RU2211036C2

RU2211036C2 - Medicinal preparation (variants) and method for its production

Info

Publication number: RU2211036C2
Application number: RU2001131130A
Authority: RU
Inventors: Д.А. Предводителев; М.Т. Абидов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма"
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-08-27
Also published as: RU2001131130A

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to medicinal preparations eliciting immunomodulating, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects. Medicinal preparation (7 variants) comprises a mixture of two or three alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. Method for production of medicinal preparation involves preparing indicated salts and their mixtures by carrying out cycles of processing the parent composites and treatment of intermediate composites up to preparing the end product with repeated using mother liquors in indicated process after isolation an intermediate composite from these solutions and the end product. The developed variants of medicinal preparation differ by duration and spectrum of effect and by pharmakokinetic parameters also and can be used by oral intake, intramuscular injection and for other medicinal procedures depending on purity of preparing alkaline salts. Proposed method for production of the preparation is highly technological process of small-waste pharmaceutical production. EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal properties of preparation. 42 cl, 4 dwg, 3 tbl, 14 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. The invention relates to medicine, namely to drugs affecting the immune system, as well as to the chemical-pharmaceutical production of these drugs.

Известен лекарственный препарат "натрия нукленат" - натриевая соль нуклеиновой кислоты, представляющая собой препарат иммуномодулирующего действия в виде белого или слегка желтоватого порошка, легко растворимого в воде с образованием опалесцирующих растворов, обладающий способностью стимулировать миграцию и кооперацию Т и В-лимфоцитов, повышать фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов неспецифической резистентности (см., например, М.Д. Машковский. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1985, т. 2, с. 172). Known drug "sodium nucleonate" is a sodium nucleic acid salt, which is an immunomodulating drug in the form of a white or slightly yellow powder, readily soluble in water with the formation of opalescent solutions, which has the ability to stimulate the migration and cooperation of T and B lymphocytes, increase phagocytic activity macrophages and activity of factors of non-specific resistance (see, for example, M.D. Mashkovsky. Medicines.-M.: Medicine, 1985, v. 2, p. 172).

Однако инъецирование этого препарата болезненно, и это вызывает необходимость дополнительного введения пациентам обезболивающих препаратов, что не всегда им показано. However, the injection of this drug is painful, and this causes the need for additional administration of pain medications to patients, which is not always shown to them.

Наиболее близким фармакологическим аналогом-прототипом является применяемый в качестве иммуномодулятора и обладающий также противовоспалительными и антиоксидантными свойствами лекарственный препарат - натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, представляющий собой соль люминола в виде белого или светло-желтого легко растворимого в воде кристаллического порошка (см. , например, патент РФ 2163122 с приоритетом от 01.08.2000, МПК А 61 К 31/502, А 61 Р 37/02, 29/00). The closest pharmacological analogue of the prototype is the drug used as an immunomodulator and also having anti-inflammatory and antioxidant properties - the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, which is a luminol salt in the form of white or light yellow easily soluble crystalline powder in water (see, for example, RF patent 2163122 with priority of 08/01/2000, IPC A 61 K 31/502, A 61 P 37/02, 29/00).

Указанный выше лекарственный препарат обладает бифуркационной активностью. Так, введение пациенту натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например, при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах этот иммуномодулятор на несколько часов подавляет активность макрофагов, но при этом одновременно усиливает микробицидную систему клеток. The above drug has bifurcation activity. Thus, the administration of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt to a patient during a weak reaction of cellular immunity, for example, in the presence of malignant neoplasms, causes activation of macrophages, which is manifested by the release of TNF (tumor necrosis factor) and interleukins and other acute phase proteins. In inflammatory processes, this immunomodulator suppresses the activity of macrophages for several hours, but at the same time strengthens the microbicidal system of cells.

Этот лекарственный препарат не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, однако он имеет ограниченный спектр (диапазон) действия, ограниченную продолжительность активности (пролонгации) в биосистемах, а, кроме того, из-за примесей (загрязнений), которые в нем имеются, не обеспечивает возможности длительного хранения его в водных растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций. This drug does not cause allergic reactions and other side effects, however, it has a limited spectrum (range) of action, a limited duration of activity (prolongation) in biosystems, and, in addition, due to the impurities (contaminants) that are present in it, it does not provides the possibility of long-term storage in aqueous solutions prepared, for example, for injection, irrigation or inhalation.

Известен способ получения 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (люминола), включающий восстановление 3-нитрофталевой кислоты в водной среде гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующим упариванием раствора и его нагреванием при температуре 120^oС в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты, который применяют в качестве хемилюминесцентора (см., например, авторское свидетельство СССР 130903 с приоритетом от 21.11.59, бюл. 16 за 1960).A known method for producing 5-amino-2,3-dihydrophthalazinedione-1,4 (luminol), comprising the reduction of 3-nitrophthalic acid in an aqueous medium with hydrazine hydrate in the presence of a skeletal nickel catalyst, followed by evaporation of the solution and heating it at a temperature of 120 ^o C in the presence of hydrazine hydrate and acetic acid, which is used as a chemiluminescent agent (see, for example, USSR author's certificate 130903 with priority dated 11.21.59, bull. 16 for 1960).

Этот способ позволяет получать целевой продукт в виде порошка, обладающего хорошими люминесцентными свойствами. Однако применение люминола в качестве лекарственного препарата неэффективно, так как он практически не растворим ни в воде, ни в физиологических и изотонических растворах разных типов, ни в обычных органических растворителях. Поэтому при применении люминола, например, в качестве люминофора его не очищают после синтеза, а используют в техническом виде. This method allows to obtain the target product in the form of a powder having good luminescent properties. However, the use of luminol as a drug is inefficient, since it is practically insoluble in water, in physiological and isotonic solutions of various types, or in ordinary organic solvents. Therefore, when using luminol, for example, as a phosphor, it is not purified after synthesis, but is used in a technical form.

Наиболее близким в плане синтеза лекарственных препаратов аналогом-прототипом является способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (см., например, патент РФ 2155043 с приоритетом от 28.03.2000), включающий взаимодействие 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре (90-120)^oС с получением 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, путем восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после обработки которого гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона получают целевой продукт.The closest prototype analogue in terms of drug synthesis is a method for producing 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt (see, for example, RF patent 2155043 with a priority of 03/28/2000), including interaction 3 -nitrophthalic anhydride with hydrazine hydrate in acetic acid at a temperature of (90-120) ^o С to obtain 5-nitro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, by reduction of which hydrazine hydrate in an aqueous alkaline medium in the presence of a skeletal nickel catalyst is isolated 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, after treatment of which with sodium hydroxide with the addition of a lower alcohol or ketone to obtain the target product.

Однако химическое строение и индивидуальность этого продукта, а также его чистота в указанном выше способе синтеза фактически ничем не подтверждены, кроме как указанием о применении для этой цели УФ-спектроскопии, которая по своим техническим возможностям не дает убедительного ответа на эти вопросы. В то же время техническая натриевая соль люминола, как и сам технический люминол, которые после их синтеза никак не очищаются, кроме основного вещества, содержат примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов (следов Ni-катализатора), нитро- и аминосоединений, ароматических кислот, активированного угля и др. Техническая натриевая соль люминола дополнительно загрязнена гидроксидом натрия, который был использован в процессе ее получения. However, the chemical structure and individuality of this product, as well as its purity in the above synthesis method, are practically not confirmed by anything, except as an indication of the use of UV spectroscopy for this purpose, which by its technical capabilities does not provide a convincing answer to these questions. At the same time, the technical sodium salt of luminol, like the technical luminol itself, which after their synthesis is not purified in any way, except for the main substance, contains impurities of chlorides, sulfates, heavy metals (traces of Ni-catalyst), nitro and amino compounds, aromatic acids, activated carbon, etc. The technical sodium salt of luminol is additionally contaminated with sodium hydroxide, which was used in the process of its preparation.

Проведенные исследования показали, что, хотя этот способ обеспечивает синтез продукта, обладающего лекарственными свойствами, полученный препарат оказывается загрязненным многочисленными примесями, что не дает возможности его хранения в водных растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций. Кроме того, данный способ несовершенен технологически, поскольку применяемые при его осуществлении составляющие после выделения целевого продукта более не используются, а идут в отходы производства, причем в эти отходы попадает и неизвлеченный из реакционной смеси остаток целевого продукта после отделения его основной массы из реакционной среды. Studies have shown that although this method provides the synthesis of a product with medicinal properties, the resulting preparation is contaminated with numerous impurities, which makes it impossible to store it in aqueous solutions prepared, for example, for injection, irrigation or inhalation. In addition, this method is technologically imperfect, since the components used in its implementation, after separation of the target product, are no longer used, but are disposed of as production waste, and the residue of the target product not recovered from the reaction mixture after separation of its bulk from the reaction medium also falls into this waste.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противоопухолевым, противовоспалительным и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 1,0-98,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. The essence of the invention lies in the fact that the drug with immunomodulatory, antitumor, anti-inflammatory and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in a ratio of components wt. %: 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione sodium salt 1.0-98.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противоопухолевым, противовоспалительным и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-98,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона-остальное. The essence of the invention lies in the fact that a drug having immunomodulatory, antitumor, anti-inflammatory and antioxidant effects is characterized in that it contains a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in a ratio of components wt. %: potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-98.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противоопухолевым, противовоспалительным и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 1,0-98,0; калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. The essence of the invention lies in the fact that the drug with immunomodulatory, antitumor, anti-inflammatory and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in a ratio of components wt. %: 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione sodium salt 1.0-98.0; potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противоопухолевым, противовоспалительным и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 1,0-85,5; калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 1,0-55,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. The essence of the invention lies in the fact that the drug with immunomodulatory, antitumor, anti-inflammatory and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the ratio constituents, wt.%: sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 1.0-85.5; potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 1.0-55.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас. %: смесь указанных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 0,5-25,0; вода - остальное. The essence of the invention lies in the fact that the drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salt 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and drinking water or water for injection in the following ratio, wt. %: a mixture of these alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 0.5-25.0; water is the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит смесь или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнитель в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, при следующих соотношениях составляющих, мас.%: указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 5,0-50,0; наполнитель - остальное. The essence of the invention lies in the fact that the drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salt 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and a filler in the form of a five- or six-atomic alcohol, for example xylitol, or a carbohydrate, for example glucose, and / or vitamin, for example vitamin C, with the following ratios of components, ma S.%: the specified mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 5.0-50.0; filler - the rest.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он выполнен в виде раствора смеси или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнителя в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, или в питьевой воде, или в воде для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас.%: указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 0,25-25,0; наполнитель 0,25-25,0; вода - остальное. The essence of the invention lies in the fact that a drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects is characterized in that it is made in the form of a mixture solution of either lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and a filler in the form of a five- or six-atomic alcohol, for example xylitol, or a carbohydrate, for example glucose, and / or vitamin, for example vitamin C, or in drinking water, or in . E injectable components in the following ratio, wt%: said mixture of alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione 0,25-25,0; filler 0.25-25.0; water is the rest.

При этом указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выполнена в виде или технических солей, или химически чистых солей, или солей особой чистоты, или медикаментозных химически чистых солей, или медикаментозных солей особой чистоты. Moreover, the specified mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is made in the form of either technical salts, or chemically pure salts, or salts of high purity, or drug chemically pure salts, or medically pure salts.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе производства лекарственного препарата, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, включающего воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий коммерческий или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, или их смеси, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла или смеси гидроксидов щелочных металлов, а промежуточный состав выделяют соответственно в виде технической или химически чистой соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси таких солей, а затем этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают до получения целевого продукта соответственно в виде химически чистой или медикаментозной химически чистой, или особой чистоты, или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или в виде смесей таких солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, которые после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы перерабатывают, а полученные после этой переработки осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают или с исходным составом, или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства. The essence of the invention lies in the fact that in a method for the production of a medicinal product having immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects, including the effect of an aqueous solution of alkali metal hydroxide on the initial composition containing 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione , followed by precipitation using an organic solvent, the resulting intermediate composition in the form of an alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-3-dihydro-1,4-phthalazinedione, and obtaining the target product, the production of drugs are repeated cycles, in each of which the initial composition containing commercial or technical, or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or mixtures thereof, is exposed to an aqueous solution alkali metal hydroxide or a mixture of alkali metal hydroxides, and the intermediate composition is isolated respectively in the form of a technical or chemically pure corresponding salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of such salts, and then this intermediate the composition is dissolved in water or in an appropriate bicarbonate buffer solution and treated to obtain the desired product, respectively, in the form of chemically pure or drug chemically pure, or high purity, or drug high purity salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione , or in the form of mixtures of such salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, which are dried upon receipt, and the mother liquors remaining after isolation of the intermediate composition or the target product are processed, and the resulting After processing, the precipitate and the remaining parts of the mother liquors are either taken out of the cycle, or mixed either with the initial composition or with the reaction mixture obtained in the subsequent production cycle.

При этом для взаимодействия с 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионом выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или натрия, или калия, или водный раствор смеси гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия, или лития, натрия и калия, причем целевой продукт получают в виде соответственно или в виде смеси литиевой и натриевой, или в виде смеси литиевой и калиевой, или в виде смеси натриевой и калиевой, или в виде смеси литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. At the same time, aqueous solutions of hydroxides or lithium, or sodium, or potassium, or an aqueous solution of a mixture of hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium are chosen to interact with 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. and potassium, or lithium, sodium and potassium, moreover, the target product is obtained in the form, respectively, either as a mixture of lithium and sodium, or as a mixture of lithium and potassium, or as a mixture of sodium and potassium, or as a mixture of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

При этом для взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с индивидуальными гидроксидами щелочных металлов или смесями этих гидроксидов их количество выбирают в соотношении их молей, равном 1:(0,85-3,0), причем при получении смесей литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, калиевой и натриевой и литиевой, калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона количество используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или калия и натрия, или лития, калия и натрия выбирают в соотношении их масс, равном (0,1-2):1, (0,2-1,5):1, (0,1-3):1 и (0,5-1,5):1: (0,2-3) соответственно. Moreover, for the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with individual alkali metal hydroxides or mixtures of these hydroxides, their amount is selected in the ratio of their moles equal to 1: (0.85-3.0), moreover upon receipt of mixtures of lithium and sodium, lithium and potassium, potassium and sodium and lithium, potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, the amount of hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or potassium and sodium, or lithium, potassium and sodium are selected in the ratio of their masses equal to (0.1-2): 1, (0.2-1.5): 1, (0.1-3): 1 and (0.5-1.5): 1: (0.2-3), respectively.

При этом очистку щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона от примесей проводят с помощью адсорбционного хроматографирования путем пропускания в соответствующей хроматографической колонке водных растворов этих солей через слой сорбента, например через слой или оксида алюминия, или целлюлозы для хроматографии, или бентонитовых глин, причем массы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1: (0,1-15). In this case, the alkali salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are purified from impurities by adsorption chromatography by passing in an appropriate chromatographic column aqueous solutions of these salts through a sorbent layer, for example, through a layer of alumina or cellulose for chromatography, or bentonite clays, and the masses of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and sorbent are selected in a ratio of 1: (0.1-15).

Кроме того, выделение промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси этих солей производят путем введения в реакционную смесь, полученную после взаимодействия соответственно коммерческого, технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором гидроксида щелочного металла или соответственно смеси гидроксидов, ацетона или изопропилового спирта, охлаждения этой реакционной смеси до температуры -1-+15^oС и ее выдерживания при этой температуре в течение 0,25-24 часов.In addition, the isolation of an intermediate composition of technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of these salts is carried out by introducing into the reaction mixture obtained after the reaction, respectively, of commercial, technical or chemically pure 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or, respectively, a mixture of hydroxides, acetone or isopropyl alcohol, cooling this reaction mixture to a temperature of -1- + 15 ^o С and keeping it at this rate a solution within 0.25-24 hours.

