EA035028B1 - Противовирусные фосфодиамидные сложноэфирные бета-аминокислотные соединения - Google Patents
Противовирусные фосфодиамидные сложноэфирные бета-аминокислотные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA035028B1 EA035028B1 EA201890425A EA201890425A EA035028B1 EA 035028 B1 EA035028 B1 EA 035028B1 EA 201890425 A EA201890425 A EA 201890425A EA 201890425 A EA201890425 A EA 201890425A EA 035028 B1 EA035028 B1 EA 035028B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- methylethoxy
- purin
- phosphoryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 193
- -1 beta-amino acid ester Chemical class 0.000 title claims description 163
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 159
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 158
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 94
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 30
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 28
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims description 28
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 23
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 20
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 claims description 11
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 11
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 11
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 10
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 10
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 10
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 10
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 10
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 10
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 9
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 claims description 9
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 9
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 9
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 claims description 8
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 claims description 8
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 7
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 claims description 7
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 claims description 7
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 6
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 claims description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 claims description 3
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 claims description 3
- QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N 0.000 claims description 3
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims 4
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 4
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 claims 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- YNMAFDUDSCCBRD-CVROIBTRSA-N cyclobutyl (2R)-2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[(3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)amino]phosphoryl]amino]propanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OC[P@@](=O)(NCCC(=O)OC(C)C)N[C@H](C)C(=O)OC1CCC1)C YNMAFDUDSCCBRD-CVROIBTRSA-N 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- MJSIJPZBBZDTDX-HHDDDKMISA-N propan-2-yl (2S)-3-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[[(2R)-1-cyclobutyloxy-1-oxopropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OC[P@@](=O)(NC[C@@H](C(=O)OC(C)C)C)N[C@H](C)C(=O)OC1CCC1)C MJSIJPZBBZDTDX-HHDDDKMISA-N 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 11
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 5
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 5
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- SXBOLWRROJJGDX-XJRLCUIISA-N propan-2-yl (3S)-3-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[(2-methyl-1-oxo-1-propan-2-yloxypropan-2-yl)amino]phosphoryl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@@H](C)OC[P@@](=O)(NC(C(=O)OC(C)C)(C)C)N[C@@H](CC(=O)OC(C)C)C(C)C SXBOLWRROJJGDX-XJRLCUIISA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 3
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- ILYVXUGGBVATGA-UHFFFAOYSA-N 1-carboxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-2-methylpropanoic acid Natural products NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZXGBMEWRIPQX-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3,5-dicarbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C=C1C#N YLZXGBMEWRIPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXLEPSYWZTMPE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-amino-2-methylpropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC(=O)C(C)(C)N KCXLEPSYWZTMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGBOMJVYQTWRN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C(O)=O CGGBOMJVYQTWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMPAZQGHUQOCX-FYZOBXCZSA-N 9-[(2R)-2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](Cn1cnc2c(N)ncnc12)OCP(Cl)(Cl)=O YVMPAZQGHUQOCX-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108700010908 HIV-1 proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XGBFPROACKRUIW-FYZOBXCZSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N XGBFPROACKRUIW-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940124425 anti-infective immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QQTILFDKLMAGRN-UHFFFAOYSA-N butyl 2-amino-2-methylpropanoate hydrochloride Chemical compound C(CCC)OC(C(N)(C)C)=O.Cl QQTILFDKLMAGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KGKBLKDFANEYQH-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)C(C)(C)N KGKBLKDFANEYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940113354 lexiva Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- YABWKWBUOFTMAG-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-amino-2-methylpropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCOC(=O)C(C)(C)N YABWKWBUOFTMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- SXBOLWRROJJGDX-AWBAQCBQSA-N propan-2-yl (3S)-3-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[(2-methyl-1-oxo-1-propan-2-yloxypropan-2-yl)amino]phosphoryl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@@H](C)OC[P@](=O)(NC(C(=O)OC(C)C)(C)C)N[C@@H](CC(=O)OC(C)C)C(C)C SXBOLWRROJJGDX-AWBAQCBQSA-N 0.000 description 1
- FNEIUFZZTHRBKT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)C(C)(C)N FNEIUFZZTHRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Соединения формулы Iи их фармацевтически приемлемые соли пригодны для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ. Соединения также могут быть полезны для профилактики или лечения инфицирования ВИЧ и в профилактике, задержке начала или прогрессирования и лечении СПИДа. Соединения и их соли могут быть использованы в качестве ингредиентов в фармацевтических композициях, необязательно в сочетании с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами.
Description
Ретровирус, названный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), особенно штаммы, известные как ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) и типа 2 (ВИЧ-2), был этиологически связан с иммунодепрессивным заболеванием, известным как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-серопозитивные люди первоначально не обнаруживают симптомов заболевания, но обычно обнаруживают СПИД-ассоциированный комплекс (САК), за которым следует СПИД. Пораженные люди проявляют сильную иммуносупрессию, которая делает их очень восприимчивыми к изнурительным и, в конечном счете, смертельным оппортунистическим инфекциям. Репликация ВИЧ клеткой-хозяином требует интеграции вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. Поскольку ВИЧ является ретровирусом, цикл репликации ВИЧ требует транскрипции вирусного РНК-генома в ДНК через фермент, известный как обратная транскриптаза (ОТ).
Обратная транскриптаза имеет три известные ферментативные функции: фермент действует как РНК-зависимая ДНК-полимераза, как рибонуклеаза и как ДНК-зависимая ДНК-полимераза. В своей роли в качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы ОТ транскрибирует одноцепочечную копию ДНК вирусной РНК. В качестве рибонуклеазы ОТ разрушает исходную вирусную РНК и высвобождает ДНК, только что полученную из исходной РНК. В процессе вирусной РНК-зависимой полимеризации активность рибонуклеазы ОТ необходима для удаления РНК и выход из полипуринового тракта, сохраненного для инициирования ДНК-зависимой полимеризации. В качестве ДНК-зависимой ДНК-полимеразы ОТ образует вторую, комплементарную цепь ДНК, используя первую цепь ДНК в качестве матрицы. Эти две цепи образуют двухцепочечную ДНК, которая интегрируется в геном клетки-хозяина с помощью интегразы ВИЧ.
Известно, что соединения, которые ингибируют ферментативные функции ОТ ВИЧ, будут ингибировать репликацию ВИЧ в инфицированных клетках. Эти соединения полезны в лечении ВИЧ-инфекции у людей. Существует два класса ингибиторов ОТ: один представляет собой конкурентные ингибиторы ОТ с ненуклеозидным активным центром (ННИОТ), такие как эфавиренц (EFV), невирапин (NVP), этравирин (ETR) и рилпивирин (RPV), а другой проедставляет собой ингибиторы ОТ с активным центром, которые включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НзИОТ) и нуклеотидые ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ), совместно именуемые как НИОТ. Примеры NsRTI включают 3'азидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2',3'-дидезоксиинозин (ddI), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC), 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин (d4T), 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (3ТС), абакавир и эмтрицитабин. Примеры НтИОТ включают тенофовир (TFV, также известный как РМРА, 9-(2-фосфонил-метоксипропил)аденин), тенофовир дизопроксил фумарат (VIREAD®, патент США № 5977089, US 5935946) и тенофовир алафенамид фумарат (патент США № 7390791, 8754065).
TFV относится к классу антиретровирусных (АРВ) средств против ВИЧ, известных как нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовир является монофосфонатом
н3с
После поглощения клетками TFV сначала превращается в тенофовирмонофосфат (TFV-MP) с помощью аденозинмонофосфаткиназы, а затем в активный противовирусный тенофовир-дифосфат (TFV DP) с помощью 5'-нуклеозиддифосфаткиназы
TFV-DP ингибирует синтез ДНК ВИЧ, конкурируя с природным субстратом, дезоксиаденозинтрифосфатом, за включение в комплементарную цепь ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ; после включения TFV действует как ограничитель цепи из-за отсутствия 3'-гидроксильной группы, которая необходима для добавления следующего нуклеотида. TFV имеет низкую клеточную проницаемость и, следовательно, имеет ограниченную биодоступность. Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) одобрен для лечения ВИЧ-инфекции и продается компанией Gilead под торговым названием VIREAD™. Дизопроксильное пролекарство улучшает проницаемость в клети и абсорбцию после перорального введения, причем про-фрагмент быстро расщепляется после абсорбции с получением исходного TFV. В результате уровень циркулирующего TFV намного выше, чем у TDF. Тенофовир алафенамид фумарат (TAF) в на- 1 035028 стоящее время одобрен УКПЛ США в качестве активного ингредиента в сочетании с дополнительными
АРВ-препаратами для лечения ВИЧ-инфекции в фармацевтических продуктах GENVOYA®, ODEFSEY® и DESCOVY®.
Хотя каждое из вышеперечисленных лекарственных средств эффективно в лечении ВИЧ-инфекции и СПИДа, остается потребность в разработке дополнительных противовирусных препаратов против ВИЧ, включая дополнительные ингибиторы ОТ. Особой проблемой является развитие мутантных штаммов ВИЧ, устойчивых к известным ингибиторам. Использование ингибиторов ОТ для лечения СПИДа часто приводит к вирусам, которые менее чувствительны к ингибиторам. Эта резистентность обычно является результатом мутаций, которые происходят в сегменте обратной транскриптазы гена pol. Продолжающееся применение противовирусных соединений для профилактики ВИЧ-инфекции неизбежно приведет к появлению новых устойчивых штаммов ВИЧ. Соответственно, существует особая потребность в новых ингибиторах ОТ, которые являются эффективными против мутантных штаммов ВИЧ.
Сущность изобретения
Изобретение относится к фосфодиамидным сложноэфирным бета-аминокислотным пролекарствам тенофовира и их применению в ингибировании нуклеотидной обратной транскриптазы. В дополнение к применению указанных соединений в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ изобретение также направлено на применение указанных соединений в профилактике инфицирования ВИЧ, лечении инфицирования ВИЧ и профилактике, лечении и/или задержке начала или прогрессирования СПИДа и/или САК.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединению структурной формулы I
сн3 или его фармацевтически приемлемой соли, где
R1 и R2 каждый независимо выбран из H, ^^алкила;
R3 представляет собой -^-^алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
Ra представляет собой остаток сложного эфира L-аминокислоты формулы (i), остаток сложного эфира D-аминокислоты формулы (ii) или остаток сложного эфира геминально дизамещенной аминокислоты формулы (iv)
(ί) θ , (ii) 0 , или (iv) О
R4 представляет собой: (а) ^малкил, (b) ^малкил, замещенный -ОН, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, (с) -СН2-фенил, (d) -C^-фенол, (е) -(СЩ1-2-СООН, (f) -(СН2)1-2-CONH2, (g) -СН2-Шиндол, (h) -СН2-имидазол, (i) фенил или (j) гетероарил, который представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, где каждый N необязательно находится в форме оксида;
R5 и R6 каждый представляет собой CH3;
R9 представляет собой ^-^алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой H или -С1-4алкил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 представляет собой -С3-8алкил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где RA представляет собой
R4 представляет собой -^^алкил, и
R9 представляет собой ^^алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где RA представляет собой
- 2 035028
где R5, R6 и R9 имеют значения, указанные в п.1.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где
R1 представляет собой H или -С1-4алкил;
R2 представляет собой Н или -С1-4алкил,
R3 представляет собой -С1-8алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R4 представляет собой -СН3;
R5 и R6 каждый представляет собой -СН3; и
R9 представляет собой -С1-8алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой метил или изопропил;
R3 представляет собой изопропил;
R4 представляет собой -СН3;
R5 и R6 каждый представляет собой -СН3; и
R9 представляет собой -С3-8алкил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В ещё одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой
1-метилэтил TV— [ (S) - { [ (1R) - 2 - ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
1-метилэтил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3I оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
1-метилэтил TV— [ (S) -{ [ (1R) -2- ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
1-метилэтил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
1-метилэтил (3S)-3-{[ (Щ-{[ (1R) - 2 - ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1метилэтокси]метил}{[ (1S) -1метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
1-метилэтил (3S)-3-{[ (S)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1метилэтокси]метил}{[ (1S) -1метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
1-метилэтил (3R)-3-{[ (S)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1метилэтокси] метил}{[(IS) -1-метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
- 3 035028
1-метилэтил (3R) - 3 - { [ (R)-{[ (1R) - 2 - ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{[(IS) -1-метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
1-метилэтил N- [(S)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2R)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
1- метилэтил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2R)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклопентил N-[(S)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклопентил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклобутил N-[(S)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклобутил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклогексил N-[ (S)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
циклогексил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
2- метилпропил N-[ (S)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Б-аланинат;
- 4 035028
2-метилпропил N-[ (R)-{[ (IR) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [(2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
бутил Λ7— [ (S) - { [ (1R) - 2 - ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
бутил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{[(25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
пентил Λ7— [ (5) - { [ (1R) - 2 - ( 6 - амино -9Н- пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
пентил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
гептил Λ7— [ (5) - { [ (1R) - 2 - ( 6 - амино -9Н- пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
гептил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;
изопропил (3R)-3-(((5)-((( (R) -1-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((R)-1-циклобутокси-1-оксопропан2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат;
изопропил (3R)-3-( ( (R)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((R)-1-циклобутокси-1-оксопропан2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат;
1-метилэтил (35) - 3-{[ (5)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (1R)-2-(циклобутилокси)-1-метил-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
- 5 035028
1-метилэтил (3 S') - 3-{[ (R) - {[ (IN) -2 - ( 6 - амино -9 H- пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (13)-2-(циклобутилокси)-1-метил-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;
циклобутил Ν-[ (S)-{[ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-З-аланинат;
циклобутил Ν-[ (3) — { [ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-З-аланинат;
циклогексил Ν-[ (S)-{[ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
циклогексил Ν-[ (3) — { [ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
циклопентил Ν-[ (S)-{[ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
циклопентил Ν-[ (3) — { [ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
циклобутил Ν-[ (S)-{[ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
циклобутил Ν-[ (3) — { [ (13) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-3-аланинат;
изопропил (35)-3-( ( (S) — ( ( ( (3)-1-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4метилпентаноат;
- 6 035028 изопропил (33)-3-( ( (_R)-( ( ( (R) -1 - ( 6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4метилпентаноат;
изопропил (33)-3-( ( (3)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;
Iизопропил (33)-3-( ( (R)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;
изопропил (33)-3-( ( (3)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;
изопропил (33)-3-( ( (К)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;
изопропил (3R)-3-( ( (3)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;
изопропил (3R)-3-( ( (А)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;
изопропил (33)-3-( ( (3)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-(гексилокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат; или изопропил (33)-3-( ( (А)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-(гексилокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В ещё одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, содержащей эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно содержащит эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов проникновения ВИЧ.
Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержащит эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения инфицирования ВИЧ или профилактики, лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
- 7 035028
При этом субъект может представлять собой человека.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу, который дополнительно включает введение человеку эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторы проникновения ВИЧ.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу, который дополнительно включает введение эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения инфицирования ВИЧ или для профилактики, лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом.
При этом где субъект может представлять собой человека.
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В ещё одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов проникновения ВИЧ.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция дополнительно содержит эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение
- 8 035028 субъекту эффективного количества одного из вышеуказанных соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте предложенный способ дополнительно включает введение человеку эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторы проникновения ВИЧ.
