chromatographic methods are used here, in particular high performance liquid chromatography of an achiral or chiral separation phase. In the case of using chiral amines as an intermediate or final product, it is also alternatively possible to carry out the resolution via the diastereometric salt with enantiomerically pure carboxylic acids.
Поскольку соединения согласно изобретению, могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение включает все таутомерные формы.Since the compounds of the invention may occur in tautomeric forms, this invention includes all tautomeric forms.
Данное изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором, по меньшей мере, один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейThis invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is here understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom with the same atomic number, but with a different atomic mass with the usual or meeting
- 4 040559 ся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 17О, 18O, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как, в частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные 3Н- или 14С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как, например, к увеличению периода полураспада в организме или к сокращению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению, при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать обычными, известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как при этом используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.- 4 040559 atomic mass prevailing in nature. Examples of isotopes that can be included in the compound according to the invention are the isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O , 18 O , 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I Certain isotopic variants of the compound according to the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are attached, may be useful, for example, for studying the mechanism of action or distribution of the biologically active substance in the body; because of the relatively easy preparation and detection, compounds marked with 3 H or 14 C isotopes are suitable for this. On this basis, the introduction of isotopes, such as deuterium, can lead to certain therapeutic advantages due to the greater metabolic stability of the compound, such as an increase in the half-life in the body or a reduction in the required effective dose; therefore, such modifications of the compounds according to the invention, if necessary, may also represent a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can also be obtained by conventional methods known to the person skilled in the art, for example, the methods described below and further demonstrated in the described exemplary embodiments, while using the appropriate isotopic modifications of the reagents and/or starting compounds.
Кроме того, данное изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме, например, метаболическим или гидролитическим способом превращается в соединения согласно изобретению.In addition, this invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention. The term "prodrug" here refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but which, during their exposure in the body, for example, are converted metabolically or hydrolytically into the compounds according to the invention.
В рамках настоящего изобретения заместители и остатки, если не указано иное, имеют следующее значение:For the purposes of the present invention, substituents and residues, unless otherwise indicated, have the following meaning:
(С1-С6)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил.(C1-C6)alkyl means in the context of the present invention a straight or branched alkyl radical with 1-6 carbon atoms. Examples are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl.
(С1-С4)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.(C 1 -C 4 )alkyl means in the context of the present invention a straight or branched alkyl residue with 1-4 carbon atoms. By way of example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are mentioned.
(С1-С3)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил и изопропил.(C 1 -C 3 )alkyl means in the context of the present invention a straight or branched alkyl radical with 1-3 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
(С1-С3)алкокси означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкокси остаток с 1-3 атомами углерода. В качестве примера указаны метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.(C1-C3)alkoxy means in the context of the present invention a straight or branched alkoxy residue with 1-3 carbon atoms. By way of example, methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy are mentioned.
Моно-(С1-С3)алкииламино означает в рамках настоящего изобретения аминогруппу с прямолинейным или разветвленным алкильным заместителем, который содержит 1-3 атома углерода. В качестве примера указаны метииламино, этииламино, н-пропиламино и изопропиламино.Mono-(C1-C 3 )alkylamino means in the context of the present invention an amino group with a straight or branched alkyl substituent which contains 1-3 carbon atoms. By way of example, methylamino, ethylamino, n-propylamino and isopropylamino are mentioned.
Ди-(С1-С3)алкииламино означает в рамках настоящего изобретения аминогруппу с двумя одинаковыми или различными прямолинейными или разветвленными алкильными заместителями, которые содержат соответственно 1-3 атома углерода. В качестве примера указаны N,N-диметиламино, N,Nдиэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-метиламино, Ν,Ν-ди-нпропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино и Ν,Ν-диизопропиламино.Di-(C1-C 3 )alkylamino means in the context of the present invention an amino group with two identical or different straight or branched alkyl substituents, which respectively contain 1-3 carbon atoms. Examples are N,N-dimethylamino, N,Ndiethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N,N-di-npropylamino, N- isopropyl-N-n-propylamino; and N,N-diisopropylamino.
(С1-С3)алкилсульфанил [также называемый (С1-С3)алкилтио] означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, который связан с остальной частью молекулы через атом S. В качестве примера указаны метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил и изопропилсульфанил.(C1-C 3 )alkylsulfanyl [also referred to as (C1-C 3 )alkylthio] means in the context of the present invention a straight or branched alkyl radical with 1-3 carbon atoms, which is linked to the rest of the molecule via an S atom. Methylsulfanyl is mentioned as an example. , ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl and isopropylsulfanyl.
(С3-С6)циклоалкил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 3-6 кольцыми атомами углерода. В качестве примера указаны циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.(C3-C6)cycloalkyl means in the context of the present invention a monocyclic, saturated cycloalkyl group with 3-6 ring carbon atoms. By way of example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are mentioned.
(С4-С6)циклоалкил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 4-6 атомами углерода. В качестве примера указаны циклобутил, циклопентил и циклогексил.(C 4 -C 6 )cycloalkyl means in the context of the present invention a monocyclic, saturated cycloalkyl group with 4-6 carbon atoms. By way of example, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are mentioned.
Галоген в рамках изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром.Halogen within the scope of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
В рамках настоящего изобретения для всех остатков, которые встречаются несколько раз, их значения являются независимыми друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то эти остатки, если не указано иное, могут быть замещены одно- или многократно. Предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми или различными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним заместителем.Within the scope of the present invention, for all residues that occur multiple times, their values are independent of each other. If residues in the compounds according to the invention are substituted, these residues, unless otherwise indicated, may be substituted singly or multiple times. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particular preference is given to substitution with one substituent.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулыPreferred within the scope of the present invention are compounds of formula (I) in which ring Q is a diazaheterobicycle of formula
- 5 040559 где * обозначает связь с соседней CHR2-группой, и ** обозначает связь с карбонильной группой,- 5 040559 where * denotes a bond with an adjacent CHR 2 group, and ** denotes a bond with a carbonyl group,
А означает СН,A stands for CH
R1 означает фтор, хлор, бром, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или циклобутил,R 1 means fluorine, chlorine, bromine, methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
R2 означает водород иR 2 means hydrogen and
R3 означает циклобутил, циклопентил или циклогексил илиR 3 means cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
R3 означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную груп пу формулы (d), (e) или (f) R3 is a phenyl group of formula (a), a pyridyl group of formula (b) or an azole group of formula (d), (e) or (f)
где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,where *** denotes a bond with an adjacent carbonyl group,
R4 означает водород, фтор или хлор,R 4 means hydrogen, fluorine or chlorine,
R5 означает фтор, хлор, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или трифторметокси,R 5 means fluorine, chlorine, (C1-C 3 )alkyl, (C1-C 3 )alkoxy or trifluoromethoxy,
R6 означает водород, фтор, хлор, бром или метил,R 6 means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl,
R7 означает (С1-С3)алкокси, или (С1-С3)алкилсульфанил, причем (С1-С3)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,R 7 means (C1-C 3 )alkoxy, or (C1-C 3 )alkylsulfanyl, and (C1-C 3 )alkoxy can be substituted up to three times with fluorine,
R9A и R9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, хлор, бром, (С1-С3)-алкил или циклопропил, причем (С1-С3)алкил может быть до трех раз замещен фто ром, иR 9A and R 9B are the same or different and are independently hydrogen, chlorine, bromine, (C1- C3 )-alkyl or cyclopropyl, wherein (C1- C3 )alkyl may be substituted up to three times with fluorine, and
Y означает О или S, а также их соли.Y means O or S, as well as their salts.
Особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулыA particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I) in which ring Q is a diazaheterobicycle of formula
где * обозначает связь с соседней CHR2-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.where * denotes a bond with an adjacent CHR 2 group and ** denotes a bond with a carbonyl group, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы \ X А или \ \ \ ** ** где * обозначает связь с соседней CHR2-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I) in which ring Q is a diazaheterobicycle of the formula \ X A or \ \ \ ** ** where * is a bond to an adjacent CHR 2 group and ** is a bond to a carbonyl group , as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы * νζ где * обозначает связь с соседней CHR2-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I) in which ring Q is a diazaheterobicycle of the formula * ν ζ where * is a bond to an adjacent CHR 2 group and ** is a bond to a carbonyl group, as well as salts thereof.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которойAnother particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I), in which
А означает СН, а также их соли.A stands for CH and also their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которойAnother particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I), in which
R1 означает хлор, бром, изопропил или циклопропил, а также их соли.R 1 means chlorine, bromine, isopropyl or cyclopropyl, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R2 означает водород, а также их соли.Another particular form of implementation of the present invention relates to compounds of formula (I), in which R 2 means hydrogen, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R3 означает циклопентил или циклогексил, а также их соли.Another particular form of implementation of the present invention relates to compounds of formula (I), in which R 3 means cyclopentyl or cyclohexyl, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I),Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I),
- 6 040559 в которой R3 означает фенильную группу формулы (а)- 6 040559 in which R 3 means a phenyl group of formula (a)
где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,where *** denotes a bond with an adjacent carbonyl group,
R4 означает водород, фтор или хлор иR 4 means hydrogen, fluorine or chlorine and
R5 означает фтор, хлор, (С1-С3)алкил или C1-С3)алкокси, а также их соли.R 5 means fluorine, chlorine, (C 1 -C 3 )alkyl or C 1 -C 3 )alkoxy, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которойAnother particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I), in which
R3 означает пиридильную группу формулы (b)R 3 is a pyridyl group of formula (b)
где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,where *** denotes a bond with an adjacent carbonyl group,
R6 означает водород, фтор, хлор, бром или метил иR 6 means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl and
R7 означает (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилсульфанил, причем (С1-С3)алкокси может быть до трех раз замещен фтором, а также их соли.R 7 means (C1-C 3 )alkoxy or (C1-C 3 )alkylsulfanyl, and (C1-C 3 )alkoxy can be substituted up to three times with fluorine, as well as their salts.
Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которойAnother particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I), in which
R3 означает азольную группу формулы (d), (e) или (f)R 3 is an azole group of formula (d), (e) or (f)
где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,where *** denotes a bond with an adjacent carbonyl group,
R9A и R9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, хлор, бром, (С1-С3)алкил или циклопропил, причем (С1-С3)алкил может быть до трех раз замещен фтором, иR 9A and R 9B are the same or different and are independently hydrogen, chlorine, bromine, (C1-C 3 )alkyl or cyclopropyl, where (C1-C 3 )alkyl may be substituted up to three times with fluorine, and
Y означает О или S, а также их соли.Y means O or S, as well as their salts.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулыParticularly preferred within the scope of the present invention are compounds of formula (I) in which ring Q is a diazaheterobicycle of formula
илиor
** ** где * обозначает связь с соседней CHR2-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой,** ** where * denotes a bond to an adjacent CHR 2 group and ** denotes a bond to a carbonyl group,
А означает СН,A stands for CH
R1 означает хлор, бром, изопропил или циклопропил,R 1 means chlorine, bromine, isopropyl or cyclopropyl,
R2 означает водород иR 2 means hydrogen and
R3 означает циклопентил или циклогексил илиR 3 means cyclopentyl or cyclohexyl or
R3 означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)R 3 means a phenyl group of formula (a), a pyridyl group of formula (b) or an azole group of formula (d), (e) or (f)
где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,where *** denotes a bond with an adjacent carbonyl group,
R4 означает водород, фтор или хлор,R 4 means hydrogen, fluorine or chlorine,
R5 означает фтор, хлор, метил, изопропил, метокси или этокси,R 5 means fluorine, chlorine, methyl, isopropyl, methoxy or ethoxy,
R6 означает водород, фтор, хлор, бром или метил,R 6 means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl,
R7 означает метокси, дифторметокси, трифторметокси, изопропокси или метилсульфанил,R 7 is methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, isopropoxy or methylsulfanyl,
R9A и R9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, метил, трифторметил, этил, изопропил или циклопропил иR 9A and R 9B are the same or different and are independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl and
Y означает О или S, а также их соли.Y means O or S, as well as their salts.
Указанные в данных или предпочтительных комбинациях остатков в отдельности определения ос- 7 040559 татков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций. Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеназванных предпочтительных областей.The residue definitions specified in these or preferred combinations of residues individually apply independently of the residue combinations mentioned, also arbitrarily with the aid of the residue definitions of other combinations. Particularly preferred are combinations of two or more of the above preferred areas.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), представляющие собой (5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(3фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) формулыParticularly preferred within the scope of the present invention are the compounds of formula (I) which are (5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[ 2.2.2]oct-2-yl)(3fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)methanone (enantiomer 2) of the formula
(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы(3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl)methanone formula
(3-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы(3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl)methanone formula
Другим предметом изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), в которой остаток R2 означает водород, отличающийся тем, что соединение формулы (II)Another object of the invention is a process for the preparation of compounds according to the invention of formula (I), in which the residue R 2 means hydrogen, characterized in that the compound of formula (II)
в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения, в присутствии пригодного восстановителя либо [А] с соединением формулы (III)in which A and R 1 have the above meanings, in the presence of a suitable reducing agent or [A] with a compound of formula (III)
в которой R3 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, превращают в соединение формулы (I-A)in which R 3 and ring Q are as defined above, is converted to a compound of formula (IA)
в которой A, R1, R3 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения или [В] с защищенным диазагетеробициклом формулы (IV)in which A, R 1 , R 3 and ring Q have the above meanings or [B] with a protected diazaheterobicycle of formula (IV)
в которой кольцо Q имеет вышеуказанное значение, и PG означает защитную аминогруппу, как, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9H-фторен-9-илметокси)карбонил, сначала превращают в соединение формулы (V)in which ring Q has the above meaning and PG is an amino protecting group, such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or (9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl, is first converted into a compound of formula (V)
- 8 040559 в которой A, PG, R1 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем защитную группу PG отделяют, и полученное соединение формулы (VI)- 8 040559 in which A, PG, R 1 and ring Q have the above meanings, then the protective group PG is separated, and the resulting compound of formula (VI)
в которой A, R1 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем в зависимости от конкретного значения остатка R3 [В-1] с карбоновой кислотой формулы (VII) в которой о рЗАх^^ч _in which A, R 1 and ring Q have the above meanings, then depending on the specific meaning of the residue R 3 [B-1] with a carboxylic acid of formula (VII) in which
R ОН (νπ) ROH (νπ)
R3A означает (С4-С6)циклоалкил или означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f), как описано выше, при активации функции карбоновой кислоты в (VII) или с соответствующим хлорангидридом кислоты формулы (VIII) о рЗАх*^ R С1 (VIII), в которой R3A имеет вышеуказанное значение, превращают в соединение формулы (I-B)R 3A means (C 4 -C6) cycloalkyl or means a phenyl group of formula (a), a pyridyl group of formula (b) or an azole group of formula (d), (e) or (f) as described above, when the carboxylic acid function is activated in (VII) or with the corresponding acid chloride of the acid of formula (VIII) o p3ax*^ R C1 (VIII), in which R 3A has the above meaning, is converted into a compound of formula (IB)
в которой A, R1, R3A и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или [В-2] с хлорформиатом, соответственно карбамоилхлоридом формулы (IX)b которой о рЗВ^Д^ч, R Cl (IX),in which A, R 1 , R 3A and ring Q have the above meanings, or [B-2] with chloroformate, respectively carbamoyl chloride of the formula (IX)b
R3B означает группу -OR10 или -NR11AR12, где R10 и R12 имеют вышеуказанные значения, иR 3B means the group -OR 10 or -NR 11A R 12 where R 10 and R 12 are as defined above, and
R11a имеет значение, указанное выше для R11, однако отличное от водорода, превращают в соединение формулы (I-C)R 11a has the same meaning as R 11 above, but other than hydrogen, is converted to a compound of formula (IC)
в (X) которой A, R1, R3B и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или [В-3] с изоцианатом формулыin (X) in which A, R 1 , R 3B and ring Q are as defined above, or [B-3] with an isocyanate of the formula
R1—N=C=O (X), которой R12 имеет вышеуказанное значение, превращают в соединение формулы (I-D)R 1 -N=C=O (X), which R 12 has the above meaning, is converted into a compound of formula (ID)
которой A, R1, R12 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, и получают таким образом соеди нения формул (I-A), (I-B), (I-C), соответственно (I-D), при необходимости, разделяют на их энантиомеры и/или диастереоизомеры и/или с помощью соответствующих кислот превращают в их соли.which A, R 1 , R 12 and ring Q have the above meanings, and thus obtain compounds of formulas (IA), (IB), (IC), respectively (ID), if necessary, separated into their enantiomers and/or diastereoisomers and/or with the help of appropriate acids are converted into their salts.
В качестве восстановителя для стадии технологических процессов [А] (II) + (III)^(I-A) и [В] (II) + (IV)^(V) [восстановительное аминирование] подходят обычные для такого использования бороводороды щелочи, как боргидрид натрия, натрийцианоборгидрид или натрийтриацетоксиборгидрид; предпочтительно применяют натрийтриацетоксиборгидрид. Добавление кислоты, в частности уксусной кислотыAs a reducing agent for the stage of technological processes [A] (II) + (III) ^ (I-A) and [B] (II) + (IV) ^ (V) [reductive amination], alkali borohydrides conventional for such use, such as borohydride sodium, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride; preferably sodium triacetoxyborohydride is used. Addition of acid, in particular acetic acid
- 9 040559 и/или дегидратирующего реагента, как, например, молекулярное сито или триметил- или триэтилортоформиат, является предпочтительным во время этих реакций.- 9 040559 and/or a dehydrating agent, such as, for example, a molecular sieve or trimethyl or triethyl orthoformate, is preferred during these reactions.
В качестве растворителей для этих превращений, в частности, подходят такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, как диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, полярные апротические растворители, как ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) или смеси этих растворителей; предпочтительно применяют тетрагидрофуран. Реакции проводят в общем при температурах 0°С - +50°С.Suitable solvents for these transformations are, in particular, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethers such as diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane. , polar aprotic solvents such as acetonitrile or N,N-dimethylformamide (DMF) or mixtures of these solvents; preferably tetrahydrofuran is used. The reactions are generally carried out at temperatures of 0°C - +50°C.
В качестве защитной группы PG в соединении (IV) можно применять обычные защитные аминогруппы, как, например, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Z) или (9H-фторен-9илметокси)карбонил (Fmoc); предпочтительно применяют трет-бутоксикарбонил (Вос). Отделение защитной группы на стадии технологического этапа [В] (V)^(VI) проводят обычными способами. Так группу трет-бутоксикарбонила обычно отделяют с помощью обработки такой сильной кислотой, как хлороводород, бромоводород или трифторуксусной кислотой, в таком инертном растворителе, как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, дихлорметан или уксусная кислота. Если защитной группой является бензилоксикарбонил, то ее предпочтительно удаляют с помощью деструктивной гидрогенизации в присутствии подходящего палладиевого катализатора, как, например, палладий на активированном угле. (9Hфторен-9-илметокси)карбонильную группу в общем отделяют с помощью вторичного аминного основания [см., например, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3ье издание, Thieme, 2005].As protecting group PG in the compound (IV), conventional amino protecting groups can be used, such as, for example, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or (9H-fluoren-9ylmethoxy)carbonyl (Fmoc); preferably tert-butoxycarbonyl (Boc) is used. The separation of the protective group at the stage of the technological stage [B] (V) ^ (VI) is carried out by conventional methods. Thus, the tert-butoxycarbonyl group is usually separated by treatment with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as diethyl ether, 1,4-dioxane, dichloromethane or acetic acid. If the protecting group is benzyloxycarbonyl, it is preferably removed by destructive hydrogenation in the presence of a suitable palladium catalyst, such as palladium on activated carbon. The (9Hfluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group is generally removed with a secondary amine base [see, for example, TW Greene und PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; PJ Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005].
Определенные соединения формулы (V), в частности, те, в которых PG означает третбутоксикарбонил, также обладают значительной ингибиторной активностью по отношению к TASK-1 и/или TASK-3 и поэтому также являются предметом данного изобретения, т.е. содержат соединения формулы (I).Certain compounds of formula (V), in particular those in which PG is t-butoxycarbonyl, also have significant inhibitory activity against TASK-1 and/or TASK-3 and are therefore also the subject of this invention, i. contain compounds of formula (I).
