EA036075B1 - Схема дозирования для селективного агониста рецептора s1p1 - Google Patents
Схема дозирования для селективного агониста рецептора s1p1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA036075B1 EA036075B1 EA201791286A EA201791286A EA036075B1 EA 036075 B1 EA036075 B1 EA 036075B1 EA 201791286 A EA201791286 A EA 201791286A EA 201791286 A EA201791286 A EA 201791286A EA 036075 B1 EA036075 B1 EA 036075B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- day
- days
- administered
- orally once
- Prior art date
Links
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title description 3
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 184
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 19
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 40
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 40
- LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N chembl1096146 Chemical compound O=C1N(C=2C(=CC=CC=2)C)C(=N/CCC)/S\C1=C/C1=CC=C(OC[C@H](O)CO)C(Cl)=C1 LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N 0.000 description 36
- 229950009275 ponesimod Drugs 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 230000000876 cardiodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010003677 Atrioventricular block second degree Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000022768 Mobitz type I atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000002934 first-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002932 second-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010846 tandem mass spectrometry analysis Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к схеме дозирования для (R)-5-[3-хлоро-4-(2,3-гидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.
Description
Описание изобретения
Изобретение обеспечивает схему дозирования для соединения 1, с помощью которой минимизируются побочные эффекты у субъектов/пациентов в период начала лечения или при повторной инициации лечения после периода прекращения приема лекарственного средства.
Соединение 1 представляет собой селективный агонист рецептора S1Pj, и его пероральное введение приводит к последовательному, устойчивому и зависимому от дозы снижению количества лимфоцитов периферической крови. Соединение 1 было описано как полезное при лечении и/или предотвращении заболеваний или расстройств, ассоциированных с активированной иммунной системой (см., например, WO 2005/054215 и WO 2009/115954). В частности, соединение 1 (INN: понезимод) продемонстрировало клинические преимущества в фазе II опытов у пациентов с умеренным - тяжелым хроническим бляшковидным псориазом и у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (Olsson Т. и др., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 2014; 85 (11): 1198-1208; и Vaclavkova А. и др., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). Соединение 1 может быть получено в соответствии с одной из процедур, как раскрыто в WO 2005/054215, WO 2008/062376 и WO 2014/027330.
WO 2010/046835 раскрывает различные кристаллические формы соединения 1; следует понимать, что данное изобретение охватывает соединение 1 в любой форме, включая аморфные, а также кристаллические формы соединения 1. Кроме того, следует понимать, что кристаллические формы соединения 1 охватывают все типы кристаллических форм соединения 1, включая полиморфы простых молекул, сольваты и гидраты, молекулярные соли и сокристаллы (когда одна и та же молекула может быть сокристаллизована с различными сокристаллическими формообразователями), если они пригодны для фармацевтического введения. В предпочтительном варианте осуществления соединение 1 находится в кристаллической форме А или С, как описано в WO 2010/046835. В наиболее предпочтительном воплощении соединение 1 представляет собой кристаллическую форму С.
Повторяемое ежедневное пероральное введение 5 мг или более соединения 1 человеку приводит к последовательному, устойчивому и зависимому от дозы снижению количества лимфоцитов периферической крови. Неожиданно было обнаружено, что селективный агонист рецептора S1Pj соединение 1 временно уменьшает частоту сердечных сокращений у людей с максимальными эффектами через 1-3 ч после введения. У некоторых людей это сопровождается аналогичным кратковременным увеличением интервала PR в ЭКГ и связанным с ним нерегулярным сердечным ритмом (так называемый ритм Венкебаха). Периодическая усталость или головокружение также возникают в период после приема дозы. Все эти эффекты уменьшаются при повторном дозировании. Острые эффекты, например те, которые связаны с частотой сердечных сокращений, атриовентрикулярной проводимостью или усталостью и головокружением, являются нежелательными, а способы минимизации этих эффектов будут полезны для максимизации переносимости и безопасности соединения 1 и для сведения к минимуму соответствующих требований к мониторингу на ранней стадии начала введения дозы или после прерывания приема при повторной инициации лекарственной терапии.
Таким образом, объект данного изобретения обеспечивает схему дозирования для соединения 1, которая сводит к минимуму частоту или тяжесть побочных эффектов в период начала лечения или после повторного начала лечения после прекращения приема препарата. В WO 2009/115954 раскрывается схема дозирования для селективных агонистов рецепторов S1P1, таких как, например, соединение 1. В клинических исследованиях фазы II соединение 1 вводили в соответствии со схемой дозирования, описанной в этой заявке, которая также называется режимом В, который состоял из однократного ежедневного перорального введения соединения 1 в дозе 10 мг в течение 7 дней с последующим введением 20 мг на 8 день (Olsson Т. и др., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 2014; 85 (11): 1198-1208; и Vaclavkova А. и др., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036 -2045). Однако схема дозирования данного изобретения обладает преимуществами по сравнению со схемой дозирования В (см. Экспериментальную часть, приведенную ниже). Используя новый режим повышения дозы в соответствии с настоящим изобретением, кардиодинамическая первая доза и последующие эффекты, а также безопасность и переносимость соединения 1 смягчаются по сравнению с предыдущим режимом повышения дозы.
i) В частности, данное изобретение относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с активированной иммунной системой, где в начале лечения или при повторной инициации лечения после перерыва приема лекарственного средства соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль вводится пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг со-
- 1 036075 единения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего:
(a) поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее; или (b) 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней (т.е. в дни 12 и 13; дни 12, 13 и 14; или дни 12, 13, 14 и 15), в частности в течение 3 дней (т.е. в дни 12, 13 и 14), после чего поддерживающую дозу 20 мг соединения 1 вводят перорально один раз в сутки (т.е. от дня, следующего за днем последнего введения дозы 10 мг, и далее).