В предпочтительном варианте предложенный способ дополнительно включает введение эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из: абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, где соединение представляет собой (1)
- 9 035028
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, где соединение представляет собой (1)
- 10 035028
ИЛИ (2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (1)
ИЛИ (2) фармацевтически приемлемую соль
нгГ j
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой (1)
HN
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования
- 11 035028
ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, где соединение представляет собой (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (1)
или (2) фармацевтически приемлемую соль
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой (1)
и или (2) фармацевтически приемлемую соль
о .
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, где соединение представляет собой
- 12 035028 (1)
(2) фармацевтически приемлемую соль
Ссылка на соединения формулы I в настоящем описании охватывает соединения формулы I и все варианты осуществления, их классы и подклассы. Соединения по изобретению включают соединения формулы I и их соли, когда такие соли возможны, включая фармацевтически приемлемые соли.
В контексте настоящего описания термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющим указанное количество атомов углерода в указанном диапазоне. Например, термин 01-1оалкил означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, включая все возможные изомеры, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и включает в себя каждый из децила, нонила, октила, гептила, гексила и пентила, а также н-, изо-, втор- и трет-бутила (бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, Bu - бутил, обобщенно С4алкил), н- и изопропила (пропила, изопропила, Pr - пропил, обобщенно -С3алкил), этила (Et) и метила (Me) . О1-4алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода и включает в себя каждый из н-, изо-, втор- и трет-бутила, н- и изопропила, этила и метила. Циклоалкил относится к циклизованному алкильному кольцу с указанным числом атомов углерода в указанном диапазоне. Так, например, О3-8циклоалкил охватывает каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила. О3-бциклоалкил охватывает каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. Когда циклоалкил является заместителем в алкильной группе в соединении формулы I, циклоалкильный заместитель может быть связан с любым доступным углеродом в алкильной группе. Ниже приведены иллюстрации С3-6циклоалкильных заместителей, в которых заместитель представляет собой циклопропил, выделенный жирным шрифтом
Спиро-О3-бциклоалкил относится к циклоалкильному кольцу, связанному с неконцевым атомом углерода, где неконцевой атом углерода разделен с циклоалкильной группой. Спиро-Е3-6циклоалкил охватывает каждый спиро-циклопропил, спиро-циклобутил, спиро-циклопентил и спиро-циклогексил. Ниже приведен пример спиро-С3-6циклоалкильного заместителя, в котором заместителем является спироциклопропил, выделенный жирным шрифтом
Примеры -С1-5алкил-Х-С1-5алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2СН2ОСН3, -CH2CH2SCH3, CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3 или -CH2CH2CH2NHCH3.
Арил относится к: (i) фенилу, (ii) 9- или 10-членным бициклическим, конденсированным карбоциклическим кольцевым системам, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и (iii) 11-14-членным трициклическим, конденсированным карбоциклическим кольцевым системам, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Подходящие арилы включают, например, замещенный и незамещенный фенил и замещенный и незамещенный нафтил. Особый интерес представляет арил, который представляет собой незамещенный или замещенный фенил.
Гетероарил относится к (i) 5- или 6-членному гетероароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, где каждый N необязательно находится в форме оксида и (ii) 9 - или 10-членной бициклической конденсированной кольцевой системе, где конденсированная кольцевая система по пункту (ii) содержит от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из N, О
- 13 035028 и S, где каждое кольцо в конденсированной кольцевой системе содержит ноль, один или более чем один гетероатом, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, каждый N необязательно находится в форме оксида, и каждый S в кольце, которое не является ароматическим, необязательно представляет собой S (О) или S(O)2- Подходящие 5- и 6-членные гетероароматические кольца включают, например, пиридил, 3-фторпиридил, 4-фторпиридил, 3-метоксипиридил, 4-метоксипиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил (т.е. 1,2,3триазолил или 1,2,4-триазолил), тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил (т.е. 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(фуразанил) или 1,3,4-изомер), оксатриазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. Подходящие 9- и 10-членные гетеробициклические конденсированные кольцевые системы включают, например, бензофуранил, индолил, индазолил, нафтиридинил, изобензофуранил, бензопиперидинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, хроменил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, бензопиперидинил, бензофуранил, имидазоЦД^пиридинил, бензотриазолил, индазолил, индолинил и изоиндолинил. Класс гетероарилов включает незамещенный или замещенный пиридил или пиримидил и в частности незамещенный или замещенный пиридил.
Термин гетероциклическое кольцо относится к (i) насыщенному 4-7-членному циклизованному кольцу и (ii) ненасыщенному неароматическому 4-7-членному циклизованному кольцу, содержащему атомы углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Гетероциклические кольца в рамках настоящего изобретения включают, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазинанил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и диоксанил. Примеры 4-7-членных ненасыщенных неароматических гетероциклических колец в рамках настоящего изобретения включают мононенасыщенные гетероциклические кольца, соответствующие насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предыдущем предложении, в которых одинарная связь заменена двойной связью (например, углерод-углеродная одинарная связь заменяется двойной углеродуглеродной связью). Класс гетероциклических колец представляет собой 4-6-членные насыщенные моноциклические кольца, состоящие из атомов углерода и 1 или 2 гетероатомов, где гетероатомы выбраны из N, O и S. Примеры 4-6-членных гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил, и их подкласс представляет собой пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. Ниже приведена иллюстрация R5 и R6, когда они соединены вместе с образованием гетероциклического кольца
HN—
Что касается заместителей на молекуле, геминально или геминальный относится к двум заместителям, которые могут быть одинаковыми или разными, на одном углероде.
Понятно, что конкретные кольца и кольцевые системы, подходящие для использования в настоящем изобретении, не ограничены перечисленными в предыдущих абзацах. Эти кольца и кольцевые системы являются просто репрезентативными.
Как было бы признано специалистом в данной области техники, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Все таутомерные формы этих соединений, будь то выделенные или в смесях, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Например, в тех случаях, когда на гетероароматическом кольце допускается заместитель -OH, и возможна кетоенольная таутомерия, понятно, что заместитель может фактически присутствовать, полностью или частично, в оксоформе (=O).
Стабильным соединением является соединение, которое может быть получено и выделено, и структура и свойства которого остаются или могут оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного, чтобы обеспечить применение соединения для целей, описанных в настоящем документе (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). Соединения по настоящему изобретению ограничены стабильными соединениями, охватываемыми формулой I и ее вариантами осуществления. Например, некоторые фрагменты, определенные в формуле I, могут быть незамещенными или замещенными, и последнее предназначено для охвата структур замещения (то есть числа и вида заместителей), которые химически возможны для фрагмента и которые приводят к стабильному соединению.
Каждое соединение формулы I состоит из сложного эфира фосфодиамидной аминокислоты, имеющего определенный хиральный центр (R) в алкилэфирной связывающей группе, которая связывает нуклеотидное основание с фосфодиамидом, как показано в формуле I, и может иметь один или несколько дополнительных хиральных центров в зависимости от выбора заместителей. Например, каждый из примеров 6-28 в настоящем документе также имеет асимметричный фосфорный центр. Соответственно, соединение формулы I может иметь несколько хиральных центров (также именуемых как асимметричные
- 14 035028 или стереогенные центры). Настоящее изобретение охватывает соединения, имеющие либо (R), либо (S) стереоконфигурацию фосфорного асимметрического центра и любых дополнительных асимметрических центров, которые могут присутствовать в соединении формулы I, a также их стереоизомерные смеси.
Настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереомеры, в частности эпимеры, т.е. соединения, имеющие одну и ту же химическую формулу, но отличающиеся пространственным расположением вокруг одного атома. Настоящее изобретение также включает смеси диастереомеров, в частности смеси эпимеров, во всех соотношениях. Варианты осуществления настоящего изобретения также включают смесь эпимеров, обогащенную 51% или более одного из эпимеров, включая, например, 60% или более, 70% или более, 80% или более, или 90% или более одного эпимера. Предпочтительным является единственный эпимер. Индивидуальный или единственный эпимер относится к эпимеру, полученному хиральным синтезом и/или с использованием общеизвестных методов разделения и очистки, и который может составлять 100% одного эпимера или может содержать небольшие количества (например, 10% или менее) противоположного эпимера. Таким образом, индивидуальные диастереомеры являются предметом изобретения в чистом виде, как левовращающие, так и правовращающие антиподы, в форме рацематов и в виде смесей двух диастереомеров во всех отношениях. В случае цис/транс-изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех отношениях.
Получение индивидуальных стереоизомеров может быть осуществлено при необходимости путем разделения смеси обычными способами, например хроматографией или кристаллизацией, с использованием стереохимически однородных исходных веществ для синтеза или стереоселективного синтеза. Необязательно до разделения стереоизомеров может быть проведена дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на промежуточной стадии во время синтеза соединения формулы I, или это можно сделать на конечном рацемическом продукте. Абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые при необходимости дериватизируются реагентом, содержащим стереогенный центр известной конфигурации. Альтернативно, абсолютная стереохимия может быть определена методом спектроскопии вибрационного кругового дихроизма (VCD). Настоящее изобретение включает все такие изомеры, а также соли, сольваты (которые включают гидраты) и сольватированные соли таких рацематов, энантиомеров, диастереомеров и таутомеров и их смеси.
Атомы в соединении формулы I могут проявлять свою природную изотопную распространенность, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим одинаковое атомное число, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, преобладающего в природе. Настоящее изобретение предназначено для включения всех подходящих изотопных вариаций соединений формулы I; например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий является преобладающим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение в случае дейтерия может дать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения in vivo или снижение дозировки, или может предоставить соединение, полезное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения формулы I могут быть получены без излишнего экспериментирования обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в схемах и примерах настоящего изобретения, с использованием подходящих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.
Соединения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, ни токсична, ни вредна для ее реципиента). Поскольку соединения формулы I содержат по определению по меньшей мере одну основную группу, изобретение включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных групп, изобретение также включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы (например, COOH), могут быть применены согласно изобретению, например, в виде, но не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или соли аммония. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. группы, которые могут быть протонированы, могут быть применены согласно изобретению в форме их кислотноаддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, соли с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалевой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой
- 15 035028 кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, изобретение также включает, помимо упомянутых солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, которые известны специалисту в данной области техники, например, путем сочетания с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем веществе или путем анионного обмена или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые изза низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для применения в фармацевтических препаратах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или одной или более кристаллических формах, и поэтому все аморфные и кристаллические формы, и их смеси соединений формулы I предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидрат) или обычными органическими растворителями. Соединения формулы I, описанные в настоящем документе, представляют собой пролекарства. Обсуждение пролекарств приведено в: (a) Stella V.J.; Borchardt И.Т.; Hageman M.J.; Oliyai R.; Maag H. с соавт. Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 and Part 2; Springer, p. 726: New York, NY, USA, 2007, (b) Rautio J.; Kumpulainen H.; Heimbach Т.; Oliyai R.; Oh D. с соавт. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255, (с) T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в (d) Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Более конкретно, соединения формулы I (или любой его вариант осуществления и его фармацевтически приемлемые соли) представляют собой пролекарственные модификации тенофовира, который является монофосфонатом. Соединения формулы I могут быть превращены внутриклеточно (in vivo или in vitro) в соответствующий монофосфат или дифосфат тенофовира. Конверсия может происходить с помощью одного или нескольких механизмов, например фермент-катализируемой химической реакции, метаболической химической реакции и/или спонтанной химической реакции (например, сольволиза), такой как, например, гидролиз в крови. Хоть и не желая связывать себя какой-либо конкретной теорией, обычно подразумевают, что тенофовирдифосфат ответственен за ингибирование фермента ОТ ВИЧ и за полученную противовирусную активность после введения соединения формулы I субъекту.
Соединения формулы I в настоящем описании и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ и для ингибирования репликации ВИЧ in vitro и in vivo. Более конкретно, соединения формулы I предназначены для ингибирования полимеразной функции обратной транскриптазы ВИЧ-1. Тестирование соединений из примеров настоящего изобретения в анализе Viking, приведенное в примере 29 ниже, иллюстрирует способность соединений по изобретению ингибировать РНК-зависимую ДНК-полимеразную активность обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединения формулы I могут также быть пригодными средствами против ВИЧ-2. Соединения из примеров 128 (включая изомеры A и B) по настоящему изобретению также проявляют активность против лекарственно-устойчивых форм ВИЧ (например, ННИОТ-вызванные мутантные штаммы K103N и/или Y181C, НИОТ-вызванные мутантные штаммы M184V и мутанты M184I). Настоящее изобретение также охватывает способы лечения или профилактики инфицирования ВИЧ, ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение дополнительно охватывает способы лечения или профилактики инфицирования ВИЧ, ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких дополнительных анти-ВИЧ-средств, выбранных из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств. В данном варианте осуществления анти-ВИЧ-средство представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ и ингибиторов созревания ВИЧ.
Изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержащий эффективное количество одного или нескольких дополнительных анти-ВИЧ-средств, выбранных из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств. В данном варианте осуществления антиВИЧ-средство представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из инги- 16 035028 биторов протеазы ВИЧ, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ и ингибиторов созревания ВИЧ.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для ингибирования обратной транскриптазы HBV. Соответственно, настоящее изобретение также охватывает способы лечения хронического гепатита В, которые включают введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также охватывает соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в получении лекарственного средства для лечения или профилактики инфицирования ВИЧ, для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом.
Настоящее изобретение также включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (i) для применения в (ii) для применения в качестве лекарственного средства для или (iii) для применения в получении лекарственного средства для: (a) терапии (например, человеческого тела), (b) медицины, (с) ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, (d) лечения или профилактики инфицирования ВИЧ или (е) лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа. В этих применениях соединения по настоящему изобретению могут быть необязательно использованы в комбинации с одним или несколькими анти-ВИЧ-средствами, выбранными из противовирусных средств против ВИЧ, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов.
Термин введение и его варианты (например, введение соединения) применительно к соединению формулы I означает предоставление соединения индивидууму, нуждающемуся в лечении или профилактике, и включает как самовведение, так и введение пациенту другим человеком. Когда соединение предоставляется в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами (например, противовирусными средствами, пригодными для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или СПИДа), введение и его варианты подразумеваются как предоставление соединения и других средств в одно и то же время или в разное время. Когда средства комбинации вводят в одно и то же время, их можно вводить вместе в одной композиции или их можно вводить отдельно.
В контексте настоящего описания термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты, а также любого продукта, который является результатом объединения указанных ингредиентов. Ингредиенты, пригодные для включения в фармацевтическую композицию, являются фармацевтически приемлемыми ингредиентами, что означает, что ингредиенты должны быть совместимы друг с другом и не вредны для их реципиента.
