BR112021008732A2 - ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo - Google Patents

ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo Download PDF

Info

Publication number
BR112021008732A2
BR112021008732A2 BR112021008732-0A BR112021008732A BR112021008732A2 BR 112021008732 A2 BR112021008732 A2 BR 112021008732A2 BR 112021008732 A BR112021008732 A BR 112021008732A BR 112021008732 A2 BR112021008732 A2 BR 112021008732A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substantially amorphous
mmc
active pharmaceutical
api
pharmaceutical ingredient
Prior art date
Application number
BR112021008732-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Sara Frykstrand Ångström
Ottilia Arvén
Tuulikki Lindmark
Peter Åsberg
Original Assignee
Disruptive Materials Pharma Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Disruptive Materials Pharma Ab filed Critical Disruptive Materials Pharma Ab
Publication of BR112021008732A2 publication Critical patent/BR112021008732A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F5/00—Compounds of magnesium
    • C01F5/24—Magnesium carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F5/00—Compounds of magnesium
    • C01F5/02—Magnesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/02—Amorphous compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/80—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70
    • C01P2002/88—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70 by thermal analysis data, e.g. TGA, DTA, DSC
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/51—Particles with a specific particle size distribution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/60—Particles characterised by their size
    • C01P2004/61—Micrometer sized, i.e. from 1-100 micrometer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/12—Surface area
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/14—Pore volume
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/16—Pore diameter
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/16—Pore diameter
    • C01P2006/17—Pore diameter distribution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

INGREDIENTES FARMACÊUTICOS AMORFOS ATIVOS COMPREENDENDO CARBONATO DE MAGNÉSIO MESOPOROSO SUBSTANCIALMENTE AMORFO. A presente invenção refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, a uma formulação farmacêutica oral compreendendo dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo, assim como a um método para a fabricação do mesmo. A invenção também se refere a um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), a um método para a sua fabricação e ao uso do referido carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) para estabilizar um ingrediente farmacêutico ativo (API).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INGREDIENTES FARMACÊUTICOS AMORFOS ATIVOS
COMPREENDENDO CARBONATO DE MAGNÉSIO MESOPOROSO SUBSTANCIALMENTE AMORFO". CAMPO DE INVENÇÃO
[0001] A presente invenção é direcionada a um ingrediente farmacêutico ativo sólido e substancialmente amorfo, a uma formulação farmacêutica oral compreendendo dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo, assim como a um método para a fabricação do mesmo. A invenção também é direcionada a um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), a um método para a sua fabricação e ao uso do referido carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) para estabilizar um ingrediente farmacêutico ativo (API) em uma forma sólida e substancialmente amorfa.
ANTECEDENTES
[0002] Um dos maiores desafios no desenvolvimento de medicamentos farmacêuticos é que as substâncias medicamentosas (Ingredientes Farmacêuticos Ativos, APIs) frequentemente são insolúveis ou pouco solúveis em meio aquoso. A solubilidade insuficiente ou fraca do API (solubilidade do fármaco) fornece biodisponibilidade insuficiente ou insatisfatória, o que, por sua vez, tipicamente significa exposição plasmática fraca de um medicamento quando administrado a indivíduos tais como seres humanos e animais. Também as condições de jejum ou alimentação podem resultar em uma variabilidade significativa na exposição do fármaco entre os pacientes, assim como na variabilidade na exposição do fármaco para um único paciente.
[0003] Uma substância medicamentosa é principalmente utilizada em sua forma cristalina quando formulada em produtos farmacêuticos (medicamentos). As formas cristalinas de fármacos pouco solúveis possuem absorção limitada de solubilidade, enquanto que as formas amorfas de substâncias medicamentosas fornecem uma melhor solubilidade e taxa de dissolução do que a forma de cristal correspondente. No entanto, um problema com as formas amorfas de fármacos é que elas quase sempre carecem de estabilidade de armazenamento.
[0004] Aproximadamente 40% dos APIs atualmente no mercado e 70% de todos os APIs em fase de desenvolvimento sofrem de baixa solubilidade aquosa, conforme definido pelo Biopharmaceutics Classification System (BCS). Consequentemente, os problemas com APIs pouco solúveis que já estão sendo comercializados, assim como com APIs em fontes de informações de pesquisa e desenvolvimento, são significativos. No entanto, os números exatos diferem ligeiramente de uma referência para outra. Devido às suas limitações de solubilidade desafiadoras, os APIs em desenvolvimento farmacêutico podem nunca chegar ao mercado por esse motivo.
[0005] Existem várias técnicas de formulação para melhorar a solubilidade do fármaco, tais como redução do tamanho de partícula, formação de complexos de ciclodextrina e formulações amorfas. O objetivo com essas tecnologias é aumentar a biodisponibilidade para fármacos administrados por via oral que sofrem de propriedades fracas de solubilidade do fármaco. No entanto, aumentar a solubilidade aquosa de fármacos administrados por via oral é um desafio no desenvolvimento de medicamentos farmacêuticos, uma vez que muitas dessas técnicas são caras e/ou ainda fornecem melhora insuficiente da solubilidade. Além disso, a estabilidade a longo prazo na fase amorfa, com apenas pequenas ou nenhuma quantidade do
API na forma cristalina, continua a ser um problema também com as técnicas atualmente existentes utilizadas no desenvolvimento de formulação farmacêutica.
[0006] Gupte et al. (British Journal of Pharmaceutical Research 16(6), 2017, 1-9) divulgam sílica mesoporosa e o carregamento da sílica com APIs tais como ibuprofeno, itraconazol e telmisartana. Gupte refere-se a um estudo onde a sílica é relatada para estabilizar o itraconazol com uma carga de mais de 32% em peso.
[0007] A WO2017/174458 divulga um material de carbonato de magnésio mesoporoso que é mencionado de permitir uma carga de API de até 60% em peso de itraconazol por imersão. O itraconazol é mantido amorfo em uma carga de API de até 30% em peso.
[0008] Yang et al. (International Journal of Pharmaceutics 525, 2017, 183-190) divulgam um material de carbonato de magnésio mesoporoso (tamanho de partícula < 50 µm) compreendendo os APIs de ácido tolfenâmico e rimonabanto.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0009] Um problema subjacente da presente invenção é fornecer um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, que é mantido na forma essencialmente amorfa durante o armazenamento.
[0010] Mais um problema subjacente da invenção é fornecer uma formulação farmacêutica oral (medicamento) que permite uma carga de API terapeuticamente suficiente sem ter que aumentar o tamanho das cápsulas e/ou comprimidos, o que muitas vezes é uma preocupação para pacientes com problemas para engolir cápsulas ou comprimidos muito grandes. Portanto, a cooperação do paciente é um outro aspecto da invenção. Geralmente, a carga de API em combinação com o tamanho de um comprimido ou cápsula é um fator limitativo.
[0011] Um aspecto da presente invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, compreendendo um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que o referido MMC possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0012] Mais um aspecto da presente invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido tratado termicamente, compreendendo um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dito MMC possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0013] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, compreendendo um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dito MMC possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,0 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0014] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido tratado com calor, compreendendo um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dito MMC possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,0 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0015] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dito MMC possui:
(i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 0,8 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0016] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido tratado termicamente, que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dito MMC possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 0,8 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0017] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme aqui divulgado e reivindicado, em que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) ainda compreende óxido de magnésio (MgO).
[0018] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui poros com um tamanho médio de poro na faixa de 3 nm a 8 nm.
[0019] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui poros com um tamanho médio de poro na faixa de 4 nm a 7 nm.
[0020] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui uma área superficial média BET na faixa de 270 a 550 m2/g.
[0021] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui uma área superficial média BET na faixa de 290 a 500 m2/g.
[0022] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui uma área superficial média BET na faixa de 300 a 450 m2/g.
[0023] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,0 cm3/g.
[0024] Em mais um aspecto da invenção, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, possui um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 0,8 cm3/g.
[0025] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 25% em peso.
[0026] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 30% em peso.
[0027] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 35% em peso.
[0028] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 40% em peso.
[0029] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 45% em peso.
[0030] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 50% em peso.
[0031] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 55% em peso.
[0032] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 60% em peso.
[0033] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a quantidade de API é de pelo menos 65% em peso.
[0034] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um API em uma quantidade de 20 a 60% em peso.
[0035] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um API em uma quantidade de 30 a 50% em peso.
[0036] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um API em uma quantidade de 35 a 50% em peso.
[0037] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que o API é selecionado a partir de qualquer um de azitromicina, fenofibrato, gefitinib, ibuprofeno, cetoprofeno, lopinavir, paclitaxel, prednisolona, ritonavir, sulfametoxazol, telmisartana e ácido tolfenâmico.
[0038] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que o API é selecionado a partir de qualquer um de afatinib, axitinib, crizotinib, erlotinib, nilotinib, nintedanib, osimertinib, panobinostat, regorafenib, rivaroxaban, selexipag e sorafenib.
[0039] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que o API é selecionado a partir de qualquer um de abiraterona, aprepitante, aripiprazol, bosutinib, dapagliflozina, dasatinib, eltrombopag, ibrutinib, lesinurad, luliconazol, macitentano, palbociclib, posaconazol, rilpivirina, riociguat, trametinib, vemurafenib e vilazodona.
[0040] Mais um aspecto da invenção, é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui um índice de compressibilidade de 15 ou menos.
[0041] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui um índice de compressibilidade de 12 ou menos.
[0042] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui um índice de compressibilidade de 10 ou menos.
[0043] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui um índice de compressibilidade de 9 ou menos.
[0044] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui um índice de compressibilidade de 8 ou menos.
[0045] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui uma relação de Hausner de 1,18 ou menos.
[0046] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que dito ingrediente ativo substancialmente amorfo (MMC-API) possui uma relação de Hausner de 1,15 ou menos.
[0047] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a relação de Hausner é de 1,14 ou menos.
[0048] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a relação de Hausner é de 1,13 ou menos.
[0049] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a relação de Hausner é de 1,12 ou menos.
[0050] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a relação de Hausner é de 1,11 ou menos.
[0051] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em que a relação de Hausner é de 1,10 ou menos.
[0052] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 80 µm ou mais elevado.
[0053] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 90 µm ou mais elevado.
[0054] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 110 µm.
[0055] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 30 a 170 µm ou um valor d10 de 20 a 40 µm.
[0056] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 500 µm.
[0057] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 250 µm.
[0058] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 250 µm.
[0059] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 150 a 250 µm.
[0060] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 170 a 210 µm.
[0061] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 95 a 125 µm.
[0062] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 140 a 230 µm.
[0063] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 95 a 130 µm.
[0064] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido conforme divulgado e reivindicado nesta invenção (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 260 a 350 µm.
[0065] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 280 a 350 µm.
[0066] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 305 a 350 µm.
[0067] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 180 a 230 µm.
[0068] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 180 a 360 µm.
[0069] Um outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica oral, que compreende um ingrediente farmacêutico ativo amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), em mistura com um excipiente, veículo e/ou diluente farmacêutica e farmacologicamente aceitável.
[0070] Mais um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica oral conforme divulgada e reivindicada nesta invenção, que é bioequivalente com a referida formulação.
[0071] Mais um aspecto da invenção é um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, para uso na estabilização de um ingrediente farmacêutico ativo (API).
[0072] Um aspecto da presente invenção é um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) tendo: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[0073] Em um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) conforme divulgado e reivindicado nesta invenção, pode compreender ainda óxido de magnésio (MgO).
[0074] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, foi tratado termicamente, fornecendo um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) tratado termicamente como aqui descrito e reivindicado.
[0075] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui um índice de compressibilidade de 15 ou menos.
[0076] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui um índice de compressibilidade de 12 ou menos.
[0077] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui um índice de compressibilidade de 10 ou menos.
[0078] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui um índice de compressibilidade de 9 ou menos.
[0079] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui um índice de compressibilidade de 8 ou menos.
[0080] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,18 ou menos.
[0081] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,15 ou menos.
[0082] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,14 ou menos.
[0083] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,13 ou menos.
[0084] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC3) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,12 ou menos.
[0085] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,11 ou menos.
[0086] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma relação de Hausner de 1,10 ou menos.
[0087] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 80 µm ou mais elevado.
[0088] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 90 µm ou mais elevado.
[0089] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 100 µm ou mais elevado.
[0090] Em mais um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 110 µm.
[0091] Em mais um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 30 a 170 µm.
[0092] Em mais um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 20 a 40 µm.
[0093] Em mais um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 500 µm.
[0094] Em mais um outro aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado
(MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 250 µm.
[0095] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 250 µm.
[0096] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 150 a 250 µm.
[0097] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 170 a 210 µm.
[0098] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 95 a 125 µm.
[0099] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 140 a 230 µm.
[00100] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 95 a 230 µm.
[00101] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 260 a 350 µm.
[00102] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 280 a 350 µm.
[00103] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 305 a 350 µm.
[00104] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 180 a 360 µm.
[00105] Em mais um aspecto da invenção, o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 180 a 230 µm.
[00106] Um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dita mistura de MMC e API (MMC-API) possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 150 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 200 µm.
[00107] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo poros com um tamanho médio de poro na faixa de 3 nm a 9 nm.
[00108] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo poros com um tamanho médio de poro na faixa de 3 nm a 8 nm.
[00109] Mais um aspecto da invenção, é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo poros com um tamanho médio de poro na faixa de 3 nm a 7 nm.
