EA039833B1 - Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions and methods of use thereof - Google Patents

Abstract

The invention provides compounds and compositions useful for the treatment of PPAR related diseases (e.g., muscular diseases, vascular diseases, demyelinating diseases and metabolic diseases).

Description

Настоящая заявка относится к агонистам активируемых пролифератором пероксисом рецепторов (PPAR), в частности PPAR-дельта (PPARδ), и к способам их применения, таким как для лечения или предупреждения одного или нескольких связанных с PPARδ заболеваний.The present application relates to peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists, in particular PPAR delta (PPARδ), and methods of their use, such as for the treatment or prevention of one or more PPARδ-related diseases.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPARδ) является ядерным рецептором, который способен регулировать митохондриальный биосинтез. Как показано в РСТ/2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, модулирующая активность PPARδ применима для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий, таких как болезнь Альперса, MERRF - миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами, синдром Пирсона и подобных. Модуляция активности PPAR5 эффективна при лечении других состояний, таких как мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания. Действительно, PPARδ является важной биологической целью для соединений, используемых для лечения и предупреждения митохондриальных заболеваний, связанных с мышцами заболеваний и расстройств, а также других родственных состояний.The peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) is a nuclear receptor that is able to regulate mitochondrial biosynthesis. As shown in PCT/2014/033088, incorporated herein by reference, the modulating activity of PPARδ is useful in the treatment of diseases, developmental delays and symptoms associated with mitochondrial dysfunction such as Alpers' disease, MERRF - myoclonic epilepsy with torn muscle fibers, Pearson's syndrome and the like. Modulation of PPAR5 activity is effective in the treatment of other conditions such as muscle diseases, demyelinating diseases, vascular diseases, and metabolic diseases. Indeed, PPARδ is an important biological target for compounds used in the treatment and prevention of mitochondrial diseases, muscle-related diseases and disorders, and other related conditions.

Следовательно, в данной области сохраняется потребность в новых соединениях, способных эффективно и безопасно активировать PPARδ in vitro и in vivo. Также существует потребность в активирующих PPARδ соединениях с улучшенными фармакокинетическими свойствами и улучшенной метаболической стабильностью. Настоящее изобретение отвечает этим и другим таким потребностям.Therefore, there remains a need in the art for new compounds capable of effectively and safely activating PPARδ in vitro and in vivo. There is also a need for PPARδ activating compounds with improved pharmacokinetic properties and improved metabolic stability. The present invention meets these and other such needs.

Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):The present invention relates to a compound of formula (I):

(I);(I);

или его фармацевтически приемлемой соли, гдеor its pharmaceutically acceptable salt, where

R¹ представляет собой водород, галоген, -C₁-C₄-алкил, -C₁-С₄-галогеналкил, -CN, -C₁-C₄-алкокси, -С1-С₄-галогеналкокси или -C₃-C₆-циклоалкил;R ¹ is hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkyl, -CN, -C ₁ -C ₄ alkoxy, -C 1 -C ₄ haloalkoxy, or -C ₃ - C ₆ -cycloalkyl;

Q¹ представляет собой СН;Q ¹ is CH;

R² представляет собой -C₁-С₄-галогеналкокси;R ² is -C ₁ -C ₄ haloalkoxy;

х представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2;

каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -C₁-C₄-алкuл, -CN или -C₁-С₄-алкоксu;each R ²⁰ is independently hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ -alkyl, -CN or -C ₁ -C ₄ -alkoxy;

иand

R³ представляет собой -СН₃ или -CD3.R ³ is -CH ₃ or -CD3.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R³ представляет собой -СН₃.In a preferred embodiment of the present invention, R ³ is -CH ₃ .

В предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение структурной формулы (Iaa):In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is a compound of structural formula (Iaa):

(laa);(laa);

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R¹ представляет собой водород или галоген.In a preferred embodiment of the present invention, R ¹ is hydrogen or halogen.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения каждый R²⁰ независимо представляет собой водород или галоген.In a preferred embodiment of the present invention, each R ²⁰ is independently hydrogen or halogen.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R² представляет собой -OCF3 или -OCHF2, более предпочтительно R² представляет собой -OCF3.In a preferred embodiment of the present invention, R ² is -OCF3 or -OCHF2, more preferably R ² is -OCF3.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R¹ представляет собой водород или фтор.In a preferred embodiment of the present invention, R ¹ is hydrogen or fluorine.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R²⁰ представляет собой водород или фтор.In a preferred embodiment of the present invention, R ²⁰ is hydrogen or fluorine.

- 1 039833- 1 039833

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой (R)3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-Ш-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.In yet another aspect, the present invention provides a compound which is (R)3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-III-imidazol-1-yl)methyl )phenoxy)hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и любое из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of a PPARδ associated disease or condition in a subject, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль или вышеуказанную фармацевтическую композицию.In still another aspect, the present invention relates to a method of treating a PPARδ-related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the foregoing compounds, or a pharmaceutically acceptable thereof. salt or the above pharmaceutical composition.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к применению любого из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания.In yet another aspect, the present invention relates to the use of any of the above compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition, for the treatment of a PPARδ-related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения выносливости у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или нескольких из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли, или вышеуказанной фармацевтической композиции.In yet another aspect, the present invention relates to a method for increasing endurance in a subject, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the above compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к применению любого из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли, или вышеуказанной фармацевтической композиции для увеличения выносливости у субъекта.In yet another aspect, the present invention relates to the use of any of the above compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition, to increase endurance in a subject.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 изображен график, демонстрирующий усиления окисления жирных кислот при введении соединения 2d в клетках больного мышечной дистрофией Дюшенна (DMD).In FIG. 1 is a graph showing the enhancement of fatty acid oxidation upon administration of compound 2d in cells of a patient with Duchenne muscular dystrophy (DMD).

На фиг. 2 изображен график, демонстрирующий усиления митохондриального биогенеза при лечении соединением 2d в клетках больного DMD.In FIG. 2 is a graph showing enhancements in mitochondrial biogenesis during treatment with Compound 2d in DMD patient cells.

На фиг. 3 изображен график, демонстрирующий повышения расстояния пробега на беговой дорожке на мышиной модели DMD (mdx) с соединением 2d.In FIG. 3 is a graph showing increases in treadmill running distance in a DMD (mdx) mouse model with a 2d connection.

На фиг. 4 изображен график, демонстрирующий снижение патологической оценки некроза в квадрицепсе mdx при обработке соединением 2d.In FIG. 4 is a graph showing the reduction in the pathological score of necrosis in quadriceps mdx when treated with Compound 2d.

На фиг. 5 изображен график, демонстрирующий уменьшение размера некротической области при введении соединения 2d мышам mdx.In FIG. 5 is a graph showing the reduction in size of the necrotic area when compound 2d is administered to mdx mice.

На фиг. 6 изображен график, демонстрирующий уменьшение воспаления в четырехглавой мышце на mdx при введении соединения 2d.In FIG. 6 is a graph showing the reduction in inflammation in the quadriceps by mdx with Compound 2d.

На фиг. 7 изображен график, демонстрирующий усиление регенерации четырехглавой мышцы при введении соединения 2d мышам mdx.In FIG. 7 is a graph demonstrating the enhancement of quadriceps regeneration when Compound 2d was administered to mdx mice.

На фиг. 8 изображен график, демонстрирующий уменьшение некроза диафрагмальной мышцы при введении соединения 2d мышам mdx.In FIG. 8 is a graph showing the reduction in diaphragmatic muscle necrosis when Compound 2d was administered to mdx mice.

На фиг. 9 изображен график, демонстрирующий, что диафрагмальные мышцы mdx являются более фиброзными, чем диафрагмы здоровых недистрофичных контрольных мышей.In FIG. 9 is a graph demonstrating that mdx diaphragm muscles are more fibrotic than the diaphragms of healthy non-dystrophic control mice.

На фиг. 10 изображен график, демонстрирующий, что введение соединения 2d снижает фиброз диафрагмы у мышей mdx.In FIG. 10 is a graph demonstrating that compound 2d administration reduces diaphragmatic fibrosis in mdx mice.

На фиг. 11 изображен график, демонстрирующий терапевтический эффект перорального введения соединения 2а (фиг. 11A), соединения 2d (фиг. 11В) и соединения 2n (фиг. 11С) на крысиной модели острого поражения почек.In FIG. 11 is a graph showing the therapeutic effect of oral administration of Compound 2a (FIG. 11A), Compound 2d (FIG. 11B) and Compound 2n (FIG. 11C) in a rat model of acute kidney injury.

Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed disclosure of the present invention

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPAR-5), также известный как активируемый пролифератором пероксисом рецептор-бета (PPAR-P) или как NR1C2 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа С, представитель 2), относится к белку ядерного рецептора, который функционирует как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Лиганды PPARδ могут обеспечивать пролиферацию миобластов после повреждения, такого как повреждение скелетной мускулатуры. Последовательности PPARδ (OMIM 600409) являются общедоступными, например из базы данных последовательностей GenBank® (например, под номерами доступа NP_001165289.1 (человек, белок), NP_035275 (мышь, белок), NM_001171818 (человек, нуклеиновая кислота) и NM_011145 (мышь, нуклеиновая кислота)).Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR-5), also known as peroxisome proliferator-activated receptor-beta (PPAR-P) or as NR1C2 (nuclear receptor subfamily 1, group C, member 2), refers to a nuclear receptor protein that functions as a transcription factor that regulates gene expression. PPARδ ligands can mediate myoblast proliferation after injury, such as skeletal muscle injury. PPARδ (OMIM 600409) sequences are publicly available, such as from the GenBank® sequence database (for example, accession numbers NP_001165289.1 (human, protein), NP_035275 (mouse, protein), NM_001171818 (human, nucleic acid) and NM_011145 (mouse, nucleic acid).

В настоящем документе фраза агонист PPARδ относится к веществам, которые повышают активность PPARδ. Вещества могут быть тестированы по их агонистической активности в отношении PPARδ путем введения вещества в контакт с клетками, экспрессирующими PPARδ, выявления их связывания с PPARδ, а затем выявления сигналов, которые служат индикатором активации PPARδ.As used herein, the phrase PPARδ agonist refers to substances that increase PPARδ activity. Substances can be tested for their PPARδ agonist activity by contacting cells expressing PPARδ, detecting their binding to PPARδ, and then detecting signals that are indicative of PPARδ activation.

- 2 039833- 2 039833

Определения.Definitions.

Термин алкил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, такого как алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил и т.п., означает насыщенный алифатический одновалентный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью. Если конкретно не отмечено иное, алкильная группа типично содержит от 1 до 4 атомов углерода, например С1-С₄-алкил. Используемая в настоящем описании С1-С₄-алкильная группа означает радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении, и включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.The term alkyl, used alone or as part of a larger moiety such as alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, and the like, means a straight or branched saturated aliphatic monovalent hydrocarbon radical. Unless specifically noted otherwise, an alkyl group typically contains 1 to ₄ carbon atoms, eg C1-C4 alkyl. As used herein, a C1-C4 alkyl group means a radical having from 1 to ₄ carbon atoms in a straight or branched arrangement and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl .

Алкокси означает алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода, представленный как -О-алкил. Например, С1-С₄-алкокси включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.Alkoxy means an alkyl radical attached via a bonding oxygen atom, represented as -O-alkyl. For example, C1- _C4 alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy.

Термины галогеналкил и галогеналкокси означают алкил или алкокси, соответственно, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Например, C₁-C₄-галогеналкил включает в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, бромметил, фторэтил, дифторэтил, дихлорэтил и хлорпропил, и С1-С₄-галогеналкокси включает в себя фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, бромметокси, фторэтокси, дифторэтокси, дихлорэтокси и хлорпропокси.The terms haloalkyl and haloalkoxy mean alkyl or alkoxy, respectively, substituted with one or more halogen atoms. For example, C ₁ -C ₄ haloalkyl includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, and chloropropyl, and C 1 -C ₄ haloalkoxy includes fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, bromomethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, dichloroethoxy and chloropropoxy.

Термин галоген означает фтористый или фтор (F), хлористый или хлор (Cl), бромистый или бром (Br) или йодистый или йод (I).The term halogen means fluoride or fluorine (F), chloride or chlorine (Cl), bromide or bromine (Br) or iodide or iodine (I).

Циклоалкил означает 3-12 членный насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал. Он может быть моноциклическим, бициклическим (например, с мостиковыми связями или конденсированным бициклическим кольцом) или трициклическим. Например, моноциклический C₃-C₆-циклоалкил означает радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, расположенных в моноциклическом кольце. Например, C₃-C₆-циклоалкил включает в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.Cycloalkyl means 3-12 membered saturated aliphatic cyclic hydrocarbon radical. It can be monocyclic, bicyclic (eg bridged or fused bicyclic ring), or tricyclic. For example, monocyclic C ₃ -C ₆ -cycloalkyl means a radical containing from 3 to 6 carbon atoms located in the monocyclic ring. For example, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl includes, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

Соединения с одним или несколькими хиральными центрами могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомерами являются соединения, которые отличаются только своим пространственным расположением. Стереоизомеры включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также рацематы и их смеси. Термин геометрический изомер относится к соединениям, содержащим по меньшей мере одну двойную связь, где двойная(ые) связь(и) может(гут) существовать в цис-, транс-, син-, анти-, напротив (Е) и вместе (Z) формах, а также в виде их смесей. Если раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без обозначения стереохимии, является понятным, что название или структура охватывают один или несколько возможных стереоизомеров, или геометрических изомеров, или смесь охватываемых стереоизомеров или геометрических изомеров.Compounds with one or more chiral centers may exist in various stereoisomeric forms. Stereoisomers are compounds that differ only in their spatial arrangement. Stereoisomers include all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as racemates and mixtures thereof. The term geometric isomer refers to compounds containing at least one double bond, where the double bond(s) may exist in cis-, trans-, syn-, anti-, opposite (E) and together (Z ) forms, as well as in the form of their mixtures. When a disclosed compound is named or depicted by a structure without a stereochemistry designation, it is understood that the name or structure encompasses one or more possible stereoisomers or geometric isomers, or a mixture of stereoisomers or geometric isomers encompassed.

Если геометрический изомер изображен при помощи названия или структуры, является понятным, что геометрическая изомерная чистота названного или изображенного геометрического изомера составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% чистоты по массе. Геометрическую изомерную чистоту определяют разделением массы названного или изображенного геометрического изомера в смеси на общую массу всех геометрических изомеров в смеси.When a geometric isomer is depicted by name or structure, it is understood that the geometric isomeric purity of the named or depicted geometric isomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% pure by weight. Geometric isomeric purity is determined by dividing the weight of the named or depicted geometric isomer in the mixture by the total weight of all geometric isomers in the mixture.

Рацемическая смесь означает 50% одного энантиомера и 50% соответствующего энантиомера. Если соединение с одним хиральным центром названо или изображено без обозначения стереохимии хирального центра, является понятным, что название или структура охватывают обе возможные энантиомерные формы (например, обе энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные или рацемические) соединения. Если соединение с двумя или несколькими хиральными центрами названо или изображено без обозначения стереохимии хиральных центров, является понятным, что название или структура охватывают обе возможные диастереомерные формы (например, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и эквимолярные смеси одного или нескольких диастереомеров (например, рацемических смесей)) соединения.A racemic mixture means 50% of one enantiomer and 50% of the corresponding enantiomer. When a compound with a single chiral center is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral center, it is understood that the name or structure encompasses both possible enantiomeric forms (eg, both enantiomerically pure, enantiomerically enriched or racemic) compounds. When a compound with two or more chiral centers is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral centers, it is understood that the name or structure encompasses both possible diastereomeric forms (e.g. pure diastereomeric, diastereomeric enriched and equimolar mixtures of one or more diastereomers (e.g. racemic mixtures) ) connections.

Энантиомерные и диастереомерные смеси могут быть расщеплены на свои составляющие энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и диастереомеры также могут быть получены из диастереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметрического синтеза.Enantiomeric and diastereomeric mixtures can be resolved into their constituent enantiomers or stereoisomers by well known methods such as chiral phase gas chromatography, chiral phase high performance liquid chromatography, crystallization of the compound as a chiral salt complex, or crystallization of the compound in a chiral solvent. Enantiomers and diastereomers can also be prepared from diastereomerically or enantiomerically pure intermediates, reagents and catalysts by well-known asymmetric synthesis methods.

Если соединение обозначено названием или структурой, которая означает простой энантиомер, если не отмечено иное, соединение является по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% оптически чистым (также называется энантиомерно чистым). Оптическая чистота представляет собой массу в смеси названного или изображенного энантиомера, разделенную на общую массу в смеси обоих энантиомеров.When a compound is designated by a name or structure that denotes a single enantiomer, unless otherwise noted, the compound is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9% optically pure (also referred to as enantiomerically pure). Optical purity is the weight in a mixture of the named or depicted enantiomer divided by the total weight in a mixture of both enantiomers.

Если стереохимия раскрытого соединения названа или изображена при помощи структуры и названная или изображенная структура охватывает более одного стереоизомера (например, как в диастереWhen the stereochemistry of a disclosed compound is named or depicted by a structure and the named or depicted structure spans more than one stereoisomer (for example, as in the diaster

- 3 039833 омерной паре), является понятным, что включен один из охватываемых стереоизомеров или любая смесь охватываемых стереоизомеров. Дополнительно будет понятно, что стереоизомерная чистота названных или изображенных стереоизомеров составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% по массе. Стереоизомерную чистоту в таком случае определяли путем разделения общей массы в смеси стереоизомеров, охватываемых названием или структурой, на общую массу в смеси всех стереоизомеров.- 3 039833 mer pair), it is clear that one of the covered stereoisomers or any mixture of covered stereoisomers is included. Additionally, it will be understood that the stereoisomeric purity of the named or depicted stereoisomers is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% by weight. Stereoisomeric purity was then determined by dividing the total mass in the mixture of stereoisomers covered by the name or structure by the total mass in the mixture of all stereoisomers.

В настоящее изобретение включены фармацевтически приемлемые соли раскрытых в настоящем изобретении соединений. Раскрытые соединения содержат основные аминовые группы и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой(ыми) кислотой(ами). Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли описанных в настоящем изобретении соединений включают в себя соли неорганических кислот (таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородные, фосфорные, азотные и серные кислоты) и органических кислот (таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновые, бензойные, метансульфоновые и паратолуолсульфоновые кислоты). Например, согласно одному варианту осуществления кислотноаддитивной солью является гемисульфатная соль. Соединения согласно идеям настоящего изобретения с кислотными группами, такими как группы карбоновой кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым(и) основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают в себя аммонийные соли, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия), соли щелочноземельного металла (такие как соли магния и кальция) и органические основные соли (такие как меглюминовая соль).The present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds disclosed in the present invention. The disclosed compounds contain basic amine groups and thus can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable acid(s). Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds described herein include salts of inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, nitric and sulfuric acids) and organic acids (such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, methanesulfonic and p-toluenesulfonic acids). For example, in one embodiment, the acid addition salt is a hemisulfate salt. Compounds according to the teachings of the present invention with acidic groups, such as carboxylic acid groups, can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable base(s). Suitable pharmaceutically acceptable base salts include ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), and organic base salts (such as meglumine salt).

Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтическим солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения и аллергической реакции и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из области техники. Например, S. M. Berge, et al. описывает фармакологически приемлемые соли в J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to pharmaceutical salts that, based on careful medical evaluation, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without non-specific toxicity, irritation, and allergic reaction, and with an acceptable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge, et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.

Нейтральные формы соединений по настоящему изобретению восстановлены из своих соответствующих солей путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. Нейтральные формы раскрытых в настоящем описании соединений также включены в настоящее изобретение.The neutral forms of the compounds of the present invention are recovered from their respective salts by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the conventional manner. The parent form of a compound may differ from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents. Neutral forms of the compounds disclosed herein are also included in the present invention.

Используемые в настоящем описании термины вводить, вводимый, введение и т.п. относятся к способам, которые могут быть использованы для доставки композиций к требуемому участку биологического действия. Такие способы включают в себя без ограничения внутрисуставное (в суставы), внутривенное, внутримышечное, внутриопухолевое, внутрикожное, внутрибрюшинное, подкожное, пероральное, местное, внутриоболочечное, ингаляционное, трансдермальное, ректальное введение и т.п. Техники введения, которые могут быть использованы со средствами и способами, описанными в настоящем изобретении, обнаружены в, например, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.As used herein, the terms enter, enter, introduce, and the like. refer to methods that can be used to deliver the compositions to the desired site of biological action. Such methods include, without limitation, intra-articular (into the joints), intravenous, intramuscular, intratumoral, intradermal, intraperitoneal, subcutaneous, oral, topical, intrathecal, inhalation, transdermal, rectal, and the like. Administration techniques that can be used with the agents and methods described in the present invention are found in, for example, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Подразумевается, что используемые в настоящем описании термины совместное введение, введенный в комбинации с и их грамматические эквиваленты охватывают введение двух или нескольких терапевтических средств субъекту и предусмотрено, что они включают в себя схемы лечения, в которых средства вводили одинаковым или разным способом введения или в одно время или в разное. Согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько описанных в настоящем изобретении соединений будут совместно введены с другими средствами. Такие термины охватывают введение двух или нескольких средств субъекту, таким образом оба средства и/или их метаболиты находятся в субъекте в одно и то же время. Они включают в себя одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения и другое(ие) средство(а) вводили в одной композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем описании соединения и другое(ие) средство(а) добавлены в композицию.As used herein, the terms co-administration, administered in combination with, and their grammatical equivalents are intended to encompass the administration of two or more therapeutic agents to a subject and are intended to include treatment regimens in which the agents are administered by the same or different route of administration or in the same time or at different times. In some embodiments, one or more of the compounds described herein will be co-administered with other agents. Such terms encompass the administration of two or more agents to a subject, such that both agents and/or their metabolites are in the subject at the same time. These include simultaneous administration in separate compositions, administration at different times in separate compositions, and/or administration in compositions in which both agents are present. Thus, in some embodiments, the compounds described herein and the other agent(s) are administered in the same composition. In some embodiments, the compounds described herein and other agent(s) are added to the composition.

Как правило, эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, варьирует в зависимости от различных факторов, таких как представленное лекарственное средство или соединение, фармацевтический состав, путь введения, тип заболевания или нарушения, особенности субъекта или хозяина, которого лечили, и т.п., и при этом оно может быть установлено обычным способом специалистом настоящей области техники. Эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть легко установлено специалистом известными из настоящей области техники способами.In general, an effective amount of a compound described in the present invention will vary depending on various factors such as the drug or compound present, the pharmaceutical composition, the route of administration, the type of disease or disorder, the particular subject or host being treated, and the like. ., and it can be installed in the usual way by a person skilled in the art. An effective amount of a compound of the present invention can be readily determined by those skilled in the art using methods known in the art.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает количество, вводимое субъекту, которое приводит к целесообразным или требуемым результатам, включая клинические результаты, например, ингибирует, подавляет или снижает симптомы состояния, котороеThe term "effective amount" or "therapeutically effective amount" means an amount administered to a subject that produces the desired or desired results, including clinical results, such as inhibiting, suppressing, or reducing the symptoms of a condition that

- 4 039833 лечили, у субъекта по сравнению с контролем. Например, терапевтически эффективное количество может быть представлено в стандартной лекарственной форме (например, от 1 мг до приблизительно 50 г в сутки, например, от 1 мг до приблизительно 5 г в сутки).- 4 039833 treated, the subject compared with the control. For example, a therapeutically effective amount may be presented in unit dosage form (eg, 1 mg to about 50 g per day, eg, 1 mg to about 5 g per day).