В контексте настоящего описания термин субъект или пациент относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
В контексте настоящего описания термин эффективное количество означает количество соединения, достаточное для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, ингибирования репликации ВИЧ, оказания профилактического эффекта и/или оказания терапевтического эффекта после введения. Одним из вариантов осуществления эффективного количества является терапевтически эффективное количество, которое представляет собой количество соединения, которое является эффективным для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, ингибирования репликации ВИЧ (любое из вышеизложенного, которое также может упоминаться в данном описании как эффективное ингибирующее количество), лечения ВИЧ-инфекции, лечение СПИДа, задержки начала СПИДа и/или замедление прогрессирования САК или СПИДа у пациента, инфицированного ВИЧ. Другим вариантом осуществления эффективного количества является профилактически эффективное количество, которое представляет собой количество соединения, которое эффективно для профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта, не инфицированного ВИЧ, или профилактики САК или СПИДа у ВИЧ-инфицированного пациента. Подразумевается, что эффективное количество может одновременно быть как терапевтически эффективным количеством, например, для лечения ВИЧ-инфекции, так и профилактически эффективным количеством, например, для профилактики или снижения риска развития СПИДа. Термин профилактика в контексте настоящего описания в отношении вирусной инфекции или СПИДа, относится к уменьшению вероятности или тяжести ВИЧ-инфекции или СПИДа.
В комбинированных терапевтических средствах по изобретению эффективное количество может относиться к каждому отдельному средству или к комбинации в целом, где количества всех средств, вводимых в комбинации, являются вместе эффективными, но при этом компонент-средство комбинации может присутствовать или может не присутствовать отдельно в эффективном количестве со ссылкой на то, что считается эффективным для этого компонента-средства, если оно было введено отдельно.
В способе по настоящему изобретению (т.е. ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, лечении или профилактике ВИЧ-инфекции, ингибировании репликации ВИЧ, лечении или профилактике СПИДа, задержке начала СПИДа или задержке или замедлении прогрессирования СПИДа), соединения по настоящему изобретению, необязательно в форме соли, могут быть введены с помощью того, что обеспечивает контакт активного средства с сайтом действия средства. Они могут быть введены обычными способами, доступными для применения совместно с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдель- 17 035028 ных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Они могут быть введены отдельно, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по изобретению могут быть введены, например, перорально (например, при помощи таблетки или капсулы), парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную или интрастернальную инъекцию или методы инфузии), путем ингаляционного спрея или ректально, в форме стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и обычных нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и наполнителей. Соединение также может быть введено с помощью имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства с возможностью обеспечения эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения в течение длительного периода времени.
Твердые препараты, пригодные для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, и могут использовать такие твердые эксципиенты, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства и тому подобное. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и тому подобное), могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, и могут использовать любую из обычных сред, таких как вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное. Парентеральные композиции могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, и обычно используют стерильную воду в качестве носителя и необязательно другие ингредиенты, такие как растворитель. Инъецируемые растворы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, где носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Имплантируемые композиции могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, где носитель содержит активный химический ингредиент с полимерами в качестве подходящих эксципиентов, или с использованием имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства. Дополнительное описание способов, подходящих для использования в получении фармацевтических композиций для применения в настоящем изобретении, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, под редакцией A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 и в Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22 издание, опубликованном Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711062-6 и предыдущих изданиях.
Составы соединений, описываемых формулой I, которые приводят к пересыщению и/или быстрому растворению лекарственного средства, могут быть использованы для облегчения перорального всасывания лекарственного средства. Варианты исполнения составов, которые создают пересыщение и/или быстрое растворение лекарственного средства, включают, но не ограничиваются ими, системы в форме наночастиц, аморфные системы, твердые растворы, твердые дисперсии и липидные системы. Такие варианты исполнения составов и методы их получения хорошо известны в данной области техники. Например, твердые дисперсии могут быть получены с использованием эксципиентов и процессов согласно обзорам (например, A.T.M. Serajuddin, J. Pharm. Sci., 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Системы в форме наночастиц с использованием как мельницы, так и прямого синтеза, также были описаны в обзорах, таких как Wu с соавт. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007)).
Соединения формулы I могут быть введены в диапазоне доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день или в более длительные временные интервалы в течение не последовательных дней, если это необходимо, в разовой дозе или в разделенных дозах. Один пример диапазона доз составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в день или, при необходимости, в другие временные интервалы, вводимые перорально или посредством других путей введения в разовой дозе или в разделенных дозах. Другим примером диапазона доз является от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день или, при необходимости, в другие интервалы времени, вводимые перорально или посредством других путей введения в разовой дозе или разделенной дозах. Другой пример диапазона доз составляет от 50 мг до 1 г в день в разовой дозе или разделенных дозах. Когда соединение формулы I вводят в виде соли, ссылка на количество соединения в миллиграммах или граммах основывается на свободной форме (т.е. несолевой форме) соединения.
Ежедневное или еженедельное введение может осуществляться с помощью любого подходящего способа введения, но предпочтительно путем перорального введения, и может представлять собой разовую дозу или более чем одну дозу, разнесенные по времени (разделенные суточные дозы) в течение каждого 24-часового периода, независимо от того, является ли режим дозирования ежедневным или один раз в неделю. Каждая доза может быть введена с использованием одной или нескольких единиц дозирования, если это необходимо.
Для недельных или менее частых режимов дозирования с более длительными временными интервалами в течение не последовательных дней может использоваться парентеральный путь введения. Примеры таких схем дозирования с более длительными временными интервалами в течение не последователь
- 18 035028 ных дней включают, но не ограничиваются ими, введение один раз в неделю, раз в две недели (раз в две недели с отклонением относительно точной даты введения дозы), один раз в месяц (например, один раз в каждые 30 дней или в один и тот же календарный день каждого месяца с отклонением относительно точной даты введения дозы), один раз в два месяца (например, один раз каждые 60 дней или в один и тот же календарный день каждые два месяца с отклонением относительно точной даты введения дозы), один раз каждые 3 месяца (например, один раз каждые 90 дней или один и тот же календарный день каждые три месяца с отклонением относительно точной даты введения дозы), один раз каждые шесть месяцев (например, один раз каждые 180 дней или один и тот же календарный день каждые шесть месяцев с отклонением относительно точной даты введения дозы) или один раз в год (например, один раз в 12 месяцев с отклонением относительно точной даты ежегодного введения дозы).
Для пероральных (например, таблеток или капсул) или других способов введения единицы дозирования могут содержать от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, например, но не ограничиваясь ими, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Кроме того, соединение может быть составлено в пероральные композиции для немедленного или модифицированного высвобождения, такого как замедленное или контролируемое высвобождение.
Благоприятный фармакокинетический профиль испытуемых соединений по настоящему изобретению также может предоставить соединения, подходящие для менее частых введений доз. Таким образом, соединения по изобретению могут быть введены перорально, еженедельно или парентерально с более длительными временными интервалами, как описано выше. Для парентерального введения композиции могут быть введены, например, внутривенно (ВВ) или внутримышечно (ВМ) путем инъекции или с использованием других способов вливания. Одна или несколько таких инъекций или инфузий могут быть введены в каждый интервал времени дозирования, если это необходимо для доставки соответствующего количества активного средства. Соединение также может быть введено подкожно с использованием имплантируемого устройства. Для парентерального введения, включая имплантируемые устройства, использующие более длительные интервалы дозирования, такие как один раз в месяц, один раз в 3 месяца, один раз каждые 6 месяцев, один раз в год или более длительные интервалы, дозировка будет скорректирована в большую сторону по мере необходимости для обеспечения эффективного лечения в течение временных интервалов между введением каждой дозы.
Конкретный уровень дозы и частота введения дозы для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и организм хозяина, подвергающегося терапии. В некоторых случаях в зависимости от эффективности соединения или индивидуального ответа может потребоваться отклонение в большую или меньшую сторону от данной дозы. Количество и частота введения будут регулироваться в соответствии с решением лечащего врача, рассматривающего такие факторы.
Как отмечено выше, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I с одним или несколькими анти-ВИЧ-средствами. Анти-ВИЧ-средство представляет собой любое средство, которое прямо или косвенно эффективно в ингибировании ВИЧ, лечении или профилактике ВИЧинфекции и/или лечении, профилактике или задержке начала или прогрессирования СПИДа. Подразумевается, что анти-ВИЧ-средство эффективно в лечении, профилактике или задержке начала или прогрессирования ВИЧ-инфекции или СПИДа и/или заболеваний или состояний, возникающих от них или связанных с ними.
Например, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективно введены без различия в периоды перед воздействием и/или после воздействия в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких анти-ВИЧ-средств, выбранных из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств, или вакцин, пригодных для лечения ВИЧ-инфекции или СПИДа. Подходящие противовирусные средства против ВИЧ для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению включают, например, те, которые перечислены в табл. A следующим образом.
- 19 035028
Таблица, A. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции или СПИДа
| Название | Тип |
| абакавир, АВС, Зиаген® | НИОТ |
| абакавир+ламивудин, Эпзиком® | НИОТ |
| абакавир+ламивудинтзидовудин, Тризивир® | НИОТ |
| ампренавир, Агенеразе® | ИПр |
| атазанавир, Рейатаз® | ИПр |
| AZT, зидовудин, азидотимидин, Ретровир® | НИОТ |
| каправирин | ННИОТ |
| дарунавир, Презиста® | ИПр |
| ddC, зальцитабин, дидезоксицитидин, Хивид® | НИОТ |
| ddl, диданозин, дидезоксиинозин, Видекс® | НИОТ |
| ddl (покрытый энтеросолюбильной оболочкой), Видекс ЕС® | НИОТ |
| делавирдин, DLV, Рескриптор® | ННИОТ |
| долутегравир, Тивикай® | ИИн |
| доравирин, МК-1439 | ННИОТ |
| эфавиренц, EFV, Сустива®, Стокрин® | ННИОТ |
| эфавиренц+эмтрицитабинттенофовир DF, Атрипла® | нниот+ниот |
| EFdA (4'-этинил-2-фтор-2'дезоксиаденозин) | НИОТ |
| Элвитегравир | ИИн |
| эмтрицитабин, ЕТС, Эмтрива® | НИОТ |
| эмтрицитабин+тенофовир DF, Трувада® | НИОТ |
| эмвирин, Коактинон® | ННИОТ |
| энфувиртид, Фузеон® | ИС |
| диданозин с энтеросолюбильным покрытием, Видекс ЕС® | НИОТ |
| этравирин, ТМС 125 | ННИОТ |
| фосампренавир кальция, Лексива® | ИПр |
| индинавир, Криксиван® | ИПр |
| ламивудин, ЗТС, Эпивир® | НИОТ |
| ламивудинтзидовудин, Комбивир® | НИОТ |
| лопинавир | ИПр |
| лопинавир+ритонавир, Калетра® | ИПр |
| маравирок, Селзентри® | ИП |
| нелфинавир, Вирасепт® | ИПр |
| невирапин, NVP, Вирамун® | ННИОТ |
| PPL 100 (также известный как PL 462) (Ambrilia) | ИПр |
| ралтегравир, МК 0518, Исентресс® | ИИн |
| Рилпивирин | ННИОТ |
| ритонавир, Норвир® | ИПр |
| саквинавир, Инвираза®, Фортоваза® | ИПр |
| ставудин, d4T, дидегидродезокситимидин, Зерит® | НИОТ |
| типранавир, Аптивус® | ИПр |
| викривирок | ИП |
ИП - ингибитор проникновения;
ИС - ингибитор слияния;
- 20 035028
Иин - ингибитор интегразы;
Ипр - ингибитор протеазы;
НИОТ - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;
ННИОТ - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
Некоторые из препаратов, перечисленных в таблице, используются в форме соли; например, абакавира сульфат, мелацетат мезилата, кальцинавира сульфат, атазанавира сульфат, нелфинавир мезилат, саквинавир мезилат.
Предполагается, что объем комбинаций соединений по настоящему изобретению с анти-ВИЧсредствами не ограничивается противовирусными препаратами против ВИЧ, перечисленными в табл. А, но включает в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения или профилактики СПИДа.
Противовирусные средства против ВИЧ и другие средства обычно будут использоваться в этих комбинациях в их обычных диапазонах доз и режимах, как описано в данной области техники, включая, например, дозировки, описанные в Настольном справочнике врача, Physician's Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57-е издание (2003), 58 издание (2004), или 59-е издание (2005) и современный Physicians' Desk Reference (68 изд.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network. Диапазоны доз для соединения по изобретению в этих комбинациях могут быть такими же, как указано выше.
Соединения по настоящему изобретению также полезны в подготовке и проведении скрининговых анализов для противовирусных соединений. Например, соединения по настоящему изобретению пригодны для выделения ферментных мутантов, которые являются превосходными инструментами для скрининга для более мощных противовирусных соединений. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны для установления или определения сайта связывания других противовирусных препаратов с обратной транскриптазой ВИЧ, например, путем конкурентного ингибирования.
Сокращения и аббревиатуры, используемые в описании, включают следующее:_____
| Ас | ацетил | HOBt | 1- гидроксибензотриазо л |
| ACN | ацетонитрил | ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| АсОН или НОАс | уксусная кислота | ИПС | Изопропанол |
| APCI | химическая ионизация при атмосферном давлении | изо-Рг | изопропил |
| водн. | водный | ЖХ | жидкостная хроматография |
| Вп | бензил | ЖХМС | жидкостной хроматография с масс-спектрометрией |
| Вос или ВОС | трет-бутоксикарбонил | тСРВА | мхлоропероксибензойн ая кислота |
| Ви | бутил | Me | метил |
| Bz | бензоил | МеОН | метанол |
| рассч. | рассчитано | мг | миллиграммы |
| сВи | циклобутил | мин | минута |
- 21 035028
| Cbz | бензилоксикарбонил | мкл | микролитры |
| сНех | циклогексил | мл | миллилитры |
| ePen | циклопентил | ммоль | миллимоли |
| сРг | циклопропил | МС | масс-спектрометрия |
| ДХЭ | 1,2-дихлорэтан | Ms | метансульфонил (мезил) |
| ДХМ | дихлорметан | МТБЭ | метил-третбутиловый эфир |
| ДИЭА или основани е Хунига | N, М-диизопропилэтиламин | ЯМР | спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
| ДМА | 1,2-диметилацетамид | набл. | наблюдается |
| ДМФ | диметилформамид | Ph | фенил |
| ДМСО | диметилсульфоксид | Рг | пропил |
| эдк | 1-этил-З-(3- диметиламинопропил)карбодиимид | рац. | Рацемическая смесь |
| ЭД ТА | этилендиаминтетрауксусная кислота | КТ или кт | комнатная температура (температура окружающей среды, приблизительно 25°С) |
| ИЭС | ионизация электроспреем | нас. или насыщ. | насыщенный |
| Et | этил | СФХ | сверхкритическая флюидная хроматография |
| EtOH | этанол | tBu | трет-бутил |
| EtOAc | этилацетат | ТЭА | триаэтиламин (Et3N) |
| г | граммы | ТФУ | трифторуксусная кислота |
| ч | час | ТГФ | тетрагидрофуран |
| HATU | Ν, Ν, Ν' , Ν' -тетраметил-О- (7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат | ТСХ | тонкослойная хроматография |
Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению описаны в следующих схемах и примерах. Исходные вещества и промежуточные продукты приобретаются или производятся с использованием известных процедур, или как иным образом проиллюстрировано. Часто применяемый путь к соединениям формулы I описан в следующей схеме. В некоторых случаях порядок проведения стадий реакции в схемах может варьироваться для облегчения реакции или для избежания нежелатель ных продуктов реакции.