Стадию технологического этапа В-1] (VI) + (VII)^(I-B) [амидное образование] проводят согласно известной методике с помощью конденсирующего средства или активатора. В качестве таких средств подходят, например, такие карбодиимиды, как Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметилааминопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC), производные фосгена, как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI) или изобутилхлорформиат, 1,2оксазолиевые соединения, как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5метилизоксазолий-перхлорат, ациламинные соединения, как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолин, α-хлоренамины, как 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин, производные 1,3,5триазина, как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, фосфорные соединения, как ангидрид н-пропанфосфоновой кислоты (РРА), диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, дифенилфосфорилазид (DPPA), бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторофосфат или бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфоний-гексафторофосфат (РуВОР), или урониевые соединения, как O-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TBTU), О-(1 H-6-хлорбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TCTU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HBTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HATU) или 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TPTU), при необходимости в комбинации с другими вспомогательными веществами, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или Nгидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве основания к карбонату щелочного металла, например, карбонату натрия или калия,или тертичного аминного основания, как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM), N-метилпиперидин (NMP), пиридин или 4-N,Nдиметиламинопиридин (DMAP). В качестве средства конденсации или активатора предпочтительно применяют O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрαметилуроний-гексафторофосфат (HATU) в комбинации с Ν,Ν-диизопропилэтиламином в качестве основания.The process step B-1] (VI) + (VII)^(I-B) [amide formation] is carried out according to a known technique using a condensing agent or an activator. Suitable agents are, for example, carbodiimides such as N,N'-diethyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-diisopropyl-, N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N-(3- dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as Ν,N'-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 -sulfate or 2-tert-butyl-5methylisoxazolium perchlorate, acylamines, such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2dihydroquinoline, α-chlorenamines, such as 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en- 1-amine, 1,3,5triazine derivatives as 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds as n-propanephosphonic acid anhydride (PPA) , cyanophosphonic acid diethyl ester, diphenylphosphoryl azide (DPPA), bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride, benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, or benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate ( RuVOP), or uronic compounds like O-( benzotriazol-1-yl)N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborate (TBTU), O-(1 H-6-chlorobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate ( TCTU), O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N' -tetramethyluronium-hexafluorophosphate (HATU) or 2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate (TPTU), if necessary in combination with other excipients, as 1 -hydroxybenzotriazole (HOBt) or Nhydroxysuccinimide (HOSu), and also as a base to an alkali metal carbonate, e.g. sodium or potassium carbonate, or a tertiary amine base such as triethylamine, N,Ndiisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine or 4-N,Ndimethylaminopyridine (DMAP). O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetraαmethyluronium hexafluorophosphate (HATU) is preferably used as the condensation agent or activator in combination with Ν,N-diisopropylethylamine as base.
Альтернативный способ с хлоридом карбоновой кислоты (VIII) [(VI) + (VIII)^(I-B)] проводят обычно в присутствии основания, как, например, карбоната натрия, карлоната калия, триэтиламина, N,Nдиизопропилэтиламина, N-метилморфолина (NMM), N-метилпиперидина (NMP), пиридина, 2,6диметилпиридина, 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или 1,8-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN); предпочтительно применяют триэтиламин или N,Nдиизопропилэтиламин.An alternative method with carboxylic acid chloride (VIII) [(VI) + (VIII)^(I-B)] is usually carried out in the presence of a base, such as sodium carbonate, potassium carlonate, triethylamine, N,Ndiisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM) , N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6dimethylpyridine, 4-N,N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), or 1,8-diazabicyclo[ 4.3.0] non-5-ene (DBN); preferably triethylamine or N,Ndiisopropylethylamine is used.
Подходящими инертными растворителями для этих амидообразующих реакций являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан или циклогексан, галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или полярные апротические растворители, как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил, бутиронитрил, пиридин, диметилсульфоксид (DMSO), Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или Nметилпирролидинон (NMP); также можно применять смеси этих растворителей. Предпочтительно при- 10 040559 меняют дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или их смеси. Превращения проводят, как правило, при температурах -20°С - +60°С, предпочтительно 0°С - +40°С.Suitable inert solvents for these amide-forming reactions are, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis(2-methoxyethyl)ether , hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), Ν,N-dimethylformamide (DMF), Ν,N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or Nmethylpyrrolidinone (NMP); mixtures of these solvents can also be used. Preferably, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or mixtures thereof are used. The transformations are carried out, as a rule, at temperatures -20°C - +60°C, preferably 0°C - +40°C.
Способ [В-2] (VI) + (IX)^(I-C) [образование уретанов или замещенной мочевины] проводят в схожих условиях реакции относительно растворителя, добавления основания и температуры, которые описаны для амидного образования [B-1](VI) + (VIII)^(I-B).Method [B-2] (VI) + (IX)^(I-C) [formation of urethanes or substituted urea] is carried out under similar reaction conditions regarding solvent, base addition and temperature as described for amide formation [B-1](VI) + (VIII)^(I-B).
Превращение [В-3] (VI) + (X)^(I-D) также проводят в одном из ранее названных инертных растворителей или смеси растворителей при температуре 0°С - +60°С; от добавления основания в этой реакции также можно отказаться.The transformation of [B-3] (VI) + (X)^(I-D) is also carried out in one of the previously mentioned inert solvents or a mixture of solvents at a temperature of 0°C - +60°C; the addition of a base in this reaction can also be omitted.
Аминное соединение (VI) можно применять на стадиях технологического этапа [В-1] (VI) + (VII) или (VIII)^(I-A), [В-2] (VI) + (IX)^(I-B) и [В-3] (VI) + (X)^(I-C) также в виде соли, например, в виде гидрохлорида или трифорацетата. В этом случае превращение проводят в присутствии увеличенного количества применяемого вспомогательного основания.The amine compound (VI) can be used at the stages of the technological stage [B-1] (VI) + (VII) or (VIII) ^ (I-A), [B-2] (VI) + (IX) ^ (I-B) and [ B-3] (VI) + (X)^(I-C) also in the form of a salt, for example, in the form of hydrochloride or triforacetate. In this case, the conversion is carried out in the presence of an increased amount of auxiliary base used.
Соединения согласно изобретению формулы (I), в которой остаток R2 означает метил, можно получить с помощью того, что вышеназванный карбальдегид формулы (II)Compounds according to the invention of formula (I), in which the residue R 2 means methyl, can be obtained using the fact that the above-mentioned carbaldehyde of formula (II)
в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения, сначала с метилмагнийбромидом превращают во вторичный спирт формулы (XI)in which A and R 1 have the above meanings, first with methylmagnesium bromide is converted into a secondary alcohol of formula (XI)
в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения, затем с помощью трифенилфосфина и тетрабромуглерода превращают в соответствующий бромид формулы (XII)in which A and R 1 have the above meanings, then using triphenylphosphine and carbon tetrabromo converted into the corresponding bromide of formula (XII)
в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения, затем с защищенным диазагетеробициклом формулы (IV)in which A and R 1 have the above meanings, then with a protected diazaheterobicycle of formula (IV)
в которой кольцо Q имеет вышеуказанное значение иin which the ring Q has the above meaning and
PG означает защитную аминогруппу, как, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9H-фторен-9-илметокси)карбонил, превращают в соединение формулы (XIII)PG means a protective amino group, such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or (9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl, is converted into a compound of formula (XIII)
которой A, PG, R1 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, последующем защитную группу PG отщепляют и полученное соединение формулы (XIV)which A, PG, R 1 and ring Q have the above meanings, then the protecting group PG is cleaved off and the resulting compound of formula (XIV)
которой A, R1 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем в зависимости от конкретного значения остатка R3 в соответствии с одним из вышеописанных способов [В-1], [В-2] или [В-3] превращают в целевое соединение формулы (I-Е)which A, R 1 and ring Q have the above meanings, then depending on the specific value of the residue R 3 in accordance with one of the above methods [B-1], [B-2] or [B-3] is converted into the target compound of the formula (I-E)
- 11 040559- 11 040559
в которой A, R1, R3 и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, и полученные таким образом соединения, при необходимости, разделяют на их энантиомеры и/или диастереоизомеры и/или с помощью соответствующих кислот превращают в их соли.in which A, R 1 , R 3 and ring Q have the meanings given above and the compounds thus obtained are, if necessary, separated into their enantiomers and/or diastereoisomers and/or converted into their salts with appropriate acids.
Превращение карбальдегида (II) метилмагнийбромидом во вторичный спирт (XI) обычно проводят в таком эфирном растворителе, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси при температурах от -20°С до +40°С. Последующее превращение в бромид (XII) предпочтительно проходит в мягких условиях с помощью комбинации реагентов из трифенилфосфина и тетрабромуглерода в присутствии триэтиламин в качестве основания (реакция Аппеля). Реакцию предпочтительно проводят в дихлорметане в качестве инертного растворителя при температурах от -10°С до +30°С. Для заключительного превращения диазагетеробициклом (IV) бромид (XII) предпочтительно не изолируют заранее, а применяют сразу как исходный продукт в однокомпонентном способе при смене растворителя. Для этого превращения (XII)+(IV)^(XIII) предпочтительно используют ацетонитрил в качестве растворителя, и реакция в общем проходит при температурах от +20°С до +60°С.The conversion of carbaldehyde (II) with methylmagnesium bromide to secondary alcohol (XI) is usually carried out in an ethereal solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or mixtures thereof at temperatures from -20°C to +40°C. The subsequent conversion to bromide (XII) preferably takes place under mild conditions using a combination of triphenylphosphine and tetrabromocarbon reagents in the presence of triethylamine as base (Appel reaction). The reaction is preferably carried out in dichloromethane as an inert solvent at temperatures from -10°C to +30°C. For the final conversion with diazaheterobicycle (IV), bromide (XII) is preferably not isolated in advance, but is used immediately as starting material in a one-component process with a change of solvent. For this conversion (XII)+(IV)^(XIII), acetonitrile is preferably used as solvent and the reaction generally proceeds at temperatures from +20°C to +60°C.
Затем аналогично проводят стадии технологических процессов (XIII)^ (XIV) и (XIV)^(I-E), как ранее было описано для способов [В] (V)^(VI), а также [В-1], [В-2] или [В-3].Then, the stages of technological processes (XIII) ^ (XIV) and (XIV) ^ (I-E) are carried out similarly, as previously described for methods [B] (V) ^ (VI), as well as [B-1], [B- 2] or [B-3].
Ранее описанный способ можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в пределах 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном давлении.The previously described method can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example, in the range of 0.5-5 bar); usually operate at normal pressure.
Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереоизомеры может, при необходимости, происходит, в зависимости от цели, также уже и на этапе отдельных соединений (III), (IV), (V) или (VI) (XI), (XIII) или (XIV), причем эти соединения в разделенном виде можно затем превращать дальше согласно ранее описанным стадиям технологического процесса. Такое отделение стереоизомеров можно проводить обычными, известными специалисту методами. В рамках данного изобретения предпочтительно применяют хроматографический способ хиральных или ахиральных отделяемых фаз; в случае ахиральных аминов в качестве промежуточных или конечных продуктов также можно альтернативно проводить разделение через диастереоизомерные соли с помощью безэнантиомерных карбоновых кислот.The separation of the compounds according to the invention into the respective enantiomers and/or diastereoisomers can, if necessary, also take place, depending on the purpose, already at the stage of the individual compounds (III), (IV), (V) or (VI) (XI), ( XIII) or (XIV), these compounds being separated can then be further processed according to the previously described process steps. This separation of stereoisomers can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art. Within the scope of the present invention, the chromatographic method of chiral or achiral separable phases is preferably used; in the case of achiral amines, as intermediates or final products, it is also possible, alternatively, to carry out separation via diastereomeric salts with enantiomeric carboxylic acids.
Соединения формулы (II) со своей стороны можно получать с помощью способа известного в литературе, при конденсировании 2-аминопиридина (XV)The compounds of formula (II) for their part can be obtained using a method known in the literature, by condensing 2-aminopyridine (XV)
под воздействием основания с соединением формулы (XVI) о А—к χ·under the influence of a base with a compound of formula (XVI) o A-k χ
R1 (XVI),R 1 (XVI),
в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения иin which A and R 1 have the above meanings and
X означает подходящую группу летучих компонентов, как, например, хлор, бром или йод, конденсируют в производное имидазо[1,2-а]пиримидина формулы (XVII)X is a suitable group of volatile components such as chlorine, bromine or iodine, condensed into an imidazo[1,2-a]pyrimidine derivative of the formula (XVII)
R1 (XVII), в которой А и R1 имеют вышеуказанные значения, и затем этот состав вместе со смесью из N,N-диметилформамида и оксихлорида фосфора превращают в (II).R 1 (XVII), in which A and R 1 have the above meanings, and then this composition, together with a mixture of N,N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride, is converted into (II).
Реакцию конденсации (XV) + (XVI)^(XVII) обычно проводят в таком спиртовом растворителе, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или н-бутанол, в таком простом эфире, как диэтиловый, диизопропиловый, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2метоксиэтиловый) эфир, в диполярном апротическом растворителе, как N,N-диметилформамид (DMF), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP), или также в воде при температурах +50°С - +150°С; предпочтительно в качестве растворителя применяют этанол или воду.The condensation reaction (XV) + (XVI)^(XVII) is usually carried out in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, in an ether such as diethyl, diisopropyl, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis(2methoxyethyl) ether, in a dipolar aprotic solvent, such as N,N-dimethylformamide (DMF), N,N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP), or also in water at temperatures of +50°C - +150°C; preferably ethanol or water is used as the solvent.
Основаниями, подходящими для этих реакций, в частности, являются гидрокарбонаты или карбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонаты натрия или калия, или карбонаты лития, натрия-, калия или цезия, гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или калия, или также оксид алюминия; предпочтительно применяют гидрокарбонат натрия или гидрохлорид натрия. При необходимости, замещение можно проводить при соответствующем повышении температуры реакции также без добавления основания.Suitable bases for these reactions are, in particular, alkali metal hydrogen carbonates or carbonates, such as sodium or potassium hydrogen carbonates, or lithium, sodium, potassium or cesium carbonates, alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, or also aluminum oxide; preferably sodium bicarbonate or sodium hydrochloride is used. If necessary, the substitution can be carried out with a corresponding increase in the reaction temperature, also without the addition of a base.
- 12 040559- 12 040559
Региоселективное формилирование (XVII)^(II) проводят при обычных условиях реакции Вильсмейера-Хаака с помощью обработки (XVII) заранее подготовленной смесью из Ν,Ν-диметилформамида и оксихлорида фосфора, которую применяют в избытке и которая одновременно также служит растворителем. Превращение проводят в общем при температурах 0°С - +100°С.The regioselective formylation of (XVII)^(II) is carried out under normal Vilsmeier-Haack reaction conditions by treating (XVII) with a previously prepared mixture of Ν,N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride, which is used in excess and which simultaneously also serves as a solvent. The transformation is carried out in General at temperatures of 0°C - +100°C.
Соединение формул (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV) и (XVI) имеются в продаже или могут быть получены согласно способам, описанным в литературе, или же они могут быть получены из других, имеющихся в продаже соединений, обычными способами, известными специалисту и описанными в литературе. Многочисленные подробные предписания и другие библиографические ссылки также находятся в экспериментальной части в разделе по получению исходных и промежуточных соединений.The compounds of formulas (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV) and (XVI) are commercially available or can be obtained according to methods described in the literature, or they can be obtained from other commercially available compounds by conventional methods known to the specialist and described in the literature. Numerous detailed prescriptions and other bibliographic references are also found in the experimental part in the section on preparation of starting and intermediate compounds.
Получение соединений согласно изобретению, можно разъяснить примерами с помощью следующих схем реакций:The preparation of the compounds according to the invention can be exemplified using the following reaction schemes:
Схема 1Scheme 1
Схема 2Scheme 2
- 13 040559- 13 040559
Схема 3Scheme 3
Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и лечения различных заболеваний людей и животных.The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of various diseases in humans and animals.
Соединения согласно изобретению, представляют собой сильные и селективные блокаторы каналов TASK-1 и TASK-3 и поэтому подходят для лечения и/или профилактики заболеваний и патологических процессов, в частности, тех, которые вызваны активацией TASK-1 и/или TASK-3 или активированными TASK-1 и/или TASK-3, а также заболеваний, которые вызваны вторичными повреждениями, обусловленными TASK-1 и/или TASK-3.The compounds according to the invention are potent and selective blockers of the TASK-1 and TASK-3 channels and are therefore suitable for the treatment and/or prevention of diseases and pathological processes, in particular those caused by the activation of TASK-1 and/or TASK-3 or activated TASK-1 and/or TASK-3, as well as diseases that are caused by secondary damage caused by TASK-1 and/or TASK-3.
К ним в значении данного изобретения, в частности, относят заболевания из группы нарушений дыхания и нарушений дыхания, связанных со сном, как обструктивное апноэ сна (у взрослых и детей), первичный храп, обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ), центральное апноэ сна, смешанное апноэ сна, дыхание ЧейнаСтокса, первичное апноэ сна в детстве, апноэ сна недоношенных детей, центральное апноэ сна вследствие приема медикаментов или приема других веществ, синдром ожирения-гиповентиляции, нарушенный центральный дыхательный импульс, синдром внезапной детской смерти, первичный альвеолярный гиповентиляционный синдром, послеоперационная гипоксия и апноэ, нарушение сна, обусловленное снижением мышечного тонуса, нарушения дыхания после продолжительной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорных областях, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией, необструктивная альвеолярная гиповентиляция во сне и синдром врожденной центральной альвеолярной гиповентиляции.These in the meaning of this invention, in particular, include diseases from the group of respiratory disorders and respiratory disorders associated with sleep, such as obstructive sleep apnea (in adults and children), primary snoring, obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, severe snoring , hypopnea syndrome), central sleep apnea, mixed sleep apnea, Cheyne-Stokes respiration, primary childhood sleep apnea, sleep apnea of premature infants, central sleep apnea due to medication or other substances, obesity-hypoventilation syndrome, impaired central respiratory impulse, sudden infant death, primary alveolar hypoventilation syndrome, postoperative hypoxia and apnea, sleep disturbance due to decreased muscle tone, respiratory disorders after prolonged lung ventilation, respiratory disorders during adaptation in high mountain areas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia, non-obstructive alveolar hypovenous sleep tilation and congenital central alveolar hypoventilation syndrome.
Далее соединения согласно изобретению применяют при лечении и/ или профилактике нейродегенеративных заболеваний, как, например, деменция, деменция с тельцами Леви, заболевание Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, болезнь Вильсона, прогрессивный супрануклеарный парез, кортикобазальная дегенерация, таупатия, лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с нарушением в хромосоме, 17, мультисистемная атрофия, спиноцеребеллярная атаксия, спинобульбарная мышечная атрофия типа Кеннеди, атаксия Фридрейха, денто-рубро-паллидо-льюисова атрофия, амиотрофический латеральный склероз, первичный латеральный склероз, спинальная атрофия мышц, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и варианты болезни Крейтцфельдта-Якоба, инфантильная нейроаксональная дистрофия, нейродегенерация с отложением железа в мозге, дегенерация передней височной доли мозга с убиквитин-протеасомной системой и семейная энцефалопатия с включениями нейросер пина.Further, the compounds according to the invention are used in the treatment and/or prevention of neurodegenerative diseases, such as, for example, dementia, dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Wilson's disease, progressive supranuclear paresis, corticobasal degeneration, tauopathy, frontal - temporal dementia and parkinsonism associated with a disorder in chromosome 17, multisystem atrophy, spinocerebellar ataxia, spinobulbar muscular atrophy of the Kennedy type, Friedreich's ataxia, dento-rubro-pallido-Lewis atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, primary lateral sclerosis, spinal muscle atrophy, Creutzfeldt-Jakob disease and variants of Creutzfeldt-Jakob disease, infantile neuroaxonal dystrophy, neurodegeneration with iron deposition in the brain, degeneration of the anterior temporal lobe of the brain with the ubiquitin-proteasome system, and familial encephalopathy with neuroserpin inclusions.
Кроме того, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики нейровоспалительных и нейроиммунологических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), как, например, рассеянный склероз (Encephalomyelitis disseminata), поперечный миелит, нейромиелит зрительного нерва, острый диссеминированный энцефаломиелит, неврит зрительного нерва, менингит, энцефалит, демиелинизирующие заболевания, а также воспалительные заболевания сосудов центральной нервной системы.In addition, the compounds according to the invention can be used for the treatment and/or prevention of neuroinflammatory and neuroimmunological diseases of the central nervous system (CNS), such as multiple sclerosis (Encephalomyelitis disseminata), transverse myelitis, neuromyelitis of the optic nerve, acute disseminated encephalomyelitis, optic neuritis , meningitis, encephalitis, demyelinating diseases, and inflammatory diseases of the vessels of the central nervous system.
Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения и/или профилактики раковых заболеваний, как, например, рака кожи, рака грудной железы, рака легких, рака толстой кишки и рака простаты.The compounds of the invention can also be used in the treatment and/or prevention of cancers such as, for example, skin cancer, breast cancer, lung cancer, colon cancer and prostate cancer.
Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма и аритмии, как, например, аритмии предсердий и желудочков, нарушений проведения импульса, как предсердно-желудочковой блокады I-III степени, наджелудочковой тахиаритмии, мерцания предсердий, трепетания предсердий, мерцания желудочков, трепетания желудочков, желудочковой тахиаритмии, пируэтной тахикардии, экстрасистолы предсердий и желудочек, экстрасистолы из атриовентрикулярного соединения, синдрома слабости синусового узла, синкопе и атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии.In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and/or prevention of cardiac arrhythmias and arrhythmias, such as, for example, atrial and ventricular arrhythmias, impulse conduction disorders, such as atrioventricular block I-III degree, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter , ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, pirouette tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, extrasystoles from the atrioventricular junction, sick sinus syndrome, syncope and atrioventricular nodal reciprocal tachycardia.
Другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для лечения и/или профилактики которых примеOther cardiovascular diseases for the treatment and / or prevention of which
- 14 040559 няют соединения согласно изобретению, являются, например, сердечная недостаточность, заболевания сосудов сердца, стабильная и нестабильная стенокарция, повышенное кровяное давление (гипертония), легочно-артериальная гипертония (ЛАГ) и другие формы легочной гипертонии (ЛГ), почечная гипертония, периферическая и кардиальная ангиопатия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (ACS), аутоимунные сердечные заболевания (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), кардиомиопатия боксеров, аневризма, шок, кардиогенный шок, септический и анафилактический шок, далее такие тромбоэмболические заболевания и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, апоплексия, гипертрофия сердца, транзисторная ишемическая атака, преэклампсия, воспалительные сердечнососудистые заболевания, спазмы коронарных и переферических артерий, образование отеков, как, например, легочный отек, отек головного мозга, почечный отек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, переферическое нарушение кровоснабжения, реперкуссионных повреждений, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, сердечная слабость, эндотелиальная дисфункция, микро- и макроваскулярных повреждений (васкулит), а также для профилактики рестеноза, например, после лечения тромбозов, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантации сердца и операций коронарного шунтирования.The compounds according to the invention are, for example, heart failure, heart vascular disease, stable and unstable angina, high blood pressure (hypertension), pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), renal hypertension, peripheral and cardiac angiopathy, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart diseases (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomyopathies), boxer cardiomyopathy, aneurysm, shock, cardiogenic shock, septic and anaphylactic shock, further thromboembolic diseases and ischemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, apoplexy, cardiac hypertrophy, transient ischemic attack, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, spasms of the coronary and peripheral arteries, edema formation, such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or swelling caused by heart failure , peripheral circulatory disorders, repercussion damage, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, cardiac weakness, endothelial dysfunction, micro- and macrovascular damage (vasculitis), as well as for the prevention of restenosis, for example, after the treatment of thrombosis, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and coronary bypass surgery.
В значении данного изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как специфические или родственные формы заболеваний, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка, полная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанные пороки сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный митральный порок сердца, миокардит (воспаление миакарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, токсическая алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления, диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.In the meaning of this invention, the concept of heart failure includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as specific or related forms of diseases, such as acute decompensated heart failure, right ventricular failure of the heart, left ventricular failure, complete heart failure, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart disease, valvular heart disease, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid valve stenosis, tricuspid valve insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined mitral heart disease, myocarditis (inflammation of the myocardium), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, heart failure with diabetes abete, toxic alcoholic cardiomyopathy, storage diseases, diastolic and systolic heart failure.
Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения и/или профилактики астматических заболеваний различной степени тяжести с перемежающимся или персистирующим течением (рефракционной астмы, бронхиальной астмы, аллергической астмы, внутренней астмы, внешней астмы, астмы, вызванной лекарствами или пылью), различных форм бронхита (хронического бронхита, инфекционного бронхита, эозинофильного бронхита), бронхоэктазии, пневмонии, легких фермера и родственных заболеваний, кашля и простудных заболеваний (хронического воспалительного кашля, ятрогенного кашля), воспалений слизистой оболочки носа (включая медикаментозный, вазомоторный и сезонный, аллергический ринит, например, сенной насморк) и полипов.The compounds according to the invention can also be used for the treatment and/or prevention of asthmatic diseases of varying severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, internal asthma, external asthma, asthma caused by drugs or dust), various forms of bronchitis ( chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, coughs and colds (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), inflammation of the nasal mucosa (including drug-induced, vasomotor and seasonal, allergic rhinitis, for example, hay runny nose) and polyps.
Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности почечной недостаточности. В значении данного изобретения понятия почечной недостаточности охватывают как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как их основные или родственные заболевания, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки и заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Данное изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.The compounds according to the invention are also suitable for the treatment and/or prevention of kidney diseases, in particular renal insufficiency. Within the meaning of this invention, the concepts of renal insufficiency cover both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as their underlying or related diseases, such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathy, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathy such as primary and congenital kidney diseases, nephritis, immunological kidney diseases, such as kidney transplant rejection and immune complex-induced kidney diseases, nephropathy caused by the action of poisonous substances, nephropathy caused by the use of contrast agents, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, kidney cyst, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which can be diagnostically characterized, for example, by abnormally low excretion of creatinine and/or water, abnormally high concentrations of urea, nitrogen, potassium in the blood I and / or creatinine, altered activity of enzymes in the kidneys, such as glutamine synthetase, altered molarity or amount of urine, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriole lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. This invention also includes the use of the compounds according to the invention for the treatment and/or prevention of the consequences of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia), impaired bone metabolism and impaired carbohydrate metabolism.
Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, как, например, синдром доброкачественной простаты (СДП)), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), доброкачественное увеличение предстательной железы (ДУПЖ), нарушение опорожнения мочевого пузыря, синдром нижних мочевых путей (LUTS), нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание, как, например, смешанное, ургентное недержание, недержание при напряжении или вследствие переполнения мочевого пузыря (MUI, UUI, SUI, OUI), боли в области таза, а также нарушение эрекции у мужчин и сексуальная дисфункция у женIn addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and/or prevention of diseases of the genitourinary system, such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic enlargement (BPH), bladder emptying disorder, lower urinary tract syndrome (LUTS), neurogenic overactive bladder (NAB), incontinence such as mixed, urge incontinence, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction in men and sexual dysfunction in women
- 15 040559 щин.- 15 040559 chin.
Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики воспалительных и аутоимунных заболеваний, как, например, ревматоидных заболеваний, воспалительных заболеваний глаз, острых хронических заболеваний легких (COPD), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома острого повреждения легких (СОПЛ, дефицита альфа-1-антитрипсина (AATD), эмфиземы легких (например, эмфизема легких, вызванная курением), кистозного фиброза (CF), сепсиса (SIRS), множественного отказа органов (MODS, MOF), воспалительных заболеваний легких, хронических воспалений кишечника (IBD, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатита, перитонита, воспаления мочевого пузыря, уретрита, простатита, эпидимита, оофорита, сальпингита и вульвовагинита, а также для лечения и/или профилактики фибротических заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности печени, дерматологического фиброза и фибротических заболеваний глаз. В значении данного изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает такие понятия, как фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга, перитонеальный фиброз и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание, невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно изобретению также подходят для ускорения заживления ран, для борьбы с послеоперационным заживлением ран, например, после операции глаумомы, и для косметических целей после удаления стареющей и ороговевшей кожи.Further, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and/or prophylaxis of inflammatory and autoimmune diseases, such as rheumatoid diseases, inflammatory eye diseases, acute chronic lung diseases (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury syndrome (ALD). , alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), emphysema (eg, smoking-induced emphysema), cystic fibrosis (CF), sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory lung disease, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), pancreatitis, peritonitis, inflammation of the bladder, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis and vulvovaginitis, as well as for the treatment and / or prevention of fibrotic diseases of internal organs, such as lungs, heart , kidney, bone marrow and in particular liver, dermatological fibrosis and fibrotic eye diseases. Fibrotic diseases include in particular liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, renal interstitial fibrosis, fibrotic damage due to diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic diseases, scleroderma. , localized scleroderma, keloids, hypertrophic scarring, nevus, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, and connective tissue diseases (eg, sarcoidosis). The compounds according to the invention are also suitable for promoting wound healing, for combating postoperative wound healing, for example after glaumoma surgery, and for cosmetic purposes after removal of aging and keratinized skin.
Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушений липидного обмена и дислипидемии (гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, комбинированной гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии), ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, тучности, метаболических заболеваний (метаболического синдрома, гипергликемии, инсулинозависимого диабета, инсулинонезависимого диабета, диабета беременных, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы и диабетических последствий ретинопатии, нефропатии и невропатии), анемий, как гемолитических анемий, в частности гемоглобинопатий, как дрепаноцитоза и талассемии, мегалобластной анемии, анемии, вызванной недостатком железа, анемии, вызванной острой потерей крови, замещающей и апластической анемии, заболеваний желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (глоссита, гингивита, периодонтита, эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, проктита, зуда области заднего прохода, диареи, целиакии, гепатита, фиброза печени, цирроза печени, панкреатита и холецистита), заболеваний центральной нервной системы (апоплексии, эпилепсии, депрессии), иммунных заболеваний, заболеваний щитовидной железы (гипертиреоза), кожных заболеваний (псориаза, акне, экземы, нейродермита, разных форм дерматита, кератита, буллезного эпидермолиза, васкулита, целлюлита, панникулита, системной красной волчанки, эритемы, лимфомы, рака кожи, синдрома Свита, синдрома Вебера-Крисчена, образования рубцов, образования бородавок, обморожений), воспалительных заболеваний глаз (саккоидоза, блефарита, конъюнктивита, ирита, увеита хориоидита, офтальмита), вирусных заболеваний (вызванных вирусами группа, адено- и коровирусами, как, например, HPV, HCMV, HIV, SARS), заболеваний костей скелета, суставов и скелетных мышц, воспалительных изменений артерий (различных форм артериита, как, например, эндартериита, мезартериита, периартериита, панартериита, ревматоидного артериита, деформирующего артериита, темпорального артериита, височного артериита, гигантоклеточного артериита и гранулематозного артериита, а также синдрома Хортона, синдрома Черга-Страусса и артериита Такаясу), синдрома Макла-Уэллса, болезни Кикучи, полихондрита, склеродермии, а также других заболеваний с воспалительными и иммунологическими составляющими, как, например, катаракты, кахексии, остеопороза, подагры, недержания, проказы, синдрома Сезари и опухолевого синдрома, при реакциях отторжения после трансплантации органов и для заживления ран и ангиогенеза, в частности, при хронических ранах.In addition, the compounds according to the invention can be used for the treatment and/or prevention of arteriosclerosis, lipid disorders and dyslipidemia (hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemia, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity, obesity, metabolic diseases ( metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic consequences of retinopathy, nephropathy and neuropathy), anemia, such as hemolytic anemia, in particular hemoglobinopathies, such as drepanocytosis and thalassemia, megaloblastic anemia, anemia caused by iron deficiency, anemia caused by acute blood loss, replacement and aplastic anemia, diseases of the gastrointestinal tract and abdominal cavity (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis ita, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, itching of the anus, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis), diseases of the central nervous system (apoplexy, epilepsy, depression), immune diseases, thyroid diseases glands (hyperthyroidism), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, various forms of dermatitis, keratitis, epidermolysis bullosa, vasculitis, cellulitis, panniculitis, systemic lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, Sweet's syndrome, Weber-Christian syndrome, scarring, wart formation, frostbite), inflammatory eye diseases (saccoidosis, blepharitis, conjunctivitis, iritis, choroiditis uveitis, ophthalmitis), viral diseases (caused by group viruses, adenoviruses and coviruses, such as HPV, HCMV, HIV, SARS ), diseases of the bones of the skeleton, joints and skeletal muscles, inflammatory changes in the arteries (various forms of arteritis, such as endarteritis, mesarteritis, pe riarteritis, panarteritis, rheumatoid arteritis, arteritis deformans, temporal arteritis, temporal arteritis, giant cell arteritis and granulomatous arteritis, as well as Horton's syndrome, Churg-Strauss syndrome and Takayasu's arteritis), Muckle-Wells syndrome, Kikuchi disease, polychondritis, scleroderma, and also other diseases with inflammatory and immunological components, such as cataracts, cachexia, osteoporosis, gout, incontinence, leprosy, Cesari syndrome and tumor syndrome, in rejection reactions after organ transplantation and for wound healing and angiogenesis, in particular in chronic wounds.
Благодаря своим свойствам соединения согласно изобретению предпочтительно подходят для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, в частности нарушений дыхания, связанных со сном, как обструктивное и центральное апноэ сна, а также первичный и обструктивный храп, для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма и аритмии, а также для лечения и/или профилактики нейродегенеративных, нейровоспалительных и нейроиммунологических заболеваний.Due to their properties, the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment and/or prevention of respiratory disorders, in particular sleep-related respiratory disorders such as obstructive and central sleep apnea, as well as primary and obstructive snoring, for the treatment and/or prevention of cardiac arrhythmias and arrhythmias, as well as for the treatment and/or prevention of neurodegenerative, neuroinflammatory and neuroimmunological diseases.
Ранее названные, хорошо описанные заболевания человека со сравнимой этиологией также могут встречаться и у других млекопитающих, а их также можно лечить с помощью соединений данного изобретения.Previously named, well-described human diseases of comparable etiology may also occur in other mammals and may also be treated with the compounds of this invention.
В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, подавление или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятию лечение.In the present invention, the term "treatment" or "treatment" includes curbing, slowing down, delaying, alleviating, attenuating, reducing, reducing, suppressing, suppressing or curing a disease, ailment, disease, injury or disorder related to health, development, course or the progression of such a condition and/or the symptoms of such a condition. The concept of therapy is synonymous with the concept of treatment.
Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использовать- 16 040559 ся как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.The terms prevention or prophylaxis within the scope of this invention can be used interchangeably and mean preventing or reducing the risk of acquiring, getting, experiencing or having a disease, illness, disease, injury or health-related disorder, development, course or progression of such a condition. and/or symptoms of such a condition.
Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, может быть полным или частичным.The treatment or prevention of a disease, ailment, illness, injury or health-related disorder may be total or partial.
Таким образом, другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.Thus, another object of this invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the above-mentioned diseases.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the manufacture of drugs for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the above diseases.
Таким образом другим предметом данного изобретения является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.Thus, another subject of the present invention is a medicinal product containing at least one compound according to the invention for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the above-mentioned diseases.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению, в способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention in a method for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности ранее названных заболеваний, применением эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.Another subject of this invention is a method for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the previously named diseases, using an effective amount of at least one compound according to the invention.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, ранее названных заболеваний с помощью применения вышеуказанного лекарственного средства.A further subject of the present invention is a method for the treatment and/or prevention of diseases, in particular the previously named diseases, by using the aforementioned medicinal product.
Другим предметом данного изобретения является биологически активное вещество, имеющее свойства блокаторов TASK-1- и TASK-3-каналов, которое представляет собой соединение формулы (I).Another object of the present invention is a biologically active substance having the properties of TASK-1 and TASK-3 channel blockers, which is a compound of formula (I).
Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с одним или более дополнительными фармакологически активными веществами до тех пор, пока эти комбинации не приводят к нежелательным и неприемлемым побочным действиям. В качестве этих подходящих комбинаций биологически активных веществ, например, и предпочтительно должны быть названы стимуляторы дыхания, как, например и предпочтительно теофиллин, доксапрам, никетамид или кофеин;The compounds according to the invention can be used alone or, if necessary, in combination with one or more additional pharmacologically active substances as long as these combinations do not lead to undesirable and unacceptable side effects. As these suitable combinations of biologically active substances, for example, and preferably should be mentioned respiratory stimulants, such as, for example, and preferably theophylline, doxapram, nikethamide or caffeine;
психостимулирующие соединения, как, например и предпочтительно модафинил или армодафинил;psychostimulant compounds such as, for example and preferably modafinil or armodafinil;
амфетамины и производные амфетамина, как, например и предпочтительно амфетамин, метамфетамин или метилфенидат;amphetamines and amphetamine derivatives such as, for example and preferably, amphetamine, methamphetamine or methylphenidate;
ингибиторы обратного захвата серотонина, как, например и предпочтительно флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин или тразодон;serotonin reuptake inhibitors such as, for example and preferably, fluoxetine, paroxetine, citalopram, escitalopram, sertraline, fluvoxamine or trazodone;
предшественники серотонина, как, например и предпочтительно L-триптофан;serotonin precursors such as, for example and preferably, L-tryptophan;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, как, например и предпочтительно фенлафаксин или дулоксетин;selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, such as, for example and preferably, fenlafaxine or duloxetine;
норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, как, например и предпочтительно миртазапин;noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, such as, for example and preferably mirtazapine;
селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, как например и предпочтительно ребоксетин;selective norepinephrine reuptake inhibitors, such as and preferably reboxetine;
трициклические антидепрессанты, как, например и предпочтительно амитриптилин, протриптилин, доксепин, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин или дезипрамин;tricyclic antidepressants such as, for example and preferably, amitriptyline, protriptyline, doxepin, trimipramine, imipramine, clomipramine or desipramine;
альфа2-адренергические агонисты, как, например и предпочтительно клонидин;alpha2-adrenergic agonists, such as and preferably clonidine;
агонисты ГАМК-Б-рецепторов, как, например и предпочтительно баклофен;GABA-B receptor agonists, such as and preferably baclofen;
альфа-симпатомиметики, как например и предпочтительно ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, нафазолин, тетризолин или трамазолин;alpha sympathomimetics, such as for example and preferably xylometazoline, oxymetazoline, phenylephrine, naphazoline, tetrizoline or tramazoline;
глюкокортикоиды, как, например и предпочтительно флютиказон, будезонид, беклометазон, мометазон, тиксокортол или триамцинолон;glucocorticoids such as, for example and preferably, fluticasone, budesonide, beclomethasone, mometasone, thixocortol or triamcinolone;
агонисты каннабиноидных рецепторов;cannabinoid receptor agonists;
ингибиторы карбоангидразы, как, например и предпочтительно ацетазоламид, метазоламид или диклофенамид;carbonic anhydrase inhibitors, such as, for example and preferably, acetazolamide, methazolamide or diclofenamide;
агонисты опиоидных и бензодиазепиновых рецепторов, как, например и предпочтительно флумазенил, налоксон или налтрексон;opioid and benzodiazepine receptor agonists, such as, for example and preferably, flumazenil, naloxone or naltrexone;
ингибиторы хинолинэстеразы, как, например и предпочтительно неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, донепезил, галантамин или ривастигмин;quinolinesterase inhibitors, such as, for example and preferably, neostigmine, pyridostigmine, physostigmine, donepezil, galantamine or rivastigmine;
антагонисты N-метил-D-аспартата и глутамата, как, например и предпочтительно амантадин, мемантин или сабелузол;N-methyl-D-aspartate and glutamate antagonists such as, for example and preferably, amantadine, memantine or sabeluzole;
агонисты никотиновых рецепторов;nicotinic receptor agonists;
антагонисты лейкотриеновых рецепторов, как, например и предпочтительно монтелукаст или трипелукаст;leukotriene receptor antagonists such as, for example and preferably, montelukast or tripelukast;
- 17 040559 антагонисты допаминовых рецепторов, как, например и предпочтительно дромперидон, метоклопрамид или производные бензамида, бутирофенона или фенотиазина;- 17 040559 dopamine receptor antagonists, such as, for example and preferably, dromperidone, metoclopramide or benzamide, butyrophenone or phenothiazine derivatives;
средства, снижающие аппетит, как, например и предпочтительно сибутрамин, топирамат, фентермин, ингибиторы липазы или антагонисты каннабиноидных рецепторов;appetite suppressants, such as, for example and preferably, sibutramine, topiramate, phentermine, lipase inhibitors or cannabinoid receptor antagonists;
ингибиторы протонного насоса, как, например и предпочтительно пантопразол, омепразол, эзомепразол, ланзопразол или рабепразол;proton pump inhibitors such as, for example and preferably, pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole;
органические нитраты и доноры NO, как, например натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, а также NO для ингаляций;organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, as well as inhaled NO;
Соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дасантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;Compounds that prevent the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and/or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), e.g. phosphodiesterase (PDE) 1, 2, 3, 4 and/or 5 inhibitors, in particular PDE 5 inhibitors, such as sildenafil, vardenafil, tadalafil , udenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil, or lodenafil;
NO- и гемнезависимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), как, в частности, соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510;NO- and heme-independent soluble guanylate cyclase (sGC) activators, such as in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
NO-независимые, а также гемнезависимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), в частности, риоцигуат, верицигуат, а также соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 2/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 и WO 2012/59549;NO-independent as well as heme-independent soluble guanylate cyclase (sGC) activators, in particular riociguat, vericiguat, as well as compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 2/42301, WO 03/095451, WO 2011/ 147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/59549;
аналоги простациклина и агонисты IP-рецептора, как, например и предпочтительно илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или селексипаг;prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
антагонисты рецепторов эндотелина, как, например и предпочтительно бозентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан;endothelin receptor antagonists, such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
соединения, которые ингибируют человеческую нейрофильную эластазу (HNE), как, например и предпочтительно сивелестат или DX-890 (релтран);compounds which inhibit human neurophilic elastase (HNE), such as, for example and preferably, sivestat or DX-890 (reltran);
соединения, которые ингибируют распад и перестройку внеклеточной матрицы, например и предпочтительно ингибиторы матрицы металлопротеазы (ММР), в частности ингибиторы стромелизина, коллагеназы, гелатиназы и агреканазы (прежде всего ммР-1, ммР-3, ммР-8, ммР-9, ммР-10, ммР-11 и ммР13) а также металлоэластазы (ММР-12);compounds which inhibit the breakdown and remodeling of the extracellular matrix, for example and preferably inhibitors of matrix metalloprotease (MMP), in particular inhibitors of stromelysin, collagenase, gelatinase and agrecanase (especially mmP-1, mmP-3, mmP-8, mmP-9, mmP -10, mmP-11 and mmP13) as well as metal elastase (MMP-12);
соединения, которые блокируют связь серотонина с его рецепторами, например и предпочтительно антагонисты 5-НT2B-рецептора, как PRX-08066;compounds which block the binding of serotonin to its receptors, for example and preferably 5-HT2 B receptor antagonists, such as PRX-08066;
Антагонисты факторов роста, цитокинов и хемокинов, например и предпочтительно антагонисты TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и интегринов;Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines, for example and preferably antagonists of TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
ингибирующие Rho-киназу соединения, как, например и предпочтительно фасудил, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049;Rho kinase inhibitory compounds such as, for example and preferably, fasudil, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
соединения, влияющие на энергетический обмен веществ сердца, как, например и предпочтительно этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин;compounds affecting the energy metabolism of the heart, such as, for example and preferably, etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, например и предпочтительно из группы ингибиторов киназы, в частности из группы тирозинкиназы и/или ингибиторов серин/треонинкиназы, как, например и предпочтительно нинтеданиб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пелитиниб, семаксаниб или тандутиниб;compounds inhibiting the signal transduction cascade, for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and/or serine/threonine kinase inhibitors, such as, for example and preferably, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib , telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib, or tandutinib;
антиобструктивные средства, которые применяют, например, при лечении хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмы, например и предпочтительно из группы ингаляционно или системно применяемых агонистов бета-адренергических рецепторов (бета-миметики) и ингаляционно применяемых антимускариновых веществ;anti-obstructive agents which are used, for example, in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, for example and preferably from the group of inhaled or systemically used beta-adrenergic receptor agonists (beta-mimetics) and inhaled antimuscarinic substances;
противовоспалительные, иммуномодулирующие, иммуносупрессивные и/или цитоксические средства, например и предпочтительно из группы системно или ингаляционно применяемых кортикостероидов, а также диметилфумарат, финголимод, глатирамерацетат, β-интерфероны, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон, иммуноглобулин, ацетилцистеин, монтелукаст, трипелукаст, азатиоприн, циклофосфамид, гидроксикарбамид, азитромицин, интерферон-γ, пирфенидон или этанерцепт;anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents, for example and preferably from the group of systemically or inhaled corticosteroids, as well as dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, β-interferons, natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone, immunoglobulin, acetylcysteine, montelukast, tripelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxyurea, azithromycin, interferon-γ, pirfenidone, or etanercept;
антитромботические средства, как, например и предпочтительно антагонисты рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA-1), ингибиторы CTGF, IL-4-антагонисты, IL-13-антагонисты, TGF-βантагонисты или пирфенидон;antithrombotic agents, such as, for example and preferably, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) antagonists, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, TGF-β antagonists or pirfenidone;
антитромботические средства, например и предпочтительно из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ;antithrombotic agents, for example and preferably from the group of blockers of platelet aggregation, anticoagulants and profibrinolytic substances;
биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бетарецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретиков; и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно ингибито- 18 040559 ров 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоАхолестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).biologically active substances that lower blood pressure, for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE blockers, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, as well as diuretics; and/or biologically active substances affecting fat metabolism, for example and preferably from the group of thyroid receptor antagonists, inhibitors of cholesterol synthesis, such as, for example and preferably, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase or squalene synthase , acyl-CoAcholesterol acyltransferase inhibitors, cholesteryl ester transfer inhibitors, microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, peroxisome proliferator-activated alpha, gamma and/or delta receptor antagonists, cholesterol uptake blockers, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, blockers bile acid reabsorption and lipoprotein(s) antagonists.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистами бетаадренергических рецепторов, как, например и предпочтительно с альбутеролом, изопротеренолом, метапротеренолом, тербуталином, фенотеролом, формотеролом, репротеролом, сальбутамолом или сальметеролом.The compounds of the invention may be administered in combination with beta-adrenergic receptor agonists, such as, for example and preferably, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or salmeterol.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антимускариновыми веществами, как, например и предпочтительно с ипратропий бромидом, тиотропий бромидом или окситропий бромидом.The compounds according to the invention can be administered in combination with antimuscarinic agents, such as, for example and preferably with ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с кортикостероидом, как, например и предпочтительно с преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, беклометазоном, флунизолидом, будезонидом или флутиказоном.The compounds of the invention may be administered in combination with a corticosteroid, such as, for example and preferably, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclomethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.Antithrombotic agents are understood to mean, for example, compounds from the group of blockers of platelet aggregation, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антитромботическим средством, как, например и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.The compounds of the invention may be administered in combination with an antithrombotic agent such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно с ксимелагатраном, мелагатраном, дабигатраном, бивалирудином или клексаном.The compounds of the invention may be administered in combination with a thrombin inhibitor such as, for example and preferably, xymelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa, как, например и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом.The compounds according to the invention can be administered in combination with a glycoprotein (GP) IIb-IIIa antagonist, such as, for example and preferably, with tirofiban or abciximab.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором фактора Ха, как, например и предпочтительно с ривароксабаном, апиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.The compounds of the invention may be administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (LMW).The compounds of the invention may be administered in combination with heparin or a low molecular weight heparin (LMW) derivative.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом витамина К, как, например и предпочтительно, с кумарином.The compounds of the invention may be administered in combination with a vitamin K antagonist, such as, for example and preferably, with coumarin.
Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.Preferably, blood pressure lowering agents are understood to mean compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE blockers, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, as well as diuretics.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.The compounds of the invention may be administered in combination with a calcium antagonist such as, for example and preferably, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором альфа-1-рецептора, как, например и предпочтительно с празозином.The compounds of the invention may be administered in combination with an alpha-1 receptor blocker, such as, for example and preferably, with prazosin.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором бета-1-рецептора, как, например и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.The compounds of the invention may be administered in combination with a beta-1 receptor blocker, such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol , celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol, or bucindolol.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, как, например и предпочтительно с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбусартаном.The compounds of the invention may be administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as, for example and preferably, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.The compounds of the invention may be administered in combination with a calcium antagonist such as, for example and preferably, enalapril, captorpril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.The compounds of the invention may be administered in combination with an endothelin antagonist, such as, for example, and preferably with bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно с алискиреном, SPP-600 или SPP-800.The compounds of the invention may be administered in combination with a renin inhibitor, such as, for example and preferably, aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом минералкортикоидных рецепторов, как, например и предпочтительно с спиронолактоном, эплереноном или финереноном.The compounds of the invention may be administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenon.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с диуретическим средством, как, например и предпочтительно фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлюметиазидом, хлортиазидом, гидрохлортиазидом, гидрофлюметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазилом,The compounds according to the invention can be administered in combination with a diuretic such as, for example and preferably, furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorthiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, meticlothiazide, polythiazide, trichloromethiazil,
- 19 040559 хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, квинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитолом, амилоридом или триамтереном.- 19 040559 chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinetazon, acetazolamide, dichlorphenamide, methazolamide, glycerin, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов PPAR-альфа, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).Substances affecting fat metabolism are preferably understood to mean compounds from the group of cholesteryl ester transfer inhibitors, thyroid receptor antagonists, inhibitors of cholesterol synthesis, such as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase or squalene synthase, inhibitors of acyl-CoA- cholesterol acyltransferase, microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and/or PPAR-delta agonists, cholesterol uptake blockers, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption blockers, lipase inhibitors, and lipoprotein(s) antagonists.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например и предпочтительно с торцетрапибом (СР-529 414), JJT-705 или вакциной CETP(Avant).The compounds of the invention may be administered in combination with a cholesteryl ester transfer inhibitor, such as, for example and preferably, Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or the CETP vaccine (Avant).
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например и предпочтительно с D-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (Т3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).The compounds of the invention may be administered in combination with a thyroid receptor antagonist, such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axithyrom (CGS 26214).
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.The compounds of the invention may be administered in combination with a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor from the statin class, such as, for example, and preferably with lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, как, например и предпочтительно, с BMS-188494 или TAK-475.The compounds of the invention may be administered in combination with a squalene synthase inhibitor, such as, for example and preferably, with BMS-188494 or TAK-475.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ацил-КоАхолестерин-ацилтрансферазы, как, например и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или SMP-797.The compounds of the invention may be administered in combination with an acyl-CoAcholesterol acyltransferase inhibitor, such as, for example and preferably, with avasimib, melinamide, pactimib, efflucimib or SMP-797.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например и предпочтительно с имплитапидом, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.The compounds of the invention may be administered in combination with a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor such as, for example and preferably, implitapid, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном.The compounds of the invention may be administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, for example and preferably, with pioglitazone or rosiglitazone.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-дельта, как, например и предпочтительно с GW 501516 или BAY 68-5042.The compounds of the invention may be administered in combination with a PPAR delta agonist, as for example and preferably with GW 501516 or BAY 68-5042.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором поглощения холестерина, как, например и предпочтительно с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.The compounds of the invention may be administered in combination with a cholesterol uptake blocker, such as, for example and preferably, ezetimibe, tikweside or pamaqueside.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно с орлистатом.The compounds of the invention may be administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example, and preferably with orlistat.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например и предпочтительно с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.The compounds according to the invention can be administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, and preferably with cholestyramine, cholestyrol, colesolvam, cholestagel or colestimide.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например и предпочтительно с ингибиторами ASBT (=IBAT), как, например, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.The compounds of the invention may be administered in combination with a bile acid reabsorption blocker, such as, for example, and preferably with ASBT (=IBAT) inhibitors, such as, for example, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно с гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой.The compounds of the invention may be administered in combination with a lipoprotein antagonist such as, for example and preferably, calcium gemcaben (CI-1027) or nicotinic acid.
Особенно предпочтительными являются комбинации соединений согласно изобретению с одним или более дополнительными биологически активными веществами, выбранными из группы, состоящей из стимуляторов дыхания, психостимулирующих соединений, ингибиторов обратного захвата серотонина, норадренергических, серотонинергических и трициклических антидепрессантов, sGC-стимуляторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммуносупрессивных и цитотоксических средств.Particularly preferred are combinations of the compounds according to the invention with one or more additional biologically active substances selected from the group consisting of respiratory stimulants, psychostimulant compounds, serotonin reuptake inhibitors, noradrenergic, serotonergic and tricyclic antidepressants, sGC stimulants, mineralocorticoid receptor antagonists, anti-inflammatory agents , immunomodulating agents, immunosuppressive and cytotoxic agents.
Вещества согласно изобретению, при необходимости, также можно применять вместе с использованием одного или нескольких медико-технических приборов или вспомогательных средств, если это не приводит к нежелательным и неприемлемым эффектам. Для такого комбинированного применения принимают во внимание медицинские приборы и вспомогательные средства, как, например и предпочтительно приборы для гипербарооксигенации дыхания, как, например и предпочтительно, приборы СРАР (continuous positive airway pressure (положительное постоянное давление в дыхательных путях)), приборы BiPAP (bilevel positive airway pressure (дыхание с двумя положительными давлениями в дыхательных путях)) и приборы IPPV (intermittent positive pressure ventilation (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением));The substances according to the invention, if necessary, can also be used together with the use of one or more medico-technical devices or aids, if this does not lead to undesirable and unacceptable effects. For such combined use, medical devices and aids are taken into account, such as, for example and preferably, devices for hyperbaric oxygenation of the respiratory system, such as, for example and preferably, CPAP devices (continuous positive airway pressure (positive constant airway pressure)), BiPAP devices (bilevel positive airway pressure (breathing with two positive airway pressures)) and IPPV devices (intermittent positive pressure ventilation (intermittent positive pressure ventilation));
нейростимуляторы Nervus hypoglossus;neurostimulators Nervus hypoglossus;
вспомогательные вещества для интраорального введения, как, например и предпочтительно, зажимы хомуты при протрузии;excipients for intraoral administration, such as, for example and preferably, protrusion clamps;
назальные одноразовые трубки;nasal disposable tubes;
- 20 040559 назальные стенты.- 20 040559 nasal stents.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.Another subject of the present invention are drug substances which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients, and their use for the previously mentioned purposes.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, интралегочным (ингаляционным), назальным, интраназальным, глоточным, язычным, сублингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.The compounds according to the invention can act systemically and/or locally. For this purpose, they can be administered by any suitable route, such as, for example, oral, parenteral, pulmonary, intrapulmonary (inhalation), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, eye drops. , ear canal, or as an implant or stent.
Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно вводить в подходящей для этого форме применения.For these uses, the compounds of the invention can be administered in a suitable application form.
Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.For oral administration according to the technical regulation, fast-acting and/or modified compounds are suitable in administration forms which contain the compounds according to the invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form, such as tablets (coated or non-coated tablets, e.g. , resistant to the action of gastric juice or slowly soluble or insoluble shells that control the release of the compound according to the invention), rapidly dissolving tablets or films/wafers, films/lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, substance in granules, granules, powder, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, с помощью ингаляций, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.Parenteral administration may occur regardless of the stage of absorption (for example, intravenously, intraarterially, intracardiac, intravertebral or intralumbar), or including the stage of absorption (for example, by inhalation, intramuscularly, by subcutaneous injection, intradermal injection, transdermal or intraperitoneal injection). Suitable forms of administration and other preparations for injection and infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders are suitable for parenteral use.
Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители, дозирующие аэрозоли), капли, растворы или спреи для назального применения, спреи для орошения ротовой полости, таблетки, пленки/облатки или капсулы, окулярные растворы, капли, спреи, порошки для ушей, средства для промывки ушей или тампоны для ушей, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, суспензии), жирорастворимые суспензии, эмульсии, микроэмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.Suitable for other uses are, for example, inhalation formulations (and other dry powder inhalers, nebulizers, metered dose aerosols), nasal drops, solutions or sprays, oral sprays, tablets, films/wafers or capsules, ocular solutions , drops, sprays, ear powders, ear washes or ear plugs, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, suspensions), fat-soluble suspensions, emulsions, microemulsions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (e.g. patches), milks , pastes, foams, powders, implants or stents.
Предпочтительным является оральное, внутривенное, интраназальное и глоточное применение.Oral, intravenous, intranasal and pharyngeal administration is preferred.
Согласно форме выполнения осуществляют применение с помощью интраназального введения. Согласно форме выполнения антраназальное применение осуществляют с помощью капель или спрея для носа. Согласно форме выполнения антраназальное применение осуществляют с помощью спрея для носа.According to the form of execution, the application is carried out using intranasal administration. According to the form of execution, anthranasal application is carried out using drops or nasal spray. According to the form of execution, anthranasal application is carried out using a nasal spray.
Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам также относят заполнители и наполнители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, как, например, Avicel®, лактоза, маннитол, крахмал, фосфаты кальция, как, например, Di-Cafos®);The compounds according to the invention can be converted into the indicated application forms. This can be done in a known manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients. These excipients also include aggregates and fillers (eg cellulose, microcrystalline cellulose, such as Avicel®, lactose, mannitol, starch, calcium phosphates, such as Di-Cafos®);
мазевые основы (например, вазелин, парафин, триглицерид, воск, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоль);ointment bases (eg petrolatum, paraffin, triglyceride, wax, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycol);
основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоль, масло какао, гидрированный жир);suppository bases (eg, polyethylene glycol, cocoa butter, hydrogenated fat);
растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерол, пропиленгликоль, триглицериды с цепочками средней длины, жиры животного происхождения, жидкий полиэтиленгликоль, парафин);solvents (eg water, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, medium chain triglycerides, animal fats, liquid polyethylene glycol, paraffin);
ПАВы, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты, как, например, Lanette®, сложный эфир сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Span®, сложный эфир полиоксиэтилен-сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Tween®, глицерид полиоксиэтиленовой кислоты жирного ряда, как, например, Cremophor®, сложный эфир полиоксиэтиленовой жирного ряда, полиоксиэтиленовый сложный эфир спирта жирного ряда, сложный глицерольный эфир спирта жирного ряда, полоксамеры, как, например, Pluronic®);Surfactants, emulsifiers, dispersants or wetting agents (e.g. sodium dodecyl sulfate, lecithin, phospholipids, fatty alcohols such as Lanette®, fatty acid sorbitan ester such as Span®, fatty polyoxyethylene sorbitan acid ester, such as Tween®, polyoxyethylene fatty acid glyceride, such as Cremophor®, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene fatty alcohol ester, fatty alcohol glycerol ester, poloxamers, such as Pluronic®);
буферные вещества, а также кислоты и основания, (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, натровый щёлок, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин);buffer substances, as well as acids and bases (eg phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine);
изотонирующие агенты (например, глюкоза, хлорид натрия);isotonizing agents (eg glucose, sodium chloride);
адсорбирующие вещества (например, высокодисперсный диоксид кремния);adsorbent substances (for example, highly dispersed silicon dioxide);
вещества, повышающие вязкость, желирующие вещества, сгустители или вяжущие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты, как, например,viscosifiers, gelling agents, thickeners or binders (e.g. polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, carbomers, polyacrylic acids, such as
- 21 040559- 21 040559
Carbopol®, альгинаты, желатин);Carbopol®, alginates, gelatin);
взрывчатые вещества (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, натриевый гликолят крахмала, как, например Explotab®, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, как, например, AcDiSol®);explosives (eg modified starch, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate such as Explotab®, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium such as AcDiSol®);
средства, регулирующие текучесть, внутренние смазки, смазочный материал, смазки (например, стеарат магния, стеариновые кислоты, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, как, например, Aerosil®);flow agents, internal lubricants, lubricants, lubricants (eg magnesium stearate, stearic acids, talc, highly dispersed silica such as Aerosil®);
композиции для покрытия (например, сахар, шеллак), а также плёнкообразователи для быстро или модифицированно растворимых пленок или диффузионных мембран (например, поливинилпирролидонов, как, например Kollidon®, поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, ацетат целлюлозы, ацетата-фталата целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например, Eudragit®);coating compositions (e.g. sugar, shellac), as well as film formers for fast or modified dissolving films or diffusion membranes (e.g. polyvinylpyrrolidones, such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate, acetate -cellulose phthalate, polyacrylates, polymethacrylates, such as, for example, Eudragit®);
капсулирующие материалы (например, желатины, гидроксипропилметилцеллюлоза);encapsulating materials (eg gelatins, hydroxypropyl methylcellulose);
природные полимеры (например, альбумины);natural polymers (eg albumins);
синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например Eudragit®, поливинилпирролидоны, как, например Kollidon®, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры);synthetic polymers (eg polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit®, polyvinyl pyrrolidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers);
мягчители (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, гликоль, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат);emollients (eg, polyethylene glycols, propylene glycol, glycol, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate);
усилители пенетрации;penetration enhancers;
стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, аскорбулпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат);stabilizers (eg antioxidants, such as ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbul palmitate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propylgallate);
консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, бензоат натрия, тиомерсал, бензалкония хлорид, хлоргексидин ацетат);preservatives (eg parabens, sorbic acid, sodium benzoate, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate);
красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа, диоксид титана);dyes (eg inorganic pigments, such as iron oxides, titanium dioxide);
ароматизаторы, сладкие вещества, улучшители вкуса и/или запаха.flavorings, sweet substances, taste and/or smell improvers.