Кроме того, при обработке промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесей соответствующих солей проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли или соответственно смеси щелочных солей и получают соответственно химически чистый или особой чистоты продукт. In addition, when processing an intermediate composition of technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as mixtures of the corresponding salts, the corresponding alkali salt or, respectively, mixture of alkaline salts is crystallized and chemically obtained pure or high purity product.

При этом при обработке промежуточного состава вначале с помощью ионообменной хроматографии проводят процедуру полного или частичного ионного обмена, а затем проводят адсорбционное хроматографирование или кристаллизацию полученной после проведения этой процедуры щелочной соли или соответственно смеси щелочных солей. In this case, when the intermediate composition is processed, first, using ion-exchange chromatography, a full or partial ion exchange procedure is carried out, and then adsorption chromatography or crystallization of the alkali salt obtained after this procedure or, respectively, of the mixture of alkaline salts is carried out.

При этом технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона кристаллизуют или на воздухе, после чего получают соответственно химически чистые или особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или, например, в боксе при соблюдении условий повышенной стерильности, например в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа и после чего получают соответственно медикаментозные химически чистые или медикаментозные особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. In this case, technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are crystallized either in air, after which chemically pure or especially pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1 are obtained , 4-phthalazinedione, or, for example, in boxing under the conditions of increased sterility, for example, in an atmosphere of purified air or inert gas, and then, respectively, medicinal chemically pure or medicinal special purity alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1 , 4-phthalazinedione.

Кроме того, кристаллизацию промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смесей) проводят путем его растворения в воде или в водных растворах соответствующих гидрокарбонатов при температуре 45-80^oС, охлаждения водного раствора до температуры -1-+15^oС и выдерживания его при этой температуре в течение 0,5-24 часов, причем количество промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных растворов выбирают в соотношении их масс, равном 1:(2,0-12).In addition, the crystallization of the intermediate composition (alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or mixtures thereof) is carried out by dissolving it in water or in aqueous solutions of the corresponding bicarbonates at a temperature of 45-80 ^o C, cooling water solution to a temperature of -1- + 15 ^o C and keeping it at this temperature for 0.5-24 hours, and the amount of intermediate composition (alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) during crystallization from water or from hydrocarbonate buffer solutions are selected in the ratio of their masses, equal to om 1: (2.0-12).

Кроме того, кристаллизацию промежуточного состава в виде калиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проводят из водных буферных растворов соответственно гидрокарбоната калия или гидрокарбоната натрия, причем при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных водных растворов используют или деионизованную (обессоленную), или дистиллированную воду и при этом воду предварительно подвергают кипячению в течение 0,1-2 часов. In addition, the crystallization of the intermediate composition in the form of potassium or sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is carried out from aqueous buffer solutions of potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, respectively, and upon crystallization from water or from hydrogen carbonate buffer solutions use either deionized (desalted) or distilled water, and the water is preliminarily boiled for 0.1-2 hours.

Кроме того, при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей или смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона производят их высушивание, причем высушивание промежуточного состава или целевого продукта в виде соответственно щелочных солей или смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона после их выделения производят до безводного порошка или в сушильном шкафу при температуре 60-70^oС в течение 2-5 часов, или вначале на воздухе, например, при комнатной температуре или в потоке охлажденного до температуры 4-15^oС инертного газа, например аргона или азота, а затем, например, в сушильном шкафу при температуре 60-70^oС в течение 2-5 часов.In addition, when processing the intermediate composition or the target product after their isolation in the form of alkaline salts or a mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, they are dried, and the intermediate composition or the target product are dried respectively alkaline salts or a mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, after their isolation, is produced to an anhydrous powder or in an oven at a temperature of 60-70 ^o C for 2-5 hours, or first in air for example, at room temperature or in p stream cooled to a temperature of 4-15 ^o C of an inert gas such as argon or nitrogen, and then, for example, in an oven at a temperature of 60-70 ^o C for 2-5 hours.

При этом высушивание промежуточного состава в виде калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до безводного порошка, а в виде литиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до кристаллогидратов с двумя молями кристаллизационной воды проводят при комнатной температуре в течение 10-14 часов. The drying of the intermediate composition in the form of a potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to an anhydrous powder, and in the form of lithium or sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to crystalline hydrates with two moles of crystallization water is carried out at room temperature for 10-14 hours.

Кроме того, оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы перерабатывают путем воздействия на них водным раствором кислоты или смеси кислот до получения осадка в виде 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, причем в качестве водного раствора кислоты или смеси кислот соответственно используют водный раствор или органической, например уксусной или пропионовой, или неорганической, например серной или соляной, или ортофосфорной кислоты, или водный раствор смеси этих органических и неорганических кислот. In addition, the mother liquors remaining after isolation of the intermediate composition or the target product are processed by exposure to an aqueous solution of acid or a mixture of acids to obtain a precipitate in the form of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, moreover, as an aqueous solution acids or mixtures of acids, respectively, use an aqueous solution of either organic, for example acetic or propionic, or inorganic, for example sulfuric or hydrochloric, or phosphoric acid, or an aqueous solution of a mixture of these organic and inorganic ki slot

При этом в виде осадка из маточного раствора технической щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси этих солей выделяют технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а из маточного раствора химически чистой щелочной соли или из маточного раствора медикаментозной химически чистой щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси этих солей, или особой чистоты щелочной соли, или медикаментозной особой чистоты щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси этих солей выделяют химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. In this case, technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is isolated from the mother liquor of the technical alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or a mixture of these salts. a mother liquor of a chemically pure alkaline salt or from a mother liquor of a drug chemically pure alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or a mixture of these salts, or of an especially pure alkaline salt, or of a medicinally highly pure alkaline salt 5- amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or mixtures of these salts, chemically pure 5-amino-2,3-d igidro-1,4-phthalazinedione.

Кроме того, оставшийся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточный раствор перерабатывают путем отгонки или упаривания, причем при переработке путем отгонки или упаривания из оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора удаляют введенный ранее органический осадитель и 30-70% воды, а при соответствующей переработке из оставшегося после выделения целевого продукта маточного раствора удаляют 30-70% воды. In addition, the mother liquor remaining after isolation of the intermediate composition or the target product is processed by distillation or evaporation, and during processing by distillation or evaporation, the previously introduced organic precipitant and 30-70% water are removed from the mother liquor remaining after isolation of the intermediate composition, and with appropriate processing 30-70% of water is removed from the mother liquor remaining after isolation of the target product.

Кроме того, литиевую соль или смесь литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой КУ-2-8чС в Li⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.In addition, a lithium salt or a mixture of lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the 5-amino-2,3-dihydro-1,4 sodium salt -phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in Li ⁺ form, and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

Кроме того, литиевую соль или смесь литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой КУ-2-8чС в Li⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.In addition, a lithium salt or a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4 -phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in Li ⁺ form, and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

Кроме того, натриевую соль или смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой КУ-2-8чС в Na⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.In addition, the sodium salt or a mixture of the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4 -phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a Na ⁺ form, and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

Кроме того, калиевую соль или смесь калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой КУ-2-8чС в К⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.In addition, a potassium salt or a mixture of potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the 5-amino-2,3-dihydro-1,4 sodium salt -phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a K ⁺ form, and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

При этом литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в Li⁺-форме водного раствора натриевой или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1-1,0 мл/мин, натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в Na⁺-фopмe водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1-1,0 мл/мин, а калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в К⁺-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1-1,0 мл/мин.In this case, the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through the column with an ion exchange resin in the Li ⁺ form an aqueous solution of the sodium or potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1, 4-phthalazinedione at a rate of 0.1-1.0 ml / min, the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through a column with an ion-exchange resin in a Na ⁺ form of an aqueous solution of potassium salt 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of 0.1-1.0 ml / min, and the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through column with ion exchange resin in K ⁺ form of an aqueous solution of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione at a rate of 0.1-1.0 ml / min.

Кроме того, смесь литиевой и натриевой, литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через ионообменную колонку в Li⁺-форме водного раствора соответственно натриевой или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин, а смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через ионообменную колонку в Nа⁺-форме водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или при пропускании через ионообменную колонку в К⁺-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин.In addition, a mixture of lithium and sodium, lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing 5-amino-2 sodium or potassium salts, respectively, through an ion-exchange column in the Li ⁺ form of an aqueous solution , 3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of more than 1.0 ml / min, and a mixture of the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion-exchange column in Na ⁺ -form aqueous solution of the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione, or by passing through an ion exchange column in the K ⁺ -fo IU aqueous solution of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione at a speed of more than 1.0 ml / min.

При этом при проведении ионообменной хроматографии используют 0,5-2,0 молярные растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде, а рабочий объем колонки для хроматографии выбирают из расчета 300-2000 см³ на 1 моль пропускаемой через эту колонку щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.In this case, when conducting ion exchange chromatography, 0.5-2.0 molar solutions of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in water are used, and the working volume of the column for chromatography is selected at a rate of 300-2000 cm ³ per 1 mol of the alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione passed through this column.

Кроме того, смеси литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой, а также литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают смешиванием составляющих в заданных соотношениях. In addition, mixtures of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium, as well as lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are obtained by mixing the components in predetermined proportions.

Проведенные исследования показали, что введение пациенту в качестве лекарственного препарата или смеси литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона оказывает воздействие на пациента, сходное с вышеописанным воздействием натриевой соли люминола (см., например, патент РФ 2163122). Studies have shown that the introduction of a patient as a medicine or a mixture of lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1 , 4-phthalazinedione, or a mixture of the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or a mixture of the lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione has an effect on the patient, similar to the above exposure to the sodium salt of luminol (see, for example, patent RF 2163122).

Так, при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, при введении вышеуказанных препаратов наблюдается выброс TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков, что свидетельствует об активизации макрофагов. Одновременно также специфически реагируют на введение лекарственного препарата Т-лимфоциты. So, with a weak reaction of cellular immunity, for example, in the presence of malignant neoplasms, with the introduction of the above drugs, an emission of TNF (tumor necrosis factor), interleukins and other acute phase proteins is observed, which indicates the activation of macrophages. At the same time, T lymphocytes also specifically respond to the administration of the drug.

При воспалительных процессах данные лекарственные препараты во всех рассмотренных вариантах избирательно подавляют активность макрофагов, снижая соответственно уровень TNF и острофазных белков, что приводит к сглаживанию симптомов интоксикации. При этом происходит также активизация суперoксидообразующей функции и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов и соответствующее усиление микробицидной системы клеток и купирование воспалительного процесса. In inflammatory processes, these drugs in all the considered options selectively suppress the activity of macrophages, respectively reducing the level of TNF and acute phase proteins, which leads to smoothing out symptoms of intoxication. In this case, the superoxid-forming function and the phagocytic activity of neutrophilic granulocytes are also activated and the microbicidal system of cells is strengthened and the inflammatory process is stopped.

Лекарственный препарат в каждом из полученных вариантов не токсичен и его применение в диапазоне дозировок 20-2000 мг/сутки не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений. The drug in each of the options obtained is non-toxic and its use in a dosage range of 20-2000 mg / day does not cause allergic reactions or other side effects.

Особое значение имеет высокая биологическая активность и пролонгированное действие смесей щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, включающих калиевую соль, что позволяет существенно уменьшить дозы применения соответствующих вариантов лекарственного препарата и увеличить интервалы между его приемами, например, по сравнению с интервалами между приемами препарата в виде натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (прототип). Of particular importance is the high biological activity and prolonged action of mixtures of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, including potassium salt, which can significantly reduce the dose of the corresponding variants of the drug and increase the intervals between doses, for example , compared with the intervals between doses of the drug in the form of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (prototype).

Лекарственный препарат, выполненный в виде смесей химически чистых и смесей медикаментозных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, может применяться при пероральном приеме в виде порошков и таблеток или их капсулированных водных растворов, а также при проведении лечебных водных процедур или орального (ингаляции), или гинекологического, или урертального, или проктологического орошения и клизмования соответственно в виде порошков или их капсулированных водных растворов, или в составе липосом; лекарственный препарат, выполненный в виде медикаментозных особой чистоты смеси этих солей, в соответствующих лекарственных формах можно использовать, как и в ранее указанных процедурах, так и при внутримышечном инъецировании. The drug, made in the form of mixtures of chemically pure and mixtures of drug alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, can be used orally in the form of powders and tablets or their encapsulated aqueous solutions, as well as during therapeutic water procedures or oral (inhalation), or gynecological, or urethral, or proctological irrigation and enema, respectively, in the form of powders or their encapsulated aqueous solutions, or as part of liposomes; a medicinal product made in the form of high purity medications of a mixture of these salts, in appropriate dosage forms, can be used, as in the previously mentioned procedures, and with intramuscular injection.

При этом варианты выполнения лекарственного препарата, обладая вышеуказанными свойствами, отличаются по длительности и спектру действия, а также и по фармакокинетическим параметрам, что позволяет назначать схему требуемого лечения с использованием выбранного варианта лекарственного препарата и формы его применения. Такое лечение может проводиться с учетом возможностей конкретного варианта, а также возможности перехода от одного варианта лекарственного препарата или формы его применения к другому варианту лекарственного препарата или соответственно другой лекарственной форме без негативного воздействия, вызываемого кардинальным изменением назначений, на пациента. Это может иметь значение и при учете экономической стороны лечения, поскольку стоимость лекарственного препарата напрямую зависит от сложности процедуры его получения. Moreover, the options for performing the drug, possessing the above properties, differ in duration and spectrum of action, as well as in pharmacokinetic parameters, which allows you to assign the desired treatment regimen using the selected version of the drug and the form of its use. Such treatment can be carried out taking into account the capabilities of a particular option, as well as the possibility of switching from one variant of the drug or its use to another variant of the drug or, accordingly, another dosage form without the negative impact caused by a cardinal change in prescriptions, on the patient. This may be important when taking into account the economic side of treatment, since the cost of a drug depends on the complexity of the procedure for its preparation.

Особое значение имеет устойчивость и стабильность при длительном хранении водных растворов входящих в лекарственные препараты медикаментозных химически чистых и особой чистоты щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Так, например, растворы всех смесей вышеуказанных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде для инъекций сохранялись на свету в стеклянных закрытых сосудах более года без изменения своих физико-химических свойств, в то время как в контрольных опытах соответствующие растворы коммерческих и технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их смесей при тех же условиях хранения темнели уже через 3-5 дней. Такая устойчивость заявленных препаратов в водных растворах подтверждает возможность их применения в виде принятых фармацевтической промышленностью соответствующих лекарственных форм. The stability and stability during prolonged storage of aqueous solutions of medicinal chemically pure and high purity alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are of particular importance. For example, solutions of all mixtures of the above alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in water for injection were kept in glass in closed vessels for more than a year without changing their physicochemical properties, while in control experiments, the corresponding solutions of commercial and technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and mixtures thereof under the same storage conditions darkened after 3-5 days. Such stability of the claimed drugs in aqueous solutions confirms the possibility of their use in the form of the appropriate dosage forms accepted by the pharmaceutical industry.

При этом отсутствие аллергических реакций и токсичности лекарственного препарата, выполненного в виде смесей медикаментозных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, позволяет рекомендовать их использование в виде также профилактических средств, например, для профилактики респираторных (ингаляции верхних дыхательных путей или полоскания горла водным раствором лекарственного препарата) и других заболеваний. At the same time, the absence of allergic reactions and toxicity of the drug, made in the form of mixtures of the drug alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, allows us to recommend their use as prophylactic agents, for example, for the prevention of respiratory (inhalation upper respiratory tract or gargling with an aqueous solution of the drug) and other diseases.

