EA033685B1 - Фармацевтические лекарственные формы - Google Patents

Фармацевтические лекарственные формы Download PDF

Info

Publication number
EA033685B1
EA033685B1 EA201790140A EA201790140A EA033685B1 EA 033685 B1 EA033685 B1 EA 033685B1 EA 201790140 A EA201790140 A EA 201790140A EA 201790140 A EA201790140 A EA 201790140A EA 033685 B1 EA033685 B1 EA 033685B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical dosage
dosage form
microcrystalline cellulose
present
drug substance
Prior art date
Application number
EA201790140A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790140A1 (ru
Inventor
Stefania Beato
Peggy Quinton
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of EA201790140A1 publication Critical patent/EA201790140A1/ru
Publication of EA033685B1 publication Critical patent/EA033685B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2036—Silicones; Polysiloxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального введения, выбранной из таблетки, капсулы и порошка, содержащей (a) лекарственное вещество 4-[(5R)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и (b) от 70 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы, и к способам изготовления указанной твердой фармацевтической лекарственной формы. Изобретение позволяет надежно производить данное лекарственное вещество в коммерчески целесообразном масштабе в виде фармацевтических лекарственных форм, которые соответствуют высоким стандартам качества лекарств для людей, в промышленном масштабе.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам для перорального введения, включающим лекарственное вещество 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]3-фторбензонитрил или его любую фармацевтически приемлемую соль. Оно дополнительно относится к способам изготовления указанных твердых фармацевтических лекарственных форм.
Уровень техники
Соединение 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил и способ его приготовления были раскрыты в WO 2007/024945, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Указанное соединение представлено формулой (1) и в данном документе именуется лекарственным веществом или соединением формулы (1)
Соединение формулы (1) обладает свойствами модифицирования гормонов коры надпочечников и может использоваться для лечения заболевания или расстройства, характеризующегося повышенными уровнями гормона стресса и/или пониженными уровнями андрогенного гормона у больного, посредством введения больному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно, соединение формулы (1) может использоваться для лечения сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, синдрома хронического стресса, синдрома Кушинга или метаболического синдрома, включающего введение больному терапевтически эффективного количества соединения, представленного посредством формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Указанные способы медицинского применения соединения формулы (1) были описаны в WO 2011/088188, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Некоторые кристаллические и аморфные формы соединения формулы (1) и способы для приготовления указанных форм были описаны в WO 2013/109514, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Однако до настоящего времени не были описаны конкретные фармацевтические композиции или фармацевтические лекарственные формы для доставки соединения формулы (1) пациентам.
Сущность изобретения
Поскольку каждый API обладает своими собственными физическими, химическими и фармакологическими характеристиками, для каждого нового API должны быть отдельно разработаны приемлемая фармацевтическая композиция и лекарственная форма.
Разработка фармацевтической композиции, фармацевтической лекарственной формы, а также коммерчески целесообразного фармацевтического способа получения соединения формулы (1) является особенно трудным процессом (помимо прочего) по следующим причинам.
Указанное соединение, особенно в своей фосфатно-солевой форме, является в высокой степени когезивным и, вследствие этого, подвержено сильной тенденции к агрегации. Было обнаружено, что данная агрегация является ответственной за слабое и неоднородное распределение лекарственного вещества в смеси с другими ингредиентами.
Кроме того, указанное лекарственное вещество при испытании имело плохие фармацевтические технологические характеристики. Например, при испытании оно не просеивается и является слаботекучим (ffc 1.1).
Указанное соединение, особенно в своей фосфатно-солевой форме, обладает очень низкой объемной плотностью лекарственного вещества (0,1-0,3 г/мл), которая связана с проблемами плохих технологических характеристик, например плохой текучестью и потребностью в специальных этапах прессования при производстве с целью получить указанное соединение в виде пероральной лекарственной формы приемлемого размера для удобства пациентов, которые должны проглатывать полученное в итоге лекарственное средство.
Главным образом из-за своей функциональной аминогруппы указанное соединение также подвержено химической нестабильности и несовместимости с другими ингредиентами.
В дополнение, указанное лекарственное вещество, особенно в своей фосфатно-солевой форме, является гигроскопичным, что вновь связано с проблемами со стабильностью.
Таким образом, трудно разработать фармацевтическую композицию для соединения формулы (1), которая является фармацевтически пригодной для обработки, и разработать фармацевтическую лекарственную форму, которая является стабильной и имеет приемлемый размер для легкого проглатывания.
- 1 033685
Более того, трудно разработать способ получения, который позволяет надежно производить соединение формулы (1) в коммерчески целесообразном масштабе в виде фармацевтических лекарственных форм, которые соответствуют высоким стандартам качества лекарств для людей, в промышленном масштабе.