Предпочтительно при парентеральном применении используют количество действующего вещества примерно 0.001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0.01-0.5 мг/кг массы тела для достижение желаемого результата. Для орального применения дозировка составляет примерно 0.01-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0.01-20 мг/кг и весьма предпочтительно 0.1-10 мг/кг веса человека. При внутрилегочном способе введения количество действующего вещества в общем составляет примерно 0.1-50 мг на ингаляцию.Preferably, for parenteral administration, an amount of active ingredient of about 0.001-1 mg/kg, particularly preferably 0.01-0.5 mg/kg of body weight, is used to achieve the desired result. For oral administration, the dosage is about 0.01-100 mg/kg, preferably about 0.01-20 mg/kg, and very preferably 0.1-10 mg/kg of human weight. With the intrapulmonary route of administration, the amount of active substance in general is about 0.1-50 mg per inhalation.
Согласно форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 0.1-500 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 1-250 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 1-120 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно перед сном. Согласно форме выполнения дозировка составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно, половину дозы в каждое носовое отверстие. Согласно форме выполнения дозировка составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно перед сном, половину дозы в каждое носовое отверстие.According to the form of execution, the dosage during intranasal administration is approximately 0.1-500 μg per day. According to another form of execution, the dosage during intranasal administration is about 1-250 μg per day. According to another form of execution, the dosage during intranasal administration is about 1-120 μg per day. According to another embodiment, the dosage during intranasal administration is about 0.1-500 micrograms per day, or about 1-250 micrograms per day, or about 1-120 micrograms per day, daily at bedtime. According to the form of execution, the dosage is about 0.1-500 micrograms per day, or about 1-250 micrograms per day, or about 1-120 micrograms per day, daily, half the dose in each nasal opening. According to the form of execution, the dosage is about 0.1-500 micrograms per day, or about 1-250 micrograms per day, or about 1-120 micrograms per day, daily at bedtime, half the dose in each nasal opening.
Несмотря на это иногда необходимо отступать от указанной дозировки действующего вещества, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день.Despite this, it is sometimes necessary to deviate from the indicated dosage of the active substance, namely, depending on the body weight, the method of application, the individual relationship to the biologically active substance, the method of preparation and the time or intervals in which the application is carried out. So in some cases it may be sufficient to apply less than the specified minimum amount, while in other cases it is necessary to exceed the specified upper limit. In case of using a larger amount, it may be recommended to divide it into more single doses per day.
Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.The following examples clarify the invention. The invention is not limited to the examples.
А. ПримерыA. Examples
- 22 040559- 22 040559
Сокращения и аббревиатуры:Abbreviations and abbreviations:
- 23 040559- 23 040559
МС масс-спектрометрияMS mass spectrometry
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопияNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Ph фенилPh phenyl
Рг пропил q: означает квартет (при ЯМР) кол. количественный выход (во время химического выхода)Pr propyl q: means a quartet (by NMR) col. quantitative yield (during chemical yield)
RP обратная фаза (обращенная фаза, при ВЭЖХ)RP reverse phase (reverse phase, HPLC)
КТ комнатная температураCT room temperature
Rt время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии, ЖХ-МС) s синглет (при ЯМР)Rt retention time (for high performance liquid chromatography, LC-MS) s singlet (for NMR)
СФХ сверхкритическая жидкостная хроматография t триплет (при ЯМР) tBu трет-бутилSFC supercritical liquid chromatography t triplet (by NMR) tBu tert-butyl
TFA трифторуксусная кислотаTFA trifluoroacetic acid
ТГФ тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran
УФ ультрафиолетовая спектрометрия об./об. объем соотношению объема (раствора) zus. вместеUV ultraviolet spectrometry v/v volume to volume ratio (solution) zus. together
ЖХ-МС- и ВЭЖХ-методы: Метод 1 (ЖХ-МС):LC-MS and HPLC methods: Method 1 (LC-MS):
Прибор: Waters Acquity SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм, 50 ммх1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^ 1.2 мин 5% А ^ 2.0 мин 5% А; температура: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.Appliance: Waters Acquity SQD UPLC System; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A ^ 1.2 min 5% A ^ 2.0 min 5% A; temperature: 50°C; flow: 0.40 ml/min; UV detection: 208-400 nm.
Метод 2 (ЖХ-MC):Method 2 (LC-MS):
Прибор MS: Thermo Scientific FT-MS; тип устройства UВЭЖХ: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters HSS Т3 С18 1.8 мкм, 75 ммх2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% В ^ 2.5 мин 95% В ^ 3.5 мин 95% В; температура: 50°С; поток: 0.90 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм/оптимальный контур интегрирования 210-300 нм.MS instrument: Thermo Scientific FT-MS; UHPLC device type: Thermo Scientific UltiMate 3000; column: Waters HSS T3 C18 1.8 µm, 75 mm x 2.1 mm; eluent A: 1 l water + 0.01% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.01% formic acid; gradient: 0.0 min 10% B ^ 2.5 min 95% B ^ 3.5 min 95% B; temperature: 50°C; flow: 0.90 ml/min; UV detection: 210 nm / optimal integration contour 210-300 nm.
Метод 3 (ЖХ-МС):Method 3 (LC-MS):
Прибор MS: Waters Micromass QM; Прибор ВЭЖХ: Agilent 1100 Serie; колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 мкм, 50 мм х 3.0 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 98% А ^ 0.2 мин 98% А ^ 3.0 мин 5% А ^ 4.5 мин 5% А; температура: 40°С; поток: 1.75 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.MS instrument: Waters Micromass QM; HPLC instrument: Agilent 1100 Series; column: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 µm, 50 mm x 3.0 mm; eluent A: 1 l water + 0.01 mol ammonium carbonate, eluent B: 1 l acetonitrile; gradient: 0.0 min 98% A ^ 0.2 min 98% A ^ 3.0 min 5% A ^ 4.5 min 5% A; temperature: 40°C; flow: 1.75 ml/min; UV detection: 210 nm.
Метод 4 (ЖХ-МС):Method 4 (LC-MS):
Прибор MS: Waters Micromass Quattro Micro; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль формиата аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 95% А ^ 0.1 мин 95% А ^ 2.0 мин 15% А ^ 2.5 мин 15% А ^ 2.51 мин 10% А ^ 3.0 мин 10% А; температура: 40°С; поток: 0.5 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.MS instrument: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC instrument: Waters UPLC Acquity; column: Waters VEN C18 1.7 µm, 50 mm x 2.1 mm; eluent A: 1 l water + 0.01 mol ammonium formate, eluent B: 1 l acetonitrile; gradient: 0.0 min 95% A ^ 0.1 min 95% A ^ 2.0 min 15% A ^ 2.5 min 15% A ^ 2.51 min 10% A ^ 3.0 min 10% A; temperature: 40°C; flow: 0.5 ml/min; UV detection: 210 nm.
Метод 5 (ЖХ-МС):Method 5 (LC-MS):
Прибор: Agilent MS Quad 6150 с ВЭЖХ Agilent 1290; колонка: Waters Acquity UPLC HSS Т3 1.8 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^ 0.3 мин 90% А ^ 1.7 мин 5% А ^ 3.0 мин 5% А; поток: 1.20 мл/мин; температура: 50°С; УФ-детектирование: 205-305 нм.Instrument: Agilent MS Quad 6150 with Agilent 1290 HPLC; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm, 50 mm x 2.1 mm; eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A ^ 0.3 min 90% A ^ 1.7 min 5% A ^ 3.0 min 5% A; flow: 1.20 ml/min; temperature: 50°C; UV detection: 205-305 nm.
Метод 6 (ЖХ-МС):Method 6 (LC-MS):
Прибор МС: МС-система Waters Single Quad; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 1.0 мл 25% аммиака, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 92% А ^ 0.1 мин 92% А ^ 1.8 мин 5% А ^ 3.5 мин 5% А; температура: 50°С; поток: 0.45 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм (208-400 нм).MS instrument: Waters Single Quad MS system; HPLC instrument: Waters UPLC Acquity; column: Waters VEN C18 1.7 µm, 50 mm x 2.1 mm; eluent A: 1 l water + 1.0 ml 25% ammonia, eluent B: 1 l acetonitrile; gradient: 0.0 min 92% A ^ 0.1 min 92% A ^ 1.8 min 5% A ^ 3.5 min 5% A; temperature: 50°C; flow: 0.45 ml/min; UV detection: 210 nm (208-400 nm).
- 24 040559- 24 040559
Метод 7 QKX-MC):Method 7 QKX-MC):
Прибор MS: Waters SQD; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм xMS instrument: Waters SQD; HPLC instrument: Waters UPLC; column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x
2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.025% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98% А + 0.9 мин 25% А + 1.0 мин 5% А + 1.4 мин 5% А + 1.41 мин2.1 mm, 1.8 µm; eluent A: water + 0.025% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.025% formic acid; gradient: 0.0 min 98% A + 0.9 min 25% A + 1.0 min 5% A + 1.4 min 5% A + 1.41 min
98% А + 1.5 мин 98% А; температура: 40°С; поток: 0.60 мл/мин; УФ-детектирование: DAD, 210 нм.98% A + 1.5 min 98% A; temperature: 40°C; flow: 0.60 ml/min; UV detection: DAD, 210 nm.
Метод 8 (препаративная ВЭЖХ):Method 8 (preparative HPLC):
Прибор: Abimed Gilson 305; колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм x 30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-3 мин 10% В, 3-27 мин 10% В + 95% В, 27-34.5 мин 95% В, 34.5-35.5 мин 95% В + 10% В, 35.5-36.5 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; комнатная температура; УФ-детектирование: 210 нм.Device: Abimed Gilson 305; column: Reprosil C18 10 µm, 250 mm x 30 mm; eluent A: water; eluent B: acetonitrile; gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B + 95% B, 27-34.5 min 95% B, 34.5-35.5 min 95% B + 10% B, 35.5-36.5 min 10% B; flow: 50 ml/min; room temperature; UV detection: 210 nm.
Метод 9 (препаративная ВЭЖХ):Method 9 (preparative HPLC):
Прибор: ЖХ/МС-система Waters Prep; колонка: XBridge C18 5 мкм, 100 мм x 30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиентэнпрофил: 0-2 мин 10% В, 2-2.2 мин до 30% В, 2.2-7 мин до 70% В, 7-7.5 мин до 92% В, 7.5-9 мин 92% В; поток: 65 мл/мин + 5 мл 2% аммиака в воде; комнатная температура; УФ-детектирование: 200-400 нм; ввод пробы непосредственно в колонку (полный ввод пробы).Instrument: Waters Prep LC/MS system; column: XBridge C18 5 µm, 100 mm x 30 mm; eluent A: water; eluent B: acetonitrile; gradienten profile: 0-2 min 10% B, 2-2.2 min up to 30% B, 2.2-7 min up to 70% B, 7-7.5 min up to 92% B, 7.5-9 min 92% B; flow: 65 ml/min + 5 ml 2% ammonia in water; room temperature; UV detection: 200-400 nm; injection of the sample directly into the column (full injection of the sample).
Другие данныеOther data
Процентные показания в следующих примерах и тестовых испытаниях являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.The percentage readings in the following examples and tests are, unless otherwise stated, weight percent; parts are parts by weight. Solvent ratio, dilution ratio, and liquid concentration data for solutions refer to volume, respectively.
Данные о чистоте, как правило, относятся к соответствующей интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, их также дополнительно можно установить при помощи 1Н-ЯМР-спектра. Если не указывается чистота, то, как правило, означает чистота >95% согласно автоматической интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, или чистота не определена.Purity data generally refers to the corresponding peak integration in the LC/MS chromatogram and can also be additionally determined using the 1H-NMR spectrum. If purity is not specified, it usually means >95% purity according to automatic peak integration in the LC/MS chromatogram, or purity not determined.
Данные к выходу в % теор. вых., как правило, исправлены с учетом чистоты, если указана чистота <100%. При загрузке веществ, содержащих растворитель, или загрязненных веществ выход может формально составлять >100%; в этих случаях выход не исправлен с учетом растворителя или чистоты.Data to output in % theor. outputs are generally corrected for purity if <100% purity is reported. When loading substances containing solvent or contaminated substances, the yield can formally be >100%; in these cases, the yield is not corrected for solvent or purity.
В случаях, в которых продукты реакции получают во время вымешивания, размешивания или перекристаллизации, часто можно было изолировать другое количество продукта из соответствующего маточного раствора с помощью хроматографии. Однако от описания этой хроматографии в последующем отказываются, так как на этом этапе можно изолировать большую часть общего выхода продукции.In cases in which reaction products are obtained during kneading, stirring or recrystallization, it has often been possible to isolate a different amount of product from the corresponding mother liquor by chromatography. However, the description of this chromatography is omitted from the following, as most of the total yield can be isolated at this stage.
Точки плавления и интервал температур плавления, если не указано иного, не исправляют.Melting points and melting range, unless otherwise indicated, do not correct.
Следующие описания образцов сочетания 1H-ЯМР-сигналов частично выбраны непосредственно из данных ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) и по необходимости принимаются во внимание. Частично данные SpecManager согласовывают вручную. Согласованные вручную или предоставленные описания, как правило, ориентированы на внешние свойствах данных сигналов ипри необходимости не полностью соответствуют строгой, физически правильной интерпретации. Как правило, данные относятся к химическому сдвигу к центру упомянутого сигнала. При широком мультиплете представлены данные интервала. Закрытые растворителем или водой сигналы или сопоставляют опытным путем, или не указывают.The following descriptions of the 1 H-NMR signal combination patterns are selected in part directly from ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) and taken into account as necessary. Part of the SpecManager data is reconciled manually. Manually negotiated or provided descriptions tend to focus on the external properties of these signals and, if necessary, do not fully comply with a strict, physically correct interpretation. Generally, the data refer to the chemical shift toward the center of said signal. For a wide multiplet, interval data are presented. The signals closed with solvent or water are either compared empirically or not indicated.
Данные 1Н-ЯМР промежаточных соединений синтеза и примеры выполнения могут быть представлены в виде списков пиков 1Н-ЯМР. Для этого к каждому сигнальному пику сначала приводят 5величину в ч. на тыс. и затем указывают интенсивность сигнала в круглых скобках. Пара данных δвеличина-интенсивность сигнала различных сигнальных пиков отделены друг от друга запятыми; поэтому список пиков к соединению имеею смедующий вид: δ1 (интенсивность!), δ2 (интенсивность^, ..., δ; (интенсивность;), ..., δ„ (интенсивность^. 1 H-NMR data of synthetic intermediates and exemplary embodiments can be presented as 1 H-NMR peak lists. To do this, each signal peak is first given a 5 value in hours per thousand and then the signal intensity is indicated in parentheses. The δvalue-signal intensity data pair of the various signal peaks are separated from each other by commas; therefore, the list of peaks for the compound has the following form: δ1 (intensity!), δ 2 (intensity ^, ..., δ; (intensity;), ..., δ„ (intensity ^.
Интенсивность четких сигналов находится в отношениях корреляции с высотой сигналов (в см) в представленном примере спектра ЯМР в см и показывает по сравнению с другими сигналами действительное соотношение интенсивности сигнала. В широких сигналах могут быть представлены несколько пиков или середина сигнала, а также ее относительная интенсивность по сравнению с самым интенсивным сигналом в спектре. Списки пиков 1Н-ЯМР схожи с классическими печатными списками 1Н-ЯМР и обычно содержат все пики, которые упоминают классические ЯМР-интерпретации. Кроме того, они могут, как и классические печатные списки 1Н-ЯМР, показывать сигналы растворителей, стереоизомеров касающихся необходимых соединений, пики примесей, 13С-спутниковые-пики и/или вращающиеся боковые стороны. Пики стереоизомеров необходимых соединений и/или пиков примесей обычно имеют более низкую интенсивность, чем пики необходимых соединений (например, с чистотой >90%). Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для соответственных способов получения. Таким образом их пики могут помогать при распознавании воспроизведения способа получения при помощи отпечатков пальцев побочного продукта. Эксперт, который оценивает пики необходимых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирование, или с помощью полученных опытным путем, анализируемых ожидаемых значений), по мере необходимости может изолировать пики необходимых соединений, причем, при необходимости, применяют дополнительный фильтр интенсивности.The intensity of the clear signals is in correlation with the height of the signals (in cm) in the example of the NMR spectrum in cm, and shows, in comparison with other signals, the actual ratio of the signal intensity. In wide signals, several peaks or the middle of the signal can be represented, as well as its relative intensity compared to the most intense signal in the spectrum. The 1H-NMR peak lists are similar to the classic 1H-NMR printed lists and usually contain all the peaks that mention the classic NMR interpretations. In addition, they can, like the classic 1H-NMR printed lists, show solvent signals, stereoisomers related to desired compounds, impurity peaks, 13 C satellite peaks and/or rotating sides. Stereoisomer peaks of desired compounds and/or impurity peaks are typically of lower intensity than peaks of desired compounds (eg >90% pure). Such stereoisomers and/or impurities may be representative of the respective preparation methods. Thus, their peaks can help in recognizing the reproduction of the by-product fingerprinting process. An expert who evaluates the peaks of the desired compounds using known methods (MestreC, ACD modeling, or empirically derived, analyzed expected values) can isolate the peaks of the desired compounds as needed, applying an additional intensity filter if necessary.
- 25 040559- 25 040559
Такое изолирование было бы похоже на упомянутое отображение пиков в классической интерпретацииSuch isolation would be similar to the mentioned peak mapping in the classical interpretation
1Н-ЯМР.1H-NMR.
Подробное описание изложения данных ЯМС в виде пиковых списков можно найти в публикации Citation of ЯМР Peaklist Data within Patent Applications (см. http://www.researchdisclosure.com/searchingdisclosures, номер Research Disclosure Database (базы данных раскрытия исследований) 605005, 2014, 1 августа 2014). В программе сортировки пиков (Peak Picking Routine), в которой описан указанный номер Research Disclosure Database 605005, параметр MinimumHeight может быть установлен 1-4%. В зависимости от виде химической структуры и/или концентрации измеряемого соединения стоит установить параметр MinimumHeight на значение <1%.A detailed description of the presentation of NMR data as peak lists can be found in Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (see http://www.researchdisclosure.com/searchingdisclosures, Research Disclosure Database number 605005, 2014, August 1, 2014). In the Peak Picking Routine that describes the referenced Research Disclosure Database 605005 number, the MinimumHeight can be set to 1-4%. Depending on the type of chemical structure and/or concentration of the measured compound, it is worth setting the MinimumHeight parameter to <1%.
Для всех реактантов и реагентов, получение которых далее не описано подробно, считается, что они относятся к имеющимся в продаже коммерческим веществам. Для всех остальных реактантов и реаген тов, получение которых далее также не описано и которые не имеются в продаже или относятся к исходным веществам, которые не являются общедоступными, есть ссылка на опубликованную литературу, в которых описано их получение.For all reactants and reagents, the preparation of which is not described in detail below, they are considered to be commercially available substances. For all other reactants and reagents, the preparation of which is also not described below and which are not commercially available or refer to starting materials that are not generally available, there is a reference to the published literature, which describes their preparation.