[00110] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma área superficial média BET na faixa de 150 a 500 m2/g.
[00111] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma área superficial média BET na faixa de 170 a 430 m2/g.
[00112] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 0,9 cm3/g.
[00113] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo um volume médio de poro na faixa de 0,15 a 0,8 cm3/g.
[00114] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 80 a 180 µm.
[00115] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 90 a 170 µm.
[00116] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 300 µm.
[00117] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 130 a 300 µm.
[00118] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 150 a 290 µm.
[00119] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 160 a 280 µm.
[00120] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 150 a 450 µm.
[00121] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 200 a 450 µm.
[00122] Mais um aspecto da invenção, é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 220 a 440 µm.
[00123] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, tendo uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 250 a 430 µm.
[00124] Um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dita mistura de MMC-API (MMC-API) possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 150 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 200 µm; e (v) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 300 µm.
[00125] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), e em que dita mistura de MMC e API (MMC-API) possui:
(i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 150 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 200 µm; e (v) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 300 µm; e (vi) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 150 a 450 µm.
[00126] A carga elevada de substância (isto é, carga API) pode muitas vezes levar à cristalização, especialmente para substâncias (APIs) com alta tendência de cristalizar. Os presentes inventores mostraram que um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, pode ser útil mesmo em alta carga de API de um ingrediente farmacêutico ativo (API), para fornecer uma substância (API) que permanece amorfo por XRPD, assim como amorfo por DSC durante o armazenamento.
[00127] Mais um aspecto da invenção é um processo para a fabricação de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, compreendendo as etapas de: (i) agitar óxido de magnésio (MgO) e metanol sob uma pressão de 0,5 a 5 bar, ou 0,5 a 8 bar, e em uma temperatura de 10 a 70°C, ou 15 a 60°C, durante 12 a 36 horas, ou até UMA semana, fornecendo uma mistura de reação; (ii) aquecer a mistura de reação sob uma pressão de 100 mbar a 1013 mbar em uma temperatura de -10 a 70°C que fornece um gel;
(iii) secar o gel da etapa (ii) em 50 a 70°C, ou 70 a 120°C, fornecendo partículas; (iv) finalmente tratar termicamente as partículas obtidas na etapa (iii) em uma temperatura de 240 a 300°C, ou 160 a 300°C; e (v) moer e fracionar as partículas obtidas na etapa (iv) em relação ao tamanho.
[00128] Em um aspecto da invenção, a moagem ou trituração do material de MMC sólido obtido na etapa (iv) é executada para transformar o referido material em um material particulado, que pode ser executado por trituração ou moagem (por exemplo, moagem a jato).
[00129] Em um aspecto da invenção, o fracionamento das partículas obtidas na etapa (iv) é executado, por exemplo, através de peneiração úmida ou peneiração a seco. As partículas do tamanho desejado são então fracionadas por tamanho a fim de fornecer uma distribuição granulométrica apresentando um valor d10 de 70 a 430 µm.
[00130] Mais um aspecto da invenção é um método para a fabricação de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (API-MMC), compreendendo as etapas de: a. dissolver um API em um solvente tal como um solvente orgânico; b. adicionar um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, à solução de API da etapa (a); c. evaporar o solvente; e d. opcionalmente secar o produto final. Definições
[00131] Como utilizado nesta invenção, os termos "API pouco solúvel", "fármaco pouco solúvel" e "solubilidade de fármaco insuficiente" referem-se a um API que requer mais de 250 ml de meio aquoso para se dissolver em um pH de cerca de 1 a cerca de 8, com base na força de dose mais alta de um produto de liberação imediata, conforme definido para fármacos BCS II.
[00132] Como aqui utilizado, o termo "API amorfo" e "API substancial- mente amorfo" é definido como um ingrediente farmacêutico ativo sólido que é mantido em sua forma amorfa e é substancialmente livre de material cristalino, conforme detectado por difração de raios-X em pó (XRPD) e calorimetria exploratória diferencial (DSC). Um API amorfo, ou um API substancialmente amorfo, é, portanto, substancialmente livre de material cristalino e sem picos agudos em um difratograma XRPD, e também não possui um ponto de fusão medido por DSC.
[00133] Como aqui utilizado, o termo "API estável" refere-se a um API que é fisicamente estável e que continua a existir em uma forma substancialmente amorfa sob condições de armazenamento, tais como temperatura ambiente (18 a 25°C) e umidade relativa de 25%, ou na temperatura ambiente (18 a 25°C) e em uma umidade relativa de 75%, durante pelo menos um mês, ou durante pelo menos 3 meses, ou durante pelo menos 6 meses, 9 meses ou até pelo menos um ano ou mais. Durante o armazenamento sob essas condições, não há presença de cristais ou substancialmente nenhuma presença de cristais, conforme detectado por XRPD e por DSC.
[00134] Como utilizado nesta invenção, o termo "API cristalino" é definido como um API em que as unidades estruturais são dispostas em um padrão geométrico fixo ou treliças, de tal modo que os sólidos cristalinos tenham uma ordem rígida de longo alcance. As unidades estruturais que constituem o cristal podem ser átomos, moléculas ou íons. O material sólido cristalino mostra pontos de fusão definitivos e apresenta picos cristalinos característicos agudos em um difratograma XRPD (padrão de XRPD).
[00135] Como aqui utilizado, a expressão "MMC" significa um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), que pode ou não conter óxido de magnésio e/ou metanol residual.
[00136] Como aqui utilizado, a expressão ' MMC-API "é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, compreendendo um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui reivindicado e descrito. Sempre que a expressão "ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido" e/ou "MMC-API" for utilizada ao longo do presente relatório descritivo e reivindicações, significa um API em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso particulado e substancialmente amorfo (MMC). Quando um API e carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) da invenção são reunidos como uma mistura, ele fornece um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API).
[00137] A expressão "um API em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC)" é definida como um material de partida de API que foi misturado com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), que fornece um API carregado no MMC (aqui referido como "MMC-API"), de acordo com a presente invenção.
[00138] Como aqui utilizado, a expressão "API carregado no MMC" significa um API em mistura com MMC (isto é, um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado).
[00139] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "carga de API" refere-se à quantidade de material de partida de API que pode ser incluída em um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como descrito e reivindicado nesta invenção (MMC-API), ou conforme formulado em uma formulação farmacêutica (isto é, medicamento).
[00140] Como aqui utilizado, a expressão "alta carga de API" é definida como uma quantidade de pelo menos 20% em peso de um API utilizado como material de partida, que pode ser misturado com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, fornecendo um ingrediente farmacêutico ativo (API) sólido e substancialmente amorfo (MMC-API).
[00141] Como aqui utilizado, a abreviatura "%p" significa % em peso, que é a fração em peso expressa em porcentagem de um componente em relação ao peso total de uma mistura, como aqui descrito e reivindicado.
[00142] Como aqui utilizado, o termo "estabilização" é definido como o uso de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui descrito e reivindicado, que quando reunido como uma mistura com um ingrediente farmacêutico ativo como material de partida, fornece um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) que é mantido na forma amorfa durante pelo menos 1 mês de armazenamento na temperatura ambiente e 75% de umidade relativa.
[00143] Conforme usado nesta invenção, a expressão "largura de poro máxima" corresponde ao valor de largura de poro no eixo x extraído do valor máximo (pico) do volume de poro incremental no eixo y em uma curva de distribuição de tamanho de poro obtida a partir da adsorção de gás nitrogênio.
[00144] Conforme aqui utilizado, a expressão "temperatura ambiente" ou "RT" é definida como uma temperatura de 18 a 25°C.
[00145] Como aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica"
refere-se a uma composição farmacêutica na qual um ingrediente farmacêutico ativo foi formulado em um medicamento.
[00146] Como aqui utilizado, o termo "medicamento" é definido como uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) como aqui descrito e reivindicado, juntamente com um excipiente, veículo e/ou diluente farmacêutica e farmacologicamente aceitável.
[00147] Como aqui utilizado, o termo "agente farmacêutico ativo (API)" refere-se a uma substância que é o ingrediente terapeuticamente ativo em uma substância medicamentosa administrada a seres humanos e/ou animais com necessidade de terapia médica.
[00148] O API útil como material de partida que produz um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo de acordo com a invenção, pode ser um API em sua forma de base livre, forma ácida ou neutra, ou na forma de sal, na forma cristalina ou polimórfica, ou como um solvato.
[00149] Como aqui utilizado, o termo "excipiente, veículo e/ou diluente farmacêutica e farmacologicamente aceitável" refere-se a qualquer agente não terapêutico que pode ser incluído em uma composição farmacêutica ao formular um API para, por exemplo, um medicamento.
[00150] Os termos "índice de compressibilidade" (também chamado de "índice de Carr") e "relação de Hausner" são utilizados para prever a fluidez do pó. O termo "fluidez" conforme utilizado nesta invenção, refere-se à capacidade de um pó fluir. A fluidez é um fator importante para o processo de fabricação de comprimidos ou cápsulas.
[00151] Conforme utilizado em todo o relatório descritivo e reivindicações, o termo "índice de compressibilidade" (índice de Carr) é uma medida de densidade aparente, tamanho e forma, área de superfície, teor de umidade e coesão, tanto no contexto de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) como aqui divulgado e reivindicado, quanto no contexto de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, e é a relação (em porcentagem) entre a diferença na densidade compactada e densidade aparente, e a densidade compactada. Um valor mais baixo do índice de Carr significa uma fluidez mais elevada, e um índice de Carr mais elevado significa uma fluidez mais baixa.
[00152] Os inventores da presente invenção perceberam que a distribuição granulométrica de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (com e sem API) afeta a fluidez das partículas (isto é, com e sem API).
[00153] Partículas que são muito pequenas podem fornecer boas propriedades de liberação, mas também podem apresentar propriedades de fluxo fracas, pois atuam como poeira. Por outro lado, partículas muito grandes tendem a se desfazer durante o carregamento de API, levando à formação de pequenas partículas e uma distribuição granulométrica não homogênea que, por sua vez, leva a uma precisão de dose baixa e pequenas partículas que reduzem a fluidez.
[00154] Como utilizado ao longo do relatório descritivo e reivindicações, o termo "relação de Hausner" refere-se à fluidez de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) como aqui divulgado e reivindicado, assim como à fluidez de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, e é a relação entre a densidade compactada e a densidade aparente. Um valor de Hausner mais baixo significa uma fluidez mais elevada e uma relação de Hausner mais elevada significa uma fluidez mais baixa.
[00155] A fluidez é classificada de acordo com a European Pharmacopeia 9.0 e é expressa como excelente, boa, moderada, aceitável, fraca, muito fraca e muito, muito fraca.
[00156] A densidade aparente de um pó é a relação entre a massa de uma amostra de pó não compactada e seu volume, incluindo a contribuição do volume vazio interparticulado. Portanto, a densidade aparente depende tanto da densidade das partículas de pó quando da disposição espacial das partículas no leito de pó. A densidade aparente é expressa em gramas por mililitro (g/ml), embora a unidade internacional seja quilograma por metro cúbico (1 g/ml = 1000 kg/m3) porque as medições são feitas utilizando cilindros. Também pode ser expresso em gramas por centímetro cúbico (g/cm3).
[00157] Ao reduzir o número de pequenas partículas, a fluidez é melhorada.
[00158] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 70 µm ou mais elevado, significa que um máximo de 10% em volume das partículas possui um tamanho de partícula menor do que 70 µm.
[00159] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 80 µm ou mais elevado, significa que um máximo de 10% em volume das partículas possui um tamanho de partícula menor do que 80 µm.
[00160] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 90 µm ou mais elevado, significa que um máximo de 10% em volume das partículas possui um tamanho de partícula menor do que 90 µm ou mais elevado.
[00161] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 70 a 430 µm.
[00162] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 70 a 110 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 70 a 110 µm.
[00163] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 30 a 170 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 30 a 170 µm.
[00164] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 20 a 40 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 20 a 40 µm.
[00165] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 75 a 500 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 75 a 500 µm.
[00166] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 75 a 250 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 75 a 250 µm.
[00167] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 100 a 250 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 100 a 250 µm.
[00168] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 150 a 250 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 150 a 250 µm.
[00169] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 170 a 210 µm, significa que
50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 170 a 210 µm.
[00170] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 95 a 125 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 95 a 125 µm.
[00171] Como utilizado nesta invenção, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 140 a 230 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 140 a 230 μm.
[00172] Como utilizado nesta invenção, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 95 a 130 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 95 a 130 µm.
[00173] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 260 a 350 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 260 a 350 µm.
[00174] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 280 a 350 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 280 a 350 µm.
[00175] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 305 a 350 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 305 a 350 µm.
[00176] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 180 a 360 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 180 a 360 µm.
[00177] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 70 a 200 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 70 a 200 µm.
[00178] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 80 a 180 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 80 a 180 µm.
[00179] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d10 de 90 a 170 µm, significa que 10% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 90 a 170 µm.
[00180] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 100 a 300 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 100 a 300 µm.
[00181] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 130 a 300 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 130 a 300 µm.
[00182] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 150 a 290 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 150 a 290 µm.
[00183] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d50 de 160 a 280 µm, significa que 50% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula de 160 a 280 µm.
[00184] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 150 a 450 µm, significa que
90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 150 a 450 µm.
[00185] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 200 a 450 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 200 a 450 µm.
[00186] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 220 a 440 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 220 a 440 µm.
