EA039771B1 - Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions and methods of use thereof - Google Patents

Abstract

The invention provides compounds and compositions useful for the treatment of PPAR related diseases (e.g., muscular diseases, vascular diseases, demyelinating diseases and metabolic diseases).

Description

Настоящая заявка относится к агонистам активируемых пролифератором пероксисом рецепторов (PPAR), в частности PPAR-дельта (PPARδ), и к способам их применения, таким как лечение или предупреждение одного или нескольких связанных с PPARδ заболеваний.The present application relates to peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists, in particular PPAR delta (PPARδ), and methods of their use, such as the treatment or prevention of one or more PPARδ-related diseases.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPARδ) является ядерным рецептором, который способен регулировать митохондриальный биосинтез. Как показано в РСТ/2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, модулирующая активность PPARδ применима для лечения заболеваний, задержек развития и симптомов, связанных с дисфункцией митохондрий, таких как болезнь Альперса, MERRF - миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами, синдром Пирсона и подобных. Модуляция активности PPARδ эффективна при лечении других состояний, таких как мышечные заболевания, демиелинизирующие заболевания, сосудистые заболевания и метаболические заболевания. Действительно, PPARδ является важной биологической целью для соединений, используемых для лечения и предупреждения митохондриальных заболеваний, связанных с мышцами заболеваний и расстройств, а также других родственных состояний.The peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) is a nuclear receptor that is able to regulate mitochondrial biosynthesis. As shown in PCT/2014/033088, incorporated herein by reference, the modulating activity of PPARδ is useful in the treatment of diseases, developmental delays and symptoms associated with mitochondrial dysfunction such as Alpers' disease, MERRF - myoclonic epilepsy with torn muscle fibers, Pearson's syndrome and the like. Modulation of PPARδ activity is effective in the treatment of other conditions such as muscle diseases, demyelinating diseases, vascular diseases, and metabolic diseases. Indeed, PPARδ is an important biological target for compounds used in the treatment and prevention of mitochondrial diseases, muscle-related diseases and disorders, and other related conditions.

Следовательно, в данной области сохраняется потребность в новых соединениях, способных эффективно и безопасно активировать PPARδ in vitro и in vivo. Также существует потребность в активирующих PPARδ соединениях с улучшенными фармакокинетическими свойствами и улучшенной метаболической стабильностью. Настоящее изобретение отвечает этим и другим таким потребностям.Therefore, there remains a need in the art for new compounds capable of effectively and safely activating PPARδ in vitro and in vivo. There is also a need for PPARδ activating compounds with improved pharmacokinetic properties and improved metabolic stability. The present invention meets these and other such needs.

Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)The present invention relates to a compound of formula (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, гдеor its pharmaceutically acceptable salt, where

R¹ представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -С1-С₄-галогеналкил, -CN, -С1-С₄-алкокси, -С1-С₄-галогеналкокси или -С₃-С₆-циклоалкил;R ¹ is hydrogen, halogen, -C1-C ₄ alkyl, -C1-C ₄ haloalkyl, -CN, -C1-C ₄ alkoxy, -C1-C ₄ haloalkoxy, or -C ₃ -C ₆ - cycloalkyl;

Q¹ представляет собой N;Q ¹ is N;

R² представляет собой галоген, -С1-С₄-алкил, -С1-С₄-галогеналкил, -С1-С₄-галогеналкокси, -S(Ci-C₄алкил) или фуранил, где фуранил необязательно может быть замещен -С1-С₄-алкилом;R ² is halo, _-C1 -C4 alkyl, _-C1 -C4 haloalkyl, _-C1 -C4 haloalkoxy, -S(Ci- _C4 alkyl), or furanyl, where furanyl may optionally be substituted with -C1 -C ₄ -alkyl;

х представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2;

каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -CN или -С1-С₄-алкокси;each R ²⁰ is independently hydrogen, halogen, _-C1 -C4 alkyl, -CN or _-C1 -C4 alkoxy;

R³ представляет собой -СН3 или -CD3.R ³ is -CH3 or -CD3.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R³ представляет собой -СН3.In a preferred embodiment of the present invention, R ³ is -CH3.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, характеризующееся структурой формулы (Ibb)In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is a compound having the structure of formula (Ibb)

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb)R² представляет собой галоген, -СН3, -C₁-галогеналкил, -C₁-галогеналкокси, -SCH3 или фуранил, где фуранил необязательно может быть замещен -СН3.In a preferred embodiment of the present invention, in compounds of formula (I) and (Ibb), R ² is halogen, -CH3, -C ₁ -haloalkyl, -C ₁ -haloalkoxy, -SCH3 or furanyl, where furanyl may optionally be substituted with -CH3.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb) R¹ представляет собой водород или галоген.In a preferred embodiment of the present invention, in compounds of formula (I) and (Ibb), R ¹ is hydrogen or halogen.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb) каждыйIn a preferred embodiment of the present invention, in the compounds of formula (I) and (Ibb), each

- 1 039771- 1 039771

R²⁰ независимо представляет собой водород или галоген.R ²⁰ is independently hydrogen or halogen.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb) R² представляет собой хлор, незамещенный фуранил, -СН3, -CF3, -OCF3, -OCHF2 или -SCH3, более предпочтительно R² представляет собой -CF3 или -OCF₃ и наиболее предпочтительно R² представляет собой -CF₃.In a preferred embodiment of the present invention, in compounds of formula (I) and (Ibb), R ² is chlorine, unsubstituted furanyl, -CH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2 or -SCH3, more preferably R ² is -CF3 or -OCF ₃ and most preferably R ² is -CF ₃ .

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb) R¹ представляет собой водород или фтор.In a preferred embodiment of the present invention in the compounds of formula (I) and (Ibb) R ¹ represents hydrogen or fluorine.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы (I) и (Ibb) R²⁰ представляет собой водород или фтор.In a preferred embodiment of the present invention in the compounds of formula (I) and (Ibb) R ²⁰ represents hydrogen or fluorine.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановая кислота или ее фармацевтически приемлемой соли.In another aspect, the present invention relates to the compound (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)phenoxy)hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и любое из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of a PPARδ associated disease or condition in a subject, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более из вышеуказанных соединений, или его фармацевтически приемлемой соли, или вышеуказанной фармацевтической композиции.In yet another aspect, the present invention relates to a method of treating a PPARδ-related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the foregoing compounds, or a pharmaceutically effective amount thereof. acceptable salt, or the above pharmaceutical composition.

В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к применению любого из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания.In yet another aspect, the present invention relates to the use of any of the above compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition, for the treatment of a PPARδ-related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения связанное с PPARδ заболевание или состояние является почечным заболеванием, которое представляет собой острое поражение почек.In a preferred embodiment of the present invention, the PPARδ-associated disease or condition is a renal disease, which is an acute kidney injury.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На чертеже изображен график, демонстрирующий терапевтический эффект перорального введения соединения 2а (фиг. А), соединения 2d (фиг. В) и соединения 2n (фиг. С) на крысиной модели острого поражения почек.The drawing shows a graph showing the therapeutic effect of oral administration of compound 2a (Fig. A), compound 2d (Fig. B) and compound 2n (Fig. C) in a rat model of acute kidney injury.

Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed disclosure of the present invention

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-дельта (PPAR-δ), также известный как активируемый пролифератором пероксисом рецептор-бета (PPAR-β) или как NR1C2 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа С, представитель 2), относится к белку ядерного рецептора, который функционирует как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Лиганды PPARδ могут обеспечивать пролиферацию миобластов после повреждения, такого как повреждение скелетной мускулатуры. Последовательности PPARδ (OMIM 600409) являются общедоступными, например, из базы данных последовательностей GenBank® (например, под номерами доступа NP_001165289.1 (человек, белок), NP_035275 (мышь, белок), NM_001171818 (человек, нуклеиновая кислота) и NM_011145 (мышь, нуклеиновая кислота)).Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR-δ), also known as peroxisome proliferator-activated receptor-beta (PPAR-β) or as NR1C2 (nuclear receptor subfamily 1, group C, member 2), refers to a nuclear receptor protein that functions as a transcription factor that regulates gene expression. PPARδ ligands can mediate myoblast proliferation after injury, such as skeletal muscle injury. PPARδ (OMIM 600409) sequences are publicly available, for example, from the GenBank® sequence database (for example, accession numbers NP_001165289.1 (human, protein), NP_035275 (mouse, protein), NM_001171818 (human, nucleic acid) and NM_011145 (mouse , nucleic acid)).

В настоящем документе фраза агонист PPARδ относится к веществам, которые повышают активность PPARδ. Вещества могут быть тестированы по их агонистической активности в отношении PPARδ путем введения вещества в контакт с клетками, экспрессирующими PPARδ, выявления их связывания с PPARδ, а затем выявления сигналов, которые служат индикатором активации PPARδ.As used herein, the phrase PPARδ agonist refers to substances that increase PPARδ activity. Substances can be tested for their PPARδ agonist activity by contacting cells expressing PPARδ, detecting their binding to PPARδ, and then detecting signals that are indicative of PPARδ activation.

ОпределенияDefinitions

Термин алкил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, такого как алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил и т.п., означает насыщенный алифатический одновалентный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью. Если конкретно не отмечено иное, алкильная группа типично содержит от 1 до 4 атомов углерода, например С₁-С₄-алкил. Используемая в настоящем описании С₁-С₄-алкильная группа означает радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении, и включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.The term alkyl, used alone or as part of a larger moiety such as alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, and the like, means a straight or branched saturated aliphatic monovalent hydrocarbon radical. Unless specifically noted otherwise, the alkyl group typically contains from 1 to 4 carbon atoms, for example C ₁ -C ₄ -alkyl. Used in the present description, C ₁ -C ₄ -alkyl group means a radical containing from 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched arrangement, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert- butyl.

Алкокси означает алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода, представленный как -О-алкил. Например, С₁-С₄-алкокси включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.Alkoxy means an alkyl radical attached via a bonding oxygen atom, represented as -O-alkyl. For example, C ₁ -C ₄ alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy.

Термины галогеналкил и галогеналкокси означают алкил или алкокси соответственно, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Например, C₁-С₄-галогеналкил включает в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, бромметил, фторэтил, дифторэтил, дихлорэтил и хлорпропил, и C₁-C₄-галогеналкокси включает в себя фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, бромметокси, фторэтокси, дифторэтокси, дихлорэтокси и хлорпропокси.The terms haloalkyl and haloalkoxy mean alkyl or alkoxy, respectively, substituted with one or more halogen atoms. For example, C ₁ -C ₄ haloalkyl includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, and chloropropyl, and C ₁ -C ₄ haloalkoxy includes fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy , dichloromethoxy, bromomethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, dichloroethoxy and chloropropoxy.

Термин галоген означает фтористый или фтор (F), хлористый или хлор (Cl), бромистый или бромThe term halogen means fluoride or fluorine (F), chloride or chlorine (Cl), bromide or bromine

- 2 039771 (Br) или йодистый или йод (I).- 2 039771 (Br) or iodide or iodine (I).

Циклоалкил означает 3-12 членный насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал. Он может быть моноциклическим, бициклическим (например, с мостиковыми связями или конденсированным бициклическим кольцом) или трициклическим. Например, моноциклический С₃-С₆циклоалкил означает радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, расположенных в моноциклическом кольце. Например, С₃-С₆-циклоалкил включает в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.Cycloalkyl means 3-12 membered saturated aliphatic cyclic hydrocarbon radical. It can be monocyclic, bicyclic (eg bridged or fused bicyclic ring), or tricyclic. For example, monocyclic C ₃ -C ₆ cycloalkyl means a radical containing from 3 to 6 carbon atoms located in a monocyclic ring. For example, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl includes, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

Соединения с одним или несколькими хиральными центрами могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомерами являются соединения, которые отличаются только своим пространственным расположением. Стереоизомеры включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также рацематы и их смеси. Термин геометрический изомер относится к соединениям, содержащим по меньшей мере одну двойную связь, где двойная(е) связь(и) может(ут) существовать в цис-, транс-, син-, анти-, напротив (Е) и вместе (Z) формах, а также в виде их смесей. Если раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без обозначения стереохимии, является понятным, что название или структура охватывают один или несколько возможных стереоизомеров, или геометрических изомеров, или смесь охватываемых стереоизомеров или геометрических изомеров.Compounds with one or more chiral centers may exist in various stereoisomeric forms. Stereoisomers are compounds that differ only in their spatial arrangement. Stereoisomers include all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as racemates and mixtures thereof. The term geometric isomer refers to compounds containing at least one double bond, where the double bond(s) may(ut) exist in cis-, trans-, syn-, anti-, opposite (E) and together (Z ) forms, as well as in the form of their mixtures. When a disclosed compound is named or depicted by a structure without a stereochemistry designation, it is understood that the name or structure encompasses one or more possible stereoisomers or geometric isomers, or a mixture of stereoisomers or geometric isomers encompassed.