Исходные соединения и промежуточные соединенияParent compounds and intermediate compounds
Пример 1А. 2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидинExample 1A. 2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine
К раствору 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанона (20.0 г, 85.7 ммоль) и пиримидина-амина (8.96 г, 94.2 ммоль) в 200 мл этанола добавили гидрокарбонат натрия (10.8 г, 128 ммоль) и перемешивали 5 ч при 80°С. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученный осадок отфильтровали и дважды промыли смесью этанола/воды (1:1). Затем твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи при температуре 40°С. Получили 15.9 г (69.23 ммоль, 80.8% теор. вых.) целевого продукта.Sodium bicarbonate (10.8 g, 128 mmol) was added to a solution of 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone (20.0 g, 85.7 mmol) and pyrimidine-amine (8.96 g, 94.2 mmol) in ethanol (200 ml) and stirred for 5 h at 80°C. Then the initial mixture was cooled to 0°C (ice bath). The resulting precipitate was filtered off and washed twice with ethanol/water (1:1). The solid was then dried under vacuum overnight at 40°C. Received 15.9 g (69.23 mmol, 80.8% theoretical. out.) of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.25 мин; m/z = 230 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.25 min; m/z = 230 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.07 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ/ppm): 7.07 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H ), 8.97 (dd, 1H).
Пример 2А. 2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидинExample 2A. 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine
К раствору 2-бром-1-(4-изопропилфенил)этанона (1.0 г, 4.15 ммоль) и пиримидин-2-амина (0.43 г, 4.6 ммоль) в 50 мл этанола добавили гидрокарбонат натрия (0.52 г, 6.22 ммоль) и перемешивали 5 ч при 80°С. Затем исходную смесь выпарили досуха. Остаток перемешали с диэтиловым эфиром, и оставшееся твердое вещество отфильтровали, и сушили в вакууме в течение ночи при 40°С. Получили 1.15 г неочищенного целевого продукта, который использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.Sodium bicarbonate (0.52 g, 6.22 mmol) was added to a solution of 2-bromo-1-(4-isopropylphenyl)ethanone (1.0 g, 4.15 mmol) and pyrimidine-2-amine (0.43 g, 4.6 mmol) in ethanol (50 ml) and stirred 5 hours at 80°C. Then the initial mixture was evaporated to dryness. The residue was stirred with diethyl ether and the remaining solid was filtered off and dried in vacuo overnight at 40°C. Received 1.15 g of the crude target product, which was used in subsequent reactions without further purification.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.48 мин; m/z = 238 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.48 min; m/z = 238 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 2.87-3.00 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 2.87-3.00 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).
По аналогии с примерами 1A и 2A получили следующие соединения из указанных эдуктов:By analogy with examples 1A and 2A, the following compounds were obtained from the indicated educts:
ПримерExample
Название / структура / эдуктName / structure / educt
Аналитические данныеAnalytical data
2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine
Вг из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона и пиримидин-2-аминаBr from 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone and pyrimidine-2-amine
Ή-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 7.07 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).Ή-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ [ppm] = 7.07 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H) , 8.97 (dd, 1H).
ЖХ-МС (Метод 2):LC-MS (Method 2):
Rt = 1.34 мин; m/z = 274/276 (М+Н)+. Rt = 1.34 min; m/z = 274/276 (M+H) + .
Пример 4А. 2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегидExample 4A. 2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine-3-carbaldehyde
Предоставили 300 мл ДМФ и охладили до 0°С. Затем медленно каплями добавили хлорокись фосфора (16 мл, 173 ммоль). Затем раствор медленно нагрели до комнатной температуры и повторно перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем порциями добавили 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а]пиримидин (15.9 г, 69.2 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли водой и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 13.75 г (53.36 ммоль, 77% теор. вых.) целе вого продукта.Provided 300 ml of DMF and cooled to 0°C. Phosphorus oxychloride (16 mL, 173 mmol) was then slowly added dropwise. The solution was then slowly warmed to room temperature and stirred again for 1 hour at the same temperature. Then 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2a]pyrimidine (15.9 g, 69.2 mmol) was added in portions. After completion of the addition, the reaction mixture was heated to 80° C. and stirred for 1 hour at the same temperature. Then the initial mixture was cooled to 0°C (ice bath). The resulting solid was evacuated, washed several times with water and dried overnight in a high vacuum oven at 40°C. We obtained 13.75 g (53.36 mmol, 77% of theoretical yield) of the target product.
- 26 040559- 26 040559
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.44 мин; m/z = 258 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.44 min; m/z = 258 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.07 (s, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H ), 10.07 (s, 1H).
Пример 5А. 2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегидExample 5A. 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine-3-carbaldehyde
Предоставили 50 мл ДМФ и охладили до 0°С. Затем медленно каплями добавили хлорокись фосфора (2.86 мл, 30.66 ммоль). Затем раствор медленно нагрели до комнатной температуры и повторно перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем порциями добавили 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин (2.91 г, 12.26 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученное твердое вещество вакуумировали и высушили в вакууме. Полученный исходный продукт в последующем очистили посредством двухкратной колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/ этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 3 г (11.3 ммоль, 92% теор. вых.) целевого соединения.Provided 50 ml of DMF and cooled to 0°C. Then phosphorus oxychloride (2.86 ml, 30.66 mmol) was slowly added dropwise. The solution was then slowly warmed to room temperature and stirred again for 1 hour at the same temperature. Then 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2a]pyrimidine (2.91 g, 12.26 mmol) was added in portions. After completion of the addition, the reaction mixture was heated to 80° C. and stirred for 1 hour at the same temperature. Then the initial mixture was cooled to 0°C (ice bath). The resulting solid was evacuated and dried in vacuo. The starting material obtained was subsequently purified by two column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-column, cyclohexane/ethyl acetate gradient solvent). 3 g (11.3 mmol, 92% of theor. yield) of the target compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.75 мин; m/z = 266 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.75 min; m/z = 266 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.92-3.07 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.92-3.07 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H).
По аналогии с примерами 4А и 5A получили следующее соединение из указанного эдукта:By analogy with examples 4A and 5A, the following compound was obtained from the indicated educt:
Пример 7А. 7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлоридExample 7A. 7-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane dihydrochloride
трет-бутил-7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (1.52 г, 3.23 ммоль) при перемешивании объединили с 12 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 1.76 г целевого продукта.tert-Butyl-7-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9- the carboxylate (1.52 g, 3.23 mmol) was combined with 12 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 1.76 g of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.71 мин; m/z = 370 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 0.71 min; m/z = 370 (M+H)+.
Пример 8А. 7-{[2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлоридExample 8A. 7-{[2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane dihydrochloride
трет-Бутил-7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (420 мг, 0.88 ммоль) при перемешивании объединили с 2.2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 430 мг целевого продукта.tert-Butyl-7-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9- carboxylate (420 mg, 0.88 mmol) was combined with 2.2 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 430 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.87 мин; m/z = 378 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 0.87 min; m/z = 378 (M+H)+.
- 27 040559- 27 040559
Пример 9А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлоридExample 9A. 2-(4-Chlorophenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine dihydrochloride
трет-бутил-3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилат (2.72 г, 6.00 ммоль) при перемешивании объединили с 15 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 3.5 г целевого продукта.tert-butyl-3-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl} -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (2.72 g , 6.00 mmol) was combined with 15 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 3.5 g of the target product.
ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.36 мин; m/z = 354 (М+Н)+.LC-MS (Method 6): Rt = 1.36 min; m/z = 354 (M+H)+.
Пример 10А. 3-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-дигидрохлоридExample 10A. 3-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2а]pyrimidine dihydrochloride
трет-бутил-3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (493 мг, 1.03 ммоль) при перемешивании объединили с 2.57 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 393 мг целевого продукта.tert-Butyl 3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (493 mg , 1.03 mmol) was combined with 2.57 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction solution was evaporated to dryness, the resulting residue was dried under high vacuum at 40°C. Received 393 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.93 мин; m/z = 362 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 0.93 min; m/z = 362 (M+H)+.
Пример 11А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид (энантиомер 1)Example 11A. 2-(4-Chlorophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 1)
трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1; 1.29 г, 2.84 ммоль) при перемешивании объединили с 7.1 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 1.4 г целевого продукта.tert-Butyl 5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (enantiomer 1 ; 1.29 g, 2.84 mmol) was combined with 7.1 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 1.4 g of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.79 мин; m/z = 354 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 0.79 min; m/z = 354 (M+H)+.
Пример 12А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид (энантиомер 2)Example 12A. 2-(4-Chlorophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 2)
трет-Бутил-5 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо [1,2-а] пиримидин-3 -ил] метил} -2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 2; 710 мг, 1.56 ммоль) при перемешивании объединили с 3.9 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 740 мг целевого продукта.tert-Butyl-5 - {[2-(4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (enantiomer 2 ; 710 mg, 1.56 mmol) was combined with 3.9 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 740 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.49 мин; m/z = 354 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.49 min; m/z = 354 (M+H)+.
Пример 13А. 3-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1)Example 13A. 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 1)
трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1; 774 мг, 1.88 ммоль) при перемешивании объединили с 4.2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатнойtert-Butyl 5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (enantiomer 1 ; 774 mg, 1.88 mmol) was combined with 4.2 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room
- 28 040559 температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 850 мг целевого продукта.- 28 040559 temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 850 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.54 мин; m/z = 362 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.54 min; m/z = 362 (M+H)+.
Пример 14А. 3-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2)Example 14A. 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 2)
трет-бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 2; 734 мг, 1.59 ммоль) при перемешивании объединили с 4.0 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 761 мг целевого продукта.tert-Butyl 5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (enantiomer 2 ; 734 mg, 1.59 mmol) was combined with 4.0 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was then evacuated, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum at 40°C. Received 761 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.55 мин; m/z = 362 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; m/z = 362 (M+H)+.
Пример 15А. 1-[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этанол (рацемат)Example 15A. 1-[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]ethanol (racemate)
2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид (500 мг, 1.94 ммоль) суспендировали в 5 мл ТГФ. Затем при ледяном охлаждении объединили с метилмагнийбромидом в диэтиловом эфире (3.0 М, 710 мкл, 2.1 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили дополнительные 4 мл ТГФ и снова метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3.0 М, 237 мкл, 0.7 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем добавили водный раствор хлорида аммония и объединили с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Остаток перемешали в диэтиловом эфире. Оставшееся твердое вещество вакуумировали и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 370 мг (1.35 ммоль, 70% теор. вых.) целевого продукта.2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carbaldehyde (500 mg, 1.94 mmol) was suspended in 5 ml of THF. Then, under ice cooling, combined with methylmagnesium bromide in diethyl ether (3.0 M, 710 μl, 2.1 mmol) and stirred for 1 h at room temperature. Then an additional 4 ml of THF was added and again methylmagnesium bromide in diethyl ether (3.0 M, 237 μl, 0.7 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. An aqueous solution of ammonium chloride was then added and combined with water and ethyl acetate. The resulting organic phase was separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The residue was stirred in diethyl ether. The remaining solid was evacuated and dried overnight in a high vacuum oven at 40°C. Received 370 mg (1.35 mmol, 70% theoretical. out.) of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.22 мин; m/z = 274 (М+Н)+.LCMS (Method 2): Rt = 1.22 min; m/z = 274 (M+H)+.
Пример 16А. 2-(4-Хлорфенил)-3-[1 -(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (рацемат)Example 16A. 2-(4-Chlorophenyl)-3-[1-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (racemate)
трет-бутил-3-{ 1 -[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (рацемат; 39.8 мг, 0.09 ммоль) при перемешивании объединили с 0.21 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане и с 0.2 мл диоксана. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 41 мг целевого продукта.tert-Butyl-3-{1-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidin-3-yl]ethyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ( racemate; 39.8 mg, 0.09 mmol) was combined with stirring with 0.21 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane and with 0.2 ml of dioxane. The mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction solution was evaporated to dryness, the resulting residue was dried under high vacuum at 40°C. Received 41 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.86 мин; m/z = 256/258 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 0.86 min; m/z = 256/258 (M+H)+.
По аналогии с примерами 7A-14A получили следующие соединения из соответственно названного эдукта:By analogy with examples 7A-14A, the following compounds were obtained from the correspondingly named educt:
- 29 040559- 29 040559
Пример 19А. 2-(4-Циклопропилфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)имидазо[1,2а] пиримидин-дигидрохлоридExample 19A. 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)imidazo[1,2а]pyrimidine dihydrochloride
трет-бутил-3-{ [2-(4-циклопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (720 мг, 1.57 ммоль) растворили в 3 мл диоксана и при перемешивании объединили с 3.92 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 808 мг целевого продукта.tert-Butyl-3-{[2-(4-cyclopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (720 mg , 1.57 mmol) was dissolved in 3 ml of dioxane and combined with 3.92 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring. The mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction solution was evaporated to dryness, the resulting residue was dried under high vacuum at 40°C. Received 808 mg of the target product.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.48 мин; m/z = 360 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): R t = 0.48 min; m/z = 360 (M+H)+.
Примеры осуществления:Implementation examples:
Пример 1. трет-Бутил-7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилатExample 1 tert-Butyl-7-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9diazabicyclo[3.3.1]nonan-9 -carboxylate
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.82 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилатом (1.59 г, 6.99 ммоль) и уксусной кислотой (670 мкл, 12 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.85 г, 8.73 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили и водную фазу дважды экстрагировали этиловымIn an argon atmosphere at room temperature, 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine-3carbaldehyde (1.50 g, 5.82 mmol) was dissolved in 25 ml of THF and combined with tert-butyl-3-oxa-7,9diazabicyclo [3.3.1]nonane-9-carboxylate (1.59 g, 6.99 mmol) and acetic acid (670 µl, 12 mmol). Sodium triacetoxyborohydride (1.85 g, 8.73 mmol) was then added in portions, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl
- 30 040559 эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток выкристаллизовали из диэтилового эфира. Образовавшиеся кристаллы вакуумировали и в течение ночи сушили в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С.- 30 040559 ester of acetic acid. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was crystallized from diethyl ether. The resulting crystals were evacuated and dried overnight in a high vacuum oven at 40°C.
Получили 1.52 г (3.23 ммоль, 56% теор. вых.) целевого соединения.Received 1.52 g (3.23 mmol, 56% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.65 мин; m/z = 470/472 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.65 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 2.42 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 2.42 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H ), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 ( dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Пример 2. трет-Бутил-7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилатExample 2 tert-Butyl-7-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9diazabicyclo[3.3.1]nonan-9 -carboxylate
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (500 мг, 1.89 ммоль) растворили в 10 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилатом (516 мг, 2.26 ммоль) и уксусной кислотой (220 мкл, 3.77 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (599 мг, 2.83 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислотыградиент). Получили 431 мг (0.9 ммоль, 48% теор. вых.) целевого соединения.In an argon atmosphere at room temperature, 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3carbaldehyde (500 mg, 1.89 mmol) was dissolved in 10 ml of THF and combined with tert-butyl-3-oxa-7,9diazabicyclo [3.3.1]nonane-9-carboxylate (516 mg, 2.26 mmol) and acetic acid (220 µl, 3.77 mmol). Then, sodium triacetoxyborohydride (599 mg, 2.83 mmol) was added in portions, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-column, cyclohexane/ethyl acetate gradient). Received 431 mg (0.9 mmol, 48% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.79 мин; m/z = 478 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.79 min; m/z = 478 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.39 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.39 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d , 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).
Пример 3. трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (рацемат)Example 3 tert-Butyl 5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo [2.2.2]octane-2-carboxylate (racemate)
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (4.00 г, 15.5 ммоль) растворили в 100 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатом (3.95 г, 18.6 ммоль) и уксусной кислотой (1.8 мл, 31 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (4.93 г, 23.3 ммоль) и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем добавили дополнительный третбутил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (1.6 г, 7.76 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1.2 г, 5.8 ммоль) и реакционный раствор снова перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 3.17 г (6.7 ммоль, 43% теор. вых.) целевого соединения.In an argon atmosphere at room temperature, 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3carbaldehyde (4.00 g, 15.5 mmol) was dissolved in 100 ml of THF and combined with tert-butyl-2,5diazabicyclo[2.2.2 ]octane-2-carboxylate (3.95 g, 18.6 mmol) and acetic acid (1.8 ml, 31 mmol). Then, sodium triacetoxyborohydride (4.93 g, 23.3 mmol) was added in portions and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Then additional tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (1.6 g, 7.76 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.2 g, 5.8 mmol) were added and the reaction solution was again stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH column, cyclohexane/ethyl acetate gradient). Received 3.17 g (6.7 mmol, 43% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.55 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.55 min; m/z = 454/456 (M+H)+.
Примеры 4 и 5. трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1 и 2)Examples 4 and 5 tert-Butyl 5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (enantiomer 1 and 2)
- 31 040559- 31 040559
3.17 г (6.70 ммоль) рацемического трет-бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (пример 3) разделили на энантиомеры посредством препаративной СФХ-ВЭЖХ на хиральной фазе [Колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 85:15 (об./об.); поток: 150 мл/мин; давление: 135 бар; УФдетектирование: 210 нм; температура: 38°С]:3.17 g (6.70 mmol) racemic tert-butyl-5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2 α-carboxylate (Example 3) was separated into enantiomers by preparative SFC-HPLC in chiral phase [Column: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm; eluent: carbon dioxide/ethanol 85:15 (v/v); flow: 150 ml/min; pressure: 135 bar; UV detection: 210 nm; temperature: 38°C]:
Пример 4 (энантиомер 1): Выход: 1.29 gExample 4 (enantiomer 1): Yield: 1.29 g
Rt = 4.15 мин; химическая чистота >99%; >99% ееRt = 4.15 min; chemical purity >99%; >99% her
[Колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 мкм, 100 ммх4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 85:15 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].[Column: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; eluent: carbon dioxide/ethanol 85:15 (v/v); flow: 3 ml/min; pressure: 130 bar; temperature: 40°C; UV detection: 210 nm].
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.55 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 1.55 min; m/z = 454/456 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H ), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd , 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).
Пример 5 (энантиомер 2):Example 5 (enantiomer 2):
Выход: 720 мгYield: 720 mg
Rt = 6.6 мин; химическая чистота >99%; >99% ееRt = 6.6 min; chemical purity >99%; >99% her
[Колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 мкм, 100 ммх4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 85:15 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].[Column: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; eluent: carbon dioxide/ethanol 85:15 (v/v); flow: 3 ml/min; pressure: 130 bar; temperature: 40°C; UV detection: 210 nm].
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.56 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 1.56 min; m/z = 454/456 (M+H) + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.14 (br. dd, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H) , 2.63-2.80 (m, 3H), 3.14 (br. dd, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).
Пример 6. трет-Бутил-3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилатExample 6 tert-Butyl 3-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.82 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом (1.48 г, 6.99 ммоль) и уксусной кислотой (670 мкл, 12 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.85 г, 8.73 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток выкристаллизовали из диэтилового эфира. Образовавшиеся кристаллы адсорбировали в ацетонитриле, и оставшийся осадок вакуумировали и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 840 мг (1.85 ммоль, 32% теор. вых.) целевого соединения.In an argon atmosphere at room temperature, 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine-3carbaldehyde (1.50 g, 5.82 mmol) was dissolved in 25 ml of THF and combined with tert-butyl-3,8diazabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate (1.48 g, 6.99 mmol) and acetic acid (670 μL, 12 mmol). Sodium triacetoxyborohydride (1.85 g, 8.73 mmol) was then added in portions, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was crystallized from diethyl ether. The resulting crystals were adsorbed in acetonitrile and the remaining precipitate was evacuated and dried overnight in a high vacuum oven at 40°C. Received 840 mg (1.85 mmol, 32% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.06 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+ LC-MS (Method 2): Rt = 2.06 min; m/z = 454/456 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.64 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 3.96-4.05 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.64 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H , hidden by DMSO signal), 3.96–4.05 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Пример 7. трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (рацемат)Example 7 tert-Butyl 5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo [2.2.2]octane-2-carboxylate (racemate)
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.65 ммоль) растворили в 20 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-2,5-диазаIn an argon atmosphere at room temperature, 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-а]pyrimidine-3carbaldehyde (1.50 g, 5.65 mmol) was dissolved in 20 ml of THF and combined with tert-butyl-2,5-diaza
- 32 040559 бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатом (рацемат; 1.44 г, 6.78 ммоль) и уксусной кислотой (650 мкл, 11.31 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.8 г, 8.48 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислотыградиент). Получили 1760 мг (3.81 ммоль, 67% теор. вых.) целевого соединения.- 32 040559 bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (racemate; 1.44 g, 6.78 mmol) and acetic acid (650 µl, 11.31 mmol). Then, sodium triacetoxyborohydride (1.8 g, 8.48 mmol) was added in portions, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-column, cyclohexane/ethyl acetate gradient). Received 1760 mg (3.81 mmol, 67% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.71 мин; m/z = 462 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 1.71 min; m/z = 462 (M+H)+.