[00187] Como aqui utilizado, o termo "distribuição granulométrica média" que apresenta um valor d90 de 250 a 430 µm, significa que 90% em volume das partículas possuem um tamanho de partícula menor do que 250 a 430 µm.
[00188] Um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado de carbonato de magnésio (MMC), como aqui divulgado e reivindicado, consiste em muitas partículas onde pode haver uma variabilidade nos parâmetros técnicos tais como tamanho de poro, área superficial BET, volume de poro e distribuição granulométrica entre as partículas. Sempre que o termo "médio" for utilizado, tal como, mas não limitado aos termos "tamanho médio de poro", "área superficial média BET", "volume médio de poro" e "tamanho de partícula médio", refere-se, portanto, ao tamanho médio de poro, área superficial média BET, volume médio de poro e tamanho de partícula médio para uma partícula particular de carbonato de magnésio mesoporoso (MMC) e/ou MMC-API.
[00189] O termo "cerca de" conforme utilizado ao longo do presente relatório descritivo e reivindicações, é utilizado para indicar um desvio de +/- 2% do valor dado, ou +/- 5%, ou +/- 10% dos valores numéricos, quando aplicável.
[00190] Em um aspecto da invenção, um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado de carbonato de magnésio (MMC) é amorfo conforme medido por difração de raios X em pó (amorfo por XRPD).
[00191] Em ainda um aspecto da invenção, um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado de carbonato de magnésio (MMC) de acordo com a presente invenção, é amorfo conforme medido por calorimetria exploratória diferencial (amorfo por DSC).
[00192] Em mais um aspecto da invenção, um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado de carbonato de magnésio (MMC) de acordo com a presente invenção é amorfo por XRPD e amorfo por DSC.
[00193] Em mais um aspecto da invenção, um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado é um material compósito particulado de carbonato de magnésio mesoporoso (MMC) amorfo por raios-X e amorfo por DSC e óxido de magnésio (MgO).
[00194] Em um aspecto da invenção, o óxido de magnésio (MgO) é um resíduo do processo para fabricação de um material mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado como aqui descrito e reivindicado. Descrição das Figuras
[00195] A Figura 1 (Exemplo 2) ilustra a largura de poro máxima da azitromicina carregada no MMC (referida como MMC-azitromicina).
[00196] A Figura 2 (Exemplo 2) mostra um difratograma de raios-X em pó (XRPD) de API substancialmente amorfo sólido, após o carregamento de um API no carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), isto é, MMC- API. A faixa 2θ nesta figura foi limitada em 10 a 65 graus. O API cristalino (telmisartana) foi medido como uma referência.
[00197] A Figura 3 (Exemplo 2) mostra um difractograma de raios-X em pó (XRPD) de MMC-API após armazenamento na temperatura ambiente e 75% de umidade relativa. A faixa 2θ nesta figura foi limitada em 10 a 65 graus. O API cristalino (telmisartana) foi medido como referência. T1, T3, T6, T12, T15 e T17 são os períodos de tempo de armazenamento para cada respectivo MMC-API.
[00198] A Figura 4 (Exemplo 4) mostra a largura de poro máxima do MMC Batelada 2 em comparação com a dapagliflozina carregada no MMC Batelada 2 (referido como MMC-dapagliflozina).
[00199] A Figura 5 (Exemplo 4) mostra um difractograma de raios-X em pó (XRPD) de API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC- API) após o carregamento de um API em um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC). A faixa 2θ nesta figura foi limitada em 10 a 65 graus.
[00200] A Figura 6 (Exemplo 4) mostra um difractograma de raios-X em pó (XRPD) de API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC- API) após armazenamento na temperatura ambiente e 75% de umidade relativa. A faixa 2θ nesta figura foi limitada em 10 a 65 graus. T1, T3, T6 e T9 são os períodos de armazenamento para cada respectivo MMC-API.
[00201] A Figura 7 e a Figura 8 mostram termogramas registrados através do uso de DSC para APIs cristalinos de baixa (Fig. 7) e alta (Fig. 8) fusão (pontilhado), que correspondem aos MMC-APIs e amostras de estabilidade (tracejada). Nenhum dos MMC-APIs ou amostras de estabilidade apresentam sinais endotérmicos indicando a presença de API cristalino. Os termogramas de fluxo de calor relativo são separados para maior clareza.
[00202] A Figura 9 (Exemplo 8) mostra a largura de poro máxima de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC).
[00203] A Figura 10 (Exemplo 8) mostra um difractograma de raios- X em pó (XRPD) de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) antes (T0) e após (T12) o armazenamento a 25°C e 65% de umidade relativa. A faixa 2θ nesta figura foi limitado em 10 a 65 graus. T0 e T12 são os períodos de tempo de armazenamento.
MÉTODOS GERAIS DE PREPARAÇÃO I. MÉTODO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE CARBONATO DE MAGNÉSIO MESOPOROSO ANIDROSO PARTICULADO (MMC)
[00204] Um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, pode ser preparado por um processo que compreende as etapas de: (i) agitar o óxido de magnésio (MgO) e metanol sob uma pressão de 0,5 a 8 bar e em uma temperatura de 15 a 60°C durante 12 horas a 1 semana em um reator de pressão, que fornece uma mistura de reação; (ii) aquecer a mistura de reação sob uma pressão de 100 mbar a 1013 mbar e em uma temperatura de -10 a 70°C fornecendo um gel; (iii) secar o gel da etapa (ii) em 70 a 120°C, fornecendo partículas; (iv) finalmente tratamento térmico das partículas obtidas na etapa (iii) em uma temperatura de até 300°C; e (v) opcionalmente moer e fracionar as partículas obtidas na etapa (iv) em relação ao tamanho.
[00205] A agitação na etapa (i) pode ser executada em uma velocidade de rotação de 50 a 500 rpm, e a relação MgO [g]/Metanol [ml] pode ser 1:12,5, isto é, 1,0 g de MgO / 12,5 ml de metanol.
[00206] O tratamento térmico opcional final (iv) das partículas pode ser executado utilizando um forno com atmosfera normal. A temperatura pode ser aumentada a partir da temperatura ambiente e até 300°C durante 5 a 15 horas, e a temperatura pode, posteriormente, ser fixada em temperatura elevada durante até 24 horas.
[00207] O material obtido é um material sólido ou uma torta que é depois triturada em um material particulado. Isso pode ser feito por trituração ou moagem (por exemplo, moagem a jato). As partículas do tamanho desejado são então fracionadas por tamanho a fim de fornecer uma distribuição granulométrica que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
[00208] A etapa de fracionamento (v) em relação ao tamanho pode ser executada através de peneiramento a seco ou através de peneiramento úmido. O tamanho de partícula também pode ser controlado durante a síntese mediante o uso de diferentes tipos de reatores, matéria-prima ou diferentes métodos de tratamento térmico. Caracterização do Material
[00209] O tamanho de poro é determinado utilizando a adsorção de gás nitrogênio. As medições são feitas em um analisador de área superficial ou de porosidade Gemini VII 2390 ou um Tristar® II Plus 3030 (Micromeritics, Norcross, GA, USA) operado em 77,3 K, fornecendo dados a serem utilizados para determinar o tamanho de poro, o volume do poro e a área superficial BET de MMC e MMC carregado com API (MMC-API), respectivamente. Antes da análise, a amostra de 100 a 200 mg é adicionada a um tubo de amostra e submetida ao tratamento de retirada de gás sem ou sob vácuo durante pelo menos 12 horas a 105°C. As distribuições de tamanho de poro são obtidas utilizando a teoria do funcional da densidade (DFT) aplicada ao ramo de adsorção das isotermas de sorção de nitrogênio. A área de superfície é determinada utilizando a equação BET bem conhecida e, portanto, calculada a partir das isotermas de sorção de nitrogênio (Brunauer et al, JACS, 60, 1938, 309-319).
[00210] Deve-se observar que a área superficial BET, medida por análise de adsorção de nitrogênio como aqui descrito, pode ser maior se medida em um MMC que não foi submetido a tratamento térmico como aqui descrito. O tratamento térmico do MMC, isto é, expor o MMC a temperaturas elevadas por um tempo prolongado, tal como acima de 200°C durante mais de 10 horas em um forno, reduz o teor de metanol residual para tipicamente abaixo de 4% em peso. O metanol residual é principalmente disperso dentro dos poros do MMC que, dependendo da quantidade em peso, pode impactar as medições da área superficial BET por análise de adsorção de nitrogênio. A área superficial BET de MMC que não foi tratada termicamente pode, portanto, variar de 400 a 900 m2/g (tal como 450 a 900 m2/g ou 500 a 850 m2/g). A área superficial BET medida de acordo com a presente invenção, é medida em MMC tratado termicamente.
[00211] Os padrões de XRPD em pó são obtidos em um difratômetro Bruker D8 Advance Twin-Twin (Bruker UK Ltd., Coventry, UK) com radiação Cu-Kα (λ = 1,54 Ȃ), gerando padrões de XRPD por meio de dispersão elástica de raios-X. Antes da análise, as amostras são moídas, dispersas com etanol e aplicadas como uma camada fina sobre um suporte de amostra de silício de sinal de fundo zero. Qualquer solvente residual é evaporado sob uma lâmpada de calor antes da análise. A configuração da análise pode estar na faixa 2θ em 20 a 80 graus, 5 a 80 graus ou 5 a 65 graus.
[00212] A presença ou não de cristais detectados por DSC é determinada pelo equilíbrio de uma amostra pesada em um suporte de amostra por DSC (Calorimetria Exploratória Diferencial) em uma temperatura adequada. A temperatura é elevada a 10°C/min até uma temperatura adequada na qual a amostra é mantida isotermicamente durante 5 minutos antes de reduzir a temperatura até a temperatura de equilíbrio. Finalmente, a temperatura é elevada para bem acima do ponto de fusão da amostra. A temperatura de equilíbrio pode ser -35°C e a temperatura isotérmica pode ser 80°C.
[00213] As distribuições granulométricas são medidas que utilizam difração a laser com o Malvern Mastersizer 3000, usando um método seco. Os dados de difração da luz, convertidos para distribuição granulométrica, são analisados utilizando o modelo de dispersão Mie, que utiliza o tipo de partícula não esférico e MMC (MgCO3) como material (isto é, configurações de MgCO3 para o índice de refração, índice de adsorção e densidade). Antes da adição da amostra ao instrumento, o recipiente de amostra é bem misturado para garantir uma boa amostragem. Alguns gramas de pó são adicionados ao instrumento para a medição, o tempo de medição é definido para 10 a 30 segundos. O limite de obstrução inferior é definido para 0,5% e o limite superior para 5%, a pressão do ar é definida para 1,5 barg. Durante a medição, a taxa de alimentação é constantemente ajustada para que a obstrução seja mantida entre 0,5% e 5%. Todas as medições são executadas em pelo menos triplicata, a partir do qual um resultado médio é calculado.
[00214] A distribuição granulométrica de um MMC-API, ou MMC, também pode ser medida utilizando um método úmido por difração a laser com o Malvern Mastersizer 3000 com um acessório Hydro MV. Os dados de dispersão da luz, convertidos para distribuição granulométrica, são analisados utilizando o modelo de dispersão Mie, que utiliza o tipo de partícula não esférico. O índice de refração foi definido em 1,72 e a absorção em 0,01. No software, o dispersante é definido como água com um índice de refração de 1,33 e um limite do sensor de nível de 100. A velocidade máxima da bomba (3500 rpm) é utilizada para evitar a sedimentação de MMC-API, ou MMC, disperso. Todas as medições, incluindo MMC-API, ou MMC, são feitas em NaOH 10 mM. Um sinal de fundo é obtido com a célula carregada com
NaOH 10 mM e bombeamento de 3500 rpm. Uma análise típica inclui 20 mg de MMC-API, ou MMC, dispersos em 2,5 ml de hidróxido de sódio 10 mM em um frasco de vidro de 5 ml durante 2 minutos de banho de sonicação. Após a sonicação do MMC-API, ou MMC, a amostra é transferida para a célula de medição. O frasco é enxaguado várias vezes para garantir que todo o material específico foi transferido. A duração da medição é de 10 segundos de sinal de fundo e 10 segundos de amostra. Seis suboperações são feitas, após as quais um resultado médio é calculado. Investigação da Fluidez do pó Medição da densidade compactada e da densidade aparente
[00215] Um dispositivo de rosquear mecânico (Pharma Test PT-TD, Hamburgo, Germany) é utilizado para avaliar a propensão do pó ao acondicionamento denso. Um cilindro de vidro com um diâmetro de 12 mm (n = 3) é carregado com 10 ml de pó e pesado para obter a densi- dade aparente inicial, ρBulk. Depois disso, o cilindro é mecanicamente rosqueado com uma velocidade constante até que a disposição mais estável seja alcançada e o volume não diminua por mais tempo. É feita uma comparação entre a ρBulk e a densidade aparente final ρtapped. Ao medir o volume aparente não compactado, V0, e o volume aparente compactado final, Vf, o índice de compressibilidade e a relação de Hausner são calculados utilizando a equação 1 e 2. Eles são utilizados como uma medição da fluidez do pó (European Pharmacopeia 9.0). Equação 1 Índice de compressibilidade (%) = 100x(V0-Vf/V0) Equação 2 Relação de Hausner = V0/Vf II. PREPARAÇÃO DE UM API SUBSTANCIALMENTE AMORFO SÓLIDO (MMC-API)
[00216] Um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido que compreende um API em mistura com carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), pode ser preparado por a. dissolver um API em um solvente tal como um solvente orgânico; b. adicionar um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) como aqui divulgado e reivindicado, à solução de API da etapa (a); c. evaporar o solvente; e d. opcionalmente secar o produto final.