Одной из трудностей было определить приемлемый наполнитель. В принципе, имеется три наполнителя, которые преимущественно применяют в фармацевтической области: лактоза, маннитол и микрокристаллическая целлюлоза (МСС). Однако было обнаружено, что применение лактозы в качестве наполнителя вызывает химическую деградацию продуктов после прессования соединения формулы (1) в таблетки. Применение маннитола в качестве внутригранулярного наполнителя вызывало проблемы с липкостью и обесцвечиванием ленты во время этапов прессования. Применение МСС считалось неприемлемым в качестве наполнителя для соединения формулы (1), поскольку МСС, как известно, связывают с эффектами абсорбции лекарственных веществ из-за ее аморфных участков. Поскольку МСС имеет отрицательно заряженную поверхность, эффекты абсорбции являются особенно проблематичными для катионных лекарственных препаратов, таких как соединение формулы (1). Также в связи с этим низкая объемная плотность (которая соответствует большой площади поверхности) катионного соединения формулы (1) является проблематичной и делает соединение еще более склонным к эффектам абсорбции. В частности, при низкой дозировке указанные эффекты абсорбции могут вызывать значительную потерю лекарственной доступности. В результате все утвержденные наполнители не принимали во внимание при разработке фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной формы соединения формулы (1).
Принимая во внимание указанные выше трудности и обстоятельства, неожиданным оказалось, что авторы настоящего изобретения обнаружили в нелогичных испытаниях, что применение МСС в качестве наполнителя для лекарственных форм соединения формулы (1) является возможным. Дополнительно было неожиданно обнаружено, что смешивание соединения формулы (1) с МСС превратило проблематично высококогезивное лекарственное вещество в очень хорошо фармацевтически перерабатываемую смесь.
С учетом этих неожиданных данных авторы изобретения настоящим представляют изобретение в следующих его аспектах.
В соответствии с первым аспектом изобретения представлена фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
(а) лекарственное вещество 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрил, как определено посредством формулы (1)
или его любую фармацевтически приемлемую соль;
(b) по меньшей мере 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
В соответствии со вторым аспектом изобретения представлен способ приготовления указанной фармацевтической лекарственной формы, включающий смешивание лекарственного вещества 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила с микрокристаллической целлюлозой.
В соответствии с третьим аспектом изобретения представлена фармацевтическая лекарственная форма, полученная посредством указанного способа.
Подробное описание изобретения
Далее настоящее изобретение описано и проиллюстрировано более подробно.
В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество 4-[(5Я)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил, в данном документе также именуемое соединением формулы (1), присутствует в виде (Я)-энантиомера 4-[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила. Однако он также может присутствовать в виде (Б)-энантиомера указанного соединения или в виде смеси указанных энантиомеров. Предпочтительно указанное лекарственное вещество присутствует в виде (Я)-энантиомера 4-[(5Я)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила по меньшей мере до 50%, более предпочтительно по меньшей мере до 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере до 98%, исходя из общего количества соединения 4-[6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила в фармацевтической лекарственной форме.
- 2 033685
В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество находится в своей свободной форме или в форме любой фармацевтически приемлемой соли, комплексной, кокристаллической, его гидрата или сольвата.
В одном варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в своей свободной основной форме.
В другом варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в виде фосфатной соли; в другом варианте осуществления - в виде монофосфатной соли; в другом варианте осуществления - в виде безводной монофосфатной соли (1:1 молярное отношение соединения формулы (1) и фосфата). Монофосфатная соль также именуется дигидрофосфат.
В одном варианте осуществления соединение формулы (1) присутствует в виде безводной монофосфатной соли в полиморфной форме, характеризующейся диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей по меньшей мере один или все из следующих характеристических пиков (2-тета, угол рефракции, ±0,2°): 12,9, 16,3, 20,4°. Указанная полиморфная форма описана в WO 2013/109514 А1 как Форма А. Более позднее раскрытие представляет способ приготовления данной формы и дополнительные подробности характеристик данной формы (пример 1) и включено в данный документ в виде ссылки.
В аспектах настоящего изобретения лекарственное вещество присутствует в фармацевтической лекарственной форме, подсчитанной исходя из его свободного основания, от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10%, более предпочтительно от 1 до 8%, еще более предпочтительно от 3 до 5 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
В аспектах настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма включает в себя микрокристаллическую целлюлозу, Ph.Eur., USP/NF, JP. В вариантах осуществления настоящего изобретения указанная МСС составляет по меньшей мере до 30, 30-95, 40-95, 50-95, 60-95, 70-95, 30-90, 40-90, 5090, 60-90, 70-90, 30-85, 40-85, 50-85, 60-85 или 70-85%. В предпочтительном варианте осуществления МСС присутствует от 30 до 95%, в более предпочтительном варианте осуществления от 50 до 90%, в еще более предпочтительном варианте осуществления от 70 до 85%, в еще более предпочтительном варианте осуществления от 70 до 84 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
МСС может иметь средний размер частиц, составляющий 30-300 мкм, 45-180 мкм, 70-130 мкм или 100±15 мкм, как измерено посредством лазерной дифракции, при этом указанный размер частиц измеряют посредством дифракции лазерного излучения.