Для ясности понимания следует отметить, что однократные суточные пероральные дозы, упомянутые в вышеприведенном варианте осуществления i), относятся к количеству соединения 1 в его свободной форме. В случае если используется, например, фармацевтически приемлемая соль соединения 1, то соответствующие количества должны быть соответствующим образом адаптированы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение 1 вводят в свободной форме.
Упомянутый выше подвариант осуществления i) (b), т.е. повышение дозы соединения 1 до поддерживающей пероральной дозы 20 мг один раз в сутки, является предпочтительным, в частности в случае, когда соединение 1 вводят в виде монотерапии и особенно в случае монотерапии для лечения рассеянного склероза. Однако следует понимать, что схема дозирования в соответствии с подвариантом осуществления i) (b) не исключает того, что поддерживающая пероральная доза 20 мг один раз в сутки затем снижается, например, до 10 мг перорально один раз в сутки, например, из соображений безопасности, если, например, количество лимфоцитов периферической крови падает ниже критического предела.
Получение пероральных фармацевтических композиций соединения 1 может быть осуществлено способом, который является известным любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005 г.), часть 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]) путем превращения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в форму галенового введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами носителя и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.
ii) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления i), где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней, в частности, в течение 3 дней; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
iii) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления i), где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводят перорально один раз в сутки в дни 12, 13 и 14; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 15 и далее.
iv) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления i), где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее.
v) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, является выбранным из группы, состоящей из отторжения трансплантированных органов, таких как почка, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни трансплантат-против-хозяина; аутоиммунных синдромов, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото, и увео-ретинит; атопических заболеваний, таких как ринит, конъюнктивит и дерматит; астмы; диабета типа I; постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит; солидных опухолей; и опухолевых метастазов.
vi) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фарма-
- 2 036075 цевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, является выбранным из группы, состоящей из отторжения трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце и легкие; болезни трансплантат-против-хозяина; аутоиммунных синдромов, выбранных из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото; и атопического дерматита.
vii) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой заболевание трансплантат-против-хозяина.
viii) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой хроническое заболевание трансплантат-против-хозяина.
ix) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой рассеянный склероз.
х) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз.
xi) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления от i) до iv), где заболевание или расстройство, которое подвергается лечению, представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
На основании зависимостей различных вариантов осуществления, как раскрыто в данной заявке выше, следующие варианты осуществления изобретения являются, таким образом, возможными, предназначенными для осуществления изобретения и, соответственно, являются специально раскрытыми в индивидуализированной форме: i), ii)+i), iii)+i), iv)+i), v)+i), v)+ii)+i), v)+iii)+i), v)+iv)+i), vi)+i), vi)+ii)+i), vi)+iii)+i), vi)+iv)+i), vii)+i), vii)+ii)+i), vii)+iii)+i), vii)+iv)+i), viii)+i), viii)+ii)+i), viii)+iii)+i), viii)+iv)+i), ix)+i), ix)+ii)+i), ix)+iii)+i), ix)+iv)+i), x)+i), x)+ii)+i), x)+iii)+i), x)+iv)+i), xi)+i), xi)+ii)+i), xi)+iii)+i), и xi)+iv)+i).
В приведенном выше списке номера относятся к вариантам осуществления в соответствии с их номером, указанным выше, тогда как + указывает на зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты осуществления разделяются запятыми. Другими словами, viii) + iii) + i), например, относится к варианту осуществления viii), зависимому от варианта осуществления iii), зависимого от варианта осуществления i), т.е. вариант осуществления viii) + iii) + i) соответствует схеме дозирования варианта осуществления i), дополнительно ограниченного признаками вариантов осуществления iii) и viii).
Данное изобретение также относится к способу снижения количества лимфоцитов периферической крови у субъекта, который представляет собой нуждающегося в этом человека, где в период начала лечения или при повторной инициации лечения после перерыва приема лекарственного средства соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль вводится субъекту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки, как описано в любом из указанных выше вариантов осуществления от i) до iv).
Общие термины и выражения, используемые в данной заявке выше и/или ниже, предпочтительно имеют в данном описании следующие значения:
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения в соответствии с настоящим изобретением и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают соли неорганической или органической кислоты и/или основания в зависимости от присутствия основных и/или кислых групп в данном соединении. Для справки см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 и Pharmaceutical Salts and Cocrystals, Johan Wouters and Luc Quere (ред.), RSC Publishing, 2012.
Выражение при повторной инициации лечения после прекращения приема лекарственного средства означает прерывание приема соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли по крайней мере за один, по крайней мере два или предпочтительно по крайней мере за 3 дня до повторного начала лечения.
Термин п.о. означает пероральное введение.
