EA032050B1

EA032050B1 - Пиразолопиримидиновые производные и их применение в качестве ингибиторов malt1

Info

Publication number: EA032050B1
Application number: EA201692105A
Authority: EA
Inventors: Кароль Писсо Солдерманн; Жан Канкар; Ахим Шлапбах; Оливер Зимиц; Марина Тинтельнот-Бломлей; Томас Цоллер
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-27
Publication date: 2019-03-29
Also published as: TR201910730T4; TWI709561B; AU2015265478B2; SI3149001T1; GT201600249A; PL3149001T3; US20180030061A1; EP3149001B1; EP3149001A1; MY182487A; PH12016501862A1; CN106170489B; JP2017516778A; HRP20191261T1; BR112016024545A2; RS59039B1; AU2015265478A1; CR20160548A; IL247949A0; MX2016015544A

Abstract

Изобретение описывает новые пиразолопиримидиновые производные формулы (I), которые в целом взаимодействуют с MALT1 протеолитической и/или автопротеолитической активностью и, в частности, которые могут ингибировать указанную активность. Кроме того, настоящее изобретение описывает получение указанных новых пиразолопиримидиновых производных, их применение в качестве лекарственного средства, особенно взаимодействием с MALT1 протеолитической и/или автопротеолитической активностью.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к их применению в лечении широкого диапазона заболеваний или расстройств, в частности заболеваний и расстройств, связанных с MALT1. Они могут включать, но не ограничиваются, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка или васкулитные заболевания, раковые заболевания кроветворного происхождения или солидные опухоли, включая хронический миелолейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому и другие лимфомы В-клеток.

Уровень техники настоящего изобретения

Важная роль MALT1 (транслокационный белок лимфомы-1, ассоциированный с лимфоидной тканью слизистых оболочек) в воздействии на иммунную реакцию описана в многочисленных публикациях. Например, Rudi Beyaert и др. (WO 2009/065897) описывает определенные соединения в качестве ингибиторов MALT1 протеолитической и/или автопротеолитической активности.

Исследования BCL10 и MALT1 дефицитных мышей предполагают, по-видимому, их важную роль в сигнальном каскаде от рецепторов антигена к фактору транслокации NFkB. Более того, хромосомные транслокации, приводящие к сверхэкспрессии BCL10 и MALT1, или приводящие к образованию констуитивно активного белка слияния API2-MALT1, по-видимому, обеспечивают неконтролируемую и независящую от стимулов активацию NFkB. Ингибиторы протеолитической активности MALT1 описаны с активностью в доклинических моделях лимфомы (Vincendeau et al. Int. J. Hematol. Oncol. 2013, 2, 409).

Более того, некоторые публикации предполагают, по-видимому, важную роль MALT1 и его протеолитической функции в сигнальных каскадах, запускаемых врожденными клеточными рецепторами, подобными дектиновым рецепторам, и в сигнальных каскадах, запускаемых сопряженными с G-белком рецепторами, во многих типах клеток.

Таким образом, по-видимому, существует потребность в обнаружении и разработке эффективных ингибиторов MALT1, обладающих ценными фармакологическим свойствами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

где R1 представляет собой галоген, циано или C^Cs-алкил;

R2 представляет собой C^Qs-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из CrQs-алкила, гидроксила, N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино, N-моно-C₁-C₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенила или ^-^-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен ^-^-алкокси, N,Nди-C₁-C₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный ^-^-алкилом, N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино или ^-^-алкокси-Сг^-алкилом, и/или два из указанных необязательных заместителя вместе с атомами, с которыми они соединены, могут образовывать аннелированное или спироциклическое 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом О; фенил, необязательно замещенный ^-^-алкокси; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено C₁-C₆алкилом; Rg или ^^ди-^-^-алкиламинокарбонил;

где Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено ^-^-алкилом, ^-^-алкоксиС₁-С₆-алкилом, ^-^-алкоксикарбонилом;