Примеры 8 и 9. трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1 и 2)Examples 8 and 9 tert-Butyl 5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (enantiomer 1 and 2)
1.66 г (3.59 ммоль) рацемического трет-бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (пример 7) разделили посредством препаративной СФХ-ВЭЖХ на хиральной фазе на энантиомеры [Колонка: Daicel Chiralpak OX-H (СФХ), 5 мкм, 250 ммх30 мм; элюент: диоксид углерода/метанол 62:38 (об./об.); поток: 80 г/мин; давление: 120 бар; УФ-детектирование: 210 нм; температура: 38°С]:1.66 g (3.59 mmol) racemic tert-butyl-5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2 α-carboxylate (Example 7) was separated by preparative SFC-HPLC in the chiral phase into enantiomers [Column: Daicel Chiralpak OX-H (SFC), 5 µm, 250 mm x 30 mm; eluent: carbon dioxide/methanol 62:38 (v/v); flow: 80 g/min; pressure: 120 bar; UV detection: 210 nm; temperature: 38°C]:
Пример 8 (энантиомер 1):Example 8 (enantiomer 1):
Выход: 774 мгYield: 774 mg
Rt = 4.91 мин; химическая чистота >99%; >99% ееRt = 4.91 min; chemical purity >99%; >99% her
[Колонка: Daicel Chiralpak ОХ-3 (СФХ), 3 мкм, 100 ммх4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].[Column: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; eluent: carbon dioxide/ethanol 70:30 (v/v); flow: 3 ml/min; pressure: 130 bar; temperature: 40°C; UV detection: 210 nm].
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.85 мин; m/z = 462 (М+Н)+. [a]D 20 = +16.21° (с = 0.270, метанол).LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; m/z = 462 (M+H) + . [a] D20 = +16.21° (c = 0.270 , methanol).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d , 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).
Пример 9 (энантиомер 2):Example 9 (enantiomer 2):
Выход: 734 мгYield: 734 mg
Rt = 6.88 мин; химическая чистота >99%; >99% ееRt = 6.88 min; chemical purity >99%; >99% her
[Колонка: Daicel Chiralpak ОХ-3 (СФХ), 3 мкм, 100 ммх4.6: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].[Column: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 µm, 100 mm x 4.6: carbon dioxide/ethanol 70:30 (v/v); flow: 3 ml/min; pressure: 130 bar; temperature: 40°C; UV detection: 210 nm].
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.85 мин; m/z = 462 (М+Н)+. [a]D 20 = -15.67° (с = 0.270, метанол).LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; m/z = 462 (M+H) + . [a] D20 = -15.67° (c = 0.270, methanol).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.95 (dt, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.95 (dt, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H ), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).
Пример 10. трет-Бутил-3-{1-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (рацемат)Example 10 tert-Butyl-3-{1-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]ethyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8 -carboxylate (racemate)
1-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этанол (473 мг, 1.73 ммоль) и трифенилфосфин (906 мг, 3.46 ммоль) поместили в 10 мл дихлорметана и при охлаждении (ледяной ванной) порциями смешали с тетрабромметаном (1.15 г, 3.46 ммоль). Затем добавили триэтиламин (480 мкл, 3.5 ммоль) и повторно перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем исходную смесь выпарили и остаток растворили в 10 мл ацетонитрила. Добавили трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (734 мг, 3.46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 40°С. Затем смесь снова сгустили до сухого состояния. 400 мг образовавшегося остатка непосредственно разделили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8) на компоненты. Оставшееся количество остатка поместили на силикагель и провели предварительную очистку колоночной хроматографией (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент).1-[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]ethanol (473 mg, 1.73 mmol) and triphenylphosphine (906 mg, 3.46 mmol) were placed in 10 ml of dichloromethane and with cooling ( ice bath) was mixed portionwise with tetrabromomethane (1.15 g, 3.46 mmol). Triethylamine (480 µl, 3.5 mmol) was then added and the mixture was stirred again for 1 hour at room temperature. Then the initial mixture was evaporated and the residue was dissolved in 10 ml of acetonitrile. tert-Butyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8carboxylate (734 mg, 3.46 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at 40°C. The mixture was then thickened again to dryness. 400 mg of the resulting residue was directly separated by preparative HPLC (Method 8) into components. The remaining residue was loaded onto silica gel and prepurified by column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-column, cyclohexane/ethyl acetate gradient solvent).
- 33 040559- 33 040559
Очищенный таким образом продукт повторно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8).The product thus purified was repurified by preparative HPLC (Method 8).
Получили таким образом 50 мг (0.11 ммоль, 6% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.50 mg (0.11 mmol, 6% th. y.) of the title compound were thus obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 468/470 [М+Н]+.LC-MS (Method 2): R t = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 468/470 [M+H]+.
По аналогии с примерами 1-3, а также 6-7 получили следующие соединения из указанных эдуктов:By analogy with examples 1-3, as well as 6-7, the following compounds were obtained from the indicated educts:
Пример 13. (7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1] нон-9-ил)(6-метоксипиридин-2 -ил)метанонExample 13 (7-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]non-9- yl) (6-methoxypyridin-2 -yl) methanone
6-Метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (35.1 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4- 34 040559 хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 74 мг (0.15 ммоль, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.6-Methoxypyridine-2-carboxylic acid (35.1 mg, 230 µmol) was dissolved in 1.5 ml DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 μmol) and stirred 30 min at room temperature. Then 7-{[2-(4-34 040559 chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane dihydrochloride (100 mg ), as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 74 mg (0.15 mmol, 70% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.48 мин; m/z = 505/507 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 1.48 min; m/z = 505/507 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.66 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.91 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.66 (m, 2H, partially obscured by DMSO signal), 2.91 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66 -3.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 ( dd, 1H).
Пример 14. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил} -3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нон-9-ил)метанонExample 14 (3-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(7-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3yl]methyl}-3-oxa-7.9 -diazabicyclo[3.3.1 ]non-9-yl)methanone
3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43.1 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 78 мг (0.15 ммоль, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Chloro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (43.1 mg, 230 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 μmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 7-{[2-(4chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonane-dihydrochloride (100 mg) was added , as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 78 mg (0.15 mmol, 70% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.86 мин; m/z = 539/541 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.86 min; m/z = 539/541 (M+H)+.
Пример 15. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанонExample 15 (7-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]non-9- yl)(3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)methanone
3-фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39.3 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 82 мг (0.16 ммоль, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-fluoro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (39.3 mg, 230 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 μmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 7-{[2-(4chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonane-dihydrochloride (100 mg) was added , as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). Received 82 mg (0.16 mmol, 76% theoretical. output.) specified in the title compound.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.82 мин; m/z = 523/525 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.82 min; m/z = 523/525 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.45-2.60 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.45 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.45-2.60 (m, 2H, masked by DMSO signal), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.58 -3.70 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.45 (br. s, 1H), 6.97 (dd , 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Пример 16. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)[6-(метилсульфанил)пиридин-2-ил]метанонExample 16 (7-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]non-9- yl)[6-(methylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanone
6-(Метилсульфанил)пиридин-2-карбоновую кислоту (38.8 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(46-(Methylsulfanyl)pyridine-2-carboxylic acid (38.8 mg, 230 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 µmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then added 7-{[2-(4
- 35 040559 хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 84 мг (0.16 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.- 35 040559 chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonane-dihydrochloride (100 mg), also Ν,Ν -diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). Received 84 mg (0.16 mmol, 77% theoretical. out.) specified in the title compound.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.85 мин; m/z = 521/523 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.85 min; m/z = 521/523 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.91 (br. d, 1H), 3.06 (br. d, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.15 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.91 (br. d, 1H), 3.06 (br. d, 1H ), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.15 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H ), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Пример 17. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(циклопентил)метанонExample 17 (7-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]non-9- yl)(cyclopentyl)methanone
Циклопентанкарбоновую кислоту (18 мкл, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 72 мг (0.15 ммоль, 74% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.Cyclopentanecarboxylic acid (18 µl, 230 µmol) was dissolved in 1.5 ml DMF, combined with 2(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 µmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 7-{[2-(4chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane dihydrochloride (100 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 72 mg (0.15 mmol, 74% of theor. yield) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.81 мин; m/z = 466/468 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.81 min; m/z = 466/468 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43-1.81 (m, 8H), 2.31-2.61 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.86-2.97 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.43-1.81 (m, 8H), 2.31-2.61 (m, 2H, partially obscured by DMSO signal), 2.86-2.97 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).
Пример 18. (3-Фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(7-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин3 -ил]метил}-3 -окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)метанонExample 18 (3-Fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)(7-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-3-oxa-7.9 -diazabicyclo[3.3.1]non-9-yl)methanone
3-фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (117 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонандигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 83 мг (0.16 ммоль, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-fluoro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (39 mg, 0.23 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (117 mg, 0.31 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 7-{[2-(4isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonane dihydrochloride (100 mg) was added, and also N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). Received 83 mg (0.16 mmol, 76% theoretical. out.) specified in the title compound.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.84 мин; m/z = 531 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): Rt = 0.84 min; m/z = 531 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.46-2.58 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.06 (br. d, 1H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.46-2.58 (m, 2H, masked by DMSO signal), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.06 (br .d, 1H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.46 (br. s , 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H).
Пример 19. [6-(Дифторметоkси)пиридин-2-ил](7-{[2-(4-изоnропилфенил)имидазо[1,2-a]nиримидин3 -ил] метил} -3 -окса-7,9-диазабицикло[3.3.1] нон-9-ил)метанонExample 19 [6-(Difluoromethoxy)pyridin-2-yl](7-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]nirimidin3 -yl]methyl} -3-oxa-7,9- diazabicyclo[3.3.1]non-9-yl)methanone
6-(Дифторметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU)6-(Difluoromethoxy)pyridine-2-carboxylic acid (43 mg, 0.23 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)
- 36 040559 (117 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонандигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 72 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.- 36 040559 (117 mg, 0.31 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 7-{[2-(4isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonane dihydrochloride (100 mg) was added, and also N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 72 mg (0.13 mmol, 61% thor. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.89 мин; m/z = 549 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; m/z = 549 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.45-2.64 (m, 3Н, частично скрыт сигналом DMSO), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.05 (br. d, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.45-2.64 (m, 3H, partially obscured by DMSO signal), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.05 ( br. d, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 7.06 ( dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Пример 20. (3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(6-метоксипиридин-2-ил)метанонExample 20 (3-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)(6 -methoxypyridin-2-yl) methanone
6-Метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (36.4 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4-хлорфенил)-3(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,Nдиизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 79 мг (0.16 ммоль, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.6-Methoxypyridine-2-carboxylic acid (36.4 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 μmol) and stirred 30 min at room temperature. Then 2-(4-chlorophenyl)-3(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (100 mg) was added, as well as N,Ndiisopropylethylamine ( 190 µl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 79 mg (0.16 mmol, 74% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 1.76 мин; m/z = 489/491 (М+Н)+.LC-MS (Method 1): R t = 1.76 min; m/z = 489/491 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63-1.84 (m, 4H), 2.45 (br. d, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.63-1.84 (m, 4H), 2.45 (br. d, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H ), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 ( d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Пример 21. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{ [2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанонExample 21 (3-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2 .1]oct-8-yl)methanone
3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (44.5 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 56 мг (0.11 ммоль, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Chloro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (44.5 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 313 μmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2-(4chlorophenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (100 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 56 mg (0.11 mmol, 49% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.81 мин; m/z = 523/524/525 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.81 min; m/z = 523/524/525 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.82 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H, скрыт сигналом DMSO), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.62-1.82 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H, obscured by DMSO signal), 2.69 -2.78 (m, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (dd , 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Пример 22. (3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанонExample 22 (3-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)(3 -fluoro-6-methoxypyridin-2-yl) methanone
3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (40.6 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU)3-Fluoro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (40.6 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)
- 37 040559 (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 93 мг (0.18 ммоль, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.- 37 040559 (123 mg, 324 µmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2-(4chlorophenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (100 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 93 mg (0.18 mmol, 85% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; m/z = 507/509 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.73 min; m/z = 507/509 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.83 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.62-1.83 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H, partially obscured by DMSO signal), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 ( dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Пример 23. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(5-{ [2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил] метил} -2,5-диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)метанон (энантиомер 1)Example 23 (3-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(5-{[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3yl]methyl}-2,5-diazabicyclo [2.2 .2]oct-2-yl)methanone (enantiomer 1)
3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (44.5 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 87 мг (0.16 ммоль, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Chloro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (44.5 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (123 mg, 324 μmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2-(4chlorophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 1; 100 mg) was added, as well as N, N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). Received 87 mg (0.16 mmol, 74% theoretical. out.) specified in the title compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.62 мин; m/z = 523/524/525 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.62 min; m/z = 523/524/525 (M+H) + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.57-3.24 (m, 3.75H), 3.35-3.46 (m, 1.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.40 (m, 2.25H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.98-9.07 (m, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.57-3.24 (m, 3.75H), 3.35-3.46 (m, 1.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.40 (m, 2.25H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.98-9.07 (m, 1H).
Пример 24. (5-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2)Example 24 (5-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)(3 -fluoro-6-methoxypyridin-2-yl) methanone (enantiomer 2)
3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (40.6 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 84 мг (0.17 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Fluoro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (40.6 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-III-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (123 mg, 324 μmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2-(4chlorophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 2; 100 mg) was added, as well as N, N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). Received 84 mg (0.17 mmol, 77% theoretical. out.) specified in the title compound.
ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [М+Н]+.LC-MS (Method 6): R t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H] + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50-2.00 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.38-3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.568.63 (m, 1H), 8.99-9.09 (m, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.50-2.00 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br .d, 0.25H), 3.38-3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H) , 8.568.63 (m, 1H), 8.99–9.09 (m, 1H).
Пример 25. (5-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(6-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метанон (энантиомер 1)Example 25 (5-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)(6 -methoxy-3-methylpyridin-2-yl) methanone (enantiomer 1)
6-Метокси-3-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (39.7 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ,6-Methoxy-3-methylpyridine-2-carboxylic acid (39.7 mg, 237 µmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF,
- 38 040559 объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 25 мг (0.05 ммоль, 23% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.- 38 040559 was combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (123 mg, 324 µmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 2-(4chlorophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 1; 100 mg) was added, as well as N, N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 25 mg (0.05 mmol, 23% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [М+Н]+.LC-MS (Method 2): R t = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H] + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49-1.97 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.58-2.84 (m, 2.25H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.23 (br. s, 0.75H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3.75H), 4.19-4.42 (m, 2.25H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.49-1.97 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.58-2.84 (m, 2.25H), 2.91-3.02 ( m, 1H), 3.23 (br. s, 0.75H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3.75H), 4.19-4.42 (m, 2.25H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H).
Пример 26. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(5- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо [ 1,2-a]пиримидин3 -ил] метил} -2,5 - диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 2)Example 26 (3-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo [2.2 .2] oct-2-yl)methanone (enantiomer 2)
3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (121 мг, 0.32 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 82 мг (0.15 ммоль, содержание 96%, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Chloro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (43 mg, 0.21 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (121 mg, 0.32 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 2; 100 mg) was added, as well as N, N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.1 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 82 mg (0.15 mmol, 96% content, 70% theoretical yield) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; m/z = 531/533 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.73 min; m/z = 531/533 (M+H) + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.53-2.01 (m, 4H), 2.62 (br. d, 0.75H), 2.69-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.70-7.87 (m, 2.75H), 7.90 (d, 0.25H), 8.56 (dd, 1H), 8.95-9.04 (m, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.53-2.01 (m, 4H), 2.62 (br. d, 0.75H), 2.69-2.85 ( m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.70-7.87 (m, 2.75H), 7.90 (d, 0.25H), 8.56 (dd, 1H), 8.95-9.04 (m, 1H).
Пример 27. (5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-ил)(5-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-2,5 -диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)метанон (энантиомер 2)Example 27 (5-Cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl)(5-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo [2.2.2]oct-2-yl)methanone (enantiomer 2)
5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту (32 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.35 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (109 мг, 0.29 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 90 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (170 мкл, 0.96 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 67 мг (0.14 ммоль, 71% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.5-Cyclopropyl-1,3-oxazol-4-carboxylic acid (32 mg, 0.21 mmol) was dissolved in 1.35 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3 ,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (109 mg, 0.29 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (enantiomer 2; 90 mg) was added, as well as N, N-diisopropylethylamine (170 μl, 0.96 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 67 mg (0.14 mmol, 71% thor. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.51 мин; m/z = 497 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.51 min; m/z = 497 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83-0.95 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.57-2.66 (m, 0.3H), 2.733.01 (m, 4H), 3.37 (dd, 0.7H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.03 (br. d, 0.3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83-0.95 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H) , 1.67-1.99 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, partially obscured by the DMSO signal), 2.57-2.66 (m, 0.3H), 2.733.01 (m, 4H), 3.37 (dd, 0.7H ), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.03 (br. d, 0.3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.98-9.06 (m , 1H).
Пример 28. (3-Фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанонExample 28 (3-Fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2 .1]oct-8-yl)methanone
- 39 040559- 39 040559
3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39.2 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (98 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 65 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Fluoro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (39.2 mg, 0.21 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (119 mg, 0.31 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 3-(3,8diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (98 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.04 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 65 mg (0.13 mmol, 61% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 515 [М+Н]+.LC-MS (Method 5): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.76 (dd, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H , partially hidden by the DMSO signal), 2.76 (dd, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.00–4.11 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.02 (dd , 1H).
Пример 29. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанонExample 29 (3-Chloro-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2 .1]oct-8-yl)methanone
3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (118 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (98 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 67 мг (0.13 ммоль, 60% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.3-Chloro-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid (43 mg, 0.23 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (118 mg, 0.31 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 3-(3,8diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (98 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (180 μl, 1.04 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was separated into its components directly by preparative HPLC (Method 8). 67 mg (0.13 mmol, 60% th. y.) of the title compound were obtained.
ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [М+Н]+.LC-MS (Method 5): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H] + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.41 (br. t, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H, скрыт сигналом DMSO), 2.75 (br. d, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.63 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.41 (br. t, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H , hidden by DMSO signal), 2.75 (br. d, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.63 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00–4.11 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 ( dd, 1H).
По аналогии с примерами 13-29 получили следующие соединения из указанных эдуктов:By analogy with examples 13-29, the following compounds were obtained from the indicated educts:
- 40 040559- 40 040559
- 41 040559- 41 040559
- 42 040559- 42 040559
- 43 040559- 43 040559
-44040559-44040559
- 45 040559- 45 040559
- 46 040559- 46 040559
- 47 040559- 47 040559
- 48 040559- 48 040559
- 49 040559- 49 040559
- 50 040559- 50 040559
- 51 040559- 51 040559
- 52 040559- 52 040559
- 53 040559- 53 040559
- 54 040559- 54 040559
- 55 040559- 55 040559
- 56 040559- 56 040559
- 57 040559- 57 040559
- 58 040559- 58 040559
- 59 040559- 59 040559
- 60 040559- 60 040559
- 61 040559- 61 040559
- 62 040559- 62 040559
- 63 040559- 63 040559
- 64 040559- 64 040559
- 65 040559 (5-{[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(циклопентил)метанон (рацемат)- 65 040559 (5-{[2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)(cyclopentyl)methanone (racemate)
из 2-(4-бромфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (рацемат) и циклопентанкарбоновой кислоты 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.149 (0.54), -0.008 (4.35), 0.008 (3.57), 0.146 (0.49), 1.468 (2.71), 1.487 (3.20), 1.501 (3.94), 1.516 (4.35), 1.528 (4.98), 1.538 (4.91), 1.552 (4.91), 1.578 (3.45), 1.589 (3.88), 1.605 (4.88), 1.624 (5.35), 1.643 (3.91), 1.685 (3.00), 1.707 (4.06), 1.726 (3.25), 1.750 (1.24), 1.876 (1.41), 2.328 (0.63), 2.646 (0.95), 2.671 (2.30), 2.714 (7.31), 2.746 (4.33), 2.775 (1.34), 2.793 (1.64), 2.822 (3.00), 3.172 (2.01), 3.199 (2.37), 3.359 (1.56), 3.382 (1.69), 3.527 (1.95), 3.558 (1.66), 3.731 (1.41), 3.757 (1.20), 3.926 (2.76), 4.199 (1.20), 4.236 (6.26), 4.243 (9.84), 4.251 (6.91), 4.287 (1.22), 7.110 (4.45), 7.120 (4.69), 7.127 (4.62), 7.138 (4.61), 7.680 (11.67), 7.701 (16.00), 7.815 (8.75), 7.818 (11.65), 7.836 (7.72), 7.839 (7.96), 8.585 (4.37), 8.591 (4.13), 8.595 (4.20), 9.014 (3.08), 9.018 (5.06), 9.023 (2.68), 9.031 (3.23), 9.036 (4.89), 9.040 (2.42).from 2-(4-bromophenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (racemate) and cyclopentanecarboxylic acid 'H-NMR (400 MHz , DMSO-d 6 ): δ [ppm] = -0.149 (0.54), -0.008 (4.35), 0.008 (3.57), 0.146 (0.49), 1.468 (2.71), 1.487 (3.20), 1.501 (3.94), 1.516 (4.35) 1.528 (4.98) 1.538 (4.91) 1.552 (4.91) 1.578 (3.45) 1.589 (3.88) (4.06), 1.726 (3.25), 1.750 (1.24), 1.876 (1.41), 2.328 (0.63), 2.646 (0.95), 2.671 (2.30), 2.714 (7.31) (1.64), 2.822 (3.00), 3.172 (2.01), 3.199 (2.37), 3.359 (1.56), 3.382 (1.69), 3.527 (1.95), 3.558 (1.66) (2.76), 4.199 (1.20), 4.236 (6.26), 4.243 (9.84), 4.251 (6.91), 4.287 (1.22), 7.110 (4.45) (11.67), 7.701 (16.00), 7.815 (8.75), 7.818 (11.65), 7.836 (7.72) (5.06), 9.023 (2.68), 9.031 (3.23), 9.036 (4.89), 9.040 (2.42).