Схема 1
Симметричные соединения формулы II могут быть получены из (К)-(((1-(6-амино-9И-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты, именуемой в настоящем описании как TFV, со сложными эфирами бета-аминокислот, замещенных различными заместителями, в одностадийной однореакторной реакции конденсации с 2,2'-дипиридилдисульфидом (альдритиолом), трифенилфосфином и основанием. Сложные эфиры аминокислот, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены путем конденсации между соответствующей аминокислотой и спиртами с тионилхлоридом.
- 22 035028
Схема 2 nh2
NH,
О
Было разработано несколько методик для синтеза несимметричных соединений формулы IV и формулы V. В одном из таких примеров соединения формулы S-III могут быть получены из TFV с помощью сложных эфиров L-аминокислот в условиях взаимодействия с ЭДК. Последующая реакция S-III с соответствующим сложным эфиром бета-аминокислоты в условиях конденсации с 2,2'-дипиридилдисульфидом (Альдритиолом) дает продукты формулы S-IV. Сложные эфиры аминокислот, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены путем конденсации между соответствующей аминокислотой и спиртами с тионилхлоридом.
Схема 3 nh2
о
Аналогично, соединения формулы R-III могут быть получены из TFV с помощью сложных эфиров D-аминокислот в условиях взаимодействия с ЭДК. Последующая реакция R-III с соответствующим сложным эфиром бета-аминокислоты в условиях конденсации с 2,2'-дипиридилдисульфидом (Альдритиолом) дает продукты формулы R-IV. Сложные эфиры аминокислот, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены путем конденсации между соответствующей аминокислотой и спиртами с тионилхлоридом.
Схема 4
Наконец, несимметричные соединения формулы V могут быть получены посредством двухстадийной однореакторной методики. В этом случае TFV сначала конденсируют с геминально дизамещенными сложными эфирами аминокислот не природного происхождения на первой стадии с 2,2'дипиридилдисульфидом (Альдритиолом), трифенилфосфином и основанием. Затем к реакции, проводящейся в одном реакционном сосуде, добавляют сложные эфиры бета-аминокислот, замещенных различ- 23 035028 ными заместителями, для получения продуктов формулы V. Сложные эфиры аминокислот, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены путем конденсации между соответствующей аминокислотой и спиртами с тионилхлоридом.
Реакции, чувствительные к влаге или воздуху, проводили в атмосфере азота или аргона с использованием безводных растворителей и реагентов. Ход реакций определяли либо аналитической тонкослойной хроматографией (ТСХ), которую обычно проводили с использованием пластин ТСХ Е. Merck, предварительно покрытых силикагелем 60F-254, толщиной слоя 0,25 мм, или жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией (ЖХ-МС).
Обычно используемая аналитическая система ЖХ-МС состояла из платформы Waters ZQ™ с ионизацией электроспреем в режиме детектирования положительных ионов вместе с ВЭЖХ Agilent 1100 с автосамплером. Колонка обычно представляла собой Waters Xterra MS C18, 3,0x50 мм, 5 мкм или Waters Acquity UPLC® ВЕН С18 1,0x50 мм, 1,7 мкм. Скорость потока составляла 1 мл/мин, и объем введенной пробы составлял 10 мкл. УФ-детектирование находилось в диапазоне 210-400 нм. Подвижная фаза состояла из растворителя А (вода плюс 0,05% ТФУ) и растворителя В (ацетонитрил плюс 0,05% ТФУ) с градиентом от 100% растворителя А в течение 0,7 мин, меняющегося на 100% растворитель В в течение 3,75 мин, поддерживаемый в течение 1,1 мин, затем возвращающийся к 100% растворителю А в течение 0,2 мин.
Препаративные очистки с помощью ВЭЖХ обычно проводили с использованием либо системы, направленной на масс-спектрометрию, либо системы, не ориентированной на массу. Обычно их выполняли на рабочей станции для хроматографии Waters, оснащенной системой ЖХ-МС, состоящей из одноквадрупольной масс-спектрометрической системы Waters ZQ™ с ионизацией электроспреем, градиентного насоса Waters 2525, инжектора/отборника Waters 2767, детектора с фотодиодной матрицей Waters 996, условия МС: 150-750 а.е.м., электрораспыление положительно заряженных ионов, сбор, управляемый МС, и колонка Waters SUNFIRE® C-18 5 мкм, 30 мм (в.д.)х100 мм. Подвижные фазы состояли из смесей ацетонитрила (10-100%) в воде, содержащей 0,1% ТФУ. Скорость потока поддерживали на уровне 50 мл/мин, объем введенной пробы составлял 1800 мкл, и диапазон УФ-детектирования составлял 210-400 нм. Альтернативной препаративной системой ВЭЖХ была рабочая станция Gilson, состоящая из инжектора/отборника Gilson GX-281, детектора Gilson UV/VIS-155, насосов Gilson 333 и 334, и либо колонки Phenomenex Gemini-NX C-18 5 мкм, 50 мм (в.д.)х250 мм, либо колонки Waters XBridge™ C-18 5 мкм OBD™, 30 мм (в.д.)х250 мм. Подвижные фазы состояли из смесей ацетонитрила (0-75%) в воде, содержащей 5 ммоль (NH4)HCO3. Скорость потока поддерживали на уровне 50 мл/мин для колонки Waters Xbridge™ и 90 мл/мин для колонки Phenomenex Gemini. Объем введенной пробы составлял 1000-8000 мкл, и диапазон УФ-детектирования составлял 210-400 нм. Градиенты подвижной фазы были оптимизированы для отдельных соединений. Реакции, проводимые с использованием микроволнового облучения, обычно проводили с использованием Emrys Optimizer, произведенного Personal Chemistry, или Initiator, произведенного Biotage. Концентрирование растворов проводили на роторном испарителе при пониженном давлении. Флеш-хроматографию обычно проводили с использованием либо устройства Biotage® Flash Chromatography (Dyax Corp.), устройства ISCO CombiFlash® Rf, либо ISCO CombiFlash® Companion XL на силикагеле (32-63 мкМ, размер пор 60 А), предварительно упакованном в картриджи указанного размера. Спектры 1Н ЯМР получали на спектрометрах 500 МГц в CDClз-растворах, если не указано иное. Химические сдвиги указывали в миллионных долях (м.д.). Тетраметилсилан (ТМС) использовали в качестве внутреннего стандарта в CDClз-растворах, а остаточный пик СН3ОН или ТМС использовали в качестве внутреннего стандарта в CDзOD-растворах. Константы взаимодействия (J) указывали в герцах (Гц). Хиральную аналитическую хроматографию чаще всего проводили на одной из колонок CHIRALPAK® AS, CHIRALPAK® AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® IA или CHIRALCEL® OJ (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) с известным процентным содержанием либо этанола в гексане (% Эт./Гекс), либо изопропанола в гептане (% ИПС/Геп.) в качестве изократических систем растворителей. Хиральную препаративную хроматографию проводили на одной из колонок CHIRALPAK AS, CHIRALPAK AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® IA, CHIRALCEL® OJ (20x250 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) с использованием желательных изократических систем растворителей, выявленных в хиральной аналитической хроматографии или в условиях сверхкритического флюида (СФХ).
Если не указано иное, подразумевается, что каждый хиральный центр в соединении может существовать в стереоконфигурации S или R или в виде смеси обоих. Некоторые соединения формулы I могут содержать фосфорный хиральный центр. Примеры 6-28 содержат фосфорный хиральный центр. Смесь изомеров в каждом из примеров 6-28 разделяли, с получением изомера № A, например изомера 6A (более быстро элюируемый изомер), и изомера № B, например, изомера 6B (более медленно элюируемый изомер), в соответствии с их наблюдаемым порядком элюирования в результате разделения, проводимого в примере. Время удерживания приведено только для того, чтобы показать относительный порядок элюирования каждого изомера в примере. Порядок элюирования отделенных изомеров может различаться, если оно выполняется в условиях, отличных от условий, применяемых в настоящей работе. Абсолютную стереохимию (R или S) фосфорного хирального центра в каждом из разделенных стереоизомеров
- 24 035028
А и В в примерах 6-23 и 26-28 не определяли, а А и В относились только к порядку элюирования.
Абсолютную стереохимию (R или S) фосфорного хирального центра определяли для каждого из разделенных изомеров А и В в примерах 24 и 25. Звездочка (*) может быть использована в связанных с химической структурой чертежах соединений примера для обозначения фосфорного хирального центра.
Промежуточный продукт A
(К)-Изопропил 3-аминобутаноата гидрохлорид: к раствору (К)-Э-аминобутановой кислоты (2 г, 19,4 ммоль) в пропан-2-оле (30 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (6,9 г, 58,2 ммоль) при -50°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали с очень холодным диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=146,1.
Промежуточный продукт B
^)-Циклопентил 2-аминопропаноат: промежуточный продукт В получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта А, исходя из тионилхлорида (7,8 г, 67,3 ммоль) и (R)-2аминопропановой кислоты (2,0 г, 22,5 ммоль) в циклопентаноле (60 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=158,1.
Промежуточный продукт C
(Б)-Изопропил 3-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт C получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (6,9 г, 58,2 ммоль) и (Б)-3-аминобутановой кислоты (2 г, 19,4 ммоль) в пропан-2-оле (30 мл): ЖХ МС: [(М+1)]+=146,2.
Промежуточный продукт D
^)-Изопропил 3-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт D получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (3,4 г,
29,1 ммоль) и ^)-3-амино-2-метилпропановой кислоты (1 г, 9,7 ммоль) в пропан-2-оле (30 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=146,1.
Промежуточный продукт E ноА Ύ°__γΛ 0 NH2 SOCI2,-50 °С~80 °C, 6 ч 0 NH2 HCl
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ Ε (А)-Изонронил 3-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт E получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (3,4 г,
29,1 ммоль) и ^)-3-амино-2-метилпропановой кислоты (1 г, 9,7 ммоль) в пропан-2-оле (30 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=146,0.
Промежуточный продукт F
О NH2 SOCI2, -50 °С~80 °C, 6 ч 0 NH2 HCl
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ F
Изопропил ^)-3-амино-4-метилпентаноата гидрохлорид: промежуточный продукт F получали ана- 25 035028 логично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,16 г,
68,6 ммоль) и (8)-3-амино-4-метилпентановой кислоты (3 г, 22,87 ммоль) в пропан-2-оле (50 мл):
ЖХ/МС: [(М+1)]+=174,0.
Промежуточный продукт G
(З)-Циклопентил 2-аминопропаноат: промежуточный продукт G получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (7,8 г, 67,3 ммоль) и (S)-2аминопропановой кислоты (2,0 г, 22,5 ммоль) в циклопентаноле (60 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=158,0.
Промежуточный продукт H
О
он
SOCI21 -50 °С~80 °C, 6ч
NH2 HCI
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ н
^)-Циклобутил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт H получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (7,8 г, 67,3 ммоль) и ^)-2-аминопропановой кислоты (2,0 г, 22,5 ммоль) в циклобутаноле (30 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=144,2.
Промежуточный продукт I
^)-Циклогексил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт I получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и ^)-2-аминопропановой кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в циклогексаноле (50 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=172,1.
Промежуточный продукт J
^)-Изобутил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт J получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и ^)-2-аминопропановой кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в 2-метилпропан-1-оле (50 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=146,2.
Промежуточный продукт K
(S)-H\ rn.:i 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт K получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и (S)2-аминопропановой кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в бутан-1-оле (50 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=146,2.
Промежуточный продукт L
SOCI2, -50 °С~80 °C, 6 ч
О
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ L
NH2 HCI (S)-l 1енти.:1 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт L получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и ^)-2-аминопропановой кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в пентан-1-оле (50 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=160,2.
Промежуточный продукт M
- 26 035028
(З)-Гептил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт M получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и (8)-2-аминопропановой кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в гептан-1-оле (50 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=188,2.
Промежуточный продукт N
(К)-Циклобутил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт N получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (7,8 г, 67,3 ммоль) и (К)-2-аминопропановой кислоты (2,0 г, 22,5 ммоль) в циклобутаноле (30 мл): ЖХ/МС: [(М+1)]+=144,0.
Промежуточный продукт O
(К)-Циклогексил 2-аминопропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт O получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта A, исходя из тионилхлорида (8,0 г, 67,3 ммоль) и (К)-2-аминопропановой [(М+1)]+=172,1.
Промежуточный продукт P кислоты (2 г, 22,5 ммоль) в циклогексаноле (50 мл): ЖХ/МС:
Изопропил 2-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: беспримесный раствор изопропанола (89 мл, 1164 ммоль) медленно обрабатывали тионилхлоридом (15,57 мл, 213 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 мин (экзотерма до ~60°С). Смесь обрабатывали 2-амино-2-метилпропановой кислотой (20 г, 194 ммоль) и снабжали обратным холодильником. Эту суспензию нагревали до 85°С (кипячение с обратным холодильником) и перемешивали в течение 3 дней. Полученный прозрачный раствор концентрировали досуха. Полученное масло кристаллизовали растиранием в диэтиловом эфире и гексане. Твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=14 6,1.
Промежуточный продукт Q nh2 —он nh2hci
IHO. J<( _________________► о SOCI2] 80 °C о
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТО
Бутил 2-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт Q получали в масштабе 8 ммоль аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта P, исходя из 2-амино-2метилпропановой кислоты, если не считать использование н-бутанола, с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=160,1.
Промежуточный продукт R
ΝΗ2 Χ·-.Χ\ζΟΗ nh2hci
IHCqJ<( ---------------► о SOCI2] 80 °C о
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ R
Пентил 2-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: беспримесный раствор пентан-1-ола (205 г, 2327 ммоль) медленно обрабатывали тионилхлоридом (15,57 мл, 213 ммоль) при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь обрабатывали 2-амино-2-метилпропановой кислотой (40 г, 388 ммоль), и снабжали обратным холодильником, и перемешивали при 80°С в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем растворяли в воде (1 л), и промывали 1:1 EtOAc/гекса- 27 035028 ном (2x2 л), гексанами (1x2 л) и дихлорметаном (3x1 л). Водный слой концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом, а затем толуолом. Остаток сушили в течение ночи в высоком вакууме. Твердые вещества растирали с ~500 мл диэтилового эфира, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=174,2.
Промежуточный продукт S
Гексил 2-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт S получали в масштабе 388 ммоль аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта R, исходя из 2-амино-2метилпропановой кислоты, если не считать использование н-гексанола, с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=187,9.
Промежуточный продукт T
Изобутил 2-амино-2-метилпропаноата гидрохлорид: промежуточный продукт Т получали в масштабе 36,8 ммоль аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта R, исходя из 2амино-2-метилпропановой кислоты, если не считать использование изобутанола, с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=160,1.