МСС может иметь свободную объемную плотность, составляющую 0,2-0,5 г/мл, 0,25-0,4 г/мл или 0,31±0,03 г/мл.
В проиллюстрированных вариантах осуществления МСС имеет средний размер частиц, составляющий 100±15 мкм, и свободную объемную плотность, составляющую 0,31±0,03 г/мл. МСС указанного качества является коммерчески доступной как Avicel PH 102 от FMC BioPolymer (номинальный размер частиц 100 мкм; влажность 3,0-5,0%; свободная объемная плотность 0,28-0,33 г/см3) или Vivapur 102 от JRS Pharma (JRS=J. Rettenmaier & Sohne; средний размер частиц посредством лазерной дифракции 100 мкм; объемная плотность 0,28-0,33 г/см3) и в данном документе также именуется целлюлоза MK GR. Данное качество обеспечивает хорошие свойства таблеток, например хорошую твердость таблетки.
Преимущества применения МСС в композиции фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение лекарственного вещества формулы (1), состоят в том, что не происходит реакций химической деградации, как это наблюдается для лактозы, и нет проблем с липкостью и проблем с обесцвечиванием, как это наблюдается для маннитола. Дополнительно, преимущества МСС состоят в том, что она трансформирует высококогезивное лекарственное вещество, в частности высококогезивную фосфатную соль соединения формулы (1), ±. Например, без МСС лекарственное вещество не может быть просеяно, например, через через 0,8 мм сито, хотя первичный размер его частиц (приблизительно 4 мкм) меньше, чем размер отверстий сита. Вследствие сильной тенденции к агрегации лекарственное вещество образует более крупные агломераты вторичных частиц (с размером вплоть до 1 мм), которые уже не проходят через сито. Однако, если, например, фосфатную соль соединения лекарственного вещества формулы (1) смешивают с МСС в массовом отношении (масса соединения формулы (1) в виде монофосфатной соли: масса МСС), составляющем приблизительно 1:1, приблизительно 1:1.5, приблизительно 1:2, приблизительно 1:5, приблизительно 1:6, или более МСС, получают смешанный материал, который можно легко просеивать через 0,8 мм сито.
Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать регулятор сыпучести, предпочтительно они содержат регулятор сыпучести, предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой диоксид кремния, более предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния, Ph.Eur., USP/NF, JP.
Дополнительно представлена фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в которой указанный регулятор сыпучести присутствует от 0,1 до 5%, предпочтительно
- 3 033685
0,3-1,5%, более предпочтительно 0,6±0,3 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния, также именуемый гидрофильный пирогенный диоксид кремния, с площадью поверхности по BET, составляющей 200±25 м2/г, например, таким как является запущенный в серийное производство под торговым наименованием Аэросил 200 Pharma от Evonik (бывшая Degussa; площадь поверхности BET 200±25 м2/г; потеря при сушке <2,5 мас.%; рН 3,5-5,5).
Авторы настоящего изобретения время от времени испытывали проблемы разрушения порошковой заготовки (верхняя часть таблетки, т.е. верхняя крышка, расщепляется по краю крышки и ободу таблетки) и низкие значения твердости таблетки у таблеток фосфатной соли соединения лекарственного вещества формулы (1), когда данные таблетки были изготовлены без регулятора сыпучести или лишь с низкими уровнями регулятора сыпучести (приблизительно лишь 0,2%). Однако от приблизительно 0,5 мас.% регулятора сыпучести коллоидный диоксид кремния исходя из общей итоговой смеси, готовой для прессования в таблетки, тенденция к разрушению порошковой заготовки исчезала даже при высокой силе сжатия, и значения твердости таблетки были значительно повышены. Вследствие этого присутствие регулятора сыпучести в фармацевтической композиции соединения формулы (1) имеет преимущества, в частности, когда указанный регулятор сыпучести присутствует внегранулярно.
В соответствии с настоящим изобретением представлено применение коллоидного диоксида кремния для предотвращения проблем разрушения порошковой заготовки у таблеток, содержащих лекарственное вещество 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя:
(a) лекарственное вещество 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрил или его любую фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно указанное лекарственное вещество присутствует в виде фосфатной соли, более предпочтительно в виде монофосфатной соли;
(b) по меньшей мере 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы;
(c) регулятор сыпучести, предпочтительно указанный регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В более предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя:
(a) 0,5-20 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 30-95 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
(c) 0,1-5 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
В более предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением включает в себя:
(a) 0,5-20 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 30-95%, 50-95%, 70-90% или 80±5 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
(c) 0,1-5 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
Более конкретно, в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себя:
(a) 0,5-20 мас.%, предпочтительно 5-15 мас.%, более предпочтительно 10±2 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли; и (b) 50-95 мас.%, предпочтительно 70-90 мас.%, более предпочтительно 80±5 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы внутренней фазы, и внешняя фаза включает в себя:
(c) 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,2-1 мас.%, более предпочтительно 0,5±5 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы готовой смеси.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу
- 4 033685 (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себя:
(a) 5-15 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания лекарственного вещества 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-е]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 70-90 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы внутренней фазы;
и внешняя фаза включает в себя:
(c) 0,1-5 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы готовой смеси.