Для ясности, рецидивирующий рассеянный склероз означает рецидивирующие формы рассеянного склероза, которые включают в себя формы рассеянного склероза с рецидивами. Примерами рецидиви- 3 036075 рующего рассеянного склероза являются рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз с рецидивами и прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз.
Экспериментальная часть.
В одноцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном двухстороннем перекрестном исследовании 32 здоровых субъекта (15 мужчин) получали плацебо в день 1, после чего осуществляли введение нескольких доз либо понезимода, либо плацебо (соотношение 3:1). Понезимод вводили поочередно при использовании режима А (повышение нарастающей дозировки от 2 до 20 мг) или В (10 мг в течение 7 дней, после чего осуществляли однократное введение 20 мг). Подвергали оценке кардиодинамические (Холтер и ЭКГ в 12 отведениях), фармакокинетические, фармакодинамические (общее количество лимфоцитов) переменные и показатели безопасности.
Субъекты.
В этом исследовании 32 здоровых мужчин и женщин (15 и 17, соответственно, среднее значение ± среднеквадратическое отклонение [SD] веса тела составляло 73,4 ± 11,5 кг) в возрасте от 18 до 57 лет (34 ± 12,7 года) были зарегистрированы и получали понезимод или соответствующее плацебо (соотношение 3:1 активное вещество:плацебо). Состояние здоровья испытуемых оценивали при скрининговом визите, который включал в себя запись истории болезни, лекарственные средства, которые принимаются в течение 3 месяцев, предшествующих скринингу, физическое обследование, измерение массы тела и высоты, клинические лабораторные тесты, запись жизненно важных функций организма и проведение стандартной ЭКГ. При скрининге и перед первым введением дозы испытуемый должен был иметь интервал PR < 200 мс, частоту сердечных сокращений (HR) > 50 ударов в минуту (уд./мин), систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление 90-145 и 50-90 мм рт.ст. соответственно, 24-часовую холтеровскую ЭКГ без клинически значимых аномалий, объём форсированного выдоха за 1 с (FEV1) и форсированную жизненную ёмкость легких (FVC) > 80% от прогнозируемого значения и соотношение FEV1/FVC > 70%, а также нормальное общее количество лимфоцитов (> 1000 лимфоцитов/мкл). Женщины с детородным потенциалом должны были использовать два надежных метода контрацепции и не должны были быть беременными или кормящими.
Модель исследования.
Субъекты, принимающие участие в исследовании, приходили исследовательский центр для каждого периода лечения в день -2 и участвовали в обследовании (все процедуры исследования проводились без введения лекарственного препарата) в день -1. В день 1 субъекты подвергались рандомизации на одну из двух возможных последовательностей двух схем повышения дозы А и В (соотношение 1:1). В день 1 все испытуемые получали плацебо; первое исследование введения лекарственного средства (или его соответствующего плацебо) осуществлялось в день 2. Режим А заключался в новом режиме повышения дозы: понезимод вводили один раз в сутки перорально в дозе 2 мг в день 2 и день 3, 3 мг в день 4 и день 5, 4 мг в день 6 и день 7, 5 мг в день 8, 6 мг в день 9, 7 мг в день 10, 8 мг в день 11, 9 мг в день 12, 10 мг в день 13 и день 14 и 20 мг в день 15. Эталонный режим (режим В) основывался на предварительных исследованиях (Olsson Т. и др., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2014; 85 (11): 1198-1208; и Vaclavkova А. и др., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045) и заключался в пероральном введении один раз в сутки понезимода в дозе 10 мг в течение 7 дней (т.е. от дня 2 до дня 8) и 20 мг в день 9. От дня 10 до дня 15 субъекты получали перорально один раз в сутки соответствующее количество плацебо. В группе плацебо (соотношение полов 1:1) субъекты получали плацебо от дня 1 до дня 15. Все процедуры лечения проводились в одно и то же время утром (состояние натощак) примерно с 240 мл воды.
Субъекты оставались в клинике, по крайней мере, до утра 16-го дня каждого периода лечения. Субъекты высвобождались из исследования, если значение HR составляло > 45 уд./мин и > 70% от HR исходного состояния без каких-либо клинически значимых нарушений ЭКГ. Осуществляли период вымывания от 12 до 14 дней между последним введением лекарственного препарата (т.е. день 15) в первый период лечения и первым исследованием лекарственного препарата во втором периоде лечения. Субъекты возвращались в клинику через 5-7 дней после последнего введения лекарственного препарата в конце каждого периода лечения для посещения в конце первого периода (EOFP) и посещения в конце исследования (EOS).
Кардиодинамические оценки.
Кардиодинамические конечные точки оценивали с использованием холтеровского мониторирования и ЭКГ в 12 отведениях. 24-часовые записи холтеровского мониторирования были выполнены в день -1, 1, 2, 9, 13 и 15. 12-часовые записи холтеровского мониторирования проводились в другие дни. Кроме того, данные холтеровского мониторирования использовались для оценки площади под кривой эффекта (AUEC) для HR. ЭКГ в 12 отведениях проводили от дня -1 до дня 16 перед введением лекарственного средства и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 и 12 ч после введения исследуемого препарата. В EOFP и EOS была проведена дополнительная запись ЭКГ в 12 отведениях. Нижний порог частоты сердечных сокращений,
- 4 036075
Emax (максимальное снижение среднего почасового HR по сравнению с исходным уровнем, которое было определено как среднее значение из согласованных по времени оценок, измеренных в день -1 и день 1 перед введением дозы), и появление интересующих значений (HR < 45 уд./мин, снижение HR по сравнению с исходным уровнем > 20 уд./мин и увеличение интервала PR по сравнению с исходным уровнем > 20 мс), а также AV-блоки (т.е. интервал PR > 210 мс) были получены при использовании ЭКГ в 12 отведениях.
Безопасность и переносимость.
Безопасность и переносимость оценивали путем мониторинга неблагоприятных событий (НС), измерений жизненных показателей (артериальное давление в положении лёжа на спине), легочных функциональных тестов (PFT, т.е. FEVi и FVC), клинических лабораторных анализов, физических и неврологических исследований. Запись артериального давления проводилась в то же время, что и ЭКГ в 12 отведениях.
Фармакокинетические и фармакодинамические оценки.
Образцы крови около 3 мл собирали в пробирки с этилендиамин тетрауксусной кислотой перед введением дозы и через 3 ч после введения исследуемого препарата от дня 1 до дня 15 в каждый период лечения. После центрифугирования плазму переносили в полипропиленовую пробирку и хранили при -21°С в ожидании анализа (± 5°С). Концентрации понезимода в плазме крови определяли при использовании одобренной жидкостной хроматографии в сочетании с анализом тандемной масс-спектрометрии с нижним пределом количественного определения 1 нг/мл (Brossard P. и др., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator, in the first-inhuman study. British journal of clinical pharmacology, 2013; 76 (6): 888-896).
Образцы с минимальной концентрацией препарата были взяты в день -1, 3, 6, 9, 12 и 15 каждого периода лечения и в EOFP и EOS для оценки общего количества лимфоцитов с помощью гемоцитометрии.
Статистический анализ.
Кардиодинамические и фармакодинамические данные выражали как среднее значение ± среднеквадратическое отклонение. Проводили повторное измерение однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, после чего использовали критерии множественного сравнения для сравнения межгрупповых (т.е. плацебо против режима А против режима В) сравнений. Критерий Стьюдента использовали для проведения внутригрупповых (исходные значения против лечения) сравнений. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. SAS® версия 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, США) была использована для статистического анализа и описательной статистики клинических данных.
Результаты.
Кардиодинамические конечные точки.
Не было существенной разницы в среднем почасовом HR (холтеровская ЭКГ) между днем -1 (вводный период) и днем 1 (все пациенты, которые получали плацебо). В день 1 влияние плацебо на среднее значение почасового HR было одинаковым для каждого периода лечения. Первая доза понезимода (день 2) спровоцировала снижение среднего почасового HR по сравнению с исходным уровнем. Этот эффект был ограничен у пациентов, которые получали плацебо и у которых наблюдалось среднее максимальное снижение (± среднеквадратическое отклонение) через 2 ч после приема дозы (0 ± 5,2 уд./мин, р > 0,05 по сравнению с исходным уровнем [исходный уровень определяется как среднее значение оценок до введения дозы в день -1 и день 1]). Среднее почасовое снижение HR было более выраженным после введения понезимода, а максимальное снижение наблюдалось через 2 ч (-6 ± 7,4 уд./мин, р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем) и 3 ч (-12 ± 6,9 уд./мин, р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем) после введения понезимода в режиме А и режиме В соответственно. Среднее почасовое значение HR возвращалось к значениям до приема дозы через 4-5 ч после введения. Этот эффект снова наблюдался в день 3 (через 2 ч после введения дозы) при использовании плацебо (-2 ± 4,9 уд./мин, р > 0,05 по сравнению с исходным уровнем) в режиме А (-8 ± 5,3 уд./мин, р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем) и режиме В (-9 ± 5,7 уд./мин, р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем). От дня 4 до последнего дня лечения никаких дополнительных значительных снижений не наблюдалось в среднем почасовом значении HR после приема понезимода. Оценки в день 2 и день 3 показали, что значение максимального снижения HR было ниже после введения понезимода в соответствии с режимом В, чем в соответствии с режимом А (р < 0,05) и плацебо (Р < 0,05).
В день 1, когда все субъекты получали плацебо, аналогичные средние значения AUEC от 0 до 12 ч после дозирования (AUEC0-12) были рассчитаны в разных группах лечения (плацебо: -33,3 ± 32,7, режим лечения А: -11,8 ± 34,4, и режим лечения В: -26,4 ± 37,0 уд./мин · ч). В день 2 первое введение понезимода приводило к снижению HR, что отразилось на более низком среднем уровне AUEC0-12 как в режиме лечения А (-70,7 ± 38,7 уд./мин · ч), так и в режиме лечения В (-128,6 ± 63,3 уд./мин · ч), по сравнению с группой плацебо (-5,3 ± 36,8 уд./мин · ч, р < 0,05 плацебо против понезимода). После первого введения AUEC была значительно выше (т.е. меньший эффект) после режима повышения дозы А по сравнению с режимом лечения В (р < 0,05). В день 3 среднее значение AUEC0-12 все еще было больше после режима лечения А (105,5 ± 49,0 уд./мин · ч), чем после приема понезимода в дозе 10 мг (-146,6 ± 59,8 уд./мин · ч, р < 0,05).
- 5 036075
Эти данные холтеровского мониторирования поддерживались показателями ЭКГ в 12 отведениях. В день 1 множественные сравнения показали, что профили HR были одинаковыми в течение дня: небольшое снижение наблюдалось в течение первых 2 ч после введения (~2,7 уд./мин), после чего наблюдалось увеличение (~ 12 уд./мин, через 5 ч после введения плацебо). В день 2 после введения понезимода в дозе 2 мг (режим А) и 10 мг (режим В) наблюдалось значительное снижение через 2 ч после введения дозы, и среднее максимальное изменение по сравнению с исходным уровнем (исходный уровень, который определяется как средняя доза оценки в день -1 и день 1) составляли -9 ± 5,3 уд./мин (р < 0,05) и -13 ± 6,2 уд./мин (р < 0,05) соответственно. Эффект приема первой дозы на снижение HR был выше после режима В по сравнению с плацебо (-4 ± 7,6 уд./мин, 2 ч после дозы, р < 0,05 против исходного значения) или режима А (р < 0,05). HR возвращался к исходным значениям в течение 3 и 4 ч после приема в соответствии с режимом лечения А и режимом В соответственно. В день 3 наблюдалось снижение HR через 2 ч после введения второй дозы понезимода в дозе 2 мг (-9 ± 5,2 уд./мин по сравнению с исходным значением) или 10 мг (-10 ± 5,1 уд./мин по сравнению с исходным значением). Это снижение было более выраженным по сравнению с плацебо (максимальное снижение уровня: -4 ± 4,7 уд./мин, р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем). Эти различия подтверждались значениями Emax. От дня 4 до последнего дня введения понезимода (т.е. день 15 для режима А и день 9 для режима В) значения HR при введении предварительной дозы были немного ниже у пациентов, которые принимали понезимод (диапазон: 56-60 уд./мин) по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (диапазон 60-64 уд./мин), но профиль зависимости HR от времени был аналогичным.
Возникновение HR < 45 уд./мин (в любой момент во время схемы при использовании ЭКГ в 12 отведениях) было более выраженным при использовании режима В (58 событий у 4 пациентов) по сравнению с режимом А (20 событий у 3 пациентов). В группе плацебо не было пациентов, которые имели HR < 45 уд./мин.
В ходе исследования появление интервала PR > 210 мс было ниже после приема плацебо (33 случая у 4 пациентов), чем при использовании режим А (79 событий у 6 субъектов) и режима В (143 события у 8 пациентов).
Появление HR < 45 уд./мин, снижение HR по сравнению с исходным уровнем (исходный уровень, который определяется как среднее значение оценок до приема дозы в день -1 и день 1) > 20 уд./мин, интервал PR > 200 мс или увеличение интервала PR по сравнению с исходным уровнем (исходный уровень, который определяется как среднее значение оценок до приема дозы в день -1 и день 1) > 20 мс в течение первых 12 ч в день 2, и процент субъектов, которые испытывали по крайней мере одно из этих событий, был схож между плацебо (15 событий у 5 пациентов, т.е. 31,3% субъектов) и режимом А (14 событий у 6 субъектов, т.е. 25% пациентов). Количество событий и субъектов, отображающих хотя бы одно событие, было выше в режиме В (43 события у 12 субъектов, т.е. 50% пациентов).
Анализ аномалий ЭКГ в 12 отведениях показал, что синусовая брадикардия происходит чаще после применения режима В по сравнению с режимом А (таблица). События AV-блока первой степени, AVблока второй степени и пролонгированного QT отмечали только после применения плацебо и режима В (таблица).
- 6 036075
| Среднее значение возникновения аномалий ЭКГ в 12 отведениях | |||
| Режим А (N=24)# | Режим В (N=24)# | Плацебо (N=16f)# | |
| Предсердный ритм | 4 (16,7)/ 19 | 2 (8,3)/ 12 | 5 (31,3)/7 |
| Суправентрикулярные экстрасистолы | 3 (12,5)/ 15 | 7 (29,2) / 29 | 2 (12,5)/ 19 |
| Синусовая брадикардия | 3 (12,5)/3 | 3 (12,5)/33 | .... |
| Желудочковые экстрасистолы | 1 (4,2) / 1 | 3 (12,5)/3 | 3 (18,8)/21 |
| Короткие PQ | .... | 6 (25,0)/ 147 | 1 (6,3)/ 1 |
| QT удлинен | .... | 6 (25,0)/ 142 | 7 (43,8)/21 |
| AV-блок 1-й степени | — | 6 (25,0)/ 130 | 4 (25,0) / 27 |
| AV-блок 2-й степени Mobitz I | .... | 1 (4,2) / 1 | 1 (6,3)/ 1 |
| Синдромная аритмия | .... | 12 (50,0)/98 | 15 (93,8)/ 266 |
| Фибрилляция предсердий | .... | 1 (4,2)/ Г | .... |
| Синусовая тахикардия | .... | .... | 2 (12,5)/4 |
| Суправентрикулярный ритм | .... | .... | 1 (6,3)/ 1 |
| * Серьезное неблагоприятное событие |
# От дня 2 до посещения EOFP или EOS t Два периода лечения объединены.
Данные представлены как количество субъектов (в процентах)/количество событий.
Безопасность и переносимость.
Общее количество неблагоприятных событий (НС) и интенсивность этих НС были одинаковыми в разных группах лечения. Все НС были легкой и умеренной интенсивности. Наиболее часто сообщаемыми НС в отношении понезимода представляли собой головную боль, головокружение и реакцию в месте введения, и эти НС также были среди наиболее часто встречающихся у субъектов в группе плацебо. Особый интерес, связанный с сердечной функцией, такой как синусовая брадикардия и трепетание, представляли собой такие, которые встречались чаще во время осуществления режима В по сравнению с режимом А. Об одном серьезном НС фибрилляции предсердий сообщалось через 6 ч после введения 20 мг понезимода (режим В). Это событие разрешилось без осложнений в течение 24 ч.
Показатели жизнедеятельности, PFT и клиническая лабораторная оценка.
Не было обнаружено различий в артериальном давлении (АД) между днем -1 и днем 1 (плацебо) для любого режима лечения. Снижение SBP и DBP наблюдалось после первого введения понезимода при использовании режима А (SBP: -4 ± 4,4 и DBP: -7 ± 5,3 мм рт.ст.) и режима В (SBP: -5 ± 7,7 и DBP: -10 ± 4,4 мм рт.ст.). Снижение SBP и DBP было таким же, как и в группе плацебо (SBP: -7 ± 12,5 и DBP: -6 ± 5,7 мм рт.ст.). В день 1 (плацебо), день 2 (первое введение понезимода) и в процессе исследования аналогичное количество пациентов сообщало по крайней мере об одном событии SBP < 90 мм рт.ст. Снижение по сравнению с исходным уровнем SBP > 20 мм рт.ст. происходило реже после приема понезимода, вводимого при использовании режима лечения А по сравнению с режимом лечения В и плацебо. Как количество событий, так и пациентов, которые испытали DBP < 50 мм рт.ст., или уменьшение DBP по сравнению с исходным уровнем > 15 мм рт.ст., были гораздо более выражены в группах лечения при использовании понезимода по сравнению с плацебо.
Эффект лечения не наблюдался при переменных PFT и переменных гематологии (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов и количество тромбоцитов), хотя некоторые значения вне диапазона были зарегистрированы для большинства субъектов, но ни один из них не рассматривался как клинически значимый.
Фармакокинетические и фармакодинамические конечные точки.
Используя режим повышения дозы А, через 3 ч после введения дозы ее концентрации в плазме крови неуклонно возрастали. Аналогичные концентрации были достигнуты в режиме А через 3 ч после введения второй дозы 10 мг понезимода (т.е. день 14) и 5-й дозы 10 мг понезимода в режиме В (день 6). Визуальный осмотр показал, что условия стабильного состояния при дозе 10 мг режима В достигались в день 6. Концентрация понезимода в плазме крови через 3 ч после введения 20 мг была одинаковой в режиме А (день 15: 144,0 ± 36,9 нг/мл) и в режиме В (день 9: 144,0 - 41,9 нг/мл).
Как и ожидалось в соответствии со способом действия лекарственного средства, уменьшение коли
- 7 036075 чества циркулирующих общих лимфоцитов наблюдалось после инициации приема понезимода. В режиме А уменьшение было более постепенным по сравнению с режимом В. В день 3 среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (± среднеквадратическое отклонение) было больше при режиме В (-28,9 ± 12,2%), чем при режиме А (-11,6 ± 10,2%, р <0,05) и плацебо (-0,3 ± 22,2%, р <0,05). В день 6 снижение по сравнению с исходным уровнем общего количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем было более выраженным при любом из режима А (-15,0 ± 14,4%) или режима В (-46,5 ± 12,3%), чем при плацебо (-0,2 ± 11,3%). После приема последней дозы 10 мг понезимода аналогичное снижение общего количества лимфоцитов наблюдалось при использовании режима А (день 15 [до введения дозы 20 мг], -50,8 ± 12,1%) и режима В (день 9 [до введения дозы 20 мг], -52,3 ± 11,0%). Каждый индивидуальный подсчет общего количества лимфоцитов возвращался в нормальный диапазон (т.е. 80% по сравнению с исходным уровнем) при EOFP и EOS.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение ^)-5-[3-хлоро-4-(2,3-гидроксипропокси)бенз[2]илиден]-2-([2]-пропилимино)-3-отолилтиазолидин-4-она (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где в период начала лечения или при повторной инициации лечения после перерыва приема лекарственного средства соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего (а) поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее; или (b) 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней, после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
- 2. Применение ^)-5-[3-хлоро-4-(2,3-гидроксипропокси)бенз[2]илиден]-2-([2]-пропилимино)-3-отолилтиазолидин-4-она (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где в период начала лечения или при повторной инициации лечения после перерыва приема лекарственного средства соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего (а) поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее; или (b) 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней, после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
- 3. Применение в соответствии с п.1 или 2, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
- 4. Применение в соответствии с п.1 или 2, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводят перорально один раз в сутки в дни 12, 13, и 14; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 15 и далее.
- 5. Применение в соответствии с п.1 или 2, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее.
- 6. Применение в соответствии с любым из пп.1-5, где рецидивирующий рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
- 7. Способ лечения рецидивирующего рассеянного склероза, указанный способ включает введение ^)-5-[3-хлоро-4-(2,3-гидроксипропокси)бенз[2]илиден]-2-([2]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4она (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, который представляет собой человека, где в период начала лечения или при повторной инициации лечения после перерыва приема- 8 036075 лекарственного средства соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего (а) поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее; или (b) 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней, после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
- 8. Способ в соответствии с п.7, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки в течение 2, 3 или 4 дней; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки.
- 9. Способ в соответствии с п.7, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего 10 мг соединения 1 вводят перорально один раз в сутки в дни 12, 13, и 14; после чего поддерживающая доза 20 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 15 и далее.
- 10. Способ в соответствии с п.7, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль назначают пациенту, который представляет собой человека, перорально один раз в сутки так, как представлено ниже: 2 мг соединения 1 в дни 1 и 2; 3 мг соединения 1 в дни 3 и 4; 4 мг соединения 1 в дни 5 и 6; 5 мг соединения 1 в день 7; 6 мг соединения 1 в день 8; 7 мг соединения 1 в день 9; 8 мг соединения 1 в день 10; и 9 мг соединения 1 в день 11; после чего поддерживающая доза 10 мг соединения 1 вводится перорально один раз в сутки от дня 12 и далее.
- 11. Способ в соответствии с любым из пп.7-10, где рецидивирующий рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2014077469 | 2014-12-11 | ||
| EP2015058202 | 2015-04-15 | ||
| PCT/EP2015/079208 WO2016091996A1 (en) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201791286A1 EA201791286A1 (ru) | 2017-12-29 |
| EA036075B1 true EA036075B1 (ru) | 2020-09-23 |
Family
ID=54843844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201791286A EA036075B1 (ru) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | Схема дозирования для селективного агониста рецептора s1p1 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10220023B2 (ru) |
| EP (2) | EP3256125B1 (ru) |
| JP (1) | JP6244497B1 (ru) |
| KR (4) | KR102427123B1 (ru) |
| CN (2) | CN117137912A (ru) |
| AU (2) | AU2015359346B2 (ru) |
| CA (1) | CA2968180C (ru) |
| CL (1) | CL2017001457A1 (ru) |
| CY (1) | CY1125170T1 (ru) |
| DK (1) | DK3256125T3 (ru) |
| EA (1) | EA036075B1 (ru) |
| ES (1) | ES2909071T3 (ru) |
| FR (1) | FR22C1021I2 (ru) |
| HR (1) | HRP20220359T8 (ru) |
| HU (2) | HUE057865T2 (ru) |
| IL (1) | IL252727B (ru) |
| LT (2) | LT3256125T (ru) |
| MX (2) | MX2020011182A (ru) |
| MY (1) | MY188764A (ru) |
| NL (1) | NL301174I2 (ru) |
| NO (1) | NO2022023I1 (ru) |
| PH (1) | PH12017501059A1 (ru) |
| PL (1) | PL3256125T3 (ru) |
| PT (1) | PT3256125T (ru) |
| RS (1) | RS63048B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201704563RA (ru) |
| SI (1) | SI3256125T1 (ru) |
| TW (1) | TW201625242A (ru) |
| UA (1) | UA122064C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016091996A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201704624B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009227629B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
| MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
| WO2016091996A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
| JOP20190207A1 (ar) * | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
| US11013723B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
| US11014940B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations |
| US11186556B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| US11014897B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
| CA3145269A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Michel BURCKLEN | Use of ponesimod for the treatment of multiple sclerosis |
| EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
| BR112022017754A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-10-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Métodos para retardar a perda de volume cerebral |
| BR112023018841A2 (pt) | 2021-03-17 | 2023-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Sistema de dosagem farmacêutica |
| CA3220723A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Allitia DIBERNARDO | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023061935A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023062511A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023061918A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023079079A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods for treating multiple sclerosis |
| CA3220702A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009115954A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0217152D0 (en) | 2002-07-24 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| USRE43833E1 (en) | 2003-11-21 | 2012-11-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiazolidin-4-one derivatives |
| CN100567275C (zh) | 2003-11-21 | 2009-12-09 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为免疫抑制剂的5-(苯基-(z)-亚基)-噻唑烷-4-酮衍生物 |
| KR20070085465A (ko) | 2004-11-29 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법 |
| US7879821B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-02-01 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels |
| MX2009005048A (es) | 2006-11-23 | 2009-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevo proceso para la preparacion de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona. |
| US8912340B2 (en) | 2006-11-23 | 2014-12-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
| GB0819182D0 (en) | 2008-10-20 | 2008-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms |
| SI2379069T1 (sl) | 2008-12-22 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Režim odmerjanja agonista receptorja S1P |
| ES2760607T3 (es) | 2008-12-22 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p |
| JP6322630B2 (ja) | 2012-08-17 | 2018-05-09 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体 |
| MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
| WO2016091996A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
-
2015
- 2015-12-10 WO PCT/EP2015/079208 patent/WO2016091996A1/en active Application Filing
- 2015-12-10 KR KR1020177018950A patent/KR102427123B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-10 SI SI201531811T patent/SI3256125T1/sl unknown
- 2015-12-10 RS RS20220283A patent/RS63048B1/sr unknown
- 2015-12-10 EP EP15807916.0A patent/EP3256125B1/en active Active
- 2015-12-10 KR KR1020207002611A patent/KR20200013086A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-10 PT PT158079160T patent/PT3256125T/pt unknown
- 2015-12-10 CA CA2968180A patent/CA2968180C/en active Active
- 2015-12-10 SG SG11201704563RA patent/SG11201704563RA/en unknown
- 2015-12-10 AU AU2015359346A patent/AU2015359346B2/en active Active
- 2015-12-10 JP JP2017531167A patent/JP6244497B1/ja active Active
- 2015-12-10 MX MX2020011182A patent/MX2020011182A/es unknown
- 2015-12-10 KR KR1020237034975A patent/KR20230147768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-10 KR KR1020217032617A patent/KR102590068B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-10 UA UAA201707086A patent/UA122064C2/uk unknown
- 2015-12-10 MX MX2017007638A patent/MX2017007638A/es unknown
- 2015-12-10 ES ES15807916T patent/ES2909071T3/es active Active
- 2015-12-10 PL PL15807916T patent/PL3256125T3/pl unknown
- 2015-12-10 EA EA201791286A patent/EA036075B1/ru unknown
- 2015-12-10 EP EP22152212.1A patent/EP4056179A1/en active Pending
- 2015-12-10 HU HUE15807916A patent/HUE057865T2/hu unknown
- 2015-12-10 MY MYPI2017702097A patent/MY188764A/en unknown
- 2015-12-10 CN CN202310732054.6A patent/CN117137912A/zh active Pending
- 2015-12-10 US US15/534,929 patent/US10220023B2/en active Active
- 2015-12-10 HR HRP20220359TT patent/HRP20220359T8/hr unknown
- 2015-12-10 TW TW104141578A patent/TW201625242A/zh unknown
- 2015-12-10 CN CN201580067209.2A patent/CN106999461A/zh active Pending
- 2015-12-10 DK DK15807916.0T patent/DK3256125T3/da active
- 2015-12-10 LT LTEPPCT/EP2015/079208T patent/LT3256125T/lt unknown
-
2017
- 2017-06-06 IL IL252727A patent/IL252727B/en active IP Right Grant
- 2017-06-07 PH PH12017501059A patent/PH12017501059A1/en unknown
- 2017-06-08 CL CL2017001457A patent/CL2017001457A1/es unknown
- 2017-07-10 ZA ZA2017/04624A patent/ZA201704624B/en unknown
-
2019
- 2019-01-29 US US16/261,327 patent/US10857134B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-22 AU AU2020202684A patent/AU2020202684A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-05 US US17/090,756 patent/US11771683B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-07 CY CY20221100260T patent/CY1125170T1/el unknown
- 2022-05-09 NL NL301174C patent/NL301174I2/nl unknown
- 2022-05-12 HU HUS2200021C patent/HUS2200021I1/hu unknown
- 2022-05-20 LT LTPA2022505C patent/LTPA2022505I1/lt unknown
- 2022-06-01 FR FR22C1021C patent/FR22C1021I2/fr active Active
- 2022-06-10 NO NO2022023C patent/NO2022023I1/no unknown
- 2022-10-13 US US18/046,492 patent/US20230131600A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009115954A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BROSSARD P, SCHERZ M, HALABI A, MAATOUK H, KRAUSE A, DINGEMANSE J.: "Multiple-dose tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ponesimod, an S1P1 receptor modulator: favorable impact of dose up-titration.", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 54, no. 2, 1 February 2014 (2014-02-01), US, pages 179 - 188, XP002754016, ISSN: 1552-4604, DOI: 10.1002/jcph.244 * |
| HOCH M.; VACLAVKOVA A.; KRAUSE A.; STRONG A.; BUSH J.; DINGEMANSE J.; JUIF PIERRE-ERIC: "A Novel Gradual Up-Titration Regimen Mitigates The First-Dose Effects Of Ponesimod, A Selective S1p1 Receptor Modulator", CLINICAL THERAPEUTICS., EXCERPTA MEDICA, PRINCETON, NJ., US, vol. 37, no. 8, 1 January 1900 (1900-01-01), US, XP029181237, ISSN: 0149-2918, DOI: 10.1016/j.clinthera.2015.05.114 * |
| REY M, HESS P, CLOZEL M, DELAHAYE S, GATFIELD J, NAYLER O, STEINER B.: "Desensitization by progressive up-titration prevents first-dose effects on the heart: guinea pig study with ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator.", PLOS ONE, PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE, US, vol. 8, no. 9, 1 September 2013 (2013-09-01), US, pages e74285 - e74285-7, XP002754017, ISSN: 1932-6203, DOI: 10.1371/journal.pone.0074285 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036075B1 (ru) | Схема дозирования для селективного агониста рецептора s1p1 | |
| US10660880B2 (en) | Dosing regimen for a selective S1P1 agonist | |
| CA3074416A1 (en) | Dosing regimen of siponimod | |
| EP4051259A1 (en) | Methods of treatment using an mtorc1 modulator | |
| NZ733463B2 (en) | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist | |
| NZ768672B2 (en) | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist | |
| WO2022199551A1 (en) | Dc009 for treating acute ischemic stroke | |
| RU2783862C1 (ru) | Совместное применение соединения a и соединения b для получения лекарственных средств для лечения подагры или гиперурикемии | |
| EP2387997A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered | |
| JPH08133978A (ja) | 不安関連障害治療剤 |