Предварительное исследование биологической активности, а именно иммуномодулирующего действия, смесей литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в вышеуказанных комбинациях проводили на инфицированных закритическими дозами микробных клеток сальмонеллы, брюшного тифа (S. Tehimurium) лабораторных мышах, выбранных в качестве тест-биообъектов. При этом оказалось, что уже трехкратное введение лекарственного препарата оказывает протективное действие и защищает тест-биообъекты от гибели, причем при использовании лекарственного препарата в вариантах, содержащих калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и соответствующих смесей солей, обнаружен их пролонгированный лечебный эффект. A preliminary study of the biological activity, namely the immunomodulatory effect, of mixtures of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the above combinations was carried out on salmonella, typhoid (S. Tehimurium) microbial cells infected with supercritical doses ) laboratory mice selected as test bioobjects. At the same time, it turned out that even triple administration of the drug has a protective effect and protects the test bioobjects from death, and when using the drug in variants containing the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and the corresponding mixtures salts, their prolonged therapeutic effect was found.

Предложенный способ производства лекарственного препарата представляет собой высокотехнологичный процесс малоотходного и даже безотходного производства, обеспечивающий получение вариантов лекарственного препарата разной степени химической чистоты, в том числе и медикаментозных, что существенно расширяет возможности их использования и в случаях длительного хранения в водных растворах. The proposed method for the production of a medicinal product is a high-tech process of low-waste and even non-waste production, which provides options for a medicinal product of varying degrees of chemical purity, including drugs, which significantly expands the possibilities of their use in cases of long-term storage in aqueous solutions.

Изобретение подтверждается примерами. The invention is confirmed by examples.

Пример 1. Example 1

Больной Ж., 42 года. Patient J., 42 years old.

Жалобы на приступообразный кашель, быструю утомляемость при физической нагрузке, частое повышение температуры. Complaints of paroxysmal cough, fatigue during physical exertion, frequent fever.

При поступлении прослушиваются сухие хрипы справа. Upon receipt, dry rales on the right are heard.

Проведен курс лечения лекарственным препаратом. A course of treatment with the drug.

Первые 3 дня один раз в день внутримышечно инъекции по 50 мг калиевой (соответственно медикаментозной особой чистоты) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 1 мл воды для инъекций, а затем назначен пероральный прием в течение 7 дней смеси калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка по 100 мг при равном соотношении составляющих по 3 раза в день, через час после еды. The first 3 days, once a day, by intramuscular injection of 50 mg of potassium (resp. Drug-specific purity) salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 1 ml of water for injection, and then administered orally for 7 days of a mixture of potassium and sodium (respectively chemically pure drugs) salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the form of a powder of 100 mg with an equal ratio of components 3 times a day, one hour after eating.

Спустя 10 дней после начала лечения рекомендовано продолжение приема указанной смеси калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 25 мг один раз в день в течение 5-7 дней. 10 days after the start of treatment, it is recommended to continue taking this mixture of potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 25 mg tablets once a day for 5-7 days.

Через 2 недели после проведения лечения при обследовании пациента хрипов нет, общее состояние удовлетворительное. 2 weeks after treatment during the examination of the patient there are no wheezing, the general condition is satisfactory.

Пример 2. Example 2

Больной Т., 27 лет. Patient T., 27 years old.

Предполагает, что заболевание является осложнением после недавно перенесенного гриппа. It suggests that the disease is a complication after a recent flu.

Высокая (до 39,6^oС) температура в течение 10 дней, частые приступы изнурительного кашля, общая слабость. Назначенное ранее лечение (инъекции канамицина и перорально сульфадиметоксин по рекомендованной (М.Д. Машковский. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1985, т. 2, с. 286) схеме приема) не помогло.High (up to 39.6 ^o C) temperature for 10 days, frequent bouts of debilitating cough, general weakness. The previously prescribed treatment (injections of kanamycin and oral sulfadimethoxine according to the recommended (MD Mashkovsky. Medicines. - M .: Medicine, 1985, v. 2, p. 286) intake regimen did not help.

При поступлении состояние средней тяжести, прослушиваются влажные хрипы. Upon receipt, a moderate condition, wet rales are heard.

Диагноз: двусторонняя пневмония. Diagnosis: bilateral pneumonia.

Проведено лечение лекарственным препаратом. The treatment with the drug.

Первые 5 дней через день внутримышечно инъекции калиевой (соответственно медикаментозной особой чистоты) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 300 мг в 3 мл воды для инъекций, с 7-го по 10-й день - инъекции соответствующей калиевой соли в смеси с аскорбиновой кислотой и глюкозой соответственно по 75 мг, 25 мг и 10 мг в 10 мл воды для инъекций один раз в день, затем в течение недели смесь калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 50 мг в равных долях и аскорбиновую кислоту в порошке по 50 мг по три раза в день перед едой. The first 5 days every other day, by intramuscular injection of potassium (respectively, drug-grade purity) salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 300 mg in 3 ml of water for injection, from the 7th to the 10th day injections of the corresponding potassium salt in a mixture with ascorbic acid and glucose respectively 75 mg, 25 mg and 10 mg in 10 ml of water for injection once a day, then for a week a mixture of potassium and sodium (respectively chemically pure) salts of 5-amino -2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 50 mg tablets in equal proportions and ascorbic acid lot powder 50 mg three times a day before meals.

На пятый день лечения температура нормализовалась. On the fifth day of treatment, the temperature returned to normal.

При обследовании после проведенного лечения состояние удовлетворительное, хрипы не прослушиваются. На RG-затемнений нет. Upon examination after treatment, the condition is satisfactory, wheezing is not audible. There are no dimming on the RG.

Пример 3. Example 3

Больная П., 60 лет. Patient P., 60 years old.

Прооперирована в июле 2000 года по поводу рака прямой кишки. Проведен курс химиотерапии. Ухудшение состояния. It was operated on in July 2000 for colorectal cancer. A course of chemotherapy. Worsening condition.

В феврале-марте 2001 проведено лечение лекарственным препаратом, включавшее внутримышечное инъецирование смесью калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 100 мг смеси (соотношение составляющих: 70 мг калиевой и 30 мг натриевой солей) в 2 мл воды для инъекций по одному разу в сутки в течение 10 дней, прием таблеток натриевой соли (соответственно медикаментозной химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 50 мг 2 раза в день за час до еды, а также клизмы перед сном: вначале очистительная прокипяченной питьевой водой, а затем лечебная, содержащая раствор 150 мг химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на 50-150 мл прокипяченной воды в течение 20 дней. In February-March 2001, a drug treatment was carried out, including intramuscular injection of a mixture of potassium and sodium salts (respectively, of high purity medication) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione per 100 mg of the mixture (ratio of components: 70 mg of potassium and 30 mg of sodium salts) in 2 ml of water for injection once a day for 10 days, taking tablets of sodium salt (respectively chemically pure medication) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, 50 mg each 2 times a day an hour before meals, as well as enemas before bedtime: first e boiled drinking purifying water, and then therapeutic containing solution of 150 mg of chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione in 50-150 ml of boiled water for 20 days.

При обследовании через 1,5 месяца после лечения состояние удовлетворительное. When examined 1.5 months after treatment, the condition is satisfactory.

Пример 4. Example 4

Больная В., 22 года. Patient V., 22 years old.

В декабре 2000 года обнаружена опухоль (3 x 3 x 4) см³ левой молочной железы.In December 2000, a tumor (3 x 3 x 4) cm ^{3 of the} left breast was discovered.

Маммография: фиброзно-кистозная мастопатия левой молочной железы. Mammography: fibrocystic mastopathy of the left breast.

Биопсия: обнаружены атипичные клетки. Biopsy: atypical cells detected.

Проведено внутримышечное инъецирование: вначале по одной в день ежедневно 15 инъекций водным раствором смеси литиевой и калиевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 200 мг смеси солей (в соотношении 50 мг литиевой и 150 мг калиевой соли) в 4 мл воды для инъекций, затем после десятидневного перерыва ежедневно по одной в день 10 инъекций раствором (соответственно медикаментозных особой чистоты) литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (100 мг соли в 2 мл воды для инъекций), а также смазывание 2-3 раза в день области нахождения опухоли мазевым составом, включающим порошок литиевой соли (химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и мазевую основу (детский крем) в соотношении составляющих, об.%: 50 на 50. Intramuscular injection was carried out: at first, 15 injections daily with an aqueous solution of a mixture of lithium and potassium salts (respectively, of high purity medication) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, 200 mg of a mixture of salts (in a ratio of 50 mg lithium and 150 mg of potassium salt) in 4 ml of water for injection, then after a ten-day break daily, 10 injections daily with a solution of (respectively medically high purity) lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione ( 100 mg of salt in 2 ml of water for injection), and also lubricated 2-3 times a day of the area where the tumor is located with an ointment composition, including lithium salt powder (chemically pure) 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and an ointment base (baby cream) in a ratio of components, vol.% : 50 to 50.

Через три недели после лечения опухоль практически не прощупывается, при повторной биопсии атипичные клетки не обнаружены. Three weeks after treatment, the tumor is almost not palpable, with repeated biopsy atypical cells were not detected.

Пример 5. Example 5

Больной П., 65 лет., с 40 лет болен сахарным диабетом. Patient P., 65 years old., From 40 years old has been ill with diabetes.

Жалобы: затрудненное мочеиспускание с частыми позывами. Complaints: difficulty urinating with frequent urges.

УЗИ: отмечена гипертрофия предстательной железы. Ultrasound: prostate hypertrophy noted.

Диагноз: аденома (55-60 см³) предстательной железы.Diagnosis: adenoma (55-60 cm ³ ) of the prostate gland.

Проведен курс лечения из 20 внутримышечных инъекций водного раствора 200 мг смеси литиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (соотношение составляющих: 100 мг литиевой и 100 мг натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) в 4 мл воды для инъекций, по одной инъекции в день. Затем назначен пероральный прием в течение 10 дней порошка смеси 100 мг литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (соответственно медикаментозной химически чистой) с ксилитом при равном соотношении составляющих по одному разу в день через час после еды. A course of treatment was carried out from 20 intramuscular injections of an aqueous solution of 200 mg of a mixture of lithium and sodium salts (respectively of high purity medication) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (ratio of components: 100 mg of lithium and 100 mg of sodium salt 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) in 4 ml of water for injection, one injection per day. Then, an oral administration for 10 days of a powder of a mixture of 100 mg of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione lithium salt (respectively chemically pure drug) with xylitol is prescribed with an equal ratio of components once a day one hour after eating .

После первых 20 инъекций аденома уменьшилась до 40-45 см³, а после курса приема порошка - до 28-30 см³, мочеиспускание нормализовано, общее состояние пациента удовлетворительное.After the first 20 injections, the adenoma decreased to 40-45 cm ³ , and after a course of taking the powder - to 28-30 cm ³ , urination is normal, and the patient's general condition is satisfactory.

Пример 6. Example 6

Больная Р., 38 лет. Patient R., 38 years old.

Диагноз: карционома легких (3 ст.) с метастазами в головной мозг. Diagnosis: lung carcinoma (3 tbsp.) With brain metastases.

При обращении состояние средней тяжести. When handling a state of moderate severity.

Проведено инъецирование (внутримышечно) водным раствором смеси литиевой, калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - вначале 10 инъекций по две ежедневно по 325 мг смеси (соотношение составляющих: 25 мг литиевой, 100 мг калиевой и 200 мг натриевой соли) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 3 мл воды для инъекций, потом через день по 15 инъекций внутримышечно по 150 мг калиевой соли (соответственно медикаментозной особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione was injected (intramuscularly) with an aqueous solution of a mixture of lithium, potassium and sodium salts (respectively, of high purity medication) - initially 10 injections, two 325 mg of the mixture daily (ratio of components: 25 mg of lithium, 100 mg of potassium and 200 mg of sodium) salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 3 ml of water for injection, then every other day 15 injections intramuscularly with 150 mg of potassium salt (respectively drug purity) 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

В процессе лечения наблюдалась положительная динамика. During treatment, a positive trend was observed.

Через две недели после начала лечения наблюдалось улучшение общего состояния больной, повышение тонуса. После проведения указанного курса лечения по результатам томографии метастазы не определяются, при УЗ обследовании отмечено некоторое уменьшение первичной опухоли и ее капсулизация. Two weeks after the start of treatment, an improvement in the general condition of the patient, an increase in tone, was observed. After the indicated course of treatment, metastases are not determined by tomography, and ultrasound examination showed a slight decrease in the primary tumor and its encapsulation.

Реализация способа производства лекарственного препарата (в приведенных далее вариантах) осуществляется циклами, каждый из которых начинают действием водных растворов соответствующих гидроксидов щелочных металлов (Li, Na, К) на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а заканчивают получением соответствующего целевого продукта, причем циклы повторяют до получения, например, требуемого количества целевого продукта. The implementation of the production method of the drug (in the following options) is carried out in cycles, each of which is initiated by the action of aqueous solutions of the corresponding alkali metal hydroxides (Li, Na, K) on the initial composition containing 5-amino-2,3-dihydro-1,4 β-phthalazinedione, and finish by obtaining the corresponding target product, and the cycles are repeated until, for example, the desired amount of the target product is obtained.

При описании производства лекарственного препарата исходный продукт, обозначенный в соответствии с систематической номенклатурой как 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион (см., например, Справочник химика.- М.-Л.: Химия, 1965, т. II, с. 760), представляет собой гидразид 3-амино-O-фталевой кислоты. Иногда в источниках информации для его обозначения используют наименование 5-амино-2,3-дигидрофталазиндион-1,4 (см., например, вышеупомянутое авторское свидетельство СССР 130903) или по рациональной номенклатуре этот продукт называют 3-аминофталилгидразид (см., например, Е.Н. Huntress, L.N. Stanlry, A.S. Parker. J. Amer. Chem. Soc., 1934, v. 56, p. 241-242, или Ю.С. Шабаров. Органическая химия.- М.: Химия, 2000, с. 802). When describing the production of a medicinal product, the initial product, designated in accordance with the systematic nomenclature as 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (see, for example, the Handbook of a chemist.- M.-L .: Chemistry, 1965, t. II, p. 760), is a 3-amino-O-phthalic acid hydrazide. Sometimes in the information sources for the designation they use the name 5-amino-2,3-dihydrophthalazinedione-1,4 (see, for example, the aforementioned USSR author's certificate 130903) or by rational nomenclature this product is called 3-aminophthalylhydrazide (see, for example, E.N. Huntress, LN Stanlry, AS Parker. J. Amer. Chem. Soc., 1934, v. 56, p. 241-242, or Yu.S. Shabarov, Organic Chemistry, Moscow: Chemistry, 2000 , p. 802).

На фиг. 1 представлена структурная формула 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-амино-O-фталилгидразида), на фиг.2 приведена структурная формула N-соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (солей щелочных металлов (M=Li, Na, К) 3-амино-O-фталилгидразида). На фиг.3 представлена упрощенная схема химико-технологического процесса получения солей щелочных металлов, M=Li, Na, К (щелочных солей 3-амино-О-фталилгидразида), и их смесей или из коммерческого, или из технического, или из химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. In FIG. 1 shows the structural formula of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-amino-O-phthalylhydrazide), FIG. 2 shows the structural formula of the N-salt of alkali metals 5-amino-2,3-dihydro -1,4-phthalazinedione (alkali metal salts (M = Li, Na, K) 3-amino-O-phthalylhydrazide). Figure 3 presents a simplified diagram of the chemical-technological process for the production of alkali metal salts, M = Li, Na, K (alkaline salts of 3-amino-O-phthalylhydrazide), and mixtures thereof either from commercial, or from technical, or from chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Рассмотрим схему химико-технологического процесса (фиг.3). Consider the scheme of the chemical process (figure 3).

Схема (фиг.3) содержит узлы (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9), характеризующие вводимые в данный процесс реагенты, соединенные графами (стрелками), условно определяющими вид воздействия на реагенты или их взаимодействия. The scheme (Fig. 3) contains nodes (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, and 9) characterizing the reagents introduced into this process, connected by graphs (arrows), conditionally determining the type of action on the reagents or their interaction .

Здесь обозначено. Indicated here.

Узел 1 - исходный состав, в качестве которого может быть коммерческий, технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а также 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион указанных выше типов с добавлением отходов производства, содержащих водные растворы солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, маточные растворы и прочие остатки реакционных смесей предыдущих циклов. Node 1 is the initial composition, which can be commercial, technical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione of the above types with the addition of production wastes containing aqueous solutions of alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, mother liquors and other residues of reaction mixtures of previous cycles.