В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая дозировка включает в себя внутреннюю фазу (также именуется внутригранулярной фазой) и внешнюю фазу (также именуется внегранулярной фазой), при этом внутренняя фаза включает в себя:
(a) 5-15 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 70-90 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы внутренней фазы;
и внешняя фаза включает в себя:
(c) 0,2-1 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы готовой смеси.
Термины внутренняя фаза или внутригранулярная фаза относятся к той части композиции, которая является гранулированной (например, посредством влажного гранулирования) или уплотненной (например, посредством вальцевания).
Термины внешняя фаза или внегранулярная фаза относятся к той части композиции, которую добавляют к гранулированной или уплотненной внутренней фазе, чтобы изготовить с указанной внутренней фазой готовую смесь.
Термин готовая смесь относится к объединенным внутренней и внешней фазе, которая является готовой для прессования в таблетки или заполнения капсул.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать маннитол, предпочтительно она дополнительно включает в себя маннитол, более предпочтительно она включает в себя маннитол во внешней фазе.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный маннитол присутствует в фармацевтической лекарственной форме от 3 до 40 мас.%, предпочтительно 5-40 мас.%, более предпочтительно 5-15 мас.%, еще более предпочтительно 8-12 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
Более конкретно, в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный маннитол в указанных количествах присутствует во внешней фазе.
Предпочтительно указанный маннитол находится в качестве, приемлемом для прямого прессования (в данном документе также именуется маннитол DC), например, Parteck M 200 от Merck.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма включает в себя:
(a) 1-8% мас. предпочтительно от 3 до 5 мас.% подсчитанного исходя из его свободного основания по массе лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 30-90 мас.%, предпочтительно от 70 до 84 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
(c) 0,1-5 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 0,8 мас.% коллоидного диоксида кремния;
(d) 5-40 мас.%, предпочтительно от 8 до 12 мас.% маннитола;
необязательно дополнительно включая:
(e) 0,1-5 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 2,5 мас.% разрыхлителя, предпочтительно кроскармеллозы натрия (в данном документе также именуется Na-CMC XL), например, Ac-Di-Sol от FMC BioPolymer);
(f) 0,1-3 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 2,0 мас.% смазывающего вещества, предпочтительно магния стеарата, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме порошка, капсулы или таблетки, предпочтительно она может быть в форме таблетки.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая лекарственная форма имеет форму таблетки, и таблетка покрыта пленкой, т.е. покрытая пленочной оболочкой таблетка, при этом предпочтительно указанная пленка включает в себя поливиниловый спирт и необязательно пластификатор и краситель (например, Opadry Premix от Colorcon).
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения представлен способ приготовления фармацевтических лекарственных форм, как описано ранее в данном документе, включающий смешивание лекарственного вещества 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила с микрокристаллической целлюлозой (МСС).
- 5 033685
Предпочтительно указанное смешивание лекарственного вещества с МСС выполняют в качестве первого этапа способа перед любым этапом фильтрования, просеивания, уплотнения или прессования.
Указанное смешивание лекарственного вещества с МСС может быть выполнено с МСС только лишь в качестве эксципиента или с МСС в комбинации с регулятором сыпучести, предпочтительно коллоидным диоксидом кремния, и необязательно с разрыхлителем.
Предпочтительно указанный способ дополнительно включает в себя применение регулятора сыпучести для приготовления смеси, которая является готовой для таблетирования.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно характеризуется следующими этапами:
(1) смешивание лекарственного вещества 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-о]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила вместе с микрокристаллической целлюлозой и необязательно дополнительными ингредиентами, такими как коллоидный диоксид кремния, разрыхлителем, предпочтительно кроскармеллозой, и смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом (указанные ингредиенты образуют внутреннюю фазу) для получения прессуемой машиной смеси;
(2) прессование прессуемой машиной смеси посредством сухого гранулирования, предпочтительно посредством вальцевания, для получения уплотненного материала;
(3) смешивание уплотненного материала с коллоидной двуокисью кремния и необязательно с дополнительными ингредиентами, такими как наполнители, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и/или маннитол, более предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и маннитол, разрыхлители, предпочтительно кроскармеллоза натрия, и смазывающее вещество, предпочтительно магния стеарат (указанные ингредиенты образуют внешнюю фазу), для получения прессуемой машиной смеси (также именуется готовая смесь);
(4) прессование прессуемой машиной смеси посредством применения таблеточной машины для получения таблеток.