Отдельный способ введения и схема приема будут выбраны лечащим врачом, принимая во внимание данные случая (например, субъект, заболевание, предполагаемое течение заболевания, особый режим лечения и является ли лечение профилактическим). Лечение может включать в себя суточные или несколько раз в сутки или не каждый день (такие как еженедельно или ежемесячно и т.п.) дозы в течение от нескольких дней до месяцев или даже лет. Тем не менее, специалисту настоящей области техники будут сразу понятны соответствующие и/или эквивалентные дозы, исходя из дозировок принятых композиций для лечения связанного с PPARδ заболевания с применением раскрытых PPAR агонистов для ориентации.The individual route of administration and dosage regimen will be selected by the attending physician, taking into account the data of the case (eg, subject, disease, expected course of the disease, particular treatment regimen, and whether the treatment is prophylactic). Treatment may include daily or multiple times a day or non-daily (such as weekly or monthly, etc.) doses for several days to months or even years. However, one of ordinary skill in the art will immediately recognize appropriate and/or equivalent dosages based on dosages of ingested compositions for the treatment of PPARδ associated disease using the disclosed PPAR agonists for orientation.

Субъектом является млекопитающее, предпочтительно человек, но также может быть и животное при необходимости ветеринарного лечения, например домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).The subject is a mammal, preferably a human, but may also be an animal in need of veterinary treatment, e.g. pets (e.g. dogs, cats, etc.), farm animals (e.g., cows, sheep, pigs, horses, etc. .) and laboratory animals (eg rats, mice, guinea pigs, etc.).

Фармацевтически приемлемый наполнитель и фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, которое способствует образованию и/или введению активного средства и/или абсорбции субъекту и может быть включен в композиции настоящего раскрытия без оказания значительного побочного токсикологического действия на субъект. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают в себя воду, NaCl, физиологические солевые растворы, лактат Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие, наполнители, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин и красящие вещества, и т.п. Такие препараты могут быть стерилизованными и, при необходимости, смешаны со вспомогательными средствами, такими как смазочные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферы, красящие и/или ароматические вещества, и т.п., которые пагубным образом не реагируют с или не взаимодействуют с активностью представленных в настоящем изобретении соединений. Специалист настоящей области техники отметит, что другие фармацевтические носители и наполнители являются подходящими для применения с раскрытыми соединениями.A pharmaceutically acceptable excipient and a pharmaceutically acceptable excipient refers to a substance that facilitates the formation and/or administration of the active agent and/or absorption to a subject and can be included in the compositions of the present disclosure without causing significant adverse toxicological effects on the subject. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients include water, NaCl, physiological saline solutions, Ringer's lactate, normal sucrose, normal glucose, binders, excipients, disintegrants, lubricants, coatings, sweeteners, flavors, saline solutions (such as Ringer's solution). ), alcohols, oils, gelatin, carbohydrates such as lactose, amylose or starch, fatty acid esters, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, and colorants, and the like. Such preparations may be sterilized and, if necessary, mixed with auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffers, coloring and/or aromatic substances, and the like. ., which do not adversely react with or interact with the activity of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will appreciate that other pharmaceutical carriers and excipients are suitable for use with the disclosed compounds.

Соединения по настоящему изобретению.Compounds of the present invention.

В настоящем изобретении раскрыты соединения общей формулы (I):The present invention discloses compounds of general formula (I):

(I);(I);

или его фармацевтически приемлемые соли, где:or its pharmaceutically acceptable salts, where:

R¹ представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -С1-С₄-галогеналкил, -CN, -С1-С₄-алкокси, -С1-С₄-галогеналкокси или -C₃-C₆-циклоалкил;R ¹ is hydrogen, halogen, -C1-C ₄ alkyl, -C1-C ₄ haloalkyl, -CN, -C1-C ₄ alkoxy, -C1-C ₄ haloalkoxy, or -C ₃ -C ₆ - cycloalkyl;

Q¹ представляет собой СН;Q ¹ is CH;

R² представляет собой -C₁-С₄-галогеналкокси;R ² is -C ₁ -C ₄ haloalkoxy;

x представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2;

каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -CN или -С1-С₄-алкокси; иeach R ²⁰ is independently hydrogen, halogen, _-C1 -C4 alkyl, -CN or _-C1 -C4 alkoxy; and

R³ представляет собой -СН3 или -CD3.R ³ is -CH3 or -CD3.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение представляет собой соединение структурной формулы (Iaa):According to a preferred embodiment, the compound is a compound of structural formula (Iaa):

- 5 039833- 5 039833

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные таковы, как определено выше.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where the variables are as defined above.

Способы получения соединений по настоящему изобретению.Methods for preparing compounds of the present invention.

Раскрыты способы получения соединений формулы (I). В целом, соединение формулы (I), где R³ представляет собой -СН3, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV):Methods for preparing compounds of formula (I) are disclosed. In general, a compound of formula (I) wherein R ³ is -CH3 can be prepared by reacting a compound of formula (IV):

Rv 'соон (IV) с проп-2-ин-1-амином с получением соединения формулы (V):Rv' soon (IV) with prop-2-yn-1-amine to give a compound of formula (V):

Далее осуществляли взаимодействие соединения формулы (V) с 2-метоксибензиламином с получением соединения формулы (VI):Next, the compound of formula (V) was reacted with 2-methoxybenzylamine to obtain a compound of formula (VI):

Соединение формулы (IV) затем могут подвергать условиям деметилирования с получением соединения формулы (VII):The compound of formula (IV) can then be subjected to demethylation conditions to give a compound of formula (VII):

Соединение формулы (VII) может реагировать с (R)-этил-6-бром-3-метилгексаноатом с получением соединения формулы (VIII):A compound of formula (VII) can be reacted with (R)-ethyl-6-bromo-3-methylhexanoate to give a compound of formula (VIII):

Далее соединение формулы (VII) могут подвергать условиям гидролиза с получением соединения формулы (I).Further, the compound of formula (VII) may be subjected to hydrolysis conditions to obtain a compound of formula (I).

- 6 039833- 6 039833

Способы лечения.Methods of treatment.

Раскрываются способы лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта. Способы могут предусматривать введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе.Disclosed are methods of treating a PPARδ-associated disease or condition in a subject. The methods may include administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more of the compounds or compositions provided herein.

Согласно одному варианту осуществления связанным с PPARδ заболеванием является митохондриальное заболевание. Примеры митохондриальных заболеваний включают в себя без ограничения болезнь Альперса, СРЕО - хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), MELAS - митохондриальную миопатию, энцефаломиопатию, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - миоклоническую эпилепсию с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит и синдром Пирсона.In one embodiment, the PPARδ-associated disease is a mitochondrial disease. Examples of mitochondrial diseases include, without limitation, Alpers' disease, CPEO - chronic progressive external ophthalmoplegia, Kearns-Sayre syndrome (KSS), Leber's hereditary optic neuropathy (LHON), MELAS - mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MERRF - myoclonic epilepsy with torn muscle fibers, NARP - neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa and Pearson's syndrome.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание (такое как сердечно-сосудистое заболевание или любое заболевание, при котором будет полезным усиление васкуляризации в тканях, демонстрирующих ухудшенный или недостаточный кровоток). Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является мышечное заболевание, такое как мышечная дистрофия. Примеры мышечной дистрофии включают в себя без ограничения мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, тазово-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую мышечную дистрофию, миотоническую мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a vascular disease (such as a cardiovascular disease or any disease that would benefit from increased vascularity in tissues exhibiting impaired or insufficient blood flow). In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle disease, such as muscular dystrophy. Examples of muscular dystrophy include, but are not limited to, Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, pelvic-brachial muscular dystrophy, congenital muscular dystrophy, scapulohumeral facial muscular dystrophy, myotonic muscular dystrophy, oculopharyngeal muscular dystrophy, distal muscular dystrophy, and Emery muscular dystrophy. Dreyfus.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием или состоянием является демиелинизирующее заболевание, такое как рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, нейромиелит зрительного нерва, адренолейкодистрофия или синдром Гийена-Барре.In some embodiments, the PPARδ-associated disease or condition is a demyelinating disease, such as multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease, Pelizeus-Merzbacher disease, encephalomyelitis, optic neuromyelitis, adrenoleukodystrophy, or Guillain-Barré syndrome.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических заболеваний включают в себя без ограничения ожирение, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X и сахарный диабет II типа.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a metabolic disease. Examples of metabolic diseases include, without limitation, obesity, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, hypo-alpha-lipoproteinemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, syndrome X, and type II diabetes mellitus.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры. Примеры нарушений мышечной структуры включают в себя без ограничения миопатию Бетлема, болезнь центрального стержня, врожденную диспропорцию волокнистого типа, дистальную мышечную дистрофию (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плечелопаточно-лицевую MD, миопатию гиалиновых телец, тазово-плечевую MD, мышечные нарушения, связанные с натриевым каналами, миотоническую хондродистрофию, миотоническую дистрофию, миотубулярную миопатию, заболевание с образованием немалиновых телец, окулофарингеальную MD и недержание мочи при напряжении.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle disorder. Examples of muscle disorders include, but are not limited to, Bethlem myopathy, central shaft disease, congenital fibrous malformation, distal muscular dystrophy (MD), Duchenne and Becker MD, Emery-Dreyfus MD, humeroscapular-facial MD, hyaline body myopathy, pelvic-brachial MD, sodium channel muscle disorders, myotonic chondrodystrophy, myotonic dystrophy, myotubular myopathy, nemaline body disease, oculopharyngeal MD, and stress urinary incontinence.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение нейрональной активации. Примеры нарушений нейрональной активации включают в себя без ограничения амиотрофический латеральный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Гийена-Барре, синдром Ламберта-Итона, рассеянный склероз, миастению гравис, повреждение нерва, периферическую нейропатию, спинальную мышечную атрофию, поздний паралич локтевого нерва и токсическое нервномышечное нарушение.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a disorder of neuronal activation. Examples of neuronal activation disorders include, without limitation, amyotrophic lateral sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease, Guillain-Barré syndrome, Lambert-Eaton syndrome, multiple sclerosis, myasthenia gravis, nerve injury, peripheral neuropathy, spinal muscular atrophy, tardive ulnar nerve palsy and toxic neuromuscular disorder.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечным утомлением нарушение. Примеры связанных с мышечным утомлением нарушений включают в себя без ограничения синдром хронической усталости, сахарный диабет (I или II типа), болезнь накопления гликогена, фибромиалгию, атаксию Фридрейха, перемежающуюся хромоту, миопатию, обусловленную накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоз, болезнь Помпе и тиреотоксическую миопатию.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle fatigue disorder. Examples of muscle fatigue-related disorders include, but are not limited to, chronic fatigue syndrome, diabetes mellitus (type I or II), glycogen storage disease, fibromyalgia, Friedreich's ataxia, intermittent claudication, lipid storage myopathy, MELAS, mucopolysaccharidosis, Pompe disease, and thyrotoxic myopathy.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечной массой нарушение. Примеры связанных с мышечной массой нарушений включают в себя без ограничения кахексию, дегенерацию хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатию критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечную атрофию (дисфункциональную), саркопению, стероидную миопатию и системную красную волчанку.In some embodiments, the PPARδ-related disease is a muscle mass-related disorder. Examples of muscle mass-related disorders include, without limitation, cachexia, cartilage degeneration, cerebral palsy, pressure syndrome, critical illness myopathy, inclusion body myositis, muscle atrophy (dysfunctional), sarcopenia, steroid myopathy, and systemic lupus erythematosus.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с бета-окислением заболевание. Примеры связанных с бета-окислением заболеваний включают в себя без ограничения системный дефицит транспортера карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II, дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицит трифункционального фермента, дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) и рибофлавин-чувствительные нарушения Р-окисления (RR-MADD).In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a beta-oxidation-associated disease. Examples of beta-oxidation related diseases include, but are not limited to, systemic carnitine transporter deficiency, carnitine palmitoyltransferase (CPT) II deficiency, long chain acyl-CoA dehydrogenase (LCHAD or VLCAD) deficiency, trifunctional enzyme deficiency, medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency. ), short chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (SCAD), and riboflavin-sensitive P-oxidation disorders (RR-MADD).

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание. Примеры сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения недостаточностьIn some embodiments, the PPARδ-associated disease is a vascular disease. Examples of vascular diseases include, without limitation, insufficiency

- 7 039833 периферических сосудов, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, заболевание периферических сосудов (PVD), заболевание периферических артерий (PAD), окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD) и периферическую облитерирующую артериопатию.- 7 039833 peripheral vascular disease, peripheral vascular disease, intermittent claudication, peripheral vascular disease (PVD), peripheral arterial disease (PAD), peripheral arterial occlusive disease (PAOD) and peripheral arteriopathy obliterans.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является глазное сосудистое заболевание. Примеры глазных сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения возрастную макулярную дегенерацию (AMD), болезнь Штаргардта, гипертензивную ретинопатию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, макулярную дегенерацию, кровоизлияние в сетчатку и глаукому.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is an ocular vascular disease. Examples of ocular vascular diseases include, without limitation, age-related macular degeneration (AMD), Stargardt's disease, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, retinopathy, macular degeneration, retinal hemorrhage, and glaucoma.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является заболевание мышечного аппарата глаза. Примеры заболеваний мышечного аппарата глаза включают в себя без ограничения страбизм (косоглазие/блуждающий взгляд/дивергентный страбизм), прогрессивную внешнюю офтальмоплегию, изотропию, экзотропию, нарушение рефракции и аккомодации, гиперметропию, миопию, астигматизм, анизометропию, пресбиопию, нарушение аккомодации или внутреннюю офтальмоплегию.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a musculoskeletal disease of the eye. Examples of ocular muscular diseases include, without limitation, strabismus (strabismus/roving gaze/divergent strabismus), progressive external ophthalmoplegia, isotropia, exotropia, refractive error and accommodation, hypermetropia, myopia, astigmatism, anisometropia, presbyopia, accommodation disorder, or internal ophthalmoplegia.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических нарушений включают в себя без ограничения гиперлипидемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию за счет HDL, гиперхолестеринемию за счет LDL и/или холестеринемию не за счет HLD, гиперпротеинемию за счет VLDL, дислипопротеинемию, гипопротеинемию аполипротеина A-I, атеросклероз, заболевание артериолосклероз, заболевание сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярное заболевание, заболевание периферического кровообращения, метаболический синдром, синдром X, ожирение, сахарный диабет (I или II типа), гипергликемию, инсулиновую резистентность, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинизм, диабетические осложнения, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), тромб, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, лейкодистрофию надпочечника, дерматит, псориаз, акне, старение кожи, трихоз, воспаление, артрит, астму, синдром повышенной чувствительности кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и панкреатит.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a metabolic disease. Examples of metabolic disorders include, without limitation, hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, HDL hypocholesterolemia, LDL hypercholesterolemia, and/or non-HLD cholesterolemia, VLDL hyperproteinemia, dyslipoproteinemia, apolyprotein A-I hypoproteinemia, atherosclerosis, arteriolosclerosis disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, peripheral circulatory disease, metabolic syndrome, syndrome X, obesity, diabetes mellitus (type I or II), hyperglycemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinism, diabetic complications, heart failure, myocardial infarction , cardiomyopathy, hypertension, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), thrombus, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelinating disease, multiple sclerosis, adrenal leukodystrophy, dermatitis, psoriasis , acne, skin aging, trichosis, inflammation, arthritis, asthma, hypersensitivity bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease and pancreatitis.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является злокачественная опухоль. Примеры злокачественной опухоли включают в себя без ограничения злокачественные опухоли ободочной кишки, толстой кишки, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника и/или легкого.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is cancer. Examples of cancer include, but are not limited to, cancers of the colon, colon, skin, breast, prostate, ovary, and/or lung.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является ишемическое поражение. Примеры ишемических поражений включают в себя без ограничения сердечную ишемию, такую как инфаркт миокарда; ишемию головного мозга (например, острый ишемический инсульт; хроническую ишемию головного мозга, такую как сосудистая деменция; и транзиторную ишемическую атаку (TIA); ишемию кишечника, такую как ишемический колит; ишемию конечностей, такую как острая ишемия руки или ноги; подкожную ишемию, такую как цианоз или гангрена; и ишемическое повреждение органа, такое как ишемическое повреждение почки (IRI).In other embodiments, the PPARδ-associated disease is an ischemic lesion. Examples of ischemic lesions include, without limitation, cardiac ischemia such as myocardial infarction; cerebral ischemia (eg, acute ischemic stroke; chronic cerebral ischemia, such as vascular dementia; and transient ischemic attack (TIA); intestinal ischemia, such as ischemic colitis; limb ischemia, such as acute arm or leg ischemia; subcutaneous ischemia, such as cyanosis or gangrene, and ischemic organ damage such as ischemic kidney injury (IRI).

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является почечное заболевание. Примеры почечных заболеваний включают в себя без ограничения гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, острый нефрит, рецидивную гематурию, персистирующую гематурию, хронический нефрит, быстро прогрессирующий нефрит, острое поражение почек (также известное как острая почечная недостаточность), хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию или синдром Барттера. В PCT/US2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, показано, что генетическая и фармакологическая активация PPARδ способствует мышечной регенерация на мышиной модели острого термического поражения. Следовательно, также представлено применение PPARδ в качестве терапевтической цели для усиления регенеративной эффективности в отношении скелетной мускулатуры.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a kidney disease. Examples of renal diseases include, without limitation, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, acute nephritis, recurrent hematuria, persistent hematuria, chronic nephritis, rapidly progressive nephritis, acute kidney injury (also known as acute renal failure), chronic renal failure, diabetic nephropathy or Bartter's syndrome. PCT/US2014/033088, incorporated herein by reference, shows that genetic and pharmacological activation of PPARδ promotes muscle regeneration in a mouse model of acute thermal injury. Therefore, the use of PPARδ as a therapeutic target to enhance regenerative efficacy in skeletal muscle is also presented.

Фармацевтические композиции и их введение.Pharmaceutical compositions and their administration.

Дополнительные терапевтические средства.Additional therapeutic agents.

Раскрываются фармацевтические композиции, которые включают в себя одно или несколько представленных в настоящем документе соединений (например, 1, 2, 3, 4 или 5 таких соединений) и, как правило, по меньшей мере одно дополнительное вещество, такое как вспомогательное средство, известное терапевтическое средство, отличное от средств в соответствии с настоящим раскрытием, и их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрываемые агонисты PPAR могут быть использованы в комбинации с другими средствами, которые, как известно, обладают благоприятной активностью с раскрываемыми агонистами PPAR. Например, раскрываемые соединения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими агонистами PPAR, такими как тиазолидиндион, в том числе розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и их комбинации, или сульфонилмочевинное средство или его фармацевтически приемлемая соль, такие как толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, глисоксепид, глизентид, глиборнурид, глибенкламид, гликвидон глимепирид, гликлазид иPharmaceutical compositions are disclosed that include one or more of the compounds provided herein (for example, 1, 2, 3, 4 or 5 such compounds) and, as a rule, at least one additional substance, such as an adjuvant, a known therapeutic an agent other than those of the present disclosure, and combinations thereof. In some embodiments, the disclosed PPAR agonists may be used in combination with other agents known to have beneficial activity with the disclosed PPAR agonists. For example, the disclosed compounds may be administered alone or in combination with one or more other PPAR agonists such as a thiazolidinedione, including rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone, and combinations thereof, or a sulfonylurea agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as tolbutamide, tolazamide, glipizide, carbutamide, glisoxepide, glisentide, glibornuride, glibenclamide, gliquidone, glimepiride, gliclazide and

- 8 039833 фармацевтически приемлемые соли этих соединений, или мураглитазар, фарглитазар, навеглитазар, нетоглитазон, ривоглитазон, K-111, GW-677954, (-)-галофенат, кислота, арахидоновая кислота, клофбрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат, безафибрат, ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, флувастатин, индометацин, фенопрофен, ибупрофен и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.- 8 039833 pharmaceutically acceptable salts of these compounds, or muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglitazone, rivoglitazone, K-111, GW-677954, (-)-halofenate, acid, arachidonic acid, clofbrate, gemfibrozil, fenofibrate, ciprofibrate, bezafibrate, lovastatin , pravastatin, simvastatin, mevastatin, fluvastatin, indomethacin, fenoprofen, ibuprofen and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

Согласно одному варианту осуществления раскрываемые соединения могут быть введены в комбинации с дексамфетамином, амфетамином, мазиндолом или фентермином, а также могут быть введены в комбинации с медицинскими препаратами, обладающими противовоспалительным эффектом.In one embodiment, the disclosed compounds may be administered in combination with dexamphetamine, amphetamine, mazindol, or phentermine, and may also be administered in combination with anti-inflammatory drugs.

Кроме того, при использовании для лечения метаболического состояния фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть введены в качестве комбинированной терапии с одним или несколькими фармакологически активными веществами, обладающими благоприятными эффектами в отношении метаболических расстройств или нарушений. Например, раскрываемые фармацевтические композиции могут быть введены в комбинации с агонистами RXR для лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, медицинскими препаратами, которые снижают содержание глюкозы в крови; противодиабетическими средствами, такими как инсулины и инсулиновые производные, в том числе лантус, апидра и другие инсулины быстрого действия, и модуляторами рецептора GLP-1; активными ингредиентами для лечения дислипидемий; противоатеросклеротическими медицинскими препаратами; средствами против ожирения; противовоспалительными активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения злокачественных опухолей; противотромботическими активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения высокого кровяного давления; активными ингредиентами для лечения сердечной недостаточности и их комбинациями.In addition, when used to treat a metabolic condition, the pharmaceutical compositions provided herein may be administered as a combination therapy with one or more pharmacologically active agents having beneficial effects on metabolic disorders or disorders. For example, the disclosed pharmaceutical compositions may be administered in combination with RXR agonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases, drugs that lower blood glucose; anti-diabetic agents such as insulins and insulin derivatives, including Lantus, Apidra and other rapid acting insulins, and GLP-1 receptor modulators; active ingredients for the treatment of dyslipidemias; anti-atherosclerotic drugs; means against obesity; anti-inflammatory active ingredients; active ingredients for the treatment of malignant tumors; antithrombotic active ingredients; active ingredients for the treatment of high blood pressure; active ingredients for the treatment of heart failure and combinations thereof.