Промежуточный продукт U
Р-{[(1 R)-2-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)-1 -метилэтокси] метил}-П-[( 1S)-1 -метил-2-( 1 -метилэтокси)-2оксоэтил]фосфонамидная кислота: к раствору ^)-(((1-(6-амино-9И-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты (именуемой в настоящем описании как TFV, 3,0 г, 10,5 ммоль) в воде (50 мл) добавляли ЭДК (10,0 г, 52,2 ммоль) и ^)-изопропил 2-аминопропаноата гидрохлорид (8,8 г, 52,2 ммоль) при температуре окружающей среды. Величину рН полученного раствора доводили до 7,2-7,6 с помощью ТЭА (5,3 г, 52,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией при следующих условиях: колонка: С18, 330 г, 20-35 мкм, 100 А; подвижная фаза А: вода с 5 мМ NH4HCO3; подвижная фаза В: ACN; градиент: 5~20% В через 25 мин; скорость потока: 50 мл/мин; детектор 254 нм; время удерживания: 18 мин с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=401,2.
Промежуточный продукт V
P-{[(1 R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1 -метилэтокси]метил)-№ [(1R)-1 -метил-2-( 1 -метилэтокси)-2оксоэтил]фосфонамидная кислота: промежуточный продукт V получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием ^)-изопропил 2-аминопропаноата гидрохлорида: ЖХ/МС: [(М+1)]+=401,2.
- 28 035028
Промежуточный продукт W
исходя из TFV с использованием промежуточного продукта J:
U,
Р-(((К)-1 -(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-1 -изобутокси-1 -оксопропан-2ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт W получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта ЖХ/МС: [(М+1)]+=415,0.
Промежуточный продукт X
Р-(((R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-3-изопропокси-2-метил-3оксопропил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт X получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта E: ЖХ/МС: [(М+1)]+=415,1.
Промежуточный продукт Y
U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта H:
Р-(((К)-1 -(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-1 -циклобутокси-1 -оксопропан-2ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт Y получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта ЖХ/МС: [(М+1)]+=413,0.
Промежуточный продукт Z
Р-(((К)-1 -(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-1 -(циклогексилокси)-1 оксопропан-2-ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт Z получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта I: ЖХ/МС: [(М+1)]+=441,1.
- 29 035028
Промежуточный продукт АА
Р-(((К)-1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-Х-((8)-1-бутокси-1-оксопропан-2-ил) фосфонамидная кислота: промежуточный продукт AA получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта К: ЖХ/МС: [(М+1)]+=415,0.
Промежуточный продукт BB
Р-(((R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-1-оксо-1-(пентилокси)пропан-2ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт BB получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта L: ЖХ/МС: [(М+1)]+=457,2.
Промежуточный продукт CC
Р-(((R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((S)-1-(гептилокси)-1-оксопропан-2ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт CC получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта М: ЖХ/МС: [(М+1)]+=429,0.
Промежуточный продукт DD
Р-(((R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((R)-1-циклобутокси-1-оксопропан2-ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт DD получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта N: ЖХ/МС: [(М+1)]+=412,9.
Промежуточный продукт ЕЕ
- 30 035028
P-(((R)-1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-Ы-(^)-1 -(циклогексилокси)-1 -оксопропан-2-ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт EE получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта O:
ЖХ/МС: [(М+1)]+=441,1.
Промежуточный продукт FF
P-(((R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)-N-((R)-1-(циклопентилокси)-1-оксопропан-2-ил)фосфонамидная кислота: промежуточный продукт FF получали аналогично тому, как описано для синтеза промежуточного продукта U, исходя из TFV с использованием промежуточного продукта В: ЖХ/МС: [(М+1)]+=427,0
Промежуточный продукт HH
(R)-((( 1 -(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфонового дихлорида гидрохлорид (HH).
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида (R)-(((1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2ил)окси)метил)фосфоновой кислоты (30 г, 93 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) добавляли тионилхлорид (27,1 мл, 371 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подсоединяли к дистилляционному аппарату. Затем реакционную смесь нагревали до 40°С в ва кууме для проведения перегонки. Перегонку продолжали до тех пор, пока объем реакционной смеси не достигал 150 мл. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Колбу переносили в перчаточный бокс и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали с помощью 2-МеТГФ (100 мл). Твердое вещество затем сушили под вакуумом в перчаточном боксе с получением промежуточного продукта HH в виде твердого вещества.
Для характеристики 31Р ЯМР промежуточный продукт HH растворяли в безводном МеОН с получением бис-метокси-аддукта HH: 31Р ЯМР (202,5 МГц, CD3OD) δ 24,55; ЖХ/МС: [(М+1)]+=316,11.
Пример 1
1-Метилэтил 8-{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}-2-метил-4-оксо-3-окса-7,9диаза-8-фосфадодекан-12-оата 8-оксид (1).
Стадия 1: изопропил 3-аминопропаноата гидрохлорид (промежуточный продукт GG). К раствору 3аминопропановой кислоты (0,5 г, 5,61 ммоль) в пропан-2-оле (10 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (2,0 г, 16,8 ммоль) при -50°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, а затем нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали с очень холодным диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС: [(М+1)]+=132,1.
Стадия 2: 1-метилэтил 8-{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}-2-метил-4-оксо3-окса-7,9-диаза-8-фосфадодекан-12-оата 8-оксид. К суспензии (R)-(((1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан2-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты (именуемой в настоящем описании как TFV, 100 мг, 0,35 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли промежуточный продукт GG (183 мг, 1,39 ммоль), Et3N (211 мг, 2,09 ммоль), PPh3 (3 65 мг, 1,39 ммоль) и 1,2-ди(пиридин-2-ил)дисульфан (Альдритиол, 307 мг, 1,39 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере N2.
- 31 035028
Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали градиентным элюированием на силикагеле (1-10% МеОН/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,04 (уш.с, 2Н), 5,07-4,99 (м, 2Н), 4,40 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1Н), 4,15 (дд, J=7,6, 14,4 Гц, 1Н), 3,94-3,90 (м, 1Н), 3,77 (дд, J=8,4, 12,8 Гц, 1Н), 3,46 (дд, J=8,4, 12,8 Гц, 1Н), 3,25-3,09 (м, 6Н), 2,49 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,44 (т, J=6,4 Гц, 2н), 1,26-1,23 (м, 15Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CDCl3) δ 23,12; ЖХ/МС: [(М+1)]+=514,1.
1А. Альтернативный способ получения соединения 1
Смесь промежуточного продукта НН (200 мг, 0,62 ммоль) и промежуточного продукта GG (217 мг, 1,30 ммоль) в 2-МеТГФ (1,65 мл)/ДХМ (0,41 мл) обрабатывали триметиламином (0,43 мл, 3,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в MeCN/воде (4 мл) 1:1 и очищали непосредственно обращеннофазной хроматографией (колонка XBridge 10 мкм С18 30x250 мм, 10-70% CH3CN в 5 мМ растворе NH4HCO3 в течение 30 мин) с получением соединения 1: ЖХ/МС: [(М+1)]+=514,1.
Соединения в табл. 1 получали аналогично тому, как описано для примера 1. Столбец, имеющий заголовок ПРОМ., представляет собой промежуточный продукт соединения согласно примеру, используемое для получения каждого примера соединения.
- 32 035028
Таблица 1
| Прим. | Структура | Название по ИЮПАК | ЖХ/МС (М+1) + | ПРОМ. | |
| 2 | Ύ°Υ~< О 1 О ΗΝ ,0 У 1 о hn | | nh2 -N ''N^ | 1-метилэтил (677, ЮР) -8-{ [ (177) -2- (6-амино-9Я-пурин-9ил)-1- метилэтокси]метил}- 2,6,10-триметил-4оксо-З-окса-7,9диаза-8- фосфадодекан-12-оата 8-оксид | Рассчит ано 542,3, найдено 542,1 | А |
| 3 | Ύ°·ίΑ <Д1 1 0 ΗΝ ,0 7 р 0 J 1 0 hn j | nh2 P-i | 1-метилэтил (53,113)-8-{[(1Я)-2(6-амино-9Я-пурин-9ил)-1- метилэтокси]метил}2,5,11-триметил-4оксо-З-окса-7,9диаза-8фосфадодекан-12-оата 8-оксид | Рассчит ано 542,3, найдено 542,2 | Е |
| 4 | nh2 1 0 HN Ό ° J Ay 1 | 1-метилэтил (5Я,IIP)-8-{[(1Я)-2(6-амино-9Я-пурин-9ил)-1- метилэтокси]метил}- 2,5,11-триметил-4оксо-З-окса-7,9диаза-8- фосфадодекан-12-оата 8-оксид | Рассчит ано 542,3, найдено 542,1 | D | |
| 5 | nh2 Ύ°υ^ί''λ 1 Ο HN z0 N I О HN j | 1-метилэтил (63,103)-8-{[(1Д)-2(6-амино-9Я-пурин-9ил)-1- метилэтокси]метил}- 2,6,10-триметил-4оксо-З-окса-7,9диаза-8- фосфадодекан-12-оата 8-оксид | Рассчит ано 542,3, найдено 542,5 | С | |
| 2 | 20,20 (162 МГц; CDC13) | колоночная хроматография на силикагеле, элюировали ДХМ:МеОН (от 50:1 до 10:1) | |||
| 3 | 23,13 (162 МГц; CDC13) | колоночная хроматография на силикагеле, элюировали ДХМ:МеОН (от 50:1 до 10:1) | |||
| 4 | 23,01 (162 МГц; CDC13) | колоночная хроматография на силикагеле, элюировали ДХМ:МеОН (от 50:1 до 10:1) | |||
| 5 | 23,01 (162 МГц; CD3OD) | колоночная хроматография на силикагеле, элюировали ДХМ:МеОН (от 50:1 до 10:1) |
Примеры 6А и 6В
1-Метилэтил П-[(8)-{[(1К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{[(28)-2-метил-3-(1- 33 035028 метилэтокси)-3-оксопропил]амино}фосфорил]-Е-аланинат и
1-метилэтил ^-[(К)-{[(1К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил)}{[(28)-2-метил-3-(1метилэтокси)-3-оксопропил]амино}фосфорил]-Е-аланинат (6А и 6В).
К раствору промежуточного продукта U (100 мг, 0,25 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли промежуточный продукт Е (43,5 мг, 0,30 ммоль), Et3N (50 мг, 0,50 ммоль), 1,2-ди(пиридин-2-ил)дисульфан (Альдритиол, 110 мг, 0,50 ммоль) и PPh3 (131 мг, 0,50 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали градиентным элюированием на колонке с силикагелем (от 1 до 10% МеОИ/ОЩЕ^) с получением смеси двух изомеров при атоме фосфора. Эти изомеры затем разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Chiralpak IA 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: гексан/EtOH (80/20, 25 мин); скорость потока: 20 мл/мин; детектор 254/220 нм с получением изомера 6А (более быстро элюируемый, Туд.=14,2 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 5,04-4,97 (м, 2Н), 4,39 (дд, J=3,2 Гц, 14,4 Гц, 1Н), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 3,97-3,94 (м, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,80 (дд, J=8,8, 13,2 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,542,50 (м, 1Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,31-1,22 (м, 15Н), 1,09 (д, J=6, 8 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 24,87; ЖХ/МС: [(М+1)]+=528,5; и изомер 6В (более медленно элюируемый, Туд.=20 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 2Н), 5,05-4,99 (м, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н) 4,42 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,85-3,79 (м, 2Н), 3,57 (дд, J=10,8, 13,2 Гц, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,26-1,21 (м, 15Н), 1,15 (д, J=6, 8 Гц, 3Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 25,04; ЖХ/МС: [(М+1)]+=528,4.
Пример 7А и 7В
1-Метилэтил №[(8)-{[(1К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-Е-аланинат и 1-метилэтил №[К)-{[(1Я)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1метилэтокси]метил)}{[3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]амино)фосфорил]-Е-аланинат (7А и 7В). Два указанных в заголовке соединения получали таким же образом, как описано для примера 6А/В из промежуточного продукта U и промежуточного продукта AA. Два изомера разделяли препаративной ВЭЖ при следующих условиях: колонка: X Bridge C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А (10 ммоль/л NH4HCOз в воде), подвижная фаза В (C^CN); градиент: 25~30% В за 10 мин. Скорость потока: 20 мл/мин; детектор: 254/220 нм; с получением изомера 7А (более быстро элюируемый, Туд.=5,5 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 5,03-4,95 (м, 2Н), 4,40 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1Н), 4,28 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 1Н), 3,98-3,95 (м, 1Н), 3,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,79 (дд, J=7,6,
13,2 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J (Д, J=7,2 Гц, 3Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,43 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1.35 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,28-1,21 (м, 15Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 24,93 (развязанный); ЖХ/МС: [(М+1)]+=514,5; и изомера 7В (более медленно элюируемый, Туд.=7,3 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 5,03 (кв, J=6,0 Гц, 1Н), 4,90 (кв, J=6, 0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=7,2, 14,8 Гц, 1Н), 3,98-3,95 (м, 1Н) 3,83-3,77 (м, 2Н), 3,58 (дд, J=10,4, 12,8 Гц, 1Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,47 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,21 (м, 15Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 25,16 (развязанный); ЖХ/МС: [(М+1)]+=514,5.
Соединения в табл. 2 получали аналогично тому, как описано для примера 6А/В. Столбец, имеющий заголовок ПРОМ., представляет собой промежуточный продукт соединения согласно примеру, используемое для получения каждого примера соединения. Диастереоизомеры разделяли либо препаративной ВЭЖХ, либо препаративной хиральной ВЭЖХ. Абсолютная стерохимия изомера А (более быстро элюируемый) и изомера В (более медленно элюируемый) каждого примера не определяли.