В особенно предпочтительном варианте осуществления процесс дополнительно характеризуется следующими этапами:
(1) смешивание лекарственного вещества 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-о]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрила вместе с микрокристаллической целлюлозой, коллоидным диоксидом кремния и разрыхлителем, предпочтительно кроскармеллозой, для получения смеси;
(2) просеивание смеси этапа (2), предпочтительно через 0,5-2 мм, более предпочтительно 0,6-1,0 мм, еще более предпочтительно 0,8 мм;
(3) смешивание просеянной смеси этапа (3) со смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом, для получения прессуемой машиной смеси;
(4) прессование прессуемой машиной смеси этапа (3) посредством сухого гранулирования, предпочтительно посредством вальцевания;
(5) просеивание уплотненной смеси этапа (4) предпочтительно через 0,5-2 мм, более предпочтительно 0,6-1,0 мм, еще более предпочтительно 0,8 мм;
(6) смешивание просеянного уплотненного материала этапа (5) с микрокристаллической целлюлозой, коллоидной двуокисью кремния, маннитолом и разрыхлителем, предпочтительно кроскармеллозой натрия, для получения смеси;
(7) смешивание смеси этапа (6) со смазывающим веществом, предпочтительно магния стеаратом, для получения прессуемой машиной смеси;
(8) прессование прессуемой машиной смеси этапа (7) посредством применения таблеточной машины для получения сердцевин таблеток;
(9) нанесение покрытия на сердцевины таблеток этапа (8) для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения представлены фармацевтические лекарственные формы, получаемые посредством любого из процессов вариантов осуществления, как описано ранее в данном документе.
В соответствии с четвертым аспектом изобретения представлено применение микрокристаллической целлюлозы для трансформации лекарственного вещества 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила в фармацевтически перерабатываемый материал.
В соответствии с пятым аспектом изобретения представлено применение коллоидного диоксида кремния для предотвращения проблем разрушения порошковой заготовки у таблеток, содержащих лекарственное вещество 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [ 1,2-с]имидазол-5-ил] -3 -фторбензонитрил.
В соответствии с шестым аспектом изобретения представлена фармацевтическая лекарственная форма для применения при лечении болезни Кушинга или синдрома Кушинга.
В соответствии с седьмым аспектом изобретения предоставлен способ лечении болезни Кушинга или синдрома Кушинга, включающий этап введения терапевтически эффективного количества фармацевтической лекарственной формы пациенту, страдающему указанной болезнью.
- 6 033685
Примеры
Пример 1. Изготовление таблеток.
Изготовление покрытых пленочной оболочкой таблеток соединения лекарственного вещества формулы (1), монофосфатной соли, проводится в соответствии с композицией, как показано в табл. 1. Такую же композицию используют для изготовления таблеток в дозировке 5, 10 и 20 мг.
Производство сердцевин таблеток состоит из этапов сухого гранулирования, калибровки, смешивания и таблетирования.
1. В подходящий контейнер добавляют приблизительно 50% микрокристаллической целлюлозы (часть 1) внутренней фазы и добавляют все количество лекарственного вещества с последующим оставлением 50% микрокристаллической целлюлозы (часть 2) внутренней фазы, Na-CMC-XL и Аэросил для получения слоя лекарственного вещества между двух слоев эксципиентов; смесь перемешивают в диффузионном смесителе.
2. Смесь этапа 1 просеивают через ситовую мельницу с качающейся решеткой (Frewitt MGW 520/6, 0,8 мм сито, круглая проволока, 57-104 об/мин).
3. Просеивают магния стеарат (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм), добавляют его к материалу этапа 2 и объединенные материалы перемешивают в диффузионном смесителе.
4. Прессуют смесь этапа 3 в сухом грануляторе, например роликовом прессе (Roller Bepex Hosokawa Pharmapaktor L-200/30P, интенсивность прессования 18 кН, скорость валков (оборачивание прессующего валка) 3-6 об/мин, скорость оборота винта должна быть адаптирована к интенсивности прессования).
5. Просеивают уплотненный материал этапа 4 через ситовую мельницу с качающейся решеткой (Frewitt MGW 520/6, 0,8 мм сито, круглая проволока, 57-104 об/мин).
6. Просеивают микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, Na-CMC-XL и Аэросил (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм), добавляют их к материалу этапа 5 и перемешивают в диффузионном смесителе.
7. Просеивают магния стеарат (ручное сито, размер решеток сита 0,8 мм), добавляют их к материалу этапа 6 и перемешивают объединенные материалы в диффузионном смесителе.
8. Прессуют готовую смесь этапа 7 с применением роторной таблеточной машины (пуансоны FETTE 1200i TP09, 8 Euro В, настройка силы сжатия 1-40 кН для соответствия намеченной твердости 80 Н для таблетки 5 мг, 100 Н для таблетки 10 мг, 160 Н для таблетки 20 мг).
9. Наносят покрытие на сердцевину таблетки этапа 8 в перфорированном дражировочном котле (Glatt GC 750 или 1000).