Способы введения.Methods of administration.

Точное количество соединения, вводимого субъекту для обеспечения терапевтически эффективного количества, будет зависеть от способа введения, типа и тяжести заболевания и/или состояния и от характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Специалист в данной области сможет определить подходящие дозировки в зависимости от этих и других факторов. При введении в комбинации с другими терапевтическими средствами терапевтически эффективное количество любого дополнительного терапевтического средства(средств) будет зависеть от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозировки известны для одобренных терапевтических средств и могут быть подобраны специалистом в данной области в соответствии с состоянием субъекта, типом состояния(ий), подлежащего лечению, и количеством соединения в соответствии с настоящим изобретением, подлежащего использованию согласно, например, дозировкам, указанным в литературе и рекомендованным в Physician's Desk Reference (57th ed., 2003). Например, терапевтически эффективное количество может быть обеспечено в единичной дозированной форме (например, от 0,1 мг до приблизительно 50 г в сутки).The exact amount of a compound administered to a subject to provide a therapeutically effective amount will depend on the route of administration, the type and severity of the disease and/or condition, and the subject's characteristics such as general health, age, sex, body weight, and drug tolerance. The person skilled in the art will be able to determine suitable dosages depending on these and other factors. When administered in combination with other therapeutic agents, the therapeutically effective amount of any additional therapeutic agent(s) will depend on the type of drug used. Suitable dosages are known for approved therapeutic agents and can be adjusted by one of skill in the art according to the condition of the subject, the type of condition(s) being treated, and the amount of a compound of the present invention to be used according to, for example, dosages given in the literature. and recommended in the Physician's Desk Reference (57th ed., 2003). For example, a therapeutically effective amount may be provided in unit dosage form (eg, 0.1 mg to about 50 g per day).

Раскрываемые агонисты PPARδ могут быть введены субъекту путями, известными специалисту в данной области. Примеры путей введения включают в себя без ограничения парентеральное, например внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное, интраназальное (например, ингаляцией), чрескожное, местное, трансмукозальное и ректальное, введение. Типичный способ перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением показан в настоящем документе для соединения 2а, соединения 2d и соединения 2n (см. пример 6). Типичные способы внутривенного введения соединений в соответствии с настоящим изобретением описаны в предварительной заявке на выдачу патента США № 62/404390, включенной в настоящий документ посредством ссылки.The disclosed PPARδ agonists may be administered to a subject by routes known to those skilled in the art. Examples of routes of administration include, without limitation, parenteral, eg, intravenous, intradermal, subcutaneous, oral, intranasal (eg, by inhalation), transdermal, topical, transmucosal, and rectal administration. An exemplary route for oral administration of the compounds of the present invention is shown herein for Compound 2a, Compound 2d and Compound 2n (see Example 6). Exemplary routes for intravenous administration of the compounds of the present invention are described in US Provisional Application No. 62/404,390, incorporated herein by reference.

Введение терапевтических средств с помощью внутривенного состава хорошо известно в фармацевтической промышленности. Внутривенные составы содержат фармацевтически активное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом растворителе или растворе, таком как стерильная вода, нормальные физиологические растворы, лактатный раствор Рингера или другие солевые растворы, такие как раствор Рингера.Administration of therapeutic agents by intravenous formulation is well known in the pharmaceutical industry. Intravenous formulations contain the pharmaceutically active agent dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent or solution such as sterile water, normal saline, Ringer's lactate solution, or other saline solutions such as Ringer's solution.

Пероральный состав, как правило, готовят как прессованный препарат, например в форме таблетки или пилюли. Таблетка может содержать, например, приблизительно 5-10% активного ингредиента (например, соли формулы (I), (II) или (III)), приблизительно 80% наполнителей, разрыхлителей, смазывающих средств, глидантов и связующих, а также 10% соединений, которые обеспечивают легкую распадаемость, дезагрегацию и растворение таблетки в желудке или кишечнике. Пилюли могут быть покрыты сахаром, лаком или воском для маскировки вкуса.The oral formulation is typically formulated as a compressed formulation, for example in the form of a tablet or pill. The tablet may contain, for example, about 5-10% active ingredient (for example, salts of formula (I), (II) or (III)), about 80% fillers, disintegrants, lubricants, glidants and binders, and 10% compounds , which provide easy disintegration, disaggregation and dissolution of the tablet in the stomach or intestines. The pills may be coated with sugar, varnish or wax to mask the taste.

ПримерыExamples

Пример 1а. Скрининг активности PPARδ.Example 1a. Screening for PPARδ activity.

Клеточная культура и трансфекция. Клетки CV-1 выращивали в DMEM + 10% очищенного активированным углем FCS. Клетки высевали в 384-луночные планшеты за сутки до трансфекции с получением конфлюентности 50-80% при трансфекции. Трансфицировали всего 0,8 г ДНК, содержащей 0,64 мкг pCMX-PPARDelta LBD, 0,1 мкг pCMX.beta.Gal, 0,08 микрограмма репортера pGLMH2004 и 0,02 мкг рСМХ пустого вектора, на лунку с использованием реагента для трансфекции FuGene в соответствии сCell culture and transfection. CV-1 cells were grown in DMEM + 10% charcoal-purified FCS. Cells were seeded in 384-well plates the day before transfection to obtain a confluence of 50-80% upon transfection. A total of 0.8 g DNA containing 0.64 µg pCMX-PPARDelta LBD, 0.1 µg pCMX.beta.Gal, 0.08 µg pGLMH2004 reporter, and 0.02 µg pCMX empty vector was transfected per well using transfection reagent FuGene according to

- 9 039833 инструкциями изготовителя (Roche). В клетках обеспечивали экспрессию белка в течение 48 ч после добавления соединения.- 9 039833 manufacturer's instructions (Roche). The cells were allowed to express the protein for 48 hours after the addition of the compound.

Плазмиды. Человеческий PPARδ использовали для ПЦР-амплификации PPAR5 LBD. Амплифицировали кДНК лиганд-связывающего домена (LBD) изоформы PPARδ (от аминокислоты 128 PPAR5 до С-конца) и сливали с ДНК-связывающим доменом (DBD) фактора транскрипции дрожжей GAL4 путем субклонирования фрагментов в рамку в векторе рСМХ GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) с образованием плазмид рСМХ-PPARDelta LBD. Осуществление слияний подтверждали путем секвенирования. Люциферазный репортер рСМХМН2004 содержит множество копий элемента отклика ДНК GAL4 под минимальным эукариотическим промотором (Hollenberg and Evans, 1988). Создавали pCMXeGal.Plasmids. Human PPARδ was used for PCR amplification of PPAR5 LBD. The cDNA of the ligand-binding domain (LBD) of the PPARδ isoform (from PPAR5 amino acid 128 to the C-terminus) was amplified and fused to the DNA-binding domain (DBD) of the yeast transcription factor GAL4 by in-frame subcloning of the fragments in the pCMX GAL vector (Sadowski et al. ( 1992), Gene 118, 137) to form pCMX-PPARDelta LBD plasmids. Fusions were confirmed by sequencing. The luciferase reporter pCMXMH2004 contains multiple copies of the GAL4 DNA response element under a minimal eukaryotic promoter (Hollenberg and Evans, 1988). Created pCMXeGal.

Соединения. Все соединения растворяли в DMSO и разбавляли 1:1000 при добавлении в клетки. Соединения тестировали в четырех повторностях при концентрациях, варьирующих от 0,001 до 100 мкМ. Клетки обрабатывали соединением в течение 24 ч с последующим люциферазным анализом. Каждое соединение тестировали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.Connections. All compounds were dissolved in DMSO and diluted 1:1000 when added to cells. Compounds were tested in quadruplicate at concentrations ranging from 0.001 to 100 μM. Cells were treated with compound for 24 h followed by luciferase analysis. Each compound was tested in at least two separate experiments.

Люциферазный анализ. Среду, содержащую тестируемое соединение, отсасывали и вымывали с помощью PBS. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл PBS, содержащего 1 мМ Mg++ и Са++. Люциферазный анализ выполняли с использованием набора LucLite в соответствии с инструкциями изготовителя (Packard Instruments). Испускание света количесвенно определяли путем подсчета на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Для измерения 3-галактозидазной активности 25 мкл супернатанта из каждого лизата трансфекции переносили в новый 384-луночный микропланшет. Анализы с использованием бета-галактозидазы выполняли в планшетах с микролунками с использованием набора от Promega и считывали на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Данные по бетагалактозидазе использовали для нормализации (эффективность трансфекции, клеточный рост и т.д.) данных по люциферазе.Luciferase analysis. The medium containing the test compound was aspirated and washed out with PBS. Then, 50 μl of PBS containing 1 mM Mg++ and Ca++ was added to each well. Luciferase assay was performed using the LucLite kit according to the manufacturer's instructions (Packard Instruments). Light emission was quantified by counting on a Perkin Elmer Envision plate reader. To measure 3-galactosidase activity, 25 μl of the supernatant from each transfection lysate was transferred to a new 384-well microplate. Beta-galactosidase assays were performed in microwell plates using a kit from Promega and read on a Perkin Elmer Envision plate reader. Betagalactosidase data was used to normalize (transfection efficiency, cell growth, etc.) luciferase data.

Статистические способы. Активность соединения вычисляли как кратность индукции по сравнению с необработанным образцом. Для каждого соединения обеспечивали эффективность (максимальную активность) как относительную активность по сравнению с GW501516 - агонистом PPAR5. ЕС₅₀ представляет собой концентрацию, обеспечивающую 50% максимальной наблюдаемой активности. Значения ЕС₅₀ вычисляли с помощью нелинейной регрессии с использованием GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).statistical methods. Compound activity was calculated as the fold induction compared to the untreated sample. For each compound, potency (maximum activity) was provided as relative activity compared to GW501516, a PPAR5 agonist. EC ₅₀ is the concentration that provides 50% of the maximum observed activity. EC ₅₀ values were calculated by non-linear regression using GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

Таблица 1. Скрининг активности PPAR-дельтаTable 1 Screening for PPAR delta activity

Соединение Compound Структура Structure Молекулярная масса Molecular mass ЕС50 трансактивации PPAR-дельта (нМ) EC50 transactivation PPAR-delta (nM) Соединение 2а Compound 2a Г СО N N О Me ; - Л ' Мс НО G CO N N Oh me; - L'Ms BUT 476,50 476.50 1,00 1.00

- 10 039833- 10 039833

Соединение 2b Compound 2b 01 о ив γΆ но о ’ мв 01 o ive γΆ but oh 'mv 426,93 426.93 7,80 7.80 Соединение 2с Connection 2c о Ив '· Oh Yves' 458,54 458.54 3,70 3.70 Соединение 2d Connection 2d - Ч,- Ν О Ме - ^fi но ⁰ - H, - Ν O Me - ^fi but ⁰ 460,41 460.41 0,10 0.10 Соединение 2f Compound 2f Me N О Мн , ^N 0 ’ Me НОMe N O Mn , ^N 0 ' Me BUT 406,52 406.52 24,30 24.30 Соединение 2g Connection 2g N О Мг ₍ ^м но ⁰ ’ ^м N O Mg ₍ ^m but ⁰ ' ^m 410,48 410.48 39,00 39.00 Соединение 2j Compound 2j 0! ; N О Me г х 0 ’ Me НО 0! ; N Oh me r x 0 'Me BUT 444,93 444.93 0,80 0.80 Соединение 2к Connection 2k F,C .....ЧЧЫ О Ив ^м но ⁰ тF,C .....HCHY O Iv ^m but ⁰ t 478,47 478.47 6,60 6.60 Соединение 21 Compound 21 ^г 0 - Ч-П О Μ Ж Ч о 1 Мс: ни ^g 0 - N-P O Μ F N o 1 Ms: neither 458,50 458.50 13,50 13.50 Соединение 2т Connection 2t F^CO. ......4.—N О Me ^f' но ⁰ ' ^№ F^CO. ......4.—N O Me ^f ' but ⁰ ' ^No 490,51 490.51 0,50 0.50 Соединение 2о Connection 2o F F ' 4-.N О Мн , ^N - о ' Мр НОF F ' 4-.N O Mn , ^N - o ' Mr NO 442,50 442.50 9,90 9.90 Соединение 2р Connection 2p N О Me ; ^ri но ^{0 №} N O Me; ^ri but ^{0 no.} 438,58 438.58 13,10 13.10 Соединение 2s Connection 2s Ч- О Me JL JI η 1 Me H- About me JL JI η 1 Me 460,41 460.41 18 eighteen Соединение 2t Connection 2t F₃C> 0 Me ЧЧА^ “·F ₃ C> 0 Me HCHA^ “· 461,49 461.49 227 227 Соединение сравнения 1 Compound comparisons 1 ^F3Cn ^^N> о _r ^NY ^F3C n ^ ^N > o _r ^N Y 446,18 446.18 0,10 0.10 Соединение сравнения 2 Compound comparisons 2 ^F3CY4 0 r^N4 Me ^F3C Y4 0 r ^N 4 Me 447,18 447.18 3,80 3.80

- 11 039833- 11 039833

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали агонистическую активность в отношении PPARδ и селективность в отношении PPARδ. Кроме того, некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали улучшенный клиренс по сравнению с соединениями сравнения. Также некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали низкое ингибирование hERG по сравнению с соединениями сравнения.Certain compounds of the present invention have shown PPARδ agonist activity and PPARδ selectivity. In addition, some compounds in accordance with the present invention showed improved clearance compared to the reference compounds. Also, some of the compounds according to the present invention showed low inhibition of hERG compared to the reference compounds.

Пример 1b. Фармакокинетический (PK) скрининг (I.V.).Example 1b. Pharmacokinetic (PK) screening (I.V.).

В данном примере определяли PK профиль при внутривенном введении некоторых агонистов PPAR6, раскрываемых в настоящем документе, у самцов мышей CD1. Подобные способы могут быть использованы для анализа других соединений, представленных в настоящем документе. Все соединения вводили отдельно мышам CD1 при 1 мг/кг (i.v.), за исключением соединения сравнения для соединения 2с, которое вводили при 3 мг/кг (i.v.), как отмечено ниже.In this example, the PK profile was determined when some of the PPAR6 agonists disclosed herein were administered intravenously in male CD1 mice. Similar methods can be used to analyze other compounds presented in this document. All compounds were administered separately to CD1 mice at 1 mg/kg (i.v.), except for the reference compound for compound 2c, which was administered at 3 mg/kg (i.v.), as noted below.

№ прим. No. approx. Структура Structure I.V. (доза 1 мг/кг) I.V. (dose 1 mg/kg) Структура соединения сравнения Compare connection structure I.V. (доза 1 мг/кг) I.V. (dose 1 mg/kg) Высоки й или низкий CL Vysoki th or short CL CL (мл/м инута/ кг) CL (ml/m minute/kg) Высокий или низкий CL high or low CL CL (мл/м инута/ кг) CL (ml/m minute/kg) 2а 2a 1 ^г 1 ^g Низкий Short 33 33 J— J— Высокий Tall 185 185 2Ь 2b Сг' О н Cr' O n Низкий Short 22 22 — — - - - - 2с 2s . Q . Q Низкий Short 73 73 ч Л - Ч ” и h L - H ”and Высокий Tall 270* 270* 2d 2d ч^ h^ Низкий Short 25 25 F₃C о <Ч А χθ. X Me ^но VF ₃ C o <H A χθ. X Me ^but V Из-за низкой степени воздействи я данные не могут быть получены Due to low impact data could not be obtained 2f 2f ^н° и ⁿ ° and - - - - ... ... - - - -

- 12 039833- 12 039833

*доза 3 мг/кг i.v.*dose 3 mg/kg i.v.

Значения высокого или низкого клиренса (CL) оценивали на основании указанного значения для печеночного кровотока у мышей (CL=85 мл/мин/кг). Значения CL из плазмы получали из фармакокинетических профилей при i.v. введении соединений мышам CD-1 после введения доз либо 1 мг/кг, либо 3 мг/кг. См. Boxenbaum Н. (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176, включенную в настоящий документ посредством ссылки.High or low clearance (CL) values were evaluated based on the indicated value for hepatic blood flow in mice (CL=85 ml/min/kg). Plasma CL values were obtained from pharmacokinetic profiles at i.v. administering the compounds to CD-1 mice after either 1 mg/kg or 3 mg/kg doses. See Boxenbaum H. (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176, incorporated herein by reference.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют желаемые профили клиренса, улучшенное воздействие и/или улучшенные характеристики времени полужизни по сравнению с соответствующими им соединениями сравнения.Compounds of the present invention have desirable clearance profiles, improved exposure and/or improved half-life characteristics when compared to their respective reference compounds.

Пример 2. Синтез для получения соединений вариантов осуществления.Example 2 Synthesis to obtain the compounds of the embodiments.

Аббревиатуры:Abbreviations:

Me - метил,Me - methyl,

Et - этил, nPr - н-пропил, iPr - изопропил, cPr - циклопропил, nBu - н-бутил, iBu - изобутил, tBu - трет-бутил,Et - ethyl, nPr - n-propyl, iPr - isopropyl, cPr - cyclopropyl, nBu - n-butyl, iBu - isobutyl, tBu - tert-butyl,

Boc - трет-бутилоксикарбонил,Boc - tert-butyloxycarbonyl,

Ас - ацетил,Ac - acetyl,

Ph - фенил,Ph - phenyl,

Tf - трифторметансульфонил,Tf - trifluoromethanesulfonyl,

Ts - 4-метилфенилсульфонил,Ts - 4-methylphenylsulfonyl,

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат,DIAD - diisopropyl azodicarboxylate,

EDCI - 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид,EDCI - 3-(3-dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimide,

- 13 039833- 13 039833

HOBt - 1 -гидроксибензотриазол,HOBt - 1-hydroxybenzotriazole,

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат,HATU - 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate,

HBTU - N,N,N,N',N'-тетраметил-О-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат, NBS - N-бромсукцинимид, DIPEA - диизопропилэтиламин, mCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота, реагент Togni - 3,3-диметил-1-(трифторметил)-1,2-бензйодоксол, DCM - дихлорметан, DME - диметоксиэтан, DMF - N,N-диметилформамид, DMF.DMA - N,N-диметилформамида диметилацеталь, DMSO - диметилсульфоксид, TFA - трифторуксусная кислота, THF тетрагидрофуран, MW - микроволновое облучение, водн. - водный,HBTU - N,N,N,N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate, NBS - N-bromosuccinimide, DIPEA - diisopropylethylamine, mCPBA - meta-chloroperoxybenzoic acid, Togni reagent - 3,3-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1,2-benzyodoxol, DCM - dichloromethane, DME - dimethoxyethane, DMF - N,N-dimethylformamide, DMF.DMA - N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMSO - dimethyl sulfoxide, TFA - trifluoroacetic acid, THF tetrahydrofuran, MW - microwave irradiation, aq. - water,

М - концентрация, выраженная в моль/л, к.т. - комнатная температура, TLC - тонкослойная хроматография, HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография, MPLC - жидкостная хроматография среднего давления, LCMS - жидкостная хроматография масс-спектрометрия, ESI+ - ионизация электрораспылением (положительный режим), ESI- - ионизация электрораспылением (отрицательный режим), 1H ЯМР (DMSO-d6) - δ (ppm) пика в 1H ЯМР в DMSO-d6, s - синглет (спектр), d - дублет (спектр), t - триплет (спектр), q - квартет (спектр), dd - двойной дублет (спектр), br - широкая линия (спектр), m - мультиплет (спектр).M - concentration, expressed in mol / l, k.t. - room temperature, TLC - thin layer chromatography, HPLC - high performance liquid chromatography, MPLC - medium pressure liquid chromatography, LCMS - liquid chromatography mass spectrometry, ESI+ - electrospray ionization (positive mode), ESI- - electrospray ionization (negative mode), 1H NMR (DMSO-d6) - δ (ppm) of the peak in 1H NMR in DMSO-d6, s - singlet (spectrum), d - doublet (spectrum), t - triplet (spectrum), q - quartet (spectrum), dd - double doublet (spectrum), br - broad line (spectrum), m - multiplet (spectrum).

Пример-2а. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-ил) метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2а).Example-2a. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2a).