[00217] Os materiais de partida de API fenofibrato, ibuprofeno, cetoprofeno, prednisolona, ritonavir, telmisartana foram adquiridos da Sigma-Aldrich. Os materiais de partida de API gefitinib, paclitaxel, sulfametoxazol, ácido tolfenâmico, assim como afatinib, bosutinib, crizotinib, dapagliflozina, gefitinib, ibrutinib, lesinurad, luliconazol, macitentan, nintedanib, osimertinib, panabinostat, posaconazol, regorafenib, rilpivirina, riociguat, rivaroxaban, selexipag, sorafenib e vilazodona foram adquiridos da Chemtronica.
[00218] A relação API [g]/carbonato de magnésio mesoporoso anidro e particulado substancialmente amorfo (MMC) [g] depende da carga de API alvo: por exemplo, 3/7 para carga de API de 30% em peso ou 1/1 para carga de API de 50% em peso.
[00219] Exemplos de solventes úteis na dissolução do API na etapa a) são álcoois inferiores tais como metanol ou etanol, e acetona ou suas misturas. Também 1-butanol, 2-butanol, etanol acidificado (HCl 0,1% 1M), acetato de butila, éter terc-butilmetílico, diclorometano, sulfóxido de dimetila, acetato de etila, éter etílico, formiato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, cetona metiletílica, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e trietilamina podem ser úteis na dissolução de um API.
[00220] A evaporação do solvente na etapa c) pode ser executada em uma pressão reduzida e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até 70°C, tal como 50 a 70°C.
[00221] A secagem opcional na etapa d) pode ser executada em uma temperatura de 70 a 100°C.
[00222] Uma alta carga de API pode ser útil para reduzir a quantidade de material mesoporoso e para reduzir o tamanho de uma cápsula ou comprimido quando se formula o API amorfo em um medicamento, mas a quantidade de API não pode ser muito alta devido ao risco de cristalização.
[00223] Os inventores da presente invenção desenvolveram um novo carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) e uma nova tecnologia que fornece um ingrediente farmacêutico ativo amorfo estável (MMC-API).
[00224] Para obter o ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo de acordo com a presente invenção (MMC- API), o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) obtido após peneiramento, é misturado com uma solução de um API em um recipiente, tal como um frasco ou balão de evaporação, ou em um reator, tal como um reator de vidro/re- vestido de vidro/aço inoxidável/Hastelloy. A etapa de carregamento depende das propriedades do ingrediente ativo farmaceuticamente. A mistura pode ser feita por agitação, redemoinho ou vibração e pode ser feita na temperatura ambiente (18 a 25°C). A mistura pode ser concluída durante 20 a 120 minutos ou 30 a 60 minutos após os quais o solvente é evaporado na pressão reduzida. A evaporação é feita durante a agitação, vibração ou rotação do recipiente. A pressão reduzida pode ser de 900 mbar ou mais baixa, tal como 500 mbar ou mais baixa, ou 200 mbar ou mais baixa, ou 100 mbar ou mais baixa. A etapa de carregamento completa, ou pelo menos a evaporação do solvente, pode ser executada em um evaporador rotativo. O MMC-API (isto é, MMC carregado com API) é isolado e opcionalmente seco, por exemplo, em 60 a 80°C, por exemplo, ao redor de 70°C.
[00225] O ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) de acordo com a presente invenção, também pode ser obtido em primeiro lugar através da preparação de uma solução do API em um solvente adequado seguido por impregnação úmida no MMC, através da secagem por pulverização do API dissolvido juntamente com as partículas de MMC dispersas, através da pulverização do API em material MMC colocado em suspensão por uma corrente de gás (configuração de leito fluido), através da granulação úmida de baixo ou alto cisalhamento, por meio do qual o API dissolvido pode ser aplicado por pulverização, ou através de qualquer outro método de processo farmacêutico.
[00226] Se a mistura de MMC e API (isto é, o ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo de acordo com a presente invenção, o MMC-API) for preparada em MMC que não foi tratado termicamente, isto é, um MMC tendo um teor de metanol residual tipicamente acima de 7% em peso, deve-se observar que a área superficial BET pode ser maior em tal MMC-API. A área superficial BET de um MMC-API preparado em um MMC que não foi tratado termicamente pode, nesse caso, variar de 300 a 600 m2/g (tal como 310 a 550 m2/g ou 320 a 500 m2/g). A área superficial BET conforme descrito e reivindicado de acordo com a presente invenção, é medida em MMC-API que foi preparado em MMC que foi tratado termicamente antes do carregamento de API no material MMC.
TESTE DE ESTABILIDADE
[00227] Um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), é armazenado na temperatura ambiente em um dessecador contendo uma mistura saturada de NaCl de modo que a umidade relativa seja substancialmente 75%. A estabilidade da forma amorfa é medida utilizando XRPD e DSC em diferentes pontos de tempo tais como 1 mês, 1 ano ou mais.
[00228] Os padrões de XRPD em pó são obtidos em um difratômetro Bruker D8 Advance Twin-Twin (Bruker UK Ltd., Coventry, UK) com radiação Cu-Kα (λ = 1,54 Ȃ), gerando padrões de XRPD por meio da dispersão elástica de raios-X. Antes da análise, as amostras podem ser moídas, dispersas com etanol e aplicadas como uma camada fina sobre um suporte de amostra de silício de sinal de fundo zero ou como um pó seco. Qualquer solvente remanescente é evaporado, tal como sob uma lâmpada de calor ou luz infravermelha, antes da análise. A configuração da análise pode estar na faixa 2θ de 20 a 80 graus, 5 a 80 graus ou 5 a 65 graus.
[00229] A análise de DSC é determinada através do equilíbrio de uma amostra pesada em um suporte de amostra DSC (Calorimetria Exploratória Diferencial) em uma temperatura adequada. A temperatura é elevada a 10°C/min para uma temperatura adequada na qual a amostra é mantida isotermicamente durante 5 minutos antes de reduzir a temperatura para a temperatura de equilíbrio. Finalmente, a temperatura é elevada para uma temperatura bem acima do ponto de fusão do API. A temperatura de equilíbrio pode ser -35°C e a temperatura isotérmica pode ser 80°C.
[00230] Para avaliar a integridade química dos APIs e excipientes, no caso de excipientes serem utilizados, um sistema de Cromatografia em Fase Líquida de Alta Eficiência (HPLC), com o software apropriado e equipado com bomba adequada, amostrador automático, coluna, forno de coluna e detector UV-VIS pode ser utilizado. A coluna analítica utilizada para a separação é selecionada considerando o tipo de sistema que é utilizado e a entidade química que é analisada. Uma análise típica é executada, mas não limitada, sob temperatura de coluna constante de 25 ± 2°C e a separação é tipicamente, mas não limitada, realizada em modo isocrático com fase móvel constituindo acetonitrila. Antes do uso, a fase móvel pode ser filtrada utilizando um filtro Millipore de 0,45 µm e submetida ao tratamento de retirada de gás em um banho ultrassônico. Após a otimização, a taxa de vazão ideal é identificada e amostras de volume e concentração adequados são injetadas no sistema de HPLC para iniciar a análise. O objetivo analítico é identificar a entidade química original e/ou a ausência ou presença de quaisquer produtos de degradação química.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00231] Um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui descrito e reivindicado (MMC-API), pode ser formulado como uma formulação farmacêutica oral em mistura com um excipiente, veículo e/ou diluente farmacêutica e farmacologicamente aceitável. Exemplos de uma formulação farmacêutica oral útil (um medicamento) podem ser selecionados de qualquer um de um comprimido, um pó, uma cápsula, com API substancialmente amorfo sólido, um grânulo ou uma cápsula medicamentosa, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um API amorfo como aqui descrito e reivindicado.
[00232] Exemplos de excipientes, veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis úteis na formulação de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui descrito e reivindicado (MMC-API), são espessantes, agentes aromatizantes, diluentes, emulsificantes, auxiliares de dispersão, substâncias carreadoras, lubrificantes ou aglutinantes. Os veículos farmacêuticos típicos incluem, mas não são limitados a estes, agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose, etc.); cargas (por exemplo, lactose, glicose, sacarose e outros açúcares, celulose microcristalina, pectina, gelatina, sulfato de cálcio, etil celulose, poliacrilatos ou hidrogenofosfato de cálcio, etc.); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica, dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, estearatos metálicos,
óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, polietileno glicóis, benzoato de sódio, acetato de sódio, etc.); desintegrantes (por exemplo, amido e glicolato de amido sódico); agentes umectantes; diluentes; agentes corantes; agentes emulsificantes; agentes tamponadores de pH; conservantes; e suas misturas.
[00233] Um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), pode ser formulado em comprimidos, pó, cápsulas ou cápsula medicamentosa, utilizando qualquer técnica de formulação adequada conhecida por uma pessoa versada. Alternativamente, o ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo (MMC-API) pode ser carregado em uma cápsula, tal como uma cápsula de gelatina sólida ou uma cápsula de gelatina macia.
USO MÉDICO
[00234] Um aspecto da presente invenção é a utilização de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) como aqui divulgado e reivindicado, em terapia.
[00235] Mais um aspecto da invenção é um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), para o tratamento de câncer tal como câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão ou qualquer doença que possa ser tratada com agentes antineoplásicos; infecções tais como infecção bacteriana; infecções por HIV; doenças cardiovasculares tais como hipertensão; dor; enxaqueca; inflamação; asma; reações alérgicas; diabetes, tais como diabetes tipo 2; náusea; trombocitopenia; hiperuricemia; infecções fúngicas; hipertensão arterial pulmonar; depressão; trombose; ou artrite reumatoide.
[00236] Mais um aspecto da invenção é o uso de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer tal como câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão ou qualquer doença que possa ser tratada com agentes antineoplásicos; infecções tais como infecção bacteriana; Infecções por HIV; doenças cardiovasculares tais como hipertensão; dor; enxaqueca; inflamação; asma; reações alérgicas; diabetes, tais como diabetes tipo 2; náusea; trombocitopenia; hiperuricemia; infecções fúngicas; hipertensão arterial pulmonar; depressão; trombose: ou artrite reumatoide.
[00237] Mais um aspecto da invenção é um método para o tratamento de câncer tal como câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão ou qualquer doença que possa ser tratada com agentes antineoplásicos; infecções tais como infecção bacteriana; infecções por HIV; doenças cardiovasculares tais como hipertensão; dor; enxaqueca; inflamação; asma; reações alérgicas; diabetes tais como diabetes tipo 2; náusea; trombocitopenia; hiperuricemia; infecções fúngicas; hipertensão arterial pulmonar; depressão; trombose; ou artrite reumatoide; em que um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido como aqui divulgado e reivindicado (MMC-API), é administrado a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
[00238] O uso ou tratamento das indicações médicas divulgadas nesta invenção podem ser monoterapia ou terapia combinada.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação e fluidez de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC)
[00239] Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado foi preparado por: (i) agitação de 160 g de óxido de magnésio (MgO) (Magnesia 295 adquirida da Brenntag Nordic AB Täby, Sweden) e 2 L de metanol (adquirido da Solveco AB, Rosersberg, Sweden) em um reator de pressão de aço inoxidável;
(ii) aplicação de 4 bar de pressão de CO2 e agitação (500 rpm) da solução de (i) na temperatura ambiente durante 8 dias; (iii) transferência do líquido de reação formado em (ii) para um balão de evaporação conectado a um evaporador rotativo; (iv) aquecimento do líquido de reação em 60 a 80°C, em 950 mbar e a 60 rpm utilizando o evaporador rotativo durante 4 horas, fornecendo um gel; (v) secagem do gel em 80 a 100°C, em 950 mbar e a 60 rpm utilizando o evaporador rotativo durante uma hora, formando partículas; (vi) finalmente tratamento térmico das partículas da etapa (v) em uma temperatura de 250°C com atmosfera normal utilizando um forno. A temperatura foi elevada da temperatura ambiente para 250°C em etapas de modo que: - aumentou da temperatura ambiente para 80°C durante uma hora e 15 minutos; - aumentou de 80°C para 120°C durante duas horas; - aumentou de 120°C para 150°C durante duas horas; - aumentou de 150°C para 250°C durante duas horas. A fornalha foi ligada após um total de 14 horas e o pó foi deixado esfriar na fornalha; (vii) o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado obtido foi moído com um almofariz e pilão e peneirado (seco) (30 minutos, amplitude 100%) utilizando um Vibratory Sieve Shaker AS 200 basic (Retsch GmbH, Haan, Germany) e peneiras com tamanhos de malha: 710 µm, 500 µm, 250 µm, 150 µm, 100 µm, 75 µm e 50 µm.
[00240] A análise de adsorção de nitrogênio gasoso, XRPD e investigação de fluidez do pó, incluindo a medição de densidade compactada e densidade aparente, no MMC obtido, são executadas conforme descrito em outras partes nesta invenção. Resultados
[00241] Um conjunto de seis frações diferentes foi obtido com tamanhos médios de partícula (D50) de 630,0 µm, 203,4 µm, 112,1 µm, 60,3 µm, 45,8 µm e 24,0 µm, respectivamente.
[00242] O carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado obtido (MMC) tinha uma área superficial BET de 378 m2/g e um volume de poro de 0,71 cm3/g com ~100% do volume de poro de poros < 10 nm de diâmetro.