Общая готовая смесь для прочности различных дозировок может быть получена посредством проведения общего гранулирования и смешивания. Готовую смесь разделяют в соответствии с итоговым объемом партии таблеток с сердцевиной по прочности дозировки и прессуют на таблеточном прессе с целью получения итоговой таблетки с сердцевиной.
На полученные в результате сердцевины таблеток наносят покрытие в перфорированной с боковой вентиляцией установке для нанесения покрытия со стандартной водной суспензией для покрытия.
Таблица 1. Формула для всех дозировок в диапазоне 5-20 мг, объем композиции и партии для таблеток дозировки 10 мг даются в качестве показательных примеров, ингредиенты внутренней и внешней фазы перечислены отдельно.
Компонент Композиция внутренней фазы [%] Композиция таблетки с сердцевиной [%] Композиция таблетки, покрытой пленочной оболочкой [%] Композиция таблетки 10 мг [мг ] Количество для партии45,0 кг для таблеток 10 мг [кг]
Внутренняя фаза
Соединение формулы (1) в виде монофосфатной солиа (соответствует соединению формулы (1) в виде свободного основания) 14,31а (10,00) 6, 36а (4,44) 6, 12а (4,27) 14,310а (10,000) 2,862а
Целлюлоза МК GR 82, 19 36, 53 35, 12 82,190 16, 438
Аэросиль 200 РН 0,50 0,22 0,21 0,500 0, 100
Na-CMC-XL 2,00 0, 89 0, 85 2,000 0, 100
Магния стеарат 1,00 0,44 0,43 1,000 0,200
Масса внутренней фазы 100,00 100,000
- 7 033685
Внешняя фаза
Целлюлоза MK GR 43, 06 41,39 96, 860 19,372
Маннитол DC 10, 00 9, 62 22,500 4,500
Аэросиль 200 РН 0, 50 0,48 1,120 0,224
Na-CMC-XL 1, 00 0, 97 2,260 0,452
Магния стеарат 1, 00 0, 97 2,260 0,452
Масса готовой смеси, Масса таблетки с сердцевиной 100,00 225,000 45,000
Предварительно перемешанное покрытие 3, 85 9, 000 1,800
Красители 3, 85 9, 000 1,800
Очищенная водаь - - 10,200ь
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 100,00 234,000 46, 800
а Солевой коэффициент составляет 1,431. Количество лекарственного вещества необходимо регулировать, если содержание составляет <99,5%. Соответствующую компенсацию проводят посредством регулирования содержания целлюлозы MK GR.
b Воду, используемую во время гранулирования, удаляли в процессе сушки.
Таблица 2. Формула для всех дозировок в диапазоне 5-20 мг, объем композиции и партии для таблеток дозировки 10 мг приводятся в качестве показательных примеров, ингредиенты внутренней и внешней фазы перечислены в виде совокупных значений.
Целлюлоза MK GR 79,59 76, 51 179,050 35,810
Маннитол DC 10, 00 9, 62 22,500 4,500
Аэросиль 200 РН 0,72 0, 61 1,620 0,324
Na-CMC-XL 1,89 1,82 4,260 0, 852
Магния стеарат 1,44 1,40 3,260 0, 652
Масса таблетки с сердцевиной 100,0% 225,00 45,000
Предварительно перемешанное покрытие 3, 85 9, 000 1,800
Красители 3, 85 9, 000 1,800
Очищенная водаь - - 10,200ь
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 100% 234,000 46, 800
а Солевой коэффициент составляет 1,431. Количество лекарственного вещества необходимо регулировать, если содержание составляет <99,5%. Соответствующую компенсацию проводят посредством регулирования содержания целлюлозы MK GR.
b Воду, используемую во время гранулирования, удаляли в процессе сушки.
Таблица 3. Технические данные и текущий контроль производственного процесса (IPC) для таблеток с сердцевиной 5, 10 и 20 мг.
таблетка с сердцевиной 5 мг [%] таблетка с сердцевиной 10 мг [%] таблетка с сердцевиной 20 мг [ %]
Масса (20 таблеток) 112,5 мг ±15% 225,0 мг ±15% 450 мг ±10%
Форма круглая круглая круглая
Диаметр 7 мм 9 мм 11 мм
Толщина (20 таблеток) 2,8+0,3 мм 3,4±0,3 мм 4,4+0,3 мм
Твердость (20 таблеток, цель, диапазон среднего) 80+20 Н 100+20 Н 160+30 Н
Истираемость (таблетки 6,5 г) Не ломается <0,8% истирания Не ломается <0,8% истирания Не ломается <0,8% истирания
Время распадаемости (6 единиц, без диска, вода, 37°С) <15 мин <15 мин <15 мин
- 8 033685
Таблица 4. Технические данные и технологический контроль (IPC) для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 5, 10 и 20 мг.