Схема-1:Scheme-1:

О МеAbout Me

ff

Стадия-6Stage-6

Схема-2:Scheme-2:

Ме ОMe Oh

- 14 039833- 14 039833

Стадия-1: синтез (R)-3,7-диметилокт-6-еновой кислоты: Me Me ОStep-1: Synthesis of (R)-3,7-dimethyloct-6-enoic acid: Me Me O

В трехгорлой круглодонной колбе объемом 5 л (R)-пулегон (150,0 г, 986,84 ммоль) продували газообразным HCl в течение 3 ч при -30°C. Реакционную смесь переносили в повторно закупориваемую реакционную пробирку, а смесь оставляли отстаиваться при к.т. в течение 12 ч. Смесь обрабатывали раствором NaOH (4н, 3 л) и полученную смесь перемешивали при к.т. еще 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (1000 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x1000 мл). Водный слой подкисляли (рН 4) разбавленным HCl перед тем, как экстрагировали диэтиловым эфиром (3x1000 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (125 г, 74,8%).In a 5 L three neck round bottom flask, (R)-pulegone (150.0 g, 986.84 mmol) was purged with HCl gas for 3 hours at -30°C. The reaction mixture was transferred to a resealable reaction tube and the mixture was allowed to stand at rt. for 12 h. The mixture was treated with NaOH solution (4N, 3 L) and the resulting mixture was stirred at rt. another 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water (1000 ml) and washed with diethyl ether (3x1000 ml). The aqueous layer was acidified (pH 4) with dilute HCl before being extracted with diethyl ether (3x1000 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (125 g, 74.8%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 12.01 (s, 1H), 5.07 (t, J=6.9 Гц, 1H), 2.22 (dd, J=15.0, 6.0 Гц, 1H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.17 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.01 (s, 1H), 5.07 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.78 ( m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.17 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-2: синтез этил(R)-3,7-диметилокт-6-еноата:Step-2: Synthesis of ethyl(R)-3,7-dimethyloct-6-enoate:

Me Me ОMe Me Oh

В круглодонной колбе объемом 5 л суспензию (R)-3,7-диметилокт-6-еновой кислоты (100,0 г, 587,41 ммоль) и K2CO3 (243,59 г, 1762,23 ммоль) в DMF (1000 мл) обрабатывали этилбромидом (95,94 г, 881,12 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x1000 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (101,1 г (86,7%)).In a 5 L round bottom flask, a suspension of (R)-3,7-dimethyloct-6-enoic acid (100.0 g, 587.41 mmol) and K2CO3 (243.59 g, 1762.23 mmol) in DMF (1000 ml ) was treated with ethyl bromide (95.94 g, 881.12 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was diluted with water (1000 ml) and was extracted with diethyl ether (3x1000 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (101.1 g (86.7%)).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 5.08 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.29 (dd, J=14.7, 6.0 Гц, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.9 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.08 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.12 -2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3H ), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-3: синтез этил(3R)-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3-метилпентаноата:Step-3: Synthesis of ethyl(3R)-5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpentanoate:

Me Me ОMe Me Oh

Me^bx^^^^^^OEtMe^bx^^^^^^OEt

ОO

В круглодонную колбу объемом 5 л к раствору этил(R)-3,7-диметилокт-6-еноата (100,0 г, 504,51 ммоль) в диэтиловом эфире (1 л) по каплям добавляли раствор 65% mCPBA (267,51 г, 1,01 моль) в диэтиловом эфире (1 л) при -30°C. Как только добавление завершили, смесь нагревали до 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 6 ч, перед этим ее оставляли стоять всю ночь (~ 14 ч) при 0-3°C. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л) и промывали 1н NaOH (2x1 л), а затем водой (1 л). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (99,5 г, 92,0%).To a 5 L round-bottom flask, a solution of 65% mCPBA (267 51 g, 1.01 mol) in diethyl ether (1 L) at -30°C. Once the addition was completed, the mixture was heated to 0°C and stirred at the same temperature for 6 h, before which it was left to stand overnight (~14 h) at 0-3°C. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with diethyl ether (1 L) and washed with 1N NaOH (2x1 L) and then with water (1 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (99.5 g, 92.0%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4.12 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=5.4 Гц, 1H), 2.30 (dd, J=8.7, 1.5 Гц 1H),1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=8.7, 1.5 Hz 1H),

- 15 039833- 15 039833

2.17-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Гц, 3H).2.17-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-4: синтез этuл(R)-3-метuл-6-оксогексаноата:Step-4: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-oxohexanoate:

Me ОMe Oh

ОНО ^v OEtIT ^v OEt

В круглодонной колбе объемом 5 л раствор этил(3R)-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3метилпентаноата (99,0 г, 462,07 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л) обрабатывали раствором NaIO4 (296,49 г, 1,386 моль) в воде (1 л) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) неорганические соли фильтровали через слой Celite®, а фильтрат экстрагировали EtOAc (3x1 л). Объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (79,56 г, 99,3%).In a 5 L round bottom flask, a solution of ethyl (3R)-5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3methylpentanoate (99.0 g, 462.07 mmol) in 1,4-dioxane (1 L) was treated with a solution of NaIO4 (296.49 g, 1.386 mol) in water (1 L) at r.t. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 12 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the inorganic salts were filtered through a pad of Celite® and the filtrate was extracted with EtOAc (3x1 L). The combined organic extract was washed with water, brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (79.56 g, 99.3%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.27 (dd, J=15, 6.6 Гц, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.27 (dd, J=15, 6.6 Hz, 1H ), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия 5: синтез этил(R)-6-гидрокси-3-метилгексаноата:Step 5: Synthesis of ethyl(R)-6-hydroxy-3-methylhexanoate:

В круглодонной колбе объемом 1 л раствор этил(R)-3-метuл-6-оксогексаноата (79,0 г, 458,76 ммоль) в метаноле (400 мл) обрабатывали NaBH₄ (27,75 г, 734,02 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3x500 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (70,0 г).In a 1 L round bottom flask, a solution of ethyl(R)-3-methyl-6-oxohexanoate (79.0 g, 458.76 mmol) in methanol (400 ml) was treated with NaBH ₄ (27.75 g, 734.02 mmol) at k.t. The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was diluted with water (500 ml) and was extracted with EtOAc (3x500 ml). The combined organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (70.0 g).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4.12 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.64 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.30 (dd, J=14.7, 6.6 Гц, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 5H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.30 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.17- 2.09 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 5H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-6: синтез этuл(R)-6-бром-3-метилгексаноата:Step-6: Synthesis of ethyl(R)-6-bromo-3-methylhexanoate:

В круглодонной колбе объемом 1 л раствор этил(R)-6-гuдрокси-3-метилгексаноата (65,0 г, 373,56 ммоль) в DCM (650 мл) обрабатывали PBr₃ (101,0 г, 373,56 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x500 мл). Органический экстракт отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Требуемый продукт получали (57,12 г) и использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки.In a 1 L round bottom flask, a solution of ethyl(R)-6-hydroxy-3-methylhexanoate (65.0 g, 373.56 mmol) in DCM (650 ml) was treated with PBr ₃ (101.0 g, 373.56 mmol) at k.t. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was diluted with water (500 ml) and was extracted with diethyl ether (3x500 ml). The organic extract was separated and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed under reduced pressure. The desired product was obtained (57.12 g) and used directly in the next step without further purification.

Стадия-7: синтез N-(проп-2-ин-1-uл)-4-(трифторметокси)бензамида:Stage-7: synthesis of N-(prop-2-yn-1-ul)-4-(trifluoromethoxy)benzamide:

В круглодонной колбе объемом 500 мл перемешиваемый раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (20,0 г, 97,08 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (6,44 г, 116,49 ммоль) в DMF (200 мл) обрабатывали последовательно EDCI.HCl (22,24 г, 116,49 ммоль), HOBt (16,01 г, 116,49 ммоль) и Et₃N (20,4 мл, 145,62 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой и твердое вещество осаждалось. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (22,0 г, 95,4%).In a 500 mL round bottom flask, a stirred solution of 4-(trifluoromethoxy)benzoic acid (20.0 g, 97.08 mmol) and prop-2-yn-1-amine (6.44 g, 116.49 mmol) in DMF ( 200 ml) were treated successively with EDCI.HCl (22.24 g, 116.49 mmol), HOBt (16.01 g, 116.49 mmol) and Et ₃ N (20.4 ml, 145.62 mmol) at rt. t. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. for 12 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with ice water and a solid precipitated. The solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (22.0 g, 95.4%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.08 (brs, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 4.05-4.03 (m, 2Н), 3.14 (t, J=2.4 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.08 (brs, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.05-4.03 (m, 2Н), 3.14 (t, J=2.4 Hz, 1Н).

LCMS (ESI+, m/z): 244,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 244.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-8: синтез 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трuфторметокси)фенил)-1H-имидазола:Step-8: Synthesis of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazole:

- 16 039833- 16 039833

В повторно закупориваемой пробирке объемом 500 мл раствор №(проп-2-ин-1-ил)-4(трифторметокси)бензамида (15,0 г, 61,73 ммоль) и 2-метоксибензиламина (21,10 г, 154,32 ммоль) в толуоле (150 мл) обрабатывали Zn(OTf)₂ (2,30 г, 6,17 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным NaHCO₃, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 25% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (15,2 г, 67,8%).In a 500 ml resealable tube, a solution of N(prop-2-yn-1-yl)-4(trifluoromethoxy)benzamide (15.0 g, 61.73 mmol) and 2-methoxybenzylamine (21.10 g, 154.32 mmol) in toluene (150 ml) was treated with Zn(OTf) ₂ (2.30 g, 6.17 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 120° C. for 12 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (3x100 ml). The organic extract was washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution, 25% EtOAc in hexane) to give the title compound (15.2 g, 67.8%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.39 (d J=8.4 Гц, 2Н), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.5 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz , 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ - 52.03. ¹⁹ F NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ - 52.03.

LCMS (ESI+, m/z): 363,6 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 363.6 (M+H)+.

Стадия-9: синтез 2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-9: Synthesis of 2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

В круглодонной колбе объемом 500 мл раствор 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4(трифторметокси)фенил)-1H-имидазола (30,0 г, 82,64 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывали по каплям BBr₃ (30,0 мл, 82,64 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали (рН ~ 9) водным NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (27,1 г, 94,4%).In a 500 ml round bottom flask, a solution of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazole (30.0 g, 82.64 mmol) in dichloromethane (300 ml) was treated dropwise BBr ₃ (30.0 ml, 82.64 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was podslushivaet (pH ~ 9) aqueous NaHCO ₃ and was extracted with EtOAc. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (27.1 g, 94.4%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.70 (t, J=6.9 Гц, 1H), 6.27 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H ), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ -56.76. ¹⁹ F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -56.76.

LCMS (ESI+, m/z): 349,3 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 349.3 (M+H)+.

Стадия-10: синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-1 ил)метил)фенокси)гексаноата:Step-10: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1 yl)methyl)phenoxy)hexanoate:

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 2-((5-метил-2-(4(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (10,0 г, 28,71 ммоль) в DMF (100 мл) обрабатывали KOtBu (9,66 г, 86,13 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноатом (20,33 г, 86,13 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (7,5 г, 52,1%).In a 250 mL round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-methyl-2-(4(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (10.0 g, 28.71 mmol) in DMF (100 mL) was treated with KOtBu (9.66 g, 86.13 mmol) and ethyl(R)-6-bromo-3-methylhexanoate (20.33 g, 86.13 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. within 2 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was quenched with ice water and was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexanes) to give the title compound (7.5 g, 52.1%).

LCMS (ESI+, m/z): 505,4 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 505.4 (M+H)+.

Стадия-11: синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-uмидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2а):Step-11: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-umidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid ( compound 2a):

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (7,5 г, 14,86 ммоль) в THF (75 мл), этаноле (32 мл) и воде (32 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (3,12 г, 74,33 ммоль)In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate (7.5 g, 14.86 mmol) in THF (75 ml), ethanol (32 ml) and water (32 ml) was treated with lithium hydroxide monohydrate (3.12 g, 74.33 mmol)

- 17 039833 при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (рН ~5) 1н HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (5,3 г, 75,7%).- 17 039833 at r.t. The reaction mixture was stirred at rt. within 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was washed with EtOAc, diluted with cold water and acidified (pH ~5) with 1N HCl. The solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (5.3 g, 75.7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C): δ 11.70 (brs, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.24 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.40 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.20 (dd, J=14.8, 6.0 Гц, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 0.91(d, J=6.8 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C): δ 11.70 (brs, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (t , J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.2 Hz, 1H ), 5.16 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.20 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.88 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 0.91(d, J=6.8 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -56.80 ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -56.80

LCMS (ESI+, m/z): 477,8 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 477.8 (M+H) ⁺ .

HPLC: 98,19% (210 нм).HPLC: 98.19% (210 nm).

Пример-2b. Синтез (R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3метилгексановой кислоты (соединение 2b).Example-2b. Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3methylhexanoic acid (compound 2b).

Стадия-1: синтез 4-хлор-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида:Step-1: Synthesis of 4-chloro-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide:

Схема:Scheme:

Указанное соединение синтезировали из 4-хлорбензойной кислоты (5,0 г, 31,94 ммоль) и проп-2-ин1-амина (1,75 г, 31,94 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-7 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-chlorobenzoic acid (5.0 g, 31.94 mmol) and prop-2-yn1-amine (1.75 g, 31.94 mmol) based on the experimental procedure described in step-7 of Example- 2a.

Выход: 4,52 г (73,0%).Yield: 4.52 g (73.0%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.21 (brs, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.53 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.04-4.02 (m, 2Н), 3.12 (t, J=2.8 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.21 (brs, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04-4.02 (m, 2Н), 3.12 (t, J=2.8 Hz, 1Н).

LCMS (ESI+, m/z): 194,0, 196,0 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 194.0, 196.0 (M+H) ⁺ .

Стадия-2: синтез 2-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-метил-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 4-хлор-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (1,0 г, 5,16 ммоль) и 2-метоксибензиламина (1,06 г, 7,74 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-chloro-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide (1.0 g, 5.16 mmol) and 2-methoxybenzylamine (1.06 g, 7.74 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

- 18 039833- 18 039833

Выход: 0,81 г (51,1%).Yield: 0.81 g (51.1%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.41 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.30-725 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.58 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30-725 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.58 ( d, J=7.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 313,1, 315,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 313.1, 315.1 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез 2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-3: Synthesis of 2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 2-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксибензuл)-5-метил-1Hимидазола (0,8 г, 2,56 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-9 примера-2а.The title compound was synthesized from 2-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1-himidazole (0.8 g, 2.56 mmol) based on the experimental procedure described in step-9 of example-2a.

Выход: 0,62 г (81,15%).Yield: 0.62 g (81.15%).

LCMS (ESI+, m/z): 299,3, 301,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 299.3, 301.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)феноксu)-3метилгексаноата:Step-4: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxu)-3methylhexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,6 г, 2,01 ммоль) и этuл(R)-6-бром-3-метuлгексаноата (0,186 г, 1,48 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.6 g, 2.01 mmol) and ethyl(R)-6-bromo- 3-methylhexanoate (0.186 g, 1.48 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,321 г (35,1%).Yield: 0.321 g (35.1%).

LCMS (ESI+, m/z): 454,5, 456,5 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 454.5, 456.5 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез (R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3метилгексановой кислоты (соединение 2b):Stage-5: synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3methylhexanoic acid (compound 2b):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,3 г, 0,66 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а, и очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюирование, 4% MeOH-CH₂Cl₂).The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.3 g, 0. 66 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a and purified by preparative thin layer chromatography on silica gel (elution, 4% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ).

Выход: 0,05 г (18%).Yield: 0.05 g (18%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C): δ 7.48 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.24 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.51 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.14 (s, 2Н), 3.99 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.451.42 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C): δ 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H ), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H ), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2Н), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.72- 1.67 (m, 2H), 1.451.42 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 427,2, 429,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 427.2, 429.2 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,84% (210 нм).HPLC: 95.84% (210 nm).

Пример-2с. синтез (R)-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенuл)-5-метил-1H-имuдазол-1-ил)метил)фенокси)3-метилгексановой кислоты (соединение 2с).Example-2c. synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-yl)phenyl)-5-methyl-1H-imudazol-1-yl)methyl)phenoxy)3-methylhexanoic acid (compound 2c ).

- 19 039833- 19 039833

Схема:Scheme:

Стадия-1: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-(фуран-2-uл)фенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метuл)фенокси)-3-метилгексаноата:Step-1: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-ul)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3 -methylhexanoate:

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор 2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5метил-Ш-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,2 г, 0,60 ммоль) (способ получения которого раскрыт в заявке на патент США № 62/061483, включенной в настоящий документ путем ссылки) в DMF (5 мл) обрабатывали K₂CO₃ (0,25 г, 1,81 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноатом (0,42 г, 1,81 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (25 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении.In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((2-(4-(furan-2-yl)phenyl)-5methyl-Ni-imidazol-1-yl)methyl)phenol (0.2 g, 0.60 mmol ) (which is disclosed in US Patent Application No. 62/061483, incorporated herein by reference) in DMF (5 ml) was treated with K ₂ CO ₃ (0.25 g, 1.81 mmol) and ethyl(R) -6-bromo-3-methylhexanoate (0.42 g, 1.81 mmol) at RT in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was heated to 60° C. for 12 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with ice water and extracted with ethyl acetate (25 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure.

Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (0,181 г, 61,2%).The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexane) to give the title compound (0.181 g, 61.2%).

LCMS (ESI+, m/z): 487,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 487.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-2: синтез (R)-6-(2-((2-(4-(фуран-2-ил)фенил)-5-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенокси)-3 метилгексановой кислоты (соединение 2с):Stage-2: Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-yl)phenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenoxy)-3 methylhexanoic acid (compound 2c):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-(фурαн-2-ил)фенил)-5-метил-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,180 г, 0,37 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а, и очищали методом препаративной HPLC [Luna (250x21,20 мм, 5 мкм); поток: 18,0 мл/мин; подвижная фаза: А/В =0,1% TFA в воде/ MeCN; T/%B = 0/20, 2/20/ 8/70].The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(furαn-2-yl)phenyl)-5-methyl-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate ( 0.180 g, 0.37 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a and purified by preparative HPLC [Luna (250 x 21.20 mm, 5 μm); flow: 18.0 ml/min; mobile phase: A/B=0.1% TFA in water/ MeCN; T/%B = 0/20, 2/20/ 8/70].

Выход: 0,04 г (23,6%).Yield: 0.04 g (23.6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 80°C): δ 7.68 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Гц, 2Н),7.24 (t, J=8.0 Гц 1H), 7.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.18 (s, 2Н), 4.02 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.8 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 80°C): δ 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 ( t, J=8.0 Hz 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2Н), 4.02 (d, J=6.0 Hz, 2Н), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.91-1.86 (m , 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 459,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 459.2 (M+H) ⁺ .

HPLC: 97,50% (210 нм).HPLC: 97.50% (210 nm).

- 20 039833- 20 039833

Схема:Scheme:

Пример-2d. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2d).Example-2d. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2d).

Стадия-1: синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметил)бензамида:Stage-1: synthesis of N-(prop-2-yn-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide:

В круглодонной колбе объемом 500 мл перемешиваемый раствор 4-(трифторметил)бензойной кислоты (10 г, 52,63 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (3,47 г, 63,15 ммоль) в DMF (200 мл) обрабатывали последовательно EDCI.HCl (20,09 г, 105,2 ммоль), HOBt (14,2 г, 105,2 ммоль) и Et₃N (14,6 мл, 105,2 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой и твердое вещество осаждалось. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (8,42 г, 70,5%).In a 500 ml round bottom flask, a stirred solution of 4-(trifluoromethyl)benzoic acid (10 g, 52.63 mmol) and prop-2-yn-1-amine (3.47 g, 63.15 mmol) in DMF (200 ml ) were treated sequentially with EDCI.HCl (20.09 g, 105.2 mmol), HOBt (14.2 g, 105.2 mmol) and Et ₃ N (14.6 ml, 105.2 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. for 12 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with ice water and a solid precipitated. The solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (8.42 g, 70.5%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.90 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.47 (brs, 1H), 4.28-4.62 (m, 2Н), 3.12 (t, J=2.4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (brs, 1H), 4.28-4.62 (m, 2H) , 3.12 (t, J=2.4 Hz, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+.LCMS (ESI+, m/z): 228.2 (M+H)+.

Стадия-2: синтез 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole:

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 500 мл раствор N-(проп-2-ин-1-ил)-4(трифторметил)бензамида (13,3 г, 58,59 ммоль) и 2-метоксибензиламина (12,0 г, 87,84 ммоль) в толуоле (150 мл) обрабатывали Zn(OTf)₂ (6,67 г, 17,5 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным NaHCO₃, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматограIn a 500 mL resealable reaction tube, a solution of N-(prop-2-yn-1-yl)-4(trifluoromethyl)benzamide (13.3 g, 58.59 mmol) and 2-methoxybenzylamine (12.0 g, 87 .84 mmol) in toluene (150 ml) was treated with Zn(OTf) ₂ (6.67 g, 17.5 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 110° C. for 12 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic extract was washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography.

- 21 039833 фии на силикагеле (элюирование, 25% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (17,3 г, 85,3%).- 21 039833 fii on silica gel (elution, 25% EtOAc in hexane) to obtain the title compound (17.3 g, 85.3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 347.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез 2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенола:Stage-3: synthesis of 2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenol:

В круглодонной колбе объемом 500 мл раствор 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (17,3 г, 49,94 ммоль) в DCM (150 мл) по каплям обрабатывали BBr₃ (1,0 М, 90,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали (рН ~ 9) водным NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3x500 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (19,2 г, неочищенного).In a 500 ml round bottom flask, a solution of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole (17.3 g, 49.94 mmol) in DCM (150 ml) drops were treated with BBr ₃ (1.0 M, 90.0 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt. within 4 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was podslushivaet (pH ~ 9) aqueous NaHCO ₃ and was extracted with EtOAc (3x500 ml). The combined organic extract was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (19.2 g, crude).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.33 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J=6.8 Гц, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H) , 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.16(s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 333.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:Step-4: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate:

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 2-((5-метил-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (4,0 г, 12,0 ммоль) в DMF (100 мл) обрабатывали KOtBu (4,03 г, 36,1 ммоль) и этил(Я)-6-бром-3-метилгексаноатом (8,52 г, 36,10 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (3,31 г, 56,3%).In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-methyl-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (4.0 g, 12.0 mmol) in DMF (100 ml) was treated with KOtBu (4.03 g, 36.1 mmol) and ethyl(I)-6-bromo-3-methylhexanoate (8.52 g, 36.10 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. within 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was quenched with ice water and was extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexane) to give the title compound (3.31 g, 56.3%).

LCMS (ESI+, m/z): 489,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 489.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2d):Step-5: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid ( connection 2d):

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (3,3 г, 6,75 ммоль) в THF (30 мл), этаноле (10 мл) и воде (10 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (1,42 г, 33,8 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали EtOAc, разбавляли холодной водой и подкисляли (рН ~5) 1н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (1,12 г, 36,0%).In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate (3.3 g, 6.75 mmol) in THF (30 ml), ethanol (10 ml) and water (10 ml) was treated with lithium hydroxide monohydrate (1.42 g, 33.8 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was washed with EtOAc, diluted with cold water and acidified (pH ~5) with 1N HCl. The resulting solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (1.12 g, 36.0%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.00 (brs, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.26-1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (brs, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-

- 22 039833- 22 039833

7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.38 (d, J=6.8 Гц, 1H), 5.16 (s, 2Н), 3.98 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3H) ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -56.47.21 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.16 (s , 2Н), 3.98 (t, J=6.0 Hz, 2Н), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H) ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ -56.4

LCMS (ESI+, m/z): 460,8 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 460.8 (M+H) ⁺ .

HPLC: 98,89% (210 нм).HPLC: 98.89% (210 nm).

Получение полиморфов и солей соединения 2d.Preparation of polymorphs and salts of compound 2d.

Различные формы соединения 2d могут быть образованы при помощи различных экспериментальных способов кристаллизации, как описано ниже.Various forms of compound 2d can be formed using various experimental crystallization methods, as described below.

Соединение 2d, форма В.Compound 2d, form B.

Новую форму В соединения 2d получали путем образования взвеси соединения 2d в этилацетате при 50°C, 2-пропаноле при 50°C, ацетоне при 25°C, воде при 25°C, воде/метаноле при 25°C или этаноле при 25°C.The new form B of compound 2d was prepared by slurrying compound 2d in ethyl acetate at 50°C, 2-propanol at 50°C, acetone at 25°C, water at 25°C, water/methanol at 25°C or ethanol at 25°C C.

Соединение 2d, форма С.Compound 2d, form C.

Новую форму С соединения 2d получали путем образования взвеси соединения 2d в ацетонитриле при 50°C, воде/ацетонитриле при 4°C и 2-метилтетрагидрофуране при 4°C.A new Form C of compound 2d was prepared by slurrying compound 2d in acetonitrile at 50°C, water/acetonitrile at 4°C and 2-methyltetrahydrofuran at 4°C.

Соединение 2d, форма D.Compound 2d, form D.

Новую форму D соединения 2d получали путем образования взвеси соединения 2d в циклопентилметиловом эфире при 50°C, толуоле при 25°C и путем испарительной кристаллизации из дихлорметана.A new form D of compound 2d was obtained by suspension of compound 2d in cyclopentylmethyl ether at 50°C, toluene at 25°C and by evaporative crystallization from dichloromethane.