Узел 2 - водный раствор технических солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 2 is an aqueous solution of technical salts of the corresponding alkali metals of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 3 - водный раствор технических или химически чистых солей соответствующих щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 3 is an aqueous solution of technical or chemically pure salts of the corresponding alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 4 - технические или химически чистые соответствующие соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Knot 4 - technical or chemically pure corresponding alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 5 - маточный раствор после отделения технических или химически чистых солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 5 - mother liquor after separation of technical or chemically pure alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 6 - получаемый в процессе технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Node 6 - obtained in the process of technical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 7 - водный раствор химически чистых солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 7 is an aqueous solution of chemically pure salts of the corresponding alkali metals of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 8 - водный раствор химически чистых солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 8 is an aqueous solution of chemically pure salts of the corresponding alkali metals of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Узел 9 - медикаментозные химически чистые и медикаментозные особой чистоты соли соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Node 9 - medicinal chemically pure and medicinal high purity salts of the corresponding alkali metals of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

При этом термины: коммерческие, технические, химически чистые и особой чистоты - для используемых и получаемых соединений известны (см., например, Краткая химическая энциклопедия.- М.: Советская энциклопедия, 1967, т. 4, с. 546-548, а также Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии.- М.: Химия, 1969, т. 1, с. 26-27). In this case, the terms: commercial, technical, chemically pure and of special purity are known for the compounds used and obtained (see, for example, Brief Chemical Encyclopedia.- M .: Soviet Encyclopedia, 1967, v. 4, pp. 546-548, and also Nesmeyanov A.N., Nesmeyanov N.A. The Beginning of Organic Chemistry.- M .: Chemistry, 1969, v. 1, p. 26-27).

Граф 1-2 - действие гидроксидом соответствующего щелочного металла на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Graph 1-2 - the action of the corresponding alkali metal hydroxide on 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 1-3 - действие гидроксидом соответствующего щелочного металла на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Graph 1-3 - the effect of the corresponding alkali metal hydroxide on 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 2-3 - хроматографическая очистка технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Column 2-3 — chromatographic purification of technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 3-4 - осаждение технических или химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их выделение. Column 3-4 - precipitation of technical or chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and their isolation.

Граф 4-5 - передача маточного раствора после отделения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Column 4-5 - transfer of the mother liquor after separation of the salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 4-7 - хроматографическая очистка технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Column 4-7 - chromatographic purification of technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 4-9 - кристаллизация или технических, или химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Column 4-9 - crystallization of either technical or chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 5-6 - обработка маточника водным раствором кислот и отделение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Count 5-6 - treatment of the mother liquor with an aqueous solution of acids and separation of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Граф 6-1 - передача выделенного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в начало технологической цепочки (начало цикла). Column 6-1 - transfer of the isolated 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to the beginning of the process chain (beginning of the cycle).

Граф 7-8 - осаждение химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их выделение. Column 7-8 - precipitation of chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and their isolation.

Граф 8-9 - кристаллизация химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Column 8-9 - crystallization of chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Кроме того, данная схема включает один вход (в узел 1) и выходы: два из узла 6 и по одному из узлов 4, 8 и 9. In addition, this circuit includes one input (to node 1) and outputs: two from node 6 and one from nodes 4, 8, and 9.

Вход в узел 1 показывает, что здесь в эту схему (в процесс) вводят исходный состав: или коммерческий, или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. The entrance to node 1 shows that here in this scheme (in the process) the initial composition is introduced: either commercial, or technical, or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Выход из узла 4 показывает, что из этого узла из процесса выводят технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (промежуточный состав). The exit from node 4 shows that from this node from the process remove technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (intermediate composition).

Первый и второй выходы из узла 6 показывают, что отсюда из процесса выводят соответственно технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион и отходы производства - водный раствор соответствующих щелочных солей органических и неорганических кислот или их смесей. The first and second exits from node 6 show that technical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and waste products — an aqueous solution of the corresponding alkaline salts of organic and inorganic acids or mixtures thereof — are respectively removed from the process from this process. .

Выходы из узлов 8 и 9 показывают, что здесь из процесса выводят соответственно химически чистые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (промежуточный состав) и медикаментозные химически чистые и медикаментозные особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (целевой продукт). The outputs from nodes 8 and 9 show that here chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (intermediate composition) and chemically pure and medically pure salts of 5-amino-2 are removed respectively from the process , 3-dihydro-1,4-phthalazinedione (target product).

Таким образом, возможности химико-технологического процесса, другими словами, используемые в качестве исходного состава виды 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получаемые в качестве промежуточного состава и в качестве целевого продукта соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, концентрировано можно представить следующим образом. Thus, the possibilities of the chemical-technological process, in other words, the types of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione used as an initial composition, as well as alkali metal salts obtained as an intermediate composition and as a target product 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, concentrated can be represented as follows.

Исходный состав: 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион коммерческий (продаваемый для применения, например, для использования в качестве люминофора); 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион технический (полученный из технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона без дополнительной очистки); 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион химически чистый (полученный из технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, в процесс получения которых была включена адсорбционная хроматографическая очистка или которые предварительно были кристаллизованы). Starting composition: 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione commercial (sold for use, for example, for use as a phosphor); Technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (obtained from the technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione without further purification); 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione chemically pure (obtained from technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, in the process of obtaining which adsorption chromatographic purification was included or which previously were crystallized).

Промежуточный состав: литиевые, натриевые и калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси этих солей - технические (полученные из коммерческого или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона без дополнительной очистки) и химически чистые (в процесс получения которых была включена адсорбционная хроматографическая очистка). Intermediate composition: lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or mixtures of these salts - technical (obtained from commercial or technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione without additional purification) and chemically pure (in the process of which adsorption chromatographic purification was included).

Целевой продукт: смеси литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - медикаментозные химически чистые (полученные путем кристаллизации соответствующих технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) и медикаментозные особой чистоты (полученные путем кристаллизации соответствующих химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона). Target product: mixtures of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - chemically pure medicaments (obtained by crystallization of the corresponding technical salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione) and high purity medications (obtained by crystallization of the corresponding chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione).

Представленный химико-технологический процесс получения смесей щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (литиевых, натриевых, калиевых) может быть организован в виде двух альтернативных производственных циклов, отличающихся частичным изменением маршрута проведения процесса. The presented chemical-technological process of obtaining mixtures of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (lithium, sodium, potassium) can be organized in the form of two alternative production cycles, characterized by a partial change in the route of the process.

В первом цикле маточный раствор (узел 5) без удаления из него воды и органических осадителей может быть использован для прямого выделения из него действием кислоты (кислот) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 6), который затем направляют в начало производственного цикла (в узел 1), или он может быть применен в качестве товарной продукции, а раствор щелочных солей простейших кислот, например ацетат натрия или хлорид калия и т.д., может быть использован для выделения из него этих солей в виде товарной продукции (безотходная технология) или направлен на очистку (биохимическую, химическую или физико-химическую) или на захоронение (малоотходная технология). In the first cycle, the mother liquor (node 5) without removing water and organic precipitants from it can be used to directly isolate 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (node 6) by the action of the acid (s) which is then sent to the beginning of the production cycle (in unit 1), or it can be used as a commercial product, and a solution of alkaline salts of simple acids, such as sodium acetate or potassium chloride, etc., can be used to isolate these salts in the form of marketable products (non-waste technology) or nap equal to treatment (biochemical, chemical or physico-chemical) or disposal (low-waste technology).

В другом цикле маточный раствор из узла 5 (после отделения щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, например, фильтрацией или декантацией и удалением из маточника, например, отгонкой или упариванием, части (30-70%) воды и практически полностью органических осадителей, которые были применены для осаждения этих щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) передают на начало технологической цепочки (в узел 1) или в реакционную смесь водного раствора солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в узел 2). In another cycle, the mother liquor from unit 5 (after separation of the alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, for example, by filtration or decantation and removal from the mother liquor, for example, by distillation or evaporation, parts (30-70 %) water and almost completely organic precipitants that were used to precipitate these alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) are transferred to the beginning of the technological chain (to unit 1) or to the reaction mixture of an aqueous salt solution alkali metals 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (in site 2).

Важно, что превращение солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион под действием кислот не зависит от взятой для этого щелочной соли (литиевой, натриевой, калиевой) или соответственно смеси щелочных солей. Это в свою очередь позволяет накапливать в производственном цикле отходы различных (указанных) солей, а затем одновременно осуществлять их перевод в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. It is important that the conversion of salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione under the action of acids does not depend on the alkaline salt taken for this (lithium, sodium, potassium) or, respectively, a mixture of alkaline salts. This, in turn, allows one to accumulate waste from various (indicated) salts in the production cycle, and then simultaneously transfer them to 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Кроме того, существенным является то, что для данного способа чистота исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона не является определяющей для качества промежуточного состава и целевого продукта, поскольку полученные щелочные соли или смеси этих солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона можно очищать до требуемого состояния с помощью проведения процедур кристаллизации или адсорбционной хроматографии, причем полученные в виде промежуточного состава (узел 4) технические или химически чистые щелочные соли с помощью ионообменной хроматографии могут быть переведены в другие, заданные щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, отличающиеся от первоначальных включенным них катионом соответствующего металла. In addition, it is significant that for this method, the purity of the starting 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is not critical to the quality of the intermediate composition and the target product, since the obtained alkaline salts or mixtures of these 5-amino salts -2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione can be purified to the desired state by crystallization or adsorption chromatography, and technical or chemically pure alkaline salts obtained as an intermediate composition (site 4) using ion exchange chromatography aphii can be converted to other, specified alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, which differ from the cations of the corresponding metal that were originally included in them.

При этом адсорбционная хроматографическая очистка (граф 2-3), представленная на начале производственного цикла синтеза химически чистых литиевых, натриевых или калиевых солей на основе коммерческого или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, не является строго обязательной процедурой, поскольку ее нужно включать в производственный цикл, например, при работе с особо загрязненным исходным составом. При отсутствии этой процедуры выделяемые технические щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 4) для получения на их основе медикаментозных химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 9) кристаллизуют или без их выделения из водных растворов, или с последующим выделением путем осаждения из водных растворов подвергают адсорбционной хроматографической очистке с образованием химически чистых солей, которые в свою очередь могут соответственно переводиться в медикаментозные особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Moreover, adsorption chromatographic purification (column 2-3), presented at the beginning of the production cycle for the synthesis of chemically pure lithium, sodium, or potassium salts based on commercial or technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, is not strictly mandatory procedure, since it must be included in the production cycle, for example, when working with a particularly contaminated starting composition. In the absence of this procedure, the technical alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (site 4) are isolated to obtain medically chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione (knot 9) is crystallized either without their isolation from aqueous solutions, or with subsequent isolation by precipitation from aqueous solutions, it is subjected to adsorption chromatographic purification with the formation of chemically pure salts, which, in turn, can accordingly be converted to high-purity medicinal salts of 5-amino-2 3-digi dro-1,4-phthalazinedione.

Для завершения материальной цикличности (баланса) химико-технологического процесса, кроме передачи маточного раствора из узла 5 в узлы 1 или 2, маточные растворы из узлов 8 и 9 после удаления из них органических осадителей и части (30-70%) воды, а также другие неиспользованные водные растворы, содержащие щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, передают на начало технологической цепочки (в узел 1) или в реакционную смесь водного раствора щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в узел 2). В узлы 1 и 2 могут быть переданы и другие водные растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также и соответствующие соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в твердой фазе, например в виде порошков или кристаллогидратов, полученных в производственном цикле с нарушением технологического регламента (вторичное сырье). To complete the material cyclicity (balance) of the chemical-technological process, in addition to transferring the mother liquor from node 5 to nodes 1 or 2, mother liquors from nodes 8 and 9 after removing organic precipitants and part (30-70%) of water from them, as well as other unused aqueous solutions containing alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are transferred to the beginning of the processing chain (to unit 1) or to the reaction mixture of an aqueous solution of alkaline salts of 5-amino-2,3- dihydro-1,4-phthalazinedione (knot 2). Other aqueous solutions of the alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as the corresponding salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, can also be transferred to nodes 1 and 2 in the solid phase, for example, in the form of powders or crystalline hydrates obtained in the production cycle in violation of the technological regulations (secondary raw materials).

Как и в случае процесса получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 5) из маточного раствора, такие растворы из узлов 8 и 9 также могут быть применены для получения из них обработкой кислотами технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (для упрощения схемы последняя операция графически не отражена). As in the case of the process for producing 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (unit 5) from the mother liquor, such solutions from units 8 and 9 can also be used to obtain technical or chemically pure acids from them 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (to simplify the scheme, the last operation is not graphically reflected).

Способ производства лекарственного препарата, представляющий собой, как указывалось выше, циклический химико-технологический процесс получения литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их смесей условно можно разделить на этапы. A method for the production of a medicinal product, which, as indicated above, is a cyclic chemical-technological process for the production of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and mixtures thereof can be divided into stages.

Первый этап представляет собой процедуру (варианты процедуры) синтеза технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона из соответствующей технической щелочной соли или смеси соответствующих солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (очищенного от примесей и загрязнений) из соответствующей химически чистой щелочной соли (или смеси солей) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. (Процедура получения этих химически чистых солей (смеси солей) рассмотрена ниже). В случае использования в качестве исходного состава уже имеющегося в наличии или коммерческого, или технического, или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона обозначенный выше первым этап является терминальным и завершает циклический процесс. The first stage is a procedure (options) synthesis of technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione from the corresponding technical alkaline salt or a mixture of the corresponding salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (purified from impurities and impurities) from the corresponding chemically pure alkaline salt (or salt mixture) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione. (The procedure for obtaining these chemically pure salts (salt mixture) is discussed below). In the case of using as the starting composition the already available either commercial, or technical, or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, the first step indicated above is terminal and completes the cyclic process.

Варианты выполнения 1-го этапа показаны в примерах 7 и 8 (нумерация примеров, приведенных в описании, сквозная). Embodiments of the 1st stage are shown in examples 7 and 8 (numbering of the examples given in the description, through).

Пример 7. Example 7

Варианты синтеза технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона из технической или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или из их любых смесей. Synthesis options for technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione from technical or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or from any mixtures thereof .

Вариант 1. Option 1.

7-10 г технической (любой из вышеуказанных) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона растворяют в 80-150 мл деионизованной (обессоленной) или дистиллированной воды. Затем к этому раствору по каплям добавляют 1-4 мл органической, например 98%-ной уксусной кислоты (СН₃ СООН), доводя рН полученной смеси до 1-5,5. При этом из водного раствора выпадает осадок 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который фильтруют, например, через бумажный фильтр или шотт-фильтр и сушат, например, в сушильном шкафу 1-5 часов при температуре 50-100^oС до постоянного веса.7-10 g of technical (any of the above) salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are dissolved in 80-150 ml of deionized (desalted) or distilled water. Then, 1-4 ml of organic, for example 98% acetic acid (CH ₃ COOH) is added dropwise to this solution, adjusting the pH of the resulting mixture to 1-5.5. In this case, a precipitate of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione precipitates from the aqueous solution, which is filtered, for example, through a paper filter or a schott filter and dried, for example, in an oven for 1-5 hours at a temperature of 50 -100 ^o C to constant weight.

Оптимальное молярное соотношение соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (исходного состава) и уксусной кислоты 1:(0,9-5,0). Выход технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-95%. The optimal molar ratio of the salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (initial composition) and acetic acid 1: (0.9-5.0). The yield of technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-95%.

Вариант 2. Option 2

Техническую щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре варианта 1 настоящего примера смешивают с водным раствором неорганической, например соляной кислоты (НСl), и соответственно проводят процедуру выделения технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. При этом сохраняются соотношения реагентов и процент выхода технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. The technical alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione according to the procedure of embodiment 1 of this example is mixed with an aqueous solution of inorganic, for example, hydrochloric acid (HCl), and accordingly, the procedure for the isolation of technical 5-amino-2,3 dihydro-1,4-phthalazinedione. At the same time, the ratio of reagents and the percentage of yield of technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are preserved.