- 34 035028
Таблица 2
| Прим. | СТРУКТУРА ПРИМЕ РА/НАЗВАНИЕ | ЖХ/МС (М+1) + | ПРОМ. |
| 8А и 8В | nh2 ΎΥΊ' <20 1 О HN *ZO Y't+ HN j ''ΓθΊΓ^4 1 О l-метилэтил (3S) -3-{ [ (2)-{[ (12^)-2-(6- амино-9H- пурин-9-ил)-1- метилэтокси]метил}{ [ (1S)-1метил-2-(1- метилэтокси)-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат; и 1-метилэтил (3S) -3-{ [ (S) - { [ (12)-2-(6- амино-9Я-пурин-9-ил)-1- метилэтокси]метил}{ [ (1S)-1метил-2-(1- метилэтокси)-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат | 528,5 и 528,5 | С и 0 |
| 9А и 9В | nh2 YyV О HN ./) )1 ™ 1 γΆ 1 0 l-метилэтил (32) - 3 - { [ (S)-{[ (12)-2-(6- амино-9Я-пурин-9-ил)-1- метилэтокси]метил}{ [ (1S)-1-метил-2-(1- метилэтокси)-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат; и l-метилэтил (32)-3-{[ (2)-{[ (12)-2-(6- амино-9Я-пурин-9-ил)-1- метилэтокси] метил}{[(1S)-1-метил-2-(1метилэтокси)-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат | 528,5 и 528,5 | А и 0 |
- 35 035028
| 10А и 10В | nh2 2 ьь А Ύ°ΥΊ <20 1 О ΗΝ * О Ο 'ίΉ z-V γΆ 0 1- метилэтил AT— [ (3) - { [ (1 A)-2-( 6 -амино -9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2А) - 2- метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и 1- метилэтил Я- [ (А) — { [ (1А)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2А) - 2- метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 528.4 и 528.5 | D и 0 |
| НА и НВ | nh2 ОдД <20 1 й HNY+ 1 ΗΝ I cO циклопентил Ν- [ (3)-{[ (ΙΑ)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и циклопентил Я- [ (А)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 554,4 и 554,4 | Е и G |
| 12А и 12В | nh2 ύ°Ά о Η ΗΝ * О V HN i о циклобутил Я- [ (3)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и циклобутил Я- [ (А)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 540,2 и 540,2 | Е и Y |
- 36 035028
| 13А и 13В | nh2 γΛ <20 1 g ΗΝ о ην γ цикло гексил TV— [ (S) - { [ (1R) - 2 - ( 6 -амино -9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и циклогексил Ν- [ (R)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Япурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 568,5 и 568,5 | Е и Z |
| 14А и 14В | νη2 YyS <xb Η ΗΝ ο ΥΆ0-,./ \ Ηϊ * ο 2-метилпропил Ν- [ (S)-{ [ (ΙΑ)-2-(6-амино9Я-пурин-9-ил)— 1 — метилэтокси]метил}{[(2S)-2-метил-З-(1метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и 2-метилпропил Ν- [ (A)-{[ (1А)-2-(6-амино9Я-пурин-9-ил)-1- метилэтокси] метил}{[ (2S)-2-метил-З-(1метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 542,5 и 542,4 | Е и W |
| 15А и 15В | ΝΗ2 Υγι f I °Ά о бутил Ν- [ (S)-{[ (ΙΑ) -2-(6-амино-9Я-пурин- 9-ил)-1-метилэтокси] метил}{[ (2S)-2метил-3-(1-метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат; и бутил N- [ (А)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Я-пурин9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2метил-3-(1-метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат | 542,4 и 542,3 | Е и АА |
- 37 035028
| 16А и 16В | nh2 ύ°Ά <“ώ ΗΝ I О пентил Ν- [ (S)-{ [ (1R) -2-( 6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-В-аланинат; и пентил N- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-В-аланинат | 556, 5 и 556, 5 | Е и ВВ |
| 17А и 17В | nh2 YrS <Λ ° ΗΝΥ·° О J Ν> ΗΝ/Ρ^°γ —°Ύ ο гептил Ν- [ (S)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-В-аланинат; и гептил N- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (2S) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-В-аланинат | 584,3 и 584,3 | Е и СС |
| Прим. | Сдвиг в 31Р NMR (м.д.) | Условия очистки | Время удерживания (мин) |
| 8А | 23,25 (162 МГц; CD3OD) | Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан; Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 18 мл/мин; Градиент: 20% В за 30 мин; Детектор 254 нм | 13,5 |
| 8В | 23,51 (162 МГц; CD3OD) | 23, 0 | |
| 9А | 23,57 (162 МГц; CD3OD) | Колонка: XBridge Prep С18 OBD, 1,9 х 15 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (плюс 10 мМ NH4HCO3) ; Подвижная фаза В: ACN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 25% до 31% В за 11 мин; Детектор: 254 нм | 7,5 |
| 9В | 23,20 (162 МГц; CD3OD) | 8,7 |
- 38 035028
15, 0
22,5
10А
25,19 (162
МГц; CD3OD)
10В
24,80 (162
МГц; CD3OD)
НА
24,87 (162
МГц; CD3OD)
НВ
25, 05 (162
МГц; CD3OD)
12А
24,89 (162
МГц; CD3OD)
12В
25, 04 (162
МГц; CD3OD)
13А
24,88 (162
МГц; CD3OD)
13В
25, 08 (162 МГц; CD3OD)
14А
24,87 (162
МГц; CD3OD)
14В
25, 05 (162 МГц; CD3OD)
15А
24,88 (162
МГц; CD3OD)
15В
25, 05 (162
МГц; CD3OD)
16А
24,87 (162
МГц; CD3OD)
16В
25, 04 (162
МГц; CD3OD)
17А
25, 04 (162 МГц; CD3OD)
24,88 (162 МГц; CD3OD)
Колонка: Chiralpak AD-H 2,1 х 15 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан; Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин;
Градиент: 20% В за 30 мин; ______Детектор: 254 нм______ Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,1% ИПС, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин;
Градиент: 30% В за 25 мин;
Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан, Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 15% В за 45 мин; ______Детектор: 254 нм______ Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,1% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 30% В за 30 мин; Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,1% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин;
Градиент: 20% В за 30 мин;
Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,1% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин;
Градиент: 20% В за 26 мин;
Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,1% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 25% В за 18 мин;
Детектор: 254 нм Колонка: chiral рак AS-H 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,2% ИПС, об./об.), Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин;
Градиент: от 80% до 20% В за 16,5 мин; Детектор: 254 нм
11,3
18, 6
23, 0
38,0
9, 3
16, 4
14,0
20, 6
14,0
21,0
11,0
15, 4
7,9
11,5
- 39 035028
Пример 18А и 18В
18Д/В
Изопропил (3К)-3-(((8)-((((К)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((К)-1-циклобутокси-1-оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат; и изопропил (3R)-3-(((R)-((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((R)-1-циклобутокси-1-оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат (18А и 18В).
Два указанных в заголовке соединения получали таким же образом, как описано для примера 6А/В из промежуточного продукта DD и промежуточного продукта A, и очищали препаративной хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Chiralpak IA 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: гексан/EtOH (85/15) за 30 мин; скорость потока: 20 мл/мин; детектор: 254/220 нм с получением изомера 18А (более быстро элюируемый, Туд.= 18,7 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 4,97-4,91 (с, м, 2Н), 4,34 (дд, J=3,3, 14,4 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=6,9, 21,3 Гц, 1Н), 3,95-3,91 (м, 1Н), 3,91-3,82 (м, 1Н), 3,79-3,72 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 1Н), 3,53-3,48 (м, 1Н), 2,43-2,25 (м, 4Н), 2,121,97 (м, 2Н), 1,81-1,75 (м, м, 1Н), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,15 (м, 9Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H); 31Р ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 23,37; ЖХ/МС: [(M+1)]+=540,1; и изомер 18В (более медленно элюируемый, Туд.=25,3 мин) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 2Н), 4,34 (дд, J=3,3, 14,4 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=6,9, 21,3 Гц, 1Н), 3,93-3,89 (м, 1Н), 3,813,69 (м, 2Н), 3,65-3,48 (м, 2Н), 2,47 (дд, J=5,7, 17,4 Гц, 1Н), 2,34-2,27 (м, 3H), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,81-1,75 (м, 1Н), 1,69-1,59 (м, 1Н), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,19-1,13 (м, 12Н); 31Р ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 23,289; ЖХ/МС: [(М+1)]+=540,1.
Соединения в табл. 3 получали аналогично тому, как описано для примера 18А и 18В. Столбец, имеющий заголовок ПРОМ., представляет собой промежуточный продукт соединения согласно примеру, используемое для получения каждого примера соединения. Диастереоизомеры разделяли одним из четырех перечисленных способов: обращеннофазная ВЭЖХ, хиральная ВЭЖХ, СФХ или препаративная ТСХ. Абсолютная стерохимия изомера А (более быстро элюируемый) и изомера В (более медленно элюируемый) каждого примера не определяли.
Таблица 3
| Прим. | СТРУКТУРА ПРИМЕ РА/НАЗВАНИЕ | ЖХ/МС (М+1) + | ПРОМ |
| 19А и 19В | νη2 YyV 1 Ϊ UN 0 HN j 0 l-метилэтил (3 S) - 3 - { [ (S) - { [ (1R) -2- ( 6- амино-9Я- пурин-9-ил)-1метилэтокси]метил}{ [ (1R)-2- (циклобутилокси)-1-метил-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат; и 1-метилэтил (3S) -3-{ [ (R) — { [ (lR)—2—(6 — амино-9Н- пурин-9-ил)-1- метилэтокси]метил}{ [ (1R)-2(циклобутилокси)-1-метил-2- оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат | 540, 1 и 540, 1 | С и DD |
- 40 035028
| 2 0А и 20В | nh2 ΎοΆ <00 1 Η ΗΝχ*/0 N 'lY ΗΝ Τ γΥ циклобутил Ν- [ (S')-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{[(23)2-метил-3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат; и циклобутил N- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (25) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат | 540,2 и 540,2 | Е и DD |
| nh2 γΛ 1 О ΗΝ * О ΝΥΥ ΑΥ'θ-Α ΗΝ 1 | |||
| 21А и 21В | ΟΥ циклогексил Λ/-[ (S)-{[ (1R) - 2 - ( 6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат; и циклогексил N- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат | 568,5 и 568,5 | Е и ЕЕ |
| 22А и 22В | nh2 Υ Υ /Ρ'Ύ’γ ΗΝ j циклопентил Ν- [ (3)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат; и циклопентил Ν- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [ (23) 2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат | 554,4 и 554,4 | Е и ЕЕ |
| 2 ЗА и 23В | νη2 ΥΌ θό 1 Η ΗΝ 0 SY /Υθ-γ ΗΝ J γΥ- циклобутил Ν- [ (S)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Лпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [3- (1метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат; и циклобутил N- [ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}{ [3- (1метилэтокси)-3- оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат | 526, 5 и 526, 5 | GG и DD |
- 41 035028
| Прим. | Сдвиг в 31Р NMR (м.д.) | Условия очистки | Время удержив ания (мин) |
| 19А | 23,40 (162 МГц; CD3OD) | Колонка: X Bridge С18, 1,9 х 15 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (плюс 10 мМ NH4HCO3) Подвижная фаза В: ACN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 10% до 90% В за 15 мин; Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak AD-H 2 х 25 см; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,2% ИПС, об./об.), Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 20% В за 25 мин; Детектор: 2 54 нм Колонка: Chiralpak ΙΑ 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,2% ИПС, об./об.); Подвижная фаза В: изо-РгОН; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 20% В за 30 мин; Детектор: 254 нм Колонка: Chiralpak AD-H 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,2% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость | 8, 6 |
| 19В 2 0А 20В 21А 21В 22А 22В | 23,24 (162 МГц; CD3OD) 24,83 (162 МГц; CD3OD) 25, 02 (162 МГц; CD3OD) 24,82 (162 МГц; CD3OD) 25, 03 (162 МГц; CD3OD) 24,82 (162 МГц; CD3OD) 25, 04 (162 | 10,2 13, 0 21,0 13, 0 20, 0 10, 6 14,7 | |
| МГц; CD3OD) | потока: 20 мл/мин; Градиент: 30% В за 16 мин; Детектор: 254 нм | ||
| 2 ЗА | 24,92 (162 МГц; CD3OD) | Колонка: Chiralpak AD-H 2 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Гексан (плюс 0,2% ДЭА, об./об.); Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 20% В за 35 мин; Детектор: 254 нм | 22,3 |
| 23В | 25, 08 (162 МГц; CD3OD) | 29,2 |
nh2hci
Пример 24А и 24В
Изопропил (38)-3-(((8)-((((К)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо1 -(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат (24А); и
- 42 035028 изопропил (38)-3-(((К)-((((К)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо1-(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат (24В).
К смеси TFV (5,0 г, 17,4 ммоль), промежуточного продукта R (5,5 г, 2 6,1 ммоль) и Et3N (14,1 г, 139 ммоль) в пиридине (500 мл) добавляли PPh3 (18,3 г, 69,6 ммоль) и 2,2'-дипиридилсульфид (Альдритиол,
15,3 г, 69,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С в атмосфере N2 с последующим добавлением промежуточного продукта F (3,6 г, 17,4 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 16 ч при 60°С полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в EtOAc (500 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3x100 мл) и рассолом (100 мл), и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали градиентным элюированием на силикагеле (от 1 до 10% метанола/ЕЩЕк) для удаления большей части примесей. Остаток далее очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: X Bridge Е18, 330 г, 20-35 мкм, 100 А; подвижная фаза А (5 мМ NH4HEO3 в воде), подвижная фаза В (EH3EN); градиент: от 10 до 25% В за 15 мин; затем от 25 до 45% В за 20 мин; затем от 45 до 55% В за 10 мин; затем изократическое элюирование при 95% В в течение 8 мин; Скорость потока: 70 мл/мин; детектор: 254 нм; Туд.: 38 мин, чтобы обеспечить получение неразделимой смеси указанных в заголовке соединений. Два изомера разделяли препаративной СФХ при следующих условиях: колонка: CHIRALPAK IA, 5 смх5 см; подвижная фаза А: СО2 (65%), подвижная фаза В: ИПС с 0,2% изопропиламина (35%); скорость потока: 160 мл/мин; детектор: 220 нм; с получением более быстро элюируемого изомера 24А (Туд.=4,83 мин): 1H ЯМР (400 МГц, ED3OD) δ 8,22 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 1Н), 4,35 (дд, J=14,0, 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=14,0, 6,8 Гц, 1Н), 4,13-4,09 (м, 2н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,71 (дд, J=12,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,24-3,19 (м, 1Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 1,781,65 (м, 4Н), 1,52-1,49 (м, 6Н), 1,38-1,32 (м, 4Н), 1,22-1,19 (м, 8Н), 1,02 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,81-0,79 (м, 4Н); 31Р ЯМР (162 МГц, ED3OD) δ 21,33; ЖХ/МС: [(М+1)]+=598,4; и более медленно элюируемого изомера 24В (Туд.=5,60 мин): 1Н ЯМР (400 МГц, ED3OD) δ 8,23 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 4,974,94 (м, 1Н), 4,40 (дд, J=14,0, 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=14,0, 6,8 Гц, 1Н), 4,13-4,09 (м, 2н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 3,78 (дд, J=12,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J=12,8, 10,0 Гц, 1Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 2,45 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 2н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,71-1,62 (м, 2Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,37-1,32 (м, 4н), 1,23-1,18 (м, 9Н), 0,93-0,88 (м, 9Н); 31Р ЯМР (162 МГц, ED3OD) δ 22,53; ЖХ/МС: [(М+1)]+=598,4.
Пример 25А и 25В
Изопропил (3S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси2-метил-1 -оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат (25А); и изопропил (3S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат (25В).
К суспензии (R)-(((1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)фосфоновой кислоты (5,0 г,
17,4 ммоль) в пиридине (500 мл) добавляли промежуточный продукт P (3,8 г, 20,9 ммоль), Et3N (14,1 г, 139,6 ммоль), трифенилфосфин (18,3 г, 69,8 ммоль) и 2,2'-дипиридилсульфид (Альдритиол, 15,3 г, 69,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С в атмосфере азота с последующим добавлением промежуточного продукта F (4,1 г, 19,2 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 16 ч при 60°С полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3x100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали градиентным элюированием на силикагеле (от 1 до 10%
- 43 035028 метанола/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Два диастереомера разделяли препаративной СФХ при следующих условиях: колонка: CHIRALPAK AD-H
5x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: CO2: 60%, подвижная фаза В: ИПС (0,2% ДЭА): 40%; скорость потока: 160 мл/мин; детектор: УФ 254 нм; с получением более быстро элюируемого изомера 25А (Туд.=3,27 мин): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,24 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 5,05-4,97 (м, 2Н), 4,38 (дд, J=14,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=14,4, 6,9 Гц, 1Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 3,81-3,77 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 2,51-2,39 (м, 2Н), 1,73-1,69 (м, 1Н), 1,53 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,28-1,14 (м, 15Н), 0,93 (с, 3H), 0,92 (с, 3H); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 21,29; ЖХ/МС: [(М+1)]+=570,4; и более медленно элюируемого изомера 25В (Туд. =5,41 мин): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,20 (s, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 2Н), 4,38 (дд, J=14,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=14,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,97-3,92 (м, 1Н), 3,78 (дд, J=12,9, 8,4 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J=12,9, 8,4 Гц, 1Н), 3,383,32 (м, 1Н), 2,42 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,77-1,71 (м, 1Н), 1,42 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,23-1,17 (м, 15Н), 0,88-0,85 (м, 6Н); 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 22,44; ЖХ/МС: [(М+1)]+=570,4.