Соединение 2d, форма ЕCompound 2d Form E

Новую форму Е соединения 2d получали путем образования взвеси соединения 2d в метаноле при 25°C.A new form E of compound 2d was obtained by forming a suspension of compound 2d in methanol at 25°C.

Получение гемисульфатной солевой формы 1 соединения 2d.Preparation of hemisulphate salt form 1 of compound 2d.

В сосуде объемом 50 мл растворяли 883,2 мг соединения 2d, растворенного в 35 мл метанола. Затем из пипетки капали H₂SO₄ (1920 мкл, 1 M в Н₂О, 1 эквивалент). Растворитель оставляли выпариваться в атмосфере N₂. Сразу после выпаривания из пипетки капали 2-пропанол (18 мл) и перемешивали при помощи магнитной мешалки. Сосуд закупоривали и помещали пластину для смешивания при 50°C на 1 ч, затем температуру понижали до 25°C, при этом проводили перемешивание в течение 1 суток. Через 1 сутки твердые вещества фильтровали под вакуумом и оставляли сушиться на воздухе.In a 50 ml vessel was dissolved 883.2 mg of compound 2d dissolved in 35 ml of methanol. H ₂ SO ₄ (1920 μl, 1 M in H ₂ O, 1 equivalent) was then pipetted. The solvent was left to evaporate under N ₂ atmosphere. Immediately after evaporation, 2-propanol (18 ml) was pipetted and stirred with a magnetic stirrer. The vessel was sealed and the mixing plate was placed at 50° C. for 1 hour, then the temperature was lowered to 25° C. while stirring was carried out for 1 day. After 1 day, the solids were filtered under vacuum and left to air dry.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.85 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.36 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.85 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.62 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.26 (s, 2Н), 3.96 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.96 (dd, J=8.0, 15.2 Гц, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.96 (dd, J=8.0, 15.2 Hz, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H).

Масс-спектр (ESI) m/e 461,2.Mass spectrum (ESI) m/e 461.2.

Элементный анализ: рассчит.: С 58,93%; Н 5,54%; N 5,50%; S 3,15. Наблюд.: С 58,30%; Н 5,36%; N 5,42%; S 3,47.Elemental analysis: calculated: C 58.93%; H 5.54%; N 5.50%; S 3.15. Observed: C 58.30%; H 5.36%; N 5.42%; S 3.47.

Гемисульфатную солевую форму 1 соединения 2d также получали способом, который упомянут выше, с применением ацетонитрила (18 мл) в качестве растворителя вместо 2-пропанола (18 мл).The hemisulphate salt form 1 of compound 2d was also prepared by the method mentioned above using acetonitrile (18 ml) as solvent instead of 2-propanol (18 ml).

Получение гемисулъфатной солевой формы 2 соединения 2d.Preparation of hemisulfate salt form 2 of compound 2d.

Взвешивали приблизительно от 90 до 110 мг гемисульфатной формы 1 соединения 2d и переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета объемом 4 мл, а затем добавляли 0,8 мл метанола и магнитную мешалку. Сосуд закупоривали и помещали на пластину для смешивания с регулируемой температурой, установленную на 25°C, и перемешивали в течение 15 суток при 500 rpm. Твердый изолят из этого эксперимента, который определен как гемисульфатная форма 2 соединения 2d, получали и характеризовали, в частности, при помощи XRPD.Approximately 90 to 110 mg of hemisulfate form 1 of compound 2d was weighed and transferred to a 4 ml amber glass vial, followed by the addition of 0.8 ml of methanol and a magnetic stirrer. The vial was sealed and placed on a temperature controlled mixing plate set at 25° C. and mixed for 15 days at 500 rpm. A solid isolate from this experiment, which was identified as the hemisulphate form 2 of compound 2d, was obtained and characterized, in particular, by XRPD.

Пример-2f. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(пара-толит)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2f).Example-2f. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(para-tolite)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2f).

- 23 039833- 23 039833

Схема:Scheme:

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 50 мл 2-(4-йодфенил)-1-(2метоксибензил)-5-метил-1H-имидазол (0,4 г, 0,99 ммоль) и метилбороновую кислоту (0,088 г, 1,48 ммоль) растворяли в дегазированном толуоле (10 мл) при к.т. в атмосфере азота. Pd(OAc)₂ (0,011 г, 0,049 ммоль) трициклогексилфосфин (0,027 г, 0,09 ммоль) и K₃PO₄ (0,63 г, 2,97 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору в атмосфере азота. Полученную смесь дегазировали продуванием газообразного аргона в течение 15 мин, а реакционную смесь нагревали до 90°C до завершения реакции (наблюдали при помощи TLC). Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли холодной водой и промывали этилацетатом (30 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (0,26 г, 89,9%).In a 50 mL resealable reaction tube, 2-(4-iodophenyl)-1-(2methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazole (0.4 g, 0.99 mmol) and methylboronic acid (0.088 g, 1.48 mmol) was dissolved in degassed toluene (10 ml) at rt. in a nitrogen atmosphere. Pd(OAc) ₂ (0.011 g, 0.049 mmol) tricyclohexylphosphine (0.027 g, 0.09 mmol) and K ₃ PO ₄ (0.63 g, 2.97 mmol) were added to the above solution under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was degassed by blowing argon gas for 15 min, and the reaction mixture was heated to 90° C. until the reaction was complete (monitored by TLC). The reaction mixture was cooled to rt, diluted with cold water and washed with ethyl acetate (30 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.26 g, 89.9%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.37 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.62 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (s , 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

Стадия-2: Синтез 2-((5-метил-2-(пара-толил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-2: Synthesis of 2-((5-methyl-2-(para-tolyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(пара-толил)-1H-имидазола (0,25 г, 0,85 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-9 примера-2а.The title compound was synthesized from 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(para-tolyl)-1H-imidazole (0.25 g, 0.85 mmol) based on the experimental procedure described in step-9 of Example- 2a.

Выход: 0,23 г.Yield: 0.23 g.

LCMS (ESI+, m/z): 279,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 279.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(пара-толил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата:Step-3: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(para-tolyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate:

- 24 039833- 24 039833

Указанное соединение синтезировали из 2-((5-метил-2-(пара-толил)-Ш-имидазол-1-ил)метил)фенола (0,23 г, 0,83 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,392 г, 1,65 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-1 примера-2с.The indicated compound was synthesized from 2-((5-methyl-2-(para-tolyl)-III-imidazol-1-yl)methyl)phenol (0.23 g, 0.83 mmol) and ethyl(R)-6- bromo-3-methylhexanoate (0.392 g, 1.65 mmol) based on the experimental procedure described in step-1 of example-2c.

Выход: 0,21 г (58,4%).Yield: 0.21 g (58.4%).

LCMS (ESI+, m/z): 436,5 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 436.5 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(пара-толил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси) гексановой кислоты (соединение 2f):Step-4: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(para-tolyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2f) :

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(пара-толил)-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,2 г, 0,46 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а, и очищали методом препаративной HPLC [Luna C18 (21,2x250 мм, 5 мкм); поток: 18 мл/мин; подвижная фаза: А/В=0,1% TFA в воде/MeCN; Т/%В=0/30, 2/40/ 8/80].The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(para-tolyl)-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate (0.2 g, 0 .46 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a and purified by preparative HPLC [Luna C18 (21.2 x 250 mm, 5 μm); flow: 18 ml/min; mobile phase: A/B=0.1% TFA in water/MeCN; T/%B=0/30, 2/40/8/80].

Выход: 0,029 г (15,5%).Yield: 0.029 g (15.5%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆ 80°C): δ 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.48 (brs, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3H), 2.142.13 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.351.23 (m, 1H), 0.91 (d, J=8.0 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ 80°C): δ 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.48 (brs, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.142.13 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.48-1.40 ( m, 1H), 1.351.23 (m, 1H), 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 407,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 407.1 (M+H) ⁺ .

HPLC: 99,28% (210 нм).HPLC: 99.28% (210 nm).

Пример-2g. Синтез (R)-6-(2-((2-(4-фторфенuл)-5-метил-1 H-имидазол-1 -ил)метил)фенокси)-3 метилгексановой кислоты (соединение 2g).Example-2g. Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenoxy)-3 methylhexanoic acid (compound 2g).

Схема:Scheme:

- 25 039833- 25 039833

Стадия-1: синтез 4-фтор-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида:Step-1: Synthesis of 4-fluoro-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide:

Указанное соединение синтезировали из 4-фторбензойной кислоты (5,0 г, 35,68 ммоль) и проп-2-ин1-амина (2,35 г, 42,81 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-7 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-fluorobenzoic acid (5.0 g, 35.68 mmol) and prop-2-yn1-amine (2.35 g, 42.81 mmol) based on the experimental procedure described in step-7 of Example- 2a.

Выход: 4,25 г (67,22%).Yield: 4.25 g (67.22%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCU): δ 7.82-7.77 (m, 2Н), 7.12 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 6.21 (bs, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 2.29 (t, J=2.8 Гц, 1Н). ¹ H NMR (300 MHz, CDCU): δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.21 (bs, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 2.29 ( t, J=2.8 Hz, 1H).

Стадия-2: синтез 2-(4-фторфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-метил-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 2-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 4-фтор-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (3,0 г, 16,93 ммоль) и 2-метоксибензиламина (3,47 г, 25,39 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-fluoro-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide (3.0 g, 16.93 mmol) and 2-methoxybenzylamine (3.47 g, 25.39 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 3,51 г (69,9%).Yield: 3.51 g (69.9%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.04-6.87 (m, 5Н), 6.58 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 5H), 6.58 (d, J=7.2 Hz , 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ -113.0. ¹⁹ F NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ -113.0.

LCMS (ESI+, m/z): 297,3 (M+H)+.LCMS (ESI+, m/z): 297.3 (M+H)+.

Стадия-3: Синтез 2-((2-(4-фторфенил)-5-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенола:Stage-3: Synthesis of 2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 2-(4-фторфенил)-1-(2-метоксибензил)-5-метил-1Hимидазола (3,5 г, 11,81 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-9 примера-2а.The title compound was synthesized from 2-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1Himidazole (3.5 g, 11.81 mmol) based on the experimental procedure described in step-9 of example-2a.

Выход: 2,7 г (81,1%).Yield: 2.7 g (81.1%).

LCMS (ESI+, m/z): 283,3 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 283.3 (M+H)+.

Стадия-4: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-метил-1 H-имидазол-1 -ил)метил)фенокси)-3 метилгексаноата:Step-4: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenoxy)-3 methylhexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 2-((2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,6 г, 2,12 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (1,51 г, 6,38 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.6 g, 2.12 mmol) and ethyl(R)-6-bromo- 3-methylhexanoate (1.51 g, 6.38 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,62 г.Yield: 0.62 g.

LCMS (ESI+, m/z): 439,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 439.4 (M+H) ⁺ .

- 26 039833- 26 039833

Стадия-5: синтез (R)-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-метил-1 H-имидазол-1 -ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2g):Stage-5: Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoic acid (compound 2g) :

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,62 г, 1,41 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а, и очищали методом препаративной HPLC [Phenomenex Luna С 18 (21,2x250 мм, 5 мкм); поток: 15 мл/мин; подвижная фаза: А/В =0,1% TFA в воде/MeCN; Т/%В = 0/40, 2/40/ 8/80].This compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.62 g, 1. 41 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a and purified by preparative HPLC [Phenomenex Luna C 18 (21.2x250 mm, 5 μm); flow: 15 ml/min; mobile phase: A/B=0.1% TFA in water/MeCN; T/%B = 0/40, 2/40/8/80].

Выход: 0,111 г (18,9%).Yield: 0.111 g (18.9%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 80°C): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.89-6.85 (m, 2Н), 6.46 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.14 (s, 2Н), 4.03 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.8 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 80°C): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2Н), 6.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2Н), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2Н), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.93 ( d, J=6.8 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -113.00. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -113.00.

LCMS (ESI+, m/z): 411,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 411.4 (M+H) ⁺ .

HPLC: 99,3% (210 нм).HPLC: 99.3% (210 nm).

Пример-2j. Синтез (R)-6-(2-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3метилгексановой кислоты (соединение 2j).Example-2j. Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3methylhexanoic acid (compound 2j).

Стадия-1: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:Step-1: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate:

Схема:Scheme:

Указанное соединение синтезировали из 2-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,350 г, 1,11 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,784 г, 3,32 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2a.The indicated compound was synthesized from 2-((2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.350 g, 1.11 mmol) and ethyl(R)-6- bromo-3-methylhexanoate (0.784 g, 3.32 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,15 г (28,6%).Yield: 0.15 g (28.6%).

LCMS (ESI+, m/z): 472,9, 474,9 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 472.9, 474.9 (M+H) ⁺ .

- 27 039833- 27 039833

Стадия-2: синтез (R)-6-(2-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3метилгексановой кислоты (соединение 2j):Step-2: Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3methylhexanoic acid (compound 2j ):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-5-метил-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,15 г, 0,32 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а.This compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-methyl-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.15 g, 0.32 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,115 г (81,5%).Yield: 0.115 g (81.5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C): δ 12.02 (brs, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=10.8 Гц, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.18 (s, 2Н), 4.00 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.8 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C): δ 12.02 (brs, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.29- 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -115.50. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -115.50.

LCMS (ESI+, m/z): 445,2, 447,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 445.2, 447.2 (M+H) ⁺ .

HPLC: 97,30% (210 нм).HPLC: 97.30% (210 nm).

Пример-2k. Синтез (R)-6-(4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил) фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2k).Example-2k. Synthesis of (R)-6-(4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoic acid (compound 2k).

Указанное соединение синтезировали из N-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметил)бензамида (1,0 г, 4,39 ммоль) и 5-фтор-2-метоксибензиламина (1,36 г, 8,79 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The title compound was synthesized from N-(prop-2-yn-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide (1.0 g, 4.39 mmol) and 5-fluoro-2-methoxybenzylamine (1.36 g, 8 .79 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 0,901 г (56,3%).Yield: 0.901 g (56.3%).

LCMS (ESI+, m/z): 365,6 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 365.6 (M+H) ⁺ .

- 28 039833- 28 039833

Стадия-2: синтез 4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-2: Synthesis of 4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 1-(5-фтор-2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола (0,45 г, 1,24 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-9 примера-2а.The title compound was synthesized from 1-(5-fluoro-2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole (0.45 g, 1.24 mmol) based on the experimental procedure, described in step-9 of example-2a.

Выход: 0,3 г (неочищенный).Yield: 0.3 g (crude).

LCMS (ESI+, m/z): 350,9 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 350.9 (M+H)+.

Стадия-3: синтез этил(R)-6-(4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:Step-3: Synthesis of ethyl(R)-6-(4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenoxy)- 3-methylhexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-1-ил)метил)фенола (0,3 г, 0,86 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,61 г, 2,57 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1nimidazol-1-yl)methyl)phenol (0.3 g, 0.86 mmol) and ethyl( R)-6-bromo-3-methylhexanoate (0.61 g, 2.57 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,2 г (46,2%).Yield: 0.2 g (46.2%).

LCMS (ESI+, m/z): 507,5 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 507.5 (M+H)+.

Стадия-4: синтез (R)-6-(4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1 -ил)метил) фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2k):Step-4: Synthesis of (R)-6-(4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3- methylhexanoic acid (compound 2k):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(4-фтор-2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,1 г, 0,19 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а.This compound was synthesized from ethyl(R)-6-(4-fluoro-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.1 g, 0.19 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,06 г (63,4%).Yield: 0.06 g (63.4%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.08 (brs, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.67 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.97 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.021.97 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.08 (brs, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.13 (s, 3H) , 2.021.97 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -123.14, -61.17. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -123.14, -61.17.

LCMS (ESI+, m/z): 478,8 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 478.8 (M+H)+.

HPLC: 94,6% (210 нм).HPLC: 94.6% (210 nm).

Пример-2l. Синтез (R)-6-(2-((2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1 H-имидазол-1 -ил)метил) фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2l).Example-2l. Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoic acid (compound 2l).

- 29 039833- 29 039833

Схема:Scheme:

Стадия-1: синтез 4-(дифторметокси)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида:Stage-1: synthesis of 4-(difluoromethoxy)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide:

Указанное соединение синтезировали из 4-(дифторметокси)бензойной кислоты (2,0 г, 10,63 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (0,70 г, 12,76 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-7 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-(difluoromethoxy)benzoic acid (2.0 g, 10.63 mmol) and prop-2-yn-1-amine (0.70 g, 12.76 mmol) based on the experimental procedure described at step-7 of example-2a.

Выход: 1,61 г (66,9%).Yield: 1.61 g (66.9%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8.97 (t, J=5.1 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.36 (t, J=73.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 4.07-4.04 (m, 2Н), 3.14 (t, J=2.4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.97 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J=73.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.14 (t, J=2.4 Hz, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 226,0 (M+H)+.LCMS (ESI+, m/z): 226.0 (M+H)+.

Стадия-2: синтез 1-(2-хлорбензил)-2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 1-(2-chlorobenzyl)-2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1H-imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 4-(дифторметокси)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (1,6 г, 7,10 ммоль) и 2-хлорбензиламина (2,0 г, 14,21 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-(difluoromethoxy)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide (1.6 g, 7.10 mmol) and 2-chlorobenzylamine (2.0 g, 14.21 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 2,5 г (неочищенный).Yield: 2.5 g (crude).

LCMS (ESI+, m/z): 349,3, 351,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 349.3, 351.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-3:Stage-3:

синтезsynthesis

2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-имидазола:2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1-(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H-imidazole:

- 30 039833- 30 039833

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 100 мл 1-(2-хлорбензил)-2-(4(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-имидазол (1,0 г, 2,86 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (2,18 г, 8,60 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (10 мл) при к.т. в атмосфере азота. К вышеуказанному раствору добавляли Pd₂(dba)₃ (0,13 г, 0,14 ммоль), Xphos (0,14 г, 0,29 ммоль) и KOAc (0,84 г, 8,61 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь дегазировали продуванием газообразного аргона в течение 15 мин, а реакционную смесь нагревали до 90°C до завершения реакции (наблюдали при помощи TLC). Реакционную смесь охлаждали до к.т. Твердые вещества фильтровали через слой Celite®, а фильтрат промывали водой (2x20 мл). Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄, а раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением Combiflash MPLC (Silasep™, градиентные элюирования 50-60% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (0,45 г, 35,7%).In a 100 ml resealable reaction tube, 1-(2-chlorobenzyl)-2-(4(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1H-imidazole (1.0 g, 2.86 mmol) and 4,4,4 ',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolane) (2.18 g, 8.60 mmol) was dissolved in degassed 1,4-dioxane (10 ml) at r.t. in a nitrogen atmosphere. Pd ₂ (dba) ₃ (0.13 g, 0.14 mmol), Xphos (0.14 g, 0.29 mmol) and KOAc (0.84 g, 8.61 mmol) were added to the above solution under a nitrogen atmosphere . The resulting mixture was degassed by blowing argon gas for 15 min, and the reaction mixture was heated to 90° C. until the reaction was complete (monitored by TLC). The reaction mixture was cooled to rt. The solids were filtered through a pad of Celite® and the filtrate was washed with water (2x20 ml). The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using Combiflash MPLC (Silasep™, gradient eluting with 50-60% EtOAc in hexane) to give the title compound (0.45 g, 35.7%).

LCMS (ESI+, m/z): 441,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 441.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез 2-((2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-4: Synthesis of 2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

В круглодонной колбе объемом 100 мл раствор 2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1-(2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазол (0,45 г, 1,02 ммоль) в THF-H2O (1:1, 10 мл) обрабатывали NaBO₃. 4Н2О (0,47 г, 3,07 ммоль) при к. т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с применением Combiflash MPLC (Silasep™, градиентные элюирования, 50-60% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (0,33 г, 97,9%).In a 100 ml round bottom flask, a solution of 2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1-(2-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl) -1H-imidazole (0.45 g, 1.02 mmol) in THF-H2O (1:1, 10 ml) was treated with NaBO ₃ . 4H2O (0.47 g, 3.07 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water and was extracted with EtOAc. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using Combiflash MPLC (Silasep™, gradient elutions, 50-60% EtOAc in hexanes) to give the title compound (0.33 g, 97.9%).

LCMS (ESI+, m/z): 331,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 331.4 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1 Н-имидазол-1 ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:Step-5: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 2-((2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,33 г, 0,99 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,71 г, 2,99 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2a.The indicated compound was synthesized from 2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.33 g, 0.99 mmol) and ethyl(R)-6 -bromo-3-methylhexanoate (0.71 g, 2.99 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,25 г (51,4%).Yield: 0.25 g (51.4%).

LCMS (ESI+, m/z): 487,6 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 487.6 (M+H) ⁺ .

Стадия-6: синтез (R)-6-(2-((2-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1 Н-имидазол-1 ил)метил)фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2l):Step-6: Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoic acid (Compound 2l):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-(дифторметоkси)фенил)-5-метил-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,1 г, 0,19 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2a.The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-5-methyl-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.1 g , 0.19 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,05 г (53,2%).Yield: 0.05 g (53.2%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.24 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=74.0 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.15 (s, 2Н), 4.01 (t, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=74.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H) , 4.01 (t,

- 31 039833- 31 039833

J=6.4 Гц, 2Н), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.491.43 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 3H).J=6.4 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H) , 1.491.43 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -82.36. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -82.36.

LCMS (ESI+, m/z): 458,9 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 458.9 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,49% (210 нм).HPLC: 95.49% (210 nm).

Пример-2ш. Синтез (R)-3-метил-6-(4-метил-2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2m).Example-2sh. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(4-methyl-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2m ).

Схема:Scheme:

Стадия-1: синтез 1-(2-метокси-5-метилбензил)-5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н имидазола:Step-1: Synthesis of 1-(2-methoxy-5-methylbenzyl)-5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H imidazole:

Указанное соединение синтезировали из К-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,7 г, 2,88 ммоль) и 2-метокси-5-метилбензиламина (1,36 г, 8,79 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from N-(prop-2-yn-1-yl)-4-(trifluoromethoxy)benzamide (0.7 g, 2.88 mmol) and 2-methoxy-5-methylbenzylamine (1.36 g, 8 .79 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 0,35 г (32,3%).Yield: 0.35 g (32.3%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.51 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.51 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 ( s, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H ).

LCMS (ESI+, m/z): 377,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 377.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-2: синтез 4-метил-2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1 Н-имидазол-1 ил)метил)фенола:Step-2: Synthesis of 4-methyl-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1 H-imidazol-1 yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 1-(2-метокси-5-метилбензил)-5-метил-2-(4- 32 039833 (трифторметокси)фенил)-1Н-имидазола (0,35 г, 0,93 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-9 примера-2а.The title compound was synthesized from 1-(2-methoxy-5-methylbenzyl)-5-methyl-2-(4-32039833(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazole (0.35 g, 0.93 mmol) based on the procedure experiment described in step-9 of example-2a.

Выход: 0,22 г (65,4%).Yield: 0.22 g (65.4%).