Если геометрический изомер изображен при помощи названия или структуры, является понятным, что геометрическая изомерная чистота названного или изображенного геометрического изомера составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% чистоты по массе. Геометрическую изомерную чистоту определяют разделением массы названного или изображенного геометрического изомера в смеси на общую массу всех геометрических изомеров в смеси.When a geometric isomer is depicted by name or structure, it is understood that the geometric isomeric purity of the named or depicted geometric isomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% pure by weight. Geometric isomeric purity is determined by dividing the weight of the named or depicted geometric isomer in the mixture by the total weight of all geometric isomers in the mixture.

Рацемическая смесь означает 50% одного энантиомера и 50% соответствующего энантиомера. Если соединение с одним хиральным центром названо или изображено без обозначения стереохимии хирального центра, является понятным, что название или структура охватывают обе возможные энантиомерные формы (например, обе энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные или рацемические) соединения. Если соединение с двумя или несколькими хиральными центрами названо или изображено без обозначения стереохимии хиральных центров, является понятным, что название или структура охватывают обе возможные диастереомерные формы (например, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и эквимолярные смеси одного или нескольких диастереомеров (например, рацемических смесей)) соединения.A racemic mixture means 50% of one enantiomer and 50% of the corresponding enantiomer. When a compound with a single chiral center is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral center, it is understood that the name or structure encompasses both possible enantiomeric forms (eg, both enantiomerically pure, enantiomerically enriched or racemic) compounds. When a compound with two or more chiral centers is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral centers, it is understood that the name or structure encompasses both possible diastereomeric forms (e.g. pure diastereomeric, diastereomeric enriched and equimolar mixtures of one or more diastereomers (e.g. racemic mixtures) ) connections.

Энантиомерные и диастереомерные смеси могут быть расщеплены на свои составляющие энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и диастереомеры также могут быть получены из диастереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметрического синтеза.Enantiomeric and diastereomeric mixtures can be resolved into their constituent enantiomers or stereoisomers by well known methods such as chiral phase gas chromatography, chiral phase high performance liquid chromatography, crystallization of the compound as a chiral salt complex, or crystallization of the compound in a chiral solvent. Enantiomers and diastereomers can also be prepared from diastereomerically or enantiomerically pure intermediates, reagents and catalysts by well-known asymmetric synthesis methods.

Если соединение обозначено названием или структурой, которая означает простой энантиомер, если не отмечено иное, соединение является по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% оптически чистым (также называется энантиомерно чистым). Оптическая чистота представляет собой массу в смеси названного или изображенного энантиомера, разделенную на общую массу в смеси обоих энантиомеров.When a compound is designated by a name or structure that denotes a single enantiomer, unless otherwise noted, the compound is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9% optically pure (also referred to as enantiomerically pure). Optical purity is the weight in a mixture of the named or depicted enantiomer divided by the total weight in a mixture of both enantiomers.

Если стереохимия раскрытого соединения названа или изображена при помощи структуры, и названная или изображенная структура охватывает более одного стереоизомера (например, как в диастереомерной паре), является понятным, что включен один из охватываемых стереоизомеров или любая смесь охватываемых стереоизомеров. Дополнительно будет понятно, что стереоизомерная чистота названных или изображенных стереоизомеров составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% по массе. Стереоизомерную чистоту в таком случае определяли путем разделения общей массы в смеси стереоизомеров, охватываемых названием или структурой, на общую массу в смеси всех стереоизомеров.Where the stereochemistry of a disclosed compound is named or depicted by a structure, and the named or depicted structure encompasses more than one stereoisomer (eg, as in a diastereomeric pair), it is understood that one of the encompassed stereoisomers or any mixture of the encompassed stereoisomers is included. Additionally, it will be understood that the stereoisomeric purity of the named or depicted stereoisomers is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% by weight. Stereoisomeric purity was then determined by dividing the total mass in the mixture of stereoisomers covered by the name or structure by the total mass in the mixture of all stereoisomers.

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли раскрытых в настоящем изобретении соединений. Раскрытые соединения содержат основные аминовые группы и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой(ми) кислотой(ми). Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли описанных в настоящем изобретении соединений включают в себя соли неорганических кислот (таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородные, фосфорные, азотные и серные кислоты) и органических кислот (таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновые, бензойные, метансульфоновые и паратолуолсульфоновые кислоты). Например, согласно одному варианту осуществления кислотноаддитивной солью является гемисульфатная соль. Соединения согласно идеям настоящего изобретения с кислотными группами, такими как группы карбоновой кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым(и) основанием(ми). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают в себя аммонийные соли, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия), соли щелочноземельного металла (такие как соли магния и кальция) и органическиеThe present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds disclosed in the present invention. The disclosed compounds contain basic amine groups and thus can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable acid(s). Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds described herein include salts of inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, nitric and sulfuric acids) and organic acids (such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, methanesulfonic and p-toluenesulfonic acids). For example, in one embodiment, the acid addition salt is a hemisulfate salt. Compounds according to the teachings of the present invention with acidic groups, such as carboxylic acid groups, can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable base(s). Suitable pharmaceutically acceptable base salts include ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), and organic

- 3 039771 основные соли (такие как меглюминовая соль).- 3 039771 basic salts (such as meglumine salt).

Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтическим солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения и аллергической реакции и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из области техники. Например, S.M. Berge, et al. описывает фармакологически приемлемые соли в J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to pharmaceutical salts that, based on careful medical evaluation, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without non-specific toxicity, irritation, and allergic reaction, and with an acceptable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge, et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.

Нейтральные формы соединений по настоящему изобретению восстановлены из своих соответствующих солей путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. Нейтральные формы раскрытых в настоящем описании соединений также включены в настоящее изобретение.The neutral forms of the compounds of the present invention are recovered from their respective salts by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the conventional manner. The parent form of a compound may differ from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents. Neutral forms of the compounds disclosed herein are also included in the present invention.

Используемые в настоящем описании термины вводить, вводимый, введение и т.п. относятся к способам, которые могут быть использованы для доставки композиций к требуемому участку биологического действия. Такие способы включают в себя без ограничения внутрисуставное (в суставы), внутривенное, внутримышечное, внутриопухолевое, внутрикожное, внутрибрюшинное, подкожное, пероральное, местное, внутриоболочечное, ингаляционное, трансдермальное, ректальное введение и т.п. Техники введения, которые могут быть использованы со средствами и способами, описанными в настоящем изобретении, обнаружены, например, в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.As used herein, the terms enter, enter, introduce, and the like. refer to methods that can be used to deliver the compositions to the desired site of biological action. Such methods include, without limitation, intra-articular (into the joints), intravenous, intramuscular, intratumoral, intradermal, intraperitoneal, subcutaneous, oral, topical, intrathecal, inhalation, transdermal, rectal, and the like. Administration techniques that can be used with the agents and methods described in the present invention are found, for example, in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Как правило, эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, варьирует в зависимости от различных факторов, таких как представленное лекарственное средство или соединение, фармацевтический состав, путь введения, тип заболевания или нарушения, особенности субъекта или хозяина, которого лечили, и т. п., и при этом оно может быть установлено обычным способом специалистом настоящей области техники. Эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть легко установлено специалистом известными из настоящей области техники способами.In general, an effective amount of a compound described in the present invention will vary depending on various factors such as the drug or compound present, the pharmaceutical composition, the route of administration, the type of disease or disorder, the particular subject or host being treated, and the like. ., and it can be installed in the usual way by a person skilled in the art. An effective amount of a compound of the present invention can be readily determined by those skilled in the art using methods known in the art.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает количество, вводимое субъекту, которое приводит к целесообразным или требуемым результатам, включая клинические результаты, например ингибирует, подавляет или снижает симптомы состояния, которое лечили, у субъекта по сравнению с контролем. Например, терапевтически эффективное количество может быть представлено в стандартной лекарственной форме (например, от 1 мг до приблизительно 50 г в сутки, например, от 1 мг до приблизительно 5 г в сутки).The term "effective amount" or "therapeutically effective amount" means an amount administered to a subject that produces the desired or desired results, including clinical results, such as inhibiting, suppressing, or reducing the symptoms of the condition being treated in the subject compared to a control. For example, a therapeutically effective amount may be presented in unit dosage form (eg, 1 mg to about 50 g per day, eg, 1 mg to about 5 g per day).

Отдельный способ введения и схема приема будут выбраны лечащим врачом, принимая во внимание данные случая (например, субъект, заболевание, предполагаемое течение заболевания, особый режим лечения и является ли лечение профилактическим). Лечение может включать в себя суточные, или несколько раз в сутки, или не каждый день (такие как еженедельно или ежемесячно и т.п.) дозы в течение от нескольких дней до месяцев или даже лет. Тем не менее, специалисту настоящей области техники будут сразу понятны соответствующие и/или эквивалентные дозы, исходя из дозировок принятых композиций для лечения связанного с PPARδ заболевания с применением раскрытых PPAR агонистов для ориентации.The individual route of administration and dosage regimen will be selected by the attending physician, taking into account the data of the case (eg, subject, disease, expected course of the disease, particular treatment regimen, and whether the treatment is prophylactic). Treatment may include daily, or multiple times a day, or non-daily (such as weekly or monthly, etc.) doses for several days to months or even years. However, one of ordinary skill in the art will immediately recognize appropriate and/or equivalent dosages based on dosages of ingested compositions for the treatment of PPARδ associated disease using the disclosed PPAR agonists for orientation.

Субъектом является млекопитающее, предпочтительно человек, но также может быть и животное при необходимости ветеринарного лечения, например домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).The subject is a mammal, preferably a human, but may also be an animal in need of veterinary treatment, e.g. pets (e.g. dogs, cats, etc.), farm animals (e.g., cows, sheep, pigs, horses, etc. .) and laboratory animals (eg rats, mice, guinea pigs, etc.).

Фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, которое способствует образованию и/или введению активного средства и/или абсорбции субъекту и может быть включен в композиции настоящего раскрытия без оказания значительного побочного токсикологического действия на субъект. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают в себя воду, NaCl, физиологические солевые растворы, лактат Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие, наполнители, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин и красящие вещества и т.п. Такие препараты могут быть стерилизованными и, при необходимости, смешаны со вспомогательными средствами, такими как смазочные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферы, красящие и/или ароматические вещества и т.п., которые пагубным образом не реагируют с или не взаимодействуют с активностью представленных в настоящем изобретении соединений. Специалист настоящей области техники отметит, что другие фармацевтические носители и наполнители являются подходящими для применения с раскрытыми соединениями.A pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically acceptable excipient refers to a substance that facilitates the formation and/or administration of the active agent and/or absorption to a subject and can be incorporated into the compositions of the present disclosure without causing significant adverse toxicological effects on the subject. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients include water, NaCl, physiological saline solutions, Ringer's lactate, normal sucrose, normal glucose, binders, excipients, disintegrants, lubricants, coatings, sweeteners, flavors, saline solutions (such as Ringer's solution). ), alcohols, oils, gelatin, carbohydrates such as lactose, amylose or starch, fatty acid esters, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, and colorants, and the like. Such preparations may be sterilized and, if necessary, mixed with adjuvants such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts to influence osmotic pressure, buffers, colorants and/or flavors, and the like. that do not adversely react with or interact with the activity of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will appreciate that other pharmaceutical carriers and excipients are suitable for use with the disclosed compounds.

- 4 039771- 4 039771

Соединения по настоящему изобретениюCompounds of the present invention

В настоящем изобретении раскрыты варианты осуществления соединения общей формулы (I)The present invention discloses embodiments of the compound of general formula (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, гдеor its pharmaceutically acceptable salt, where

R¹ представляет собой водород, галоген, -С₁-С₄-алкил, -С₁-С₄-галогеналкил, -CN, -С1-С₄-алкокси, -С₁-С₄-галогеналкокси или -С₃-С₆-циклоалкил;R ¹ is hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkyl, -CN, -C 1 -C ₄ alkoxy, -C ₁ -C ₄ haloalkoxy, or -C ₃ - C ₆ -cycloalkyl;

Q¹ представляет собой N;Q ¹ is N;

R² представляет собой галоген, -С1-С₄-алкил, -С1-С₄-галогеналкил, -C₁-C₄-галогеналкокси, -S(C₁-C₄алкил) или фуранил, где фуранил необязательно может быть замещен -С1-С₄-алкилом;R ² is halogen, -C1-C ₄ alkyl, -C1-C ₄ haloalkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkoxy, -S(C ₁ -C ₄ alkyl) or furanyl, where furanyl may optionally be substituted _-C1 -C4 alkyl;

х представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2;

каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -CN или -С1-С₄-алкокси;each R ²⁰ is independently hydrogen, halogen, _-C1 -C4 alkyl, -CN or _-C1 -C4 alkoxy;

R³ представляет собой -СН3 или -CD3.R ³ is -CH3 or -CD3.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой структуру формулы (Ibb)According to a preferred embodiment of the present invention, the compound is a structure of formula (Ibb)

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные таковы, как определено выше.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where the variables are as defined above.

Способы получения соединений по настоящему изобретениюMethods for preparing compounds of the present invention

Раскрыты способы получения соединений формулы (I). В целом соединение формулы (I), где R³ представляет собой -СН3, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV)Methods for preparing compounds of formula (I) are disclosed. In general, a compound of formula (I) wherein R ³ is -CH3 can be prepared by reacting a compound of formula (IV)

X (IV) с проп-2-ин-1-амином, с получением соединения формулы (V)X (IV) with prop-2-yn-1-amine to give a compound of formula (V)

Далее осуществляли взаимодействие соединения формулы (V) с 2-метоксибензиламином с получением соединения формулы (VI)Next, the compound of formula (V) was reacted with 2-methoxybenzylamine to obtain a compound of formula (VI)

- 5 039771- 5 039771

Соединение формулы (IV) затем могут подвергать условиям деметилирования с получением соединения формулы (VII)The compound of formula (IV) can then be subjected to demethylation conditions to give a compound of formula (VII)

Соединение формулы (VII) может реагировать с (R)-этил-6-бром-3-метилгексаноатом с получением соединения формулы (VIII)A compound of formula (VII) can be reacted with (R)-ethyl-6-bromo-3-methylhexanoate to give a compound of formula (VIII)

Далее соединение формулы (VII) могут подвергать условиям гидролиза с получением соединения формулы (I).Further, the compound of formula (VII) may be subjected to hydrolysis conditions to obtain a compound of formula (I).

Подробные протоколы синтеза для получения приводимых в качестве примеров соединений формулы (I) в примерах 2а-2u.Detailed synthesis protocols for the preparation of the exemplary compounds of formula (I) in examples 2a-2u.

Способы леченияMethods of treatment

Раскрываются способы лечения связанного с PPARδ заболевания или состояния у субъекта. Способы могут предусматривать введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе.Disclosed are methods of treating a PPARδ-associated disease or condition in a subject. The methods may include administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more of the compounds or compositions provided herein.

Согласно одному варианту осуществления связанным с PPARδ заболеванием является митохондриальное заболевание. Примеры митохондриальных заболеваний включают в себя без ограничения болезнь Альперса, СРЕО - хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кирнса-Сейра (KSS), наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), MELAS - митохондриальную миопатию, энцефаломиопатию, лактатацидоз и подобные инсульту эпизоды, MERRF - миоклоническую эпилепсию с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит и синдром Пирсона.In one embodiment, the PPARδ-associated disease is a mitochondrial disease. Examples of mitochondrial diseases include, without limitation, Alpers' disease, CPEO - chronic progressive external ophthalmoplegia, Kearns-Sayre syndrome (KSS), Leber's hereditary optic neuropathy (LHON), MELAS - mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MERRF - myoclonic epilepsy with torn muscle fibers, NARP - neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa and Pearson's syndrome.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание (такое как сердечно-сосудистое заболевание или любое заболевание, при котором будет полезным усиление васкуляризации в тканях, демонстрирующих ухудшенный или недостаточный кровоток). Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является мышечное заболевание, такое как мышечная дистрофия. Примеры мышечной дистрофии включают в себя без ограничения мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, тазово-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую мышечную дистрофию, миотоническую мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a vascular disease (such as a cardiovascular disease or any disease that would benefit from increased vascularity in tissues exhibiting impaired or insufficient blood flow). In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle disease, such as muscular dystrophy. Examples of muscular dystrophy include, but are not limited to, Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, pelvis-brachial muscular dystrophy, congenital muscular dystrophy, scapulohumeral facial muscular dystrophy, myotonic muscular dystrophy, oculopharyngeal muscular dystrophy, distal muscular dystrophy, and Emery muscular dystrophy. Dreyfus.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием или состоянием является демиелинизирующее заболевание, такое как рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, нейромиелит зрительного нерва, адренолейкодистро- 6 039771 фия или синдром Гийена-Барре.In some embodiments, the PPARδ-associated disease or condition is a demyelinating disease, such as multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease, Pelizeus-Merzbacher disease, encephalomyelitis, optic neuromyelitis, adrenoleukodystrophy, or Guillain-Barré syndrome.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических заболеваний включают в себя без ограничения ожирение, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию, гипо-альфа-липопротеинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X и сахарный диабет II типа.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a metabolic disease. Examples of metabolic diseases include, without limitation, obesity, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, hypo-alpha-lipoproteinemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, syndrome X, and type II diabetes mellitus.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение мышечной структуры. Примеры нарушений мышечной структуры включают в себя без ограничения миопатию Бетлема, болезнь центрального стержня, врожденную диспропорцию волокнистого типа, дистальную мышечную дистрофию (MD), MD Дюшенна и Беккера, MD Эмери-Дрейфуса, плечелопаточно-лицевую MD, миопатию гиалиновых телец, тазово-плечевую MD, мышечные нарушения, связанные с натриевым каналами, миотоническую хондродистрофию, миотоническую дистрофию, миотубулярную миопатию, заболевание с образованием немалиновых телец, окулофарингеальную MD и недержание мочи при напряжении.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle disorder. Examples of muscle disorders include, but are not limited to, Bethlem myopathy, central shaft disease, congenital fibrous malformation, distal muscular dystrophy (MD), Duchenne and Becker MD, Emery-Dreyfus MD, humeroscapular-facial MD, hyaline body myopathy, pelvic-brachial MD, sodium channel muscle disorders, myotonic chondrodystrophy, myotonic dystrophy, myotubular myopathy, nemaline body disease, oculopharyngeal MD, and stress urinary incontinence.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является нарушение нейрональной активации. Примеры нарушений нейрональной активации включают в себя без ограничения амиотрофический латеральный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Гийена-Барре, синдром Ламберта-Итона, рассеянный склероз, миастению гравис, повреждение нерва, периферическую нейропатию, спинальную мышечную атрофию, поздний паралич локтевого нерва и токсическое нервномышечное нарушение.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a disorder of neuronal activation. Examples of neuronal activation disorders include, without limitation, amyotrophic lateral sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease, Guillain-Barré syndrome, Lambert-Eaton syndrome, multiple sclerosis, myasthenia gravis, nerve injury, peripheral neuropathy, spinal muscular atrophy, tardive ulnar nerve palsy and toxic neuromuscular disorder.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечным утомлением нарушение. Примеры связанных с мышечным утомлением нарушений включают в себя без ограничения синдром хронической усталости, сахарный диабет (I или II типа), болезнь накопления гликогена, фибромиалгию, атаксию Фридрейха, перемежающуюся хромоту, миопатию, обусловленную накоплением липидов, MELAS, мукополисахаридоз, болезнь Помпе и тиреотоксическую миопатию.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a muscle fatigue disorder. Examples of muscle fatigue-related disorders include, but are not limited to, chronic fatigue syndrome, diabetes mellitus (type I or II), glycogen storage disease, fibromyalgia, Friedreich's ataxia, intermittent claudication, lipid storage myopathy, MELAS, mucopolysaccharidosis, Pompe disease, and thyrotoxic myopathy.

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с мышечной массой нарушение. Примеры связанных с мышечной массой нарушений включают в себя без ограничения кахексию, дегенерацию хряща, церебральный паралич, синдром сдавливания, миопатию критических состояний, миозит с включенными тельцами, мышечную атрофию (дисфункциональную), саркопению, стероидную миопатию и системную красную волчанку.In some embodiments, the PPARδ-related disease is a muscle mass-related disorder. Examples of muscle mass-related disorders include, but are not limited to, cachexia, cartilage degeneration, cerebral palsy, pressure syndrome, critical illness myopathy, inclusion body myositis, muscle atrophy (dysfunctional), sarcopenia, steroid myopathy, and systemic lupus erythematosus.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является связанное с бета-окислением заболевание. Примеры связанных с бета-окислением заболеваний включают в себя без ограничения системный дефицит транспортера карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II, дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD или VLCAD), дефицит трифункционального фермента, дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) и рибофлавин-чувствительные нарушения Рокисления (RR-MADD).In other embodiments, the PPARδ-associated disease is a beta-oxidation-associated disease. Examples of beta-oxidation related diseases include, but are not limited to, systemic carnitine transporter deficiency, carnitine palmitoyltransferase (CPT) II deficiency, long chain acyl-CoA dehydrogenase (LCHAD or VLCAD) deficiency, trifunctional enzyme deficiency, medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency. ), short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (SCAD), and riboflavin-sensitive oxidization disorders (RR-MADD).

Согласно некоторым вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является сосудистое заболевание. Примеры сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения недостаточность периферических сосудов, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, заболевание периферических сосудов (PVD), заболевание периферических артерий (PAD), окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD) и периферическую облитерирующую артериопатию.In some embodiments, the PPARδ-associated disease is a vascular disease. Examples of vascular diseases include, without limitation, peripheral vascular insufficiency, peripheral vascular disease, intermittent claudication, peripheral vascular disease (PVD), peripheral arterial disease (PAD), peripheral arterial occlusive disease (PAOD), and peripheral arteriopathy obliterans.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является глазное сосудистое заболевание. Примеры глазных сосудистых заболеваний включают в себя без ограничения возрастную макулярную дегенерацию (AMD), болезнь Штаргардта, гипертензивную ретинопатию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, макулярную дегенерацию, кровоизлияние в сетчатку и глаукому.In other embodiments, the PPARδ-associated disease is an ocular vascular disease. Examples of ocular vascular diseases include, without limitation, age-related macular degeneration (AMD), Stargardt's disease, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, retinopathy, macular degeneration, retinal hemorrhage, and glaucoma.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является заболевание мышечного аппарата глаза. Примеры заболеваний мышечного аппарата глаза включают в себя без ограничения страбизм (косоглазие/блуждающий взгляд/дивергентный страбизм), прогрессивную внешнюю офтальмоплегию, изотропию, экзотропию, нарушение рефракции и аккомодации, гиперметропию, миопию, астигматизм, анизометропию, пресбиопию, нарушение аккомодации или внутреннюю офтальмоплегию.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a musculoskeletal disease of the eye. Examples of muscular diseases of the eye include, without limitation, strabismus (strabismus/roving gaze/divergent strabismus), progressive external ophthalmoplegia, isotropia, exotropia, refractive error and accommodation, hypermetropia, myopia, astigmatism, anisometropia, presbyopia, accommodation disorder, or internal ophthalmoplegia.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является метаболическое заболевание. Примеры метаболических нарушений включают в себя без ограничения гиперлипидемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию за счет HDL, гиперхолестеринемию за счет LDL и/или холестеринемию не за счет HLD, гиперпротеинемию за счет VLDL, дислипопротеинемию, гипопротеинемию аполипротеина A-I, атеросклероз, заболевание артериолосклероз, заболевание сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярное заболевание, заболевание периферического кровообращения, метаболический синдром, синдром X, ожирение, сахарный диабет (I или II типа), гипергликемию, инсулиновую резистентность, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинизм, диабетические осложнения, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеа- 7 039771 тогепатит (NASH), тромб, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, лейкодистрофию надпочечника, дерматит, псориаз, акне, старение кожи, трихоз, воспаление, артрит, астму, синдром повышенной чувствительности кишечника, язвенный колит, болезнь Крона и панкреатит.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a metabolic disease. Examples of metabolic disorders include, without limitation, hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, HDL hypocholesterolemia, LDL hypercholesterolemia, and/or non-HLD cholesterolemia, VLDL hyperproteinemia, dyslipoproteinemia, apolyprotein A-I hypoproteinemia, atherosclerosis, arteriolosclerosis disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, peripheral circulatory disease, metabolic syndrome, syndrome X, obesity, diabetes mellitus (type I or II), hyperglycemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinism, diabetic complications, heart failure, myocardial infarction , cardiomyopathy, hypertension, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), thrombus, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelinating disease, multiple sclerosis, adrenal leukodystrophy, dermatitis itis, psoriasis, acne, skin aging, trichosis, inflammation, arthritis, asthma, hypersensitivity bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease and pancreatitis.

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является злокачественная опухоль. Примеры злокачественной опухоли включают в себя без ограничения злокачественные опухоли ободочной кишки, толстой кишки, кожи, молочной железы, предстательной железы, яичника и/или легкого.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is cancer. Examples of cancer include, but are not limited to, cancers of the colon, colon, skin, breast, prostate, ovary, and/or lung.

Согласно другим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является ишемическое поражение. Примеры ишемических поражений включают в себя без ограничения сердечную ишемию, такую как инфаркт миокарда; ишемию головного мозга (например, острый ишемический инсульт; хроническую ишемию головного мозга, такую как сосудистая деменция; и транзиторную ишемическую атаку (TIA); ишемию кишечника, такую как ишемический колит; ишемию конечностей, такую как острая ишемия руки или ноги; подкожную ишемию, такую как цианоз или гангрена; и ишемическое повреждение органа, такое как ишемическое повреждение почки (IRI).In other embodiments, the PPARδ-associated disease is an ischemic lesion. Examples of ischemic lesions include, without limitation, cardiac ischemia such as myocardial infarction; cerebral ischemia (eg, acute ischemic stroke; chronic cerebral ischemia, such as vascular dementia; and transient ischemic attack (TIA); intestinal ischemia, such as ischemic colitis; limb ischemia, such as acute arm or leg ischemia; subcutaneous ischemia, such as cyanosis or gangrene, and ischemic organ damage such as ischemic kidney injury (IRI).

Согласно следующим вариантам осуществления связанным с PPARδ заболеванием является почечное заболевание. Примеры почечных заболеваний включают в себя без ограничения гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, острый нефрит, рецидивную гематурию, персистирующую гематурию, хронический нефрит, быстро прогрессирующий нефрит, острое поражение почек (также известное как острая почечная недостаточность), хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию или синдром Барттера. В PCT/US 2014/033088, включенной в настоящий документ посредством ссылки, показано, что генетическая и фармакологическая активация PPARδ способствует мышечной регенерация на мышиной модели острого термического поражения. Следовательно, также представлено применение PPARδ в качестве терапевтической цели для усиления регенеративной эффективности в отношении скелетной мускулатуры.In further embodiments, the PPARδ-associated disease is a kidney disease. Examples of renal diseases include, without limitation, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, acute nephritis, recurrent hematuria, persistent hematuria, chronic nephritis, rapidly progressive nephritis, acute kidney disease (also known as acute kidney failure), chronic kidney failure, diabetic nephropathy or Bartter's syndrome. PCT/US 2014/033088, incorporated herein by reference, shows that genetic and pharmacological activation of PPARδ promotes muscle regeneration in a mouse model of acute thermal injury. Therefore, the use of PPARδ as a therapeutic target to enhance regenerative efficacy in skeletal muscle is also presented.

Фармацевтические композиции и их введение Дополнительные терапевтические средстваPharmaceutical compositions and their administration Additional therapeutic agents

Раскрываются фармацевтические композиции, которые включают в себя одно или несколько представленных в настоящем документе соединений (например, 1, 2, 3, 4 или 5 таких соединений) и, как правило, по меньшей мере одно дополнительное вещество, такое как вспомогательное средство, известное терапевтическое средство, отличное от средств в соответствии с настоящим раскрытием, и их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрываемые агонисты PPAR могут быть использованы в комбинации с другими средствами, которые, как известно, обладают благоприятной активностью с раскрываемыми агонистами PPAR. Например, раскрываемые соединения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими агонистами PPAR, такими как тиазолидиндион, в том числе розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и их комбинации, или сульфонилмочевинное средство или его фармацевтически приемлемая соль, такие как толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, глисоксепид, глизентид, глиборнурид, глибенкламид, гликвидон глимепирид, гликлазид и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, или мураглитазар, фарглитазар, навеглитазар, нетоглитазон, ривоглитазон, K-111, GW-677954, (-)-галофенат, кислота, арахидоновая кислота, клофбрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат, безафибрат, ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, флувастатин, индометацин, фенопрофен, ибупрофен и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.Pharmaceutical compositions are disclosed that include one or more of the compounds provided herein (for example, 1, 2, 3, 4 or 5 such compounds) and, as a rule, at least one additional substance, such as an adjuvant, a known therapeutic an agent other than those of the present disclosure, and combinations thereof. In some embodiments, the disclosed PPAR agonists may be used in combination with other agents known to have beneficial activity with the disclosed PPAR agonists. For example, the disclosed compounds may be administered alone or in combination with one or more other PPAR agonists such as a thiazolidinedione, including rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone, and combinations thereof, or a sulfonylurea agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as tolbutamide, tolazamide, glipizide, carbutamide, glisoxepide, glisentide, glibornuride, glibenclamide, gliquidone glimepiride, gliclazide and pharmaceutically acceptable salts of these compounds, or muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglitazone, rivoglitazone, K-111, GW-677954, (-)-halofenate, acid, arachidonic acid, clofbrate, gemfibrozil, fenofibrate, ciprofibrate, bezafibrate, lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, fluvastatin, indomethacin, fenoprofen, ibuprofen and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

Согласно одному варианту осуществления раскрываемые соединения могут быть введены в комбинации с дексамфетамином, амфетамином, мазиндолом или фентермином, а также могут быть введены в комбинации с медицинскими препаратами, обладающими противовоспалительным эффектом.In one embodiment, the disclosed compounds may be administered in combination with dexamphetamine, amphetamine, mazindol, or phentermine, and may also be administered in combination with anti-inflammatory drugs.

Кроме того, при использовании для лечения метаболического состояния фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть введены в качестве комбинированной терапии с одним или несколькими фармакологически активными веществами, обладающими благоприятными эффектами в отношении метаболических расстройств или нарушений. Например, раскрываемые фармацевтические композиции могут быть введены в комбинации с агонистами RXR для лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, медицинскими препаратами, которые снижают содержание глюкозы в крови; противодиабетическими средствами, такими как инсулины и инсулиновые производные, в том числе лантус, апидра и другие инсулины быстрого действия, и модуляторами рецептора GLP1; активными ингредиентами для лечения дислипидемий; противоатеросклеротическими медицинскими препаратами; средствами против ожирения; противовоспалительными активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения злокачественных опухолей; противотромботическими активными ингредиентами; активными ингредиентами для лечения высокого кровяного давления; активными ингредиентами для лечения сердечной недостаточности и их комбинациями.In addition, when used to treat a metabolic condition, the pharmaceutical compositions provided herein may be administered as a combination therapy with one or more pharmacologically active agents having beneficial effects on metabolic disorders or disorders. For example, the disclosed pharmaceutical compositions may be administered in combination with RXR agonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases, drugs that lower blood glucose; anti-diabetic agents such as insulins and insulin derivatives, including Lantus, Apidra and other fast-acting insulins, and GLP1 receptor modulators; active ingredients for the treatment of dyslipidemias; anti-atherosclerotic drugs; means against obesity; anti-inflammatory active ingredients; active ingredients for the treatment of malignant tumors; antithrombotic active ingredients; active ingredients for the treatment of high blood pressure; active ingredients for the treatment of heart failure and combinations thereof.

Способы введенияMethods of administration

Точное количество соединения, вводимого субъекту для обеспечения терапевтически эффективного количества, будет зависеть от способа введения, типа и тяжести заболевания и/или состояния и от харак- 8 039771 теристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Специалист в данной области сможет определить подходящие дозировки в зависимости от этих и других факторов. При введении в комбинации с другими терапевтическими средствами терапевтически эффективное количество любого дополнительного терапевтического средства (средств) будет зависеть от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозировки известны для одобренных терапевтических средств и могут быть подобраны специалистом в данной области в соответствии с состоянием субъекта, типом состояния (состояний), подлежащего лечению, и количеством соединения в соответствии с настоящим изобретением, подлежащего использованию согласно, например, дозировкам, указанным в литературе и рекомендованным в Physician's Desk Reference (57th ed., 2003). Например, терапевтически эффективное количество может быть обеспечено в единичной дозированной форме (например, от 0,1 мг до приблизительно 50 г в сутки).The exact amount of a compound administered to a subject to provide a therapeutically effective amount will depend on the route of administration, the type and severity of the disease and/or condition, and the subject's characteristics such as general health, age, sex, body weight, and drug tolerance. funds. The person skilled in the art will be able to determine suitable dosages depending on these and other factors. When administered in combination with other therapeutic agents, the therapeutically effective amount of any additional therapeutic agent(s) will depend on the type of drug used. Suitable dosages are known for approved therapeutics and can be adjusted by one of skill in the art according to the condition of the subject, the type of condition(s) to be treated, and the amount of a compound of the present invention to be used according to, for example, dosages reported in the literature. and recommended in the Physician's Desk Reference (57th ed., 2003). For example, a therapeutically effective amount may be provided in unit dosage form (eg, 0.1 mg to about 50 g per day).

Раскрываемые агонисты PPARδ могут быть введены субъекту путями, известными специалисту в данной области. Примеры путей введения включают в себя без ограничения парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное, интраназальное (например, ингаляцией), чрескожное, местное, трансмукозальное и ректальное введение. Типичный способ перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением показан в настоящем документе для соединения 2а, соединения 2d и соединения 2n (см. пример 6). Типичные способы внутривенного введения соединений в соответствии с настоящим изобретением описаны в предварительной заявке на выдачу патента США № 62/404390, включенной в настоящий документ посредством ссылки.The disclosed PPARδ agonists may be administered to a subject by routes known to those skilled in the art. Examples of routes of administration include, without limitation, parenteral, eg, intravenous, intradermal, subcutaneous, oral, intranasal (eg, by inhalation), transdermal, topical, transmucosal, and rectal administration. An exemplary route for oral administration of the compounds of the present invention is shown herein for Compound 2a, Compound 2d and Compound 2n (see Example 6). Exemplary routes for intravenous administration of the compounds of the present invention are described in US Provisional Application No. 62/404,390, incorporated herein by reference.

Введение терапевтических средств с помощью внутривенного состава хорошо известно в фармацевтической промышленности. Внутривенные составы содержат фармацевтически активное средство, растворенное в фармацевтически приемлемом растворителе или растворе, таком как стерильная вода, нормальные физиологические растворы, лактатный раствор Рингера или другие солевые растворы, такие как раствор Рингера.Administration of therapeutic agents by intravenous formulation is well known in the pharmaceutical industry. Intravenous formulations contain the pharmaceutically active agent dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent or solution such as sterile water, normal saline, Ringer's lactate solution, or other saline solutions such as Ringer's solution.

Пероральный состав, как правило, готовят как прессованный препарат, например, в форме таблетки или пилюли. Таблетка может содержать, например, приблизительно 5-10% активного ингредиента (например, соли формулы (I), (II) или (III)), приблизительно 80% наполнителей, разрыхлителей, смазывающих средств, глидантов и связующих, а также 10% соединений, которые обеспечивают легкую распадаемость, дезагрегацию и растворение таблетки в желудке или кишечнике. Пилюли могут быть покрыты сахаром, лаком или воском для маскировки вкуса.The oral formulation is typically formulated as a compressed formulation, for example in the form of a tablet or pill. The tablet may contain, for example, about 5-10% active ingredient (for example, salts of formula (I), (II) or (III)), about 80% fillers, disintegrants, lubricants, glidants and binders, and 10% compounds , which provide easy disintegration, disaggregation and dissolution of the tablet in the stomach or intestines. The pills may be coated with sugar, varnish or wax to mask the taste.

ПримерыExamples

Пример 1а. Скрининг активности PPARδ.Example 1a. Screening for PPARδ activity.

Клеточная культура и трансфекция. Клетки CV-1 выращивали в DMEM +10% очищенного активированным углем FCS. Клетки высевали в 384-луночные планшеты за сутки до трансфекции с получением конфлюентности 50-80% при трансфекции. Трансфицировали всего 0,8 г ДНК, содержащей 0,64 мкг pCMX-PPARDelta LBD, 0,1 мкг pCMX.beta.Gal, 0,08 мкг репортера pGLMH2004 и 0,02 мкг рСМХ пустого вектора, на лунку с использованием реагента для трансфекции FuGene в соответствии с инструкциями изготовителя (Roche). В клетках обеспечивали экспрессию белка в течение 48 ч после добавления соединения.Cell culture and transfection. CV-1 cells were grown in DMEM +10% charcoal-purified FCS. Cells were seeded in 384-well plates one day prior to transfection to obtain a confluence of 50-80% upon transfection. A total of 0.8 g DNA containing 0.64 µg pCMX-PPARDelta LBD, 0.1 µg pCMX.beta.Gal, 0.08 µg pGLMH2004 reporter, and 0.02 µg pCMX empty vector was transfected per well using transfection reagent FuGene according to manufacturer's instructions (Roche). The cells were allowed to express the protein for 48 hours after the addition of the compound.