Соединения в табл. 4 получали аналогично тому, как описано для примера 24А и 24В. Столбец, имеющий заголовок ПРОМ., представляет собой промежуточный продукт соединения согласно примеру, используемое для получения каждого примера соединения. Диастереоизомеры разделяли одним из четырех перечисленных способов: обращеннофазная ВЭЖХ, хиральная ВЭЖХ, СФХ или препаративная ТСХ. Абсолютная стерохимия изомера А (более быстро элюируемый) и изомера В (более медленно элюируемый) каждого примера не определяли.
Таблица 4 жх/мс (М+1)+
изопропил (35)-3-(((5)-((((A)-1-(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2метил-1-оксо-1-(пентилокси)пропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат; и изопропил (35)-3-( ( (R)- ( ( ( (R)-1-(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2метил-1-оксо-1-(пентилокси)пропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат
ΝΗ,
изопропил (ЗА)-3-(((5)-((((А)-1-(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2метил-1-оксо-1-(пентилокси)пропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат; и изопропил (3А)— 3 —( ( (А)-( ( ( (А)—1—(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2метил-1-оксо-1-(пентилокси)пропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат
--------------------------------------------------Nib-------------
изопропил (35)-3-( ( (5)- ( ( ( (R)-1-(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1(гексилокси)-2-метил-1-оксопропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;
612,4 и
612,4
изопропил (35)-3-( ( (R)- ( ( ( (R)-1-(6-амино9Я-пурин-9-ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1(гексилокои)-2-метил-1-оксопропан-2ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат
| Прим. | Сдвиг в 31Р NMR (м. д. ) | Условия очистки | Время удерживая ия (мин) |
- 44 035028
| 2 6А | 22,19 (162 МГц; CD3OD) | Колонка: Gemini-NX Prep С18, 5 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (плюс 5 мМ NH4HCO3) ; Подвижная фаза В: ACN; Скорость потока: 90 мл/мин; Градиент: от 20% до 60% В за 30 мин; Детектор: 254 нм | 23,9 |
| 2 6В | 21,81 (162 МГц; CD3OD) | 24,2 | |
| 2 7А | 18,85 (162 МГц; CDCI3) | Колонка: Gemini-NX Prep С18, 5 х 25 см, 5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (плюс 5 мМ NH4HCO3) ; Подвижная фаза В: ACN; Скорость потока: 90 мл/мин; Градиент: от 20% до 60% В за 30 мин; Детектор: 254 нм | 23,9 |
| 27В | 18,76 (162 МГц; CDCI3) | 24,9 | |
| 2 8А | 22,53(162 МГц; CD3OD) | Колонка: XBridge Prep С18 OBD, 1,9 х 25 см, 10 мкм; Подвижная фаза А: Вода (плюс 10 мМ NH4HCO3) ; Подвижная фаза В: ACN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 35% до 53% В за 24 мин; Детектор: 254 нм | 19,35 |
| 28В | 21,33 (162 МГц; CD3OD) | 19, 9 |
Пример 29. Оценка противовирусной активности в многоступенчатом анализе инфекции ВИЧ-1 (анализ Viking).
Противовирусную активность пролекарств тенофовира согласно примерам из настоящего документа оценивали в анализе, который измеряет скорость репликации ВИЧ в клеточной культуре, называемом анализом Viking (Viral KINetics in Green cells - вирусная кинетика в зеленых клетках) и выполняемом следующим образом. Репликацию ВИЧ-1 контролировали с использованием MTG-gag-GFP клона D3 (далее обозначаемых MT4-GFP), которые являются клетками МТ-4, модифицированными для сокрытия репортерного гена GFP, экспрессия которого зависит от экспрессированных белков tat и rev ВИЧ-1. Продуктивное заражение клетки MT4-GFP с помощью ВИЧ-1 приводит к экспрессии GFP приблизительно через 24 ч после инфицирования. Клетки MT4-GFP поддерживали при 37°С/5% ОС2/относительной влажности 90% в RPMI 1640, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 100 ед./мл пенициллина/стрептомицина и 400 мкг/мл G418 для поддержания репортерного гена. Для заражения клетки MT4GFP помещали в ту же среду, не содержащую G418, и инфицировали в течение ночи вирусом ВИЧ-1 (H9/IIIB) при приблизительной множественности заражения 0,01 в тех же условиях инкубации. Затем клетки промывали и повторно суспендировали в RPMI 1640, дополненной 10% либо 50% сыворотки здорового человека (NHS) при 1,6х105 клеток/мл (10% NHS или 50% NHS, соответственно). Планшеты с соединениями приготавливали путем дозирования соединений, растворенных в ДМСО, в лунки 384луночных планшетов, покрытых поли^-лизином (0,2 мкл/лунку) с использованием акустического диспенсера ECHO. Каждое соединение тестировали в 10-точечном серийном 3-кратном разведении (типичные конечные концентрации: 8,4 мкМ-0,42 нМ). Контрольные образцы не содержали ингибитор (только ДМСО) и содержали комбинацию трех противовирусных агентов (эфавиренц, индинавир, ингибитор переноса цепи собственной интегразой в конечных концентрациях по 4 мкМ каждый). Клетки добавляли (50 мкл/лунку) в планшеты с соединениями, и инфицированные клетки поддерживали при 370С/5%CO2/относительной влажности 90%.
Зараженные клетки определяли количественно в двух временных точках, ~48 ч и ~72 ч после инфицирования, путем подсчета количества зеленых клеток в каждой лунке с использованием сканера Acumen еХ3. Увеличение количества зеленых клеток в течение ~24 ч дает репродуктивное отношение, R0, которое обычно составляет 5-15, и экспериментально показано, что оно находится в логарифмической фазе роста (данные не показаны). Ингибирование R0 рассчитывается для каждой лунки, а IC50 определяют обработкой нелинейной 4-параметрической кривой. Результаты анализа IC50 показаны в табл. 5.
Пример 30. Анализ устойчивости пролекарства в биологически значимых средах.
Следующий анализ использовали для оценки стабильности пролекарств в моделируемых условиях желудочно-кишечного тракта. Приготовление искусственного кишечного сока натощак (FaSSIF) с использованием порошка Phares SIF Powder проводили в соответствии с протоколами от Phare Drug Delivery AG (Baselland, Швейцария). Для приготовления образца 10 мкл исходных растворов (10 мМ) субстанции пролекарства в ДМСО добавляли к 990 мкл 0,5 мг/мл раствора панкреатина (Fisher CAS № 804947-6) в FaSSIF. Для каждого соединения вначале готовили два образца. Если образец представлял собой прозрачный раствор вначале, один образец прогоняли непосредственно в качестве исходного через ВЭЖХ; если образец не был прозрачным вначале, образец разбавляли с помощью 100% ACN. Другой образец помещали под 37°С и наблюдали за образцом в течение 5 ч. В течение 5 ч если образец представлял собой прозрачный раствор, то непосредственно проводили анализ ВЭЖХ; если он не представлял собой прозрачный раствор, образец разбавляли с помощью 100% ACN и анализировали с помощью
- 45 035028
ВЭЖХ. Все образцы встряхивали в течение 3 мин и изучали перед инъекцией. Для разведенных образцов площадь будет умножаться на коэффициент при анализе данных. Анализ проводили с помощью ВЭЖХ серии Agilent 1100 с автосамплером. Колонка обычно представляла собой Poroshell 120 EC-C18, 4,6x50 мм, 2,7 мкм. Скорость потока составляла 1,8 мл/мин, а объем введенной пробы составлял 5 или 10 мкл. УФ-детектирование находилось в диапазоне 210-400 нм. Подвижная фаза состояла из растворителя А (вода плюс 10 мМ тетрабутиламмоний бромида) и растворителя В (ацетонитрил) с градиентом от 90% растворителя А в 0 мин, изменяющегося на 95% растворителя В в течение 6 мин, поддерживаемого в течение 1,5 мин, затем возвращающегося к 90% растворителя А в течение 1,6 мин. Площадь исходного соединения в пролекарстве в момент времени 5 ч делили на площадь исходного соединения в пролекарстве в момент времени 0 ч, чтобы получить отношение для заявленного исходного соединения в %, которые сведены в табл. 5 для обозначения стабильности в ЖК тракте.
Пример 31. Фармакокинетические исследования на собаках - in vivo ФК на собаках.
Пролекарства вводили собакам породы бигль путем внутривенного (ВВ) и перорального (П.О.) введения непересекающимся образом. Дозу ВВ получали в 20% гидроксипропил β-циклодекстрине (HPBCD) и вводили через головную или подкожную вену. Дозу П.О. получали в 10% полисорбате 80 (Твин 80) и вводили через зонд.
Образцы крови последовательно собирали после введения дозы в течение периода длительностью до 48 ч и плазму отделяли центрифугированием. Концентрации пролекарств в собачьей плазме определяли с помощью анализа ЖХ-МС/МС после стадии осаждения белка и добавления соответствующего внутреннего стандарта (лабеталола, имипрамина или диклофенака). Количественное определение проводили путем определения отношений площадей пиков пролекарств и тенофовира к внутреннему стандарту. Дополнительный образец(образцы) крови собирали после введения дозы в течение периода длительностью до 24 ч. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли центрифугированием с использованием пробирок и реагентов, предусмотренных для такого применения. Концентрации тенофовира и/или его фосфатного конъюгата(ов) в РВМС определяли с помощью анализа ЖХ-МС/МС после стадии осаждения белка и добавления соответствующего внутреннего стандарта (лабеталола, имипрамина или диклофенака). Количественное определение проводили путем определения отношений площадей пиков тенофовира и/или его фосфатного конъюгата(ов) к внутреннему стандарту.
Фармакокинетические параметры получали с использованием некомпартментных способов (Watson®). Площадь под кривой концентрация плазмы - время (AUC0-t) рассчитывали с первичного момента времени (0 мин) вплоть до последнего момента времени с измеряемой концентрацией лекарственного средства с использованием линейного трапециевидного или линейного/логарифмически линейного трапециевидного правила. Клиренс плазмы BB рассчитывали путем деления дозы на площадь под кривой AUC0-ubj,. Конечный период полувыведения определяли невзвешенным линейным регрессионным анализом логарифмечески преобразованных данных. Временные точки для определения периода полувыведения выбирали путем визуального контроля данных. Объем распределения в установившемся состоянии (Vdyc) получали из умножения клиренса плазмы и среднего времени пребывания (определяемого путем деления площади под кривой в первоначальный момент на площадь под кривой). Максимальную концентрацию в плазме (Смаке.) и время достижения максимальной концентрации (Тмакс) получали путем рассмотрения данных о концентрации в плазме в зависимости от времени. Абсолютную пероральную биодоступность (%F) определяли из соотношений дозоскорректированных площадей под кривой BB и П.О. для пролекарства. В табл. 5 показаны данные in vivo ФК для собак в виде концентраций TFV-DP (мкМ) в РВМС собак через 24 ч после 10 мг/кг дозы П.О. указанного пролекарства.