LCMS (ESI+, m/z): 363,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 363.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез этил(R)-3-метил-6-(4-метил-2-((5-метuл-2-(4-(трuфторметокси)фенuл)-1Нимидазол-1 -ил)метил)фенокси)гексаноата:Step-3: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(4-methyl-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1nimidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 4-метил-2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Hимидазол-1-ил)метил)фенола (0,1 г, 0,27 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,196 г, 0,83 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-10 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-methyl-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1Himidazol-1-yl)methyl)phenol (0.1 g, 0.27 mmol) and ethyl( R)-6-bromo-3-methylhexanoate (0.196 g, 0.83 mmol) based on the experimental procedure described in step-10 of example-2a.

Выход: 0,14 г (98,5%).Yield: 0.14 g (98.5%).

LCMS (ESI+, m/z): 519,0 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 519.0 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез (R)-3-метил-6-(4-метил-2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-uмидαзол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2m):Step-4: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(4-methyl-2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-umidαzol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acids (compound 2m):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-3-метил-6-(4-метил-2-((5-метил-2-(4(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,15 г, 0,29 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а.The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-3-methyl-6-(4-methyl-2-((5-methyl-2-(4(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate (0.15 g, 0.29 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,01 г (10,6%).Yield: 0.01 g (10.6%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 90°C): δ 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.99 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.85-6.82 (m, 2Н), 6.36 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 3.89 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 2.09 (s, 6H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.861.82 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 90°C): δ 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.0 Hz , 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.89 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.08-2.03 ( m, 2H), 1.861.82 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 490,8 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 490.8 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,7% (210 нм).HPLC: 95.7% (210 nm).

Пример-2о. Синтез (R)-6-(2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метuл-1H-имидазол-1-ил)метил) фенокси)-3-метилгексановой кислоты (соединение 2о).Example-2o. Synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoic acid (compound 2о).

- 33 039833- 33 039833

Схема:Scheme:

Стадия-1: синтез 4-(дифторметил)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида:Stage-1: synthesis of 4-(difluoromethyl)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide:

Указанное соединение синтезировали из 4-(дифторметил)бензойной кислоты (2,0 г, 11,61 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (0,77 г, 13,94 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-7 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-(difluoromethyl)benzoic acid (2.0 g, 11.61 mmol) and prop-2-yn-1-amine (0.77 g, 13.94 mmol) based on the experimental procedure described at step-7 of example-2a.

Выход: 1,5 г (62,5%).Yield: 1.5 g (62.5%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.88 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.70 (t, J=56.0 Гц, 1H), 6.47 (brs, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 2.31 (t, J=2.4 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (t, J=56.0 Hz, 1H), 6.47 (brs , 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 2.31 (t, J=2.4 Hz, 1H).

Стадия-2: синтез 1-(2-бромбензил)-2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 1-(2-bromobenzyl)-2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1H-imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 4-(дифторметил)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (3,0 г, 14,44 ммоль) и 2-бромбензиламина (5,4 г, 28,88 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-(difluoromethyl)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide (3.0 g, 14.44 mmol) and 2-bromobenzylamine (5.4 g, 28.88 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 2,3 г (43,3%).Yield: 2.3 g (43.3%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.65 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.64 (t, J=56.0 Гц, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.64 (t, J=56.0 Hz, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 376,8, 378,8 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 376.8, 378.8 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез 2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензил)-1 Н-имидазола:Step-3: Synthesis of 2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1-(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)benzyl)-1 N-imidazole:

- 34 039833- 34 039833

Указанное соединение синтезировали из 1-(2-бромбензил)-2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1Hимидазола (0,5 г, 1,32 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-3 примера-21.The title compound was synthesized from 1-(2-bromobenzyl)-2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1Himidazole (0.5 g, 1.32 mmol) based on the experimental procedure described in step-3 of the example -21.

Выход: 0,18 г (32,2%).Yield: 0.18 g (32.2%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.92 (dd, J=7.2, 1.5 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.75 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.62 (t, J=56.1 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31-1.23 (s, 12). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.92 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J=56.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31-1.23 (s, 12).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ -111.02. ¹⁹ F NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ -111.02.

LCMS (ESI+, m/z): 424,0 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 424.0 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез 2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-4: Synthesis of 2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1-(2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазола (0,18 г, 0,424 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-4 примера-21.The indicated compound was synthesized from 2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1-(2-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H- imidazole (0.18 g, 0.424 mmol) based on the experimental procedure described in step-4 of example-21.

Выход: 0,12 г (44,4%).Yield: 0.12 g (44.4%).

LCMS (ESI+, m/z): 314,7 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 314.7 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез этил(R)-6-(2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1 Н-имидазол-1 ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата:Step-5: Synthesis of ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1 H-imidazol-1 yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate:

Указанное соединение синтезировали из 2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,11 г, 1,5 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,25 г, 1,05 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-1 примера-2с.The indicated compound was synthesized from 2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.11 g, 1.5 mmol) and ethyl(R)-6 -bromo-3-methylhexanoate (0.25 g, 1.05 mmol) based on the experimental procedure described in step-1 of example-2c.

Выход: 0,13 г (неочищенный).Yield: 0.13 g (crude).

LCMS (ESI+, m/z): 471,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 471.1 (M+H) ⁺ .

Стадия-6: синтез (R)-6-(2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)3-метилгексановой кислоты (соединение 2о):Stage-6: synthesis of (R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)3-methylhexanoic acid (compound 2o ):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-6-(2-((2-(4-(дифторметил)фенил)-5-метил-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)-3-метилгексаноата (0,30 г, 0,638 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а.This compound was synthesized from ethyl(R)-6-(2-((2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)-3-methylhexanoate (0.30 g , 0.638 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,091 г (32,3%).Yield: 0.091 g (32.3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 7.57 (bs, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 7.02 (t, J=56.0 Гц, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.192.17 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.281.18 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 7.57 (bs, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 7.02 (t, J= 56.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.192.17 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H ), 1.281.18 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 2H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -110.00. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -110.00.

LCMS (ESI+, m/z): 443,0 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 443.0 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,65% (210 нм).HPLC: 95.65% (210 nm).

Пример-2р. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил) фенокси)гексановой кислоты (соединение 2р).Example-2p. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2p).

- 35 039833- 35 039833

Схема:Scheme:

Стадия-1: синтез 4-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамида:Step-1: Synthesis of 4-(methylthio)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide:

Указанное соединение синтезировали из 4-(метилтио)бензойной кислоты (12,0 г, 58,53 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (5,89 г, 107,14 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-7 примера-2а.The title compound was synthesized from 4-(methylthio)benzoic acid (12.0 g, 58.53 mmol) and prop-2-yn-1-amine (5.89 g, 107.14 mmol) based on the experimental procedure described at step-7 of example-2a.

Выход: 13,81 г (94,5%).Yield: 13.81 g (94.5%).

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.26 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.32 (brs, 1H), 4.26-4.24 (m, 2Н), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, J=2.7 Гц, 1Н).Ή NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.32 (brs, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, J=2.7 Hz, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 206,3 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 206.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-2: синтез 1-(2-бромбензил)-5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1Н-имидазола:Step-2: Synthesis of 1-(2-bromobenzyl)-5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1H-imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 4-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензαмидα (3,0 г, 14,63 ммоль) и 2-бромбензиламина (4,0 г, 21,95 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-8 примера-2а.The indicated compound was synthesized from 4-(methylthio)-N-(prop-2-yn-1-yl)benzαmidα (3.0 g, 14.63 mmol) and 2-bromobenzylamine (4.0 g, 21.95 mmol) based on the experimental procedure described in step-8 of example-2a.

Выход: 4,38 г (80,3%).Yield: 4.38 g (80.3%).

LCMS (ESI+, m/z): 372,9, 374,9 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 372.9, 374.9 (M+H) ⁺ .

- 36 039833- 36 039833

Стадия-3: синтез 5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1Н-имидазола:Step-3: Synthesis of 5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1-(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)benzyl)-1H -imidazole:

Указанное соединение синтезировали из 1-(2-бромбензил)-5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1Hимидазола (1,5 г, 4,02 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,22 г, 4,82 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-3 примера-2l.The indicated compound was synthesized from 1-(2-bromobenzyl)-5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1Himidazole (1.5 g, 4.02 mmol) and 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (1.22 g, 4.82 mmol) based on the experimental procedure described in Step-3 of Example- 2l.

Выход: 2,1 г.Yield: 2.1 g.

LCMS (ESI+, m/z): 421,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 421.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез 2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенола:Stage-4: synthesis of 2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1 H-imidazol-1 -yl)methyl)phenol:

Указанное соединение синтезировали из 5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1-(2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазола (1,0 г, 2,38 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-4 примера-21.The indicated compound was synthesized from 5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1-(2-(4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H- imidazole (1.0 g, 2.38 mmol) based on the experimental procedure described in step-4 of example-21.

Выход: 0,530 г.Yield: 0.530 g.

LCMS (ESI+, m/z): 311,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 311.4 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1 Н-имидазол-1 -ил)метил) фенокси)гексаноата:Step-5: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate :

Указанное соединение синтезировали из 2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1H-имидазол-1ил)метил)фенола (0,3 г, 0,96 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,685 г, 2,90 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-1 примера-2с.The indicated compound was synthesized from 2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenol (0.3 g, 0.96 mmol) and ethyl(R)-6 -bromo-3-methylhexanoate (0.685 g, 2.90 mmol) based on the experimental procedure described in step-1 of example-2c.

Выход: 0,43 г.Yield: 0.43 g.

LCMS (ESI+, m/z): 467,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 467.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-6: синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил) фенокси)гексановой кислоты (соединение 2р):Step-6: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid ( connection 2p):

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(метилтио)фенил)-1Hимидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,310 г, 0,66 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии-11 примера-2а.The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(methylthio)phenyl)-1Himidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate (0.310 g, 0.66 mmol) based on the experimental procedure described in step-11 of example-2a.

Выход: 0,075 г (25,7%).Yield: 0.075 g (25.7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 90°C): δ 7.38 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.42 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 90°C): δ 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.35 -1.26 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 439,0 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 439.0 (M+H) ⁺ .

HPLC: 98,5% (210 нм).HPLC: 98.5% (210 nm).

- 37 039833- 37 039833

Схема 2:Scheme 2:

Схема 1:Scheme 1:

Пример 2r. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил) метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2r).Example 2r. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2r).

Стадия-1: синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола:Step-1: Synthesis of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole:

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 4-(трифторметил)бензальдегида (5,0 г, 27,17 ммоль) и этан-1,2-диамина (1,80 г, 29,89 ммоль) в tBuOH (80 мл) обрабатывали йодом (8,60 г, 33,96 ммоль) и K2CO3 (11,30 г, 81,51 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без очистки (5,1 г, 83,1%).In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde (5.0 g, 27.17 mmol) and ethane-1,2-diamine (1.80 g, 29.89 mmol) in tBuOH (80 ml) treated with iodine (8.60 g, 33.96 mmol) and K2CO3 (11.30 g, 81.51 mmol) at rt. The reaction mixture was heated at 85° C. for 3 hours under nitrogen. After completion of the reaction (TLC), the reaction mixture was quenched with saturated Na ₂ S ₂ O ₃ solution and extracted with ethyl acetate (100 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the desired product as a yellow solid which was taken to the next step without purification (5.1 g, 83.1%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.81 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 3.64 (s, 4H). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ -66.22. ¹⁹ F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -66.22.

LCMS (ESI+, m/z): 215,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 215.2 (M+H) ⁺ .

HPLC (210 нм): 90,59%.HPLC (210 nm): 90.59%.

Стадия-2: синтез 2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола:Stage-2: synthesis of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole:

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 2-(4-(трифторметил)фенил)-4,5дигидро-1Н-имидазола (5,0 г, 23,36 ммоль) в DMSO (80 мл) обрабатывали K₂CO₃ (3,55 г, 25,7 ммоль) и (диацетоксийод)бензолом (8,30 г, 25,7 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический эксIn a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5dihydro-1H-imidazole (5.0 g, 23.36 mmol) in DMSO (80 ml) was treated with K ₂ CO ₃ (3 .55 g, 25.7 mmol) and (diacetoxyiodo)benzene (8.30 g, 25.7 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. for 12 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (TLC), the reaction mixture was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate (100 mlx3). United Organic Ex

- 38 039833 тракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 40% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (2,70 г, 54,7%).- 38 039833 tract washed with saline, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution, 40% EtOAc in hexane) to give the title compound as a yellow solid (2.70 g, 54.7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.81 (brs, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.81 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.23 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.81 (brs, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H) .

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -60.98. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.98.

LCMS (ESI+, m/z): 213,0 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 213.0 (M+H) ⁺ .

Стадия-3: синтез 1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола:Step-3: Synthesis of 1-(2-methoxybenzyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole:

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 2-(4-(трифторметил)фенил)-1Hимидазола (6,5 г, 30,66 ммоль) в DMF (70 мл) обрабатывали NaH (60% дисперсия, 1,41 г, 36,79 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре в атмосфере азота. Через 30 мин смесь обрабатывали 2-метоксибензилбромидом (7,40 г, 36,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 20% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (8 г, 82,5%).In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1Himidazole (6.5 g, 30.66 mmol) in DMF (70 ml) was treated with NaH (60% dispersion, 1.41 g, 36 .79 mmol) at 0°C and stirred for 30 min at the same temperature under nitrogen atmosphere. After 30 minutes, the mixture was treated with 2-methoxybenzyl bromide (7.40 g, 36.79 mmol) and the reaction mixture was stirred at rt. for 4 h under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (TLC), the reaction mixture was quenched with saturated NH ₄ Cl solution and extracted with ethyl acetate (100 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution, 20% EtOAc in hexane) to give the title compound as a colorless solid (8 g, 82.5%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 7.80 (brs, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.89 (t, J=6.9 Гц, 1Н) 6.75 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.80 (brs, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 ( t, J=6.9 Hz, 1H) 6.75 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ -61.10. ¹⁹ F NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -61.10.

LCMS (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 333.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-4: синтез 5 -бром-1 -(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 Н-имидазола:Step-4: Synthesis of 5-bromo-1-(2-methoxybenzyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole:

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор 1-(2-метоксибензил)-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидαзола (1 г, 3,01 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали NBS (0,643 г, 3,61 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 5% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г, 33,4%).In a 50 mL round bottom flask, a stirred solution of 1-(2-methoxybenzyl)-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidαazole (1 g, 3.01 mmol) in DMF (10 mL) was treated with NBS (0.643 g, 3.61 mmol) at r.t. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 45° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with ice water and extracted with ethyl acetate (30 mlx2). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 5% EtOAc in hexanes) to give the title compound as a white solid (0.4 g, 33.4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.59 (s, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.59 (s, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 410,5 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 410.5 (M+H) ⁺ .

Стадия-5: синтез 1 -(2-метоксибензил)-5 -(метил-d₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 H-имидазола:Step-5: Synthesis of 1-(2-methoxybenzyl)-5-(methyl-d ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H-imidazole:

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 20 мл раствор ZnCl₂ (0,5 М в THF, 820 мг, 12,0 мл, 6,0 ммоль) в THF (5 мл) по каплям обрабатывали CD₃MgI (1 М в диэтиловом эфире, 890 мг, 5,3 мл, 5,0 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и обрабатыIn a 20 ml resealable reaction tube, a solution of ZnCl ₂ (0.5 M in THF, 820 mg, 12.0 ml, 6.0 mmol) in THF (5 ml) was treated dropwise with CD ₃ MgI (1 M in diethyl ether , 890 mg, 5.3 ml, 5.0 mmol) at RT in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at rt. within 1 hour and processing

- 39 039833 вали 5-бром-1-(2-метоксибензил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазолом (100 мг, 0,2 ммоль) и Ni(PPh₃)₂Cl₂ (8 мг, 0,01 ммоль) при той же температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (10 млх2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 50% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (20 мг) с примесью исходного вещества с отщепленным бромом.- 39 039833 Vali 5-bromo-1-(2-methoxybenzyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole (100 mg, 0.2 mmol) and Ni(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (8 mg, 0.01 mmol) at the same temperature under nitrogen. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. for 48 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with ice water and extracted with EtOAc (10 mlx2). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resultant residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 50% EtOAc in hexanes) to give the title compound (20 mg) laced with bromine-cleaved starting material.

LCMS (ESI+, m/z): 350,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 350.1 (M+H) ⁺ .

Стадия-6: синтез 2-((5-(метил-d₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-6: Synthesis of 2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

В круглодонной колбе объемом 10 мл раствор 1-(2-метоксибензил)-5-(метил-d₃)-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидазола (20 мг) в DCM (2 мл) по каплям обрабатывали чистым BBr₃ (0,1 мл) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали (рН ~ 9) водным NaHCO₃ и полученное твердое вещество фильтровали и промывали н-гексаном (3x5 мл). Твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (12 мг). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.In a 10 ml round bottom flask, a solution of 1-(2-methoxybenzyl)-5-(methyl-d ₃ )-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole (20 mg) in DCM (2 ml) was treated dropwise with pure BBr ₃ (0.1 ml) at -78°C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was podslushivaet (pH ~ 9) aqueous NaHCO ₃ and the resulting solid was filtered and washed with n-hexane (3x5 ml). The solid product was dried under reduced pressure to give the title compound (12 mg). The crude material was used in the next step without further purification.

LCMS (ESI+, m/z): 336,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 336.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-7: синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5 -(метил-d₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1 Н-имидазол-1 ил)метил)фенокси)гексаноата:Stage-7: Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5 -(methyl-d ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H-imidazol-1 yl)methyl )phenoxy)hexanoate:

В круглодонной колбе объемом 25 мл перемешиваемый раствор 2-((5-(метил-d₃)-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (150 мг, 0,44 ммоль) в толуоле (3 мл) обрабатывали последовательно DIAD (135 мг, 0,67 ммоль) и PPh₃ (175 мг, 0,67 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин и обрабатывали этил(R)-6-бром-3метилгексаноатом (93 мг, 0,53 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь постепенно нагревали до 65°C и перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили ледяной водой перед экстрагированием н-гексаном (50 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток фильтровали через колонку с силикагелем (градиентное элюирование, 5-10% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (200 мг). Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.In a 25 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (150 mg, 0.44 mmol ) in toluene (3 mL) was treated sequentially with DIAD (135 mg, 0.67 mmol) and PPh ₃ (175 mg, 0.67 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at rt. for 15 min and treated with ethyl(R)-6-bromo-3-methylhexanoate (93 mg, 0.53 mmol) under nitrogen. The reaction mixture was gradually heated to 65° C. and stirred at the same temperature for 12 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to rt. and quenched with ice water before extraction with n-hexane (50 ml). The organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was filtered through a silica gel column (gradient elution, 5-10% EtOAc in hexane) to give the title compound (200 mg). The material was used in the next step without further purification.

LCMS (ESI+, m/z): 492,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 492.4 (M+H) ⁺ .

Стадия-8: синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил) метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2r):Step-8: Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) phenoxy)hexanoic acid (compound 2r):

В круглодонной колбе объемом 500 мл перемешиваемый раствор этил(R)-3-метил-6-(2-((5-(метилd₃)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (1,0 г, 2,03 ммоль) в THF (10 мл), МеОН (10 мл) и воде (10 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (853 мг, 20,3 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдаIn a 500 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyld ₃ )-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)phenoxy)hexanoate (1.0 g, 2.03 mmol) in THF (10 ml), MeOH (10 ml) and water (10 ml) was treated with lithium hydroxide monohydrate (853 mg, 20.3 mmol) at rt. t. The reaction mixture was stirred at rt. within 16 hours. After completion of the reaction (observation

- 40 039833 ли при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали 1н HCl, а полученное твердое вещество фильтровали с получением остатка (400 мг). Остаток дважды очищали с применением метода препаративной HPLC [колонка: WATERS X BRIDGE C18 (150x21.20 мм, 5,0 мкм), поток: 15,0 мл/мин, подвижная фаза: А=вода, В=MeCN, T/%B=0/30, 3/40, 10/90] с получением указанного соединения (40 мг).- 40 039833 or using TLC), the reaction mixture was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 1N HCl and the resulting solid was filtered to give a residue (400 mg). The residue was purified twice using preparative HPLC [column: WATERS X BRIDGE C18 (150x21.20 mm, 5.0 μm), flow: 15.0 ml/min, mobile phase: A=water, B=MeCN, T/% B=0/30, 3/40, 10/90] to give the title compound (40 mg).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.287.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.40 (d, J=7.5 Гц, 1H), 5.18 (s, 2Н), 4.01 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.287.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45- 1.38 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ -61.11. ¹⁹ F NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -61.11.

2D ЯМР (600 МГц, CD₃OD): δ 2.04.2D NMR (600 MHz, CD ₃ OD): δ 2.04.

LCMS (ESI+, m/z): 464,4 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 464.4 (M+H) ⁺ .

HPLC: 98,21% (210 нм).HPLC: 98.21% (210 nm).

Пример 2s. Синтез (S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2s).Example 2s. Synthesis of (S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2s).

Схема A:Scheme A:

Схема B:Scheme B:

- 41 039833- 41 039833

Стадия-1: синтез (S)-3,7-диметилокт-6-еновой кислоты:Stage-1: Synthesis of (S)-3,7-dimethyloct-6-enoic acid:

Me Me О Ме^^^^^^^^ОНMe Me Oh Me^^^^^^^^^OH

В круглодонной колбе объемом 500 мл раствор NaOH (12,92 г, 325,0 ммоль) в воде (100 мл) обрабатывали AgNO₃ (25,2 г, 149,0 ммоль) в воде (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в темноте в течение 30 мин и обрабатывали (3,5)-3,7-диметилокт-6-еналем (10,0 г, 65,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и промывали горячей водой. Объединенный фильтрат подкисляли (рН 2) концентрированной HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.In a 500 ml round bottom flask, a solution of NaOH (12.92 g, 325.0 mmol) in water (100 ml) was treated with AgNO ₃ (25.2 g, 149.0 mmol) in water (100 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred in the dark for 30 min and treated with (3,5)-3,7-dimethyloct-6-enal (10.0 g, 65.0 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt. within 18 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was filtered through a layer of Celite® and washed with hot water. The combined filtrate was acidified (pH 2) with concentrated HCl and extracted with diethyl ether. The organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was used in the next step without further purification.

Выход: 10,0 г (90,9%).Yield: 10.0 g (90.9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.8 (brs, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Гц, 1H), 2.39-2.34 (dd, J=15.0, 6.0 Гц, 1H), 2.17-2.12 (dd, J=15.0, 6.0 Гц, 1H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.36-1.17 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.8 (brs, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.39-2.34 (dd, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.17-2.12 ( dd, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.36-1.17 (m, 2H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H).

