CN109963851B - 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、N‑氧化物或溶剂化物，(I)本文还提供了包含式(I)的化合物的药物组合物和使用式(I)的化合物的方法。

Description

融合的双环吡啶化合物及其作为AMPA受体调节剂的用途
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2016年10月26日提交的美国专利申请62/412,868的优先权，该美国专利申请以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及具有AMPA受体调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与AMPA受体活性相关疾病的用途。
背景技术
谷氨酸为哺乳动物脑中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸盐信号传导参与广泛的神经功能，包括学习和记忆、长期增强和突触可塑性。
谷氨酸受体可分为两个家族。离子型谷氨酸受体形成离子通道，其在结合激动剂时激活，通过质膜打开孔，阳离子可通过该质膜流动。代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶合受体，激活细胞内信号转导级联反应。基于序列同源性和对外源激动剂的选择性，离子型谷氨酸受体可进一步细分为四个亚家族。这些亚家族为AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、红藻氨酸盐和δ受体。
谷氨酸受体的AMPA亚型为谷氨酸门控离子通道，主要在中枢神经***中兴奋性突触的突触后膜上表达。AMPA受体组装为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种AMPA受体亚基，称为GluA1-GluA4。每个GluA亚基可以多种拼接变体表达；两个最突出的拼接变体称为悬挂和翻转。GluA亚基自由地形成功能性同源和异源四聚体。编码GluA2亚基的大多数RNA在转录后编辑，将遗传编码的谷氨酰胺改变为精氨酸。该RNA编辑使得AMPA受体优先与两个GluA2单元形成，并且还防止钙通过活化的受体进入。
在它们的天然环境中，成孔GluA四聚体直接或间接地与许多辅助蛋白质结合，所述辅助蛋白质改变AMPA受体(AMPAR)的运输、定位、门控特征和药理学。这些辅助亚基包括细胞骨架和锚定蛋白、其它信号蛋白、以及功能未知的几种细胞内和跨膜蛋白。可参与AMPA受体复合物的各种蛋白质极大地增加了神经元调节其突触的响应特征的能力。
跨膜AMPA受体调节蛋白(TARP)为最近发现的蛋白质家族，已发现其与AMPA受体的活性相关并调节其活性。(Gill and Bredt.,Neuropsychopharmacology 36(1):362-363(2011)。几种TARP在脑中表现出区域特异性表达，导致AMPA受体活性的生理分化。例如，TARPγ2依赖性AMPA受体主要定位于小脑和大脑皮层，而TARPγ8依赖性AMPA受体主要定位于海马中。
AMPA受体介导跨越突触间隙的大多数快速神经传递。因此，AMPA受体的抑制或负调节为用于以过度神经元活性为特征的CNS障碍的治疗性干预的有吸引力的策略。然而，由于AMPA受体活性在CNS中普遍存在，一般拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致不希望的效果，例如共济失调、镇静和/或头晕，这些都是所有已知的一般AMPA受体拮抗剂所共有的。
癫痫影响全世界超过5000万人，30％-40％的治疗患者对目前的药物治疗有抵抗力，只有约8％的治疗患者无癫痫发作。癫痫通常被定义为当一个人患有两种或更多无端癫痫发作的情况。国际抗癫痫联盟(ILAE)将癫痫发作定义为“由于大脑中异常过度或同步的神经元活动引起的症状和/或症状的短暂发生”。癫痫发作被认为具有许多潜在的因果关系，这增加了治疗癫痫的难度。癫痫发作根据其临床表现进行划分，包括全身性癫痫发作(缺乏、失张力、强直-阵挛性(大发作)和肌阵挛)、简单和复杂的部分性发作性癫痫发作、间质性癫痫发作、痉挛性癫痫发作和癫痫持续状态。目前的疗法针对多种机制，包括GABAγ-氨基丁酸)受体激动剂、T型钙通道阻滞剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶的抑制。最近，已经研究了AMPA受体拮抗剂用于治疗癫痫发作。
AMPA受体拮抗剂是已知的抗惊厥药。通常，AMPA受体拮抗剂具有非常窄的治疗剂量窗；获得抗惊厥活性所需的剂量与观察到不希望的效果的剂量接近或重叠。(MichaelA.Rogawski.“Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target”Epilepsy Currents 11.2(2011)。)然而，某些抗惊厥药物如Talampanel((8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-二氧杂环[4,5-h][2,3]苯并二氮杂卓)、selurampanel(BGG492)(N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺)和perampanel(5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶-6'(1'H)-酮)为一般的(非-TARP依赖性/非选择性)AMPA受体拮抗剂。然而，此类一般的拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致不良影响，
已知谷氨酸作为兴奋性神经递质通过例如中枢神经的异常激发诱导神经毒性。神经毒性为神经***中不利的结构或功能变化，并且可采取微妙或粗略的生化变化、轴突变性、树突修剪或发芽、突触的丧失或重排或细胞死亡的形式。许多神经性疾病涉及神经毒成分，包括但不限于脑缺血、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、AIDS神经紊乱、癫痫、精神障碍、行动障碍、疼痛、痉挛、食物中的毒素引起的神经紊乱、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌症疼痛和糖尿病神经病变。
对兴奋性神经递质受体显示拮抗作用的物质可能用于治疗上述病症。例如，WO2000001376提出谷氨酸与AMPA和/或红藻氨酸受体复合物相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘障碍诸如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、Marchifava-Bignami病、脑桥中央髓鞘溶解症、Devic综合征、Balo病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘障碍；例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、干燥综合征、结节病、孤立性脑血管炎等。
海马将边缘***与额叶皮层联系起来，从而将情绪与认知联系起来(Small等，Nat.Rev.Neurosci.12:585–601,2011)。对死后神经病理学研究的荟萃分析表明，心境障碍患者的海马体积减少(Harrison,Brain 125:1428-1449,2002)。海马神经元特别容易受到压力相关的萎缩。通过选择性地降低海马兴奋性的治疗干预可改善以海马体内过度活动为特征的病理状态。海马内神经元兴奋性的调节可在心境障碍中提供治疗益处。
与对照相比，在双极患者中响应于情绪激动的刺激已经观察到海马中的过量活性(Chen等人，Bipolar Disord.,13:1-15,2011综述)。用心境稳定剂如锂或丙戊酸盐的慢性治疗降低了海马中AMPA受体表面的表达(Du等人，J Neurosci 28:68-79,2008)。三环类抗抑郁药可引发双极患者的躁狂症(Nolen和Bloemkolk，Neuropsychobiology,42Suppl 1:11-7,2000)；这些治疗可增加海马中AMPA受体表面的表达(Du等人，J Neurosci 24:6578-6589,2004。)
在Gray的焦虑神经心理学理论(2003)中，隔膜和海马形成了一种在引发焦虑的冲突情况下激活的“行为抑制***”。这一理论的必然结果是，抗焦虑药物通过抑制该“行为抑制***”起作用。实际上，GABAA激动剂的海马内微量输注足以复制它们的抗焦虑作用(Engin和Treit，Behav Pharmacol 18:365-374,2007)。具有多种作用机制的传统抗焦虑药，包括GABAA受体拮抗剂、5-HT1A受体拮抗剂和SSRIs，抑制海马内脑干刺激的θ节律(McNaughton等人，Behav Pharmacol 18:329-346,2007)。将神经元兴奋性抑制剂直接注射到啮齿动物海马中可减少海马θ的节律，并产生抗焦虑表型。海马内给予ZN7288(一种HCN通道抑制剂)可减缓麻醉大鼠的脑干刺激的θ节律，并增加大鼠在高架十字迷宫的开放臂中所花费的时间(Yeung等人，Hippocampus 23:278-286,2013)。海马内给药苯妥英(一种电压门控钠通道抑制剂和抗惊厥药)在麻醉大鼠中对脑干刺激的θ节律频率显示出类似的效果，并且在清醒大鼠中是抗焦虑的(Yeung等人，Neuropharmacology 62:155-160,2012)。
在患有精神***症的患者中观察到海马过度活动(Heckers和Konradi，Curr TopBehav Neurosci.4:529-553,2010)。活动程度与症状的严重程度正相关(Tregellas等人，Am J Psychiatry 171:549-556,2014)。海马中的代谢亢进(特别是CA1区域)与有风险的个体的疾病进展相关，并且与被诊断患有精神***症的患者的疾病严重性相关(Schobel等人，Arch Gen Psych,66:938-946,2009)。该过度活动与海马神经元对兴奋性毒性损伤的敏感性相结合，可能导致观察到精神***症患者海马体积的减少。前驱和早期阶段的神经保护可预防进行性损伤(Kaur和Cadenhead，Curr Top Behav Neurosci,2010)。
鉴于AMPA受体的临床重要性，调节AMPA受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本文提供了作为AMPA受体调节剂的化合物。另一方面，本文提供了调节某些TARP依赖性AMPA受体的化合物。本文所述的化合物适用于治疗涉及AMPA受体活性的病症，以及用于治疗涉及选择性调节TARP依赖性AMPA受体活性的病症，从而允许治疗诸如跨越突触间隙的异常神经传递、过度神经元活动、大脑中异常过度或同步的神经元活动、神经毒性(例如，神经***的不良结构或功能变化、微妙或严重的生化变化、轴突变性、树突状修剪或发芽、突触的丢失或重排或细胞死亡)、海马内的神经元兴奋性、神经元兴奋性毒性、海马过度活动等病症。
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002041379100000051
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素和C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure BDA0002041379100000052
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
其它实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映异构体和非对映异构体，以及药学上可接受的盐。
在又一个方面，本发明涉及包含有效量的至少一个选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢物的药物组合物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作AMPA受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节AMPA受体活性的方法，所述方法包括当此类受体存在于受试者体内时，使AMPA受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上、N-氧化物或溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括给需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的另一实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢物。
在另一个方面，本文提供了式(IA)和式(IB)的化合物，以及式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)和式(IB)的药物活性代谢物。
在另一个方面，本文提供了包含有效量的式(IA)和式(IB)的化合物、以及式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)和式(IB)的药物活性代谢物的药物组合物。
在又一个方面，本文提供了用于治疗本文所述的任何症状的式(IA)和式(IB)的化合物，以及式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)和式(IB)的药物活性代谢物。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，
Figure BDA0002041379100000071
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素和C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure BDA0002041379100000081
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为Cl或F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3或CH2CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为CF3、CHF2或CF2(CH3)。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为环丙基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为OCH3或OCH2CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H、Cl、CH3或CH2CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为OCH3或CN。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为CF3、CF2(CH3)或CHF2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为OCH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为CH2CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为4-氟苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
Figure BDA0002041379100000091
为-CH＝N-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
Figure BDA0002041379100000092
为-CH2-C(＝O)-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
Figure BDA0002041379100000093
为-S-C(＝O)-。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0002041379100000094
其中
R1选自：H、卤素、CH3和CH2CH3；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
R5选自：
Figure BDA0002041379100000095
以及
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R2为CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R5为
Figure BDA0002041379100000101
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中R5为
Figure BDA0002041379100000102
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0002041379100000103
其中
R1为H或C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；
R4为CF2H或CF3；并且
R5选自：
Figure BDA0002041379100000111
以及
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中R2为CF3、环丙基或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及如下表1中所示的化合物。
Figure BDA0002041379100000112
Figure BDA0002041379100000121
Figure BDA0002041379100000131
Figure BDA0002041379100000141
Figure BDA0002041379100000151
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及如下表2中所示的化合物。
表2：
Figure BDA0002041379100000152
Figure BDA0002041379100000161
Figure BDA0002041379100000171
Figure BDA0002041379100000181
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物：
Figure BDA0002041379100000182
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素和C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure BDA0002041379100000183
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
式(I)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IA)和式(IB)的化合物、以及式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)和式(IB)的药物活性代谢物的药物组合物。以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表1中的化合物、以及表1化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表1化合物的药学上可接受的前药、以及表1的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表2中的化合物、以及表2化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表2化合物的药学上可接受的前药、以及表2的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
还涵盖在本发明范围内的是式(I)以及式(IA)和式(IB)的化合物的同位素变体，例如式(I)以及式(IA)和公式(IB)的氘代化合物。还涵盖在本发明范围内的是式(I)以及式(IA)和式(IB)的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)以及式(IA)和式(IB)的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(I)以及式(IA)和式(IB)的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明的另外的实施方案为治疗患有或诊断为患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0002041379100000191
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素和C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure BDA0002041379100000201
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，给予有需要的受试者。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或确诊有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括给需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(IA)和式(IB)的化合物、以及式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)和式(IB)的化合物的药学上可接受的前药和式(IA)和式(IB)的化合物的药物活性代谢物。
谷氨酸受体的AMPA亚型为谷氨酸门控离子通道，主要在中枢神经***中兴奋性突触的突触后膜上表达。AMPA受体组装为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种AMPA受体亚基，称为GluA1-GluA4。在它们的天然环境中，形成毛孔的GluA四聚体直接或间接地与许多辅助蛋白质结合。可参与AMPA受体复合物的各种蛋白质极大地增加了神经元调节其突触的响应特征的能力。
AMPA受体介导跨越突触间隙的大多数快速神经传递。然而，由于AMPA受体活性在CNS中普遍存在，一般拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致不希望的效果，例如共济失调、镇静和/或头晕，这些都是所有已知的一般AMPA受体拮抗剂所共有的。
为了避免上述副作用的问题，因此建议选择性调节TARPγ8相关的AMPA受体复合物提供有效的治疗剂，其也避免或减少与非选择性AMPA受体调节剂给药相关的副作用。TARPγ8主要在海马和皮质中表达，而TARPγ2主要在小脑中表达。在一个方面，TARPγ8的选择性调节可能避免调节TARPγ2相关的AMPA受体复合物，其在小脑中更普遍，从而减少与一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗作用相关的副作用。
例如，TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节被认为是有效的抗癫痫发作/抗癫痫治疗，减少了与一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗剂相关的副作用(例如镇静，共济失调和/或头晕)。类似地，使用TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性调节降低海马过度兴奋性可导致精神***症症状的正常化，并且它可防止随后的海马体积下降。在另一个实例中，经由选择性调节TARPγ8相关的AMPA受体复合物而选择性地减弱海马兴奋性可为患有双极障碍的患者提供治疗益处。同样，选择性调节海马内TARPγ8相关的AMPA受体复合物可提供有效的抗焦虑作用。
因此，本文提供了作为TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节剂的化合物。作为TARPγ8相关AMPA受体复合物的选择性调节剂的化合物改善和/或消除一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体调节剂的副作用(例如镇静、共济失调和/或头晕)。
在一些实施方案中，本文提供了选择性调节包含与蛋白质TARPγ8相关的GluA1受体的复合物的活性的化合物。
在一个实施方案中，TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性调节是指TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性拮抗作用。在另一个实施方案中，TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性调节是指TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性部分抑制。在另一个实施方案中，TARPγ8相关的AMPA受体复合物的选择性拮抗是指TARPγ8相关的AMPA受体复合物的负变构调节。
本发明涉及使用本文所述化合物来治疗诊断患有或患有由AMPA受体活性所介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法。这些方法通过向受试者施用本发明的化合物而实现。在一些实施方案中，本文所述的化合物对与AMPA受体复合物相关的TARPγ8的调节具有选择性。
AMPA受体介导的疾病、障碍或病症包括但不限于脑缺血、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、艾滋病神经紊乱、癫痫、精神障碍、流动性紊乱、疼痛、痉挛、食物中的毒素引起的神经紊乱、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌症疼痛、糖尿病神经病变、脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林巴利综合征)、慢性炎症脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、Marchifava-Bignami病、脑桥中央髓鞘溶解症、Devic综合征、Balo病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘障碍(例如，CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、Sjogren综合征、结节病、孤立性脑血管炎等)、schi精神***症、抑郁症和双极障碍。在一些实施方案中，AMPA介导的疾病、障碍或病症为抑郁症、焦虑障碍、焦虑抑郁症、创伤后应激障碍、癫痫、精神***症、前驱精神***症或认知障碍。
在一组实施方案中，AMPA受体介导的疾病、障碍或病症为与海马过度兴奋有关的病症。在一个实施方案中，本文提供了选择性抑制脑中海马体活性的方法，所述方法包括将本文所述的化合物给予有需要的受试者。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为抑郁症，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。如本文所用，抑郁症包括但不限于重度抑郁症、精神抑郁症、持续抑郁障碍、产后抑郁症、季节性情感障碍、对其它抗抑郁药具有抗性的抑郁症、与双极障碍相关的躁狂抑郁症、创伤后应激障碍等。在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为创伤后应激障碍(PTSD)，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为癫痫、精神***症或前驱精神***症，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗AMPA受体介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症为认知障碍，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。如本文所用，认知障碍包括但不限于轻度认知障碍、健忘症、痴呆、谵妄、与焦虑障碍相关联的认知损害、心境障碍、精神障碍等。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐有效预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将显而易见。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
某些定义
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-C6烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与前述示例中任一项等同的基团。
术语“卤代烷基”指链中具有1至12个碳原子并且至少一个氢被卤素取代的直链或带支链的烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，卤代烷基基团为C1-C4卤代烷基。一个示例性取代基为氟。本发明的优选的取代的烷基基团包括三卤代烷基基团诸如三氟甲基基团。卤代烷基包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CH2-CF3等。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷基基团的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解此类部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻'”,并且两个不同的间位被命名为“间和间’”。
Figure BDA0002041379100000241
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的X1取代基、在间位的X2取代基的3-吡啶基和在对位的X3取代基的3-吡啶基：
Figure BDA0002041379100000242
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，此类收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲的溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
波浪线
Figure BDA0002041379100000251
表示与分子其余部分的连接点。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。式(I)(以及式(IA)和(IB))的某些化合物或式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水，溶剂化物为水合物。此外，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的某些结晶形式或式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物是以晶体形式获得的。在其它实施方案中，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的晶体形式在性质上是立方体。在其它实施方案中，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐是以晶体形式获得的。在其它实施方案中，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为结晶形式的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种无定形形式获得。在其它实施方案中，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物在溶液中在一种或多种晶体形式和/或多晶型物之间转变。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)此类化合物的实际述及的形式，和(b)此类化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其它固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其它实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)此类实体(为此类实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其它在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘或氚(即2H、3H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其它地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施方案。
就取代基术语的第一个示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一种，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一种，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R5、R5a、Hal、PG、Z1和Z2，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一个，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R5、R5a、Hal、PG、Z1和Z2，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。举例说，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允许多于一种此类可能性时包含各种连接可能性。例如，本文提及二取代基–A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)和(IB))表示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends inActive Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of theOrange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665–72,S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于受试者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)和(IB))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。该类型的前药可如Robinson等人，J Med Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen,Designand Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作AMPA受体的调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调AMPA受体表达或活性的化合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调AMPA受体表达或活性的化合物。
术语“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上耐受性的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中，或以其它方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，术语任何疾病或障碍的“医治”或“治疗”是指改善疾病或障碍(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或障碍。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或障碍的发作。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受试者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约10mg/天至约2.5g/天。
“本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖如本文所述的式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。
一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病状。另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病相关联的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的化合物；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸为合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它合适媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间段内输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可合适地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)(以及式(IA)和(IB))所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
缩写
表3：本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表3：
Figure BDA0002041379100000361
Figure BDA0002041379100000371
Figure BDA0002041379100000381
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0002041379100000382
根据方案1，可商购或由式(II)的化合物合成获得式(IV)的化合物，在式(II)中R3为H、卤素、CH3或CF3，在式(IV)中R3如上所定义。在合适的溶剂如TFA中，用亲电子卤素源如溴处理式(II)的吲唑化合物，得到式(III)的化合物。在钯催化剂如Pd(dppf)Cl2等和合适的碱如乙酸钾等存在下，采用常规加热，在如100℃的温度下，在溶剂如1,4-二恶烷等中，用硼酸化试剂如联(硼酸频那醇酯)处理式(III)的化合物，得到式(IV)的化合物，在式(IV)中R3为H、卤素、CH3或CF3。
方案2
Figure BDA0002041379100000391