[00243] As densidades aparentes e compactadas para as diferentes frações de tamanho são mostradas na Tabela 1. Mediante o uso dos valores obtidos, o índice de Carr e a relação de Hausner foram calculados para as respectivas frações granulométricas e a propriedade de fluxo classificada de acordo com a European Pharmacopeia 9.0, frações 1 e 2 foram classificadas como excelentes, a fração 3 como boa, as frações 4 e 5 como fracas e a fração 6 como muito, muito fraca. Os resultados estão resumidos na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Propriedades de fluidez das seis frações diferentes obtidas no Exemplo 1 de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (abreviado MMC na tabela abaixo). Os valores são dados como média e (s.d). MMC D10 [µm] D50 D90 Densidade Densidade Índice de Relação Propriedade de [µm] [µm] aparente [g/ml] compactada Carr de fluxo [g/ml] Hausner 1 354,6 630,0 1048,2 0,42 0,43 3 1,03 Excelente (4,4) (25,2) (105,1) (0,003) (0,003) (0) (0) 2 90,7 203,4 344,0 0,47 0,52 9 1,09 Excelente (2,0) (2,7) (5,1) (0,002) (0,003) (0,8) (0,01) 3 17,8 112,1 201,2 0,46 0,54 15 1,18 Boa (0,5) (1,5) (5,4) (0,007) (0,016) (1,5) (0,02) 4 7,5 60,3 126,8 0,42 0,59 29 1,40 Fraca (0,1) (0,6) (2,8) (0,004) (0,008) (1,1) (0,02) 5 6,9 45,8 92,9 0,40 0,57 30 1.42 Fraca (0,1) (0,3) (0,8) (0,01) (0,006) (1,2) (0,02) 6 4,1 24,0 54,1 0,33 0,58 43 1,74 Muito, muito fraca (0,0) (0,3) (0,6) (0,005) (0,003) (1,2) (0,04) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016) Chapter 2.9.36. Powder Flow Exemplo 2 - Preparação e estabilidade de um MMC-API
[00244] Três bateladas de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) foram prepara- das e analisadas como descrito anteriormente, com a exceção de que apenas tamanhos de malha 100 e 250 µm foram utilizados para a peneiração. O material de MMC mesoporoso particulado utilizado tinha uma área superficial média BET na faixa de cerca de 340 a 590 m2/g, um volume médio de poro na faixa de cerca de 0,56 a 1,05 cm3/g com cerca de 100% do volume de poro dos poros < 10 nm de diâmetro. O óxido de magnésio (MgO) utilizado foi adquirido da Lehmann&Voss&Co.
[00245] O material MMC carregado com API, isto é, a mistura de
MMC e API (MMC-API), apresentou uma área superficial média BET de 100 a 286 m2/g, um volume total de poro de 0,17 a 0,8 cm3/g, dependendo do tipo e quantidade de API; e o diâmetro do poro máximo foi reduzido em ~1 nm em comparação com o material descarregado.
[00246] Cada material de partida de API, isto é, azitromicina, fenofibrato, gefitinib, ibuprofeno, cetoprofeno, lopinavir, paclitaxel, prednisolona, ritonavir, sulfametoxazol, telmisartana e ácido tolfenâmico, respectivamente, foi dissolvido em etanol (pH 6 a 10) e as partículas mesoporosas (MMC) foram adicionadas à solução. A carga de API alvo era de 30% em peso e/ou 50% em peso. As partículas mesoporosas foram misturadas com a solução de API na temperatura ambiente utilizando um agitador magnético durante 20 a 60 minutos. Após a mistura, o etanol foi removido na pressão reduzida (500 a 100 mbar) e a 60°C utilizando um evaporador rotativo (Büchi Rotavapor® R-200 ou Rotavapor® R-300 com Banho de Aquecimento B-305, Banho de Aquecimento B-300 Base, bomba de vácuo V-300 e Interface 1-300 ou Interface 1-300 Pro, Biichi, Flawil, Switzerland). O API substancialmente amorfo sólido obtido foi finalmente seco em um forno a 70°C. Todos os materiais de partida de API foram utilizados em suas respectivas formas livres, exceto gefitinib que foi utilizado como sal cloridrato.
[00247] Os ingredientes farmacêuticos ativos substancialmente amorfos sólidos obtidos (MMC-APIs) foram analisados através da adsorção de gás nitrogênio para determinar o tamanho de poro, o volume de poro e a área superficial BET. XRPD e DSC foram executadas para determinar se o API estava presente em seu estado amorfo.
[00248] A adsorção de gás nitrogênio foi executada em um analisador de área superficial e porosidade Gemini VII 2390 ou Tristar®
II Plus 3030, (Micromeritics, Norcross, GA, USA) operado a 77,3 K. 100 a 200 mg de MMC-API foram adicionados a um tubo de amostra e submetidos ao tratamento de retirada de gás durante pelo menos 12 horas a 105oC antes da análise.
[00249] A XRPD foi medida utilizando um Bruker D8 TwinTwin X- Ray Diffractometer (Bruker UK Ltd., Coventry, UK) com radiação Cu-Kα (λ = 1,54 Ȃ). Etanol foi adicionado às amostras para produzir uma suspensão que foi aplicada em um suporte de amostra de sinal de fundo zero de silício. O solvente foi evaporado sob luz antes da análise. A configuração da análise estava na faixa de 2θ: 20 a 80 graus, 5 a 80 graus ou 5 a 65 graus.
[00250] A análise de DSC foi executada através da adição de 2 a 3 mg de amostra a uma panela de alumínio, na qual uma tampa de alumínio é colocada e fechada firmemente utilizando um prensador. Para permitir que a umidade da amostra evapore durante a análise, um orifício de alfinete é feito no meio da panela usando uma agulha. A análise de DSC foi executada consequentemente: Ciclo 1: Equilíbrio a -35oC. Ciclo 2: Elevação de 10°C/min a 80,00°C. Isotérmico durante 5 minutos. Elevação de 10°C/min a -35°C. Ciclo 3: Elevação da temperatura de 10°C/min até bem acima da temperatura de fusão para cada respectivo API.
[00251] As amostras de API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC-APIs) azitromicina, fenofibrato, ibuprofeno, cetoprofeno, lopinavir, prednisolona, ritonavir 30% em peso, sulfametoxazol, telmisartana 30% em peso e ácido tolfenâmico 30 e 50% em peso,
foram armazenadas na temperatura ambiente em um dessecador contendo uma solução saturada de NaCl, resultando em uma atmosfera de umidade relativa de 75%. Após 1 mês de armazenamento e após 1 ano de armazenamento, as amostras foram analisadas com XRPD e DSC, conforme descrito acima, para determinar se ainda estavam amorfas ou se haviam cristalizado. Resultados de acordo com o Exemplo 2
[00252] Todos os APIs foram carregados no carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado, para fornecer MMC-API, como pode ser visto pela mudança no volume dos poros, área superficial BET e tamanho dos poros. Os resultados da adsorção de gás nitrogênio são apresentados na Tabela 2a abaixo. Tabela 2a. Volume de poro, área superficial BET e largura máxima de poro, após a carga de API em carbonato de magnésio anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), que fornece MMC-API. A largura máxima de poro de azitromicina carregada em MMC (referido como MMC-azitromicina), também é mostrada na Figura 1. API na mistura de Carga de API Volume de Área Largura MMC-API [% em peso] poro em p/po superficial máxima de 0,97 [cm3/g] BET [m2/g] poro [nm] Azitromicina 30 0,32 228 4,8 Fenofibrato 30 0,39 306 4,1 Gefitinib 30 0,46 246 5,0 Ibuprofeno 50 0,08 84 4,47 Cetoprofeno 50 0,05 60 4,0 Lopinavir 50 0,10 74 4,3 Prednisolona 30 0,41 312 4,5 Ritonavir (1) 30 0,22 123 5,1 Ritonavir (2) 50 0,03 42 4,0 Sulfametoxazol 30 0,48 261 4,6 Telmisartana 50 0,09 47 6,9 Ácido Tolfenâmico (1) 30 0,28 243 4,2 Ácido Tolfenâmico (2) 50 0,10 77 4,9
[00253] Os respectivos APIs carregados no MMC eram amorfos de acordo com XRPD e DSC, conforme mostrado na Tabela 2b e na Figura 2. Tabela 2b. Estado físico dos APIs após a carga em carbonato de magnésio anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), que fornecendo MMC-API. API na mistura de Carga de API Amorfo por XRPD Amorfo por DSC MMC-API [% em peso] após a carga após a carga Azitromicina 30 Sim Sim Fenofibrato 30 Sim Sim Gefitinib 30 Sim Sim Ibuprofeno 50 Sim Sim Cetoprofeno 50 Sim Não determinado Lopinavir 50 Sim Sim Prednisolona 30 Sim Sim Ritonavir (1) 30 Sim Sim Ritonavir (2) 50 Sim Não determinado Sulfametoxazol 30 Sim Sim Telmisartana (1) 30 Sim Sim Telmisartana (2) 50 Sim Sim Ácido Tolfenâmico (1) 30 Sim Sim Ácido Tolfenâmico (2) 30 Sim Sim
[00254] Após armazenamento durante 1 mês em 75% de umidade relativa e temperatura ambiente, as amostras (MMC-API) foram analisadas com XRPD e DSC novamente. As amostras também foram analisadas após armazenamento durante 3 meses ou mais (3 meses, 6 meses, 12 meses (1 ano), 15 meses e/ou 17 meses). Os resultados são mostrados na Tabela 2c e Figura 3.
Tabela 2c. Estado físico de API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC-API) após armazenamento na temperatura ambiente e 75% de umidade relativa. API na mistura de Carga de API [% Amorfo por XRPD e Amorfo por XRPD e MMC-API em peso] DSC após o DSC após o armazenamento [1 armazenamento [n mês] meses] Azitromicina 30 Sim Sim, 12 meses Fenofibrato 30 Sim Sim, 6 meses Ibuprofeno 50 Não determinado Sim, 12 meses Cetoprofeno 50 Sim Sim, 15 meses Lopinavir 50 Sim Sim, 6 meses Prednisolona 30 Sim Sim, 3 meses Ritonavir 50 Sim Sim, 17 meses Sulfametoxazol 30 Sim Sim, 6 meses Telmisartana 30 Sim Sim, 12 meses Ácido Tolfenâmico 30 Sim Sim, 6 meses Ácido Tolfenâmico 30 Sim Sim, 6 meses Exemplo 3 - Método geral para a preparação e teste de estabilidade de um MMC-API
[00255] Uma quantidade adequada de API é adicionada a um recipiente, após o que uma quantidade adequada de um solvente orgânico adequado é adicionada a fim de dissolver o API. A mistura de API-solvente é sonicada em uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a 55°C, ou conforme aplicável, até que o API esteja completamente dissolvido (normalmente 1 a 150 minutos). Além disso, o MMC de acordo com a presente invenção é adicionado à solução API. A carga de API alvo é de 20 a 30% em peso. As partículas mesoporosas (MMC) são misturadas com a solução de API na temperatura ambiente (20 a 25oC) girando o frasco manualmente durante 10 segundos, após o que o recipiente é ligado a um evaporador rotativo (Rotavapor® R- 300 com Heating Bath B-305, Heating Bath B-300 Base, bomba de vácuo V-300 e Interface 1-300 ou
Interface 1-300 Pro, Büchi, Flawil, Switzerland). O solvente é evaporado da mistura em uma pressão na faixa de 50 a 990 mbar, em uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a 60°C e em uma velocidade de rotação de 60 rpm ou 100 rpm. O ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, aqui denominado MMC-API, obtido a partir da evaporação do solvente, é depois colocado em um forno para secagem final tipicamente a 80°C durante 16 a 92 horas. O intermediário finalmente seco é removido do recipiente e analisado através da adsorção de gás nitrogênio para determinar o tamanho dos poros, o volume dos poros e a área superficial BET, assim como XRPD e DSC para determinar se o API está presente em seu estado amorfo.
[00256] A adsorção de gás nitrogênio é executada em um analisador de área superficial e porosidade Tristar® II Plus 3030 (Micromeritics, Norcross, GA, USA) operado em 77,3 K. 100 a 200 mg de MMC-API são adicionados a um tubo de amostra e submetido ao tratamento de retirada de gás sob vácuo durante pelo menos 12 horas a 105°C antes da análise.
[00257] O XRPD é medido utilizando um Bruker D8 TwinTwin X-ray Diffractometer (Bruker UK Ltd., Coventry, UK) com radiação Cu-Kα (λ = 1,54 Å). Antes da análise, os MMC-APIs são moídos, dispersos em um solvente tal como o etanol e aplicados como uma camada fina sobre um suporte de amostra de silício de sinal de fundo zero, ou moídos e aplicados em um suporte de amostra de silício de sinal de fundo zero como material seco. Qualquer solvente remanescente é evaporado sob uma lâmpada de calor antes da análise. A configuração da análise está na faixa de 2θ 20 a 80 graus, 5 a 80 graus ou 5 a 65 graus.