Стадия-2: синтез этил(S)-3,7-диметилокт-6-еноата:Step-2: Synthesis of ethyl(S)-3,7-dimethyloct-6-enoate:

Me Me ОMe Me Oh

В круглодонной колбе объемом 500 мл суспензию (5)-3,7-диметилокт-6-еновой кислоты (10,0 г, 58,0 ммоль) и K₂CO₃ (20,29 г, 140,0 ммоль) в DMF (100 мл) обрабатывали этилбромидом (8,25 г, 76,0 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (100 млх2). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (11,3 г, 96,5%).In a 500 ml round bottom flask, a suspension of (5)-3,7-dimethyloct-6-enoic acid (10.0 g, 58.0 mmol) and K ₂ CO ₃ (20.29 g, 140.0 mmol) in DMF (100 ml) was treated with ethyl bromide (8.25 g, 76.0 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 16 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water (1000 ml) and extracted with diethyl ether (100 mlx2). The combined organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (11.3 g, 96.5%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 5.08 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.29 (dd, J=14.7, 6.0 Гц, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.9 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.08 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.12 -2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.39-1.16 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3H ), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-3: синтез этил(S)-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3-метилпентаноата:Step-3: Synthesis of ethyl(S)-5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpentanoate:

Me Me ОMe Me Oh

ОO

В круглодонной колбе объемом 5 л раствор этил(R)-3,7-диметилокт-6-еноата (25,0 г, 126,0 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) по каплям обрабатывали раствором mCPBA (65%, 32,5 г, 189,0 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) при -30°C. Полученную смесь нагревали до 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 6 ч перед тем, как ее оставляли отстаиваться всю ночь (~ 14 ч) при 0-3°C. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (500 л) и промывали 1н NaOH (2х1 л), а затем водой (1 л). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (24,0 г, 88,8%).In a 5 L round bottom flask, a solution of ethyl(R)-3,7-dimethyloct-6-enoate (25.0 g, 126.0 mmol) in diethyl ether (200 ml) was treated dropwise with a solution of mCPBA (65%, 32. 5 g, 189.0 mmol) in diethyl ether (300 ml) at -30°C. The resulting mixture was heated to 0°C and stirred at the same temperature for 6 hours before being left to stand overnight (~14 hours) at 0-3°C. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with diethyl ether (500 L) and washed with 1N NaOH (2x1 L) and then with water (1 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (24.0 g, 88.8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4.11 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=5.4 Гц, 1H), 2.30 (dd, J=8.7, 1.5 Гц, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 2.17 -2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H ), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-4: синтез этил(S)-3-метил-6-оксогексаноата:Step-4: Synthesis of ethyl(S)-3-methyl-6-oxohexanoate:

Me О OHC^^^^^^^OEtMe OHC^^^^^^^OEt

В круглодонной колбе объемом 500 мл раствор этил(S)-5-(3,3-диметилоксиран-2-ил)-3метилпентаноата (24,0 г, 11,00 ммоль) в 1,4-диоксане (240 л) обрабатывали раствором NaIO₄ (71,6 г, 33,0 моль) в воде (240 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) неорганические соли фильтровали через слой Celite® и фильтрат экстрагировали EtOAc (3х500 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (20 г).In a 500 ml round bottom flask, a solution of ethyl (S)-5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3methylpentanoate (24.0 g, 11.00 mmol) in 1,4-dioxane (240 L) was treated with a solution of NaIO ₄ (71.6 g, 33.0 mol) in water (240 ml) at RT The reaction mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the inorganic salts were filtered through a pad of Celite® and the filtrate was extracted with EtOAc (3x500 ml). The combined organic extract was washed with water, brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (20 g).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9.79 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.27 (dd, J=15, 6.6 Гц, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Гц, 3H).1Н NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.79 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.27 (dd, J=15, 6.6 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 ( d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия 5: синтез этил(S)-6-гидрокси-3-метилгексаноата:Step 5: Synthesis of ethyl(S)-6-hydroxy-3-methylhexanoate:

Me ОMe Oh

В круглодонной колбе объемом 1 л раствор этил(S)-3-метил-6-оксогексаноата (20,0 г, 116,0 ммоль)In a 1 L round bottom flask, a solution of ethyl (S)-3-methyl-6-oxohexanoate (20.0 g, 116.0 mmol)

- 42 039833 в метаноле (100 мл) обрабатывали NaBH₄ (7,0 г, 186,0 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (20,0 г, 99,0%).- 42 039833 in methanol (100 ml) was treated with NaBH ₄ (7.0 g, 186.0 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 4 hours After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water (500 ml) and extracted with EtOAc. The combined organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (20.0 g, 99.0%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 4.15-4.07 (m, 2Н), 3.65 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.30 (dd, J=14.7, 6.6 Гц, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 5H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Гц, 3H).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.15-4.07 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.30 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.17-2.09 ( m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 5H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-6: синтез этил(S)-3-метил-6-((метилсулъфонил)окси)гексαноата: Me ОStep-6: Synthesis of ethyl(S)-3-methyl-6-((methylsulfonyl)oxy)hexanoate: Me O

В круглодонной колбе объемом 100 мл раствор этил(S)-6-гидрокси-3-метилгексаноата (2,5 г, 14,3 ммоль) в DCM (25 мл) обрабатывали Et₃N (4,35 г, 43,0 ммоль) и MsCl (2,45 г, 21,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (50 млх3). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта (2,5 г, 69,5%).In a 100 ml round bottom flask, a solution of ethyl(S)-6-hydroxy-3-methylhexanoate (2.5 g, 14.3 mmol) in DCM (25 ml) was treated with Et ₃ N (4.35 g, 43.0 mmol ) and MsCl (2.45 g, 21.5 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with DCM (50 mlx3). The combined organic extract was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the desired product (2.5 g, 69.5%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 4.23-4.09 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Гц, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.23-4.09 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.78-1.72 ( m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Стадия-7: синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-4-(трифторметил)бензамида:Step-7: Synthesis of N-(prop-2-yn-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide:

В круглодонной колбе объемом 2 л перемешиваемый раствор 4-(трифторметил)бензойной кислоты (100 г, 5,26 моль) и проп-2-ин-1-амина (34,73 г, 6,31 моль) в DMF (1000 мл) обрабатывали последовательно EDCI.HCl (200,8 г, 1,05 моль), HOBt (142 г, 1,052 моль) и Et₃N (53,12 г, 1,578 моль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой и твердое вещество осаждалось. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (111 г, 93,2%).In a 2 L round bottom flask, a stirred solution of 4-(trifluoromethyl)benzoic acid (100 g, 5.26 mol) and prop-2-yn-1-amine (34.73 g, 6.31 mol) in DMF (1000 ml ) were treated sequentially with EDCI.HCl (200.8 g, 1.05 mol), HOBt (142 g, 1.052 mol) and Et ₃ N (53.12 g, 1.578 mol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. for 12 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with ice water and a solid precipitated. The solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (111 g, 93.2%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.90 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.47 (brs, 1H), 4.28-4.62 (m, 2Н), 3.12 (t, J=2.4 Гц, 1Н).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (brs, 1H), 4.28-4.62 (m, 2H) , 3.12 (t, J=2.4 Hz, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 228.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-8: синтез 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола:Step-8: Synthesis of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole:

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 500 мл раствор №(проп-2-ин-1-ил)-4(трифторметил)бензамида (30 г, 132,15 ммоль) и 2-метоксибензиламина (27,31 г, 198,23 ммоль) в толуоле (300 мл) обрабатывали Zn(OTf)₂ (15,06 г, 39,6 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический экстракт промывали насыщенным NaHCO₃, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование, 25% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (30,4 г, 66,6%).In a 500 mL resealable reaction tube, a solution of N(prop-2-yn-1-yl)-4(trifluoromethyl)benzamide (30 g, 132.15 mmol) and 2-methoxybenzylamine (27.31 g, 198.23 mmol ) in toluene (300 ml) was treated with Zn(OTf) ₂ (15.06 g, 39.6 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (30 ml). The organic extract was washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution, 25% EtOAc in hexane) to give the title compound (30.4 g, 66.6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.59-7.54 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2Н), 6.57 (d, J=7.2 Гц, 1Н) 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.59-7.54 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J =7.2 Hz, 1H) 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 347.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-9: синтез 2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола:Step-9: Synthesis of 2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol:

В круглодонной колбе объемом 1000 мл раствор 1-(2-метоксибензил)-5-метил-2-(4In a 1000 ml round bottom flask, a solution of 1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(4

- 43 039833 (трифторметил)фенил)-1Н-имидазола (60 г, 173,4 ммоль) в дихлорметане (600 мл) по каплям обрабатывали BBr₃ (60 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали водным NaHCO₃. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали н-гексаном (500 млх3) и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (53,1 г, 92,3%).- 43 039833 (trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole (60 g, 173.4 mmol) in dichloromethane (600 ml) was treated dropwise with BBr ₃ (60 ml) at -78°C. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours After completion of the reaction (observed using TLC) the reaction mixture was basified with aqueous NaHCO ₃ . The resulting solid was filtered, washed with n-hexane (500 ml x 3) and dried under reduced pressure to give the title compound (53.1 g, 92.3%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.33 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J=6.8 Гц, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H ), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H) , 2.16(s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 333.3 (M+H) ⁺ .

Стадия-10: синтез этил(S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексаноата:Step-10: Synthesis of ethyl(S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoate:

В круглодонной колбе объемом 100 мл перемешиваемый раствор 2-((5-метил-2-(4(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (1,0 г, 3,0 ммоль) в DMF (15 мл) обрабатывали K₂CO₃ (1,24 г, 9,0 ммоль) и этил(S)-3-метил-6-((метилсульфонил)окси)гексаноатом (1,13 г, 4,5 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь охлаждали до к.т.; твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток разбавляли холодной водой (50 мл), перед этим экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (0,8 г, 57,1%).In a 100 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-methyl-2-(4(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (1.0 g, 3.0 mmol) in DMF (15 ml) was treated with K ₂ CO ₃ (1.24 g, 9.0 mmol) and ethyl (S)-3-methyl-6-((methylsulfonyl)oxy)hexanoate (1.13 g, 4.5 mmol) at k.t. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 80° C. for 16 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to rt; the solid was filtered and washed with ethyl acetate. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with cold water (50 ml) before being extracted with ethyl acetate (50 ml). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexane) to give the title compound (0.8 g, 57.1%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.59 (d, J=1.5 Гц, 4Н), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J=0.9 Гц, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (d, J=6.8 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.59 (d, J=1.5 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 488,5 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 488.5 (M+H) ⁺ .

Стадия-11: синтез (S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил) фенокси)гексановой кислоты (соединение 2 s):Step-11: Synthesis of (S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid ( connection 2s):

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор этил(S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,4 г, 0,81 ммоль) в THF (40 мл) и воде (10 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (60 мг, 2,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали 1н HCl и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое соединение промывали 50% диэтиловым эфиром-пентаном с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 48,6%).In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate (0.4 g, 0.81 mmol) in THF (40 mL) and water (10 mL) was treated with lithium hydroxide monohydrate (60 mg, 2.4 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 1N HCl and the resulting solid was filtered. The solid compound was washed with 50% diethyl ether-pentane to give the title compound as a white solid (180 mg, 48.6%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.40 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.4 Гц, 3H).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2Н), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H ), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ -61.61. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -61.61.

LCMS (ESI+, m/z): 460,7 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 460.7 (M+H) ⁺ .

HPLC: 98,65 % (210 нм).HPLC: 98.65% (210 nm).

Пример 3. Улучшение митохондриальных биогенеза и функции в мышечных клетках на модели мышечной дистрофии Дюшенна (DMD).Example 3 Improvement of Mitochondrial Biogenesis and Function in Muscle Cells in a Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Model.

Обоснование. Митохондриальные дефекты наблюдают на модельных системах мышечной дистрофии Дюшенна, в том числе без ограничения метаболизм и биогенез жирных кислот. См. Rybalka, E., et al., Defects in mitochondrial ATP synthesis in dystrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused byRationale. Mitochondrial defects are observed in Duchenne muscular dystrophy model systems, including, without limitation, fatty acid metabolism and biogenesis. See Rybalka, E., et al., Defects in mitochondrial ATP synthesis in dystrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused by

- 44 039833 complex I insufficiency. PLoS One, 2014. 9(12): p. e115763. В данном примере коммерчески доступные миобластные клетки от больного мышечной дистрофией Дюшенна обрабатывали соединением 2d и тестировали на предмет улучшений в окислении жирных кислот и митохондриальном биогенезе.- 44 039833 complex I insufficiency. PLoS One, 2014. 9(12): p. e115763. In this example, commercially available myoblast cells from a patient with Duchenne muscular dystrophy were treated with Compound 2d and tested for improvements in fatty acid oxidation and mitochondrial biogenesis.

Клеточная культура и обработка. Человеческие клетки скелетной мускулатуры DMD высевали в планшеты Seahorse XF (Agilent Technologies) и обеспечивали их дифференцировку в течение 7 суток. Дифференцированные клетки обрабатывали средой-носителем или соединением 2d в течение 24 ч до анализа в среде DMEM без пирувата, глюкозы, глутамина, дополненной галактозой и 500 мкМ карнитина.Cell culture and processing. Human skeletal muscle DMD cells were seeded in Seahorse XF plates (Agilent Technologies) and differentiated for 7 days. Differentiated cells were treated with vehicle medium or Compound 2d for 24 h prior to analysis in DMEM without pyruvate, glucose, glutamine supplemented with galactose and 500 μM carnitine.

Анализ окисления жирных кислот. Компоненты теста митохондриального стресса загружали в буфер Кребса-Хенселейта при конечных концентрациях 2,5 мкМ олигомицина A (Sigma 75351); 7 мкМ FCCP (Sigma C2920); 1 мкМ и ротенона (Sigma R8875), и антимицина A (Sigma A8674). После калибровки добавляли 200 мкл KHB, смешанного с контрольным BSA (конечная концентрация 0,037 мМ; от) или BSA-пальмитатом (конечная концентрация 0,037 мМ BSA, 500 мкМ пальмитата), в соответствующие лунки. Затем планшет с клеточной культурой помещали в Seahorse XFe96 Analyzer (Agilent Technologies) и начинали анализ.Fatty acid oxidation analysis. Mitochondrial stress test components were loaded into Krebs-Henseleit buffer at final concentrations of 2.5 μM oligomycin A (Sigma 75351); 7 μM FCCP (Sigma C2920); 1 μM and rotenone (Sigma R8875), and antimycin A (Sigma A8674). After calibration, 200 µl of KHB mixed with control BSA (final concentration 0.037 mM; off) or BSA palmitate (final concentration 0.037 mM BSA, 500 µM palmitate) was added to the appropriate wells. The cell culture plate was then placed in a Seahorse XFe96 Analyzer (Agilent Technologies) and the analysis started.

Данные анализировали следующим образом. Немитохондриальное дыхание (Rot/AA) вычитали из всех значений нормы потребления кислорода (OCR). Значения измерений отдельных лунок для всех трех FCCP OCR из BSA/PAL делили на среднее значение лунок для каждого значения FCCP OCR от BSA. Это отношение служило величиной дыхания, которое было результатом окисления пальмитата. Эти числа затем нормализовали по среднему значению FCCP OCR с получением указанной кратности изменения окисления пальмитата.The data was analyzed as follows. Non-mitochondrial respiration (Rot/AA) was subtracted from all OCR values. The individual well measurement values for all three FCCP OCR from BSA/PAL were divided by the average of the wells for each FCCP OCR value from BSA. This ratio served as a measure of the respiration that resulted from the oxidation of palmitate. These numbers were then normalized to the mean FCCP OCR to give the indicated fold change in palmitate oxidation.

Митохондриальный биогенез. Человеческие клетки скелетной мускулатуры DMD высевали в 96луночные планшеты. Среду меняли на среду для дифференцировки и обеспечивали дифференцировку клеток в течение 7 суток. В день 4 дифференцировки клетки либо обрабатывали средой-носителем, соединением 2d, либо инфицировали аденовирусом PGC-1a или аденовирусом LacZ при модальности инфекции 200. Через трое суток клетки метили бромдезоксиуридином (BrdU) в культуральной среде в течение 2 ч. После инкубации клетки промывали, а затем инкубировали с антителом против BrdU на протяжении ночи при 4°C. На следующий день образцы промывали, инкубировали с антителом против IgG мыши HRP в течение 45 мин при 37°C, а затем промывали. Измеряли оптическую плотность при длине волны 450 нМ на SpectraMax M5 (Molecular Devices).Mitochondrial biogenesis. Human skeletal muscle DMD cells were seeded in 96 well plates. The medium was changed to a differentiation medium and cells were allowed to differentiate for 7 days. On differentiation day 4, cells were either treated with vehicle medium, compound 2d, or infected with adenovirus PGC-1a or adenovirus LacZ at an infection modality of 200. Three days later, cells were labeled with bromodeoxyuridine (BrdU) in culture medium for 2 h. After incubation, cells were washed, and then incubated with antibody against BrdU overnight at 4°C. The next day, the samples were washed, incubated with anti-mouse IgG HRP for 45 min at 37°C, and then washed. Optical density was measured at 450 nM on a SpectraMax M5 (Molecular Devices).

Статистический анализ. Данные анализировали с помощью Graph Pad Prism. Нормальность распределения определяли с помощью обобщенного теста Д'Агостино-Пирсона на нормальность распределения. Если образцы были нормально распределены, их анализировали с помощью однофакторного ANOVA с последующим апостериорным критерием Даннетта по сравнению с контрольными клетками в DMSO или непарным двусторонним t-критерием Стьюдента. Если образцы не были нормально распределены, то использовали критерий Краскела-Уоллиса для определения значимости. Результаты статистического тестирования являются следующими: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, ****р<0,0001.Statistical analysis. Data was analyzed using Graph Pad Prism. Normal distribution was determined using the generalized D'Agostino-Pearson test for normal distribution. If samples were normally distributed, they were analyzed by one-way ANOVA followed by Dunnett's post hoc test versus control cells in DMSO or unpaired two-tailed Student's t-test. If the samples were not normally distributed, then the Kruskal-Wallis test was used to determine significance. The results of statistical testing are as follows: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.

Результаты. Окисление пальмитата усиливалось зависимым от дозы образом с соединением 2d (фиг. 1).Results. Palmitate oxidation increased in a dose-dependent manner with Compound 2d (FIG. 1).

Митохондриальный биогенез усиливался зависимым от дозы образом с обработкой соединением 2d (фиг. 2). Надэкспрессия фактора транскрипции PGC1a служила положительным контролем для анализа.Mitochondrial biogenesis was enhanced in a dose-dependent manner with compound 2d treatment (FIG. 2). Overexpression of the transcription factor PGC1a served as a positive control for the assay.

Пример 4. Усиление способности к упражнению на выносливость на мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна.Example 4 Enhancement of endurance exercise capacity in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.

Обоснование. PPARδ активируется в ответ на упражнение, при котором он будет вызывать усиление утилизации жирных кислот. Мышечная дистрофия Дюшенна является прогрессирующим, рано проявляющимся дегенеративным мышечным заболеванием с ассоциированными с мышечной функцией дефицитами, вызванными потерей белка дистрофина. Сообщалось, что метаболизм жирных кислот и измененная митохондриальная функция являются аспектом данного заболевания. Для демонстрации этого мышиную модель мышечной дистрофии Дюшенна mdx обрабатывали ежесуточно в течение 5 недель путем перорального введения соединения 2d и тестировали на предмет способности к упражнению на выносливость с помощью беговой дорожки.Rationale. PPARδ is activated in response to exercise, where it will cause an increase in fatty acid utilization. Duchenne muscular dystrophy is a progressive, early onset degenerative muscle disease with muscle function-associated deficiencies caused by loss of the protein dystrophin. Fatty acid metabolism and altered mitochondrial function have been reported to be an aspect of this disease. To demonstrate this, the mouse model of Duchenne muscular dystrophy mdx was treated daily for 5 weeks with oral administration of Compound 2d and tested for endurance exercise capability on a treadmill.

Животные и введение дозы. Получали мышей C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J и C57BL/10ScSnJ возрастом ~5-7 недель и размещали поодиночке в поликарбонатных клетках. Животных кормили стандартным кормом и обеспечивали доступ к корму и воде в любое время ad libitum. Соединение 2d составляли свежим каждые сутки для данного протокола в среде-носителе, 5% этанола + 5% Solutol в очищенной воде и тестировали при 10 или 30 мг на кг (mpk). Контрольным группам вводили дозу среды-носителя. Всем животным вводили дозу с помощью перорального зонда (РО) в течение 34-35 суток. Мышам вводили дозу в 8 ч утра в последний день жизни в ходе исследования с некропсией через 2 ч после конечной дозы.Animals and dosing. Received mice C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J and C57BL/10ScSnJ age ~5-7 weeks and placed singly in polycarbonate cages. Animals were fed a standard diet and provided with access to food and water at any time ad libitum. Compound 2d was formulated fresh every day for this protocol in vehicle, 5% ethanol + 5% Solutol in purified water and tested at 10 or 30 mg per kg (mpk). Control groups were dosed with vehicle medium. All animals were dosed by oral gavage (PO) for 34-35 days. Mice were dosed at 8 am on the last day of life in a necropsy study 2 hours after the final dose.

Анализ на выносливость при беге. Мышей адаптировали к движущейся ленте беговой дорожки в сериях приспособительных пробегов перед оценкой общей выносливости с заданной максимальной скоRunning endurance analysis. Mice were adapted to the moving belt of the treadmill in a series of adaptive runs before assessing overall endurance at a given maximum speed.

- 45 039833 ростью. Каждая мышь бежала на отдельной дорожке, которая содержала решетку электрической стимуляции. Количество попаданий на решетку электрической стимуляции и количество ударов, полученных каждым животным, регистрировали прибором, и техник оценивал животное во время бега для определения времени и дистанции до истощения. Максимальная скорость для всех трех пробегов на выносливость ограничивалась до 20 м/мин. Мышей считали истощенными, если их конечности оставались на решетке стимуляции, а не на ленте беговой дорожки в течение более чем 10 последовательных секунд.- 45 039833 tall. Each mouse ran on a separate track that contained an electrical stimulation grid. The number of hits on the electrical stimulation grid and the number of shocks received by each animal were recorded by the instrument, and the technician assessed the animal during the run to determine the time and distance to exhaustion. The maximum speed for all three endurance runs was limited to 20 m/min. Mice were considered emaciated if their limbs remained on the stimulation grid and not on the treadmill band for more than 10 consecutive seconds.

Статистический анализ. Значения тестировали на предмет нормальности во всех группах с помощью обобщенного теста Д'Агостино-Пирсона на нормальность распределения и критерия нормального распределения Шапиро-Уилка, а также тестировали с помощью критерия Краскела-Уоллиса и однофакторного ANOVA (непараметрического) с последующим апостериорным критерием множественного сравнения Даннетта по сравнению с обрабатываемой средой-носителем группой mdx. Результаты статистического тестирования являются следующими: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, **** р<0,0001.Statistical analysis. Values were tested for normality in all groups using the D'Agostino-Pearson generalized test for normal distribution and Shapiro-Wilk test of normal distribution, and also tested using the Kruskal-Wallis test and one-way ANOVA (non-parametric) followed by Dunnett's multiple comparison post hoc test compared to the handled media group mdx. The results of statistical testing are as follows: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.