根据方案2，可商购或由式(V)、式(VI)、式(VII)的化合物合成获得式(VIII)的化合物，在式(VIII)中X为CH2或S并且R3为H、卤素、CH3或OCH3，在式(V)、式(VI)、式(VII)中R3如上所定义。在合适的溶剂如TFA或AcOH中，用亲电子卤素源如溴处理式(V)的化合物，得到式(VII)的化合物，其中X为CH2或S并且R3为H、卤素或CH3。或者，在80℃的温度下，在合适的溶剂如丁醇中，用水合肼处理式(VI)的靛红化合物，其中R3是OCH3，然后用合适的碱如三乙胺处理，并且在100℃的温度下加热，得到式(VII)的化合物，其中X为CH2并且R3是OCH3。
在钯催化剂如Pd(dppf)Cl2等和合适的碱如乙酸钾存在下，采用常规加热，在如100℃的温度下，在溶剂如1,4-二恶烷等中，用硼酸化试剂如联(硼酸频那醇酯)处理式(VII)的化合物，得到式(VIII)的化合物，在式(VIII)中X和R3如上定义。
方案3
Figure BDA0002041379100000401
根据方案3，由市售或可合成的式(IX)的化合物制备式(X)的氨基吡啶鎓盐化合物，在式(IX)中R1为H、卤素、C1-6烷基；R4a为卤素、C1-6代烷基或C1-6烷氧基；并且R5a为H或卤素。例如，在溶剂如二恶烷和水中，在0℃的温度下，将市售或可合成的式(IX)的化合物溶解在诸如DCM的溶剂中并与胺化试剂(通过用酸如高氯酸、TFA等处理(E)-N-((均三甲苯磺酰基)氧基)乙酰亚胺酸形成的)反应，得到式(X)的化合物，在式(X)中R1为H、卤素、C1-6烷基；R4a为卤素、C1-6代烷基或C1-6烷氧基；并且R5a为H或卤素。
以类似的方式，式(XII)的化合物，其中R1为H或CH3；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为Cl，与胺化试剂(通过用酸如高氯酸、TFA等处理(E)-N-((均三甲苯磺酰基)氧基)乙酰亚胺酸形成的)反应，得到式(XIII)的氨基吡啶盐化合物。
方案4
Figure BDA0002041379100000402
根据方案4，在合适的溶剂如AcOH中，使用常规加热，在室温至70℃的温度下，用四甲氧基甲烷、四乙氧基甲烷等处理式(X)的氨基吡啶鎓盐化合物，得到式(XIV)的化合物，在式(XIV)中R1为H或CH3，R4a为C1-6卤代烷基并且R5a为Cl。
方案5
Figure BDA0002041379100000411
在酸性溶剂如异丁酸、丙酸等中，在150℃的温度下使用微波加热，用适当取代的酸酐如异丁酸酐、丙酸酐冷凝缩合式(X)的氨基吡啶鎓盐化合物，在式(X)中R1为H、卤素或C1-6烷基；R4a为卤素或C1-6卤代烷基；并且R5a为H；得到式(XV)的化合物，在式(XV)中R1为H、卤素或C1-6烷基；R4a为卤素或C1-6卤代烷基；R5a为H；并且R2为C1-6烷基。
在另一种方法中，在碱如三乙胺在合适溶剂如甲醇、甲苯等存在下，在室温至45℃的温度下，用适当取代的酸酐如三氟乙酸酐或适当取代的酯如二氟乙酸甲酯、2,2-二氟丙酸甲酯等缩合式(X)的氨基吡啶鎓盐化合物，在式(X)中R1为H、卤素或C1-6烷基；R4a为卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；并且R5a为H或卤素。得到式(XV)的化合物，在式(XV)中R1为H、卤素或C1-6烷基；R2为C1-6卤代烷基；R4a为卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；并且R5a为H或卤素。
在另一种方法中，在合适的溶剂如AcOH、MeOH、DMF或其混合物中，在添加剂如Cu(OAc)2或Na2S2O5的存在下，在70℃至90℃的温度下用式R6(C＝O)H的脂族或碳环醛处理式(X)的化合物，在式(X)中R1为H、C1-6烷基或卤素，R4a为卤素、C1-6卤代烷基；并且R5a为H或卤素。得到式(XV)的化合物，在式(XV)中R1为H、C1-6烷基或卤素；R2为C1-6烷基或C3-8环烷基；R4a为卤素、C1-6卤代烷基；并且R5a为H或卤素。
方案6
Figure BDA0002041379100000421
根据方案6，由式(XV)的化合物制备式(XVII)的化合物，在式(XVII)中R1为C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4为CF2H；并且R5a为H；在式(XV)中，其中R1为C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4为碘；并且R5a为H。例如，在钯催化剂如Pd(PPh3)4、合适的碱如碳酸钠存在下，在溶剂如二恶烷和水中，在如110℃的温度下使用微波加热，用乙烯基硼酸频哪醇酯处理式(XV)的化合物，得到乙烯基产物，其用高碘酸钠处理氧化裂解，得到式(XVI)的化合物，在式(XVI)中R4b为(C＝O)H。在合适的溶剂如DCM中，采用常规加热，在35℃的温度下，用亲核氟化试剂如DAST处理式(XVI)的化合物，在式(XVI)中R4b为(C＝O)H，得到式(XVII)的化合物。
在另一个实施方案中，在钯催化剂如Pd2(dba)3、膦配体如三邻甲苯基膦、合适的碱如三乙胺存在下，在溶剂如DMF中，使用微波加热，在110℃的温度下，用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷处理式(XV)的化合物，在式(XV)中R1为H；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4为卤素；并且R5a为H，得到烯醇醚产物，其立即用含水酸如HCl水解，得到式(XVI)的化合物，在式(XVI)中R4b为(C＝O)CH3。在合适的溶剂如DCM中，采用常规加热，在35℃的温度下，用亲核氟化试剂如DAST处理式(XVI)的化合物，在式(XVI)中R4b为(C＝O)CH3，得到式(XVII)的化合物，在式(XVII)中RR1为H；R2为C1-6卤代烷基；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为H。
在另一个实施方案中，式(XV)的化合物，在式(XV)中R1为H或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为Cl；在式(XV)中R1为H或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6卤代烷基；R4a为I；并且R5为Cl。例如，在强碱如异丙基氯化镁存在下，在合适的溶剂如THF等中，在如0℃的温度下，式(XV)的化合物进行金属-卤素交换反应，然后用甲酰化试剂如N-甲酰基哌啶处理，得到式(XVI)的醛化合物，在式(XVI)中R4b为(C＝O)H。如前所述，用亲核氟化处理式(XVI)的化合物，得到式(XVII)的化合物，在式(XVII)中R4为C1-6卤代烷基。
在另一种方法中，由式(XV)的化合物制备式(XVII)的化合物，在式(XVII)中R1为H或C1-6烷基；R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为H；在式(XV)中R1为CH3；R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R4a为I；并且R5a为H。在添加剂如CuI存在下，在合适的溶剂体系如DMF/DMPU中，采用微波加热，在130℃的温度下，用三氟甲基化试剂如2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯处理式(XV)的化合物，得到式(XVII)的化合物，在式(XVII)中R4为C1-6卤代烷基。
方案7
Figure BDA0002041379100000431
根据方案7，在金属介导的交叉偶合反应如Stille偶合中，由式(XV)的化合物制备式(XVIII)的化合物，在式(XVIII)中R4c为C1-6烯基，在式(XV)中，R1为H；R2为C1-6卤代烷基；R4a为I；并且R5a为Cl。例如，在合适的溶剂如DCE中，采用微波加热，在如120℃的温度下，用有机锡烷试剂如三丁基(乙烯基)锡等处理式(XV)的化合物，得到式(XVIII)的化合物，在式(XVIII)中R4c为CH＝CH2。在本领域技术人员已知的条件下，例如在氢气氛下，在合适的催化剂如Pd/C等存在下，在合适的溶剂如MeOH、EtOAc等中，氢化式(XVIII)的化合物得到式(XVII)的化合物，在式(XVII)中R4为C1-6烷基。
方案8
Figure BDA0002041379100000441
根据方案8，在诸如DMF的溶剂中，在式(XIX)的炔酸酯(其中R2为CF3)和合适的碱(例如Et3N、K2CO3等)存在下，式(XIII)的化合物进行[3+2]环加成反应，在式(XIII)中R1为H或CH3；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为Cl；。随后用合适的氧化剂如DDQ处理，得到式(XX)的化合物。
在金属介导的交叉偶合反应如Suzuki反应中，将式(XX)的化合物与适当取代的市售或可合成取代的式(IV)硼酸酯偶合。例如，在合适的钯催化剂如Pd(dppf)Cl2等、合适的碱如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3等存在下，在合适的溶剂如二恶烷、水或其混合物中，采用常规微波加热，在如110℃的温度下，式(XX)的化合物与7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑反应，在式(XX)中R1为H或CH3；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为Cl；得到式(XXI)的化合物，在式(XXI)中R5a为7-氯-1H-吲唑-5-基。
方案9
Figure BDA0002041379100000451
根据方案9，在本领域技术人员已知的条件下水解，例如，在溶剂体系如二恶烷/水中，在如60℃的合适的温度下，用合适的碱如氢氧化锂处理式(XX)的酯化合物，得到式(XXII)的化合物。通过在合适的溶剂如DMSO中，使用常规加热，在如120℃的温度下，用催化量的碳酸银和乙酸处理，使式(XXII)的化合物脱羧，得到式(XXIII)的化合物)，在式(XXIII)中R1为H或CH3；R2和R4为C1-6卤代烷基。并且R5a为Cl。
根据方案9中所述的方法对式(XXI)的化合物进行水解和脱羧，在式(XXI)中R1为H；R4为C1-6烷基；并且R5a为7-氯-1H-吲唑-5-基，得到式(I)的化合物。
方案10
Figure BDA0002041379100000452
根据方案10，通过与末端炔烃和式(XXIV)的化合物的Sonogashira偶合反应制备式(XXVI)的化合物，在式(XXVI)中R1为H，R2为C1-6烷基或C3-8环烷基，并且R4为C1-6卤代烷基，在式(XXIV)中R1为H，R4为C1-6卤代烷基，并且HAL为Br。例如，在铜助催化剂如CuI、钯催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等、合适的胺碱如二异丙基乙胺等存在下，在合适的溶剂如THF、DMF等中，采用常规方法加热，在如70℃的温度下，用式(XXV)的末端炔烃处理式(XXIV)的化合物，在式(XXV)中R2为C1-6烷基或C3-8环烷基，得到式(XXVI)的化合物，在式(XXVI)中R1、R2和R4如上定义。
使用先前描述的条件，使式(XXVI)的化合物与胺化试剂(通过用酸如TFA处理(E)-N-((均三甲苯磺酰基)氧基)乙酰亚胺酯制备的)，得到式(XXVII)的吡啶鎓化合物。将式(XXVII)的化合物在溶剂如AcOH中在合适的温度如80℃下加热，得到式(XXVIII)的化合物，在式(XXVIII)中R1为H，R2为C1-6烷基或C3-8环烷基，并且R4为C1-6卤代烷基。
方案11
Figure BDA0002041379100000461
根据方案11，在金属介导的交叉偶合反应如前述Suzuki反应中，使式(XII)的化合物与适当取代的市售或合成可得的硼酸酯如式(IV)的化合物反应，在式(XII)中R1为H；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为Br，得到式(XXIX)的化合物。在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氮保护基团(PG)如四氢吡喃基(THP)保护式(XXIX)的化合物，得到式(XXX)的化合物。使用先前描述的条件，使式(XXVI)的化合物与胺化试剂(通过用酸如TFA处理(E)-N-((均三甲苯磺酰基)氧基)乙酰亚胺酯制备的)，得到式(XXXI)的吡啶鎓化合物，在式(XXXI)中–Z1-Z2-为-CH＝N-，并且PG是THP。
方案12
Figure BDA0002041379100000471
根据方案12，在前述条件下，式(XXXI)的化合物在式(XIX)的炔酸酯存在下经历[3+2]环加成，在式(XIX)中R2为异丙基，得到式(XXXII)的化合物。由式(XXXII)的化合物分两步制备式(XXXIII)的化合物。在第一步中，在前述条件下水解式(XXXII)的化合物，然后通过用酸如HCl水溶液处理使THP保护基脱保护，得到式(XXXIII)的化合物，在式(XXXIII)中R1为H；R4为C1-6卤代烷基；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-。
方案13
Figure BDA0002041379100000472
根据方案13，在Suzuki金属介导的交叉偶合反应中，采用微博加热，在110℃至190℃的温度下，在溶剂体系如二恶烷、水或其混合物中，使式(XV)的化合物于适当取代的市售苯基或式R4d-B(OH)2的吡啶基硼酸、合适的钯催化剂如Pd(PPh3)4、XPhos-Pd-G2、Pd(dppf)Cl2、PdCl2-CH2Cl2等、碱如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等反应，在式(XV)中R1为H；并且R2为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C3-8环烷基；R4a为I；并且R5a为Cl；得到未分离的式(XXXIV)的化合物。在使用前述条件的Suzuki反应中，立即在同一反应容器中用市售或合成可得的式(IV)或式(VIII)硼酸酯处理式(XXXIV)的化合物，在式(XXXIV)中R3为H或CH3；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-或-CH2-C(＝O)-；得到式(I)的化合物，其中Y为N；R1为H；R2为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C3-8环烷基；R3为H或CH3；R4为被F或吡啶基取代的苯基；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-或-CH2-C(＝O)-。
方案14
Figure BDA0002041379100000481
在合适的溶剂如THF中，在-70℃至-78℃的合适温度下，用碱如正丁基锂处理通过前述方案中先前描述的方法制备的式(XXXV)的化合物，在式(XXXV)中Y为N或CH；R1为H、卤素或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基烷基或C3-8环烷基；并且R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；然后用亲电子卤素源如1,2-二碘乙烷、六氯乙烷、溴等猝灭，得到式(XXXVI)的化合物，在式(XXXVI)中R5a为Br、Cl或I。在前述Suzuki条件下，式(XXXVI)的化合物与市售或可合成的式(IV)或式(VIII)的硼酸酯偶合，得到式(I)的化合物，在式(I)中Y为N或CH；R1为H、卤素或C1-6烷基；R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基烷基或C3-8环烷基；R3为H、-CH3或卤素；R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；并且-Z1-Z2-为-CH＝N--CH＝N-、-CH2-C(＝O)-或-S-C(＝O)-。
根据方案9中所述的方法对式(XXI)的化合物进行水解和脱羧，其中R1为H；R4为C1-6卤代烷基；并且R5a为7-氯-1H-吲唑-5-基，得到式(I)的化合物。
根据方案9中所述的方法对式(XXXIII)的化合物进行脱羧，其中R1为H；R4为C1-6卤代烷基；并且-Z1-Z2-为-CH＝N-，得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE(聚四氟乙烯)管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(Little Things Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μm,30×100mm或50×150mm)或XBridge 18C OBD柱(5μM，30×100mm或50×150mm)，并且使移动相5％ACN的20mM NH4OH溶液保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为40mL/分钟或者80mL/分钟。
或
Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有Inertsil ODS-3柱(3μm,30×100mm，T＝45℃)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持3分钟，流量为80mL/分钟。
或
Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有XBridge C18OBD柱(5μm，50×100mm)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流量为80mL/分钟。
或
Gilson HPLC，具有XBridge C18柱(5μm,100×50mm)，移动相为5-99％ACN的20mMNH4OH溶液，进行10分钟，然后在99ACN下保持2分钟，流量为80mL/分钟。
制备性超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备性SFC***，来自Bergerinstruments的APS 1010***或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴-150巴以40mL/分钟-60mL/分钟范围内的流速进行。柱加热到35℃-40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
中间体1：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑。
Figure BDA0002041379100000511
向5-溴-7-氯-1H-吲唑(1.0g，4.3mmol)的二恶烷(15mL)溶液中加入KOAc(850mg，8.6mmol)、联(硼酸频那醇酯)(1.3g，5.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(316mg，0.43mmol)。将溶液用氮气脱气，然后在85℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释，用EtOAc(x 2)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，并将粗产物用DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体(916mg，76％)。MS(ESI)：C13H16BClN2O2的质量计算值为278.5；m/z实测值为279.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.25(s,1H),8.18–8.05(m,1H),7.56(s,1H),1.31(s,12H)。
中间体2：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100000521
用5-溴-7-甲基-1H-吲唑代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C14H19BN2O2的质量计算值为258.1；m/z实测值为259.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(s,1H),5.76(s,1H),2.52(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体3：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100000522
用5-溴-7-甲基二氢吲哚-2-酮代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2NO2的质量计算值为273.1；m/z实测值为274.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.32(s,1H),7.31(s,1H),3.47(s,2H),2.19(s,3H),1.26(s,12H)。
中间体4：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基)- 1H-吲唑。
Figure BDA0002041379100000523
用5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C14H19BN2O2的质量计算值为312.0；m/z实测值为313.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.48–8.44(m,1H),8.18(s,1H),8.09–8.07(m,J＝1.0Hz,1H),1.38(s,12H)。
中间体5：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚- 2-酮
Figure BDA0002041379100000531
步骤A：5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮。向冷却的(0℃)7-氯二氢吲哚-2-酮(1.0g，6.0mmol)的TFA(11mL)溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.0g，6.0mmol)，并且在0℃下搅拌所得混合物保持6小时。真空除去溶剂，将残余物稀释，并且依次用DCM(25mL)和EtOAc(25mL)蒸发。将粗产物用EtOH研磨，得到标题化合物，为白色固体(861mg，58％)。MS(ESI)：C8H5BrClNO的质量计算值为244.9；m/z实测值为246.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.52–7.48(m,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),3.62(s,2H)。
步骤B：7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2- 酮。用5-溴-7-氯二氢吲哚-2-酮代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。将粗产物用DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体(1.6g，65％)。MS(ESI)：C14H17BClNO3的质量计算值为293.1；m/z实测值为294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),3.60(t,J＝1.0Hz,2H),1.28(s,12H)。
中间体6：7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BDA0002041379100000532
步骤A：5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮。在0℃下，向7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(1.0g，5.6mmol)的AcOH(5.6mL)悬浮液中加入溴(0.35mL，6.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰中并搅拌0.5小时。过滤所得混合物，用H2O洗涤固体，得到标题化合物，为橙色固体(1.3g，92％)。MS(ESI)：C9H6BrNO3的质量计算值为256.0；m/z实测值为257.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤B：5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮。向5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(670mg，2.6mmol)的正丁醇(8mL)溶液中加入水合肼(153μL，3.1mmol)。将混合物在80℃下加热3小时。将温度保持在80℃并加入三乙胺(548μL，3.9mmol)。然后将温度升至100℃并将反应物在回流下搅拌24小时。将反应冷却至室温并将混合物真空浓缩。将粗残余物悬浮在己烷中，过滤所得混合物。用己烷洗涤固体，得到标题化合物(297mg，46％)。MS(ESI)：C9H8BrNO2的质量计算值为242.0；m/z实测值为242.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.02(q,J＝1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.50(t,J＝1.0Hz,2H)。
步骤C：7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲 哚-2-酮。用5-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。将粗产物用EtOAc研磨，得到标题化合物，为黄色固体(265mg，75％产率)。MS(ESI)：C15H20BNO4的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.16(d,J＝1.1Hz,1H),7.10(s,1H),3.82(s,3H),3.48(s,2H),1.28(s,12H).
中间体7：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
Figure BDA0002041379100000551
步骤A：6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。向冷却的(0℃)6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.0g，4.4mmol)的THF(8.0mL)溶液中分批加入60wt％的氢化钠矿物油(208mg，5.2mmol)。将搅拌在0℃下保持20分钟，然后在10分钟内滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.77ml，4.4mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将粗混合物用水稀释并用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(1.2g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.04(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.38(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),5.42(d,J＝2.7Hz,2H),3.63(t,J＝7.8Hz,2H),0.92(t,J＝7.8Hz,2H),0.00(s,9H)。
步骤B：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H))-酮。用6-溴-3-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮替代5-溴-7-氯-1H-二氢吲哚，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.64(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),2.59–2.58(m,2H),1.38(s,12H),0.00(s,9H)。
中间体8：1,2-二氨基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000552
向冷却的(0℃)乙基(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸酯(5.3g，19mmol)的二恶烷(23mL)溶液中滴加70％高氯酸(20mL，232mmol)。加完后，将温度保持在0℃下10分钟，然后立即加入冰冷的水(95mL)。通过真空过滤收集所得沉淀物并用水洗涤(注意：据报道该化合物在干燥时可能具有***性)。将白色固体立即溶解在DCM(40mL)中，用Na2SO4干燥并过滤。然后将滤液滴加到冷却的(0℃)5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.5g，9.3mmol)的DCM(79mL)溶液中。将反应温热至室温并搅拌2小时。加入***，真空过滤收集得到的白色固体，得到标题化合物(3.5g，100％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.49-8.70(bm,2H),8.64(s,1H),8.09(m,1H),7.19(d,J＝9.4Hz,1H),6.81(s,2H),6.74(br s,2H),2.49(s,3H),2.17(s,3H)。
中间体9：1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000561
步骤A：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。将9个单独的密封管(每个含有2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(10.0g，46.3mmol)和氢氧化铵(91g，100mL，2600mmol)的混合物)在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后，合并所有密封管的内容物，并将溶剂真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；5-20％EtOAc/石油醚)得到标题化合物，为无色油状物(57g，66％)，其静置后固化。MS(ESI)：C6H4ClF3N2的质量计算值为196.0；m/z实测值为196.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(br s,2H)。
步骤B：1,6-氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。向冷却的(-5℃)TFA(429mL)和水(45mL)溶液中加入(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯(124g，435mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入冰水(500mL)，过滤所得沉淀物并用水(2×50mL)洗涤。将固体溶解在DCM(500mL)中，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液滴加到冷却的(0℃)6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(57g，290mmol)的DCM(500mL)悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入MTBE(200mL)中，然后过滤。将滤饼用MTBE(3×50mL)洗涤并在真空下干燥。将固体用5:1DCM/MeOH(300mL)研磨3小时并过滤。将滤饼用DCM(2×150mL)洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物，为灰色固体(75g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(br s,1H),9.06(br s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.58(s,1H),2.50(s,6H),2.17(s,3H)。
中间体10：1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000571
步骤A：6-氯-5-碘吡啶-2-胺。向6-氯吡啶-2-胺(50.0g，389mmol)的DMF(700mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(105g，467mmol)。将棕色溶液在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水(2.1L)中并过滤。将滤饼用水(2×500mL)洗涤，然后在真空下干燥。纯化(FCC，SiO2；5-20％EtOAc/石油醚)得到标题化合物(83g，75％)，为粉红色固体。MS(ESI)：C5H4ClIN2的质量计算值为253.9；m/z实测值为254.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(br s,2H)。
步骤B：1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。在步骤B中用6-氯-5-碘吡啶-2-胺代替6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，以类似于中间体9的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(br s,2H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.73(br s,2H),6.58(s,2H),2.48(s,6H),2.16(s,3H)。
中间体11：1,6-二氨基-2-溴-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000572
用6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，以类似于中间体8的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,2H),7.95(d,J＝9.8Hz,1H),7.08(d,J＝9.8Hz,1H),6.74(br s,2H),6.55(s,2H),3.86(s,3H),2.49(s,3H),2.17(s,3H)。
中间体12：1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000581
向冷却的(0℃)乙基(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸酯(0.732g，2.56mmol)的二恶烷(3.2mL)溶液中滴加70％高氯酸(2.75mL，32.2mmol)。加完后，将温度保持在0℃下10分钟，然后立即加入冰冷的水(13mL)。通过真空过滤收集所得沉淀物并用水洗涤(注意：据报道该化合物在干燥时可能具有***性)。将白色固体立即溶解在DCM(5.5mL)中，经Na2SO4干燥并过滤。然后将滤液滴加到冷却的(0℃)5-碘-3-甲基吡啶-2-胺(0.3g，1.28mmol)的DCM(11mL)溶液中。将反应温热至室温并搅拌3.5小时。加入***，真空过滤收集得到的白色固体，得到标题化合物(517mg，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(br s,2H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(s,1H),6.81(br s,2H),6.73(s,2H),2.49(s,6H),2.19(s,3H),2.17(s,3H)。
中间体13：1,2-二氨基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸 盐。
Figure BDA0002041379100000582
步骤A：3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.10g，5.60mmol)的DMF(2.3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(822mg，6.16mmol)，并将反应混合物在60℃下加热持续2小时。冷却至室温后，加入Et2O(6mL)并将混合物用1N NaOH中和。用EtOAc(x2)萃取水层，用盐水(x3)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体(1.34g)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C6H3Cl2F3N2的质量计算值为230.0；m/z实测值为230.9[M+H]+。
步骤B：1,2-二氨基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。用3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，以类似于中间体8的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C6H5Cl2F3N3的质量计算值为246.0；m/z实测值为247.0[M+H]+。
中间体14：1,2-二氨基-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000591
用3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，以类似于中间体8的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.42(br s,2H),8.56(m,1H),8.37(m,1H),7.01(s,2H),6.73(s,2H),2.48(s,6H),2.17(s,3H)。
中间体15：1,2-二氨基-5-溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000592
向冷却的(-5℃)TFA(18.0mL，235mmol)和水(2.5mL)的混合物中加入(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯(12.4g，43.4mmol)并且将混合物在-5℃下保持1.5小时。加入冰冷的水(30mL)并将混合物用DCM(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并加入冰冷的5-溴吡啶-2-胺(5.0g，29mmol)的DCM(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向粗反应混合物中加入***(30mL)，过滤得到的白色沉淀，用***洗涤，得到标题化合物(4.5g，40％)。MS(ESI)：C5H7BrN3的质量计算值为188.0；m/z实测值为189.0[M+H]+。
中间体16：5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000601
在0℃下，向1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体9，500mg，1.21mmol)在MeOH(6.2mL)中的悬浮液中加入Et3N(0.51mL，3.65mmol)，通过注射器滴加三氟乙酸酐(0.26mL，1.86mmol)。将反应在0℃下保持10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，然后分层。用EtOAc(x2)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(233mg，66％)。MS(ESI)：C8H2ClF6N3的质量计算值为289.0；m/z实测值为290.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(m,1H),7.93(m,1H)。
中间体17：5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000602
用1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C7H2ClF3IN3的质量计算值为346.9；m/z实测值为347.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(d,J＝9.3Hz,1H)。
中间体18：5-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000603
用1,6-二氨基-2-溴-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5BrF3N3O的质量计算值为295.0；m/z实测值为296.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
中间体19：6-碘-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000611
用1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5F3IN3的质量计算值为326.9；m/z实测值为327.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(m 1H),7.64(m,1H),2.66(s,3H)。
中间体20：6-溴-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000612
用1,2-二氨基-5-溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(m 1H),8.04(m,1H),8.01(m,1H)。
中间体21：5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000613
用二氟乙酸甲酯代替三氟乙酸酐并加热至45℃而不是在室温下搅拌，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C8H3ClF5N3的质量计算值为271.0；m/z实测值为272.0[M+H]+。
中间体22：5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000621
用1,6-二氨基-2-溴-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐以及用二氟乙酸甲酯代替三氟乙酸酐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物，同时在45℃加热而不是在室温下搅拌。MS(ESI)：C8H6BrF2N3O的质量计算值为277.0；m/z实测值为278.0[M+H]+。
中间体23：5-氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000622
向1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体9)(300mg，0.73mmol)的AcOH(5.8mL)和MeOH(2.85mL)溶液中加入Cu(OAc)2(66mg，0.36mmol)和丙醛(0.16mL，2.19mmol)。将反应在70℃下加热5小时，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。将混合物用4N NaOH(约25mL)小心地中和，然后用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为浅黄色固体(90mg，49％)。MS(ESI)：C9H7ClF3N3的质量计算值为249.0；m/z实测值为250.1[M+H]+。
中间体24：5-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000631
用环丙烷甲醛代替丙醛并加热至90℃而不是70℃，以类似于中间体23的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7ClF3N3的质量计算值为261.0；m/z实测值为262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(m,1H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),2.32(m,1H),1.18(m,4H)。
中间体25：5-氯-2-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000632
用1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体23的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C8H7ClIN3的质量计算值为306.9；m/z实测值为307.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体26：5-氯-2-环丙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000633
用1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐并且用环丙烷甲醛代替丙醛，以类似于中间体23的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7ClIN3的质量计算值为318.9；m/z实测值为319.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),2.27(m,1H),1.14(m,4H)。
中间体27：2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000641
向1,2-二氨基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体8,0.5g，1.3mmol)的异丁酸(1.9mL)溶液中加入异丁酸酐(0.66mL，4.0mmol)。将反应在微波反应器中在150℃下搅拌30分钟，然后用EtOAc和H2O稀释。然后将混合物用4N NaOH中和，用EtOAc萃取水层两次，并且用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(192mg，63％)。MS(ESI)：C10H10F3N3的质量计算值为229.1；m/z实测值为230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.63(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),3.36–3.23(m,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体28：8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000642
用1,2-二氨基-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,2-二氨基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体27的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F4N3的质量计算值为247.1；m/z实测值为249.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(t,J＝1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.24(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体29：2-乙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000643
用1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,2-二氨基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，用丙酸酐代替异丁酸酐，以及用丙酸代替异丁酸，以类似于中间体27的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H10IN3的质量计算值为287.1；m/z实测值为288.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12–9.02(m,1H),7.70–7.60(m,1H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝0.9Hz,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体30：2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000651
向2-二氨基-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(250mg，0.63mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入丙醛(0.17ml，2.4mmol)，然后加入偏亚硫酸氢钠(255mg，1.3mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h；将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经用Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(88mg，60％)。MS(ESI)：C9H7F4N3的质量计算值为233.1；m/z实测值为234.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55–9.51(m,1H),8.04(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体31：2-环丙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000652
用环丙烷甲醛代替丙醛，以类似于中间体30的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7F4N3的质量计算值为245.1；m/z实测值为246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(t,J＝1.3Hz,1H),8.02(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),2.26(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.16–1.11(m,2H),1.06–1.01(m,2H)。
中间体32：8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000661
向微波小瓶中加入6-碘-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(139mg，0.43mmol)、2,2-二氟甲基-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.14mL，1.1mmol)、CuI(202mg，1.1mmol)、DMPU(0.3mL，2.4mmol)和DMF(2.7mL)。将小瓶在真空下抽空并用N2(x3)回填，然后加盖并密封。然后将反应在微波反应器中在130℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并经
Figure BDA0002041379100000662
垫过滤，用MeOH洗脱。将滤液真空浓缩后，将残余物溶于EtOAc和H2O的混合物中。有机层用饱和NH4Cl洗涤，然后将合并的水层用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物用盐水(x3)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为浅黄色油状物(79mg，69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.60(s,1H),2.76(s,3H)。
中间体33：2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000663
用2-乙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替6-碘-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体32的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10F3N3的质量计算值为229.2；m/z实测值为230.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.73(t,J＝1.5Hz,1H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体34：5-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000664
用乙醛代替丙醛，以类似于中间体23的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C8H5ClF3N3的质量计算值为235.0；m/z实测值为236.0[M+H]+。
中间体35：5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000671
步骤A：5-氯-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛。在0℃下，向5-氯-2-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体25,409mg，1.33mmol)的THF(4.4mL)溶液中加入加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液；0.8mL，1.60mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入N-甲酰基哌啶(0.18mL，1.60mmol)。将反应温热至室温并搅拌2小时。然后将混合物转移到搅拌的AcOH溶液(1mL)中并用EtOAc稀释。加入饱和NH4Cl和H2O，用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(194mg，70％)。MS(ESI)：C9H8ClN3O的质量计算值为209.0；m/z实测值为210.0[M+H]+。
步骤B：5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。在0℃下，在N2气氛下向5-氯-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(217mg，1.04mmol)的DCM(21mL)溶液中通过注射器滴加二乙氨基三氟化硫(0.82mL，6.21mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并在35℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰(约25mL)中，用饱和NaHCO3(30mL)水溶液稀释，并用DCM(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物(193mg，80％)。MS(ESI)：C9H8ClF2N3的质量计算值为231.0；m/z实测值为232.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.69(m,2H),7.03(t,J＝54.4Hz,1H),3.02(q,J＝7.6Hz,2H),1.45(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体36：5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000681
在步骤A中用5-氯-2-环丙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体26)代替5-氯-2-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以与中间体35类似的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8ClF2N3的质量计算值为243.0；m/z实测值为244.1[M+H]+。
中间体37：5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000682
在步骤A中用5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体17)代替5-氯-2-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以与中间体35类似的方式制备标题化合物。MS(ESI)：的质量计算值为271.0；m/z实测值为272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.96(m,1H),7.96–7.91(m,1H),7.07(t,J＝56Hz,1H)。
中间体38：5-碘-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000683
在-78℃下，向2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体27,100mg，0.44mmol)的THF(2.9mL)溶液中通过注射器滴加正丁基锂(己烷中1.6M；0.33mL，0.52mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入1,2-二碘乙烷(148mg，0.524mmol)的THF(0.75mL)溶液，并在-78℃下保持搅拌10分钟。然后将反应温热至室温保持另外30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将水层用EtOAc(x2)萃取，并用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(127mg，82％)。MS(ESI)：C10H9F3IN3的质量计算值为355.0；m/z实测值为356.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.63(m,2H),3.42–3.29(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体39：2-乙基-8-氟-5-碘-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000691
用2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体38的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H6F4IN3的质量计算值为359.0；m/z实测值为359.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝10.9Hz,1H),2.94(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体40：5-氯-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000692
向冷却(-78℃)的2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(55mg，0.24mmol)的THF溶液在10分钟内滴加(1.5mL)正丁基锂(1.6M/己烷，0.17mL，0.28mmol)。将搅拌在-78℃保持30分钟，然后在10分钟内滴加六氯乙烷(67mg，0.28mmol)的THF(1.5mL)溶液。添加后，将混合物温热至室温并再搅拌10分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(36mg，56％)。MS(ESI)：C9H6ClF4N3的质量计算值为267.6；m/z实测值为269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝10.4Hz,1H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体41：7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
Figure BDA0002041379100000701
步骤A：2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐。在-5℃下向TFA(80mL，104mmol)和H2O(8.2mL)的混合物中加入(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯(15g，52.6mmol)，并且将反应混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水(150mL)。收集沉淀物并用水(20×50mL)洗涤。将白色固体溶于DCM(250mL)中，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液冷却至0℃并向该溶液中滴加2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(9.6g，52.9mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌22小时。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释，并且收集沉淀物。将固体用Et2O(100mL)洗涤并真空干燥。将粗产物用Et2O(100mL)研磨，得到标题化合物(6.18g，30％)，为白色结晶固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝6.4,1.3Hz,1H),8.87(br s,2H),8.70(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.1,6.5Hz,1H),6.74(s,2H),2.53–2.47(m,6H),2.17(s,3H)。
步骤B：7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。向2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.83g，4.61mmol)的DMF(15mL)冷却的溶液(0℃)中加入4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(550μL，3.85mmol)和三乙胺(640μL，4.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃并加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(2.1g，9.25mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用EtOAc(300mL)稀释，依次用水(2×100mL)、10％NaHCO3(50mL)和水(50mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。纯化(FCC，SiO2；40-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(715mg，51％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C12H7ClF6N2O2的质量计算值为360.0；m/z实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.33(d,J＝9.5Hz,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体42：7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000711
步骤A：7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。向7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(535mg，1.48mmol)在1,4-二恶烷和水(5:1，22.2mL)的混合物中的悬浮液加入氢氧化锂一水合物(93mg，2.21mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。加入另外的氢氧化锂一水合物(62mg，1.48mmol)，并在60℃下继续搅拌1.5小时。冷却至室温后，通过加入1M HCl将混合物酸化至pH 3，然后真空除去溶剂。将残余物溶于水(40mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(1×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2；5％IPA/Et2O)得到标题化合物(185mg，37％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C10H4ClF6N2O2的质量计算值为332.0；m/z实测值为331.0[M-H]-。
步骤B：7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(109mg，0.328mmol)的DMSO(5.5mL)溶液中加入碳酸银(25mg，0.0907mmol)和AcOH(3μL，0.0524mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用水(3×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。纯化(FCC，SiO2；10％EtOAc/己烷)得到标题化合物(53mg，56％)，为白色结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝9.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(s,1H)。
中间体43：7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000712
步骤A：2-(2-环丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)吡啶。将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5g，22.1mmol)、环丙基乙炔(2.43mL，28.7mmol)、CuI(1.89g，9.92mmol)、Pd(PPh3)4(409mg，0.354mmol)和二异丙胺(5.27mL，37.6mmol)的混合物的THF(60mL)溶液在70℃下搅拌18小时。在减压下蒸发反应混合物。纯化(FCC，SiO2；100％Et2O)得到标题化合物，再纯化(FCC，SiO2；50％DCM/己烷)，得到标题化合物(3.72,79％)，为浅棕色固体。MS(ESI)：C11H8F3N的质量计算值为211.1；m/z实测值为211.8[M+H]+。
步骤B：2-(2-环丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺；2,4,6-三甲基苯磺 酸盐。向冷却的(-5℃)TFA(12.1mL，158mmol)和水(1.4mL)的混合物中加入(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯(3.38g，11.8mmol)，并且搅拌反应混合物持续1.5小时。加入冰水(60mL)，并且收集所得沉淀物并用水(10×10mL)洗涤。将固体溶解在DCM(40mL)中，经MgSO4干燥并过滤。将滤液冷却至0℃并加入2-(2-环丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)吡啶(1.67g，7.91mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并用Et2O(80mL)稀释。收集沉淀物并用Et2O(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(2.00g，59％)，为浅黄色固体。
步骤C：2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。在80℃将2-(2-环丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.46g，3.42mmol)的AcOH(14mL)溶液搅拌持续16小时。冷却至室温后，加入冰水(20mL)并通过加入2M NaOH将pH调节至约9。用DCM(2×70mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法(SiO2；100％二异丙醚)对残余物进行纯化，得到标题化合物(727mg，93％)，为浅棕色液体。MS(ESI)：C11H9F3N2的质量计算值为226.1；m/z实测值为227.1[M+H]+。
步骤D：7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向冷却的(-70℃)2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(101mg，0.447mmol)的THF(1mL)溶液中加入正丁基锂(2.27M在正己烷中，260μL，0.590mmol)。将反应混合物温热至-40℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-70℃并加入溴(30μL，0.583mmol)的THF(600μL)溶液。将温度在-70℃下保持1小时，然后在室温保持21小时。用饱和NH4Cl(1mL)水溶液淬灭反应并且真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(50mL)中，用水(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2；50％DCM/己烷)得到标题化合物(54mg，39％)，为黄色固体。MS(ESI)：C11H8BrF3N2的质量计算值为304.0；m/z实测值为305.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),6.69(s,1H),2.21–2.14(m,1H),1.11–1.03(m,2H),0.91–0.82(m,2H)。
中间体44：7-溴-2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000731
在步骤A中用3-甲基丁-1-炔代替环丙基乙炔，以类似于中间体43的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10BrF3N2的质量计算值为306.0；m/z实测值为306.7[M+H]+。
中间体45：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲 唑-1-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002041379100000732
步骤A：5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯。将5-溴-7-甲基-1H-吲唑(5g，23.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.8g，35.7mmol)、三乙胺(3.65mL，26.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶的混合物(将300mg，2.46mmol)的乙腈(100mL)溶液在室温下搅拌4小时。蒸发反应混合物，得到标题化合物(7.2g，97％粗产率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。MS(ESI)：C13H15BrN2O2的质量计算值为310.0；m/z实测值为254.7[M+H-t-Bu]+。
步骤B：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑- 1-羧酸叔丁酯。用5-溴-7-甲基-3α,7α-二氢-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯代替5-溴-7-氯-1H-吲唑，以类似于中间体1的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.02–8.00(m,1H),7.31–7.28(m,1H),2.53–2.47(m,3H),1.65(s,9H),1.30(s,12H)。
中间体46：5-碘-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000741
用8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体32)代替2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体38的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H4F6IN3的质量计算值为394.9；m/z实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),2.66(s,3H)。
中间体47：5,8-二氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000742
向1,2-二氨基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体13，397mg，0.89mmol)的AcOH(7mL)和MeOH(3.5mL)溶液中加入Cu(OAc)2(80.8mg，0.45mmol)和丙醛(0.19mL，2.67mmol)。将混合物加热至70℃并保持6小时。加入另外的Cu(OAc)2(162mg，0.89mmol)，并将混合物加热至80℃保持6小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将残余物悬浮在EtOAc中。用饱和NH4Cl水溶液洗涤悬浮液并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(90mg，36％)。MS(ESI)：C9H6Cl2F3N3的质量计算值为283.0；m/z实测值为284.0[M+H]+。
中间体48：5-氯-2-环丙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000751
用2-环丙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体31)代替2乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体40的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H6ClF4N3的质量计算值为279.0；m/z实测值为279.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝10.5Hz,1H),2.22(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.09–1.03(m,2H),0.96(dt,J＝7.2,4.0Hz,2H)。
中间体49：5-氯-8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000752
用8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体28)代替2乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体40的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8ClF4N3的质量计算值为281.6；m/z实测值为283.0[M+H]+。
中间体50：5-氯-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000753
用2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体33)代替2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体40的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9ClF3N3的质量计算值为263.0；m/z实测值为264.0[M+H]+。
中间体51：5-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000761
用2,2-二氟丙酸甲酯代替三氟乙酸酐并加热至45℃而不是在室温下搅拌，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H5ClF5N3的质量计算值为285.0；m/z实测值为285.9[M+H]+。
中间体52：5-氯-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000762
向1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体9，100mg，0.24mmol)的AcOH(0.3mL，5.24mmol)溶液中加入四甲氧基甲烷(0.65mL，4.86mmol)。将混合物在70℃下加热2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到白色固体(21mg，34％)。MS(ESI)：C8H5ClF3N3O的质量计算值为251.0；m/z实测值为252.0[M+H]+。
中间体53：5-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000763
步骤A：5-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向微波小瓶中加入5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体17，200mg，0.58mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.22mL，0.75mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(40.4mg，0.058mmol)和1,2-二氯乙烷(4.1mL)。将小瓶在真空下抽空，用N2(x3)回填，然后加盖并密封。将反应在微波反应器中在120℃下搅拌30分钟。加入EtOAc(12mL)和15％KHF2水溶液(4mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用EtOAc(x2)萃取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-30％EtOAc/己烷)得到标题化合物(112mg，79％)。MS(ESI)：C9H5ClF3N3的质量计算值为247.0；m/z实测值为248.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.13-7.03(m,1H),5.95(d,J＝17.5Hz,1H),5.67(d,J＝11.1Hz,1H)。
步骤B：5-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。将5-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(30mg，0.121mmol)和10％钯碳(6mg，0.056mmol)的混合物的MeOH(1.2mL)溶液在H2气氛下搅拌3小时。用氮气吹扫后，将反应混合物用
Figure BDA0002041379100000772
垫过滤，用EtOAc洗脱。将滤液真空浓缩后，直接使用残余物而无需进一步纯化。MS(ESI)：C9H7ClF3N3的质量计算值为249.0；m/z实测值为250.1[M+H]+。
中间体54：6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000771
步骤A：1-(2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮。将6-溴-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体20，400mg，1.5mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.61ml，1.8mmol)、三邻甲苯基膦(91.5mg，0.3mmol)和Pd2(dba)3(138mg，0.15mmol)的无水DMF(10.0mL)的溶液用氮气脱气10分钟。然后加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)，并且将反应混合物在110℃下在微波中加热50分钟。冷却至室温后，加入浓缩HCl水溶液(1.0ml)并保持搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液中和反应，并用DCM(x2)萃取所得悬浮液。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(343mg，98％)。MS(ESI)：C9H6F3N3O的质量计算值为229.1；m/z实测值为229.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),8.22(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝9.4,0.9Hz,1H),2.70(s,3H)。
步骤B：6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。在步骤B中用1-(2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮取代5-氯-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛，以类似于中间体35的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H6F5N3的质量计算值为251.1；m/z实测值为252.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85–8.84(m,1H),7.94–7.91(m,1H),7.78–7.73(m,1H),2.04(t,J＝18.2Hz,3H)。
步骤C：6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。用6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体38的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.75(m,2H),2.13(t,J＝18.1Hz,3H)。
中间体55：5-氯-6-碘-2-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000781
向1,6-二氨基-2-氯-3-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体10，500mg，1.06mmol)的乙酸酐(4.0mL)溶液中加入HCl水溶液(37％溶液；59μL，0.71mmol)。将混合物在100℃加热过夜。冷却至0℃后，用饱和NaHCO3水溶液小心地猝灭反应。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，将残余物与DCM一起研磨，得到标题化合物，为褐色固体(93mg，30％)。MS(ESI)：C7H5ClIN3的质量计算值为292.9；m/z实测值为293.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),2.50(s,3H)。
中间体56：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基) 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100000791
在步骤A中用7-(三氟甲基)二氢吲哚-2,3-二酮代替7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮，以类似于中间体6的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.72–7.61(m,2H),3.59(s,2H),1.29(s,12H)。
中间体57：7-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100000792
在步骤A中用7-乙基二氢吲哚-2-酮代替7-氯二氢吲哚-2-酮，以类似于中间体5的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H22BNO3的质量计算值为287.2；m/z实测值为288.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.34(d,J＝1.1Hz,1H),7.32(d,J＝1.3Hz,1H),3.47(s,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(s,12H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体58：2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲 哚-7-甲腈。
Figure BDA0002041379100000801
在步骤A中用2-氧代二氢吲哚-7-甲腈代替7-氯二氢吲哚-2-酮，以类似于中间体5的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H17BN2O3的质量计算值为284.1；m/z实测值为285.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.70–7.65(m,1H),3.58(s,2H),1.29(s,12H)。
中间体59：1,2-二氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000802
步骤A：3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向微波小瓶中加入2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1g，5.09mmol)、三甲基环硼氧烷(1.4mL，10.2mmol)、K2CO3(2.11g，15.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(415mg，10mol％)和1,2-二甲氧基乙烷(12.7mL)。通过在真空下抽空并用氮气(3x)再填充来吹扫顶部空间。将反应混合物在130℃下在微波反应器中照射30分钟。用另外两批重复该过程，然后将合并的混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(0-15％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.6g，59％产率)。MS(ESI)：C7H7F3N2的质量计算值为176.1；m/z实测值为177.1[M+H]+。
步骤B：1,2-二氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。用3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲基吡啶-2-胺，以类似于中间体12的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C7H9F3N3的质量计算值为192.1；m/z实测值为192.0。
中间体60：1,2-二氨基-5-碘-4-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000811
用5-碘-4-甲基吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲基吡啶-2-胺，以类似于中间体12的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C6H9IN3的质量计算值为250.1；m/z实测值为249.9。
中间体61：1,2-二氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。
Figure BDA0002041379100000812
用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲基吡啶-2-胺，以与中间体12类似的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C6H6ClF3N2的质量计算值为212.0；m/z实测值为212.0。
中间体62：7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000813
步骤A：2-氯吡啶-3-甲醛。在-78℃下，在氩气下，向二异丙胺(14.8mL，106mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.27M的正己烷溶液，42mL，95.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃下向反应混合物中滴加2-氯吡啶(10g，88.1mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃下向反应混合物中滴加N,N-二甲基甲酰胺(8.2mL，106mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入剧烈搅拌的乙酸乙酯(1.5L)和氯化铵水溶液(1M，500mL)的混合物中。用水(1×1L)和盐水(1×1L)洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，用正己烷:乙酸乙酯(50:1至4:1)洗脱)，得到标题化合物(2.70g，19.1mmol，21％)，为黄色固体。MS(ESI)：C6H4ClNO的质量计算值为141.0；m/z实测值为160.0[M+H+H2O]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30–10.26(m,1H),8.68(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.66–7.62(m,1H)。
步骤B：2-氯-3-(二氟甲基)吡啶。在0℃下，在30分钟内，向2-氯吡啶-3-甲醛(250mg，1.77mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST，350μL，2.65mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液(4mL)猝灭反应，并将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，用正己烷:乙酸乙酯(4:1)洗脱)，得到标题化合物(100mg，0.611mmol，34％)，为黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56–8.51(m,1H),8.05–8.00(m,1H),7.40(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.94(t,J＝54.5Hz,1H)。
步骤C：2-氯-3-(二氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺；2,4,6-三甲基苯磺酸盐。在-5℃下向三氟乙酸(13.6mL，178mmol)和水(1.62mL)的混合物中加入邻-均三甲基磺酰基乙氧基异羟肟酸酯(3.8g，13.3mmol)，并将反应混合物在-5℃下搅拌1.5小时。用冰水(25mL)猝灭反应。收集沉淀物并用水(20×25mL)洗涤。将白色固体溶于二氯甲烷(50mL)中，用硫酸镁干燥并过滤。在0℃下向滤液中加入2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(1.45g，8.87mmol)。将反应混合物温热至室温，将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用***(100mL)缓慢稀释。收集沉淀物并用***(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(2.05g，5.41mmol，61％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C6H6ClF2N2的质量计算值为179.0；m/z实测值为179.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10–9.04(m,1H),8.71(br s,2H),8.55–8.50(m,1H),8.13–8.07(m,1H),7.38(t,J＝52.8Hz,1H),6.74(s,2H),2.52–2.49(m,6H),2.17(s,3H)。
步骤D：7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。在0℃下向2-氯-3-(二氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺；2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.22g，3.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(460μL，3.22mmol)和三乙胺(449μL，3.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在0℃下向反应混合物中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(730mg，3.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中。收集沉淀物并用水(2×10mL)洗涤。纯化(FCC，SiO2，用正己烷:二氯甲烷(2:1)洗脱)，得到标题化合物(360mg，1.05mmol，32％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C12H8ClFN2O2的质量计算值为342.0；m/z实测值为343.0[M+H]+。
步骤E：7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。向7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(850mg，2.48mmol)在1,4-二恶烷(10mL)和水(2mL)混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(156mg，3.72mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩至2mL。将残余物用水(5mL)稀释，并用氯仿(1×5mL)洗涤。通过加入1M盐酸将水层酸化至pH 4。收集沉淀物并用水(2×10mL)洗涤，得到标题化合物(470mg，1.49mmol，60％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C10H4ClF5N2O2的质量计算值为314.0；m/z＝313.1[M-H]-。
步骤F：7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(305mg，0.969mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中加入碳酸银(80mg，0.29mmol)和乙酸(8μL，0.14mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物用***(20mL)稀释，并将混合物用盐水(10×10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，用正戊烷:***(4:1)洗脱)，得到标题化合物(160mg，0.591mmol，60％)，为白色结晶固体。
中间体63：7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000831
步骤A：2-氯-3-(二氟甲基)-5-甲基吡啶。在0℃下，在30分钟内，向2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛(5.00g，32.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(6.4mL，48.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×25mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，正己烷:乙酸乙酯(10:1))，得到标题化合物(3.45g，19.4mmol，60％)，为黄色液体。
步骤B：2-氯-3-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-1-鎓-1-胺；2,4,6-三甲基苯磺酸盐。在-5℃下向三氟乙酸(15mL，196mmol)和水(1.8mL)的混合物中加入邻-均三甲基磺酰基异羟肟酸酯(4.10g，14.4mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水(25mL)。收集沉淀物并用水(20×25mL)洗涤。将白色固体溶于二氯甲烷(50mL)中，经硫酸镁干燥并过滤。在0℃下向滤液中加入2-氯-3-(二氟甲基)-5-甲基吡啶(1.70g，9.57mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用***(100mL)缓慢稀释。收集沉淀物并用***(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(2.59g，6.50mmol，68％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C7H8ClF2N2的质量计算值为193.0；m/z实测值为194.1[M+H]+。
步骤C：7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙 酯。在0℃下向2-氯-3-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-1-鎓-1-胺；向2,4,6-三甲基苯磺酸盐(5.1g，13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(1.85mL，12.9mmol)和三乙胺(1.81mL，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在0℃下向反应混合物中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(2.9g，12.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(500mL)中。收集沉淀物并用水(2×50mL)洗涤。纯化(FCC，SiO2，用正己烷:二氯甲烷(2:1)洗脱)，得到标题化合物(2.60g，7.29mmol，56％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C13H10ClF5N2O2的质量计算值为356.0；m/z实测值为357.1[M+H]+。
步骤D：7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。向7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.6g，7.29mmol)在1,4-二恶烷(30mL)和水(6mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂一水合物(459mg，10.9mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(459mg，10.9mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(459mg，10.9mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入第四份氢氧化锂一水合物(459mg，10.9mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩至6mL。将残余物用水(20mL)稀释，并将混合物用氯仿(1×10mL)洗涤。通过加入1M盐酸将水层酸化至pH 4。收集沉淀物，用水(2×20mL)洗涤固体，得到标题化合物(1.80g，5.48mmol，75％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C11H6ClF5N2O2的质量计算值为328.0；m/z实测值为329.0[M+H]+。
步骤E：7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
向7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(1.80g，5.48mmol)的二甲基亚砜(18mL)溶液中加入碳酸银(453mg，1.64mmol)和乙酸(47μL，0.821mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物用***(100mL)稀释，并将混合物用盐水(10×50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，正戊烷:***(4:1))，得到标题化合物(1.30g，4.56mmol，83％)，为白色结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.57–7.52(m,1H),7.44(t,J＝53.7Hz,1H),2.62(s,3H)。
中间体64：5-氯-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶。
Figure BDA0002041379100000851
步骤A：3-乙基-5-碘吡啶-2-胺：向3-乙基吡啶-2-胺(815mg，6.67mmol)在DMF(5.4mL)的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.95g，8.67mmol)在DMF(5.4mL)的溶液，并将混合物在30℃下搅拌4小时。将反应用EtOAc稀释，并将有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。水层用EtOAc(2×)萃取，并且将合并的有机物用盐水(4×)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-15％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物，为橙色固体(1.45g，87％产率)。MS(ESI)：C7H9IN2的质量计算值为248.0；m/z实测值为248.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),4.52(s,2H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤B：1,2-二氨基-3-乙基-5-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。用3-乙基-5-碘吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲基吡啶-2-胺，以类似于中间体12的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C6H9IN3的质量计算值为250.0；m/z实测值为249.9。
步骤C：8-乙基-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。在0℃下，向1,2-二氨基-3-乙基-5-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(400mg，0.863mmol)在MeOH(3.3mL)中的悬浮液中加入Et3N(0.36mL，0.728mmol)，通过注射器滴加三氟乙酸酐(0.18mL，1.32mmol)。将反应在0℃保持10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(249mg，84％)。MS(ESI)：C9H7F3IN3的质量计算值为341.0；m/z实测值为341.9[M+H]+。
步骤D：8-乙基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向微波小瓶中加入8-乙基-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(48mg，0.141mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(28.6μL，0.169mmol)、Pd(PPh3)4(16.3mg，10mol％)、1,4-二恶烷(1.9mL)和饱和Na2CO3水溶液(0.48mL)。通过在真空下抽空并用氮气(3x)再填充来吹扫顶部空间，并在微波反应器中在110℃下搅拌30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释混合物后，水层用CH2Cl2(2×)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(28.6mg，84％产率)。MS(ESI)：C11H10F3N3的质量计算值为241.1；m/z实测值为242.1[M+H]+。
步骤E：8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛。向8-乙基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(116mg，0.481mmol)的1,4-二恶烷(5.6mL)溶液中加入NaIO4(308mg，1.44mmol)的H2O(1.2mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后加入另外的NaIO4(1当量)。搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3水溶液，水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(72mg，61％产率)。MS(ESI)：C10H8F3N3O的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
步骤F：6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。在0℃下，在N2气氛下向8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(72mg，0.296mmol)的DCM(5.9mL)溶液中通过注射器滴加二乙氨基三氟化硫(0.23mL，1.78mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰(约10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(69mg，88％)。MS(ESI)：C10H8F5N3的质量计算值为265.1；m/z实测值为266.1[M+H]+。
步骤G：5-氯-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向冷却(-78℃)的6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(69mg，0.26mmol)在THF(1.3mL)的溶液中，通过注射器滴加正丁基锂(1.6M/己烷，0.20mL，0.312mmol)。将搅拌在-78℃下保持30分钟，然后通过注射器滴加六氯乙烷(92.4mg，0.39mmol)的THF(0.627mL)溶液。加完后，将混合物温热至室温并再搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(64mg，83％)。MS(ESI)：C10H7ClF5N3的质量计算值为299.0；m/z实测值为301.0[M+H]+。
中间体65：5-氯-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000881
步骤A：3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。向圆底烧瓶中加入3-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，10.4mmol)、三乙基硼烷(13.5mL，13.54mmol，1.0M溶液)Cs2CO3(20.4g，62.5mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(851mg，10mol％)和DMF(60.5mL)。通过在真空下抽空并用氮气(3x)再填充来吹扫顶部空间，并将混合物加热至50℃持续20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液倒入H2O(400mL)中。水层用EtOAc(3×)萃取，并且将合并的有机物用盐水(5×)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为95％纯橙色固体(1.36g，65％产率)。MS(ESI)：C8H9F3N2的质量计算值为190.1；m/z实测值为191.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),4.77(s,2H),2.37(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤B：1,2-二氨基-3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。向冷却的(0℃)乙基(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚胺酸酯(4.08g，14.3mmol)的二恶烷(17.7mL)溶液中滴加70％高氯酸(15.3mL，179.5mmol)。加完后，将温度保持在0℃10分钟，然后立即加入冰冷的水(73.3mL)。通过真空过滤收集所得沉淀物并用水洗涤(注意：据报道该化合物在干燥时可能具有***性)。将白色固体立即溶解在DCM(66.7mL)中，用Na2SO4干燥并过滤。然后将滤液滴加冷却的(0℃)3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.36g，7.15mmol)的DCM(61.1mL)溶液中。将反应温热至室温并搅拌3.5小时。加入***，真空过滤收集得到的白色固体，得到标题化合物(2.69g，93％)。MS(ESI)：C8H11F3N3的质量计算值为206.1；m/z实测值为206.1。
步骤C：2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(400mg，0.98mmol)的AcOH(11.6mL)溶液中加入Cu(OAc)2(89.5mg，0.49mmol)和环丙烷甲醛(0.221mL，2.96mmol)。将反应在70℃下加热持续6小时，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。将反应冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，将滤液重新溶解在EtOAc中。用NH4Cl洗涤有机层，并用EtOAc再萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为浅黄色固体(168mg，67％)。
步骤D：5-氯-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。使用2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以与中间体40类似的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C12H11ClF3N3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[M+H]+。
中间体66：6-碘-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000891
方法A：
6-碘-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)(500mg，1.11mmol)的AcOH(13.1mL)溶液中加入Cu(OAc)2(101mg，0.56mmol)和丁醛(0.3mL，3.34mmol)。将混合物加热至70℃保持18小时，然后冷却至室温。加入更多的Cu(OAc)2(0.5当量)并将反应加热至70℃保持另外的4.5小时。冷却至室温后，过滤混合物并且真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(195mg，58％)。MS(ESI)：C10H12IN3的质量计算值为301.0；m/z实测值为302.0[M+H]+。
方法B：
6-碘-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)(500mg，1.11mmol)的丁酸(1.6mL)溶液中加入丁酸酐(0.55mL，3.34mmol)。将反应在微波反应器中在180℃下搅拌30分钟，然后用EtOAc和H2O稀释。然后将混合物用4N NaOH中和，水层用EtOAc萃取两次，并且用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体(269mg，80％)。
中间体67：5-氯-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002041379100000901
步骤A：3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向微波小瓶中加入2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1g，5.09mmol)、三甲基环硼氧烷(1.4mL，10.2mmol)、K2CO3(2.11g，15.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(415mg，10mol％)和1,2-二甲氧基乙烷(12.7mL)。通过在真空下抽空并用氮气(3x)再填充来吹扫顶部空间，并将混合物在130℃下在微波反应器中照射30分钟。用另外两批重复该过程，然后将合并的混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-15％MeOH的CH2Cl2溶液)得到标题化合物，为黄色固体(1.6g，59％产率)。MS(ESI)：C7H7F3N2的质量计算值为176.1；m/z实测值为177.1[M+H]+。
步骤B：1,2-二氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。用3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-碘-3-甲基吡啶-2-胺，以类似于中间体12的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C7H9F3N3的质量计算值为192.1；m/z实测值为192.0。
步骤C：8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
方法A：使用1,2-二氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体59)，以类似于中间体66方法A的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C11H12F3N3的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.2[M+H]+。
方法B：向微波小瓶中加入6-碘-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体66，269mg，0.89mmol)、甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.28mL，2.23mmol)、CuI(425mg，2.23mmol)、DMPU(0.61mL，5.06mmol)和DMF(5.6mL)。将小瓶在真空下抽空并用N2(x3)回填，然后加盖并密封。然后将反应在微波反应器中在130℃下搅拌45分钟。将混合物冷却至室温并经
Figure BDA0002041379100000912
垫过滤，用MeOH洗脱。将滤液真空浓缩后，将残余物溶于EtOAc中并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水层用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机物用盐水(x3)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(137mg，63％)。MS(ESI)：C11H11ClF3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
步骤D：5-氯-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。以类似于中间体40的方式制备标题化合物，MS(ESI)：C11H11ClF3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体68：5-氯-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶。
Figure BDA0002041379100000911
步骤A：2-(二氟甲基)-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。在0℃下，向1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)(500mg，1.11mmol)的MeOH(5.7mL)悬浮液中悬浮滴加Et3N(0.46mL，3.34mmol)，然后通过注射器滴加二氟乙酸甲酯(0.15mL，1.7mmol)。将反应保持在45℃下并搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(304mg，88％)。MS(ESI)：C8H6F2IN3的质量计算值为309.0；m/z实测值为310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(dq,J＝1.4,0.7Hz,1H),7.61(p,J＝1.2Hz,1H),6.89(t,J＝53.6Hz,1H),2.67(t,J＝0.9Hz,3H)。
步骤B：2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。用2-(二氟甲基)-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替6-碘-8甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于中间体32的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H6F5N3的质量计算值为251.1；m/z实测值为251.9[M+H]+。
步骤C：2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向冷却的(-78℃)2-(二氟甲基)-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(150mg，0.59mmol)的THF(4.5mL)溶液中在10分钟内滴加正丁基锂(1.6M/己烷，0.44mL，0.717mmol)。将搅拌在-78℃下保持30分钟，然后在10分钟内滴加六氯乙烷(169mg，0.717mmol)的THF(1.8mL)溶液。添加后，将混合物温热至室温并再搅拌10分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(71.4mg，42％)。MS(ESI)：C9H5ClF5N3的质量计算值为285.0；m/z实测值为285.9[M+H]+。
中间体69：5-氯-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶。
Figure BDA0002041379100000921
步骤A：8-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体61，600mg，1.45mmol)在MeOH(7.4mL)中的悬浮液中加入Et3N(0.61mL，4.4mmol)，然后通过注射器滴加二氟乙酸甲酯(0.19mL，2.2mmol)。将反应保持在45℃下并搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(335mg，85％产率)。MS(ESI)：C8H3ClF5N3的质量计算值为271.0；m/z实测值为271.9[M+H]+。
步骤B：2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向微波小瓶中加入8-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(110mg，0.405mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(82.4μL，0.486mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(33.1mg，10mol％)、1,4-二恶烷(1.2mL)和饱和NaHCO3水溶液(1.2mL)。通过在真空下抽空并用氮气(3x)再填充来吹扫顶部空间，并在微波反应器中在110℃下搅拌30分钟。用EtOAc和H2O稀释混合物后，水层用EtOAc(2×)萃取，并且合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(81mg，76％产率)。MS(ESI)：C10H6F5N3的质量计算值为263.0；m/z实测值为263.9[M+H]+。
步骤C：2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。将2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(80mg，0.304mmol)和10％钯碳(16.2mg，0.015mmol)的混合物将的MeOH(2.96mL)溶液在H2气氛下搅拌1小时。用氮气吹扫后，将反应混合物用
Figure BDA0002041379100000932
垫过滤，用EtOAc洗脱。将滤液真空浓缩后，直接使用残余物而无需进一步纯化。MS(ESI)：C10H8F5N3的质量计算值为265.1；m/z实测值为265.8[M+H]+。
步骤D：5-氯-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。以类似于中间体40的方式制备标题化合物，MS(ESI)：C10H7ClF5N3的质量计算值为299.0；m/z实测值为299.7[M+H]+。
中间体70：5-氯-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000931
步骤A：2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。使用1,2-二氨基-3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体65，步骤B的产物)并用丙酸酐和丙酸代替丁酸酐和丁酸，以类似于中间体66方法B的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C11H12F3N3的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
步骤B：5-氯-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向冷却的(-78℃)2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(150mg，0.61mmol)的THF(3.0mL)溶液中在10分钟内滴加正丁基锂(1.6M/己烷，0.58mL，0.92mmol)。将搅拌在-78℃下保持30分钟，然后在10分钟内滴加六氯乙烷(292mg，1.23mmol)的THF(1.5mL)溶液。添加后，将混合物温热至室温并再搅拌10分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(131mg，77％)。MS(ESI)：C11H11ClF3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.0[M+H]+。
中间体71：5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000941
步骤A：2-环丙基-8-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-3-乙基-5-碘吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体64，步骤B的产物)(400mg，0.86mmol)的AcOH(10.2mL)溶液中加入Cu(OAc)2(78mg，0.43mmol)和环丙烷甲醛(0.19mL，2.59mmol)。将混合物加热至70℃保持16小时。冷却至室温后，过滤混合物并且真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaH4Cl水溶液洗涤。将水层用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(210mg，78％)。MS(ESI)：C11H12IN3的质量计算值为313.0；m/z实测值为314.0[M+H]+。
步骤B：5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。以类似于中间体64步骤D-G的方式制备标题化合物，在步骤D中使用2-环丙基-8-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS(ESI)：C12H12ClF2N3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.0[M+H]+。
中间体72：5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000951
以类似于中间体64步骤D-G的方式制备标题化合物，在步骤D中使用6-碘-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体66)。MS(ESI)：C11H12ClF2N3的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
中间体73：5,8-二氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000952
用1,2-二氨基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体13)代替1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体66方法A的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8Cl2F3N3的质量计算值为297.0；m/z实测值为297.8[M+H]+。
中间体74：5-氯-2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000953
步骤A：2-环丙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)(725mg，1.61mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入环丙烷甲醛(0.48ml，6.4mmol)，然后加入偏亚硫酸氢钠(614mg，3.2mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物。经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2；0-100％EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物，为白色固体(277.6mg，58％)。MS(ESI)：C10H10IN3的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02–8.87(m,1H),7.67–7.57(m,1H),2.44(t,J＝0.9Hz,3H),2.16–2.09(m,1H),1.06–1.00(m,2H),0.98–0.93(m,2H)。
步骤B：2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
以类似于中间体32的方式制备标题化合物，使用2-环丙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS(ESI)：C11H10F3N3的质量计算值为241.2；m/z实测值为242.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.80–7.62(m,1H),2.54(t,J＝0.9Hz,3H),2.24–2.15(m,1H),1.11–1.06(m,2H),1.03–0.98(m,2H)。
步骤C：5-氯-2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向冷却的(-78℃)2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(325mg，1.34mmol)的THF(15mL)溶液中通过注射器滴加正丁基锂(1.6M/己烷，1.01mL，1.6mmol)。将搅拌在-78℃下保持30分钟，然后通过注射器滴加六氯乙烷(383mg，1.61mmol)的THF溶液。加完后，将混合物温热至室温并再搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2；0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(258mg，69％)。MS(ESI)：C11H9ClF3N3的质量计算值为275.66；m/z实测值为276.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(q,J＝1.0Hz,1H),2.53(d,J＝1.1Hz,3H),2.27(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.16–1.10(m,2H),1.06–1.01(m,2H)。
中间体75：5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶。
Figure BDA0002041379100000971
以与中间体64步骤D-G类似的方式，在步骤D使用6-碘-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体19)制备标题化合物。
MS(ESI)：C9H5ClF5N3的质量计算值为285.6；m/z实测值为286.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(q,J＝1.1Hz,1H),7.43(t,J＝53.4Hz,1H),2.64(d,J＝1.1Hz,3H)。
中间体76：5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000972
使用8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体32)，以类似于中间体40的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H4ClF6N3的质量计算值为303.6；m/z实测值为304.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(q,J＝1.1Hz,1H),2.65(d,J＝1.1Hz,3H)。
中间体77：5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000973
以与中间体64步骤D-G类似的方式制备标题化合物，在步骤D中使用2-环丙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体74，步骤A的产物)。MS(ESI)：C11H10ClF2N3的质量计算值为257.6；m/z实测值为257.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(q,J＝1.0Hz,1H),7.33(t,J＝53.8Hz,1H),2.52(d,J＝1.1Hz,3H),2.32–2.17(m,1H),1.16–0.96(m,4H)。
中间体78：5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100000981
以与中间体64步骤D-G类似的方式制备标题化合物，在步骤D中使用2-乙基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体29)。MS(ESI)：C10H10ClF2N3的质量计算值为245.6；m/z实测值为247.1[M+H]+。
中间体79：5-氯-2,8-二甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002041379100000982
以类似于中间体74的方式制备标题化合物，在步骤A中使用1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)和乙醛。MS(ESI)：C9H7ClF3N3的质量计算值为249.6；m/z实测值为249.8[M+H]+。
中间体80：2-乙氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002041379100000983
步骤A：2-乙氧基-6-碘-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。向1,2-二氨基-5-碘-3-甲基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(中间体12)(250mg，0.56mmol)的乙酸(0.75mL)溶液中加入四乙氧基甲烷(4.7ml，22.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用EtOAc(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物。经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2；0-100％EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物，为白色固体(55.0mg，33％产率)。MS(ESI)：C9H10IN3O的质量计算值为303.1；m/z实测值为303.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08–8.92(m,1H),7.76–7.52(m,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.42(t,J＝1.0Hz,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤B：2-乙氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。以类似于中间体74的方式制备标题化合物，使用步骤B-C，在步骤B中使用2-乙氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS(ESI)：C10H9ClF3N3O的质量计算值为279.6；m/z实测值为279.8。
实施例1：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶。
Figure BDA0002041379100000991
向微波小瓶中加入5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16，30mg，0.10mmol)、7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1，35mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.5mg，0.01mmol)、饱和Na2CO3水溶液(0.35mL)和1,4-二恶烷(1.4mL)。将小瓶在真空下抽空，用N2(x3)回填，然后加盖并密封。将反应在微波反应器中在110℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水层用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液后，通过快速柱色谱(SiO2；0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(35mg，82％)。MS(ESI)：C15H6ClF6N5的质量计算值为405.0；m/z实测值为406.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),8.39(s,1H),8.29–8.27(m,2H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.75(s,1H)。
实施例2：5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a] 吡啶。
Figure BDA0002041379100001001
用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9F6N5的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.26–8.25(m,2H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.30(s,1H),2.59(s,3H)。
实施例3：5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-氯二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001002
用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H7ClF6N4O的质量计算值为420.0；m/z实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.26–8.24(m,2H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),3.74(d,J＝4.9Hz,2H)。
实施例4：5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢 吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001011
用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H10F6N4O的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.22(s,2H),7.25(s,1H),7.20(s,1H),3.61(d,J＝4.9Hz,2H),2.26(s,3H)。
实施例5：8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001012
步骤A：5,8-二氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。用1,2-二氨基-3,6-二氯-5-(三氟甲基)吡啶-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸盐代替1,6-二氨基-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-1,2,2,4,6-三甲基苯磺酸盐，以类似于中间体16的方式制备标题化合物。
步骤B：8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5- a]吡啶。用5,8-二氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)采用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H5Cl2F6N5的质量计算值为439.0；m/z实测值为440.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.02(s,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H)。
实施例6：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001021
用5-碘-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶取代(中间体46)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H8ClF6N5的质量计算值为419.0；m/z实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.00–7.97(m,1H),7.93(s,1H),7.58(s,1H),3.35(s,1H),2.77(s,3H)。
实施例7：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001022
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，采用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),8.07(d,J＝9.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),6.92(t,J＝53.0Hz,1H)。
实施例8：5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001031
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10F5N5的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.18–8.13(m,2H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.29(s,1H),6.90(t,J＝53.0Hz,1H),2.65(s,3H)。
实施例9：7-氯-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001032
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H8ClF5N4O的质量计算值为402.0；m/z实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.12(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),6.93(t,J＝53.1Hz,1H),4.63(s,2H)。
实施例10：7-甲基-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001041
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时的，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F5N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(d,J＝9.5Hz,1H),7.22(d,J＝24.1Hz,2H),6.91(t,J＝53.1Hz,1H),4.63(s,2H),2.35(s,3H)。
实施例11：2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001042
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(中间体4)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H7F8N5的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.93(s,1H),6.93(t,J＝53.0Hz,1H)。
实施例12：5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)- 7-甲氧基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001051
用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体6)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F5N4O2的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96–7.94(m,2H),7.00(s,1H),6.95–6.71(m,2H),3.89(s,3H),3.67(s,2H)。
实施例13：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001052
用5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体22)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF2N5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.96(d,J＝9.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),6.91(t,J＝53.3Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例14：2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001061
用5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体22)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑；并且用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N5O的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.94–7.91(m,2H),7.82(d,J＝9.8Hz,1H),7.40(s,1H),6.87(t,J＝53.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例15：2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001062
用5-溴-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体22)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(中间体4)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑；并且用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10F5N5O的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),8.45–8.43(m,2H),8.05–7.99(m,3H),7.19(t,J＝52.9Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例16：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001071
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体37)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H7ClF5N5的质量计算值为387.0；m/z实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝9.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(s,1H),6.86(t,J＝53.4Hz,1H)。
实施例17：6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001072
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体37)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10F5N5的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.25(s,1H),8.21–8.15(m,2H),7.85(s,1H),7.34(s,1H),6.76(t,J＝53.7Hz,1H),2.60(s,3H)。
实施例18：7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶- 5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001081
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体37)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H8ClF5N4O的质量计算值为402.0；m/z实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.19(d,J＝9.4Hz,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),6.84(t,J＝53.5Hz,1H),3.73(s,2H)。
实施例19：5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基]- 7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001082
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体37)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F5N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.21–8.10(m,2H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),6.77(t,J＝53.7Hz,1H),3.62(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例20：5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基]- 7-甲氧基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001091
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体37)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体6)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F5N4O2的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝9.4Hz,1H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.54(t,J＝54.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(s,2H)。
实施例21：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001101
用5-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体34)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，采用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5的质量计算值为351.0；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),8.35(s,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.98–7.95(m,2H),7.70(s,1H),2.41(s,3H)。
实施例22：2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001102
用5-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体34)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5的质量计算值为331.1；m/z实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.23(s,1H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例23：7-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二 氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001111
用5-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体34)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10ClF3N4O的质量计算值为366.0；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.97(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),3.73–3.70(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例24：7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基) 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001112
用5-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体34)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(s,1H),3.59(d,J＝3.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例25：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001121
用5-氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体23)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF3N5的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),8.35(s,1H),8.04–7.96(m,3H),7.71(s,1H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例26：2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001122
用5-氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体23)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝9.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.24(s,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例27：7-氯-5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二 氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001131
用5-氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体23)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF3N4O的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.00–7.92(m,2H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),3.72(s,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例28：5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001132
用5-氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体23)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),3.59(s,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例29：8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001141
用5,8-二氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体47)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，采用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10Cl2F3N5的质量计算值为399.0；m/z实测值为400.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),2.86(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例30：8-氯-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001142
用5,8-二氯-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.24(s,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例31：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001151
用5-氯-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体30)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，采用常规加热在90℃下保持6小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10ClF4N5的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),8.16(s,1H),7.76(dd,J＝1.2,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例32：7-氯-5-[2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基]二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001152
用5-氯-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体30)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF4N4O的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.10(d,J＝10.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),3.73(s,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例33：2-环丙基-8-氟-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001161
用5-氯-2-环丙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体48)并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F4N5的质量计算值为375.3；m/z实测值为376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝10.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.28(t,J＝1.3Hz,1H),2.64(s,3H),2.16(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.11–1.05(m,2H),1.03–0.97(m,2H)。
实施例34：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001171
用5-氯-8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体49)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，采用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF4N5的质量计算值为397.7；m/z实测值为398.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J＝10.7Hz,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),3.12(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.26(t,J＝6.4Hz,6H)。
实施例35：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5]吡啶。
Figure BDA0002041379100001172
用5-氯-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体50)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，采用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的质量计算值为379.7；m/z实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.65(d,J＝1.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例36：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001181
用2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶取代(中间体27)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.36(s,1H),8.04–7.97(m,3H),7.71(s,1H),3.14–3.03(m,1H),1.25(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例37：2-异丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001182
用2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体27)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N5的质量计算值为359.1；m/z实测值为360.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.25(s,1H),3.12–3.02(m,1H),2.58(s,3H),1.24(t,J＝7.5Hz,6H)。
实施例38：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001191
用5-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体24)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，采用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF3N5的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.36(s,1H),8.01–7.96(m,2H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(s,1H),2.13–2.04(m,1H),1.04–0.97(m,2H),0.95–0.91(m,2H)。
实施例39：2-环丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001192
用5-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体24)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5的质量计算值为357.1；m/z实测值为358.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.25(s,1H),2.58(s,3H),2.09–2.02(m,1H),1.02–0.98(m,2H),0.95–0.91(m,2H)。
实施例40：7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基) 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001201
用5-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体24)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12ClF3N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),3.72(s,2H),2.16–2.07(m,1H),1.06–1.00(m,2H),0.99–0.92(m,2H)。
实施例41：5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲 基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001202
用5-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体24)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4O的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),3.59(d,J＝2.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.15–2.06(m,1H),1.06–1.00(m,2H),0.96–0.91(m,2H)。
实施例42：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001211
用5-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体51)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体16)，采用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9ClF5N5的质量计算值为401.0；m/z实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.37(s,1H),8.21–8.15(m,2H),8.02(s,1H),7.74(s,1H),2.03(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例43：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001212
用5-氯-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体52)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5O的质量计算值为367.0；m/z实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝9.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(s,1H),3.92(s,3H)。
实施例44：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001221
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体35)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2N5的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.37(s,1H),7.97–7.92(m,3H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),6.76(t,J＝53.7Hz,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例45：6-(二氟甲基)-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001222
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体35)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.29(s,1H),6.67(t,J＝54.0Hz,1H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例46：7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二 氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001231
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体35)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF2N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.90(d,J＝1.1Hz,2H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),6.75(t,J＝53.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例47：5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001232
用5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体35)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持20小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,2H),7.23(s,1H),7.18(s,1H),6.68(t,J＝54.0Hz,1H),3.60(s,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例48：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001241
用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体36)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF2N5的质量计算值为359.1；m/z实测值为360.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(s,1H),6.75(t,J＝53.7Hz,1H),2.14–2.04(m,1H),1.04–0.98(m,2H),0.95–0.91(m,2H)。
实施例49：2-环丙基-6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001242
用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体36)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F2N5的质量计算值为339.1；m/z实测值为340.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.30(s,1H),6.66(t,J＝54.1Hz,1H),2.60(s,3H),2.12–2.03(m,1H),1.03–0.98(m,2H),0.95–0.91(m,2H)。
实施例50：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001251
用5-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体18)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，采用常规加热在90℃下保持1小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5O的质量计算值为367.0；m/z实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),8.35(s,1H),8.12–8.05(m,3H),7.72(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例51：6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001252
用5-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体18)代替5氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑；并且用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例1的方式制备标题化合物；采用微波加热在150℃下持续1小时。MS(ESI)：C16H12F3N5O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.31(s,1H),3.86(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例52：6-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001261
用5-氯-6-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体53)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，并且用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，使用微波加热在190℃下保持1小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.22(s,1H),2.59(s,3H),2.57–2.51(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例53：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001262
用6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体54)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，采用常规加热在90℃下保持1小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9ClF5N5的质量计算值为401.0；m/z实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.36(s,1H),8.23–8.19(m,1H),8.15–8.11(m,1H),8.02–7.97(m,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),1.84(t,J＝19.0Hz,3H)。
实施例54：6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基) 苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
Figure BDA0002041379100001271
步骤A：6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-3- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。用5-氯-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体21)代替5-氯-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶并且用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(中间体7)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，使用常规加热在90℃下保持17小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F5N4O2SSi的质量计算值为516.1；m/z实测值为517.0[M+H]+。
步骤B：6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并 [d]噻唑-2(3H)-酮。向6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(38mg，0.074mmol)的DCM(1.2mL)溶液中加入TFA(0.6mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空除去溶剂。将残余物溶于2N NH3的MeOH(1mL)溶液中。搅拌1小时后，真空除去溶剂，并且将残余物通过反相HPLC(XBridge C18ODB柱，5-99％ACN，在20mM NH4OH中)纯化，得到标题化合物(19mg，68％)。MS(ESI)：C15H7F5N4OS的质量计算值为386.0；m/z实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,J＝53.0Hz,1H)。
实施例55：6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001281
向微波小瓶中加入5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体17，30mg，86μmol)、4-氟苯基硼酸酸(12.7mg，91μmol)、Pd(PPh3)4(5.0mg，4.3μmol)、饱和Na2CO3(0.3mL)和1,4-二恶烷(1.2mL)。将小瓶在真空下抽空，用N2(x3)回填，并且然后加盖并密封。将混合物在微波反应器中在110℃下加热1小时。冷却至室温后，除去小瓶盖，并且加入7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2，33mg，0.13mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(6.3mg，8.6μmol)。用N2吹扫顶部空间并盖上小瓶。将反应混合物在微波反应器中在190℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水层用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液后，通过快速柱色谱(SiO2；0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物得到标题化合物，为白色固体(17mg，48％)。MS(ESI)：C21H13F4N5的质量计算值为411.1；m/z实测值为412.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.93(s,2H),7.65(s,1H),7.27–7.21(m,2H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),2.52(s,3H)。
实施例56：6-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001291
用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑取代7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H11F4N5的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),6.93(t,J＝8.7Hz,2H)。
实施例57：5-(6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)- 7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001292
用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体3)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H14F4N4O的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.19–7.12(m,3H),7.00(s,1H),3.47(s,2H),2.11(s,3H)。
实施例58：5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001301
用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H13F3N6的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40–8.35(m,2H),8.04–7.98(m,3H),7.77(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.34(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),7.24(s,1H),2.53(s,3H)。
实施例59：5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001302
用吡啶-4-硼酸代替4-氟苯基硼酸，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H13F3N6的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝6.1Hz,2H),8.05–7.97(m,3H),7.67(s,1H),7.33–7.28(m,2H),7.25(s,1H),2.54(s,3H)。
实施例60：6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001303
用5-氯-6-碘-2-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体55)代替5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，并且用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H16FN5的质量计算值为357.1；m/z实测值为358.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.23–7.16(m,3H),6.93(t,J＝8.8Hz,2H),2.52(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例61：2-乙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001311
用5-氯-2-乙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体25)代替5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，并用XPhos-Pd-G2代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18FN5的质量计算值为371.2；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.22–7.17(m,3H),6.93(t,J＝8.8Hz,2H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),2.51(s,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例62：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001312
用5-氯-2-环丙基-6-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体26)代替5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例55的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C23H18FN5的质量计算值为383.2；m/z实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.05(s,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.25–7.19(m,2H),7.15(s,1H),7.06(t,J＝8.9Hz,2H),2.47(s,3H),2.12–2.02(m,1H),1.02–0.90(m,4H)。
实施例63：5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯-1H-吲唑。
Figure BDA0002041379100001321
步骤A：7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸 乙酯。在110℃下在氩气下将7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(中间体41，300mg，0.832mmol)、7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1，300mg，1.08mmol)、K2CO3(287mg，2.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg，0.0834mmol)和水(360μL)的1,4-二恶烷(3.6mL)溶液搅拌18小时。在减压下蒸发反应混合物。纯化(FCC，SiO2；0-10％EtOAc/己烷)得到标题化合物(95mg，24％)，为黄色固体。MS(ESI)：C19H11ClF6N4O2的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[M+H]+。
步骤B：7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。在60℃下将7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(120mg，0.252mmol)、氢氧化锂一水合物(32mg，0.763mmol)和水(650μL)的1,4-二恶烷(3.2mL)溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并搅拌18小时，然后在60℃下加热1小时。冷却至室温后，通过加入0.5M HCl将反应混合物酸化至pH3。浓缩混合物以除去1,4-二恶烷，并将残余物用水(20mL)稀释。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(55mg，48％)，为黄色固体。MS(ESI)：C17H7ClF6N4O2的质量计算值为476.1；m/z实测值为448.7[M+H]+。
步骤C：7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(54mg，0.12mmol)AcOH(1μL，0.0175mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入碳酸银(10mg，0.0363mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且分离各层。用盐水(5×15mL)洗涤有机层。将合并的水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；0-1％MeOH/CHCl3)纯化。将粗产物溶于EtOH并蒸发(3×5mL)。将残余物用Et2O(2mL)研磨，得到标题化合物(25mg，51％)，为白色固体。MS(ESI)：C16H8ClF6N4的质量计算值为404.0；m/z实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.35(s,1H),8.18–8.08(m,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(s,1H)。
实施例64：5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲唑。
Figure BDA0002041379100001331
在步骤A中用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，以类似于实施例63的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F6N4的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),8.10(d,J＝9.4Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.37(s,1H),7.23(s,1H),2.58(s,3H)。
实施例65：5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041379100001341
在110℃下在氩气下将7-氯-2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体42，180mg，0.624mmol)、7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3，221mg，0.809mmol)、K2CO3(216mg，1.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(46mg，0.063)的混合物在1,4-二恶烷和水(10:1，2.2mL)的混合物搅拌18小时。冷却至室温后，加入另外的Pd(dppf)Cl2(46mg，0.063mmol)并将反应混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物直接加载到硅胶柱上，用二异丙醚洗脱。通过制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈:水(80:20→5:95→80:20)洗脱14分钟。将产物溶于水(30mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并且蒸发。将残余物溶于EtOH并蒸发(3×5mL)。将粗产物用Et2O研磨，得到标题化合物(36mg，14％)，为白色固体。MS(ESI)：C18H11F6N3O的质量计算值为399.1；m/z实测值为400.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.06(d,J＝9.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.21–7.15(m,1H),7.15–7.09(m,1H),3.61(d,J＝22.6Hz,1H),3.56(d,J＝22.8Hz,1H),2.26(s,3H)。
实施例66：5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲哚-2- 酮。
Figure BDA0002041379100001342
用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H8ClF6N3O的质量计算值为419.0；m/z实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.09(d,J＝9.4Hz,1H),7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.38(s,1H),7.38-7.33(m,1H),3.76–3.72(m,2H)。
实施例67：5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001351
在氩气下在110℃下将7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体43，137mg，0.449mmol)、7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3，122mg，0.447mmol)、K2CO3(155mg，1.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.0451mmol)的混合物在1,4-二恶烷和水(10:1，2.2mL)的混合物中搅拌18小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(40mL)中并用水(2×10mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；5％MeOH/Et2O)纯化。将粗产物溶于EtOH并蒸发(3×5mL)。将残余物用***研磨，得到标题化合物(74mg，44％)，为褐色固体。MS(ESI)：C20H16F3N3O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.70(d,J＝9.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),7.12–7.09(m,1H),7.07–7.04(m,1H),6.42(s,1H),3.62(d,J＝22.9Hz,1H),3.57(d,J＝22.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.02–1.92(m,1H),1.00–0.91(m,2H),0.74–0.65(m,2H)。
实施例68：5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001361
用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF3N3O的质量计算值为391.1；m/z实测值为392.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.45(s,1H),3.71(d,J＝22.7Hz,1H),3.70(d,J＝22.8Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.01-0.91(m,2H),0.77-0.65(m,2H)。
实施例69：5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100001362
用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),8.02(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.52(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),6.24(s,1H),2.68-2.41(m,3H),2.20-2.12(m,1H),1.06-0.98(m,2H),0.85-0.77(m,2H)。
实施例70：7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100001371
用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12ClF3N4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.90(br s,1H),8.33(s,1H),7.92-7.83(m,1H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.48(s,1H),2.01-1.90(m,1H),1.00-0.88(m,2H),0.73-0.64(m,2H)。
实施例71：5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001372
用7-溴-2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体44)代替7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N3O的质量计算值为373.1；m/z实测值为374.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.77(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.68(s,1H),3.57(s,2H),3.07-2.90(m,1H),2.25(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例72：5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲 哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001381
用7-溴-2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体44)代替7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClF3N3O的质量计算值为393.1；m/z实测值为394.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.70(s,1H),3.70(s,2H),3.10-2.91(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例73：7-氯-5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100001382
用7-溴-2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体44)代替7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并且用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)代替7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮，以类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.87(br s,1H),8.38-8.29(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.51(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(s,1H),3.05-2.89(m,1H),1.26-1.13(m,6H)。
实施例74：5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100001391
步骤A：7-甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吲唑。在110℃下在氩气下将2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1g，4.42mmol)、7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体45，2.06g，5.75mmol)、K2CO3(1.55g，11.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(330mg，0.451mmol)的混合物在1,4-二恶烷和水(10:1，33mL)的混合物中搅拌18小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物通过快速柱柱色谱法(SiO2；20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(560mg，45％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
步骤B：7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑。向7-甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吲唑(1.24g，4.47mmol)的DCM(20mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.8mL，19.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(250mg，0.995mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM(150mL)稀释，并用水(3×30mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(1.72g，粗产物)，为黄色油状物。MS(ESI)：C19H18F3N3O的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.2[M+H]+。
步骤C：2-(7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐。向冷却的(-5℃)TFA(6.9mL，90.1mmol)和水(0.8mL)溶液中加入(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯(1.27g，4.45mmol)，并且搅拌反应混合物1.5小时。向反应混合物中加入冰水(30mL)。收集沉淀物并用水(10×10mL)洗涤。将固体溶解在DCM(15mL)中，经MgSO4干燥并过滤。将滤液冷却至0℃并加入7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑(1.72g，4.76mmol)的DCM(3mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物用Et2O(4×10mL)研磨，得到标题化合物(1.77g，粗品)，为黄色泡沫状物。MS(ESI)：C19H20F3N4O的质量计算值为377.2；m/z实测值为378.2[M+H]+。
步骤D：2-异丙基-7-(7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。向2-(7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.7g，2.95mmol)的DMF(25mL)溶液中加入4-甲基戊-2-炔酸乙酯(500mg，3.57mmol)和K2CO3(490mg，3.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用水(4×50mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；0-10％二异丙醚/己烷)纯化，得到标题化合物(459mg，30％产率)，为黄色泡沫状物。MS(ESI)：C27H29F3N4O3的质量计算值为514.2；m/z实测值为515.2[M+H]+。
步骤E：2-异丙基-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。向2-异丙基-7-(7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(450mg，0.875mmol)在1,4-二恶烷和水(5:1，20.4mL)的混合物中的悬浮液加入氢氧化锂一水合物(55mg，1.31mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后在90℃下搅拌21小时。加入另外的氢氧化锂一水合物(7mg，0.17mmol)并在90℃下继续搅拌6小时。冷却至室温后，通过加入1M HCl将混合物酸化至pH 3。将混合物在室温下搅拌3小时并在真空下浓缩。将残余物溶于水(40mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(380mg，粗产物)，为白色固体。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。
步骤F：2-异丙基-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向2-异丙基-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(380mg，0.944mmol)在DMSO(16mL)的溶液中加入AcOH(8μL，0.14mmol)和碳酸银(78mg，0.283mmol)。将反应混合物在120℃下加热2小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离各层。将有机层用盐水(5×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；100％二异丙醚)纯化。将粗产物用***(3mL)研磨并真空干燥，得到标题化合物(31mg，9％)，为白色固体。MS(ESI)：C19H17F3N4的质量计算值为358.1；m/z实测值为359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.21–8.12(m,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.22–7.13(m,1H),6.73–6.65(m,1H),3.00–2.90(m,1H),2.57(s,3H),1.24–1.13(m,6H)。
实施例75：7-氯-5-(2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001411
使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)和5-氯-2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体74)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N4O的质量计算值为406.8；m/z实测值为407.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),3.73(s,2H),2.58(d,J＝1.1Hz,3H),2.12(tt,J＝6.3,4.9Hz,1H),1.06–1.00(m,2H),0.96(dd,J＝4.6,2.7Hz,2H)。
实施例76：2-环丙基-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001421
使用7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)和5-氯-2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体74)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F3N5的质量计算值为371.4；m/z实测值为372.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.23(s,1H),2.62–2.58(m,6H),2.12–2.03(m,1H),1.00(dd,J＝10.3,3.8Hz,2H),0.97–0.92(m,2H)。
实施例77：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001422
使用7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)和5-氯-6-(三氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体75)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9ClF5N5的质量计算值为401.7；m/z实测值为402.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),8.40(s,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),6.82(t,J＝53.5Hz,1H),2.71(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例78：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001431
使用5-氯-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体68)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，采用常规加热在90℃下进行16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9ClF5N5的质量计算值为401.0；m/z实测值为401.7[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),8.37(s,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.99(d,J＝0.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.27(d,J＝52.6Hz,1H),2.71(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例79：2-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001432
使用5-氯-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体68)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F5N5的质量计算值为381.1；m/z实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.36–7.13(m,2H),2.70(d,J＝0.8Hz,3H),2.58(s,3H)。
实施例80：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001441
使用5-氯-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体65)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClF3N5的质量计算值为405.1；m/z实测值为406.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.66(s,1H),3.00(q,J＝7.4Hz,2H),2.11–2.05(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),1.03–0.98(m,2H),0.94–0.91(m,2H)。
实施例81：2-环丙基-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001442
使用5-氯-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体65)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N5的质量计算值为385.2；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.18(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.21(s,1H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.58(s,3H),2.10–2.02(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),1.01–0.97(m,2H),0.94–0.90(m,2H)。
实施例82：5-(2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001451
使用5-氯-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体65)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F3N4O的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.72(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),3.58(d,J＝3.7Hz,2H),3.00–2.93(m,2H),2.25(s,3H),2.12–2.06(m,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.04–0.98(m,2H),0.95–0.92(m,2H)。
实施例83：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001452
使用5-氯-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体67)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClF3N5的质量计算值为393.1；m/z实测值为394.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.64(d,J＝0.6Hz,1H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.64(d,J＝0.9Hz,3H),1.69(h,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例84：8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001461
使用5-氯-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体67)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N5的质量计算值为373.2；m/z实测值为374.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.18(s,1H),7.83(d,J＝1.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.20(s,1H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.63(m,3H),2.57(s,3H),1.73–1.64(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例85：7-甲基-5-(8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001462
使用5-氯-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体67)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),3.58(d,J＝2.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(d,J＝0.9Hz,3H),2.25(s,3H),1.74–1.66(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例86：2-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001471
使用5-氯-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体68)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F5N5的质量计算值为381.1；m/z实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.36–7.13(m,2H),2.70(d,J＝0.8Hz,3H),2.58(s,3H)。
实施例87：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001472
使用5-氯-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体69)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，采用常规加热在90℃下进行16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF5N5的质量计算值为415.1；m/z实测值为416.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,2H),7.72(s,1H),7.26(t,J＝52.7Hz,1H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例88：2-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001481
使用5-氯-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体69)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F5N5的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.34–7.13(m,2H),3.11(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例89：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001482
使用5-氯-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体70)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClF3N5的质量计算值为393.1；m/z实测值为394.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),3.06(q,J＝7.5Hz,2H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例90：2,8-二乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001491
使用5-氯-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体70)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N5的质量计算值为373.2；m/z实测值为374.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.21(s,1H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例91：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001492
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体64)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，采用常规加热在90℃下进行16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11ClF5N5的质量计算值为415.1；m/z实测值为416.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),8.39(s,1H),8.02–7.96(m,2H),7.75(s,1H),6.84(t,J＝53.5Hz,1H),3.16–3.05(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例92：6-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001501
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体64)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，采用常规加热在90℃下进行16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F5N5的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.32(s,1H),6.74(t,J＝53.7Hz,1H),3.11(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例93：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001502
使用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体71)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClF2N5的质量计算值为387.1；m/z实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),6.73(t,J＝53.8Hz,1H),2.99(qd,J＝7.6,1.0Hz,2H),2.12–2.07(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),1.02–0.97(m,2H),0.95–0.91(m,2H)。
实施例94：2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001511
使用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体71)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F2N5的质量计算值为367.2；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.22(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.27(s,1H),6.64(t,J＝54.1Hz,1H),2.98(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.02–0.97(m,2H),0.95–0.89(m,2H)。
实施例95：6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001512
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体72)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物，采用常规加热在90℃下进行16小时。MS(ESI)：C19H19F2N5的质量计算值为355.2；m/z实测值为356.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.22(s,1H),7.75(s,2H),7.26(s,1H),6.64(t,J＝54.1Hz,1H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),1.70(h,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例96：8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001521
使用5,8-二氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体73)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)；并且用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，采用常规加热在90℃下保持16小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12Cl2F3N5的分析质量计算值为413.0；m/z实测值为413.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝0.5Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),1.87–1.76(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例97：7-氯-5-(8-氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001522
使用5,8-二氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体73)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢吲哚-2-酮(中间体5)，并且用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13Cl2F3N4O的质量计算值为428.0；m/z实测值为428.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),3.73(s,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),1.86–1.75(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例98：5-(8-氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)- 7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001531
使用5,8-二氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体73)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，并用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，使用常规加热在90℃下18小时，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClF3N4O的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),3.63(s,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),1.85–1.75(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例99：5-(2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001532
使用5-氯-2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体74)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O的质量计算值为386.4；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.12(d,J＝18.7Hz,2H),3.59(s,2H),2.56(d,J＝1.1Hz,3H),2.26(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.03–0.98(m,2H),0.97–0.91(m,2H)。
实施例100：7-氯-5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001541
使用5-氯-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体50)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O的质量计算值为394.8；m/z实测值为395.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.82(q,J＝1.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.31(d,J＝1.4Hz,1H),3.71(d,J＝2.3Hz,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.62(d,J＝1.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例101：2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001542
使用5-氯-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体50)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(中间体4)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F6N5的质量计算值为413.3；m/z实测值为414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.01–7.82(m,2H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.66(d,J＝1.1Hz,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例102：5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5- 基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001551
使用5-氯-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体50)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮(中间体56)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O的质量计算值为428.34；m/z实测值为429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),7.87–7.83(m,1H),7.66(q,J＝7.2,4.7Hz,2H),3.76–3.68(m,2H),2.83–2.73(m,2H),2.63(s,3H),1.30–1.22(m,3H)。
实施例103：7-氯-5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001552
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H9ClF6N4O的质量计算值为434.7；m/z实测值为435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),3.73(d,J＝5.0Hz,2H),2.70(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例104：7-乙基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶- 5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001561
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和7-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体57)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O的质量计算值为428.3；m/z实测值为429.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.29–7.14(m,2H),3.60(d,J＝5.5Hz,2H),2.69(d,J＝1.1Hz,3H),2.65–2.59(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例105：7-甲基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶- 5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001571
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F6N4O的质量计算值为414.3；m/z实测值为415.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),3.68–3.53(m,2H),2.69(d,J＝1.2Hz,3H),2.26(s,3H)。
实施例106：7-甲氧基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001572
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体6)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F6N4O2的质量计算值为430.3；m/z实测值为431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.11(q,J＝1.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(d,J＝4.6Hz,2H),2.70(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例107：8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001581
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H11F6N5的质量计算值为399.3；m/z实测值为400.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.87–7.72(m,1H),7.27(t,J＝1.2Hz,1H),2.71(d,J＝1.2Hz,3H),2.58(s,3H)。
实施例108：5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)- 2-氧代二氢吲哚-7-甲腈。
Figure BDA0002041379100001582
使用5-氯-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体76)和2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-7-甲腈(中间体58)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H9F6N5O的质量计算值为425.3；m/z实测值为426.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),3.71(d,J＝3.7Hz,2H),2.72(s,3H)。
实施例109：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001591
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体75)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9ClF5N5的质量计算值为401.7；m/z实测值为401.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H),8.40(s,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),6.82(t,J＝53.5Hz,1H),2.71(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例110：7-氯-5-(6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5- a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001592
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体75)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H10ClF5N4O的质量计算值为416.7；m/z实测值为416.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.38(q,J＝1.3Hz,1H),6.81(t,J＝53.6Hz,1H),3.73(s,2H),2.69(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例111：6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001601
使用5-氯-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体75)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F5N5OS的质量计算值为381.3；m/z实测值为381.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.72(t,J＝53.7Hz,1H),2.70(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例112：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001602
使用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体77)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF2N5的质量计算值为373.8；m/z实测值为373.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(dd,J＝29.7,1.3Hz,2H),6.72(t,J＝53.9Hz,1H),2.58(d,J＝1.1Hz,3H),2.09(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.01–0.97(m,2H),0.96–0.92(m,2H)。
实施例113：7-氯-5-(2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡 啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001611
使用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体77)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClF2N4O的质量计算值为388.8；m/z实测值为388.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.71(dd,J＝2.6,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.34(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.88–6.58(m,1H),3.74(s,2H),2.57(d,J＝1.6Hz,3H),2.16–2.08(m,1H),1.05–0.99(m,2H),0.99–0.93(m,2H)。
实施例114：2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001612
使用5-氯-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体77)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F2N5的质量计算值为353.4；m/z实测值为353.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.34–8.13(m,1H),7.84–7.64(m,2H),7.35–7.21(m,1H),6.64(t,J＝54.2Hz,1H),2.61(d,J＝0.8Hz,3H),2.59(d,J＝1.4Hz,3H),2.08(ddd,J＝12.8,7.4,4.0Hz,1H),1.04–0.98(m,2H),0.95(dt,J＝4.7,2.4Hz,2H)。
实施例115：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-乙基-8-甲基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001621
使用5-氯-6-(二氟甲基)-2-乙基-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体78)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N5的质量计算值为361.8；m/z实测值为363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.85–7.62(m,2H),6.73(t,J＝53.8Hz,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.63(d,J＝1.2Hz,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例116：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,8-二甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001622
使用5-氯-2,8-二甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体79)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF3N5的质量计算值为365.7；m/z实测值为366.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.36(s,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.67(t,J＝2.5Hz,1H),2.65(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例117：5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4] ***并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001631
使用5-氯-2,8-二甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(中间体80)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF3N5O的质量计算值为395.7；m/z实测值为396.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.36(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),4.41–4.26(m,2H),2.60(d,J＝1.3Hz,3H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例118：7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲 唑。
Figure BDA0002041379100001632
使用7-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体43)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.90(br s,1H),8.33(s,1H),7.92–7.83(m,1H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.48(s,1H),2.01–1.90(m,1H),1.00–0.88(m,2H),0.73–0.64(m,2H)。
实施例119：5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-7-甲基 二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001641
使用7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.63(t,J＝54.0Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.56(d,J＝23.9Hz,1H),2.28(s,3H)。
实施例120：7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001642
使用7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.96(s,1H),8.39-8.34(m,1H),8.07(d,J＝9.3Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.34(s,1H),6.71(t,J＝53.7Hz,1H)。
实施例121：6-(二氟甲基)-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1, 5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001651
使用7-氯-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.30-7.23(m,1H),6.61(t,J＝54.0Hz,1H),2.60(s,3H)。
实施例122：5-[6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]- 7-甲基二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001652
使用7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体63)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体3)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.60(t,J＝54.1Hz,1H),3.61(d,J＝21.8Hz,1H),3.58(d,J＝20.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例123：6-(二氟甲基)-4-甲基-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡 唑并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001661
使用7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体63)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体2)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.22(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.28-7.20(m,1H),6.59(t,J＝54.1Hz,1H),2.62(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例124：7-氯-5-[6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶- 7-基]二氢吲哚-2-酮。
Figure BDA0002041379100001662
使用7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体63)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(中间体5)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.50(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.40(s,1H),7.34-7.29(m,1H),6.68(t,J＝53.8Hz,1H),3.83-3.60(m,2H),2.60(s,3H)。
实施例125：7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑 并[1,5-a]吡啶。
Figure BDA0002041379100001671
使用7-氯-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体63)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(中间体1)，以类似于实施例65的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.36(s,1H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.69(t,J＝53.7Hz,1H),2.62(s,3H)。
生物测定
钙通量测定
该测定用于测试化合物抑制TARPγ8依赖性AMPA受体活性的能力。AMPA受体是由谷氨酸激活的非选择性阳离子通道。离子型谷氨酸受体通常脱敏过快，不能在FLIPR测定中检测到可检测的钙内流(Strange等人，(2006).“Functional characterisation ofhomomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6in a fluorescence-basedhigh throughput screening assay.”Comb Chem High Throughput Screen 9(2):147-158)。但是，该脱敏作用是不完全的，并且谷氨酸的持续存在仍然存在大量的稳态电流(Cho等人，(2007).“Two families of TARP isoforms that have distinct effects on thekinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents.”Neuron 55(6):890-904)。
体外测定用于确定测试化合物作为由GluA1o-γ8形成的通道的谷氨酸反应抑制剂的效力。为了确保表达的通道中GluA1o和γ8亚基的化学计量比为1:1，使用GRIA1o和CACNG8的cDNA融合。根据Shi等人(2009)“The stoichiometry of AMPA receptors andTARPs varies by neuronal cell type.”Neuron 62(5):633-640)，将GRIA1o的cDNA的C末端与cDNA的N末端融合γ8小时。链接序列为QQQQQQQQQQEFAT。用该构建体表达的通道似乎具有与通过GRIA1o与过量CACNG8的共表达形成的通道类似的性质(Shi等人，2009)。产生稳定表达该构建体的HEK293细胞中的克隆细胞系，其具有遗传霉素选择标记，用于该测定。
表达GRIA1o-CACNG8融合构建体的细胞在96孔或384孔微量滴定板中以单层生长。使用Biotek EL405洗板机，用测定缓冲液(135mM NaCl，4mM KCl，3mM CaCl2，1mM MgCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH7.4，300mOs)洗涤它们。然后在细胞中加入钙敏感染料(钙-5或钙-6，Molecular Devices)和一系列浓度的测试化合物。使用Molecular Devices FLIPRTetra监测加入15μM谷氨酸后的钙通量。
将每个孔中的荧光标准化为阴性对照孔和阳性对照孔的荧光。阴性对照孔没有添加化合物，并且阳性对照孔已与10μMCP465022(非亚型选择性AMPA受体拮抗剂)一起温育(Lazzaro等人，(2002).“Functional characterization of CP-465,022,a selective,noncompetitive AMPA receptor antagonist.”Neuropharmacology 42(2):143-153)。对谷氨酸的响应作为测试化合物浓度的函数适合于四参数逻辑函数。对应于中点的拟合参数被认为是化合物抑制的效力。下表4中的数据说明了本文所述化合物的观察到的效力。pIC50是指以摩尔计的IC50的负对数。
使用类似的方案，还测试了化合物抑制TARPγ2依赖性AMPA受体活性的能力。测试TARPγ2AMPA受体活性的化合物的pIC50值小于6。
表4
Figure BDA0002041379100001691
Figure BDA0002041379100001701
Figure BDA0002041379100001711
Figure BDA0002041379100001721
Figure BDA0002041379100001731
Figure BDA0002041379100001741
Figure BDA0002041379100001751

Claims (34)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003314091020000011
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素和C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure FDA0003314091020000012
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cl或F。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3或CH2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CF3、CHF2或CF2(CH3)。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为环丙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为OCH3或OCH2CH3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H、Cl、CH3或CH2CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为OCH3或CN。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为CF3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CF3、CF2(CH3)或CHF2。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为OCH3。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CH2CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为4-氟苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003314091020000021
为-CH＝N-。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003314091020000022
为-CH2-C(＝O)-。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003314091020000023
为-S-C(＝O)-。
21.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003314091020000024
其中
R1选自：H、卤素、CH3和CH2CH3；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
R5选自：
Figure FDA0003314091020000031
22.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003314091020000032
其中
R1为H或C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基；
R4为CF2H或CF3；并且
R5选自：
Figure FDA0003314091020000033
以及
Figure FDA0003314091020000034
23.一种化合物，所述化合物选自：
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
5-(2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-6-甲氧基-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基]-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基]-7-甲氧基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
8-氯-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-[2-乙基-8-氟-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基]二氢吲哚-2-酮；
2-环丙基-8-氟-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-氟-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-异丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(二氟甲基)-2-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-(6-(二氟甲基)-2-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-6-(二氟甲基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-甲氧基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；
6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-乙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯-1H-吲唑；
5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲唑；
5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(2,6-双(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲唑；
7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲唑；
5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-氯二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲唑；以及
5-(2-异丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲唑；以及
其药学上可接受的盐。
24.一种化合物，所述化合物选自：
7-氯-5-(2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
2-环丙基-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(2-环丙基-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-甲基-5-(8-甲基-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-8-乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,8-二乙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2,8-二乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-乙基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-乙基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
8-氯-5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(8-氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
5-(8-氯-2-丙基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
5-(2-环丙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮；
7-氯-5-(2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
7-乙基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
7-甲氧基-5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(8-甲基-2,6-双(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-7-甲腈；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(6-(二氟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二氢吲哚-2-酮；
2-环丙基-6-(二氟甲基)-8-甲基-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-乙基-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,8-二甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吲唑；
5-[6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
6-(二氟甲基)-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-[6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-7-甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(二氟甲基)-4-甲基-7-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
7-氯-5-[6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]二氢吲哚-2-酮；以及
7-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶；以及
其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003314091020000111
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素、C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure FDA0003314091020000112
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-；以及
式(I)的化合物的药学上可接受的盐；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求23所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.有效量的至少一种式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗患有或诊断为患有由AMPA受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的药物中的用途：
Figure FDA0003314091020000113
其中
Y为N或CH；
R1选自：H、卤素、C1-6烷基；
R2选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN和CF3；
R4选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、被F取代的苯基和吡啶基；并且
Figure FDA0003314091020000121
选自：-CH＝N-、-CH2-C(＝O)-和-S-C(＝O)-。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自脑缺血、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症ALS、亨廷顿氏舞蹈病、艾滋病神经紊乱、癫痫、精神障碍、流动性紊乱、疼痛、痉挛和食物中的毒素引起的神经紊乱。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自神经退行性疾病和精神疾病。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自慢性疼痛、偏头痛、癌症疼痛、糖尿病神经病变和脑炎。
31.根据权利要求27所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎症脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、Marchifava-Bignami病、脑桥中央髓鞘溶解症、Devic综合征、Balo病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘障碍、精神***症、前驱精神***症、抑郁症、焦虑障碍和双极障碍。
32.根据权利要求27所述的用途，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或医学病症选自格林巴利综合征、CNS红斑狼疮、结节性多动脉炎、Sjogren综合征、结节病、孤立性脑血管炎、认知障碍和焦虑抑郁症。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或病症为抑郁症、创伤后应激障碍、癫痫、精神***症、前驱精神***症。
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述AMPA受体介导的疾病、障碍或病症为认知障碍。
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