таблетка, покрытых пленочной оболочкой, 5 мг [%] таблетка, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг [%] таблетка, покрытых пленочной оболочкой, 20 мг [%]
Масса (20 таблеток) 118,00 мг ±15% 234,00 +15% 446,00 мг +10%
Форма круглая круглая круглая
Диаметр 6,9-7,3 мм 8,9-9,3 мм 10,9-11,3 мм
Толщина (20 таблеток) 2,9+0,3 мм 3,5+0,3 мм 4,5+0,3 мм
Истираемость (таблетки 6,5 г) Не ломается Не ломается Не ломается
Время распадаемости(6 единиц, без диска, вода, 37°С) <15 мин <15 мин <15 мин
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (4)

1. Фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, выбранная из таблетки, капсулы и порошка, содержащая:
(а) лекарственное вещество 4-[(5К)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-о]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрил, как определено посредством формулы (1)
N (1) или его фармацевтически приемлемую соль;
(b) от 70 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от 70 до 95 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой указанное лекарственное вещество присутствует в виде фосфатной соли, предпочтительно в виде монофосфатной соли.
4. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой указанное лекарственное вещество, подсчитанное в расчете на свободное основание, присутствует от 0,5 до 20 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
5. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая регулятор сыпучести, который предпочтительно представляет собой диоксид кремния, более предпочтительно коллоидный диоксид кремния.
6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.5, в которой указанный регулятор сыпучести присутствует в количестве от 0,1 до 5 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
7. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая:
(a) лекарственное вещество 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-о]имидазол-5-ил]-3фторбензонитрил, присутствующее в виде фосфатной соли;
(b) 70-95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы;
(о) коллоидный диоксид кремния.
8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7, содержащая:
(a) 1-8 мас.% в расчете на свободное основание лекарственного вещества 4-[(5И)-6,7-дигидро-5Нпирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) 70-95 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
(о) 0,3-1,5 мас.% коллоидного диоксида кремния, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
- 9 033685
9. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая маннитол.
10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.8, в которой указанный маннитол присутствует в количестве от 3 до 40 мас.%, предпочтительно 5-40 мас.%, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
11. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая:
(a) от 3 до 5 мас.% в расчете на свободное основание лекарственного вещества 4-[(5И)-б,7-дигидро5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, присутствующего в виде монофосфатной соли;
(b) от 70 до 84 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
(c) от 0,4 до 0,8 мас.% коллоидного диоксида кремния;
(d) от 8 до 12 мас.% маннитола;
и, необязательно, дополнительно содержащая:
(e) от 1,5 до 2,5 мас.% разрыхлителя, предпочтительно кроскармеллозы натрия;
(f) от 1,0 до 2,0 мас.% смазывающего вещества, предпочтительно магния стеарата, исходя из общей массы указанной фармацевтической лекарственной формы.
12. Способ приготовления фармацевтической лекарственной формы, выбранной из таблетки, капсулы или порошка, по любому из предшествующих пунктов, включающий смешивание лекарственного вещества 4-[(5R)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила с микрокристаллической целлюлозой.
13. Способ по п.12, в котором смешивание лекарственного вещества с микрокристаллической целлюлозой выполняют в качестве первого этапа процесса перед любым из фильтрования, просеивания, уплотнения или прессования.
14. Способ по п.12 или 13, дополнительно включающий применение регулятора сыпучести для приготовления смеси, которая является готовой для таблетирования.
15. Способ по пп.12-14, дополнительно включающий следующие этапы:
(1) смешивание лекарственного вещества вместе с микрокристаллической целлюлозой и, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами, которые представляют собой регулятор сыпучести, разрыхлитель и/или смазывающее вещество, для получения прессуемой машиной смеси;
(2) прессование прессуемой машиной смеси посредством сухого гранулирования, предпочтительно посредством вальцевания, для получения уплотненного материала;
(3) смешивание уплотненного материала с коллоидным диоксидом кремния и, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами, которые представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, разрыхлитель и/или смазывающее вещество, для получения прессуемой машиной смеси;
(4) прессование прессуемой машиной смеси посредством применения таблеточной машины для получения таблеток.
16. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-11 для лечения болезни Кушинга или синдрома Кушинга.