Вариант 3. Option 3

Техническую щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре варианта 1 настоящего примера смешивают с водным раствором, содержащим смесь соляной и уксусной кислот в объемном соотношении, например, 1:3, и проводят соответствующую процедуру выделения технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. При этом так же сохраняются соотношения реагентов и процент выхода технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. The technical alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione according to the procedure of embodiment 1 of this example is mixed with an aqueous solution containing a mixture of hydrochloric and acetic acids in a volume ratio, for example, 1: 3, and the corresponding isolation procedure is carried out technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. At the same time, the ratio of reagents and the percentage of yield of technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are also preserved.

Вариант 4. Option 4

Смесь технических щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при вышеуказанных соотношениях величин реагентов с помощью уксусной кислоты по процедуре варианта 1 настоящего примера переводят в технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Процент выхода 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона сохраняется. A mixture of technical alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with the above ratios of the values of the reactants using acetic acid according to the procedure of option 1 of this example is converted into technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4 -phthalazinedione. The percentage yield of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is maintained.

Пример 8. Example 8

Варианты синтеза химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или из литиевой, или из натриевой, или из калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или из их любых смесей. Synthesis options for chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or from lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or any mixtures.

Вариант 1. Option 1.

5-10 г технической любой, например натриевой, соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона растворяют в 50-200 мл дистиллированной воды и водный раствор пропускают через хроматическую колонку с сорбентом, например с оксидом алюминия (нейтральная окись алюминия по Брокману II, Budapest, Hungary). К отфильтрованному раствору добавляют 1-5 мл, например, уксусной кислоты, соответственно контролируя рН раствора. Выпавший осадок 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, а затем промывают водой и сушат. При этом массы очищаемой соли и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10). Выход химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в расчете на техническую соль) составляет 80-90%. 5-10 g of any technical, for example, sodium, salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is dissolved in 50-200 ml of distilled water and the aqueous solution is passed through a chromatic column with a sorbent, for example, with aluminum oxide (neutral Alumina according to Brockmann II, Budapest, Hungary). To the filtered solution, add 1-5 ml, for example, acetic acid, respectively controlling the pH of the solution. The precipitate of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is filtered and then washed with water and dried. The mass of the purified salt and sorbent is selected in a ratio of 1: (0.1-10). The yield of chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (calculated as technical salt) is 80-90%.

Здесь в качестве сорбента может быть использована также или целлюлоза для хроматографии, или бентонитовая глина с соответствующими уточнениями соотношений реагентов и процентного выхода 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Here, either cellulose for chromatography or bentonite clay with appropriate refinement of the ratios of the reactants and the percentage yield of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione can also be used as a sorbent.

Вариант 2. Option 2

7-10 г химически чистой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученной путем кристаллизации (см. ниже) соответствующей технической соли, растворяют в 80-150 мл дистиллированной воды и по вышеприведенной (см. пример 7, вариант 1) схеме получают химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Выход химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 80-95%. 7-10 g of a chemically pure salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by crystallization (see below) of the corresponding technical salt is dissolved in 80-150 ml of distilled water and as described above (see example 7, variant 1), a chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained. The yield of chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-95%.

Вариант 3. Option 3

Смесь технических щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона пропускают через хроматографическую колонку с оксидом алюминия (см. также вариант 1 настоящего примера) и с помощью уксусной кислоты переводят в химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. При этом сохраняются соотношения реагентов и процент выхода химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. A mixture of technical alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is passed through a chromatographic column with alumina (see also option 1 of this example) and is converted into chemically pure 5-amino-2 using acetic acid, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione. At the same time, the ratio of reagents and the percentage of yield of chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are preserved.

2-й этап заключается в получении и выделении промежуточного состава (технических и химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и соответственно смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) из реакционной смеси, образовавшейся при взаимодействии коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или полученных на предыдущем этапе или технического, или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, с водным раствором гидроксида заданного металла или соответственно смеси гидроксидов заданных металлов. Кроме того, к процедурам, проводимым на 2-м этапе, отнесены процедуры, связанные с переводом с помощью ионообменной хроматографии одних щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (полученных в промежуточном составе) в другие, заданные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. The 2nd stage consists in obtaining and isolating an intermediate composition (technical and chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and, accordingly, a mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1, 4-phthalazinedione) from the reaction mixture formed by the reaction of commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or obtained in the previous step, either technical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1, 4-phthalazinedione, with an aqueous solution of a hydroxide of a given metal or a mixture of hydroxides of a given metal . In addition, the procedures carried out at the 2nd stage include the procedures associated with the transfer using ion exchange chromatography of some alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (obtained in the intermediate composition) to others, desired salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Варианты выполнения 2-го этапа показаны в примерах 9-12. Embodiments of the 2nd stage are shown in examples 9-12.

Пример 9. Example 9

Варианты синтеза технических или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Synthesis options for technical or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Вариант 1. Option 1.

Технические или литиевые, или натриевые, или калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешивания или коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного в соответствии с процедурой, приведенной в примере 7, с водным раствором соответствующего гидроксида, выполненного с использованием деионизованной или дистиллированной воды, с последующим выдерживанием реакционной массы при температуре 20-60^oС в течение 0,1-1,5 часов.Technical or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by mixing or commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or technical 5- amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, obtained in accordance with the procedure described in example 7, with an aqueous solution of the corresponding hydroxide made using deionized or distilled water, followed by maintaining the reaction mass at a temperature of 20-60 ^o C for 0.1-1.5 hours.

Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла как 1:(0,85-3,0), а отношение масс 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды составляет 1:(3,0-6,0). The reagents are selected in a molar ratio of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and metal hydroxide as 1: (0.85-3.0), and the mass ratio of 5-amino-2,3-dihydro-1 , 4-phthalazinedione and water is 1: (3.0-6.0).

Реакционный раствор фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги или шотт-фильтра. Затем в него, для осаждения получаемой соли, добавляют, например, ацетон или изопропиловый спирт (отношение масс 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и осадителя 1:(10-30)), после чего реакционную смесь охлаждают до температуры -1-+15^oС и выдерживают при этой температуре в течение 1-15 часов. Выпавший осадок соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, а затем соответственно сушат.The reaction solution is filtered, for example, with filter paper or a schott filter. Then, for precipitation of the resulting salt, it is added, for example, acetone or isopropyl alcohol (mass ratio of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and precipitant 1: (10-30)), after which the reaction mixture cooled to a temperature of -1- + 15 ^o C and maintained at this temperature for 1-15 hours. The precipitate of the corresponding salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is filtered and then dried accordingly.

Осажденную соль перед высушиванием промывают охлажденным до 5-10^oС этиловым спиртом.The precipitated salt is washed with ethanol cooled to 5-10 ^{° C.} before drying.

Выход технических щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при оптимальном режиме проведения процедуры достигает 80-95%. The yield of technical alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with an optimal regime of the procedure reaches 80-95%.

Вариант 2. Option 2

Техническую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Li⁺-форме, 0,5-2 молярного водного раствора технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, выполненного с использованием деионизованной или дистиллированной воды. При этом на один моль натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выбирают колонку с рабочим объемом 300-2000 см³, а скорость пропускания раствора через колонку выбирают в диапазоне 0,1-1,0 мл/мин.Technical lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion-exchange chromatographic column filled with KU-2-8hC ion-exchange resin in a Li ⁺ form, a 0.5-2 molar aqueous solution of technical sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, made using deionized or distilled water. In this case, for one mole of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, a column with a working volume of 300-2000 cm ^{3 is} selected, and the transmission rate of the solution through the column is selected in the range of 0.1-1.0 ml / min

Полученный водный раствор литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона упаривают на 30-70%, а затем к оставшемуся раствору добавляют ацетон или изопропиловый спирт, охлаждают реакционную смесь до температуры -1-+15^oС и выдерживают при такой температуре в течение 1-10 часов. Выпавший осадок литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, например, на шотт-фильтре и сушат.The resulting aqueous solution of the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is evaporated by 30-70%, then acetone or isopropyl alcohol is added to the remaining solution, the reaction mixture is cooled to a temperature of -1- + 15 ^o С and incubated at this temperature for 1-10 hours. The precipitated lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is filtered, for example, on a Schott filter and dried.

Выход технической литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-85%. The yield of technical lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-85%.

Вариант 3. Option 3

Техническую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера. The technical lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography from the technical potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in accordance with the procedure of embodiment 2 of this example.

Выход технической литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 70-80%. The yield of technical lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-80%.

Вариант 4. Option 4

Техническую натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Nа⁺-форме, раствора технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера.The technical sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through a ion-exchange chromatographic column, filled with KU-2-8hC ion-exchange resin in a Na ⁺ form, a solution of the technical 5-amino-2 potassium salt, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione according to the procedure of embodiment 2 of the present example.

Выход технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-90%. The yield of technical sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-90%.

Вариант 5. Option 5

Техническую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера, путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в К⁺-форме, раствора технической натриевой соли.The technical potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained in accordance with the procedure of option 2 of the present example, by passing through a ion-exchange chromatographic column filled with KU-2-8hC ion-exchange resin in a K ⁺ form, a solution technical sodium salt.

Выход технической соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 70-85%. The yield of the technical salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-85%.

Пример 10. Example 10

Варианты синтеза химически чистых или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Synthesis options for chemically pure or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Вариант 1. Option 1.

Химически чистую или литиевую, или натриевую, или калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешения коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного по процедуре, приведенной в примере 8, с водным раствором соответствующего гидроксида, в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1). A chemically pure or lithium, or sodium, or potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by mixing commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or technical 5-amino -2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained according to the procedure described in example 8 with an aqueous solution of the corresponding hydroxide, in accordance with the procedure described in example 9 (option 1).

Далее реакционную смесь пропускают через хроматографическую колонку с сорбентом, например оксидом алюминия, в соответствии с процедурой, приведенной в примере 8 (вариант 1). Next, the reaction mixture is passed through a chromatographic column with a sorbent, for example alumina, in accordance with the procedure described in example 8 (option 1).

Затем после фильтрации к раствору соли, для ее осаждения, добавляют ацетон или изопропиловый спирт в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1). Then, after filtration, acetone or isopropyl alcohol is added to the salt solution, to precipitate it, in accordance with the procedure described in example 9 (option 1).

При этом сохраняются соответствующие соотношения реагентов и условий проведения реакций. At the same time, the corresponding ratios of reagents and reaction conditions are maintained.

Выход химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при оптимальных режимах проведения соответствующих процессов составляет 80-90%. The yield of chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione under optimal conditions for the corresponding processes is 80-90%.

Вариант 2. Option 2

Химически чистую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из химически чистой натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре, приведенной в примере 9 (вариант 2). The chemically pure lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography from the chemically pure sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione according to the procedure described in example 9 ( option 2).

Выход химически чистой литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-92%. The yield of chemically pure lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-92%.

Вариант 3. Option 3

Химически чистую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре, приведенной в примере 9 (вариант 3). The chemically pure lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography from the chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione according to the procedure described in example 9 ( option 3).

Выход химически чистой литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 70-85%. The yield of the chemically pure lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-85%.

Вариант 4. Option 4

Химически чистую натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Na⁺-форме, раствора химически чистой калиевой соли по процедуре, приведенной в примере 9 (вариант 2).Chemically pure sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through a ion-exchange chromatographic column filled with KU-2-8hC ion-exchange resin in a Na ⁺ form, a solution of chemically pure potassium salt according to the procedure described in example 9 (option 2).

Выход химически чистой натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-95%. The yield of chemically pure sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-95%.

Вариант 5. Option 5

Химически чистую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС, в К⁺-форме, раствора химически чистой натриевой соли по процедуре, приведенной в примере 9 (вариант 2).Chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion-exchange chromatographic column filled with KU-2-8hC ion-exchange resin, in a K ⁺ form, a solution of chemically pure sodium salt according to the procedure given in example 9 (option 2).

Выход химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 80-90%. The yield of chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 80-90%.

Вариант 6. Option 6

Химически чистую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненую ионообменной смолой КУ-2-8чС в К⁺-форме, водного раствора технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 2).A chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion-exchange chromatographic column filled with KU-2-8hC ion-exchange resin in a K ⁺ form an aqueous solution of the technical sodium salt of 5-amino 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in accordance with the procedure described in example 9 (option 2).

Далее реакционную смесь технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона пропускают через хроматографическую колонку с сорбентом, например с оксидом алюминия, в соответствии с процедурой, приведенной в примере 8 (вариант 1). Next, the reaction mixture of technical potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is passed through a chromatographic column with a sorbent, for example, aluminum oxide, in accordance with the procedure described in example 8 (option 1).

Затем после фильтрации к раствору соли для ее осаждения добавляют ацетон или изопропиловый спирт в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1). Then, after filtration, acetone or isopropyl alcohol is added to the salt solution to precipitate it in accordance with the procedure described in example 9 (option 1).

Выход химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 70-85%. The yield of chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-85%.

Пример 11. Example 11

Варианты получения смесей технических или литиевых и натриевых, или литиевых и калиевых, или калиевых и натриевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смеси технических литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Options for obtaining mixtures of technical or lithium and sodium, or lithium and potassium, or potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as mixtures of technical lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2 , 3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Вариант 1. Option 1.

Смеси технических литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесь технических литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешения коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного по процедуре, приведенной в примере 7, с водным раствором на деионизованной или дистиллированной воде смеси гидроксидов соответственно лития и натрия, лития и калия, натрия и калия, а также с соответствующим водным раствором смеси гидроксидов лития, натрия и калия в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1). Mixtures of technical lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of technical lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro 1,4-phthalazinedione is obtained by mixing commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained according to the procedure described in example 7 , with an aqueous solution of deionized or distilled water, a mixture of hydroxides of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium, respectively, and with an appropriate aqueous solution of a mixture of lithium, sodium and potassium hydroxides in accordance with the procedure described in example 9 (option 1).

При этом для взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со смесями гидроксидов щелочных металлов их количество выбирают исходя из отношения масс гидроксидов, а именно гидроксидов лития и натрия как (0,1-2):1, гидроксидов лития и калия как (0,2-1,5):1, гидроксидов натрия и калия как (0,1-3): 1 и гидроксидов лития, натрия и калия соответственно как (0,5-1,5): 1: (0,2-3), причем общие соотношения реагентов и условия проведения реакций соответствуют приведенным ранее. Moreover, for the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with mixtures of alkali metal hydroxides, their amount is selected based on the mass ratio of hydroxides, namely lithium and sodium hydroxides, as (0.1-2): 1, lithium and potassium hydroxides as (0.2-1.5): 1, sodium and potassium hydroxides as (0.1-3): 1 and lithium, sodium and potassium hydroxides respectively as (0.5-1.5): 1: (0.2-3), moreover, the general ratios of the reactants and the reaction conditions correspond to those given previously.

Вариант 2. Option 2

Смесь технических литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесь литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 2), при пропускании через ионообменную колонку в Li⁺-форме водного раствора соответственно технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин.A mixture of technical lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, are obtained by ion exchange chromatography in accordance with the procedure described in example 9 (option 2), when passing through an ion-exchange column in the Li ⁺ form an aqueous solution of, respectively, the technical sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or the technical potassium salt of 5-amino 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of more than 1.0 ml / min.

Вариант 3. Option 3

Смесь технических натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 2), при пропускании через ионообменную колонку в Nа⁺-форме водного раствора технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или при пропускании через ионообменную колонку в К⁺-форме натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин.A mixture of technical sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion-exchange chromatography in accordance with the procedure described in example 9 (option 2), when passing through an ion-exchange column in a Na ⁺ form of an aqueous solution technical potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or when passing through an ion exchange column in the K ⁺ form of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with a rate of more than 1 0 ml / min.

Пример 12. Example 12

Получение смесей химически чистых или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, а также смеси химически чистых литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Obtaining mixtures of chemically pure or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, as well as a mixture of chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Смеси химически чистых или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, а также смеси химически чистых литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешения в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1), коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного в соответствии с процедурой, приведенной в примере 7, с водными растворами (на деионизованной или дистиллированной воде) соответственно смесей гидроксидов лития и натрия, лития и калия и натрия и калия, а также смеси гидроксидов лития, натрия и калия. Mixtures of chemically pure or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, as well as mixtures of chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are obtained by mixing in accordance with the procedure described in example 9 (option 1), commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained in accordance with the procedure shown in example 7, with aqueous solutions (in deionized or distilled water), respectively, a mixture th hydroxides of lithium and sodium, lithium and potassium and sodium and potassium, as well as a mixture of hydroxides of lithium, sodium and potassium.

Затем после фильтрации к раствору соли для ее осаждения в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 2), добавляют ацетон или изопропиловый спирт. Then, after filtration, acetone or isopropyl alcohol is added to the salt solution to precipitate it in accordance with the procedure described in example 9 (option 2).

Соотношения реагентов и условия проведения реакций при этом соответствуют указанным ранее. The ratios of the reagents and the reaction conditions in this case correspond to those indicated previously.

3-й этап состоит в обработке промежуточного состава, выделенного в виде технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до получения целевого продукта, причем эта обработка заключается в кристаллизации из воды или гидрокарбонатных буферных растворов полученных ранее щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их последующего смешивания или смесей щелочных солей и окончательной очистки для последующего применения в качестве лекарственных препаратов, в том числе в виде медикаментозных форм смесей щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Stage 3 consists in processing an intermediate composition isolated in the form of technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of salts of the corresponding alkali metals 5-amino-2,3-dihydro 1,4-phthalazinedione to obtain the desired product, and this treatment consists in crystallization from water or hydrocarbonate buffer solutions of previously obtained alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and their subsequent mixing or mixtures of alkaline salts and final cleaning for later use as drugs, including in the form of medicament forms of mixtures of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Варианты выполнения этого этапа показаны в примерах 13-14. Embodiments of this step are shown in examples 13-14.

Пример 13. Example 13

Варианты получения медикаментозных химически чистых или литиевых, или натриевых, или калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, смесей медикаментозных химически чистых или литиевых и натриевых, или литиевых и калиевых, или натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смеси медикаментозных химически чистых литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Options for the preparation of chemically pure pharmaceutical or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, mixtures of chemically pure pharmaceutical or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium salts 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of drug chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Вариант 1. Option 1.

Медикаментозные химически чистые литиевые, натриевые и калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, смеси медикаментозных химически чистых литиевых и натриевых, литиевых и калиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесь медикаментозных химически чистых литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации из воды технических литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных в свою очередь в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9, и соответственно путем кристаллизации из воды смеси технических литиевой и натриевой, литиевой и калиевой и натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смеси технических литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедуре, приведенной в примере 11. Medicinal chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, mixtures of medicinal chemically pure lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro -1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of drug chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, are obtained by crystallization from water of the technical lithium, sodium and potassium salts of 5-amino 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained in turn in accordance with the procedures th, shown in example 9, and, accordingly, by crystallization from water of a mixture of technical lithium and sodium, lithium and potassium and sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of technical lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by the procedure described in example 11.

Для этого соответствующую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смесь соответствующих солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при температуре 45-80^oС растворяют в деионизованной воде, или в дистиллированной воде, или в предварительно прокипяченных в течение 0,1-2 часов деионизованной воде или дистиллированной воде. Соотношение масс соли и воды 1:(2-12).To do this, the corresponding salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of the corresponding salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a temperature of 45-80 ^o With dissolved in deionized water, or in distilled water, or in pre-boiled for 0.1-2 hours, deionized water or distilled water. The ratio of the masses of salt and water 1: (2-12).

Затем водный раствор фильтруют через бумажный фильтр или через шотт-фильтр, охлаждают до температуры -1-+15^oС и выдерживают при этой температуре 0,5-24 часа (при этом для лучшего осаждения солей кристаллизационный раствор можно периодически (1-5 раз/мин) встряхивать). Выпавший осадок соответствующих солей или смеси солей фильтруют и сушат.Then the aqueous solution is filtered through a paper filter or through a shott filter, cooled to a temperature of -1- + 15 ^o C and kept at this temperature for 0.5-24 hours (in this case, for better salt deposition, the crystallization solution can be periodically (1-5 times / min) shake). The precipitate of the corresponding salts or mixture of salts is filtered and dried.

Выход медикаментозных химически чистых солей составляет 60-90%. The yield of drug chemically pure salts is 60-90%.

Следует иметь в виду, что процедуру получения медикаментозных солей в соответствии с существующими требованиями следует проводить в боксе, заполненном или очищенным от пыли воздухом, или инертным газом (азотом или аргоном). It should be borne in mind that the procedure for obtaining medicinal salts in accordance with existing requirements should be carried out in a box filled with or dust-free air, or an inert gas (nitrogen or argon).

Вариант 2. Option 2

Медикаментозные химически чистые натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают в соответствии с процедурой, приведенной в варианте 1 настоящего примера, путем кристаллизации технических натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (варианты 1 и 4), из соответствующих гидрокарбонатных буферных растворов, выполненных на деионизованной или дистиллированной воде. При кристаллизации натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют натриевый гидрокарбонатный (NаНСО₃) буферный раствор, а при кристаллизации калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона соответственно - калиевый гидрокарбонатный (КНСО₃) буферный раствор. Соотношение воды (л) и гидрокарбоната (г) при этом (0,2-1,5):(0,1-0,7), рН буферного раствора 7,5-10,0.Drug chemically pure sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are prepared in accordance with the procedure described in embodiment 1 of this example by crystallization of the technical sodium and potassium salts of 5-amino-2,3- dihydro-1,4-phthalazinedione obtained in accordance with the procedure described in example 9 (options 1 and 4), from the corresponding hydrocarbonate buffer solutions, performed on deionized or distilled water. When crystallizing the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, use sodium bicarbonate (NaHCO ₃ ) buffer solution, and when crystallizing the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, respectively - potassium bicarbonate (KHCO ₃ ) buffer solution. The ratio of water (l) and bicarbonate (g) in this case (0.2-1.5) :( 0.1-0.7), the pH of the buffer solution is 7.5-10.0.

Кроме того, в данном случае перед осушкой полученные соли промывают охлажденным до 10-15^oС этанолом.In addition, in this case, before drying, the obtained salts are washed with ethanol cooled to 10-15 ^{° C.}

Выход медикаментозных химически чистых натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 70-95%. The yield of drug chemically pure sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-95%.

Вариант 3. Option 3

Смеси медикаментозных химически чистых литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесь медикаментозных химически чистых литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешения соответствующих медикаментозных химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. При этом требуемый состав целевых смесей получают путем выбора заданного количества соответствующих солей. A mixture of drug chemically pure lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of drug chemically pure lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione is prepared by mixing the corresponding medically chemically pure salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. In this case, the required composition of the target mixtures is obtained by selecting a predetermined amount of the corresponding salts.

Пример 14. Example 14

Варианты получения медикаментозных особой чистоты или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, смесей медикаментозных особой чистоты или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, а также смеси медикаментозных особой чистоты литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Options for obtaining medicaments of high purity or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, mixtures of medicaments of high purity or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, and also mixtures of high purity medicaments of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Вариант 1. Option 1.

Медикаментозные особой чистоты литиевую, натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, смеси медикаментозных особой чистоты литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой, а также смеси медикаментозных особой чистоты литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации из деионизованной или дистиллированной воды, или из предварительно прокипяченных в течение 0,1-2 часов деионизованной или дистиллированной воды химически чистых литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедуре, приведенной в примере 11, и путем кристаллизации из указанной выше воды смесей химически чистых литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой, а также смеси литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедурам, приведенным соответственно в примере 12 и примере 13 (вариант 1). High purity medication lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, a mixture of medicamentous purities of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium, as well as a mixture of medicament of high purity lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by crystallization from deionized or distilled water, or from chemically pure lithium, sodium and potassium previously boiled for 0.1-2 hours deionized or distilled water salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by the procedure described in example 11, and by crystallization from the above water mixtures of chemically pure lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium, and also a mixture of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by the procedures described in example 12 and example 13, respectively (option 1).

Выход медикаментозных особой чистоты щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 60-95%. The yield of high purity medicament of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 60-95%.

Вариант 2. Option 2

Медикаментозные особой чистоты натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации в соответствии с процедурой, приведенной в примере 13 (варианты 1 и 2), из соответствующих гидрокарбонатных буферных растворов химически чистых соответственно натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедуре, приведенной в примере 10. High-purity medicaments, the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are obtained by crystallization in accordance with the procedure described in Example 13 (options 1 and 2) from the corresponding chemically pure, respectively sodium-containing hydrocarbonate buffer solutions and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained by the procedure described in example 10.

Для приготовления соответствующих буферных растворов используют деионизованную или дистиллированную воду. To prepare the appropriate buffer solutions using deionized or distilled water.

Выход медикаментозных особой чистоты натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 70-97%. The yield of high purity medicaments of sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is 70-97%.

Вариант 3. Option 3

Смеси медикаментозных особой чистоты литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также смесь медикаментозных особой чистоты литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 13 (вариант 3) из соответствующих медикаментозных особой чистоты щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Mixtures of high purity medicaments of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, as well as a mixture of high purity medicaments of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione obtained in accordance with the procedure described in example 13 (option 3) from the corresponding medicamentous high purity alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

На 4-ом этапе из оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора отгонкой или упариванием удаляют введенные ранее органические осадители и 30-70% воды, а из оставшегося после получения целевого продукта маточного раствора соответственно удаляют 30-70% воды и эти оставшиеся части маточных растворов смешивают с исходным составом или вводят в реакционную смесь, получаемую в последующем цикле производства, и повторяют процесс получения лекарственных препаратов. At the 4th stage, the previously introduced organic precipitants and 30-70% water are removed from the mother liquor remaining after isolation of the intermediate composition by distillation or evaporation, and 30-70% water and these remaining parts of the mother liquors, respectively, are removed from the mother liquor remaining after the preparation of the target product mixed with the original composition or introduced into the reaction mixture obtained in the subsequent production cycle, and repeat the process of obtaining drugs.

Другим вариантом переработки оставшихся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточных растворов является их использование для получения с помощью кислот или смеси кислот 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который в свою очередь применяют в последующем цикле производства. Эта операция (получение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) приведена при описании 1-го этапа. Здесь следует указать, что оставшийся после получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона раствор выводится из цикла. Another option for processing the mother liquors remaining after isolation of the intermediate composition or target product is to use them to produce 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with the help of acids or a mixture of acids, which, in turn, is used in the subsequent production cycle. This operation (obtaining 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) is given in the description of the 1st stage. It should be noted here that the solution remaining after the preparation of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is removed from the cycle.

Проведенные исследования химических и физико-химических характеристик исходного и промежуточного составов и целевых продуктов, а также соответствующих характеристик промежуточного состава и целевого продукта при различных вариантах высушивания показали следующее. Studies of the chemical and physico-chemical characteristics of the initial and intermediate compositions and target products, as well as the corresponding characteristics of the intermediate composition and the target product for various drying options showed the following.

В качестве исходного сырья в синтезе щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона использовали коммерческий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, содержащий до 97% основного вещества (Aldich, Catalogue Handbook of fine Chemicals, 1999-2000, p. 99), а также технический и химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, синтезированный из щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с предложенным способом. As a starting material in the synthesis of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, a commercial 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione containing up to 97% of the basic substance was used (Aldich, Catalog Handbook of fine Chemicals, 1999-2000, p. 99), as well as technical and chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione synthesized from alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro -1,4-phthalazinedione in accordance with the proposed method.

Индивидуальность и чистота синтезированного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона подтверждена результатами экспериментальных элементных анализов и сравнением температуры его (этого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) плавления со справочными данными. The individuality and purity of the synthesized 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is confirmed by the results of experimental elemental analyzes and comparison of its temperature (this 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) with reference data .

Элементный анализ химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Найдено, %: С 54,06; Н 3,96; N 23,59. C₈H₇N₃O₂. Вычислено, %: С 54,23; Н 3,95; N 23,72.Elemental analysis of chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. Found,%: C 54.06; H 3.96; N, 23.59. C ₈ H ₇ N ₃ O ₂ . Calculated,%: C 54.23; H 3.95; N, 23.72.

Таким образом, из данных экспериментального элементного анализа следует, что содержание основного вещества в синтезированном химически чистом 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионе превышает 99% и соответстветствует принятым нормативам (см. , например, Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. -М.: Химия, 1969, т. 1, с. 26), а по данным элементных анализов чистота технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона находится в пределах 96-98,5%. Thus, from the data of experimental elemental analysis it follows that the content of the basic substance in the synthesized chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione exceeds 99% and meets the accepted standards (see, for example, A.N. Nesmeyanov ., Nesmeyanov N.A. The Beginning of Organic Chemistry.-M .: Chemistry, 1969, v. 1, p. 26), and according to elemental analyzes, the purity of technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is in the range of 96-98.5%.

Температура плавления синтезированного химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (331-332)^oС, а по данным, приведенным в описании к упомянутому ранее авторскому свидетельству 130903, температура плавления технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 328-331^oС. Проба смешанного плавления химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и коммерческого препарата (Aldich) составляет (328-331)^oС, что также соответствует нормативам (см., например, Общий практикум по органической химии. Перевод с немецкого под ред. А.М. Коста.- М.: Мир, 1965, с.85).The melting point of the synthesized chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is (331-332) ^o C, and according to the data given in the description of the previously mentioned copyright certificate 130903, the melting point of the technical 5-amino 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 328-331 ^o C. The sample of mixed melting of chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and commercial preparation (Aldich) is (328-331) ^o C, which also complies with the standards (see, for example, the General Workshop on Organic Chemistry. Translation from German under the editorship of A.M. Costa.- M .: Mi 1965, p.85).

В качестве промежуточного состава при осуществлении данного способа получали химически чистые (содержащие более 99% основного вещества) и технические (содержащие 96-98,5% основного вещества) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их смеси. Эти соли выделялись в зависимости от условий их высушивания в виде соответствующих кристаллогидратов или безводных порошков. При этом наличие воды в полученных препаратах определяли, исходя из сравнения экспериментальных данных элементных анализов с вычисленными, а также и по методу Фишера (см., например, ГОСТ 24614-81. "Жидкости и газы, взаимодействующие с реактивом Фишера". Кулонометрический метод определения воды.). As an intermediate composition in the implementation of this method, chemically pure (containing more than 99% of the basic substance) and technical (containing 96-98.5% of the basic substance) salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and their mixtures. These salts were isolated depending on the conditions of their drying in the form of the corresponding crystalline hydrates or anhydrous powders. In this case, the presence of water in the obtained preparations was determined by comparing the experimental data of elemental analyzes with the calculated ones, as well as by the Fischer method (see, for example, GOST 24614-81. “Liquids and gases interacting with Fischer’s reagent.” Coulometric determination method water.).

При синтезе литиевой и натриевой солей в случае их осаждения из водной реакционной среды ацетоном или изопропиловым спиртом и при их высушивании при комнатной температуре в течение 10-14 часов их получают в виде кристаллогидратов с двумя молекулами воды. Следует иметь в виду, что даже небольшие колебания температуры или продолжительности высушивания приводят к получению моно- или тригидратов или к дробному, например полуторному, содержанию в них кристаллизационной воды. Например, для химически чистых кристаллогидратов литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, содержащих в своем составе две молекулы воды, найдено, %: С 43,97; Н 4,58; N 19,11; Li 3,20; Н₂O 16,50. С₈Н₆N₃O₂Li•2H₂O. Вычислено, %: С 43,83; Н 4,57; N 19,17; Li 3,19; Н₂O 16,44.In the synthesis of lithium and sodium salts, if they are precipitated from the aqueous reaction medium with acetone or isopropyl alcohol and dried at room temperature for 10-14 hours, they are obtained in the form of crystalline hydrates with two water molecules. It should be borne in mind that even small fluctuations in temperature or duration of drying lead to the production of mono- or trihydrates or to a fractional, for example one and a half, content of crystallization water in them. For example, for chemically pure crystalline hydrates of the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione containing two water molecules, it was found,%: C 43.97; H 4.58; N, 19.11; Li 3.20; H ₂ O, 16.50. C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ Li • 2H ₂ O. Calculated,%: C 43.83; H 4.57; N, 19.17; Li 3.19; H ₂ O, 16.44.

Для химически чистых кристаллогидратов натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, содержащей в своем составе две молекулы воды, найдено, %: С 40,91; Н 4,28; N 17,79; Na 9,82; Н₂O 15,39. С₈Н₆N₃O₂Nа•2Н₂O. Вычислено, %: С 40,85; Н 4,25; N 17,87; Na 9,78; H₂O 15,32.For chemically pure crystalline hydrates of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione containing two water molecules, it was found,%: C 40.91; H 4.28; N, 17.79; Na 9.82; H ₂ O, 15.39. C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ Na • 2H ₂ O. Calculated,%: C 40.85; H 4.25; N, 17.87; Na 9.78; H ₂ O, 15.32.

Калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в вышеприведенных условиях выделяют, в основном, в виде моногидратов (в ряде случаев удается получать и ди- и тригидраты). Выдерживание калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на воздухе дольше указанного ранее времени (более 12 часов) обычно приводит к самопроизвольному разрушению кристаллогидратов и получению этих солей в виде порошков в безводной форме. The potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione under the above conditions are isolated mainly in the form of monohydrates (in some cases, di- and trihydrates can also be obtained). Holding potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in air for longer than the time previously indicated (more than 12 hours) usually leads to spontaneous destruction of crystalline hydrates and to obtain these salts in the form of powders in anhydrous form.

Для химически чистого безводного порошка калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 44,71; Н 2,63; N 19,44; К 18,27. C₈H₆N₃O₂K. Вычислено, %: С 44,65; Н 2,79; N 19,53; К 18,13.For a chemically pure anhydrous powder of potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, found,%: C 44.71; H 2.63; N, 19.44; K 18.27. C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ K. Calculated,%: C 44.65; H 2.79; N, 19.53; K 18.13.

Из приведенных данных об устойчивости кристаллогидратов щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона следует, что легче всего разрушаются кристаллогидраты солей калия, затем натрия и, наконец, лития. From the above data on the stability of crystalline hydrates of the alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, it follows that the crystalline hydrates of potassium salts, then sodium and, finally, lithium are most easily destroyed.

Для полного разрушения кристаллогидратов литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их смесей достаточно проведение высушивания при температуре 60-70^oС в течение 2-5 часов (до постоянного веса). Такая процедура и была применена для получения безводных порошков солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.For the complete destruction of the crystalline hydrates of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and their mixtures, it is sufficient to carry out drying at a temperature of 60-70 ^o C for 2-5 hours (to constant weight). Such a procedure was used to obtain anhydrous powders of salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

Например, для химически чистого безводного порошка литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 52,32; Н 3,15; N 22,84; Li 3,76. C₈H₆N₃O₂Li. Вычислено, %: С 52,46; Н 3,27; N 22,95; Li 3,83. Для химически чистого безводного порошка натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 48,21; Н 2,95; N 21,0; Na 11,50. С₈Н₆Н₃O₂Nа. Вычислено, %: С 48,24; Н 3,01; N 21,10; Na 11,55.For example, for a chemically pure anhydrous powder of lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione found,%: C 52.32; H 3.15; N, 22.84; Li 3.76. C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ Li. Calculated,%: C 52.46; H 3.27; N, 22.95; Li 3.83. For a chemically pure anhydrous powder of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, found,%: C 48.21; H 2.95; N, 21.0; Na 11.50. C ₈ H ₆ H ₃ O ₂ Na. Calculated,%: C 48.24; H 3.01; N, 21.10; Na 11.55.

Условия осушки целевого продукта. Смеси медикаментозных щелочных солей в виде кристаллогидратов с разным количеством кристаллизационной воды или в виде безводных порошков соответствуют рассмотренным выше условиям получения соответствующего промежуточного состава. The drying conditions of the target product. Mixtures of drug alkaline salts in the form of crystalline hydrates with different amounts of crystallization water or in the form of anhydrous powders correspond to the above conditions for obtaining the corresponding intermediate composition.

Следует иметь в виду, что после температурного разрушения кристаллогидратов литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и получения их в безводной форме эти соли при хранении на открытом воздухе при комнатной температуре в воздушно-сухом состоянии содержат не более 1-2% воды. It should be borne in mind that after the temperature destruction of the crystalline hydrates of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and obtaining them in an anhydrous form, these salts, when stored in the open air at room temperature in air when dry, they contain no more than 1-2% water.

Химическая индивидуальность солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона доказывалась методом тонкослойной хроматографии на пластинках Culyfol UV-254. The chemical individuality of the salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione was proved by thin-layer chromatography on Culyfol UV-254 plates.

Проявление хроматограмм проводилось прокаливанием этих пластинок над газовой горелкой, а также парами иода. The chromatograms were developed by calcining these plates over a gas burner, as well as iodine vapors.

В случае проверки химически чистых и особой чистоты солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (водный раствор) на хроматограмме имелось одно пятно с Rf 0,32 в системе н-С₄H₉ОН : С₂Н₅OН : NH₃ (25%-ный раствор) 3:1:1, а в системе н-С₄Н₉OН : С₂Н₅OН : NH₃(25%-ный раствор) 1:1:1 одно пятно с Rf 0,65.In the case of checking the chemically pure and high purity salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (aqueous solution), there was one spot on the chromatogram with Rf 0.32 in the nC ₄ H ₉ OH system: C ₂ H ₅ OH: NH ₃ (25% solution) 3: 1: 1, and in the nC ₄ H system ₉ OH: C ₂ H ₅ OH: NH ₃ (25% solution) 1: 1: 1 one spot with Rf 0.65.

При исследовании строения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (гидразидов 3-амино-орто-фталевой кислоты) методом ядерного магнитного резонанса на ядрах протонов (ЯМР ¹Н) получены следующие данные.When studying the structure of salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-amino-ortho-phthalic acid hydrazides) by the method of nuclear magnetic resonance on proton nuclei ( ¹ H NMR), the following data were obtained.

Спектр ЯМР ¹H соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (D₂O), δ, м.д.: 6.74 д

7.10 д [1H,

, ³J_H-H 7.8 Гц], 7.31 т

(протоны при азоте). ¹ H NMR spectrum of the salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (D ₂ O), δ, ppm: 6.74 d

7.10 d [1H,

, ³ J _HH 7.8 Hz], 7.31 t

(protons with nitrogen).

Полученный спектр ЯМР ¹H подтверждает структуру углеводородного и гетероциклического фрагментов солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталилгидразида), однако он не дает ответа о месте положения металла в молекуле соли (региональной селективности).The obtained ¹ H NMR spectrum confirms the structure of the hydrocarbon and heterocyclic fragments of salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-aminophthalyl hydrazide), but it does not give an answer about the position of the metal in the salt molecule (regional selectivity).

Поэтому для определения положения металла в солях 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (гидразидов 3-аминофталевой кислоты) и исследования структуры и пространственной организации солей был проведен рентгеноструктурный анализ на примере калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталилгидразида калия), полученной в виде кристаллогидратов. Therefore, to determine the position of the metal in the salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-aminophthalic acid hydrazides) and to study the structure and spatial organization of salts, an X-ray diffraction analysis was performed using the example of the 5-amino-2 potassium salt. 3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-aminophthalylhydrazide potassium) obtained in the form of crystalline hydrates.

Данные рентгеноструктурного анализа показали, что исследованный объект представляет собой кристаллогидрат 3-аминофталилгидразида калия (кристаллогидрат калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) с тремя молекулами кристаллизационной воды [C₈H₆N₃O₂]^-К⁺•3Н₂О.The data of X-ray diffraction analysis showed that the studied object is potassium 3-aminophthalyl hydrazide crystalline hydrate (potassium salt crystalline hydrate 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) with three molecules of crystallization water [C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ ] ^- K ⁺ • 3H ₂ O.

При этом установлено, что в рассмотренной соли катион калия связан химической связью с атомом азота под номером 2 (в соответствии с принятой ранее нумерацией), то-есть рассмотренная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и соответственно остальные полученные соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона являются 5-амино-2-N-металл-3-гидро-1,4-фталазиндионом. It was found that in the salt under consideration, the potassium cation is chemically bonded to the nitrogen atom at number 2 (in accordance with the numbering adopted earlier), i.e., the salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and, respectively, is considered the remaining obtained alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are 5-amino-2-N-metal-3-hydro-1,4-phthalazinedione.

Данные рентгеноструктурного анализа (координаты атомов, длины связей и валентные углы) калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с тремя молекулами кристаллизационной воды приведены в таблицах 1-3, а общий вид молекулы этой соли показан на фиг.4. При этом установлено, что кристаллы калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона [C₈H₆N₃O₂] ^-K⁺•3Н₂О (C₈H₁₂KN₃O₅, M=269.31) являются моноклинными, пространственная группа P2₁/c, при Т=110 К: а=10.7388(10), b=14.2207(19), с=7.3793(15)

, β=99.594(3)^o, V= 1111.2(3)

, Z=4, d_c=1.610 мг/см³, F(000)=560, μ=0.493 мм^-1.X-ray diffraction analysis data (atom coordinates, bond lengths and bond angles) of the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with three molecules of crystallization water are shown in Tables 1-3, and a general view of the molecule of this salt is shown in figure 4. It was found that the crystals of the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione [C ₈ H ₆ N ₃ O ₂ ] ^- K ⁺ • 3Н ₂ О (C ₈ H ₁₂ KN ₃ O ₅ , M = 269.31) are monoclinic, the spatial group is P2 ₁ / c, at T = 110 K: a = 10.7388 (10), b = 14.2207 (19), c = 7.3793 (15)

, β = 99.594 (3) ^o , V = 1111.2 (3)

, Z = 4, d _c = 1.610 mg / cm ³ , F (000) = 560, μ = 0.493 mm ^-1 .

Анализ содержания С, Н и N (элементный анализ) в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионе (гидразиде 3-аминофталевой кислоты) и его солях проводили на элементном анализаторе ЕА-1108 фирмы "Carbo Erba" (Италия). Analysis of the contents of C, H and N (elemental analysis) in 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (3-aminophthalic acid hydrazide) and its salts was carried out on an EA-1108 elemental analyzer from Carbo Erba ( Italy).

Анализ щелочных металлов (Li, Na и К) в соответствующих солях проводили на эмиссионном спектрометре (с индуктивно связанной плазмой) IRIS фирмы "Termo Jerrall ash" (США). The analysis of alkali metals (Li, Na, and K) in the corresponding salts was carried out on an IRIS emission spectrometer (with inductively coupled plasma) from Termo Jerrall ash (USA).

Температуру плавления веществ определяли в капилляре на блоке измерения температур (БИТ) при скорости подъема температуры 1^o/мин (при температуре выше 300^oС).The melting point of substances was determined in a capillary on a temperature measuring unit (BIT) at a temperature rise rate of 1 ^o / min (at a temperature above 300 ^o C).

рН фиксировали прямым потенциометрическим методом прибором "рН 150" (МГУ) или при помощи индикаторной бумаги. The pH was fixed by direct potentiometric method with a pH 150 instrument (MSU) or with indicator paper.

Спектр ЯМР ¹H снимали на приборе Bruker AC-200 (200 МГц), химические сдвиги приведены относительно ГМДС (внутренний стандарт); отнесение сигналов проведено на основе величины химических сдвигов, интегральной интенсивности сигналов, а также данных двойного магнитного резонанса.The ¹ H NMR spectrum was recorded on a Bruker AC-200 instrument (200 MHz), chemical shifts are given relative to HMDS (internal standard); the signals are assigned based on the magnitude of chemical shifts, the integrated signal intensity, and also the data of double magnetic resonance.

Рентгеноструктурный анализ выполнен на автоматическом дифрактометре Bruker SMART CCD 1000. X-ray diffraction analysis was performed on a Bruker SMART CCD 1000 automatic diffractometer.

Claims

1. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-98,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. 1. The drug has immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the ratio of components, wt. %: sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-98.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

2. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-98,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. 2. A drug with immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in a ratio of components, wt. %: potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-98.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

3. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-98,0; калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. 3. A drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in a ratio of components, wt. %: sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-98.0; potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

4. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при соотношении составляющих, мас. %: натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-85,5; калиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 1,0-55,0; литиевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - остальное. 4. A drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the ratio of components, wt. %: sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-85.5; potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 1.0-55.0; the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - the rest.

5. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас. %: смесь указанных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 0,5-25,0; вода - остальное. 5. A drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salt of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione and drinking water or water for injection in the following ratio, wt. %: a mixture of these alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 0.5-25.0; water is the rest.

6. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит смесь или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнитель в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, при следующих соотношениях составляющих, мас. %: указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 5,0-50,0; наполнитель - остальное. 6. A drug with immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it contains a mixture of lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salt of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione and a filler in the form of a five- or six-atomic alcohol, for example xylitol, or a carbohydrate, for example glucose, and / or vitamin, for example vitamin C, in the following ratios of components, wt. %: the specified mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 5.0-50.0; filler - the rest.

7. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он выполнен в виде раствора смеси или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или натриевой и калиевой, или литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнителя в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, в или питьевой воде, или в воде для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас. %: указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 0,25-25,0; наполнитель - 0,25-25,0; вода - остальное. 7. A drug having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, characterized in that it is made in the form of a mixture solution of either lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium salts of 5-amino -2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and a filler in the form of a five- or six-atomic alcohol, for example xylitol, or a carbohydrate, for example glucose, and / or vitamin, for example vitamin C, in either drinking water or in water for injection in the next components, wt. %: the specified mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione - 0.25-25.0; filler - 0.25-25.0; water is the rest.

8. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что указанная смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выполнена в виде или технических солей, или химически чистых солей, или солей особой чистоты, или медикаментозных химически чистых солей, или медикаментозных солей особой чистоты. 8. The drug according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that the said mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is made in the form of either technical salts, or chemically pure salts, or salts of high purity, or drug chemically pure salts, or high purity medication salts.

9. Способ производства лекарственного препарата, охарактеризованного в любом из пп. 1-4, включающий воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя, полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, характеризующийся тем, что производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий коммерческий, или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, или их смеси, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла или смеси гидроксидов щелочных металлов, а промежуточный состав выделяют соответственно в виде технической или химически чистой соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси таких солей, а затем этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта соответственно в виде химически чистой, или медикаментозной химически чистой, или особой чистоты, или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или в виде смесей таких солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, которые после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы перерабатывают, а полученные после этой переработки осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают или с исходным составом, или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства. 9. A method of manufacturing a drug, characterized in any one of paragraphs. 1-4, comprising the action of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide on the initial composition containing 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, followed by precipitation using an organic solvent obtained as a result of this action of an intermediate composition in the form of an alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, and also obtaining the target product, characterized in that the production of drugs is carried out in repeated cycles, in each of which the initial composition containing commercial or technical The chemical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or mixtures thereof, are exposed to an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or a mixture of alkali metal hydroxides, and the intermediate composition is isolated, respectively, in the form of a technical or chemically pure corresponding salt 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of such salts, and then this intermediate composition is dissolved in water or in the corresponding bicarbonate buffer solution and treated to remove impurities to obtain the desired product, respectively, in the form imically pure or drug chemically pure or high purity or drug high purity salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or in the form of mixtures of such salts of 5-amino-2,3-dihydro-1 , 4-phthalazinedione, which are dried after preparation, and the mother liquors remaining after isolation of the intermediate composition or the target product are processed, and the precipitates and the remaining parts of the mother liquors obtained after this processing are either taken out of the cycle or mixed with either the initial composition or the reaction mixture we get oh in the next production cycle.

10. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что для взаимодействия с 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионом выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или натрия, или калия или водный раствор смеси гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия, или лития, натрия и калия. 10. The method according to p. 9, characterized in that for the interaction with 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione choose aqueous solutions of hydroxides or lithium, or sodium, or potassium, or an aqueous solution of a mixture of hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or lithium, sodium and potassium.

11. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что целевой продукт получают соответственно или в виде смеси литиевой и натриевой, или в виде смеси литиевой и калиевой, или в виде смеси натриевой и калиевой, или в виде смеси литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. 11. The method according to p. 9, characterized in that the target product is obtained, respectively, either as a mixture of lithium and sodium, or as a mixture of lithium and potassium, or as a mixture of sodium and potassium, or as a mixture of lithium, sodium and potassium salts 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

12. Способ по п. 9 или 11, характеризующийся тем, что для взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с индивидуальными гидроксидами щелочных металлов или смесями этих гидроксидов их количество выбирают в соотношении их молей, равном 1: (0,85-3,0), причем при получении смесей литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, калиевой и натриевой и литиевой, калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона количество используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или калия и натрия, или лития, калия и натрия выбирают в соотношении их масс, равном: (0,1-2): 1, (0,2-1,5): 1, (0,1-3): 1, и (0,5-1,5): 1: (0,2-3) соответственно. 12. The method according to p. 9 or 11, characterized in that for the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with individual alkali metal hydroxides or mixtures of these hydroxides, their number is selected in the ratio of their moles equal to 1 : (0.85-3.0), and upon receipt of mixtures of lithium and sodium, lithium and potassium, potassium and sodium and lithium, potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or potassium and sodium, or lithium, potassium and sodium are chosen in accordance with The ratio of their masses is: (0.1-2): 1, (0.2-1.5): 1, (0.1-3): 1, and (0.5-1.5): 1 : (0.2-3) respectively.

13. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что очистку щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона от примесей проводят с помощью адсорбционного хроматографирования путем пропускания в соответствующей хроматографической колонке водных растворов этих солей через слой сорбента, например через слой или оксида алюминия, или целлюлозы для хроматографии, или бентонитовых глин, причем массы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1: (0,1-15). 13. The method according to p. 9, characterized in that the purification of the alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione from impurities is carried out by adsorption chromatography by passing in an appropriate chromatographic column aqueous solutions of these salts through a sorbent layer , for example, through a layer of either aluminum oxide or cellulose for chromatography, or bentonite clays, the masses of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and sorbent being selected in the ratio 1: (0.1-15) .

14. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что выделение промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси этих солей производят путем введения в реакционную смесь, полученную после взаимодействия соответственно коммерческого, технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором гидроксида щелочного металла или соответственно смеси гидроксидов, ацетона или изопропилового спирта, охлаждения этой реакционной смеси до температуры (-1)-(+15)^oС и ее выдерживания при этой температуре в течение 0,25-24 ч.14. The method according to p. 9, characterized in that the allocation of the intermediate composition - technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a mixture of these salts is carried out by introducing into the reaction mixture obtained after the interaction of, respectively, commercial, technical or chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or a mixture of hydroxides, acetone or isopropyl alcohol, cooling this reaction mixture to a temperature of (-1) - (+15) ^o C and keeping it at this temperature for 0.25-24 hours

15. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли или соответственно смеси щелочных солей и получают соответственно химически чистый или особой чистоты продукт. 15. The method according to p. 9, characterized in that during the processing of the intermediate composition of technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, the corresponding alkaline salt or a mixture of alkaline salts is crystallized and receive respectively chemically pure or high purity product.

16. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава вначале с помощью ионообменной хроматографии проводят процедуру полного или частичного ионного обмена, а затем проводят адсорбционное хроматографирование или кристаллизацию полученной после проведения этой процедуры щелочной соли или соответственно смеси щелочных солей. 16. The method according to p. 9, characterized in that when processing the intermediate composition, first, using ion exchange chromatography, a full or partial ion exchange procedure is carried out, and then adsorption chromatography or crystallization of the alkaline salt obtained after this procedure or a mixture of alkaline salts is carried out.

17. Способ по п. 15 или 16, характеризующийся тем, что технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона кристаллизуют или на воздухе, после чего получают соответственно химически чистые или особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или, например, в боксе при соблюдении условий повышенной стерильности, например, в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа и после чего получают соответственно медикаментозные химически чистые или медикаментозные особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. 17. The method according to p. 15 or 16, characterized in that the technical or chemically pure alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione crystallize either in air, after which chemically pure or high purity alkaline salts are obtained salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or, for example, in boxing under the conditions of increased sterility, for example, in an atmosphere of purified air or inert gas, and then receive chemically pure or medicinally high purity drugs, respectively alkaline salts of 5-amino-2,3 dihydro-1,4-phthalazinedione.

18. Способ по любому из пп. 15-17, характеризующийся тем, что кристаллизацию промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смесей) проводят путем его растворения в воде или в водных растворах соответствующих гидрокарбонатов при 45-80^oС, охлаждения водного раствора до температуры (-1-+15)^oС и выдерживания его при этой температуре в течение 0,5-24 ч.18. The method according to any one of paragraphs. 15-17, characterized in that the crystallization of the intermediate composition (alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or mixtures thereof) is carried out by dissolving it in water or in aqueous solutions of the corresponding bicarbonates at 45-80 ^o C, cooling the aqueous solution to a temperature of (-1- + 15) ^o C and keeping it at this temperature for 0.5-24 hours

19. Способ по любому из пп. 15-19, характеризующийся тем, что количество промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смесей) при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных растворов выбирают в соотношении их масс, равном 1: (2,0-12). 19. The method according to any one of paragraphs. 15-19, characterized in that the amount of intermediate composition (alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or mixtures thereof) during crystallization from water or from hydrocarbonate buffer solutions is selected in the ratio of their mass equal to 1 : (2.0-12).

20. Способ по любому из пп. 15-19, характеризующийся тем, что кристаллизацию промежуточного состава в виде калиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проводят из водных буферных растворов соответственно гидрокарбоната калия или гидрокарбоната натрия. 20. The method according to any one of paragraphs. 15-19, characterized in that the crystallization of the intermediate composition in the form of potassium or sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is carried out from aqueous buffer solutions of potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, respectively.

21. Способ по любому из пп. 15-20, характеризующийся тем, что при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных водных растворов используют или деионизованную (обессоленную), или дистиллированную воду. 21. The method according to any one of paragraphs. 15-20, characterized in that when crystallizing from water or from hydrocarbonate buffer aqueous solutions, either deionized (desalted) or distilled water is used.

22. Способ по п. 21, характеризующийся тем, что воду предварительно подвергают кипячению в течение 0,1-2 ч. 22. The method according to p. 21, characterized in that the water is preliminarily boiled for 0.1-2 hours

23. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей или смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона производят их высушивание. 23. The method according to p. 9, characterized in that when processing the intermediate composition or the target product after their isolation in the form of alkaline salts or a mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, they are dried.

24. Способ по п. 9 или 23, характеризующийся тем, что высушивание промежуточного состава или целевого продукта в виде щелочных солей или смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона после их выделения производят до безводного порошка или в сушильном шкафу при 60-70^oС в течение 2-5 ч, или вначале на воздухе, например, при комнатной температуре или в потоке охлажденного до 4-15^oС инертного газа, например, аргона или азота, а затем, например, в сушильном шкафу при 60-70^oС в течение 2-5 ч.24. The method according to p. 9 or 23, characterized in that the drying of the intermediate composition or the target product in the form of alkaline salts or a mixture of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione after isolation is carried out to an anhydrous powder or in an oven at 60-70 ^o C for 2-5 hours, or first in air, for example, at room temperature or in a stream of inert gas cooled to 4-15 ^o C, for example argon or nitrogen, and then, for example in an oven at 60-70 ^o C for 2-5 hours

25. Способ по п. 9 или 23, характеризующийся тем, что высушивание промежуточного состава в виде калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до безводного порошка, а в виде литиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до кристаллогидратов с двумя молями кристаллизационной воды проводят при комнатной температуре в течение 10-14 ч. 25. The method according to p. 9 or 23, characterized in that the drying of the intermediate composition in the form of potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to anhydrous powder, and in the form of lithium or sodium salts of 5-amino -2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione to crystalline hydrates with two moles of crystallization water is carried out at room temperature for 10-14 hours

26. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы перерабатывают путем воздействия на них водным раствором кислоты или смеси кислот до получения осадка в виде 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. 26. The method according to p. 9, characterized in that the mother liquors remaining after isolation of the intermediate composition or the target product are processed by exposing them to an aqueous solution of an acid or a mixture of acids to obtain a precipitate in the form of 5-amino-2,3-dihydro-1, 4-phthalazinedione.

27. Способ по п. 9 или 26, характеризующийся тем, что в качестве водного раствора кислоты или смеси кислот соответственно используют водный раствор или органической, например, уксусной или пропионовой, или неорганической, например, серной или соляной или ортофосфорной кислоты, или водный раствор смеси этих органических и неорганических кислот. 27. The method according to p. 9 or 26, characterized in that as an aqueous solution of an acid or mixture of acids, respectively, use an aqueous solution of either organic, for example, acetic or propionic, or inorganic, for example, sulfuric or hydrochloric or phosphoric acid, or an aqueous solution mixtures of these organic and inorganic acids.

28. Способ по любому из пп. 9 или 26-27, характеризующийся тем, что при переработке маточного раствора путем воздействия соответствующей кислотой или смесью соответствующих кислот в виде осадка из маточного раствора технической соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или смеси этих солей выделяют технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а из маточного раствора химически чистой соли, или из маточного раствора медикаментозной химически чистой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси этих солей, или особой чистоты соли, или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или смеси этих солей выделяют химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. 28. The method according to any one of paragraphs. 9 or 26-27, characterized in that when processing the mother liquor by exposure to the appropriate acid or mixture of the corresponding acids in the form of a precipitate from the mother liquor of the technical salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or a mixture of these salts is isolated technical 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, and from the mother liquor of a chemically pure salt, or from the mother liquor of a drug chemically pure salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or mixtures of these salts, or high purity salt, or drug high purity oli 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione, or mixtures of these salts is isolated chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.

29. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что оставшийся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточный раствор перерабатывают путем отгонки или упаривания. 29. The method according to p. 9, characterized in that the mother liquor remaining after isolation of the intermediate composition or the target product is processed by distillation or evaporation.

30. Способ по п. 9 или 29, характеризующийся тем, что при обработке путем отгонки или упаривания оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора удаляют введенный ранее органический осадитель и 30-70% воды, а при соответствующей переработке оставшегося после выделения целевого продукта маточного раствора удаляют 30-70% воды. 30. The method according to p. 9 or 29, characterized in that during processing by distillation or evaporation of the mother liquor remaining after isolation of the intermediate composition, the previously introduced organic precipitant and 30-70% water are removed, and with appropriate processing of the mother liquor remaining after isolation of the target product 30-70% of water is removed.

31. Способ по любому из пп. 9, 12 или 16, характеризующийся тем, что литиевую соль или смесь литиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5- амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой "КУ-2-8чС" в Li⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.31. The method according to any one of paragraphs. 9, 12 or 16, characterized in that the lithium salt or a mixture of lithium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of 5-amino-2 sodium salt, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a Li ⁺ form and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

32. Способ по любому из пп. 9, 12 или 16, характеризующийся тем, что литиевую соль или смесь литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой "КУ-2-8чС" в Li⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.32. The method according to any one of paragraphs. 9, 12 or 16, characterized in that the lithium salt or a mixture of lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the potassium salt of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a Li ⁺ form, and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution .

33. Способ по любому из пп. 9, 12 или 16, характеризующийся тем, что натриевую соль или смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой "КУ-2-8чС" в Na⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.33. The method according to any one of paragraphs. 9, 12 or 16, characterized in that the sodium salt or a mixture of the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of the potassium salt of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a Na ⁺ form and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

34. Способ по любому из пп. 9, 12 или 16, характеризующийся тем, что калиевую соль или смесь калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой "КУ-2-8чС" в К⁺-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.34. The method according to any one of paragraphs. 9, 12 or 16, characterized in that a potassium salt or a mixture of potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by ion exchange chromatography by passing an aqueous solution of 5-amino-2 sodium salt, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione through an ion-exchange resin (cation exchanger), for example, through an ion-exchange column filled with KU-2-8hC resin in a K ⁺ form and washing this column with water while controlling the acidity (pH) of the resulting solution.

35. Способ по любому из пп. 9, 12, 16, 31 или 32, характеризующийся тем, что литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионообменной смолой в Li⁺-форме водного раствора натриевой или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1-1,0 мл/мин.35. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16, 31 or 32, characterized in that the lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an column with an ion exchange resin in a Li ⁺ form of an aqueous solution of sodium or potassium salt 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of 0.1-1.0 ml / min.

36. Способ по любому из пп. 9, 12, 16 или 33, характеризующийся тем, что натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионообменной смолой в Na⁺-форме водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью (0,1-1,0) мл/мин.36. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16 or 33, characterized in that the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through a column with an ion exchange resin in the Na ⁺ form of an aqueous solution of a potassium salt of 5-amino 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of (0.1-1.0) ml / min.

37. Способ по любому из пп. 9, 12, 16 или 34, характеризующийся тем, что калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионообменной смолой в К⁺-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1-1,0 мл/мин.37. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16 or 34, characterized in that the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion exchange resin column in the K ⁺ form of an aqueous solution of the 5-amino sodium salt 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione at a rate of 0.1-1.0 ml / min.

38. Способ по любому из пп. 9, 12, 16 или 31 и 32, характеризующийся тем, что смесь литиевой и натриевой, литиевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через ионообменную колонку в Li⁺-форме водного раствора соответственно натриевой или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин.38. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16 or 31 and 32, characterized in that a mixture of lithium and sodium, lithium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion exchange column in a Li ⁺ form of aqueous a solution of sodium or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, respectively, at a rate of more than 1.0 ml / min.

39. Способ по любому из пп. 9, 12, 16, 33 или 34, характеризующийся тем, что смесь натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через ионообменную колонку в Na⁺-форме водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или при пропускании через ионообменную колонку в К⁺-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью более 1,0 мл/мин.39. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16, 33 or 34, characterized in that a mixture of sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by passing through an ion exchange column in a Na ⁺ form an aqueous solution of potassium salt 5 -amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or when passing through an ion exchange column in the K ⁺ form of an aqueous solution of the 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione sodium salt at a rate of more than 1.0 ml / min

40. Способ по любому из пп. 9, 12, 16 или 31-39, характеризующийся тем, что при проведении ионообменной хроматографии используют 0,5-2,0 молярные растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде. 40. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16 or 31-39, characterized in that when conducting ion exchange chromatography, 0.5-2.0 molar solutions of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in water are used.

41. Способ по любому из пп. 9, 12, 16 или 31-39, характеризующийся тем, что рабочий объем колонки для хроматографии выбирают из расчета 300-2000 см³ на 1 моль пропускаемой через эту колонку щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.41. The method according to any one of paragraphs. 9, 12, 16 or 31-39, characterized in that the working volume of the column for chromatography is selected at a rate of 300-2000 cm ³ per 1 mol of the alkaline salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4- passed through this column phthalazinedione.

42. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что смеси литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, натриевой и калиевой, а также литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают смешиванием составляющих в заданных соотношениях. 42. The method according to p. 9, characterized in that a mixture of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium, as well as lithium, sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione is obtained by mixing components in given ratios.