- 46 035028
Таблица 5
| Пример | Viking, 1С50 (10% NHS) (нМ) | Viking, 1С50 (50% NHS) (нМ) | Стабильное ть в ЖК тракте (%) | In Vivo ФК на собаках (мкМ) |
| 1 | >8403 | >8403 | ||
| 2 | >8403 | >8403 | ||
| 3 | 7342 | >8403 | ||
| 4 | 6464 | >8403 | ||
| 5 | >8403 | >8403 | ||
| 6А | 20, 0 | 59, 3 | 99, 5 | 2,0 |
| 6В | 257,9 | 494,3 | ||
| 7А | 26, 4 | 44,1 | 98,7 | |
| 7В | 378 | 393 | ||
| 8А | 26, 5 | 38,2 | 89, 5 | |
| 8В | 439 | 531 | ||
| 9А | 25, 3 | 66, 7 | 99, 6 | |
| 9В | 378 | 800 | ||
| 10А | 10, 6 | 97,2 | 54,8 | |
| 10В | 435 | 908 | ||
| НА | 21,5 | 103,5 | ||
| НВ | 20, 9 | 68,4 | 76, 4 | |
| 12А | 41,7 | 119 | ||
| 12В | 20, 9 | 63,2 | 37,7 | |
| 13А | 8,7 | 56, 4 | 38,7 | |
| 13В | 34,2 | 174,9 | ||
| 14А | 16, 6 | 70,2 | 38,3 | |
| 14В | 15, 7 | 51, 6 | 60, 6 | |
| 15А | 19, 6 | 146 | ||
| 15В | 11,7 | 79, 4 | 65, 8 | |
| 16А | 6, 1 | 18, 6 | 12,7 | 1,3 |
| 16В | 7,3 | 28,3 | 56, 2 | 1,7 |
| 17А | 6, 5 | 43, 0 | 30,5 | |
| 17В | 2,2 | 12,0 | 0 | |
| 18А | 65, 0 | 134 | 99, 2 | |
| 18В | 3809 | 7120 | ||
| 19А | 51,2 | 194,8 | 100 | |
| 19В | 3787 | >8403 | ||
| 2 0А | 858, 6 | 4105 | ||
| 20В | 112,5 | 431,8 | 99, 3 | |
| 21А | 1458 | 8403 | ||
| 21В | 269, 8 | 836, 1 | ||
| 22А | 399, 9 | 480,4 | ||
| 22В | 83, 8 | 290, 8 | 99,2 | |
| 2 ЗА | >8403 | >8403 | ||
| 23В | 120, 6 | 488,3 | 101 | |
| 2 4А | 0, 8 | 4,4 | 76 | 37,5 |
| 24В | 28,9 | 170 | ||
| 2 5А | 4,7 | 12,0 | 99, 0 | 41,9 |
| 25В | 590 | >2000 | 100 | |
| 2 6А | 23,3 | 116, 3 | ||
| 2 6В | 1,5 | 6, 8 | 96, 9 | 23, 8 |
| 2 8А | 19, 1 | 58,5 | ||
| 28В | 2,1 | 5, 7 | 83 |
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение структурной формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 и R2 каждый независимо выбран из H, -С1-4алкила;R3 представляет собой -С1-10алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;RA представляет собой остаток сложного эфира L-аминокислоты формулы (i), остаток сложного эфира D-аминокислоты формулы (ii) или остаток сложного эфира геминально дизамещенной аминокислоты формулы (iv)R4 представляет собой (а) -С1-4алкил, (b) -С1-4алкил, замещенный -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C (=NH)-NH2, (с) -СН2-фенил, (d) -С^фенол, (е) -(СЩ^-СООН, (f) -(0^.2-0¾ (g) -ОД-Ш-индол, (h) -СН2-имидазол, (i) фенил или (j) гетероарил, который представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где каждый N необязательно находится в форме оксида;R5 и R6 каждый представляет собой CH3;R9 представляет собой -С1-10алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой H или -С1-4алкил.3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -С3-8алкил.4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собойR4 представляет собой -С1-4алкил, иR9 представляет собой -С1-8алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собойгде R5, R6 и R9 имеют значения, указанные в п.1.6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой H или -С1-4алкил;R2 представляет собой Н или -С1-4алкил;R3 представляет собой -С1-8алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;R4 представляет собой -СН3;R5 и R6 каждый представляет собой -СН3; иR9 представляет собой -С1-8алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой метил или изопропил;R3 представляет собой изопропил;R4 представляет собой -СН3;R5 и R6 каждый представляет собой -СН3; иR9 представляет собой -С3-8алкил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.- 48 0350288. Соединение по п.1, которое представляет собой1-метилэтил TV— [ (S) - { [ (1 А) - 2 - ( 6-амино-9Я-пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат;1-метилэтил Я-[(А)-{[(1А)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат;1-метилэтил Я- [ (S)-{[ (1A)-2-(6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат;1-метилэтил Я-[ (А)-{[ (1А) -2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат;1-метилэтил (3S)-3-{[ (А)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (1S) -1метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;1-метилэтил (3S)-3-{[ (S)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (1S) -1метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;1-метилэтил (ЗА)-3-{[ (S)-{[ (1А)-2-(6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (1S) -1-метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;1-метилэтил (3А)— 3 — {[ (А)—{[ (1А)— 2 —(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (1S) -1-метил-2-(1-метилэтокси)-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;1-метилэтил Я-[ (S)-{[ (1A)-2-(6-амино-9Я- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[ (2А) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-А-аланинат;- 49 0350281- метилэтил N-[ (R)-{[ (IR) -2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2R)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклопентил N-[(3)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклопентил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклобутил N- [ (3) — { [ (1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклобутил N- [(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклогексил N- [ (3) — { [ (1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;циклогексил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;2- метилпропил N-[ (3)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;2-метилпропил N-[ (R)-{[ (1R)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-L-аланинат;бутил TV— [ (3) -{ [ (1R) -2- ( 6-амино-9Н-пурин-9-ил) -1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-i-аланинат;- 50 035028 бутил N- [ (R)-{[ (16) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{ [(2S) -2-метил-З- (1-метилэтокси) -3оксопропил]амино}фосфорил]-б-аланинат;пентил N- [ (3)-{[ (16) -2- (6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-б-аланинат;пентил N- [ (6)-{[ (16)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-б-аланинат;гептил N- [(3)—{[(16)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-б-аланинат;гептил N- [ (6)-{[ (16)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-б-аланинат;изопропил (36)-3-( ( (3)- ( ( ( (6)-1-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((6)-1-циклобутокси-1-оксопропан2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат;изопропил (36)-3-( ( (6)- ( ( ( (6)-1-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)(((6)-1-циклобутокси-1-оксопропан2-ил)амино)фосфорил)амино)бутаноат;1-метилэтил (3 3)— 3 — {[ (S)-{[ (16)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (16)-2-(циклобутилокси)-1-метил-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;1-метилэтил (33)-3-{[ (6)-{[ (16) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси] метил}{ [ (16) -2- (циклобутилокси) -1-метил-2оксоэтил]амино}фосфорил]амино}бутаноат;циклобутил N-[ (3)-{[ (16) -2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (23) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-6-аланинат;- 51 035028 циклобутил N-[ (R)-{[ (1R) -2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (2S)-2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклогексил N-[ (5) -{ [ (1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклогексил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклопентил N-[(5)-{[(1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклопентил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{ [ (25) -2-метил-З-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклобутил N-[(5)-{[(1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;циклобутил N-[(R)-{[(1R)-2-(6-амино-9Я-пурин-9-ил)-1 метилэтокси]метил}{[3-(1-метилэтокси)-3оксопропил]амино}фосфорил]-D-аланинат;изопропил (35)-3-(((5) - ((((R)—1—(6-амино-9Я-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4метилпентаноат;изопропил (35)-3-( ( (R)- ( ( ( (R)-1-(6-амино-9Я-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4метилпентаноат;изопропил (35)-3-( ( (5) — ( ( ( (R)—1—(6-амино-9Я-пурин-9 ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;- 52 035028 изопропил (35)-3-(((2)-((((2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-изопропокси-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат; изопропил (35)-3-( ( (5) — ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1I (пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;изопропил (35)-3-( ( (2)- ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;изопропил (32)-3-( ( (5)- ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;изопропил (32)-3-( ( (2)- ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((2-метил-1-оксо-1(пентилокси)пропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-бутаноат;изопропил (35)-3-( ( (5)- ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-(гексилокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат; или изопропил (35)-3-( ( (2)- ( ( ( (2)-1-(6-амино-9Я-пурин-9ил)пропан-2-ил)окси)метил)((1-(гексилокси)-2-метил-1оксопропан-2-ил)амино)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат;или его фармацевтически приемлемую соль.9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов проникновения ВИЧ.11. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.12. Способ профилактики или лечения инфицирования ВИЧ или профилактики, лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.13. Способ по п.12, где субъект представляет собой человека.14. Способ по п.13, дополнительно включающий введение человеку эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторы проникновения ВИЧ.15. Способ по п.13, дополнительно включающий введение эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизо-- 53 035028 проксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.16. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения инфицирования ВИЧ или для профилактики, лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом.17. Применение по п.16, где субъект представляет собой человека.18. Соединение по п.1, выбранное изили его фармацевтически приемлемой соли.19. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая эффективное количество соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов проникновения ВИЧ.21. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая эффективное количество одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL 100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.22. Способ лечения инфицирования ВИЧ или лечения или задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемой соли.23. Способ по п.22, где субъект представляет собой человека.24. Способ по п.23, дополнительно включающий введение человеку эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторы проникновения ВИЧ.25. Способ по п.23, дополнительно включающий введение эффективного количества одного или нескольких дополнительных противовирусных средств против ВИЧ, выбранных из абакавира, абакавира сульфата, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, ампренавира, атазанавира, атазанавира сульфата, AZT, каправирина, дарунавира, ddC, ddI, делавирдина, делавирдина мезилата, долутегравира, доравирина, эфавиренца, эфавиренца+эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, 4'этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, элвитегравира, эмтрицитабина, эмтрицитабина+тенофовира дизопроксил фумарата, эмвирина, энфувиртида, диданозина с энтеросолюбильным покрытием, этравирина,- 54 035028 фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина+зидовудина, лопинавира, лопинавира+ритонавира, маравирока, нелфинавира, нелфинавира мезилата, невирапина, PPL100, ралтегравира, рилпивирина, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, типранавира и викривирока.26. Соединение по п.18, которое представляет собой (1)
- (2) фармацевтически приемлемую соль27. Фармацевтическая композиция по пп.19, 20 или 21, в которой соединение представляет собой (1)28. Способ по пп.22-24 или 25, где соединение представляет собой (1) (2) фармацевтически приемлемую соль(2) фармацевтически приемлемую соль29. Соединение по п.18, которое представляет собой- 55 035028 (1)(2) фармацевтически приемлемую соль30. Фармацевтическая композиция по пп.19, 20 или 21, в которой соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль31. Способ по пп.22-24 или 25, где соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль32. Соединение по п.18, которое представляет собой (1)- 56 035028(2) фармацевтически приемлемую соль33. Фармацевтическая композиция по пп.19, 20 или 21, в которой соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль34. Способ по пп.22-24 или 25, где соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль35. Соединение по п.18, которое представляет собой (1)- 57 035028или (2) фармацевтически приемлемую соль36. Фармацевтическая композиция по пп.19, 20 или 21, в которой соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль37. Способ по пп.22-24 или 25, где соединение представляет собой (1)(2) фармацевтически приемлемую соль
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562203265P | 2015-08-10 | 2015-08-10 | |
| PCT/US2016/045946 WO2017027434A1 (en) | 2015-08-10 | 2016-08-08 | Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890425A1 EA201890425A1 (ru) | 2018-07-31 |
| EA035028B1 true EA035028B1 (ru) | 2020-04-20 |
Family
ID=56852398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890425A EA035028B1 (ru) | 2015-08-10 | 2016-08-08 | Противовирусные фосфодиамидные сложноэфирные бета-аминокислотные соединения |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9822138B2 (ru) |
| EP (1) | EP3334743B1 (ru) |
| JP (2) | JP6563585B2 (ru) |
| KR (1) | KR102163611B1 (ru) |
| CN (1) | CN107849071B (ru) |
| AR (1) | AR105643A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016305941B2 (ru) |
| CA (1) | CA2994720C (ru) |
| CL (1) | CL2018000351A1 (ru) |
| CO (1) | CO2018001296A2 (ru) |
| CR (1) | CR20180092A (ru) |
| EA (1) | EA035028B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP18018823A (ru) |
| HK (1) | HK1249107A1 (ru) |
| IL (1) | IL257156A (ru) |
| MA (1) | MA42615A (ru) |
| MX (1) | MX2018001729A (ru) |
| MY (1) | MY192607A (ru) |
| NI (1) | NI201800023A (ru) |
| PE (1) | PE20181016A1 (ru) |
| PH (1) | PH12018500292A1 (ru) |
| SV (1) | SV2018005629A (ru) |
| TN (1) | TN2018000048A1 (ru) |
| TW (1) | TWI639598B (ru) |
| WO (1) | WO2017027434A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201800514B (ru) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3285582B1 (en) * | 2015-03-26 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| US10745428B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-08-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir |
| WO2017106069A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral oxime phosphoramide compounds |
| JP2017182110A (ja) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | セイコーエプソン株式会社 | 表示システム、表示装置、情報処理装置及び情報処理方法 |
| EP3503895B1 (en) | 2016-08-25 | 2021-09-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral prodrugs of tenofovir |
| KR102305215B1 (ko) | 2016-10-14 | 2021-09-28 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
| EP3532069A4 (en) | 2016-10-26 | 2020-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS |
| WO2018119013A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir |
| BR112019012511A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-11-19 | Idenix Pharmaceuticals Llc | compostos antivirais de benzil-amina fosfodiamida, composição farmacêutica e uso do composto |
| JP7037667B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-03-16 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド |
| US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
| WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
| WO2020018399A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphinic amide prodrugs of tenofovir |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| EP3833437A1 (en) * | 2018-08-09 | 2021-06-16 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Compounds useful in hiv therapy |
| CN108623632A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-10-09 | 上海麦步医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
| US11071730B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
| CA3125991A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Brown University | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
| WO2020178769A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| AU2020231115A1 (en) | 2019-03-07 | 2021-08-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| CR20210687A (es) | 2019-06-25 | 2022-03-03 | Gilead Sciences Inc | PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO |
| WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| KR20220074917A (ko) | 2019-09-30 | 2022-06-03 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법 |
| WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| JP2023518433A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法 |
| AU2021320236A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| EP4337223A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
| CA3222277A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| EP4359389A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001047935A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
| WO2008005555A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| US5935946A (en) | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| DK2682397T3 (da) | 2000-07-21 | 2017-06-19 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| TWI444384B (zh) * | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US8680071B2 (en) | 2010-04-01 | 2014-03-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2011140640A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
| JP2014514295A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-19 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物 |
| BR112014003420B1 (pt) | 2011-08-16 | 2021-07-20 | Gilead Sciences, Inc | Hemifumarato de tenofovir alafenamida. composição, seus métodos de preparação e uso |
| EP3578563B1 (en) | 2011-12-22 | 2021-04-14 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| WO2017007701A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral phosphodiamide compounds |
-
2016
- 2016-08-08 EA EA201890425A patent/EA035028B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-08-08 MY MYPI2018000176A patent/MY192607A/en unknown
- 2016-08-08 US US15/231,365 patent/US9822138B2/en active Active
- 2016-08-08 TW TW105125206A patent/TWI639598B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-08-08 AU AU2016305941A patent/AU2016305941B2/en not_active Ceased
- 2016-08-08 MA MA042615A patent/MA42615A/fr unknown
- 2016-08-08 CR CR20180092A patent/CR20180092A/es unknown
- 2016-08-08 PE PE2018000216A patent/PE20181016A1/es unknown
- 2016-08-08 MX MX2018001729A patent/MX2018001729A/es unknown
- 2016-08-08 EP EP16759910.9A patent/EP3334743B1/en active Active
- 2016-08-08 KR KR1020187006590A patent/KR102163611B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-08 WO PCT/US2016/045946 patent/WO2017027434A1/en active Application Filing
- 2016-08-08 CA CA2994720A patent/CA2994720C/en active Active
- 2016-08-08 AR ARP160102427A patent/AR105643A1/es unknown
- 2016-08-08 CN CN201680046470.9A patent/CN107849071B/zh active Active
- 2016-08-08 TN TNP/2018/000048A patent/TN2018000048A1/en unknown
- 2016-08-08 JP JP2018506607A patent/JP6563585B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-09-25 US US15/714,786 patent/US20180065999A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-24 ZA ZA2018/00514A patent/ZA201800514B/en unknown
- 2018-01-25 IL IL257156A patent/IL257156A/en unknown
- 2018-02-07 NI NI201800023A patent/NI201800023A/es unknown
- 2018-02-07 CL CL2018000351A patent/CL2018000351A1/es unknown
- 2018-02-08 CO CONC2018/0001296A patent/CO2018001296A2/es unknown
- 2018-02-08 PH PH12018500292A patent/PH12018500292A1/en unknown
- 2018-02-09 SV SV2018005629A patent/SV2018005629A/es unknown
- 2018-03-09 EC ECIEPI201818823A patent/ECSP18018823A/es unknown
- 2018-07-09 HK HK18108839.8A patent/HK1249107A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-10 JP JP2019107685A patent/JP2019194200A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001047935A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
| WO2008005555A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PERTUSATI FABRIZIO; HINSINGER KAREN; FLYNN ÁINE SINÉAD; POWELL NED; TRISTRAM AMANDA; BALZARINI JAN; MCGUIGAN CHRISTOPHER: "PMPA and PMEA prodrugs for the treatment of HIV infections and human papillomavirus (HPV) associated neoplasia and cancer", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 78, 6 May 2014 (2014-05-06), AMSTERDAM, NL, pages 259 - 268, XP028847859, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.03.051 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA035028B1 (ru) | Противовирусные фосфодиамидные сложноэфирные бета-аминокислотные соединения | |
| RU2759902C2 (ru) | Антивирусные алифатические сложноэфирные пролекарства тенофовира | |
| US11123355B2 (en) | Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds | |
| EP3386512B1 (en) | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir | |
| US10736908B2 (en) | Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds | |
| WO2017007701A1 (en) | Antiviral phosphodiamide compounds | |
| EP3503895B1 (en) | Antiviral prodrugs of tenofovir | |
| JP2018531216A6 (ja) | 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物 | |
| EP3390413B1 (en) | Antiviral oxime phosphoramide compounds | |
| US11826375B2 (en) | Phosphinic amide prodrugs of tenofovir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |