EA037769B1 - Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration - Google Patents
Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration Download PDFInfo
- Publication number
- EA037769B1 EA037769B1 EA201800091A EA201800091A EA037769B1 EA 037769 B1 EA037769 B1 EA 037769B1 EA 201800091 A EA201800091 A EA 201800091A EA 201800091 A EA201800091 A EA 201800091A EA 037769 B1 EA037769 B1 EA 037769B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- film
- cyclodextrin
- medicinal preparation
- preparation according
- films
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, которые обладают иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, с формой доставки в виде трансбуккальных пленок.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, namely to drugs that have immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, delivered in the form of buccal films.
На современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки), использование которых особенно актуально в педиатрии и у людей, имеющих трудности при глотании.At the present stage of development of pharmaceutical science, it is important to introduce innovative methods of drug delivery. One of the promising directions in solving the problem of improving the bioavailability of drugs is the creation of rapidly dissolving dosage forms (tablets and films), the use of which is especially important in pediatrics and in people with difficulty swallowing.
В этой связи в 70-х годах прошлого столетия начались первые исследования по созданию быстрорастворимых таблеток и капсул, которые в дальнейшем способствовали переходу от простых таблеток к капсулам с модифицированным высвобождением и быстрораспадающимся таблеткам, а затем к быстрорастворимым пленкам (БРП).In this regard, in the 70s of the last century, the first studies began on the creation of instant tablets and capsules, which subsequently contributed to the transition from simple tablets to modified-release capsules and fast-disintegrating tablets, and then to instant films (PRF).
БРП были разработаны на основе технологии трансдермальных терапевтических систем и представляют собой тонкие пленки размером 1-20 см (в зависимости от дозы и концентрации действующего вещества), содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов (пленкообразующие полимеры, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, корригенты вкуса и/или запаха, стимуляторы выработки слюны и др.), которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. БРП обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами [Егорова А.С. и др. Быстрорастворимые пленки - инновационный способ доставки лекарственных средств/Вестник РУДН, серия Медицина, 2013, № 3, с.100-104]:BRPs were developed on the basis of the technology of transdermal therapeutic systems and are thin films 1-20 cm in size (depending on the dose and concentration of the active substance) containing one or more active and auxiliary components (film-forming polymers, plasticizers, surfactants, flavors taste and / or odor, stimulants of saliva production, etc.), which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheeks, palate) and in the process of dissolution release active components. BRP have a number of advantages over the traditionally used oral drugs [Egorova A.S. and others. Instant films - an innovative way of drug delivery / Bulletin of RUDN, Medicine series, 2013, No. 3, p.100-104]:
быстрое растворение в полости рта с небольшим количеством слюны;rapid dissolution in the mouth with a small amount of saliva;
не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;additional drinking with water and chewing is not required;
высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;high permeability of the oral mucosa and a large interaction area accelerate the flow of the drug directly into the bloodstream, bypassing the aggressive environment of the stomach and liver enzyme systems;
высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;high bioavailability provides a quick onset of the therapeutic effect;
возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;the possibility of minimal dosage and almost complete absence of side effects;
возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;the possibility of use in cases where the intake of syrups, tablets, suspensions and other forms is impossible due to the presence of a cough, problems with swallowing, allergic edema, vomiting, diarrhea;
возможность применения в педиатрии;the possibility of using in pediatrics;
точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;accurate dosing in each film compared to syrups and suspensions;
локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).local and resorptive action in diseases of the oral cavity (teething, mucosal trauma, herpes, etc.).
Кроме преимуществ, существуют и недостатки быстрорастворимых пленок: дороговизна упаковки и трудность включения больших доз лекарственного вещества, а также трудности в достижении желаемых механических свойств, способствующих устранению преждевременного повреждения пленок при извлечении из упаковки и применении.In addition to the advantages, there are also disadvantages of instant films: the high cost of packaging and the difficulty of including large doses of the drug, as well as the difficulty in achieving the desired mechanical properties that help eliminate premature damage to the films during removal from the package and use.
В настоящее время быстрорастворимые пленки широко применяются для буккального введения различных лекарственных средств.Currently, instant films are widely used for the buccal administration of various drugs.
Так, в уровне техники [патент RU 2109509 С1, опубл. 27.04.1998] раскрывается композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая агар и сахар, состоящий из лактозы и/или маннита. В источнике указано, что в качестве лекарственного средства могут использоваться различные активны агенты, например анальгетики, снотворные гормональные и пр. Однако в конкретных примерах данного патента описываются пленки, содержащие в качестве активного агента фамотидин или формотерол фумарат.So, in the prior art [patent RU 2109509 C1, publ. 04/27/1998] discloses a composition for buccal drug administration, comprising agar and sugar, consisting of lactose and / or mannitol. The source indicates that various active agents can be used as a medicine, for example, analgesics, hypnotics, hormonal, etc. However, in specific examples of this patent, films are described containing famotidine or formoterol fumarate as an active agent.
В качестве недостатков раскрытых в указанном источнике пленок отмечается их не вполне достаточная распадаемость (скорость растворения пленок). Попытки повысить скорость растворения данных пленок приводили к повышению их хрупкости, что может негативно влиять на их преждевременное повреждение при хранении, извлечении из упаковки и применении.As the disadvantages of the films disclosed in the specified source, their not quite sufficient disintegration (the rate of dissolution of the films) is noted. Attempts to increase the rate of dissolution of these films led to an increase in their fragility, which can negatively affect their premature damage during storage, removal from packaging and use.