Плазмиды.Plasmids.

Человеческий PPARδ использовали для ПЦР-амплификации PPARδ LBD. Амплифицировали кДНК лиганд-связывающего домена (LBD) изоформы PPARδ (от аминокислоты 128 PPARδ до С-конца) и сливали с ДНК-связывающим доменом (DBD) фактора транскрипции дрожжей GAL4 путем субклонирования фрагментов в рамку в векторе рСМХ GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) с образованием плазмид рСМХ-PPARDelta LBD. Осуществление слияний подтверждали путем секвенирования. Люциферазный репортер рСМХМН2004 содержит множество копий элемента отклика ДНК GAL4 под минимальным эукариотическим промотором (Hollenberg and Evans, 1988). Создавали pCMXpGal.Human PPARδ was used for PCR amplification of PPARδ LBD. The cDNA of the ligand-binding domain (LBD) of the PPARδ isoform (from PPARδ amino acid 128 to the C-terminus) was amplified and fused to the DNA-binding domain (DBD) of the yeast transcription factor GAL4 by in-frame subcloning of the fragments in the pCMX GAL vector (Sadowski et al. ( 1992), Gene 118, 137) to form pCMX-PPARDelta LBD plasmids. Fusions were confirmed by sequencing. The luciferase reporter pCMXMH2004 contains multiple copies of the GAL4 DNA response element under a minimal eukaryotic promoter (Hollenberg and Evans, 1988). Created pCMXpGal.

Соединения.Connections.

Все соединения растворяли в DMSO и разбавляли 1:1000 при добавлении в клетки. Соединения тестировали в четырех повторностях при концентрациях, варьирующих от 0,001 до 100 мкМ. Клетки обрабатывали соединением в течение 24 ч с последующим люциферазным анализом. Каждое соединение тестировали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.All compounds were dissolved in DMSO and diluted 1:1000 when added to cells. Compounds were tested in quadruplicate at concentrations ranging from 0.001 to 100 μM. Cells were treated with compound for 24 h followed by luciferase analysis. Each compound was tested in at least two separate experiments.

Люциферазный анализ.Luciferase analysis.

Среду, содержащую тестируемое соединение, отсасывали и вымывали с помощью PBS. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл PBS, содержащего 1 мМ Mg++ и Са++. Люциферазный анализ выполняли с использованием набора LucLite в соответствии с инструкциями изготовителя (Packard Instruments). Испускание света количественно определяли путем подсчета на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Для измерения 3-галактозидазной активности 25 мкл супернатанта из каждого лизата трансфекции переносили в новый 384-луночный микропланшет. Анализы с использованием бетагалактозидазы выполняли в планшетах с микролунками с использованием набора от Promega и считывали на устройстве для считывания планшетов Perkin Elmer Envision. Данные по бета-галактозидазе ис- 9 039771 пользовали для нормализации (эффективность трансфекции, клеточный рост и т.д.) данных по люциферазе.The medium containing the test compound was aspirated and washed out with PBS. Then 50 μl of PBS containing 1 mM Mg++ and Ca++ was added to each well. Luciferase assay was performed using the LucLite kit according to the manufacturer's instructions (Packard Instruments). Light emission was quantified by counting on a Perkin Elmer Envision plate reader. To measure 3-galactosidase activity, 25 μl of the supernatant from each transfection lysate was transferred to a new 384-well microplate. Betagalactosidase assays were performed in microwell plates using a kit from Promega and read on a Perkin Elmer Envision plate reader. The beta-galactosidase data was used to normalize (transfection efficiency, cell growth, etc.) the luciferase data.

Статистические способы.statistical methods.

Активность соединения вычисляли как кратность индукции по сравнению с необработанным образцом. Для каждого соединения обеспечивали эффективность (максимальную активность) как относительную активность по сравнению с GW501516 - агонистом PPARδ. ЕС₅₀ представляет собой концентрацию, обеспечивающую 50% максимальной наблюдаемой активности. Значения ЕС₅₀ вычисляли с помощью нелинейной регрессии с использованием GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).Compound activity was calculated as the fold induction compared to the untreated sample. For each compound, potency (maximum activity) was provided as relative activity compared to GW501516, a PPARδ agonist. EC ₅₀ is the concentration that provides 50% of the maximum observed activity. EC ₅₀ values were calculated by non-linear regression using GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

Таблица 1. Скрининг активности PPAR-дельтаTable 1 Screening for PPAR delta activity

Соединение Compound Структура Structure Молекулярная масса Molecular mass ЕС50 трансактивации PPAR-дельта (нМ) EC50 transactivation PPAR-delta (nM) Соединение 2п Connection 2p о Me : но ^и o me : but ^also 461,49 461.49 4,40 4.40 Соединение 2t Connection 2t F₃C.^ л гл О Me Γ^Ν \ „АЛ---F ₃ C.^ l ch O Me Γ ^Ν \ "AL--- 461,49 461.49 227 227 Соединение сравнения 1 Compound comparisons 1 О о _Γ ^ΝΫ MeOh oh _Γ ^Ν Ϋ Me 446,18 446.18 0,10 0.10 Соединение сравнения 2 Compound comparisons 2 ^F3Cya N J о Г Л ноЗ—· ^F3C ya NJ 447,18 447.18 3,80 3.80

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали агонистическую активность в отношении PPAR5 и селективность в отношении PPAR5. Кроме того, некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали улучшенный клиренс по сравнению с соединениями сравнения. Также некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали низкое ингибирование hERG по сравнению с соединениями сравнения.Certain compounds of the present invention have shown PPAR5 agonist activity and PPAR5 selectivity. In addition, some compounds in accordance with the present invention showed improved clearance compared to the reference compounds. Also, some of the compounds according to the present invention showed low hERG inhibition compared to the reference compounds.

Пример 1b. Фармакокинетический (PK) скрининг (I.V.).Example 1b. Pharmacokinetic (PK) screening (I.V.).

В данном примере определяли PK профиль при внутривенном введении некоторых агонистов PPAR5, раскрываемых в настоящем документе, у самцов мышей CD1. Подобные способы могут быть использованы для анализа других соединений, представленных в настоящем документе. Все соединения вводили отдельно мышам CD1 при 1 мг/кг (i.v.), за исключением соединения сравнения для соединения 2с, которое вводили при 3 мг/кг (i.v.), как отмечено ниже.In this example, the PK profile was determined when some of the PPAR5 agonists disclosed herein were intravenously administered to male CD1 mice. Similar methods can be used to analyze other compounds presented in this document. All compounds were administered separately to CD1 mice at 1 mg/kg (i.v.), except for the reference compound for compound 2c, which was administered at 3 mg/kg (i.v.), as noted below.

№ прим No. approx Структура Structure IV (доза 1 мг/кг) IV (dose 1 mg/kg) Структура соединения сравнения Compare connection structure IV (доза 1 мг/кг) IV (dose 1 mg/kg) Высоки й или низкий CL Vysoki th or short CL CL (мл/м инута/ кг) CL (ml/m minute/kg) Высокий или низкий CL Tall or low CL CL (мл/м инута/ кг) CL (ml/m minute/kg) 2п 2p О Me S' II __ _о 1 We ° ΌO Me S' II __ _O 1 We ° Ό Низкий Short 62 62 Q и Ji Аа Me „А^^ Q and Ji Aa Me "A^^ Из-за низкой степени воздействи я данные не могут быть получены Due to low impact data could not be obtained

*доза 3 мг/кг i.v.*dose 3 mg/kg i.v.

- 10 039771- 10 039771

Значения высокого или низкого клиренса (CL) оценивали на основании указанного значения для печеночного кровотока у мышей (CL=85 мл/мин/кг) Значения CL из плазмы получали из фармакокинетических профилей при i v введении соединений мышам CD-1 после введения доз либо 1 мг/кг, либо 3 мг/кг См. Boxenbaum Н (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin J. Pharmacokinet Biopharm 8 165-176, включенную в настоящий документ посредством ссылки.High or low clearance (CL) values were estimated based on the indicated value for hepatic blood flow in mice (CL=85 ml/min/kg) /kg or 3 mg/kg See Boxenbaum H (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin J. Pharmacokinet Biopharm 8 165-176, incorporated herein by reference.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют желаемые профили клиренса, улучшенное воздействие и/или улучшенные характеристики времени полужизни по сравнению с соответствующими им соединениями сравнения.Compounds of the present invention have desirable clearance profiles, improved exposure and/or improved half-life characteristics compared to their respective reference compounds.

Пример 2. Синтез для получения соединений вариантов осуществления.Example 2 Synthesis to obtain the compounds of the embodiments.

Аббревиатуры:Abbreviations:

Me - метил;Me is methyl;

Et - этил;Et - ethyl;

nPr - н-пропил;nPr - n-propyl;

iPr - изопропил;iPr - isopropyl;

cPr - циклопропил;cPr - cyclopropyl;

nBu - н-бутил;nBu - n-butyl;

iBu - изобутил;iBu - isobutyl;

tBu - трет-бутил;tBu - tert-butyl;

Вос - трет-бутилоксикарбонил;Boc - tert-butyloxycarbonyl;

Ас - ацетил;Ac - acetyl;

Ph - фенил;Ph - phenyl;

Tf - трифторметансульфонил;Tf - trifluoromethanesulfonyl;

Ts - 4-метилфенилсульфонил;Ts - 4-methylphenylsulfonyl;

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат;DIAD - diisopropyl azodicarboxylate;

EDCI - 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид;EDCI - 3-(3-dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimide;

HOBt - 1-гидроксибензотриазол;HOBt - 1-hydroxybenzotriazole;

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат;HATU - 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate;

HBTU - N,N,N,N',N'-тетраметил-О-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат;HBTU - N,N,N,N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate;

NBS - N-бромсукцинимид DIPEA диизопропилэтиламин;NBS - N-bromosuccinimide DIPEA diisopropylethylamine;

mCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота;mCPBA - meta-chloroperoxybenzoic acid;

реагент Togni - 3,3-диметил-1-(трифторметил)-1,2-бензйодоксол;reagent Togni - 3,3-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1,2-benzyodoxol;

DCM - дихлорметан;DCM - dichloromethane;

DME - диметоксиэтан;DME - dimethoxyethane;

DMF - Ν,Ν-диметилформамид;DMF - Ν,N-dimethylformamide;

DMF.DMA - Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь;DMF.DMA - Ν,Ν-dimethylformamide dimethyl acetal;

DMSO - диметилсульфоксид;DMSO - dimethyl sulfoxide;

TFA - трифторуксусная кислота;TFA - trifluoroacetic acid;

THF - тетрагидрофуран;THF - tetrahydrofuran;

MW - микроволновое облучение;MW - microwave irradiation;

Водн. - водный;Water - water;

М - концентрация, выраженная в моль/л;M is the concentration expressed in mol/l;

К.т. - комнатная температура;K.t. - room temperature;

TLC - тонкослойная хроматография;TLC - thin layer chromatography;

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография;HPLC - high performance liquid chromatography;

MPLC - жидкостная хроматография среднего давления;MPLC - medium pressure liquid chromatography;

LCMS - жидкостная хроматография масс-спектрометрия;LCMS - liquid chromatography mass spectrometry;

ESI+ - ионизация электрораспылением (положительный режим);ESI+ - electrospray ionization (positive mode);

ESI- - ионизация электрораспылением (отрицательный режим);ESI- - electrospray ionization (negative mode);

1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ (ppm) - пика в 1H ЯМР в DMSO-d₆;1H NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm) - peak in 1H NMR in DMSO-d ₆ ;

s - синглет (спектр);s - singlet (spectrum);

d - дублет (спектр);d - doublet (spectrum);

t - триплет(спектр);t - triplet (spectrum);

q - квартет(спектр);q - quartet (spectrum);

dd - двойной дублет (спектр);dd - doublet doublet (spectrum);

br - широкая линия (спектр);br - broad line (spectrum);

m - мультиплет (спектр).m - multiplet (spectrum).

Пример 2n. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2n).Example 2n. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2n ).

- 11 039771- 11 039771

Схема:Scheme:

Стадия 1. Синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида.Stage 1. Synthesis of N-(prop-2-yn-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide.

В круглодонной колбе объемом 100 мл перемешиваемый раствор 6-(трифторметил)никотиновой кислоты (3 г, 15,70 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (1,05 г, 18,84 ммоль) в DMF (50 мл) обрабатывали HATU (7,2 г, 18,84 ммоль) и Et₃N (3,1 мл, 23,55 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли холодной водой и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (2,6 г, 72,6%).In a 100 ml round bottom flask, a stirred solution of 6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3 g, 15.70 mmol) and prop-2-yn-1-amine (1.05 g, 18.84 mmol) in DMF (50 ml ) was treated with HATU (7.2 g, 18.84 mmol) and Et ₃ N (3.1 ml, 23.55 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. within 3 hours After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with cold water and the precipitated solid was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.6 g, 72.6%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.08 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.62 (brs, 1H), 4.30-4.28 (m, 2Н), 2.33 (t, J=2.4 Гц, 1Н).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 ( brs, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.33 (t, J=2.4 Hz, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 229.2 (M+H) ⁺ .

Стадия 2. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 2. Synthesis of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

Указанное соединение синтезировали из №(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида (1,0 г, 4,38 ммоль) и 2-метоксифенилбензиламина (1,2 г, 8,77 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии 8 примера 2а.The indicated compound was synthesized from N(prop-2-yn-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (1.0 g, 4.38 mmol) and 2-methoxyphenylbenzylamine (1.2 g, 8.77 mmol) on based on the experimental procedure described in step 8 of example 2a.

- 12 039771- 12 039771

Выход: 0,8 г (52,6%).Yield: 0.8 g (52.6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.5 Гц, 1H), 5.16 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 348.3 (M+H) ⁺ .

Стадия 3. Синтез 2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола.Step 3. Synthesis of 2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol.

Указанное соединение синтезировали из 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1H-имидазол-2-ил)-2(трифторметил)пиридина (0,8 г, 2,31 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии 9 примера 2а.The title compound was synthesized from 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2(trifluoromethyl)pyridine (0.8 g, 2.31 mmol) based on the experimental procedure described in step 9 of example 2a.

Выход: 0,5 г (65,1%).Yield: 0.5 g (65.1%).

1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Гц 1H), 6.73 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.37 (d, J=12 Гц, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.15 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz 1H), 6.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=12 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).

LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 334.3 (M+H) ⁺ .

Стадия 4. Синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол1 -ил)метил)фенокси)гексаноата.Step 4. Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol1 -yl)methyl)phenoxy)hexanoate .

Указанное соединение синтезировали из 2-((5-метuл-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Hимидазол-1-ил)метил)фенола (0,5 г, 1,50 ммоль) и этил(R)-6-бром-3-метилгексаноата (0,710 г, 3,00 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии 1 примера 2с.The indicated compound was synthesized from 2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1Himidazol-1-yl)methyl)phenol (0.5 g, 1.50 mmol) and ethyl( R)-6-bromo-3-methylhexanoate (0.710 g, 3.00 mmol) based on the experimental procedure described in step 1 of example 2c.

Выход: 0,45 г (61,3%).Yield: 0.45 g (61.3%).

LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 491.0 (M+H) ⁺ .

Стадия 5. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2n).Step 5. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2n).

Указанное соединение синтезировали из этил(R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,45 г, 0,92 ммоль) на основе процедуры эксперимента, описанной на стадии 11 примера 2а.The indicated compound was synthesized from ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy) hexanoate (0.45 g, 0.92 mmol) based on the experimental procedure described in step 11 of example 2a.

Выход: 0,166 г (39,2%).Yield: 0.166 g (39.2%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11.96 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.43 (d, J= 12 Гц, 1H), 5.21 (s, 2Н), 3.98 (t, J= 6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3Н), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85(d,J=6.4 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85(d,J=6.4 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.46 LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)⁺. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.46 LCMS (ESI+, m/z): 462.3 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,11% (210 нм).HPLC: 95.11% (210 nm).

- 13 039771- 13 039771

Получение меглюминовой соли соединения 2n.Preparation of meglumine salt of compound 2n.

Использовали два отдельных способа для получения меглюминовой соли соединения 2n.Two separate methods were used to prepare the meglumine salt of compound 2n.

Способ 1.Method 1.

Соединение 2n (102,7 мг) объединяли с меглюмином (43,7 мг) и 2 мл 2-пропанола в стеклянном сосуде объемом 4 мл. Сосуд закупоривали пробкой и содержимое подвергали обработке ультразвуком при 25°С в течение 20 мин с последующим перемешиванием при 50°С в течение 60 мин. Сосуд затем переносили на новую пластину для смешивания и взвесь в сосуде перемешивали при 25°С.Compound 2n (102.7 mg) was combined with meglumine (43.7 mg) and 2 ml of 2-propanol in a 4 ml glass vial. The vial was stoppered and the contents were sonicated at 25°C for 20 minutes followed by stirring at 50°C for 60 minutes. The vessel was then transferred to a new mixing plate and the slurry in the vessel was stirred at 25°C.

Способ 2.Method 2.

Соединение 2n (102,2 мг) объединяли с меглюмином (43,2 мг) и 2 мл ацетонитрила в стеклянном сосуде объемом 4 мл. Сосуд закупоривали пробкой и содержимое подвергали обработке ультразвуком при 25°С в течение 20 мин с последующим перемешиванием при 50°С в течение 60 мин. Сосуд затем переносили на новую пластину для смешивания и взвесь в сосуде перемешивали при 25°С.Compound 2n (102.2 mg) was combined with meglumine (43.2 mg) and 2 ml of acetonitrile in a 4 ml glass vial. The vial was stoppered and the contents were sonicated at 25°C for 20 minutes followed by stirring at 50°C for 60 minutes. The vessel was then transferred to a new mixing plate and the slurry in the vessel was stirred at 25°C.

Как для способа 1, так и для способа 2 через 2 суток перемешивания при 25°С оба образца центрифугировали, супернатанты удаляли, а твердые вещества сушили на воздухе.For both Method 1 and Method 2, after 2 days of stirring at 25°C, both samples were centrifuged, the supernatants were removed, and the solids were air-dried.

Получение гидрата меглюминовой соли соединения 2n.Obtaining the hydrate of the meglumine salt of compound 2n.

В круглодонной колбе объемом 500 мл перемешиваемый раствор ((R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (20 г, 43,33 ммоль) в THF (100 мл) и воде (100 мл) обрабатывали меглюмином (8,45 г, 43,33 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении (3h) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (28,5 г, 98,95%).In a 500 ml round bottom flask, a stirred solution of ((R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)phenoxy)hexanoic acid (20 g, 43.33 mmol) in THF (100 ml) and water (100 ml) was treated with meglumine (8.45 g, 43.33 mmol) at 0° C. The resulting reaction mixture was stirred at rt for 6 hours The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was dried under reduced pressure (3 h) to obtain the title compound as a white solid (28.5 g, 98.95%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.02 (d,J= 8.4 Гц, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Гц 1H), 7.26 (t, J= 8.4 Гц, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8 Гц, 1H), 6.85 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.50 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.093.99 (m, 3H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.86 (d, J= 6.0 Гц, 3Н) ¹⁹F ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ -69.39.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz 1H), 7.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H ), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H ), 4.093.99 (m, 3H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H ), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.86 (d , J= 6.0 Hz, 3H) ¹⁹ F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -69.39.

Элементный анализ рассчит. для C₃₁H₄₃F₃N₄O₈ Н₂О: С, 55,18, Н, 6,72, N, 8,30; обнаруж.: С, 54,95, Н, 6,89, N, 8,07.Elemental analysis calculated. for C ₃₁ H ₄₃ F ₃ N ₄ O ₈ H ₂ O: C, 55.18, H, 6.72, N, 8.30; found: C, 54.95, H, 6.89, N, 8.07.

Содержание влаги (Карл Фишер) 2,33%.Moisture content (Karl Fischer) 2.33%.

Пример 2t.Example 2t.

Синтез (S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2t).Synthesis of (S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid ( connection 2t).

1 HCZ Схема: ГТ А F₃C^N Noaaey-1 f₃c^N^ F₃C Ν_χ d . · О Me Noaaey-4 II 1 θ1 HCZ Scheme: GT A F ₃ C^N Noaaey-1 f ₃ c^N^ F ₃ C Ν _χ d . About Me Noaaey-4 II 1 θ ^РзСЖ\ жж О Me Г ' Me F₃C η 'll N. I] Ь \ ^c N Q H ~ * N Noaaey-2 Z д Noaaey-3 MeO^X Me AlO e [ \ Noaaey-5 // L Me О Me Г ' 1 JL X 0 JL Me HO У J ^PzS W\ fj O Me G ' Me F ₃ C η 'll N. I] b \ ^c NQ H ~ * N Noaaey-2 Z d Noaaey-3 MeO^X Me AlO e [ \ Noaaey-5 // L Me Oh Me G' 1 JL X 0 JL Me HO Y J

- 14 039771- 14 039771

Стадия-1. Синтез N-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида.Stage-1. Synthesis of N-(prop-2-yn-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide.

В круглодонной колбе объемом 3 л перемешиваемый раствор 6-(трифторметил)никотиновой кислоты (150 г, 785,34 ммоль) и проп-2-ин-1-амина (51,83 г, 942,40 ммоль) в DMF (1,5 л) обрабатывали HATU (447 г, 1177,50 ммоль) и Et₃N (120 г, 1177,5 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой, а полученный осадок фильтровали, промывали водой и 50% этилацетатом в гексане. Твердое соединение сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (137 г, 76,5%).In a 3 L round bottom flask, a stirred solution of 6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (150 g, 785.34 mmol) and prop-2-yn-1-amine (51.83 g, 942.40 mmol) in DMF (1. 5 L) was treated with HATU (447 g, 1177.50 mmol) and Et ₃ N (120 g, 1177.5 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with ice water, and the resulting precipitate was filtered, washed with water and 50% ethyl acetate in hexane. The solid compound was dried under reduced pressure to give the title compound (137 g, 76.5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9.39 (t, J= 5.6 Гц, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 4.12-4.10 (m, 2Н), 3.20 (t, J= 0.4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9.39 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.20 (t, J= 0.4 Hz, 1H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.70. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.70.

LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 229.2 (M+H) ⁺ .

Стадия 2. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 2. Synthesis of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 500 мл раствор N-(проп-2-ин-1-ил)-6(трифторметил)никотинамида (50 г, 219,29 ммоль) и 2-метоксибензиламина (39,0 г, 285,08 ммоль) в толуоле (300 мл) обрабатывали Zn(OTf)₂ (23,8 г, 65,78 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический экстракт промывали насыщенным NaHCO₃, солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали промыванием диэтиловым эфиром с получением указанного соединения (46 г, 60,65%).In a 500 mL resealable reaction tube, a solution of N-(prop-2-yn-1-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide (50 g, 219.29 mmol) and 2-methoxybenzylamine (39.0 g, 285.08 mmol) in toluene (300 ml) was treated with Zn(OTf) ₂ (23.8 g, 65.78 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 110° C. for 16 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (30 ml). The organic extract was washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by washing with diethyl ether to obtain the title compound (46 g, 60.65%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.94 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.29 ( t, J= 9.2 Гц, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (t, J= 8.4 Гц, 1H), 6.42 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 ( t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.23 ( s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.43. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.43.

Стадия 3. Синтез 2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола.Step 3. Synthesis of 2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol.

В круглодонной колбе объемом 1000 мл раствор 5-(1-(2-метоксибензил)-5-метил-1H-имидазол-2ил)-2-(трифторметил)пиридина (80 г, 230,54 ммоль) в дихлорметане (800 мл) по каплям обрабатывали BBr₃ (80 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали водным NaHCO₃. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали н-гексаном (500 млх3) и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (65,0 г, 84,66%).In a 1000 ml round bottom flask, a solution of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-imidazol-2yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (80 g, 230.54 mmol) in dichloromethane (800 ml) was treated dropwise with BBr ₃ (80 ml) at -78°C. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours After completion of the reaction (observed using TLC) the reaction mixture was basified with aqueous NaHCO ₃ . The resulting solid was filtered, washed with n-hexane (500 mlx3) and dried under reduced pressure to give the title compound (65.0 g, 84.66%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.93 (d,J=8.4 Гц, 1H), 7.11 (t,J=8.0 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Гц 1H), 6.72 (d,J= 8.8 Гц, 1H), 6.36 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.14 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (t,J=8.0Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0Hz 1H), 6.72 (d,J= 8.8Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.6Hz , 1H), 5.20 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.44. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.44.

LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 334.3 (M+H) ⁺ .

- 15 039771- 15 039771

HPLC: 99,23% (210 нм).HPLC: 99.23% (210 nm).

Стадия 4. Синтез этил(S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол1 -ил)метил)фенокси)гексаноата.Step 4. Synthesis of ethyl (S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol1 -yl)methyl)phenoxy)hexanoate .

В круглодонной колбе объемом 100 мл перемешиваемый раствор 2-((5-метил-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенола (1,0 г, 3,0 ммоль) в DMF (15 мл) обрабатывали K₂CO₃ (1 13 г, 4,5 ммоль) и этил(S)-3-метил-6-((метилсульфонил)окси)гексаноатом (1,24 г, 9,0 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь охлаждали до к.т.; твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток разбавляли холодной водой (50 мл), перед этим экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (0,7 г, неочищенное).In a 100 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-methyl-2-(6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (1.0 g, 3.0 mmol) in DMF (15 mL) was treated with K ₂ CO ₃ (113 g, 4.5 mmol) and ethyl (S)-3-methyl-6-((methylsulfonyl)oxy)hexanoate (1.24 g, 9.5 mmol) 0 mmol) at r.t. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 80° C. for 16 hours. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to rt; the solid was filtered and washed with ethyl acetate. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with cold water (50 ml) before being extracted with ethyl acetate (50 ml). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexanes) to give the title compound (0.7 g, crude).

LCMS (ESI+, m/z): 490,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 490.2 (M+H) ⁺ .

Стадия-5. Синтез (S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2t).Stage-5. Synthesis of (S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid (compound 2t ).

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор этил(S)-3-метил-6-(2-((5-метил-2(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (0,4 г, 0,81 ммоль) в THF (40 мл) и воде (10 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (60 мг, 2,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали 1 н HCl и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое соединение промывали 50% диэтиловым эфиром-пентаном с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 53,0%).In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(S)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)phenoxy)hexanoate (0.4g, 0.81mmol) in THF (40mL) and water (10mL) was treated with lithium hydroxide monohydrate (60mg, 2.4mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. within 12 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 1 N HCl and the resulting solid was filtered. The solid compound was washed with 50% diethyl ether-pentane to give the title compound as a white solid (200 mg, 53.0%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.01 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 6.43 (d, J= 6.8 Гц, 1H), 5.22 (s, 2Н), 3.99 (t, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3Н), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.86(d,J=6.8 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2Н), 3.99 (t, J= 6.4 Hz, 2Н), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3Н), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.72 -1.66 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.86(d,J=6.8 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.77. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.77.

LCMS (ESI+, m/z): 463,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 463.1 (M+H) ⁺ .

HPLC: 97,23% (210 нм).HPLC: 97.23% (210 nm).

Пример 2u.Example 2u.

Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидaзол-1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2u).Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) phenoxy)hexanoic acid (compound 2u).

- 16 039771- 16 039771

Схема:Scheme:

Стадия 1. Синтез 5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 1. Synthesis of 5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

В круглодонной колбе объемом 500 мл перемешиваемый раствор 6-(трифторметил)никотинальдегида (15,0 г, 85,71 ммоль) и этан-1,2-диамина (5,14 г, 85,71 ммоль) в 'BuOH (150 мл) перемешивали в течение 45 мин при к.т. в атмосфере азота. Добавляли йод (25,8 г, 102,85 ммоль) и K2CO3 (35,48 г, 257,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без очистки (13,1 г, 71,1%).In a 500 ml round bottom flask, a stirred solution of 6-(trifluoromethyl)nicotinaldehyde (15.0 g, 85.71 mmol) and ethane-1,2-diamine (5.14 g, 85.71 mmol) in 'BuOH (150 ml ) was stirred for 45 min at RT. in a nitrogen atmosphere. Iodine (25.8 g, 102.85 mmol) and K2CO3 (35.48 g, 257.13 mmol) were added and the reaction mixture was heated at 85°C for 12 hours under nitrogen. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with saturated Na ₂ S ₂ O ₃ solution and extracted with ethyl acetate (100 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the desired product as a yellow solid which was taken to the next step without purification (13.1 g, 71.1%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 4.10-3.50 (bs, 4H) (примечание: NH протон не наблюдали при ЯМР) ¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : δ - 68.07 LCMS (ESI+, mz): 216,2 (М+Н)⁺.1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.10-3.50 (bs, 4H) (note: NH proton was not observed by NMR) ¹⁹ F NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ - 68.07 LCMS (ESI+, mz): 216.2 (M+H) ⁺ .

Стадия 2. Синтез 5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 2. Synthesis of 5-(1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

В круглодонной колбе объемом 250 мл перемешиваемый раствор 5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)2-(трифторметил)пиридина (6,0 г, 27,9 ммоль) в DMSO (50 мл) обрабатывали K2CO3 (4,62 г, 33,4 ммоль) и (диацетоксийод)бензолом (10,78 г, 33,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли ледяной водой, а полученное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 67,7%).In a 250 ml round bottom flask, a stirred solution of 5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)2-(trifluoromethyl)pyridine (6.0 g, 27.9 mmol) in DMSO (50 ml) was treated with K2CO3 (4.62 g, 33.4 mmol) and (diacetoxyiodo)benzene (10.78 g, 33.4 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. for 18 h under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with ice water and the resulting solid was filtered. The solid was washed with water and n-hexane and dried under reduced pressure to give the desired product as a yellow solid (4.0 g, 67.7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 13.0 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 13.0 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).

LCMS (ESI+, m/z): 214,2 (M+H)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 214.2 (M+H) ⁺ .

Стадия 3. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 3. Synthesis of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

- 17 039771- 17 039771

В круглодонной колбе объемом 100 мл перемешиваемый раствор 5-(1H-имидазол-2-ил)-2(трифторметил)пиридина (3 г, 14,0 ммоль) в DMF (30 мл) обрабатывали NaH (60% дисперсия в масле, 1,12 г, 28,1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре в атмосфере азота. К вышеуказанной смеси добавляли 2-метоксибензилбромид (3,68 г, 18,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (200 млх3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄.и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали нгексаном с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (3,5 г, 76,1%)In a 100 ml round bottom flask, a stirred solution of 5-(1H-imidazol-2-yl)-2(trifluoromethyl)pyridine (3 g, 14.0 mmol) in DMF (30 ml) was treated with NaH (60% dispersion in oil, 1 .12 g, 28.1 mmol) at 0° C. and stirred for 30 minutes at the same temperature under nitrogen. To the above mixture was added 2-methoxybenzyl bromide (3.68 g, 18.3 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 12 h at rt. in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with saturated NH ₄ Cl solution and extracted with ethyl acetate (200 mlx3). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was washed with nhexane to afford the title compound as a white solid (3.5 g, 76.1%)

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (d, 7 = 8.4 Гц, 1H), 7.98 (d, 7 = 8.1 Гц 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, 7 = 8.1 Гц, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, 7 = 8.1 Гц, 1H), 6.88 (t, 7 = 7.2 Гц, 1H), 6.81 (d, 7= 7.5 Гц, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, 7 = 8.1 Hz 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, 7 = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDC13): δ - 66.43. ¹⁹ F NMR (300 MHz, CDC13): δ - 66.43.

LCMS (ESI+, m/z): 334,2 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 334.2 (M+H)+.

Стадия 4. Синтез 5-(5-бром-1-(2-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметш)пиридина.Stage 4. Synthesis of 5-(5-bromo-1-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluorometh)pyridine.

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор 5-(1-(2-метоксибензил)-1Нимидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина (3 г, 9,00 ммоль) в DMF (30 мл) обрабатывали NBS (1,6 г, 9,00 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (30 мл х2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SC>4.H концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 5% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г, 24,3%) и смеси (2 г) 5-(4бром-1-(2-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина и 5-(4,5-дибром-1-(2-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-1nimidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (3 g, 9.00 mmol) in DMF (30 ml) was treated with NBS ( 1.6 g, 9.00 mmol) at RT in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. within 3 hours. After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was quenched with ice water and extracted with ethyl acetate (30 ml x2). The combined organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na2SC>4.H and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 5% EtOAc in hexane) to give the title compound as a white solid (0.9 g, 24.3%) and a mixture (2 g) of 5-(4bromo-1-( 2-methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine and 5-(4,5-dibromo-1-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-( trifluoromethyl)pyridine.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, 7= 8.4 Гц, 1H), 7.98 (d, 7= 8.4 Гц 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, 7= 8.0 Гц, 1H), 7.02 (d, 7= 8.0 Гц, 1H), 6.87 (t, 7= 7.2 Гц, 1H), 6.47 (d, 7= 6.0 Гц, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, 7= 8.4 Hz 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, 7= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, 7= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, 7= 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, 7= 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s , 2H), 3.74 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDC13): δ - 66.55. ¹⁹ F NMR (300 MHz, CDC13): δ - 66.55.

LCMS (ESI+, m/z): 412.2, 414,2 (М+Н)+.LCMS (ESI+, m/z): 412.2, 414.2 (M+H)+.

Стадия 5. Синтез 5-(1-(2-метоксибензил)-5-(метил-с1₃)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина.Stage 5. Synthesis of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-(methyl-c1 ₃ )-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine.

В повторно закупориваемой реакционной пробирке объемом 100 мл раствор ZnCl₂ (0,5 М в THF,In a 100 ml resealable reaction tube, a solution of ZnCl ₂ (0.5 M in THF,

- 18 039771- 18 039771

20,0 мл, 40,0 ммоль) по каплям обрабатывали CD₃MgI (1M в диэтиловом эфире, 12 мл, 12,0 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и обрабатывали 5-(5-бром-1-(2метоксибензил)-1H-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридином (200 мг, 0,486 ммоль) и Ni(PPh₃)₂Cl₂ (26 мг, 0,0486 ммоль) при той же температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (10 млх2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование 50% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (50 мг) с примесью побочного продукта с отщепленным бромом, 5-(1-(2-метоксибензил)-1H-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил) пиридина (как отмечено ЯМР (~ 1:1)).20.0 ml, 40.0 mmol) was treated dropwise with CD ₃ MgI (1M in diethyl ether, 12 ml, 12.0 mmol) at rt. in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at rt. for 1 h and treated with 5-(5-bromo-1-(2methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (200 mg, 0.486 mmol) and Ni(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (26 mg, 0.0486 mmol) at the same temperature under nitrogen. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. for 48 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with ice water and extracted with EtOAc (10 mlx2). The combined organic extract was washed with saline, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 50% EtOAc in hexane) to give the title compound (50 mg) contaminating the brominated by-product, 5-(1-(2-methoxybenzyl)-1H-imidazol-2-yl )-2-(trifluoromethyl)pyridine (as noted by NMR (~1:1)).

LCMS (ESI+, m/z): 351,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 351.1 (M+H) ⁺ .

Стадия 6. Синтез 2-((5-(метил-d₃)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола.Step 6. Synthesis of 2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenol.

В круглодонной колбе объемом 100 мл раствор 5-(1-(2-метоксибензил)-5-(метил-d₃)-1H-имидазол-2ил)-2-(трифторметил)пиридина (200 мг, 0,571 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям обрабатывали чистым BBr₃ (0,2 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь подщелачивали (рН ~9) водным NaHCO₃ и полученное твердое вещество фильтровали и промывали н-гексаном (3x5 мл). Твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения (180 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.In a 100 ml round bottom flask, a solution of 5-(1-(2-methoxybenzyl)-5-(methyl-d ₃ )-1H-imidazol-2yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (200 mg, 0.571 mmol) in DCM ( 5 ml) was treated dropwise with pure BBr ₃ (0.2 ml) at -78° C. under nitrogen. The reaction mixture was gradually heated to rt. and stirred at room temperature. within 3 hours After completion of the reaction (observed by TLC) the reaction mixture was podslushivaet (pH ~9) aqueous NaHCO ₃ and the resulting solid was filtered and washed with n-hexane (3x5 ml). The solid was dried under reduced pressure to give the title compound (180 mg) which was used in the next step without further purification.

LCMS (ESI+, m/z): 337,1 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 337.1 (M+H) ⁺ .

Стадия 7. Синтез этил(R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1 -ил) метил)фенокси)гексаноата.Step 7. Synthesis of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1 - yl) methyl)phenoxy)hexanoate.

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор 2-((5-(метил-d₃)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-7H-имидазол-1-ил)метил)фенола (180 мг, 0,365 ммоль) в DMF (5 мл) обрабатывали K2CO3 (151 мг, 1,09 ммоль) и этил(R)-3-метил-6-((метилсульфонил)окси)гексаноатом (138 мг, 0,548 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 15-30% EtOAc в гексане) с получением указанного соединения (258 мг) с примесью побочного продукта, этил(R)-3-метил-6-(2-((2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата.In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of 2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-7H-imidazol-1-yl)methyl)phenol (180 mg , 0.365 mmol) in DMF (5 mL) was treated with K2CO3 (151 mg, 1.09 mmol) and ethyl (R)-3-methyl-6-((methylsulfonyl)oxy)hexanoate (138 mg, 0.548 mmol) at rt. t. in a nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 80° C. for 16 hours under nitrogen. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extract was washed with saline and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solution was concentrated under reduced pressure. The resultant residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution, 15-30% EtOAc in hexane) to give the title compound (258 mg) with the by-product admixture, ethyl(R)-3-methyl-6-(2-( (2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate.

LCMS (ESI+, m/z): 493,6 (М+Н)⁺.LCMS (ESI+, m/z): 493.6 (M+H) ⁺ .

Стадия 8. Синтез (R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)-2-(6-(трифторметил) пиридин-3-ил)-1Н-имидазол1-ил)метил)фенокси)гексановой кислоты (соединение 2n).Step 8. Synthesis of (R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol1-yl)methyl )phenoxy)hexanoic acid (compound 2n).

- 19 039771- 19 039771

В круглодонной колбе объемом 50 мл перемешиваемый раствор этил(R)-3-метил-6-(2-((5-(метил-d₃)2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексаноата (250 мг, 0,508 ммоль) в THF (5 мл), EtOH (1 мл) и воде (5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (213 мг, 5,08 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали при помощи TLC) реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали 1 н HCl и полученное твердое вещество фильтровали. Твердый полученный остаток дополнительно очищали методом препаративной HPLC [Kinetex C18, (21,2 мм х 150 мм) 5,0 мкм; поток: 15,0 мл/мин; подвижная фаза: А=: 0,1% TFA, B= MeCN, T/%B = 0/25, 2/35, 8/65]. Фракции HPLC концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток разбавляли водой перед экстрагированием при помощи этилацетата (2х15 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения (30,5 мг, 12,9%).In a 50 ml round bottom flask, a stirred solution of ethyl(R)-3-methyl-6-(2-((5-(methyl-d ₃ )2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazole -1-yl)methyl)phenoxy)hexanoate (250 mg, 0.508 mmol) in THF (5 ml), EtOH (1 ml) and water (5 ml) was treated with lithium hydroxide monohydrate (213 mg, 5.08 mmol) at r. .t. The reaction mixture was stirred at rt. within 16 hours After completion of the reaction (observed by TLC), the reaction mixture was diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 1 N HCl and the resulting solid was filtered. The resulting solid residue was further purified by preparative HPLC [Kinetex C18, (21.2 mm x 150 mm) 5.0 µm; flow: 15.0 ml/min; mobile phase: A=: 0.1% TFA, B= MeCN, T/%B=0/25, 2/35, 8/65]. HPLC fractions were concentrated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with water before extraction with ethyl acetate (2x15 ml). The organic extract was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (30.5 mg, 12.9%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Гц 1H), 7.26 (t, J= 7.2 Гц, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 6.46 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (t, J= 6.0 Гц, 2Н), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.70 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.86(d,J=6.8 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz 1H) , 7.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H ), 1.70 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.86(d,J=6.8 Hz, 3H).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ -66.45. ¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.45.

2D ЯМР (600 МГц, СН3ОН): δ 2.10 (s, 3D).2D NMR (600 MHz, CH3OH): δ 2.10 (s, 3D).

LCMS (ESI⁺, m/z): 465,2 (М+Н)⁺.LCMS (ESI ⁺ , m/z): 465.2 (M+H) ⁺ .

HPLC: 95,27% (210 нм).HPLC: 95.27% (210 nm).

Пример 6. Модуляция PPAR5 после ишемической реперфузии уменьшает поражение почки.Example 6 PPAR5 modulation after ischemic reperfusion reduces kidney damage.

Животные, хирургическое вмешательство и введение дозы.Animals, surgery and dosing.

В данных экспериментах использовали самцов крыс Sprague-Dawley массой приблизительно 280300 г с доступом ad libitum к стандартному корму и воде. Крыс анестезировали изофлураном и помещали вентрально на нагретую хирургическую платформу с контролируемой температурой. На дорсальной поверхности осуществляли разрез кожи, открывая обе почки через боковые разрезы. Сосудистые зажимы помещали на обе почечные ножки, и окклюзия длилась 45 мин. Через 45 мин зажимы удаляли, почки проверяли на предмет успешной реперфузии и участки хирургического вмешательства зашивали. Группу имитации подвергали подобным хирургическим процедурам, за исключением того, что не применяли окклюдирующие зажимы. Выполняли четыре независимых исследования с тестированием каждого соединения. Соединения составляли в виде ежесуточно приготавливаемой в свежем виде суспензии в 0,25% карбоксиметилцеллюлозе натрия, 0,25% Tween-80 в очищенной воде. Соединения вводили перорально дозой 30 мг/кг через 4 ч после того, как животные просыпались после хирургического вмешательства и имитированного хирургического вмешательства, а контрольным животным с IRI подобным образом вводили дозу среды-носителя.Male Sprague-Dawley rats weighing approximately 280300 g were used in these experiments with ad libitum access to standard food and water. Rats were anesthetized with isoflurane and placed ventrally on a heated, temperature controlled surgical platform. A skin incision was made on the dorsal surface, opening both kidneys through lateral incisions. Vascular clamps were placed on both renal pedicles and occlusion lasted 45 minutes. After 45 min, the clamps were removed, the kidneys were checked for successful reperfusion, and the surgical sites were sutured. The sham group was subjected to similar surgical procedures, except that occlusive clamps were not used. Four independent studies were performed testing each compound. Compounds were formulated as daily fresh suspensions in 0.25% sodium carboxymethyl cellulose, 0.25% Tween-80 in purified water. Compounds were administered orally at a dose of 30 mg/kg 4 hours after the animals woke up after surgery and sham surgery, and IRI control animals were similarly dosed with vehicle medium.

Сбор крови и измерение креатинина в плазме.Blood collection and measurement of plasma creatinine.

Через 24 ч после реперфузии кровь собирали в пробирки K2 EDTA путем кровопускания из ретроорбитального синуса у всех групп при легкой изофлурановой анестезии. Плазму отделяли путем центрифугирования при 3000 rpm в течение 10 мин при 4°С. Креатинин плазмы анализировали с использованием полностью автоматизированного клинического биоанализатора химического состава (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System).24 hours after reperfusion, blood was collected into K2 EDTA tubes by retroorbital sinus bleed from all groups under light isoflurane anesthesia. Plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 10 min at 4°C. Plasma creatinine was analyzed using a fully automated clinical chemistry bioanalyzer (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System).

Анализ данных и статистический анализ.Data analysis and statistical analysis.

Использовали GraphPad Prism Software, версия 6.05, для построения графика и статистического тестирования. Креатинин тестировали на предмет нормального распределения во всех группах с помощью обобщенного теста Д'Агостино-Пирсона на нормальность распределения и критерия нормального распределения Шапиро-Уилка. Нормально распределенные данные подвергали непарному двустороннему tкритерию. Ненормально распределенные данные подвергали тесту Манна-Уитни (непараметрическому). Статистическую значимость определяли по р<0,05 IRI-среда-носитель по сравнению с обработанными соединением группами.Used GraphPad Prism Software, version 6.05, for plotting and statistical testing. Creatinine was tested for normal distribution in all groups using the D'Agostino-Pearson generalized test for normal distribution and the Shapiro-Wilk normal distribution test. Normally distributed data were subjected to an unpaired two-tailed t-test. Non-normally distributed data were subjected to the Mann-Whitney test (non-parametric). Statistical significance was determined by p<0.05 IRI-vehicle compared to compound-treated groups.

Результаты.Results.

Агонисты PPARδ, введенные через 4 ч после ишемии, уменьшают поражение почки. Соединение 2n (фиг. C) уменьшает содержание креатинина в плазме при введении перорально. На графике показаныPPARδ agonists given 4 hours after ischemia reduce kidney damage. Compound 2n (FIG. C) reduces plasma creatinine when administered orally. The chart shows

- 20 039771 содержания креатинина в плазме в мг/дл у крыс через 24 ч после поражения почки со снижением содержания креатинина в плазме при введении перорально. Столбики слева направо представляют содержания креатинина в плазме у крыс с имитацией хирургического вмешательства, которым вводили дозу 30 mpk среды-носителя, у крыс с острым поражением почек, которым вводили дозу 30 mpk среды-носителя, и у крыс с острым поражением почек, которым вводили дозу 30 mpk соединения 2n (фиг. С).- 20 039771 plasma creatinine in mg/dl in rats 24 hours after kidney injury with a decrease in plasma creatinine when administered orally. Bars from left to right represent plasma creatinine levels in sham-surgical rats treated with 30 mpk of vehicle medium, in rats with acute kidney injury treated with 30 mpk of vehicle medium, and in rats with acute kidney injury treated with 30 mpk dose of compound 2n (Fig. C).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (17)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R¹ представляет собой водород, галоген, -С₁-С₄-алкил, -С₁-С₄-галогеналкил, -CN, -С₁-С₄-алкокси, -С1-С₄-галогеналкокси или -С₃-С₆-циклоалкил;R ¹ is hydrogen, halogen, -C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkyl, -CN, -C ₁ -C ₄ alkoxy, -C 1 -C ₄ haloalkoxy, or -C ₃ - C ₆ -cycloalkyl; Q¹ представляет собой N;Q ¹ is N; R² представляет собой галоген, -С1-С₄-алкил, -С1-С₄-галогеналкил, -C₁-C₄-галогеналκоκси, -S(С₁-С₄-алkил) или фуранил, где фуранил необязательно может быть замещен -С1-С₄-алкилом;R ² is halogen, -C1 -C ₄ alkyl, -C1 -C ₄ haloalkyl, -C ₁ -C ₄ haloalkoxy, -S(C ₁ -C ₄ alkyl) or furanyl, where furanyl may optionally be substituted with _-C1 -C4 alkyl; х представляет собой целое число со значением 1 или 2;x is an integer with value 1 or 2; каждый R²⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -С1-С₄-алкил, -CN или -С1-С₄-алкокси;each R ²⁰ is independently hydrogen, halogen, _-C1 -C4 alkyl, -CN or _-C1 -C4 alkoxy; R³ представляет собой -СН3 или -CD3.R ³ is -CH3 or -CD3. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -СН₃.2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ³ is -CH ₃ . 3. Соединение по п.2, характеризующееся структурой формулы (Ibb)3. The compound according to claim 2, characterized by the structure of the formula (Ibb) (Ibb);(IBb); или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой галоген, -СН₃, -C₁-галогеналкил, -C₁-галогеналкокси, -SCH3 или фуранил, где фуранил необязательно может быть замещен -СН₃.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is halogen, -CH ₃ , -C ₁ haloalkyl, -C ₁ haloalkoxy, -SCH3 or furanyl, where furanyl may optionally be substituted with -CH ₃ . 5. Соединение по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород или галоген.5. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen or halogen. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R²⁰ независимо представляет собой водород или галоген.6. A compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R ²⁰ is independently hydrogen or halogen. 7. Соединение по любому из пп.4-6, или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой хлор, незамещенный фуранил, -СН₃, -CF₃, -OCF3, -OCHF2 или -SCH3.7. A compound according to any one of claims 4 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is chlorine, unsubstituted furanyl, -CH ₃ , -CF ₃ , -OCF3, -OCHF2 or -SCH3. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -CF₃ или -OCF₃.8. A compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is -CF ₃ or -OCF ₃ . 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -CF3.9. A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is -CF3. 10. Соединение по любому из пп.5-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород или фтор.10. A compound according to any one of claims 5 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is hydrogen or fluorine. 11. Соединение по любому из пп.6-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R²⁰ представляет собой водород или фтор.11. A compound according to any one of claims 6 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ²⁰ is hydrogen or fluorine. 12. (R)-3-метил-6-(2-((5-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)фенокси)гексановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.12. (R)-3-methyl-6-(2-((5-methyl-2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)phenoxy)hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 21 039771- 21 039771 13. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с PPAR5 заболевания или состояния у субъекта, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.13. A pharmaceutical composition for the treatment of a PPAR5-associated disease or condition in a subject, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and a compound according to any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Способ лечения связанного с PPAR6 заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.112, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по и. 13.14. A method of treating a PPAR6-associated disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the compounds of any one of claims 112, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to and. thirteen. 15. Способ по п.14, где связанное с PPAR5 заболевание или состояние является почечным заболеванием, которое представляет собой острое поражение почек.15. The method of claim 14, wherein the PPAR5-related disease or condition is a renal disease, which is an acute kidney injury. 16. Применение соединения по любому из пп.1-12, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.13 в лечении связанного с PPAR5 заболевания или состояния у субъекта, выбранного из нарушения мышечной структуры и почечного заболевания.16. The use of a compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 13, in the treatment of a PPAR5 related disease or condition in a subject selected from a muscle disorder and a kidney disease. 17. Применение по п.16, где связанное с PPAR6 заболевание или состояние является почечным заболеванием, которое представляет собой острое поражение почек.17. Use according to claim 16, wherein the PPAR6-associated disease or condition is a renal disease, which is an acute kidney injury.