[00258] A análise de DSC é executada utilizando um DSC Q2000 (TA Instruments, Newcastle, DE, USA). 2 a 3 mg de MMC-API são aplicados em uma panela de alumínio, sobre a qual uma tampa de alumínio é colocada e fechada com firmeza utilizando um prensador. Para permitir que a umidade da amostra evapore durante a análise, um furo de alfinete é feito no meio da panela utilizando uma agulha. A análise DSC foi executada em conformidade: Ciclo 1: Equilíbrio a -35°C. Ciclo 2: Elevação de 10°C/min a 80,00°C. Isotérmico durante 5 minutos. Elevação de 10°C/min a -35°C. Ciclo 3: Elevação de 10°C/min até bem acima da temperatura de fusão de cada API respectivo.
[00259] Ingredientes farmacêuticos ativos substancialmente amorfos sólidos (MMC-APIs) são armazenados na temperatura ambiente em um dessecador contendo uma solução saturada de NaCl, Fornécendo uma atmosfera de umidade relativa de 75%. Após 1 mês e n meses de armazenamento, respectivamente, os MMC-APIs são analisados com XRPD e DSC, conforme descrito acima, para determinar se eles ainda são amorfos ou se cristalizaram. Exemplo 4 - Preparação e teste de estabilidade de dapagliflozina sólida substancialmente amorfa (i.e. MMC-dapagliflozina)
[00260] 1499,8 mg de dapagliflozina foram adicionados a um balão de evaporação. Adicionou-se 250 ml de acetato de etila para dissolver a dapagliflozina. A mistura foi sonicada durante 5 minutos a 20°C seguido por 20 minutos a 50°C até a dapagliflozina estar dissolvida. 3499,2 mg de partículas mesoporosas (MMC) foram adicionados à solução de dapagliflozina. A carga de API alvo de dapagliflozina foi de 30% em peso. As partículas mesoporosas (MMC) foram misturadas com a solução de dapagliflozina na temperatura ambiente (20 a 25°C)
girando o frasco manualmente durante 10 segundos, após o que o frasco de evaporação foi ligado ao evaporador rotativo (com Interface 1-300 Pro). O solvente foi evaporado da mistura em 250 mbar, uma temperatura de 40°C e uma velocidade de rotação de 60 rpm. Após 15 minutos, a pressão foi reduzida para 200 mbar, após o que a evaporação continuou durante mais 35 minutos. A pressão foi reduzida ainda mais para 190 mbar e a evaporação adicionalmente continuou por 60 minutos. Finalmente, a pressão foi reduzida para 150 mbar durante 1 minuto até o acetato de etila ter evaporado e foi obtida uma dapagliflozina sólida substancialmente amorfa, aqui denominada MMC-dapagliflozina. O MMC-dapagliflozina foi colocado em um forno para secagem final a 80°C durante 24 horas. O MMC-dapagliflozina finalmente seco foi removido do balão de evaporação e analisado por adsorção de gás nitrogênio para determinar o tamanho dos poros, o volume dos poros e a área superficial BET, e XRPD e DSC para determinar se a dapagliflozina estava presente em seu estado amorfo.
[00261] A adsorção de gás nitrogênio foi executada em um analisador de área superficial e de porosidade Tristar® II Plus 3030 (Micromeritics, Norcross, GA, USA) operado em 77,3 K. 100 a 200 mg MMC-dapagliflozina foram adicionados a um tubo de amostra e submetido ao tratamento de retirada de gás sob vácuo durante pelo menos 12 horas a 105°C antes da análise.
[00262] A XRPD foi medida utilizando um Bruker D8 TwinTwin X- ray Diffractometer (Bruker UK Ltd., Coventry, UK) com radiação Cu-Kα (λ = 1,54 Å). O MMC-dapagliflozina foi moído, disperso em etanol para produzir uma suspensão e aplicado em um suporte de amostra de sinal de fundo zero de silício. O solvente foi evaporado sob luz antes da análise. A configuração da análise estava na faixa de 2θ: 5 a 80 graus.
[00263] A análise de DSC foi executada utilizando um DSC Q2000
(TA Instruments, Newcastle, DE, USA). 3,0 mg de MMC-dapagliflozina foram adicionados a uma panela de alumínio, na qual uma tampa de alumínio foi colocada e fechada com firmeza utilizando um prensador. Para permitir que a umidade da amostra evapore durante a análise, um furo de alfinete foi feito no meio da panela utilizando uma agulha. A análise de DSC foi executada em conformidade: Ciclo 1: Equilíbrio a -35°C. Ciclo 2: Elevação de 10°C/min a 80,00°C. Isotérmico durante 5 minutos. Elevação de 10°C/min a -35°C. Ciclo 3: Elevação de 10°C/min a 300°C.
[00264] A MMC-dapagliflozina foi armazenada na temperatura ambiente em um dessecador contendo uma solução saturada de NaCl, resultando em uma atmosfera de umidade relativa de 75%. Após 1 mês e 3 meses de armazenamento, o MMC-dapagliflozina foi analisado com XRPD e DSC, de acordo com os métodos aqui descritos, para determinar se ainda estava amorfo ou se havia cristalizado.
[00265] As condições específicas apresentadas neste exemplo para a carga de dapagliflozina no carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado estão resumidas na Tabela 3a e Tabela 3b. Condições específicas, de acordo com o procedimento geral de carregamento de API descrito anteriormente no Exemplo 3, para os APIs afatinib, bosutinib, crizotinib, gefitinib, ibrutinib, lesinurad, luliconazol, macitentano, nintedanib, osimertinib, panabinostat, posaconazol, regorafenib, rilpivirina, riociguat, rivaroxaban, selexipag, sorafenib e vilazodona, também são apresentadas na Tabela 3a e na Tabela 3b abaixo.
Todos os MMC- APIs foram analisados através da adsorção de gás nitrogênio, XRPD e/ou DSC conforme descrito acima.
Tabela 3a.
APIs selecionados carregados no MMC, quantidades e parâmetros aplicados para produzir os MMC-APIs amorfos correspondentes.
API na mistura de Carga de API [% API Solvente [ml] Sonicação [Min] MMC [mg] MMC-API em peso] [mg] [37Hz] [°C]
Dapaglifozina 30 1499,8 Acetato de Etila 250 20 5 3499,2
50 20
Afatinib 30 904,5 Etanol 400 50 10 2100,7
Afatinib 30 1499,7 Acetona 260 RT 9 3500,1
Bosutinib 30 1514,2 Acetona 500 RT 15 3506,3
Lesinurad 30 1499,6 Etanol 500 50 35 3501,7
Nintedanib 20 211,8 Acetato de Etila 250 50 15 802,5
Osimertinib 30 900,2 Etanol 700 50 60 2104,1
Panabinostat 30 901,2 Etanol + 0,1% 1M 50 45 2109,1 HCl 600
Ibrutinib 30 1500,2 Acetona 600 RT 5 3499,1
Macitentano 30 1525,3 Acetona250 50 5 3526,9
Selexipag 30 905,2 Etanol 400 50 15 2109,3
Sorafenib 20 452,8 Acetona 500 40 10 1802,8
Crizotinib 30 1506,1 Acetato de Etila 500 50 60 3504,2
Gefitinib 20 203,6 Diclorometano 250 35 20 801,2
Luliconazol 30 1500,6 Acetona 400 RT 4 3443,2
Posaconazol 30 312,4 Acetona 550 40 150 719,3
Regorafenib 25 499,8 Acetona 550 55 33 1500,3
Rilpivirina 30 185,7 Etanol 250 50 5 420,2
Riociguat 30 304,7 Acetona 300 50 10 704,7
Vilazodona (HCl) 30 1500,2 Etanol 1000 50 120 3502,3
Tabela 3b.
Condições específicas para carregamento de APIs em MMC através da evaporação de solvente de acordo com a descrição geral de carregamento, aplicada para produzir os MMC-APIs amorfos correspondentes.
API na mistura Velocidade de Evaporação do Solvente Secagem de MMC-API Rotação Final [Horas] [rpm] Temperatura [°C] Pressão [mbar] Duração [min] Dapaglifozina 60 40 250 15 24 40 200 35 40 190 60 40 150 1 Afatinib 60 50 170 10 16 50 150 180 Afatinib 60 40 400 55 23 Bosutin 60 35 400 60 24 40 370 120 Lesinurad 60 50 270 3 40 50 230 7 50 170 180 Nintedanib 60 45 200 5 24 45 170 90 Osimertinib 60 50 300 10 20 50 250 5 50 200 5 50 150 180 Panabinostat 60 50 250 5 24 50 150 180 Ibrutinib 60 45 400 5 24 45 350 10 45 360 75 Macitentano 60 45 350 85 Selexipag 60 50 170 180 20 Sorafenib 60 55 550 2 96 55 500 2 55 450 2 55 400 10 55 350 1 55 300 5 Crizotinib 60 45 600-250 5 24 45 250-230 10
API na mistura Velocidade de Evaporação do Solvente Secagem de MMC-API Rotação Final [Horas] [rpm] Temperatura [°C] Pressão [mbar] Duração [min] 45 230 145 Gefitinib 100 40 900 5 24 40 880 2 40 850 3 40 800 2 40 700 2 40 650 5 40 600 10 RT 500 3 Luliconazol 60 45 400 80 24 Posaconazol 100 45 500 25 24 50 670 120 Regorafenib 100 50 500 3 20 55 450 2 55 400 11 RT 300 5 Rilpivirina 60 50 200 120 90 50 150 120 Riociguat 60 45 420 60 24 Vilazodona (HCl) 60 50 300 6 20 50 250 15 50 200 10 50 150 220 Resultados
[00266] Todos os APIs foram carregados no carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), como pode ser visto pela mudança no volume dos poros, área superficial BET e tamanho dos poros. Os resultados da adsorção de gás nitrogênio de carbonato de magnésio mesoporoso particulado não carregado (MMC) (Tabela 3c) e o material (MMC) após o carregamento (Tabela 3d) são apresentados abaixo. A largura máxima de poro do MMC Batelada 2 em comparação com a dapagliflozina carregada no MMC Batelada 2 (referido como MMC-dapagliflozina) é ilustrada na Figura 4.
Tabela 3c. Volume de poro, área superficial BET e largura máxima de poro de MMC.
MMC Volume de poro em Área superficial Largura máxima p/p0 0,97 [cm3/g] BET [m2/g] de poro [nm] Batelada 1 0,69 438 4,9 Batelada 2 0,55 381 4,6 Batelada 3 0,56 373 4,7 Média – (Batelada 1, 2 e 3) 0,60 397 4,7 Tabela 3d. Volume de poro, área superficial BET e largura máxima de poro de MMC-API, isto é, após o carregamento de API em MMC. API na mistura de Carga de Volume de poro em Área superficial Largura máxima MMC-API API p/p0 0,97 [cm3/g] BET [m2/g] de poro [nm] Afatinib (1) 30 0,43 298 4,9 Afatinib (2) 30 0,20 182 4,1 Bosutinib 30 0,20 175 4,1 Crizotinib 30 0,27 250 4,1 Dapaglifozina 30 0,20 234 3,1 Gefitinib 20 0,37 296 4,5 Ibrutinib 30 0,32 298 4,1 Lesinurad 30 0,23 211 4,5 Luliconazol 30 0,27 280 4,1 Macitentano 30 0,27 271 3,6 Nintedanib 20 0,40 336 4,5 Osimertinib 30 0,45 326 4,5 Panabinostat 30 0,27 170 5,1 Posaconazol 30 0,24 210 4,1 Regorafenib 25 0,45 385 4,3 Rilpivirina 30 0,67 405 5,1 Riociguat 30 0,57 393 4,5 Rivaroxaban 20 0,36 308 4,1 Selexipag (1) 30 0,34 246 4,7 Selexipag (2) 30 0,19 185 3,6 Sorafenib 20 0,40 340 4,3 Vilazodona 30 0,69 427 5,1
[00267] De acordo com os resultados de XRPD e/ou DSC, todos os APIs carregados medidos eram amorfos, conforme mostrado na Tabela 3e e na Figura 5. Tabela 3e. Estado físico da API após o carregamento no MMC (isto é, MMC-API). API na mistura de Carga de API Amorfo por XRPD Amorfo por DSC MMC-API Após a Carga Após a Carga Afatinib (1) 30 Não determinado Sim Afatinib (2) 30 Sim Sim Bosutinib 30 Sim Sim Crizotinib 30 Sim Sim Dapaglifozina 30 Sim Sim Gefitinib 20 Sim Sim Ibrutinib 30 Sim Sim Lesinurad 30 Sim Sim Luliconazol 30 Sim Sim Macitentano 30 Sim Sim Nintedanib 20 Não determinado Sim Osimertinib 30 Sim Sim Panabinostat 50 Sim Sim Posaconazol 30 Não determinado Sim Regorafenib 25 Sim Sim Rilpivirina 30 Não determinado Sim Riociguat 30 Não determinado Sim Rivaroxaban 20 Não determinado Sim Selexipag (1) 30 Não determinado Sim Selexipag (2) 30 Sim Sim Sorafenib 20 Sim Sim Vilazodona 30 Sim Sim
[00268] Após armazenamento durante 1 mês a 75% de umidade relativa e temperatura ambiente, os MMC-APIs (exceto para afatinib (2), rilpivirina, riociguat, selexipag (2) e vilazodona) foram analisados com XRPD e DSC novamente. Os resultados de XRPD e DSC são apresentados na Tabela 3f e ilustrados na Figura 6, Figura 7 e Figura
8.
Tabela 3f. Estado físico de API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC-API) após armazenamento na temperatura ambiente e 75% de umidade relativa.