Из документа [патент RU 2225705 С2, опубл. 20.03.2004] известна адгезивная эластичная с двусторонней адгезией пленка для фиксации съемных пластиночных протезов, включающая лекарственное средство, один или несколько водорастворимых полимеров, один или несколько пластификаторов (не более 10% от веса полимера), частично растворимый в воде полимер, совместимый с основным водорастворимым полимером, в количестве не более 30%. В качестве лекарственного средства используется Солкосерил и Актовегин.From the document [patent RU 2225705 C2, publ. 20.03.2004] known adhesive elastic film with double-sided adhesion for fixing removable plate prostheses, including a drug, one or more water-soluble polymers, one or more plasticizers (not more than 10% by weight of the polymer), partially water-soluble polymer, compatible with the base water-soluble polymer, in an amount of not more than 30%. Solcoseryl and Actovegin are used as a medicine.
В документе [US 8475832 В2, опубл. 02.07.2013] раскрываются пленки для буккального введения, включающие в терапевтически эффективном количестве комбинацию активных агентов, таких как бупренорфин и налоксон (или их фармацевтически приемлемые соли), полимерную матрицу и буфер для создания местного рН, равного 3,0-3,5, в присутствии слюны.In the document [US 8475832 B2, publ. 07/02/2013] discloses films for buccal administration, comprising in a therapeutically effective amount a combination of active agents such as buprenorphine and naloxone (or their pharmaceutically acceptable salts), a polymer matrix and a buffer to create a local pH equal to 3.0-3.5, in the presence of saliva.
Кроме того, из уровня техники известен документ [патент RU 2492854 С2, опубл. 20.09.2013], в котором решается проблема создания быстрорастворимых пленок, включающих большую долю активныхIn addition, the prior art document is known [patent RU 2492854 C2, publ. 09/20/2013], which solves the problem of creating fast-dissolving films, including a large proportion of active
- 1 037769 веществ (по меньшей мере, 60 мас.% от массы сухой пленки). Указанные пленки включают одно или несколько активных веществ, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей в количестве 12-18 мас.% от массы сухой пленки, и дополнительные ингредиенты. В качестве активных веществ рассматриваются ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, фенбупрофен, фенопроферт, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен. Указанные пленки обеспечивают замедленное высвобождение активного(ых) агента(ов).- 1,037769 substances (at least 60 wt.% Of the dry film weight). These films include one or more active substances, at least one water-soluble polymer selected from pullulan, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof in an amount of 12-18 wt% based on the dry film weight, and additional ingredients. As active substances, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofert, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen are considered. These films provide sustained release of the active agent (s).
Однако в указанных документах не исследуются физико-механические свойства полученных пленок.However, these documents do not investigate the physical and mechanical properties of the resulting films.
При этом в источнике [Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккальной пленки с ацетилсалициловой кислотой/Вестник КазНМУ, 2013, № 4(1), с.310-317] на примере различных составов буккальных пленок с ацетилсалициловой кислотой раскрывается, что их органолептические (однородность, прозрачность, отсутствие трещин и/или разрывов и др.) и механические свойства (эластичность, прочность и др.) могут существенно изменяться в зависимости от включенных в пленку компонентов. Указанные параметры пленок являются важными, поскольку во много определяют их эффективность, потребительское качество и удобство при применении.At the same time, in the source [Sakipova Z.B. and others. Development of the composition and technology for the production of buccal films with acetylsalicylic acid / Bulletin of KazNMU, 2013, No. 4 (1), p. 310-317] on the example of various compositions of buccal films with acetylsalicylic acid, it is revealed that their organoleptic (uniformity, transparency, absence of cracks and / or ruptures, etc.) and mechanical properties (elasticity, strength, etc.) can vary significantly depending on the components included in the film. The specified parameters of the films are important, since they largely determine their effectiveness, consumer quality and ease of use.
Также из уровня техники известны решения повышения однородности и прозрачности трансбуккальных пленок, например, путем включения в состав пленок β-циклодекстрина или модифицированного β -циклодекстрина.Also known from the prior art are solutions for increasing the uniformity and transparency of buccal films, for example, by including β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin in the films.
Из литературы [Бета-циклодекстрины как инструмент солюбилизации нерастворимых АФС (BCS класс II и класс VI)/Фармαцевтическαя отрасль, 2015, № 2, с.52-56; заявка на патент WO 2011101734 А2, опубл. 25.08.2011] известно, что β-циклодекстрины, такие как β-циклодекстрин (или нативный βциклодекстрин) и модифицированные β-циклодекстрины (метил β-циклодекстрин, гидроксипропил βциклодекстрин, β-циклодекстрин сульфобутиловый эфир натриевой соли), представляют собой циклические олигосахариды, которые обладают внешней гидрофильной поверхностью и внутренней гидрофобной полостью. Подобная уникальная структура позволяет формировать комплексы включения, в которых липофильные (гидрофобные) вещества входят во внутреннюю полость β-циклодекстрина без образования ковалентных связей. В результате такого свойства β-циклодекстрины используются в фармацевтических составах для повышения растворимости субстанции в воде; повышения химической и физической стабильности; снижения местного токсического действия (при пероральном или местном применении); улучшения доставки к биологическим мембранам и через них, а также для маскировки вкуса и запаха препарата, так как в том числе являются корригентами вкуса и/или запаха.From the literature [Beta-cyclodextrins as a tool for the solubilization of insoluble APIs (BCS class II and class VI) / Pharmaceutical industry, 2015, No. 2, p.52-56; patent application WO 2011101734 A2, publ. 25.08.2011] it is known that β-cyclodextrins, such as β-cyclodextrin (or native β-cyclodextrin) and modified β-cyclodextrins (methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether of sodium salt), are cyclic oligosaccharides, which have an external hydrophilic surface and an internal hydrophobic cavity. This unique structure allows the formation of inclusion complexes in which lipophilic (hydrophobic) substances enter the internal cavity of β-cyclodextrin without the formation of covalent bonds. As a result of this property, β-cyclodextrins are used in pharmaceutical formulations to increase the solubility of a substance in water; improving chemical and physical stability; reduction of local toxic effects (with oral or local application); improving delivery to and through biological membranes, as well as for masking the taste and odor of the drug, since they are also taste and / or odor corrigants.
Так, в документе [заявка на патент US 20070292479 А1, опубл. 20.12.2007] раскрываются трансмукозальные буккальные пленки, включающие активный агент - стероидный гормон, и пленкообразующий полимер и циклодекстрин.So, in the document [patent application US 20070292479 A1, publ. 12/20/2007] discloses transmucosal buccal films, including an active agent - a steroid hormone, and a film-forming polymer and cyclodextrin.
В источнике [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use/Current Drug Delivery, 2010, V.7, pp.21-27] рассматриваются быстрораспадающиеся пленки левоцетиризина дигидрохлорида, включающие также циклодекстрин, водорастворимый полимер (пуллулан или Kollicoat IR, подсластители (аспартам или сахароза) и дезинтегрант (прежелатинизированный крахмал).In the source [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V.7, pp.21-27] discusses rapidly disintegrating films of levocetirizine dihydrochloride, also including cyclodextrin, a water-soluble polymer (pullulan or Kollicoat IR, sweeteners ( aspartame or sucrose) and disintegrant (pregelatinized starch).
В указанных источниках демонстрируется повышение растворимости активного агента, вследствие чего полученные пленки были прозрачными и однородными. Однако механические свойства полученных пленок в большинстве случаев были неудовлетворительными.In these sources, an increase in the solubility of the active agent is demonstrated, as a result of which the resulting films were transparent and uniform. However, the mechanical properties of the films obtained were in most cases unsatisfactory.
Таким образом, исследование и разработка лекарственных препаратов в виде быстрорастворимых пленок для трансбуккального введения, обладающих приемлемыми и желательными органолептическими и физико-механическими свойствами, являются актуальной задачей фармации, которая позволит повысить качество, стабильность и эффективность таких пленок.Thus, the research and development of drugs in the form of instant films for buccal administration with acceptable and desirable organoleptic and physicomechanical properties is an urgent task of pharmacy, which will improve the quality, stability and effectiveness of such films.
Из уровня техники известно лекарственное средство - соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, обладающее иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием [патент RU 2163122 С1, опубл. 20.02.2001; патент RU 2169139 С1, опубл. 20.06.2001; патент RU2211036 С2, опубл. 27.08.2003].From the prior art, a drug is known - a salt of an alkali or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, which has immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects [patent RU 2163122 C1, publ. 02/20/2001; patent RU 2169139 C1, publ. 06/20/2001; patent RU2211036 C2, publ. 27.08.2003].
В уровне техники также раскрывается создание биосовместимых полимерных пленок, включающих в качестве фармакологически активного агента натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (Галавит) [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] или его комбинацию с другим активным агентом (линкомицином) [патент RU 2185806 С1, опубл. 27.07.2002].The prior art also discloses the creation of biocompatible polymer films, including as a pharmacologically active agent sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (Galavit) [patent RU 2185807 C1, publ. 07/27/2002] or its combination with another active agent (lincomycin) [patent RU 2185806 C1, publ. 07/27/2002].
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанных источниках экспериментов по изучению скорости высвобождения активного агента, а также отсутствие данных по исследованию органолептических и физико-механических свойств данных пленок и их стабильности при хранении, что не дает возможности оценить их эффективность и качество.As disadvantages, we can note the absence in the indicated sources of experiments to study the rate of release of the active agent, as well as the lack of data on the study of the organoleptic and physicomechanical properties of these films and their stability during storage, which makes it impossible to assess their effectiveness and quality.
Задачей настоящего изобретение является создание лекарственного средства на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в форме быстрораствори- 2 037769 мой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, обладающей высокой эффективностью, высокими органолептическими, физико-механическими параметрами и высокой стабильностью при хранении.The objective of the present invention is to create a drug based on a salt of an alkali or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal use, with high efficiency, high organoleptic, physic -mechanical parameters and high storage stability.
Технический результат настоящего изобретения заключается в увеличении скорости высвобождения фармакологически активного агента при применении пленок, а также в повышении прозрачности, однородности пленок и их стабильности при хранении, с сохранением их эластичности и прочности.The technical result of the present invention is to increase the rate of release of the pharmacologically active agent when using films, as well as to increase the transparency, uniformity of the films and their stability during storage, while maintaining their elasticity and strength.
В результате многочисленных проведенных исследований было установлено, что достижение высоких показателей качества и эффективности пленок для трансбуккального применения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обеспечивается включением в состав пленки смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном массовом соотношении (4:1-1:2) и содержании указанной смеси в пленке 15-40 мас.% от массы всей пленки.As a result of numerous studies, it was found that the achievement of high quality and efficiency of films for buccal application based on the alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is ensured by the inclusion of a mixture of β-cyclodextrin in the film composition or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain weight ratio (4: 1-1: 2) and the content of the specified mixture in the film 15-40 wt% based on the weight of the entire film.
Таким образом, указанный выше технический результат достигается новым лекарственным препаратом в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, включающей терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, в качестве которого используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их массовом соотношении 4:1-1:2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки.Thus, the above technical result is achieved by a new drug in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal use, including a therapeutically effective amount of a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkali or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate or a mixture thereof, a film-forming mucoadhesive polymer, a plasticizer and a flavoring agent, which is a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a mass ratio of 4: 1-1: 2, with the content of this mixture in the film is 15-40 wt.% based on the weight of the entire film.
В качестве корригента вкуса также может быть использован α- или γ-циклодекстрин или другие циклодекстрины.Α- or γ-cyclodextrin or other cyclodextrins can also be used as a flavoring agent.
Предлагаемый лекарственный препарат в виде пленки на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обладает иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием.The proposed drug in the form of a film based on a salt of an alkali or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione has immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects.
В одном из вариантов осуществления изобретения фармакологически активный агент, такой как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата, может использоваться в комбинации с другим фармакологически активным агентом.In one embodiment, a pharmacologically active agent such as an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as an anhydrous salt or a monohydrate or dihydrate thereof can be used in combination with another pharmacologically active agent.
В другом из вариантов осуществления изобретения фармакологически активный агент представляет собой иммунодепрессант, противовирусное, анальгезирующее, бактерицидное, противогрибковое, наркотическое, противопаразитарное, противоглистное, противорвотное, органотропное, гормональное, метаболическое, нейротропное, растительное средство и биологически активный компонент, пептид, витамины и микроэлементы.In another embodiment of the invention, the pharmacologically active agent is an immunosuppressant, antiviral, analgesic, bactericidal, antifungal, narcotic, antiparasitic, antihelminthic, antiemetic, organotropic, hormonal, metabolic, neurotropic, herbal agent and a biologically active component, peptide, vitamins and trace elements.
Количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона может составлять 5-50 мас.% от массы всей пленки.The amount of a pharmacologically active agent such as an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione can be 5-50% by weight of the total film.
В качестве дополнительного активного агента могут использоваться иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, антибиотики (например, грамицидин, тироцидин, бацитрацин, тизотрицин, полимиксины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, аминогликозидные, линкозамидные и др.), антимикробные агенты (например, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, этилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, имидазолидинилмочевина, метронидазол и др.), противовоспалительные средства (бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам и др.).As an additional active agent, immunomodulators, immunostimulants, antibiotics (for example, gramicidin, thyrocidin, bacitracin, tizotricin, polymyxins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines, macrolides, aminoglycosides, lincosamides, ethylbenzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetrimide, chlorhexidine salts, imidazolidinyl urea, metronidazole, etc.), anti-inflammatory drugs (benzydamine, sodium diclofenac, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, sodium pyroxicamizole, dr.
В предлагаемых в настоящем изобретении пленках в качестве пленкообразующих мукоадгезивных полимеров и пластификаторов могут использоваться те, которые широко применяются при изготовлении пленок для трансбуккального введения, например, те, которые описаны в источнике [Patel Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film/Journal of pharmaceutical science and bioscientific research (JPSBR), 2015, V.5, № 3, pp.279-285].In proposed in the present invention films as film-forming mucoadhesive polymers and plasticizers can be used those that are widely used in the manufacture of films for buccal administration, for example, those described in the source [Patel Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of pharmaceutical science and bioscientific research (JPSBR), 2015, V.5, No. 3, pp.279-285].
А именно в качестве пленкообразующего мукоадгезивного полимера могут использоваться натуральные и синтетические полимеры, выбираемые из пуллулана, желатина, модифицированного крахмала, гипромеллозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, альгината натрия и их смесей. Предпочтительно количество пленкообразующего мукоадгезивного полимера в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки.Namely, natural and synthetic polymers selected from pullulan, gelatin, modified starch, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and their mixtures, sodium alginate can be used as a film-forming mucoadhesive polymer. Preferably, the amount of the film-forming mucoadhesive polymer in the film is 15-40% by weight of the total film.
В качестве пластификатора могут использоваться глицерол, пропиленгликоль, касторовое масло, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилцитрат, триацетин и их смеси. Предпочтительно количество пластификатора в пленке составляет 4-10 мас.% от массы всей пленки.As a plasticizer, glycerol, propylene glycol, castor oil, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl citrate, triacetin and mixtures thereof can be used. Preferably, the amount of plasticizer in the film is 4-10% by weight of the total film.
Кроме того, пленка может включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стимуляторы выработки слюны, ароматизаторы, красители или их смеси в количестве не более 4 мас.% от массы всей пленки. Например, в качестве стимулятора выработки слюны может использоваться яблочная, лимонная, молочная, аскорбиновая кислоты.In addition, the film may include additional excipients such as saliva production stimulants, flavors, dyes, or mixtures thereof in an amount of not more than 4 wt% based on the weight of the entire film. For example, malic, citric, lactic, ascorbic acids can be used as a stimulant for the production of saliva.
- 3 037769- 3 037769
В качестве модифицированного β-циклодекстрина может использоваться метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир натриевой соли β-циклодекстрина.As the modified β-cyclodextrin, methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, sulfobutyl ester of the sodium salt of β-cyclodextrin can be used.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения пленка включает смесь гидроксипропил β-циклодекстрина с сорбитолом.In one preferred embodiment, the film comprises a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin with sorbitol.
Предпочтительные массовые соотношения β-циклодекстрина или модифицированного βциклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 2:1 или 1:1.The preferred weight ratios of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin to sorbitol in the film are 2: 1 or 1: 1.
Предпочтительное содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 20-40 мас.%, еще более предпочтительное 25-35 мас.%.The preferred content of the mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in the film is 20-40 wt%, even more preferably 25-35 wt%.
Кроме того, предпочтительным является то, что толщина пленки составляет не более 150 мкм.In addition, it is preferable that the film thickness is not more than 150 µm.
Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The present invention can be illustrated by the following examples.
Общая процедура приготовления пленок для трансбуккального введения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве фармакологически активного агента: отмеренное количество мукоадгезивного пленкообразующего полимера и пластификатора растворяют в необходимом количестве воды при перемешивании; полученный раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 мин) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха; добавляют в раствор при медленном перемешивании отмеренное количество фармакологически активного агента, β-циклодекстрина и сорбитола и при необходимости других вспомогательных ингредиентов (эксципиентов); осуществляют дальнейшее медленное перемешивание до получения гомогенной дисперсии или раствора; далее при необходимости в некоторых случаях может быть добавлен ароматизатор; после прекращения перемешивания раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 мин) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха. Полученную смесь выливали в тефлоновую или стеклянную чашку Петри и сушили в сушильном шкафу при температуре 40-50°С в течение 18-24 ч до получения высушенной пленки. Количества исходных ингредиентов в каждом случае на основании знаний специалиста в данной области техники выбирались и отмерялись в зависимости от требуемого конечного количественного состава пленки.The general procedure for preparing films for buccal administration based on an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as a pharmacologically active agent: a measured amount of mucoadhesive film-forming polymer and plasticizer is dissolved in the required amount of water with stirring; the resulting solution, if necessary, is kept for some time (5-20 minutes) to remove air bubbles formed during stirring; add a measured amount of a pharmacologically active agent, β-cyclodextrin and sorbitol and, if necessary, other auxiliary ingredients (excipients) to the solution with slow stirring; further slow mixing is carried out until a homogeneous dispersion or solution is obtained; further, if necessary, in some cases, a flavoring agent can be added; after stopping stirring, the solution, if necessary, is kept for some time (5-20 min) to remove air bubbles formed during stirring. The resulting mixture was poured into a Teflon or glass Petri dish and dried in an oven at a temperature of 40-50 ° C for 18-24 hours to obtain a dried film. The amounts of the starting ingredients in each case, based on the knowledge of a person skilled in the art, were selected and metered depending on the required final quantitative composition of the film.
Качественные и количественные составы полученных конечных пленок (массой 200 мг) согласно настоящему изобретению представлены в табл. 1 (примеры 1-4 (П1-П4)), а также в примерах 5-13 (П5П16).The qualitative and quantitative compositions of the resulting final films (weighing 200 mg) according to the present invention are presented in table. 1 (examples 1-4 (P1-P4)), as well as in examples 5-13 (P5P16).
Таблица 1Table 1
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (табл. 1) с отличием в том, что в качестве активного агента вместо натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона использовали литиевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (пример 5 (П5)), или кальциевую соль 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-диона (пример 6 (П6)).We also obtained films in accordance with Example 2 (Table 1), with the difference that the 5-amino-2 lithium salt was used as an active agent instead of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, 3-dihydrophthalazine-1,4-dione (example 5 (P5)), or the calcium salt of 5-amino-2,3 dihydrophthalazine-1,4-dione (example 6 (P6)).
Кроме того, получали пленки в соответствии с примером 2 (табл. 1) с отличием в том, что вместо гидроксипропил β-циклодекстрина использовали β-циклодекстрин (пример 7 (П7)) или метил βциклодекстрин (пример 8 (П8)).In addition, films were obtained in accordance with Example 2 (Table 1), with the difference that β-cyclodextrin (Example 7 (P7)) or methyl β-cyclodextrin (Example 8 (P8)) were used instead of hydroxypropyl β-cyclodextrin.
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (табл. 1) с отличием в том, что в качестве мукоадгезивного пленкообразующего полимера вместо пуллулана использовали гидроксипропилцеллюлозу (пример 9 (П9)), или поливинилпирролидон (пример 10 (П10)), или поливиниловый спирт (пример 11 (П11)), или альгинат натрия (пример 12 (П12)), или смесь пуллулана и поливинилпирролидона при их массовом соотношении 1:1 (пример 13 (П13)).We also obtained films in accordance with example 2 (Table 1), with the difference that hydroxypropyl cellulose (example 9 (P9)), or polyvinylpyrrolidone (example 10 (P10)), or polyvinyl alcohol ( example 11 (P11)), or sodium alginate (example 12 (P12)), or a mixture of pullulan and polyvinylpyrrolidone in their mass ratio of 1: 1 (example 13 (P13)).
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (табл. 1) с отличием в том, что в качестве пластификатора вместо пропиленгликоля использовали глицерол (пример 14 (П14)) или триэтилцитрат (пример 15 (П15)).We also obtained films in accordance with example 2 (table. 1) with the difference that glycerol (example 14 (P14)) or triethyl citrate (example 15 (P15)) was used as a plasticizer instead of propylene glycol.
Была также приготовлена пленка, включающая комбинацию фармакологически активных агентов: натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и диклофенак натрия. Пленку готовили в соответствии с примером 3 (табл. 1) с отличием в том, что вместо 80 мг натриевой соли 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-диона включают в пленку 55 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4A film was also prepared comprising a combination of pharmacologically active agents: sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione and diclofenac sodium. The film was prepared in accordance with example 3 (Table 1) with the difference that instead of 80 mg of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione 55 mg of sodium salt of 5-amino-2,3 -dihydrophthalazine-1,4
- 4 037769 диона и 25 мг диклофенака натрия (пример 16 (П16)).- 4 037769 dione and 25 mg of sodium diclofenac (example 16 (P16)).
Исследовали скорость высвобождения активного агента из указанных пленок, а также органолептические (однородность, прозрачность и др.), физико-механические свойства (прочность, эластичность) полученных пленок и их стабильность при хранении, и сравнивали эти параметры со свойствами пленки на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, полученной в соответствии с документом [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] - сравнительный пример 1 (СП1).The rate of release of the active agent from these films, as well as the organoleptic (uniformity, transparency, etc.), physical and mechanical properties (strength, elasticity) of the obtained films and their storage stability were studied, and these parameters were compared with the properties of a film based on sodium salt 5 -amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione obtained in accordance with the document [patent RU 2185807 C1, publ. 07/27/2002] - comparative example 1 (SP1).
Скорость высвобождения активного агента (тест на растворение).Release rate of the active agent (dissolution test).
Профиль растворимости пленок определяли путем отбора проб фармакологически активного агента, высвобожденного из пленки в растворитель (вода очищенная t=37°C), в часто повторяющиеся моменты времени, такие как 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 с. Содержание лекарственного вещества в образцах оценивали с помощью ВЭЖХ и составляли профиль растворимости. Анализ проводили до полного растворения плёнки.The dissolution profile of the films was determined by sampling the pharmacologically active agent released from the film into the solvent (purified water t = 37 ° C) at frequently repeated times, such as 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 s ... The drug content of the samples was evaluated by HPLC and a dissolution profile was made. The analysis was carried out until the film was completely dissolved.
Толщину пленок оценивали с помощью толщиномера Mitutoyo 547-401 с разрешением 0,001 мм (1 мкм).The thickness of the films was evaluated with a Mitutoyo 547-401 thickness gauge with a resolution of 0.001 mm (1 μm).
Прочность и эластичность пленок измеряли с использованием анализатора текстуры (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).The strength and elasticity of the films were measured using a texture analyzer (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).
Органолептические свойства (прозрачность, однородность, вкус) оценивали визуально по 3 бальной шкале: 3 - прозрачная, однородная (отсутствие микротрещин, разрывов и пузырьков), приятная на вкус; 2 - слегка мутная, присутствуют микротрещины, нейтральна на вкус; 1 - мутная, присутствуют разрывы, неприятная на вкус. Показатель однородности также оценивали после сгибания пленки.Organoleptic properties (transparency, uniformity, taste) were assessed visually on a 3-point scale: 3 - transparent, homogeneous (no microcracks, tears and bubbles), pleasant to the taste; 2 - slightly cloudy, there are microcracks, neutral in taste; 1 - cloudy, gaps are present, unpleasant in taste. The uniformity index was also evaluated after folding the film.
Полученные данные сведены в табл. 2 и 3.The data obtained are summarized in table. 2 and 3.
Таблица 2table 2
Профиль растворимости пленок в зависимости от времени % высвобождения активного агентаSolubility profile of films versus time% release of active agent
Приведенные в табл. 1 данные свидетельствуют о высокой скорости растворения пленок по настоящему изобретению, и как следствие, высокой скорости высвобождения фармакологически активного агента. Стоит отметить, что практически во всех случаях более 95% активного агента высвобождается уже в течение 30 с, для сравнения - скорость растворения пленки по сравнительному примеру 1 (СП1) меньше, чем заявляемых пленок, и более 90% активного агента высвобождается за большее время - 120 с.Given in table. 1, the data indicate a high dissolution rate of the films according to the present invention, and, as a consequence, a high rate of release of the pharmacologically active agent. It should be noted that in almost all cases more than 95% of the active agent is released within 30 s, for comparison - the dissolution rate of the film according to Comparative Example 1 (SP1) is less than that of the claimed films, and more than 90% of the active agent is released over a longer time - 120 s.
- 5 037769- 5 037769
Таблица 3Table 3
Физико-механические и органолептические свойства полученных пленокPhysicomechanical and organoleptic properties of the films obtained
Приведенные в табл. 2 данные демонстрируют высокие параметры прочности и эластичности полученных в настоящем изобретении пленок для трансбуккального введения. При этом для разных пленок П1-П16 эти параметры сравнимы друг с другом. Все органолептические показатели данных пленок имеют высший бал (3), что позволяет сделать вывод об их высоком качестве и удовлетворительных характеристиках для потребителя. Стоит отметить, что пленки по сравнительному примеру 1 имели немного меньшие показатели прочности и эластичность (быть может, это связано с тем, что толщина этих пленок меньше), однако низкие показатели органолептических параметров пленки (в особенности однородность пленок после сгибания) свидетельствуют о том, что при хранении, извлечении из упаковки и применении такой пленки могут происходить ее повреждения, что не является удовлетворительным для потребителя.Given in table. 2, the data demonstrates the high strength and elasticity parameters of the films for buccal administration obtained in the present invention. Moreover, for different films P1-P16, these parameters are comparable with each other. All organoleptic characteristics of these films have the highest score (3), which allows us to conclude about their high quality and satisfactory characteristics for the consumer. It should be noted that the films according to Comparative Example 1 had slightly lower strength and elasticity indicators (perhaps this is due to the fact that the thickness of these films is less), however, the low indicators of the organoleptic parameters of the film (especially the uniformity of the films after folding) indicate that that during storage, removal from packaging and use of such a film, it can be damaged, which is not satisfactory for the consumer.
Определение стабильности пленок при хранении оценивали по содержанию фармакологически активного агента, а также наличию примесей. Полученные пленки были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных (в реальном времени) испытаний. Содержание фармакологически активного агента (соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона) и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.Determination of the stability of the films during storage was assessed by the content of the pharmacologically active agent, as well as by the presence of impurities. The resulting films were packed in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber for 6 months under accelerated and long-term (real-time) testing. The content of the pharmacologically active agent (5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione salt) and any impurities was determined by HPLC using standards.
Установлено, что после 1-2 лет хранения пленок, полученных в примерах 1-16 (П1-П16), указанные пленки обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание фармакологически активного агента - соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона уменьшалось не более чем на 0,1%, примесей не присутствовало). Пленки, полученные в соответствии со сравнительным примером 1 (СП1), оставались химически чистыми в течение 1 года, далее содержание натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона уменьшалось более чем на 1,0%. Таким образом, пленки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, являются более стабильными.It was found that after 1-2 years of storage of the films obtained in examples 1-16 (P1-P16), these films had practically equivalent stability indicators and remained chemically pure (the content of the pharmacologically active agent - 5-amino-2,3-dihydrophthalazine salt -1,4-dione decreased by no more than 0.1%, no impurities were present). The films obtained in accordance with Comparative Example 1 (CP1) remained chemically pure for 1 year, then the content of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione decreased by more than 1.0%. Thus, films obtained in accordance with the present invention are more stable.
Далее, для более очевидной демонстрации положительных технических эффектов пленок, полученных в соответствии с настоящим изобретением, были получены пленки (сравнительные примеры 2-9 (СП2-СП9)), которые не входят в объем заявленных в настоящем изобретении притязаний. Качественный и количественный состав этих пленок представлен в табл. 4. Для полученных в сравнительных примерах 2-9 пленок исследовали их органолептические и физико-механические показатели и сравнивали их с показателями пленки, полученной в примере 2 (в соответствии с настоящим изобретением) - указанные показатели сведены в табл. 5.Further, to more clearly demonstrate the positive technical effects of films obtained in accordance with the present invention, films (comparative examples 2-9 (SP2-SP9)) were obtained, which are not included in the scope of the claimed in the present invention. The qualitative and quantitative composition of these films is presented in table. 4. For the films obtained in comparative examples 2-9, their organoleptic and physicomechanical indicators were examined and compared with the indicators of the film obtained in example 2 (in accordance with the present invention) - these indicators are summarized in table. five.
- 6 037769- 6 037769
Таблица 4Table 4
Таблица 5Table 5
Физико-механические и органолептические свойства пленок, полученных в соответствии с примером 2 (П2) настоящего изобретения и в соответствии _______со сравнительными примерами 2-9 (СП2-СП9) _____Physicomechanical and organoleptic properties of films obtained in accordance with example 2 (P2) of the present invention and in accordance with _______ with comparative examples 2-9 (SP2-SP9) _____
Согласно табл. 5 пленка по сравнительному примеру 2, в которой массовое соотношение гидроксипропил βциклодекстрина к сорбитолу составляло 5:1, демонстрирует уменьшение прочности, эластичности и однородности после сгибания;According to the table. 5, the film of Comparative Example 2, in which the weight ratio of hydroxypropyl β-cyclodextrin to sorbitol was 5: 1, showed a decrease in strength, elasticity and uniformity after folding;
пленка по сравнительному примеру 3, в которой массовое соотношение гидроксипропил βциклодекстрина к сорбитолу составляло 1:3, и пленка по сравнительному примеру 7, в которой гидроксипропил β-циклодекстрин не включен в состав пленки, демонстрировали уменьшение всех физикомеханических и органолептических показателей;the film of comparative example 3, in which the weight ratio of hydroxypropyl β-cyclodextrin to sorbitol was 1: 3, and the film of comparative example 7, in which hydroxypropyl β-cyclodextrin was not included in the film, showed a decrease in all physicomechanical and organoleptic parameters;
пленка по сравнительному примеру 4, в которой суммарное количество смеси гидроксипропил βциклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 14 мас.% (т.е. менее 15 мас.%), характеризуется небольшим уменьшением прочности и эластичности, но ее показатели прозрачности, однородности и однородности после сгибания не удовлетворительны;the film of Comparative Example 4, in which the total amount of the mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 14 wt% (i.e., less than 15 wt%), is characterized by a slight decrease in strength and elasticity, but its indicators of transparency, uniformity and uniformity after flexion is unsatisfactory;
пленка по сравнительному примеру 5, в которой напротив суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 43 мас.% (т.е. более 40 мас.%), характеризуется значительным снижением эластичности и небольшими изменениями в прочности и однородности после сгибания;the film of Comparative Example 5, in which, on the contrary, the total amount of the mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 43 wt% (i.e. more than 40 wt%), is characterized by a significant decrease in elasticity and small changes in strength and uniformity after folding ;
в пленке по сравнительному примеру 6, в которой сорбитол не включен в состав пленки, происходило значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания;in the film of Comparative Example 6, in which sorbitol was not included in the film, there was a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after folding;
пленки по сравнительным примерам 8 и 9, в которых вместо сорбитола в смеси с гидроксипропил β-циклодекстрином соответственно использовались сахароза или аспартам, демонстрировали значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания.the films of Comparative Examples 8 and 9, in which sucrose or aspartame were used instead of sorbitol in admixture with hydroxypropyl β-cyclodextrin, respectively, showed a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after folding.
Таким образом, данные, приведенные в табл. 5, свидетельствуют о том, что выбор в настоящем изобретении смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном соотношении и выбор количества этой смеси в пленке не являются случайными, а ориентированы на основании многочисленных исследований параметров пленок для трансбуккального введения на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, и именно эти отличительные признаки влияют на достижение положительных технических эффектов. Кроме того, стоит отметить, что предлагаемые в настоящем изобретении лекарственные препараты в виде пленок для трансбуккального введенияThus, the data given in table. 5 indicate that the choice in the present invention of a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain ratio and the choice of the amount of this mixture in the film are not random, but are oriented on the basis of numerous studies of the parameters of films for buccal administration based on salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, and it is these distinctive features that influence the achievement of positive technical effects. In addition, it should be noted that the drugs of the present invention in the form of films for buccal administration
- 7 037769 (применения) на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обладают высоким качеством и удовлетворительными органолептическими и механическими параметрами для потребителя.- 7 037769 (applications) based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione salt have high quality and satisfactory organoleptic and mechanical parameters for the consumer.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017104165A RU2635769C1 (en) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201800091A1 EA201800091A1 (en) | 2019-08-30 |
| EA037769B1 true EA037769B1 (en) | 2021-05-19 |
Family
ID=60328719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201800091A EA037769B1 (en) | 2017-02-08 | 2018-02-07 | Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037769B1 (en) |
| RU (1) | RU2635769C1 (en) |
| WO (1) | WO2018147768A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699808C2 (en) * | 2017-12-05 | 2019-09-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
| WO2023219529A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Акционерное Общество "Производственная Фармацевтическая Компания Обновление" | Dosage form for inhibiting bacterial infections and method for organizing same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2194494C1 (en) * | 2001-04-28 | 2002-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Ointment "tamiderm" |
| RU2245138C1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Eye drops, eye ointment and method for treatment of ophthalmology diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167659C1 (en) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Method of correction of immune system of living body |
| RU2211036C2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Medicinal preparation (variants) and method for its production |
| RU2290918C1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-01-10 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Means and method for treating inflammatory diseases of mucous membrane in oral cavity |
| CA2791327C (en) * | 2010-03-01 | 2018-10-30 | Metriopharm Ag | Crystalline forms of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same, method for production of said forms and use of said forms for modulating the immune system |
-
2017
- 2017-02-08 RU RU2017104165A patent/RU2635769C1/en active IP Right Revival
-
2018
- 2018-02-05 WO PCT/RU2018/000062 patent/WO2018147768A1/en active Application Filing
- 2018-02-07 EA EA201800091A patent/EA037769B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2194494C1 (en) * | 2001-04-28 | 2002-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Ointment "tamiderm" |
| RU2245138C1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Eye drops, eye ointment and method for treatment of ophthalmology diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| K. SENTHILKUMAR et al. Formulation development of mouth dissolving film of etoricoxib for pain management. Hindawi Publishing Corporation Advances in Pharmaceutics, vol. 2015, Article ID 702963, 11 pages * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018147768A1 (en) | 2018-08-16 |
| RU2635769C1 (en) | 2017-11-15 |
| EA201800091A1 (en) | 2019-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005299741B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising diclofenac | |
| JP6266075B2 (en) | Edible oral strip or wafer dosage form containing ion exchange resin for taste masking | |
| US8840935B2 (en) | Orally administrable films and preparation thereof | |
| AU2006327277B2 (en) | Water-soluble films comprising low-viscosity alginates | |
| Nalluri et al. | Development and evaluation of mouth dissolving films of sumatriptan succinate for better therapeutic efficacy | |
| JP2001288074A (en) | Film-formed troche | |
| WO2021100063A1 (en) | Oral film composition comprising levothyroxine | |
| JP2024510035A (en) | Composite oral mucosal film composition containing epinephrine particles | |
| EA037769B1 (en) | Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration | |
| Nalluri et al. | Development and evaluation of mouth dissolving films of salbutamol sulfate | |
| Mohamed Sallam et al. | Development of salbutamol sulphate sublingual films in pullulan matrix for enhanced bioavailability & clinical efficacy | |
| Kulkarni et al. | A systematic review on oral drug delivery as a fast dissolving film to improve therapeutic effectiveness | |
| Garg et al. | Development and evaluation of a buccal bioadhesive system for smoking cessation therapy | |
| JP2023522321A (en) | ulipristal acetate OTF | |
| TW200948398A (en) | Vancomycin hydrochloride tablet | |
| Dave et al. | A review on promising novel drug delivery system-bioadhesive drug delivery system | |
| Yenilmez et al. | Preparation and In vitro, Ex vivo Evaluation of Benzidamine Hydrochloride Loaded Fast Dissolving Oral Strip Formulations: Treatment of Oral Mucositis Due to Side Effects of Chemotherapy and Radiotherapy | |
| JPS6222713A (en) | Mucosa adherent preparation | |
| JEEVARAJ et al. | Formulation, design and characterization of mucoadhesive buccal film--a systematic review. | |
| Khodke et al. | Formulation and development of fast disintegrating oral film | |
| Shaikh et al. | THE FORMULATION OF ORODISPERSIBLE FILM OF CETIRIZINE BY CASTING METHOD | |
| Karthik et al. | FORMULATION AND EVALUTION OF TERBUTALINE SULPHATE BUCCAL PATCHES BY USING HPMC K4M, HPMC E15 POLYMERS | |
| Sousa | Characterization of different formulations for buccal drug delivery in pediatric patients | |
| TWI704932B (en) | A fast acting orally disintegrating film for administration of local anesthesia | |
| Yadav et al. | Formulation, Optimization and In-vitro Evaluation of Fast Dissolving Oral films of Metoclopramide Hydrochloride by Solvent Casting method |