EA201790140A 2014-07-07 2015-07-06 Фармацевтические лекарственные формы EA033685B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462021271P 2014-07-07 2014-07-07
PCT/IB2015/055098 WO2016005880A1 (en) 2014-07-07 2015-07-06 Pharmaceutical dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790140A1 EA201790140A1 (ru) 2017-05-31
EA033685B1 true EA033685B1 (ru) 2019-11-15

Family

ID=53610933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991359A EA201991359A1 (ru) 2014-07-07 2015-07-06 Фармацевтические лекарственные формы
EA201790140A EA033685B1 (ru) 2014-07-07 2015-07-06 Фармацевтические лекарственные формы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991359A EA201991359A1 (ru) 2014-07-07 2015-07-06 Фармацевтические лекарственные формы

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10143680B2 (ru)
EP (2) EP3412278A1 (ru)
JP (2) JP6731136B2 (ru)
KR (1) KR102468610B1 (ru)
CN (1) CN106470704B (ru)
AR (1) AR101116A1 (ru)
AU (1) AU2015287336B2 (ru)
BR (1) BR112016030243B1 (ru)
CA (1) CA2954393C (ru)
CL (1) CL2017000026A1 (ru)
CY (1) CY1120749T1 (ru)
DK (1) DK3166596T3 (ru)
EA (2) EA201991359A1 (ru)
EC (1) ECSP17008187A (ru)
ES (1) ES2686704T3 (ru)
HR (1) HRP20181406T1 (ru)
HU (1) HUE039037T2 (ru)
IL (1) IL249374B (ru)
LT (1) LT3166596T (ru)
MX (1) MX2016017315A (ru)
PE (1) PE20170201A1 (ru)
PH (1) PH12016502540A1 (ru)
PL (1) PL3166596T3 (ru)
PT (1) PT3166596T (ru)
SG (1) SG11201610227TA (ru)
SI (1) SI3166596T1 (ru)
TN (1) TN2016000557A1 (ru)
TW (1) TWI707682B (ru)
WO (1) WO2016005880A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088188A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Novartis Ag Use of an adrenal hormone-modifying agent
WO2013153129A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Novartis Ag Combination of somatostatin-analogs with 11beta-hydroxylase inhibitors
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191487A1 (en) 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7994183B2 (en) * 2007-03-13 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
EP2608775A2 (en) * 2010-08-27 2013-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
ES2613667T3 (es) * 2011-09-08 2017-05-25 Mereo Biopharma 2 Limited Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aromatasa
SG11201404061YA (en) 2012-01-17 2014-08-28 Novartis Ag New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2-c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
WO2013126326A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, compositions and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088188A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Novartis Ag Use of an adrenal hormone-modifying agent
WO2013153129A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Novartis Ag Combination of somatostatin-analogs with 11beta-hydroxylase inhibitors
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016005880A1 (en) 2016-01-14
TW201613586A (en) 2016-04-16
AU2015287336B2 (en) 2018-06-14
US20190060283A1 (en) 2019-02-28
SI3166596T1 (sl) 2018-10-30
ES2686704T3 (es) 2018-10-19
US10709691B2 (en) 2020-07-14
CA2954393C (en) 2022-07-19
LT3166596T (lt) 2018-09-25
KR102468610B1 (ko) 2022-11-21
PT3166596T (pt) 2018-10-19
JP2017520590A (ja) 2017-07-27
AU2015287336A1 (en) 2017-01-12
IL249374B (en) 2021-09-30
TN2016000557A1 (en) 2018-04-04
CY1120749T1 (el) 2019-12-11
CN106470704A (zh) 2017-03-01
BR112016030243A2 (pt) 2017-08-22
PL3166596T3 (pl) 2018-11-30
HUE039037T2 (hu) 2018-12-28
JP6731136B2 (ja) 2020-07-29
EA201991359A1 (ru) 2020-03-13
PE20170201A1 (es) 2017-04-08
KR20170029491A (ko) 2017-03-15
EP3412278A1 (en) 2018-12-12
BR112016030243B1 (pt) 2023-04-11
CA2954393A1 (en) 2016-01-14
US20170202808A1 (en) 2017-07-20
TWI707682B (zh) 2020-10-21
US10143680B2 (en) 2018-12-04
JP2019194221A (ja) 2019-11-07
DK3166596T3 (en) 2018-09-10
HRP20181406T1 (hr) 2018-10-19
PH12016502540A1 (en) 2017-04-10
EP3166596B1 (en) 2018-06-06
CN106470704B (zh) 2020-07-31
IL249374A0 (en) 2017-02-28
AR101116A1 (es) 2016-11-23
ECSP17008187A (es) 2018-03-31
EA201790140A1 (ru) 2017-05-31
EP3166596A1 (en) 2017-05-17
CL2017000026A1 (es) 2017-07-28
SG11201610227TA (en) 2017-01-27
MX2016017315A (es) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5401327B2 (ja) 溶出性の改善された錠剤
JP2011126916A (ja) プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
WO2017170858A1 (ja) 溶出性に優れた経口製剤
RU2613192C1 (ru) Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением
JP2017520619A (ja) セリチニブ製剤
TWI816080B (zh) 包括阿托伐他汀以及怡妥錠的雙層片劑及其製造方法
CA3047325A1 (en) Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
EA033685B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
JP6199922B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
CN105407875A (zh) 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法
EA041427B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
EP4279075A1 (en) A pharmaceutical composition comprising elagolix
JP6233911B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
AU2022342749A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid
WO2022117594A1 (en) Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin
WO2023149546A1 (ja) 経口固形製剤
JP2018009032A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2019530755A (ja) セレコキシブを含む錠剤
TW201609197A (zh) 每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