API na mistura de Carga de API Amorfo por XRPD e Amorfo por XRPD e MMC-API DSC Após o DSC Após o Armazenamento [1 Armazenamento [N Mês] Meses] Afatinib (1) 30 Sim, 2 meses Sim, 9 meses Bosutinib 30 Sim Não determinado Crizotinib 30 Sim Sim, 6 meses Dapaglifozina 30 Sim Sim, 3 meses Gefitinib 20 Sim Não determinado Ibrutinib 30 Sim Sim, 6 meses Lesinurad 30 Sim Sim, 6 meses Luliconazol 30 Sim Sim, 6 meses Macitentano 30 Sim Sim, 3 meses Nintedanib 20 Sim Não determinado Osimertinib 30 Sim Sim, 3 meses Panabinostat 50 Sim Não determinado Regorafenib 25 Sim Não determinado Rivaroxaban 20 Sim Não determinado Selexipag (1) 30 Sim Sim, 9 meses Sorafenib 20 Sim Não determinado Exemplo 5 – Fluidez de APIs substancialmente amorfos sólidos [MMC- APIs]
[00269] O carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) foi preparado como descrito no Exemplo 1, com a exceção de que o tratamento térmico final foi executado com uma elevação de 10 horas até 250°C e, em seguida, um tempo de espera de 10 horas a 250°C e, depois, esfriamento livre para a temperatura ambiente. O MMC foi analisado conforme descrito em Caracterização do Material. O material particulado mesoporoso (MMC) tinha uma área superficial média BET na faixa de cerca de 320 a 445 m2/g, um volume médio de poro na faixa de cerca de 0,5 a 0,8 cm3/g com cerca de 100% do volume de poro dos poros <10 nm de diâmetro. O óxido de magnésio (MgO) utilizado foi adquirido da Lehmann&Voss&Co.
[00270] O material do MMC foi dividido em três bateladas para serem carregados com três APIs diferentes (azitromicina, ibuprofeno e ritonavir). As diferentes frações granulométricas das diferentes bateladas foram carregadas com 30% em peso de azitromicina, 30% em peso de ritonavir e 30% em peso de ibuprofeno, respectivamente, para fornecer APIs amorfos sólidos (isto é, MMC-API). Os APIs amorfos sólidos (MMC-APIs), foram preparados e caracterizados como descrito no Exemplo 2. As propriedades de fluxo para os APIs amorfos sólidos (MMC-APIs), foram determinadas como descrito em Caracterização de Material.
[00271] Os resultados estão resumidos na Tabela 4a, Tabela 4b e Tabela 4c abaixo.
Tabela 4a. Distribuição granulométrica e estado físico de azitromicina sólida carregada em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico.
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 434 664 1010 1260 2 Amorfo 144 231 358 444 3 Amorfo 81 141 216 265 4 Amorfo 26 96 161 205 5 Amorfo 15,9 60 129 209 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
Tabela 4b. Distribuição granulométrica e estado físico de ritonavir sólido carregado em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico.
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 424 658 1010 1260 2 Amorfo 137 225 347 431 3 Amorfo 77,9 140 218 269 4 Amorfo 14,3 89,4 154 195 5 Amorfo 15 64,5 115 150 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
Tabela 4c. Distribuição granulométrica e estado físico de ibuprofeno sólido carregado em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico.
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 406 632 961 1210 2 Amorfo 130 221 346 432 3 Amorfo 79,7 146 238 307 4 Amorfo 19,3 93,9 265 215 5 Amorfo 14,8 67,8 131 318 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
[00272] Os resultados das medições de densidade aparente e compactada são mostrados na Tabela 4d, Tabela 4e e Tabela 4f abaixo. Tabela 4d. Propriedades de fluxo de azitromicina sólida carregada em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico. Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,66 0,69 4,0 1,04 Excelente (0,01) (0,01) (0,05) (0,00) 2 0,63 0,67 6,7 1,07 Excelente (0,00) (0,01) (1,15) (0,01) 3 0,60 0,68 12,0 1,14 Boa (0,01) (0,01) (2) (0,03) 4 0,56 0,67 17,3 1,21 Satisfatória (0,01) (0,02) (1,15) (0,02) 5 0,54 0,70 22,7 1,29 Admissível (0,01) (0,01) (1,15) (0,02) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow
Tabela 4e. Propriedades de fluxo de ritonavir sólido carregado em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico. Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,66 0,68 3,3 1,03 Excelente (0,01) (0,00) (1,15) (0,01) 2 0,65 0,71 8,0 1,09 Excelente (0,00) (0,00) (0) (0) 3 0,61 0,71 14,7 1,17 Boa (0,01) (0,01) (1,15) (0,02) 4 0,58 0,75 22,0 1,28 Satisfatória (0,01) (0,01) (0) (0) 5 0,55 0,72 23,3 1,30 Admissível (0,00) (0,01) (1,15) (0,02) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow
Tabela 4f. Propriedades de fluxo de ibuprofeno sólido carregado em MMC de frações de amostra de acordo com o Exemplo 1, isto é, um MMC-API específico. Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,67 0,68 2,7 1,03 Excelente (0,01) (0,01) (0,15) (0,01) 2 0,62 0,68 8,0 1,09 Excelente (0,01) (0,01) (0) (0) 3 0,57 0,65 12,7 1,15 Boa (0,02) (0,00) (2,31) (0,03) 4 0,57 0,70 18,5 1,23 Satisfatória (0,02) (0,04) (3,42) (0,05) 5 0,54 0,70 23,3 1,30 Admissível (0,01) (0,01) (1,2) (0,02) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow Exemplo 6 – Fluidez de APIs substancialmente amorfos sólidos carregados em MMC (isto é, MMC-APIs)
[00273] Seguindo o procedimento conforme descrito no Exemplo 5 acima, as diferentes frações de tamanho das diferentes bateladas de MMC foram carregadas com 20% em peso de azitromicina, 35% em peso de ibuprofeno e 40% em peso de ritonavir, respectivamente, fornecendo API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC-APIs). Cada respectivo MMC-API foi preparado e caracterizado conforme descrito no Exemplo 2. As propriedades de fluxo para cada MMC-API foram determinadas como descrito em Caracterização de Material. Os resultados estão resumidos na Tabela 6a, Tabela 6b e Tabela 6c abaixo. Tabela 6a. Distribuição granulométrica e estado físico de azitromicina sólida (20% em peso) carregada em MMC (isto é, MMC-API).
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 401 651 1030 1310 2 Amorfo 147 237 389 1660 3 Amorfo 90,8 148 234 326 4 Amorfo 9,82 86,7 151 193 5 Amorfo 8,66 59,9 112 166 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
Tabela 6b. Distribuição granulométrica e estado físico de ibuprofeno sólido (35% em peso) carregado em MMC (isto é, MMC-API).
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 302 613 1070 1410 2 Amorfo 117 260 588 2090 3 Amorfo 73,4 163 746 1470 4 Amorfo 23,6 102 664 1230 5 Amorfo 30 82,5 1160 2160 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
Tabela 6c. Distribuição granulométrica e estado físico de ritonavir sólido (40% em peso) carregado em MMC (isto é, MMC-API).
MMC-API Amorfo ou cristalino* D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] D98 [µm] 1 Amorfo 380 700 1240 1680 2 Amorfo 147 236 363 446 3 Amorfo 86,1 149 237 301 4 Amorfo 21,8 94,1 179 295 5 Amorfo 33,9 72,2 129 372 * O MMC-API é classificado como cristalino se houver picos agudos presentes no difratograma e/ou se um ponto de fusão for detectado utilizando DSC.
[00274] Os resultados das medições de densidade aparente e compactada são mostrados na Tabela 6d, Tabela 6e e Tabela 6f abaixo. Tabela 6d. Propriedades de fluxo de azitromicina sólida (20% em peso) carregada em MMC (isto é, MMC-API). Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,54 0,57 6,67 1,04 Excelente (0) (0) (1,15) (0,01) 2 0,63 0,72 12,00 1,14 Boa (0,01) (0,01) (0) (0) 3 0,63 0,72 12,67 1,15 Boa (0) (0,01) (1,15) (0,02) 4 0,62 0,82 24,67 1,33 Admissível (0,01) (0,01) (1,15) (0,02) 5 0,58 0,79 26,00 1.35 Fraca (0,01) (0,01) (0) (0) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow
Tabela 6e. Propriedades de fluxo de ibruprofeno sólido (35% em peso) carregado em MMC (isto é, MMC-API). Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,67 0,71 6,0 1,06 Excelente (0,03) (0,01) (3,5) (0,04) 2 0,64 0,73 12,7 1,15 Boa (0,03) (0,02) (1,2) (0,02) 3 0,55 0,68 18,7 1,23 Satisfatória (0,03) (0,02) (1,2) (002) 4 0,62 0,77 18,7 1,23 Satisfatória (0,01) (0,02) (1,2) (0,02) 5 0,60 0,72 17,3 1,21 Satisfatória (0,02) (0,02) (1,2) (0,02) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow Tabela 6f. Propriedades de fluxo de ritonavir sólido (40% em peso) carregado em MMC (isto é, MMC-API). Os valores são dados como média e (s.d).
MMC-API Densidade Densidade Índice Relação de Propriedade Aparente [g/ml] Compactada [g/ml] de Carr Hausner de Fluxo 1 0,72 0,75 4,7 1,05 Excelente (0,01) (0,00) (1,2) (0,01) 2 0,68 0,76 11,3 1,13 Boa (0,01) (0,01) (1,2) (0,01) 3 0,73 0,81 10,0 1,11 Excelente (0,02) (0,01) (2,0) (0,02) 4 0,68 0,85 20,0 1,25 Satisfatória (0,01) (0,02) (2,0) (0,03) 5 0,66 0,82 19,3 1,24 Admissível (0,02) (0,03) (1,2) (0,02) *De acordo com a European Pharmacopeia 9.0 (2016), Chapter
2.9.36. Powder Flow
Exemplo 7 - Distribuição granulométrica de APIs substancialmente amorfos sólidos
[00275] O carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) foi preparado como descrito no Exemplo 1, com a exceção de que o tratamento térmico final foi executado com uma elevação de 10 horas até 250°C e, em seguida, um tempo de espera de 10 horas a 250°C e depois esfriamento livre na temperatura ambiente. O MMC foi analisado conforme descrito em Caracterização do Material. O material de MMC tinha uma área superficial média BET na faixa de cerca de 370 a 440 m2/g, um volume médio de poro na faixa de cerca de 0,55 a 0,7 cm3/g com cerca de 100% do volume de poro de poros < 10 nm de diâmetro. A distribuição granulométrica do material de MMC apresentou um d10 médio na faixa de cerca de 87 a 102 µm, um d50 médio na faixa de cerca de 192 a 198 µm e um d90 médio na faixa de cerca de 306 a 319 µm. O óxido de magnésio (MgO) utilizado foi adquirido da Lehmann&Voss&Co.
[00276] As diferentes bateladas de MMC foram carregadas com os seguintes APIs: 30% em peso dapagliflozina, 30% em peso de lesinurad, 30% em peso de macitentano, 30% em peso de selexipag, 30% em peso de ibrutinib, 30% em peso de bosutinib, 30% em peso de afatinib, 30% em peso osimertinib e 30% em peso de luliconazol respectivamente, fornecendo APIs substancialmente amorfos sólidos (isto é, MMC-APIs específicos). Os APIs substancialmente amorfos sólidos (isto é, os MMC-APIs específicos) foram preparados e caracterizados conforme descrito no Exemplo 2.
[00277] A distribuição granulométrica de cada MMC-API foi medida utilizando difração a laser com o Malvern Mastersizer 3000 com um acessório Hydro MV, que utiliza um método úmido como descrito acima. A duração da medição foi de 10 segundos de sinal de fundo e
10 segundos de amostra. Seis suboperações secundárias foram feitas, nas quais um resultado médio foi calculado. Os resultados estão resumidos na Tabela 7 abaixo. Tabela 7. Distribuição granulométrica para API substancialmente amorfo sólido (isto é, MMC-API). Os valores são dados como média e (s.d).
API D10 [µm] D50 [µm] D90 [µm] Dapagliflozina 167 239 338 (1,1) (1,7) (4,0) Lesinurad 148 227 331 (0,5) (1,5) (4,0) Macitentano 134 214 317 (1,3) (2,5) (5,4) Selexipag 103 186 303 (1,0) (1,0) (1,4) Ibrutinib 165 250 375 (0,5) (0,8) (2,4) Bosutinib 131 220 325 (0,8) (1,1) (1,5) Afatinib* 54,9 141 251 (0,8) (0,5) (1,6) Osimertinib 147 222 319 (0,5) (0,8) (0,8) Luliconazol 168 264 403 (0,8) (1,5) (4,7) * O MMC utilizado para preparar o MMC-API Afatinib, apresentou um teor de metanol > 7%, visto que o MMC não tinha sido tratado termicamente como descrito em outro lugar. Exemplo 8 - Preparação e estabilidade de carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC)
[00278] Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) foi preparado como descrito e reivindicado nesta invenção. O volume de poro, área superficial BET e largura máxima de poro da análise de adsorção de gás nitrogênio são mostrados na Tabela 8a. A Figura 9 ilustra a largura máxima de poro extraída da curva de distribuição de tamanho de poro do MMC. Os padrões de XRPD foram obtidos conforme descrito na caracterização do material e relatados como mostrado na Tabela 8b e na Figura 10. O MMC foi armazenado em um recipiente selado em uma câmara climática tendo a temperatura de 25°C e umidade relativa de 65%. Após 1 ano de armazenamento, a amostra foi analisada com XRPD, conforme descrito acima, para determinar se ainda estava amorfa ou se havia cristalizado (Tabela 2 e Figura 10). Tabela 8a. Volume de poro, área superficial BET e largura máxima de poro do MMC.
Volume de poro em Área superficial BET Largura máxima de p/p0 0,97 [cm3/g] [m2/g] poro [nm] 0,52 304 5,1 Tabela 8b. Estado físico do MMC antes de (T0) e após armazenamento a 25°C e umidade relativa de 65% durante 12 meses (T12).
Amorfo por XRPD [T0] Amorfo por XRPD após o armazenamento [T12] Sim Sim

Claims (63)

REIVINDICAÇÕES
1. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, caracterizado pelo fato de que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) que possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
2. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) ainda compreende óxido de magnésio (MgO).
3. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o volume médio de poro do carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) é de 0,5 a 1,0 cm3/g.
4. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o volume médio de poro do carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) é de 0,5 a 0,8 cm3 g.
5. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API é de pelo menos 25% em peso.
6. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API é de pelo menos 30% em peso.
7. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API é de pelo menos 40% em peso.
8. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API é de pelo menos 50% em peso.
9. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o API é selecionado de qualquer um de azitromicina, paclitaxel, ritonavir, gefitinib, telmisartana, cetoprofeno, prednisolona, ibuprofeno, sulfametoxazol, lopinavir, fenofibrato, ácido tolfenâmico, afatinib, axitinib, crizotinib, erlotinib, nilotinib, nintedanib, osimertinib, panobinostat, regorafenib, rivaroxaban, selexipag, sorafenib, abiraterona, aprepitant, aripiprazol, bosutinib, dapagliflozina, dasatinib, eltrombopag, ibrutinib, lesinurad, luliconazol, macitentan, palbociclib, posaconazol, rilpivirina, riociguat, trametinib, vemurafenib e vilazodona.
10. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo possui um índice de compressibilidade de 15 ou menos.
11. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo possui um índice de compressibilidade de 12 ou menos.
12. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo possui um índice de compressibilidade de 10 ou menos, ou 9 ou menos, ou 8 ou menos.
13. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri- zado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancial- mente amorfo possui uma relação de Hausner de 1,18 ou menos.
14. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo possui uma relação de Hausner de 1,15 ou menos, ou 1,14 ou menos, ou 1,13 ou menos, ou 1,12 ou menos, ou 1,11 ou menos, ou 1,10 ou menos.
15. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 110 µm.
16. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 500 µm.
17. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 250 µm.
18. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 250 µm.
19. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 selecionado de 150 a 250 µm, 170 a 210 µm, 95 a 125 µm, 140 a 230 µm e 95 a 130 µm.
20. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 260 a 350 µm.
21. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado (MMC) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 280 a 350 µm ou 305 a 350 µm.
22. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), caracterizado pelo fato de que possui:
i. poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; ii. uma área superficial média BET na faixa de 250 a 600 m2/g; iii. um volume médio de poro na faixa de 0,5 a 1,2 cm3/g; e iv. uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 430 µm.
23. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que ainda compreende óxido de magnésio (MgO).
24. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o volume médio de poro do carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) é de 0,5 a 1,0 cm3/g.
25. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o volume médio de poro do carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC) é de 0,5 a 0,8 cm3/g.
26. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui um índice de compressibilidade de 15 ou menos.
27. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui um índice de compressibilidade de 12 ou menos.
28. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui um índice de compressibilidade de 10 ou menos, ou 9 ou menos, ou 8 ou menos.
29. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui uma relação de Hausner de 1,18 ou menos.
30. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui uma relação de Hausner de 1,15 ou menos, ou 1,14 ou menos, ou 1,13 ou menos, ou 1,12 ou menos, ou 1,11 ou menos, ou 1,10 ou menos.
31. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substan- cialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 30, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 110 µm.
32. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, caracterizado pelo fato de que o carbonato de magnésio mesoporoso anidro particulado possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 75 a 500 µm.
33. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, caracterizado pelo fato de que o valor d50 é de 75 a 250 µm.
34. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato de que o valor d50 é de 100 a 250 µm.
35. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 34, caracterizado pelo fato de que o valor d50 é de 150 a 250 µm, 170 a 210 µm, 95 a 125 µm, 140 a 230 µm ou 95 a 130 µm.
36. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 35, caracterizado pelo fato de que possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 260 a 350 µm.
37. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 36, caracterizado pelo fato de que possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 280 a 350 µm ou 305 a 350 µm.
38. Carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 37, caracterizado pelo fato de que é para uso na estabilização de um ingrediente farmacêutico ativo (API).
39. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, caracterizado pelo fato de que compreende um API em uma quantidade de pelo menos 20% em peso, em mistura com um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), em que dita mistura de MMC e API (MMC- API) possui: (i) poros com um tamanho médio de poro na faixa de 2 nm a 10 nm; (ii) uma área superficial média BET na faixa de 150 a 600 m2/g; (iii) um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 1,2 cm3/g; e (iv) uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 70 a 200 µm.
40. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui poros com um tamanho médio de poro na faixa de 3 nm a 9 nm, 3 nm a 8 nm ou 3 nm a 7 nm.
41. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma área superficial média BET na faixa de 150 a 500 m2/g ou 170 a 430 m2/g.
42. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui um volume médio de poro na faixa de 0,1 a 0,9 cm3/g ou 0,15 a 0,8 cm3/g.
43. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d10 de 80 a 180 µm ou 90 a 170 µm.
44. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 100 a 300 µm.
45. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 44, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d50 de 130 a 300 µm, 150 a 290 µm ou 160 a 280 µm.
46. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 45, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 150 a 450 µm.
47. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 46, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) possui uma distribuição granulométrica média que apresenta um valor d90 de 200 a 450 µm, 220 a 440 µm ou 250 a 430 µm.
48. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 47, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API) compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) selecionado de qualquer um de azitromicina, paclitaxel, ritonavir, gefitinib, telmisartana, cetoprofen,
prednisolona, ibuprofeno, sulfametoxazol, lopinavir, fenofibrato, ácido tolfenâmico, afatinib, axitinib, crizotinib, erlotinib, nilotinib, nintedanib, osimertinib, panobinostat, regorafenib, rivaroxaban, selexipag, sorafenib, abiraterona, aprepitant, aripiprazol, bosutinib, dapagliflozina, dasatinib, eltrombopag, ibrutinib, lesinurad, luliconazol, macitentano, palbociclib, posaconazol, rilpivirina, riociguat, trametinib, vemurafenib e vilazodona.
49. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 48, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API no referido ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) é de pelo menos 30% em peso.
50. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 49, caracterizado pelo fato de que a quantidade de API no referido ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC- API) é de pelo menos 40% em peso ou 50% em peso.
51. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 50, caracterizado pelo fato de que possui um índice de compressibilidade de 15 ou menos.
52. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 50, caracterizado pelo fato de que possui um índice de compressibilidade de 12 ou menos.
53. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 50, caracterizado pelo fato de que possui um índice de compressibilidade de 10 ou menos, ou 9 ou menos, ou 8 ou menos.
54. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 53, caracterizado pelo fato de que possui uma relação de Hausner de 1,18 ou menos.
55. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 54, caracterizado pelo fato de que possui uma relação de Hausner de 1,15 ou menos, ou 1,14 ou menos, ou 1,13 ou menos, ou 1,12 ou menos, ou 1,11 ou menos, ou 1,10 ou menos.
56. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 55, caracterizado pelo fato de que compreende um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 38.
57. Formulação farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 56, em mistura com um excipiente, veículo e/ou diluente farmacêutica e farmacologicamente aceitável.
58. Formulação farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de que é bioequivalente com dita formulação.
59. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 56, ou uma formulação farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer tal como câncer de mama, câncer de próstata ou câncer de pulmão; infecções tais como uma infecção bacteriana; infecções por HIV; doenças cardiovasculares tais como hipertensão; dor; enxaqueca;
inflamação; asma; reações alérgicas; diabetes tais como diabetes tipo 2, náuseas, trombocitopenia, hiperuricemia, infecções fúngicas, hipertensão arterial pulmonar, depressão, trombose ou artrite reumatoide.
60. Método para o tratamento de câncer tal como câncer de mama, câncer de próstata ou câncer de pulmão; infecções tais como infecção bacteriana; infecções por HIV; doenças cardiovasculares tais como hipertensão; dor; enxaqueca; inflamação; asma; reações alérgicas; diabetes tais como diabetes tipo 2, náuseas, trombocitopenia, hiperuricemia, infecções fúngicas, hipertensão arterial pulmonar, depressão, trombose ou artrite reumatoide, caracterizado pelo fato de que um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 56, ou uma formulação farmacêutica oral, como definida na reivindicação 57 ou 58, é administrada a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
61. Processo para a fabricação de um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 38, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) agitar óxido de magnésio (MgO) e metanol sob uma pressão de 0,5 a 5 bar, ou 0,5 a 8 bar, e em uma temperatura de 10 a 70°C, ou 15 a 60°C, durante 12 a 36 horas, ou até 1 semana, fornecendo uma mistura de reação; (ii) aquecer a mistura de reação sob uma pressão de 100 mbar a 1013 mbar em uma temperatura de -10 a 70°C que fornece um gel; (iii) secar o gel da etapa (ii) em 50 a 70°C, ou 70 a 120°C, fornecendo partículas;
(iv) finalmente tratar termicamente as partículas obtidas na etapa (iii) em uma temperatura de 240 a 300°C, ou 160 a 300°C; e (v) moer e fracionar as partículas obtidas na etapa (iv) em relação ao tamanho.
62. Método para a fabricação de um ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido (MMC-API), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) dissolver um API em um solvente; (b) adicionar um carbonato de magnésio mesoporoso anidro e substancialmente amorfo particulado (MMC), como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 38, à solução API da etapa (a); (c) evaporar o solvente; e (d) opcionalmente secar o produto final.
63. Ingrediente farmacêutico ativo substancialmente amorfo sólido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou qualquer uma das reivindicações 39 a 56, caracterizado pelo fato de que é obtido pelo método, como definido na reivindicação 62.
BR112021008732-0A 2018-11-07 2019-11-06 ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo BR112021008732A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862756628P 2018-11-07 2018-11-07
SE1851383-8 2018-11-07
SE1851383 2018-11-07
US62/756,628 2018-11-07
PCT/SE2019/051114 WO2020096513A1 (en) 2018-11-07 2019-11-06 Novel amorphous active pharmaceutical ingredients comprising substantially amorphous mesoporous magnesium carbonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021008732A2 true BR112021008732A2 (pt) 2021-08-03

Family

ID=70612199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021008732-0A BR112021008732A2 (pt) 2018-11-07 2019-11-06 ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220024777A1 (pt)
EP (1) EP3876991A4 (pt)
JP (2) JP7404361B2 (pt)
KR (1) KR20210089210A (pt)
CN (1) CN113271978A (pt)
AU (1) AU2019375660A1 (pt)
BR (1) BR112021008732A2 (pt)
CA (1) CA3118949A1 (pt)
IL (1) IL282949A (pt)
MX (1) MX2021005390A (pt)
WO (1) WO2020096513A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4146170A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Disruptive Pharma AB Novel amorphous active pharmaceutical ingredients
US20220241257A1 (en) * 2020-07-23 2022-08-04 Crititech, Inc. Sorafenib particles and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
CA2844827A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
US9580330B2 (en) 2012-12-06 2017-02-28 Disruptive Materials Ab Anhydrous, amorphous and porous magnesium carbonates and methods of production thereof
EP3048104A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-27 Sandoz AG Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
EP3440016A1 (en) * 2016-04-04 2019-02-13 Disruptive Materials AB Getter material comprising intrinsic composite nanoparticles and method of production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3876991A1 (en) 2021-09-15
KR20210089210A (ko) 2021-07-15
EP3876991A4 (en) 2022-09-28
WO2020096513A1 (en) 2020-05-14
IL282949A (en) 2021-06-30
JP2024028953A (ja) 2024-03-05
JP7404361B2 (ja) 2023-12-25
MX2021005390A (es) 2021-09-14
JP2022509925A (ja) 2022-01-25
US20220024777A1 (en) 2022-01-27
AU2019375660A1 (en) 2021-06-03
CA3118949A1 (en) 2020-05-14
CN113271978A (zh) 2021-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2706536C (en) Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
BR112013000980B1 (pt) Composições farmacêuticas moduladoras de c-met
BR112015015758B1 (pt) Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida
WO2018108101A1 (zh) {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法
JP2024028953A (ja) 新規非晶質活性医薬成分
ES2377552T3 (es) Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda
CA3196001A1 (en) Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
JP2020500936A (ja) ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法
US20240016739A1 (en) Novel amorphous active pharmaceutical ingredients
ES2346858T3 (es) Sustancia amorfa de un derivado triciclico de triazolobenzazepina.
CN114948954B (zh) 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途
ES2717254T3 (es) Formas en estado sólido de sofosbuvir
EA035346B1 (ru) Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине
WO2020001406A1 (zh) 喹啉衍生物的晶习及其结晶粉末的制备方法
CN106032364A (zh) 新利司他晶体
BR102012027409B1 (pt) composição farmacêutica e seu método de preparo
EA041348B1 (ru) Композиции и способы, связанные с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: DISRUPTIVE PHARMA AB (SE)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: DISRUPTIVE PHARMA AB (SE)

B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]