Результаты. Дистрофические мыши mdx неизменно превосходили мышей C57BL10 во всех трех пробегах на выносливость. Обработанные соединением 2d мыши mdx неизменно демонстрировали увеличенную дистанцию по сравнению с обработанной средой-носителем группой мышей mdx, что касается и общей дистанции за пробег, и оценки среднего показателя трех пробегов (фиг. 3).Results. Dystrophic mdx mice consistently outperformed C57BL10 mice in all three endurance runs. Compound 2d-treated mdx mice consistently showed increased mileage compared to the vehicle-treated group of mdx mice in terms of both total distance per run and three-run average score (FIG. 3).

Пример 5. Уменьшение фенотипа дистрофической мышцы на мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна.Example 5 Reduction of dystrophic muscle phenotype in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.

Обоснование. Подобно мышечной патологии при мышечной дистрофии Дюшенна, мыши mdx имели дистрофические патологии в скелетной мускулатуре, которые проявлялись вскоре после рождения. Ключевые аспекты данного фенотипа, проявляющегося в патологии, заключаются в потере мышечных волокон из-за апоптоза/некроза, в свидетельстве регенерации мышечных волокон, в инфильтрации иммунных клеток и повышенном мышечном фиброзе. Для демонстрации этого мышам mdx вводили соединение 2d перорально и оценивали на предмет мышечной патологии.Rationale. Similar to the muscular pathology in Duchenne muscular dystrophy, mdx mice had dystrophic pathologies in the skeletal muscles that manifested shortly after birth. Key aspects of this pathological phenotype are loss of muscle fibers due to apoptosis/necrosis, evidence of muscle fiber regeneration, immune cell infiltration, and increased muscle fibrosis. To demonstrate this, mdx mice were administered compound 2d orally and assessed for muscle pathology.

Животные и введение дозы. Животные и введение дозы были таким же, как описываемые ранее. См. пример 4.Animals and dosing. Animals and dosing were the same as previously described. See example 4.

Гистологическая оценка патологии. Квадрицепс, икроножную мышцу и передние большеберцовые мышцы собирали при некропсии, фиксировали путем погружения в 10% нейтральный забуференный формалин и заливали парафином. Из тканей делали срезы по 5 мкм от каждого блока, и предметные стекла оценивал сертифицированный ветеринарный патологоанатом. Гистологическая оценка включала в себя качественную и полуколичественную оценку некроза мышечных волокон, воспаления, регенерации мышечных волокон и интерстициального фиброза, как отмечается в табл. 1, 2 и 3, соответственно.Histological assessment of pathology. The quadriceps, gastrocnemius, and tibialis anterior muscles were harvested at necropsy, fixed by immersion in 10% neutral buffered formalin, and embedded in paraffin. The tissues were sectioned at 5 µm from each block and the slides were evaluated by a certified veterinary pathologist. Histological evaluation included qualitative and semi-quantitative assessment of muscle fiber necrosis, inflammation, muscle fiber regeneration, and interstitial fibrosis, as noted in Table 1. 1, 2 and 3, respectively.

Таблица 1. Критерий подсчета баллов для некроза/активной регенерации мышечных волоконTable 1. Scoring criteria for necrosis/active regeneration of muscle fibers

Балл score Описание Description 0 0 Отсутствует Is absent 0,5 0.5 Слабые: разрозненные отдельные или очень небольшие кластеры некроза/активной регенерации мышечных волокон, занимающие < 3% среза Weak: Scattered individual or very small clusters of necrosis/active regeneration of muscle fibers occupying < 3% of the slice 1 one Минимальные: разрозненные отдельные или небольшие кластеры некроза/активной регенерации мышечных волокон, занимающие 3-10% среза Minimal: scattered individual or small clusters of necrosis / active regeneration of muscle fibers, occupying 3-10% of the section 2 2 Легкие: более заметные, множественные кластеры некроза/активной регенерации мышечных волокон, занимающие 11-30% среза Lungs: more visible, multiple clusters of necrosis/active regeneration of muscle fibers occupying 11-30% of the section 3 3 Умеренные: более крупные, соединяющиеся очаги некроза/активной регенерации мышечных волокон, занимающие 31-50% среза Moderate: larger, conjoining foci of necrosis/active regeneration of muscle fibers occupying 31-50% of the section 4 4 Заметные: обширные очаги некроза/активной регенерации мышечных волокон, занимающие 51-70% среза Noticeable: extensive foci of necrosis / active regeneration of muscle fibers, occupying 51-70% of the section 5 5 Тяжелые: диффузные некроз/активная регенерация мышечных волокон, занимающие > 70% среза Severe: diffuse necrosis/active regeneration of muscle fibers occupying > 70% of the cut

- 46 039833- 46 039833

Таблица 2. Критерий подсчета баллов для воспаления Table 2 Scoring criteria for inflammation Балл score Описание Description 0 0 Отсутствует Is absent 0,5 0.5 Слабое: разрозненные воспалительные инфильтраты, занимающие < 3% среза Weak: Scattered inflammatory infiltrates occupying <3% of the section 1 one Минимальное: разрозненные воспалительные инфильтраты, занимающие 310% среза Minimal: scattered inflammatory infiltrates occupying 310% of the section 2 2 Легкое: более заметные, множественные кластеры воспалительных инфильтратов, занимающие 11-30% среза Lung: more prominent, multiple clusters of inflammatory infiltrates occupying 11-30% of the section 3 3 Умеренное: более крупные, соединяющиеся очаги воспалительных инфильтратов, занимающие 31-50% среза Moderate: Larger, conjoining inflammatory infiltrates occupying 31-50% of the section 4 4 Заметное: обширная инфильтрация воспалительных клеток, занимающая 5170% среза Noticeable: Extensive inflammatory cell infiltration covering 5170% of the section 5 5 Тяжелое: диффузная инфильтрация воспалительных клеток, занимающая > 70% среза Severe: Diffuse infiltration of inflammatory cells occupying > 70% of the slice

Таблица 3. Критерий подсчета баллов для интерстициального фиброзаTable 3 Scoring criteria for interstitial fibrosis

Балл score Описание Description 0 0 Отсутствует Is absent 0,5 0.5 Слабый: разрозненные интерстициальный фиброз, занимающий <3% среза Mild: Scattered interstitial fibrosis occupying <3% of the slice 1 one Минимальный: разрозненные интерстициальный фиброз, занимающий 3-10% среза Minimal: scattered interstitial fibrosis, occupying 3-10% of the section 2 2 Легкий: более заметные, множественные кластеры интерстициального фиброза, занимающие 11-30% среза Mild: more prominent, multiple clusters of interstitial fibrosis occupying 11-30% of the slice 3 3 Умеренный: более крупные, соединяющиеся участки интерстициального фиброза, занимающие 31-50% среза Moderate: Larger, conjoining areas of interstitial fibrosis occupying 31-50% of the section 4 4 Заметный: обширный интерстициальный фиброз, занимающий 51-70% среза Noticeable: Extensive interstitial fibrosis covering 51-70% of the slice 5 5 Тяжелый: диффузный интерстициальный фиброз, занимающий > 70% среза Severe: Diffuse interstitial fibrosis occupying > 70% of the slice

Иммунофлуоресцентная оценка мышечного некроза. Предметные стекла с препарированными залитыми парафином срезами депарафинизировали и инкубировали с конъюгированным агглютинином зародыша пшеницы AlexaFluor 488 с последующей инкубацией с конъюгированным антителом против IgM мыши Alexa 568 (Abcam, № продукта ab175702). Предметные стекла промывали и накрывали покровными стеклами с использованием ProLong Diamond Antifade Mountant с DAPI. Визуализацию выполняли на флуоресцентном микроскопе Nikon с использованием 40Х объектива и составные изображения объединяли с использованием NIS Elements Software, V4.4 (Nikon, Tokyo, Japan). Анализ выполняли с использованием Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 бит).Immunofluorescence assessment of muscle necrosis. Slides with prepared paraffin-embedded sections were deparaffinized and incubated with conjugated wheat germ agglutinin AlexaFluor 488, followed by incubation with conjugated anti-mouse IgM Alexa 568 (Abcam, item no. ab175702). Slides were washed and covered with coverslips using ProLong Diamond Antifade Mountant with DAPI. Visualization was performed on a Nikon fluorescent microscope using a 40X objective and composite images were combined using NIS Elements Software, V4.4 (Nikon, Tokyo, Japan). Analysis was performed using Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 bit).

Фиброз диафрагмы. Образцы диафрагмы осторожно собирали и центральное сухожилие вырезали для обеспечения того, что гидроксипролиновый сигнал будет получен из мышцы, и не из богатого коллагеном сухожилия. Гидроксипролиновый анализ выполняли в соответствии с инструкциями изготовителя (Hydroxyproline Assay Kit Sigma-Aldrich). Конечные значения вычисляли следующим образом:Fibrosis of the diaphragm. The diaphragm samples were carefully collected and the central tendon was excised to ensure that the hydroxyproline signal would be obtained from the muscle and not from the collagen rich tendon. Hydroxyproline assay was performed according to the manufacturer's instructions (Hydroxyproline Assay Kit Sigma-Aldrich). End values were calculated as follows:

ί мкл кислой мышцы растворяли в ) мкг/fPL, определенного по стандартной кривой х -------------------------------1 мкггидроксипролина ' мкл анализируемого супернатанта/ мг влажн. мышечной массы мг иссеченной мышцы 'ί μl of acid muscle was dissolved in ) μg/fPL determined from the standard curve x -------------------------------1 μg hydroxyproline ' µl of analyzed supernatant/mg wet. muscle mass mg excised muscle'

Статистический анализ. Массы диафрагмы, гистологические баллы и данные иммунофлуоресценции тестировали с использованием параметрического теста, если нормальность подтверждали критерием нормального распределения Шапиро-Уилка (непарным t-критерием для 2 групп или однофакторным ANOVA с последующим апостериорным критерием множественного сравнения Даннетта по сравнению с обработанной средой-носителем группой mdx для 3 групп) и тестом Манна-Уитни (2 группы) или критерием Краскела-Уоллиса и однофакторным ANOVA (непараметрическим) с последующим апостериорным критерием множественного сравнения Даннетта по сравнению с обработанной средой-носителем группой mdx (3 группы), если данные не были нормально распределены. Результаты статистическогоStatistical analysis. Aperture masses, histological scores, and immunofluorescence data were tested using a parametric test if normality was confirmed by the Shapiro-Wilk normal distribution test (2-group unpaired t-test or one-way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison post hoc test compared to vehicle-treated mdx group for 3 groups) and Mann-Whitney test (2 groups) or Kruskal-Wallis test and one-way ANOVA (non-parametric) followed by Dunnett's multiple comparison post hoc test compared to vehicle-treated mdx group (3 groups) if data were not normal distributed. Statistical results

- 47 039833 тестирования являются следующими: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, **** р<0,0001.- 47 039833 tests are as follows: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, **** p<0.0001.

Результаты. Общее мышечное поражение измеряли посредством качественной гистологической проверки и количественно с помощью иммунофлуоресцентного мечения. Сниженный некроз наблюдали в четырехглавой мышце обработанных соединением 2d мышей mdx (фиг. 4).Results. Total muscle damage was measured by qualitative histological examination and quantitatively by immunofluorescent labeling. Reduced necrosis was observed in the quadriceps muscle of Compound 2d-treated mdx mice (FIG. 4).

Срезы четырехглавой мышцы флуоресцентно метили для выявления накопления антитела против IgM в пораженных мышечных волокнах, показателя потери целостности мышечных волокон и активного некроза. Каждый срез мышцы визуализировали целиком и измеряли количество и размер некротических областей. Визуализацию выполняли на флуоресцентном микроскопе Nikon с использованием 40Х объектива и составные изображения объединяли с использованием NIS Elements Software, V4.4 (Nikon, Tokyo, Japan). Анализ выполняли с использованием Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 бит). Средний размер некротических областей существенно снижался (фиг. 5).Sections of the quadriceps muscle were fluorescently labeled to detect the accumulation of anti-IgM antibody in the affected muscle fibers, an indicator of loss of muscle fiber integrity and active necrosis. Each muscle section was visualized as a whole and the number and size of necrotic areas were measured. Visualization was performed on a Nikon fluorescent microscope using a 40X objective and composite images were combined using NIS Elements Software, V4.4 (Nikon, Tokyo, Japan). Analysis was performed using Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 bit). The average size of necrotic areas was significantly reduced (Fig. 5).

Также наблюдали снижение воспаления, показателя снижения мышечного поражения, в мышцах обработанных соединением 2d мышей mdx (фиг. 6).A reduction in inflammation, a measure of reduced muscle damage, was also observed in the muscles of Compound 2d-treated mdx mice (FIG. 6).

Тогда как уровень мышечного поражения снижается у обработанных соединением 2d мышей mdx, успешная мышечная регенерация усиливалась с соединением 2d (фиг. 7).While the level of muscle damage was reduced in Compound 2d-treated mdx mice, successful muscle regeneration was enhanced with Compound 2d (FIG. 7).

Больные DMD и модель mdx для DMD имеют ослабленную дыхательную функцию частично из-за фиброза диафрагмы. См. Huang, P., et al., Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011. 43(2): p. 263-7. Фиброз, замещение мышцы фиброзным внеклеточным матриксом, является компонентом мышечной дистрофии, которая способствует общей мышечной слабости и плохой мышечной регенерации. Повторные циклы дегенерации и регенерации мышц могут способствовать развитию фиброза. Обработка соединением 2d уменьшала некроз диафрагмы (фиг. 8), из чего можно заключить, что фиброз также будет уменьшаться.Patients with DMD and the mdx model for DMD have impaired respiratory function in part due to diaphragmatic fibrosis. See Huang, P., et al., Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011. 43(2): p. 263-7. Fibrosis, the replacement of muscle with a fibrous extracellular matrix, is a component of muscular dystrophy that contributes to general muscle weakness and poor muscle regeneration. Repeated cycles of muscle degeneration and regeneration can contribute to the development of fibrosis. Compound 2d treatment reduced diaphragmatic necrosis (FIG. 8), suggesting that fibrosis would also be reduced.

Диафрагмы оценивали на предмет фиброза путем измерения гидроксипролина, уникальной аминокислоты для коллагена, в расщепленной мышце. Подтвердили, что мыши mdx демонстрируют улучшение фиброза по сравнению с недистрофичными контрольными мышами (фиг. 9).The diaphragms were assessed for fibrosis by measuring hydroxyproline, a unique amino acid for collagen, in split muscle. The mdx mice were confirmed to show improvement in fibrosis compared to non-dystrophic control mice (FIG. 9).

Введение соединения 2d уменьшало фиброз в диафрагмах mdx (фиг. 10).Compound 2d administration reduced fibrosis in mdx diaphragms (FIG. 10).

Пример 6. Модуляция PPARδ после ишемической реперфузии уменьшает поражение почки.Example 6 PPARδ modulation after ischemic reperfusion reduces kidney injury.

Животные, хирургическое вмешательство и введение дозы. В данных экспериментах использовали самцов крыс Sprague-Dawley массой приблизительно 280-300 г с доступом ad libitum к стандартному корму и воде. Крыс анестезировали изофлураном и помещали вентрально на нагретую хирургическую платформу с контролируемой температурой. На дорсальной поверхности осуществляли разрез кожи, открывая обе почки через боковые разрезы. Сосудистые зажимы помещали на обе почечные ножки, и окклюзия длилась 45 мин. Через 45 мин зажимы удаляли, почки проверяли на предмет успешной реперфузии и участки хирургического вмешательства зашивали. Группу имитации подвергали подобным хирургическим процедурам, за исключением того, что не применяли окклюдирующие зажимы. Выполняли четыре независимых исследования с тестированием каждого соединения. Соединения составляли в виде ежесуточно приготавливаемой в свежем виде суспензии в 0,25% карбоксиметилцеллюлозе натрия, 0,25% Tween-80 в очищенной воде. Соединения вводили перорально дозой 30 мг/кг через 4 ч после того, как животные просыпались после хирургического вмешательства и имитированного хирургического вмешательства, а контрольным животным с IRI подобным образом вводили дозу среды-носителя.Animals, surgery and dosing. Male Sprague-Dawley rats weighing approximately 280-300 g were used in these experiments with ad libitum access to standard food and water. Rats were anesthetized with isoflurane and placed ventrally on a heated, temperature controlled surgical platform. A skin incision was made on the dorsal surface, opening both kidneys through lateral incisions. Vascular clamps were placed on both renal pedicles and occlusion lasted 45 minutes. After 45 min, the clamps were removed, the kidneys were checked for successful reperfusion, and the surgical sites were sutured. The sham group was subjected to similar surgical procedures, except that occlusive clamps were not used. Four independent studies were performed testing each compound. Compounds were formulated as a fresh daily suspension in 0.25% sodium carboxymethylcellulose, 0.25% Tween-80 in purified water. Compounds were administered orally at a dose of 30 mg/kg 4 hours after the animals woke up after surgery and sham surgery, and IRI control animals were similarly dosed with vehicle medium.

Сбор крови и измерение креатинина в плазме. Через двадцать четыре (24) ч после реперфузии кровь собирали в пробирки K2 EDTA путем кровопускания из ретроорбитального синуса у всех групп при легкой изофлурановой анестезии. Плазму отделяли путем центрифугирования при 3000 rpm в течение 10 мин при 4°C. Креатинин плазмы анализировали с использованием полностью автоматизированного клинического биоанализатора химического состава (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System).Blood collection and measurement of plasma creatinine. Twenty-four (24) hours post-reperfusion, blood was collected into K2 EDTA tubes by retro-orbital sinus bleed from all groups under light isoflurane anesthesia. Plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 10 min at 4°C. Plasma creatinine was analyzed using a fully automated clinical chemistry bioanalyzer (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System).

Анализ данных и статистический анализ.Data analysis and statistical analysis.

Использовали GraphPad Prism Software, версия 6.05, для построения графика и статистического тестирования. Креатинин тестировали на предмет нормального распределения во всех группах с помощью обобщенного теста Д'Агостино-Пирсона на нормальность распределения и критерия нормального распределения Шапиро-Уилка. Нормально распределенные данные подвергали непарному двустороннему tкритерию. Ненормально распределенные данные подвергали тесту Манна-Уитни (непараметрическому). Статистическую значимость определяли по р<0,05 IRI-среда-носитель по сравнению с обработанными соединением группами.Used GraphPad Prism Software, version 6.05, for plotting and statistical testing. Creatinine was tested for normal distribution in all groups using the D'Agostino-Pearson generalized test for normal distribution and the Shapiro-Wilk normal distribution test. Normally distributed data were subjected to an unpaired two-tailed t-test. Non-normally distributed data were subjected to the Mann-Whitney test (non-parametric). Statistical significance was determined by p<0.05 IRI-vehicle compared to compound-treated groups.

Результаты. Агонисты PPAR5, введенные через 4 ч после ишемии, уменьшают поражение почки. Соединение 2а (фиг. 11А) и соединение 2d (фиг. 11В) уменьшают содержание креатинина в плазме при введении перорально. На графике показаны содержания креатинина в плазме в мг/дл у крыс через 24 ч после поражения почки со снижением содержания креатинина в плазме при введении перорально. Столбики слева направо представляют содержания креатинина в плазме у крыс с имитацией хирургического вмешательства, которым вводили дозу 30 mpk среды-носителя, у крыс с острым поражением почек, которым вводили дозу 30 mpk среды-носителя, и у крыс с острым поражением почек, которым вводили дозу 30 mpk соединения 2а (фиг. 11А) и соединения 2d (фиг. 11В).Results. PPAR5 agonists administered 4 hours after ischemia reduce kidney damage. Compound 2a (FIG. 11A) and Compound 2d (FIG. 11B) reduce plasma creatinine when administered orally. The graph shows plasma creatinine in mg/dl in rats 24 hours after kidney injury with a decrease in plasma creatinine when administered orally. Bars from left to right represent plasma creatinine levels in sham-surgical rats treated with 30 mpk of vehicle medium, in rats with acute kidney injury treated with 30 mpk of vehicle medium, and in rats with acute kidney injury treated with 30 mpk dose of Compound 2a (FIG. 11A) and Compound 2d (FIG. 11B).

- 48 039833- 48 039833

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (15)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I) (I);(I); или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород, галоген, -С₁-С₄-алкил, -С₁-С₄-галогеналкил, -CN, -С₁-С₄алкокси, -С₁-С₄-галогеналкокси или -C₃-C₆-циклоалкил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkyl, -CN, -C ₁ -C ₄ alkoxy, -C ₁ -C ₄ -haloalkoxy or -C ₃ -C ₆ -cycloalkyl; Q¹ представляет собой СН;Q ¹ is CH; R² представляет собой -С₁-С₄-галогеналкокси;R ² represents -C ₁ -C ₄ haloalkoxy; х представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2; каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -С₁-С₄-алкил, -CN или -С₁-С₄-алкокси; иeach R ²⁰ independently represents hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ -alkyl, -CN or -C ₁ -C ₄ -alkoxy; and R³ представляет собой -СН3 или -CD3.R ³ is -CH3 or -CD3. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -СН3.2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ³ is -CH3. 3. Соединение по п.2, характеризующееся структурой формулы (Iaa):3. The compound according to claim 2, characterized by the structure of the formula (Iaa): (Iaa);(Iaa); или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород или галоген.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen or halogen. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R²⁰ независимо представляет собой водород или галоген.5. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R ²⁰ is independently hydrogen or halogen. 6. Соединение по п.4 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -OCF3 или -OCHF2.6. A compound according to claim 4 or 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is -OCF3 or -OCHF2. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -OCF3.7. A compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is -OCF3. 8. Соединение по любому из пп.4-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород или фтор.8. A compound according to any one of claims 4 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen or fluorine. 9. Соединение по любому из пп.5-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R²⁰ представляет собой водород или фтор.9. A compound according to any one of claims 5 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ²⁰ is hydrogen or fluorine. 10. (R)-3-Метил-6-(2-((5-метил-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.10. (R)-3-Methyl-6-(2-((5-methyl-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable thereof salt. 11. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.11. A pharmaceutical composition for the treatment of a PPARδ-related disease or condition in a subject, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and a compound according to any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Способ лечения связанного с PPAR5 заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из пп. 1 10 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.11.12. A method of treating a PPAR5-related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the compounds of any one of claims. 1 10 or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition according to claim 11. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.11 в лечении связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания.13. The use of a compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition according to claim 11 in the treatment of a PPARδ related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease. 14. Способ повышения выносливости у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.11.14. A method for improving endurance in a subject, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the compounds of any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 11. 15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.11 для увеличения выносливости у субъекта.15. Use of a compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 11, to increase endurance in a subject.