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.45 мин; m/z = 494/496 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): R t = 1.45 min; m/z = 494/496 (M+H) + .
- 66 040559- 66 040559
Пример 85. 3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-Х-(2,4-дифторфенил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидExample 85 3-{[2-(4-Chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-X-(2,4-difluorophenyl)-3,8diazabicyclo[3.2.1]octane -8-carboxamide
15.5 мг (0.10 ммоль) 2,4-дифторфенилизоцианата поместили в углубление 96-луночного планшета для микротитрования и охладили до 0°С. Отдельно растворили 46.3 мг 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида в 0.8 мл 1,2-дихлорэтана, объединили с 0.052 мл (0.3 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и охладили до 8°С. Оба раствора объединили в планшете для микротитрования, объединили с 4А-молекулярным ситом и сначала встряхивали 1 ч при 0°С. Затем дали нагреться до КТ и далее встряхивали при КТ в течение ночи. Затем растворитель полностью удалили с помощью центробежной сушилки. Остаток растворили в 0.6 мл ДМФ отфильтровали, и фильтрат посредством препаративной ЖХ-МС разделили на его компоненты в соответствии с одним из следующих методов:15.5 mg (0.10 mmol) of 2,4-difluorophenylisocyanate was placed in the well of a 96-well microtiter plate and cooled to 0°C. Separately, 46.3 mg of 2-(4-chlorophenyl)-3-(3,8diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-dihydrochloride was dissolved in 0.8 ml of 1,2-dichloroethane, combined with 0.052 ml (0.3 mmol) of Ν,N-diisopropylethylamine and cooled to 8°С. Both solutions were combined in a microtiter plate, combined with a 4A molecular sieve and first shaken for 1 hour at 0°C. It was then allowed to warm up to RT and further shaken at RT overnight. The solvent was then completely removed using a centrifugal dryer. The residue was dissolved in 0.6 ml DMF, filtered off, and the filtrate was separated by preparative LC-MS into its components according to one of the following methods:
Прибор MS: Waters, Прибор ВЭЖХ: Waters; колонка: Phenomenex Luna 5мк С18(2) 100А, AXIA Tech., 50 мм х 21.2 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, с элюентом градиентом; поток: 38.5 мл/мин +1.5 мл/мин 10% водн. муравьиной кислоты; УФ-детектирование: DAD, 210-400 нм илиMS instrument: Waters, HPLC instrument: Waters; column: Phenomenex Luna 5mk C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; eluent A: water, eluent B: acetonitrile, with gradient eluent; flow: 38.5 ml/min +1.5 ml/min 10% aq. formic acid; UV detection: DAD, 210-400 nm or
Прибор MS: Waters, Прибор ВЭЖХ: Waters; колонка: Phenomenex Luna 5мк С18(2) 100А, AXIA Tech., 50 мм х 21.2 мм; элюент А: вода, элюент В: метанол, с элюентом градиентом; поток: 38.5 мл/мин + 1.5 мл/мин 10% аммиака в воде; УФ-детектирование: DAD, 210-400 нм.MS instrument: Waters, HPLC instrument: Waters; column: Phenomenex Luna 5mk C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; eluent A: water, eluent B: methanol, with gradient eluent; flow: 38.5 ml/min + 1.5 ml/min 10% ammonia in water; UV detection: DAD, 210-400 nm.
Получили so 17.9 мг (35% теор. вых., чистота 100%) указанного в заголовке соединения.So 17.9 mg (35% th. y., 100% pure) of the title compound was obtained.
ЖХ-МС (Метод 7, ESIpos): Rt = 1.14 мин; m/z = 509 (М+Н)+.LC-MS (Method 7, ESIpos): Rt = 1.14 min; m/z = 509 (M+H)+.
По аналогии с примером 85 параллельно синтетическим способом получили следующие соедине- 67 040559 ния, исходя из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и соответствующего изоцианата, карбамоилхлорида или хлорформиата:By analogy with Example 85, the following compounds were synthesized in parallel, starting from 2-(4-chlorophenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[1,2 -a] pyrimidine dihydrochloride and the corresponding isocyanate, carbamoyl chloride or chloroformate:
- 68 040559- 68 040559
- 69 040559- 69 040559
- 70 040559- 70 040559
- 71 040559- 71 040559
- 72 040559- 72 040559
- 73 040559- 73 040559
- 74 040559- 74 040559
- 75 040559- 75 040559
- 76 040559- 76 040559
- 77 040559- 77 040559
-78040559-78040559
Пример 130. трет-Бутил-3-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатExample 130 tert-Butyl-3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
- 79 040559- 79 040559
В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегида (700 мг, 2.64 ммоль) растворили в 14 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом (672 мг, 3.17 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (839 мг, 3.96 ммоль) и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 896 мг (1.94 ммоль, 74% теор. вых.) целевого соединения.Under argon at room temperature, 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3carbaldehyde (700 mg, 2.64 mmol) was dissolved in 14 mL of THF and combined with tert-butyl-3,8diazabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate (672 mg, 3.17 mmol). Then, sodium triacetoxyborohydride (839 mg, 3.96 mmol) was added in portions, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. Water was then slowly and carefully added dropwise (Caution: gas formation) and then combined with ethyl acetate. The resulting organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH column, cyclohexane/ethyl acetate gradient). Received 896 mg (1.94 mmol, 74% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.14 мин; m/z = 462 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 2.14 min; m/z = 462 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.60 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.95 (quin, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.60 (m, 2H, partially obscured by DMSO signal), 2.95 (quin, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).
Пример 131. (5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанонExample 131 (5-Cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3.8 -diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanone
5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту (39 мг, 0.26 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (121 мг, 0.32 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.06 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 9) разделили на ее компоненты. Получили 65 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указан ного в заголовке соединения.5-Cyclopropyl-1,3-oxazol-4-carboxylic acid (39 mg, 0.26 mmol) was dissolved in 1.5 ml of DMF, combined with 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3 ,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (121 mg, 0.32 mmol) and stirred for 30 min at room temperature. Then 3-(3,8diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine dihydrochloride (100 mg) was added, as well as N,N-diisopropylethylamine (190 μl, 1.06 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was directly separated by preparative HPLC (Method 9) into its components. 65 mg (0.13 mmol, 61% of theor. yield) of the title compound was obtained.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [М+Н]+.LC-MS (Method 2): R t = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H] + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H) , 2.35-2.45 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Пример 132. трет-Бутил-3-{ [2-(4-циклопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатExample 132 tert-Butyl-3-{[2-(4-cyclopropylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
В атмосфере аргона при комнатной температуре 1090 мг (2.19 ммоль) трет-бутил-3-{[2-(4бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата поместили в 15 мл толуола и 3 мл воды в 30 мл микроволновой емкости и затем объединили с циклопропилбороновой кислотой (376 мг, 4.37 ммоль), фосфатом калия (1625 мг, 7.65 ммоль), ацетатом палладия(П) (49 мг, 0.22 ммоль) и трициклогексилфосфином (123 мг, 0.44 ммоль). Микроволновую емкость затем закрыли, смесь нагрели до 120°С и перемешивали в течение ночи при указанной температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровали на кизельгуре, и остаток дополнительно промыли порциями этиловым эфиром уксусной кислоты. К полученному фильтрату добавили дополнительное количество этилового эфира уксусной кислоты, а также воды и фазы разделили. Органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и выпарили досуха. Затем остаток перемешали с диэтиловым эфиром. После фильтрации полученное твер- 80 040559 дое вещество сушили в течение ночи в высоком вакууме. Получили 667 мг (1.36 ммоль, 62% теор. вых.) целевого соединения.In an argon atmosphere at room temperature, 1090 mg (2.19 mmol) tert-butyl-3-{[2-(4bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate was placed in 15 ml of toluene and 3 ml of water in a 30 ml microwave container and then combined with cyclopropylboronic acid (376 mg, 4.37 mmol), potassium phosphate (1625 mg, 7.65 mmol), palladium(II) acetate (49 mg, 0.22 mmol) and tricyclohexylphosphine (123 mg, 0.44 mmol). The microwave container was then closed, the mixture was heated to 120°C and stirred overnight at the same temperature. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered over kieselguhr and the residue was further washed portionwise with ethyl acetate. Additional ethyl acetate and water were added to the resulting filtrate, and the phases were separated. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Then the residue was stirred with diethyl ether. After filtration, the resulting solid was dried overnight under high vacuum. Received 667 mg (1.36 mmol, 62% theoretical. out.) of the target compound.
ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.00 мин; m/z = 460 (М+Н)+.LC-MS (Method 2): Rt = 2.00 min; m/z = 460 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.24 (br. d, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 3.97 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H) , 1.93-2.03 (m, 1H), 2.24 (br. d, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H, partially obscured by the DMSO signal), 3.97 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).
По аналогии с примерами 13-29 получили следующие соединения из указанных эдуктов:By analogy with examples 13-29, the following compounds were obtained from the indicated educts:
- 81 040559- 81 040559
- 82 040559- 82 040559
В. Анализ фармакологической эффективностиB. Analysis of pharmacological efficacy
Фармакологическую активность соединений согласно изобретению можно доказать с помощью исследований in vitro и in vivo, которые известны специалисту. Следующие примеры применения описывают биологическое действие соединений согласно изобретению, не ограничивая при этом изобретение этими примерами.The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated by in vitro and in vivo studies, which are known to the skilled person. The following application examples describe the biological action of the compounds according to the invention without limiting the invention to these examples.
В-1. Электрофизиологический анализ in vitro человеческих каналов TASK-1 и TASK-3 via техника с фиксацией напряжения с двумя электродами в созревающих яйцеклетках Xenopus laevisIN 1. In vitro electrophysiological analysis of human TASK-1 and TASK-3 channels via voltage-clamp technique with two electrodes in maturing Xenopus laevis oocytes
Созревающие яйцеклетки Xenopus laevis отбирают так, как описано в [Decher et al., FEBS Lett. 492,Mature Xenopus laevis eggs are selected as described in [Decher et al., FEBS Lett. 492,
-83040559-83040559
84-89 (2001)]. Затем в яйцеклетки впрыскивают 0.5-5 нг cRNA-раствор, который кодирует TASK-1 или TASK-3. Для электрофизического анализа экспримируемых в яйцеклетках канальных белков использовали метод с фиксацией напряжения с двумя электродами [Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. Измерения проводили так, как описано в [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] при комнатной температуре (21-22°С) с Turbo-TEC-10CD-усилителем (NPI), с принятием 2 кГц и фильтрованием 0.4 кГц. Применение веществ осуществляли с помощью гравитационнной перфузионной системы. При этом яйцеклетки находились в измерительной камере и обрабатывали потоком раствора 10 мл/мин. При этом яйцеклетки находились в измерительной камере и обрабатывали потоком раствора 10 мл/мин.84-89 (2001)]. Then, 0.5-5 ng cRNA solution, which encodes TASK-1 or TASK-3, is injected into the eggs. For electrophysical analysis of egg-expressed channel proteins, a two-electrode voltage-clamp method was used [Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. The measurements were carried out as described in [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] at room temperature (21-22°C) with a Turbo-TEC-10CD amplifier (NPI), with 2 kHz acceptance and 0.4 kHz filtering. The use of substances was carried out using a gravitational perfusion system. In this case, the eggs were in the measuring chamber and treated with a solution flow of 10 ml/min. In this case, the eggs were in the measuring chamber and treated with a solution flow of 10 ml/min.
В следующей табл. 1 представлена определенная во время этого испытания полумаксимальная ингибиция человеческих каналов TASK-1 и TASK-3 (IC50-значение) на основе примеров выполнения изобретения:In the next table. 1 shows the half-maximal inhibition of the human TASK-1 and TASK-3 channels (IC 50 -value) determined during this test, based on exemplary embodiments of the invention:
Таблица 1Table 1
Из данных в табл. 1 видно, что достигли как блокады TASK-1, так и TASK-3. Таким образом, результаты в табл. 1 подтверждают механизм действия соединений согласно изобретению, как дуальных ингибиторов TASK-1/3.From the data in Table. 1 shows that both TASK-1 and TASK-3 blockades have been achieved. Thus, the results in Table. 1 confirm the mechanism of action of the compounds according to the invention as dual inhibitors of TASK-1/3.
В-2. Ингибиция рекомбинантных TASK-1 и TASK-3 in vitroAT 2. Inhibition of recombinant TASK-1 and TASK-3 in vitro
Исследования ингибиции рекомбинантных каналов TASK-1 и TASK-3 проводили на стабильно трансфицированных СНО-клетках. При этом соединения согласно изобретению, испытывали с применением 40 мм хлорида калия в присутствии чувствительного к напряжению красителя с помощью подробно описанному в следующих ссылках методу [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Mo lecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagentssupplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. Активность испытуемых веществ определили, как их способность ингибировать деполяризацию, индуцированную в рекомбинантных клетках с помощью 40 мм хлорида калия. Концентрацию, которая может блокировать эту деполяризацию наполовину, обозначили как IC50.Inhibition studies of the TASK-1 and TASK-3 recombinant channels were performed on stably transfected CHO cells. The compounds of the invention were tested using 40 mM potassium chloride in the presence of a voltage sensitive dye using the method detailed in the following references [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J .Biomol. screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagentssupplies/assay-kits/ion-channels/flipr -membrane-potential-assay-kits]. The activity of the test substances was defined as their ability to inhibit depolarization induced in recombinant cells by 40 mM potassium chloride. The concentration that can block this depolarization by half is designated as IC 50 .
В следующей табл. 2 представлены средние значения IC50, полученные на основе индивидуальных примеров выполнения изобретения из этого испытания (частично в виде средних величин множества независимых отдельных значений).In the next table. 2 shows the average IC 50 values obtained on the basis of individual embodiments of the invention from this test (partially as averages of multiple independent individual values).
Таблица 2table 2
- 84 040559- 84 040559
- 85 040559- 85 040559
Из данных в табл. 2 видно, что достигли как блокады TASK-1, так и в частности, TASK-3. Таким образом, результаты в табл. 2 подтверждают механизм действия соединений согласно изобретению, как дуальных ингибиторов TASK-1/3.From the data in Table. 2 shows that they achieved both the blockade of TASK-1, and in particular, TASK-3. Thus, the results in Table. 2 confirm the mechanism of action of the compounds according to the invention as dual inhibitors of TASK-1/3.
В-3. Экспериментальная модель обструктивного апноэ сна на свиньяхAT 3. An experimental model of obstructive sleep apnea in pigs
При использовании отрицательного давления на наркотизированных, самостоятельно дышащих свиньях можно вызвать коллапс и таким образом закупорку верхних дыхательных путей [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].The use of negative pressure on anesthetized, spontaneously breathing pigs can cause collapse and thus blockage of the upper airways [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
Для модели использовали немецких свиней местной породы. Свиньям дали наркоз и сделали трахеотамию. В ростральную и каудальную часть трахеи соответственно ввели канюлю. Ростральная канюля была соединена с помощью Т-образной части с одной стороны с прибором, который генерирует отрицательное давление, и другой стороны - с каудальной канюлей. Каудальная канюля соединена с помощью Т-образной части с ростральной канюлей, а также с мягкой трубкой, которая в обход верхних дыхательных путей позволяет самостоятельно дышать. С помощью соответствующего закрытия и открытия мягкой трубки свиньи могли переходить от нормального носового дыхания к дыханию через каудальную канюлю, с помощью изолирования верхних дыхательных путей и соединения с прибором для получения отрицательного давления. Мышечную активность Musculus genioglossus регистрировали с помощью электромиограммы (ЭМГ).Locally bred German pigs were used for the model. The pigs were anesthetized and had a tracheostomy performed. A cannula was inserted into the rostral and caudal parts of the trachea, respectively. The rostral cannula was connected with a T-piece on one side to a device that generates negative pressure and on the other side to the caudal cannula. The caudal cannula is connected by a T-piece to the rostral cannula, as well as to a soft tube, which bypasses the upper airway and allows spontaneous breathing. With appropriate closure and opening of the soft tube, pigs were able to transition from normal nasal breathing to caudal cannula breathing by isolating the upper airway and connecting to a negative pressure machine. Muscle activity of Musculus genioglossus was recorded using an electromyogram (EMG).
В определенные моменты времени проверяли состояние коллапса верхних дыхательных путей, в это время свинья дышала через каудальную канюлю и в верхних дыхательных путях создавали пониженное давление от -50, -100 до -150 см водяного столба (см. H2O). Таким образом, верхние дыхательные пути слабели, о чем свидетельствовали остановка потоков воздуха и понижение давления в системе шлангов. Это испытание проводилось перед введением испытуемого вещества и через определенные промежутки времени после введения испытуемого вещества. Испытуемое вещество соответствующего действие может предотвращать этот коллапс верхних дыхательных путей во время фазы вдоха.At certain time points, the condition of the collapse of the upper airways was checked, at which time the pig was breathing through the caudal cannula and a reduced pressure was created in the upper airways from -50, -100 to -150 cm of water column (see H 2 O). Thus, the upper respiratory tract weakened, as evidenced by the stoppage of air flows and a decrease in pressure in the hose system. This test was carried out before the administration of the test substance and at certain intervals after the administration of the test substance. A test substance of appropriate action can prevent this collapse of the upper airways during the inspiratory phase.
После смены носового дыхания на дыхание через каудальную канюлю больше не наблюдали активность ЭМГ Musculus genioglossus у наркотизированных свиней. Затем в качестве другого испытания определили пониженное давление, во время которого снова использовали активность ЭМГ. Это пороговое значение при действии испытуемого вещества сдвинулось в положительную сторону.After changing from nasal breathing to breathing through the caudal cannula, EMG activity of Musculus genioglossus was no longer observed in anesthetized pigs. Then, as another test, reduced pressure was determined, during which EMG activity was used again. This threshold value shifted in the positive direction under the action of the test substance.
Испытание также проводилось перед введением испытуемого вещества и через определенные промежутки времени после введения испытуемого вещества. Испытуемое вещество вводили внутриназально, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутрижелудочно.The test was also carried out before the administration of the test substance and at certain intervals after the administration of the test substance. The test substance was administered intranasally, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or intragastrically.
--
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17176046.5 | 2017-06-14 | ||
EP17193252.8 | 2017-09-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040559B1 true EA040559B1 (en) | 2022-06-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11098063B2 (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
US10414765B2 (en) | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same | |
CN109476665B (en) | Substituted diaza heterobicyclic compounds and their use | |
EP3638676B1 (en) | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors | |
TW201734012A (en) | Substituted 2-phenyl-3-(piperazinomethyl) imidazopyridines and their use | |
EA040559B1 (en) | DIAZABICYCLIC SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIMIDINES AND THEIR USE |