R представляет собой фенил, независимо замещенный одним, двумя или тремя Ra, 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rb, 3-пиридил, независимо замещенный одним - четырьмя Rc, или 4-пиридил, независимо замещенный одним четырьмя Rd; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -COOC₁-C₆-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, ^-^-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси, или N-моно- или NN^-CrCiалкиламинокарбонил; и/или два Ra вместе с кольцевыми атомами, с которыми они соединены, могут образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, причем любое кольцо замещено оксо;

Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой галоген; оксо; гидроксил; циано; C1-C6- 1 032050 алкокси, необязательно замещенный галогеном; С1-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆ -алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh или Rh; где

Rh представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, действующая как ингибитор MALT1, содержащая терапевтически эффективное количество указанного выше соединения и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является способ регулирования активности MALT1 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, действующего как ингибитор MALT1.

Подробное описание изобретения

В самом широком варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;

где R1 представляет собой галоген, циано или С₁-С₃-алкил;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Н^ди-С_гС₆-алкиламино, №моно-С_гС₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенила или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, N,Nди-С₁-С₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом, ^№ди-СгС₆-алкиламино или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилом, и/или два из указанных необязательных заместителя вместе с атомами, с которыми они соединены, могут образовывать аннелированное или спироциклическое 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом О; фенил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкокси; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆алкилом; Rg или ^№ди-С_гС₆-алкиламинокарбонил; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁-С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой фенил, независимо замещенный одним, двумя или тремя Ra, 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rb, 3-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rc, или 4-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rd; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -COOC₁-C₆-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси, или N-моно- или ^№ди-С_гС₆алкиламинокарбонил; и/или два Ra вместе с кольцевыми атомами, с которыми они соединены, могут образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, причем любое кольцо замещено оксо;

Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С1-С6алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh; или Rh; где

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Н№ди-С_гС₆-алкиламино, №моно-С_гС₆алкиламино, ORg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, N,Nди-С₁-С₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁-С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rb, 3пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rc, или 4-пиридил, независимо заме- 2 032050 щенный одним-четырьмя заместителями Rd; и

Rb, Rc и Rd представляют собой, как определено в п.1.

В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 представляет собой хлор, и оставшиеся заместители такие, как определено в п.1.

В ещё одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 представляет собой хлор;

R представляет собой 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rb; или R представляет собой 3-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rc; или R представляет собой 4-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rd; где Rb, Rc и Rd определены в п.1, и оставшиеся заместители определены в п.2.

R1 представляет собой галоген, циано или С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет собой С₁-Се-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-Сб-алкила, гидроксила, М,М-ди-С₁-Сб-алкиламино, М-моно-С₁-Сб-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, М,М-ди-С₁-Сб-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом, М,М-ди-С₁-С₆-алкиламино или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилом, или два из указанных необязательных заместителя вместе с атомами, с которыми они соединены, могут образовывать аннелированное или спироциклическое 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом О; фенил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкокси; 5-6-членный гетероарил, содержащий 12 гетероатома, выбранные из N и О, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил; Rg или Ы,М-ди-С₁-С₆алкиламинокарбонил; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой фенил, независимо замещенный двумя или тремя Ra; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -COOQ-Сб-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси, или N-моно- или N,N^^^-06алкиламинокарбонилом; и/или два Ra вместе с кольцевыми атомами, с которыми они соединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, причем любое кольцо замещено оксо.

В наиболее предпочтительном варианте предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил.

R1 представляет собой галоген;

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -СООС₁-С₆-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси, или N-моно- или ^М-ди-С^Сбалкиламинокарбонилом, и оставшиеся заместители имеют указанные выше значения.

В ещё одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение выбрано из

- 3 032050 (S)-1-(6-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-

3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1, 5-а]пиримидин-6 ил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3ил)мочевины;

(R)-1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-

3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-

з. j тт т/т т/т мт/т тт т/т т-т—6—ил) МОЧ ОВИНЫ f (R) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S) -1-(7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1- (2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(5-цианопиридин-З-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-(1- 4 032050 метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)-3-(5-метокси-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)мочевины;

(S)-метил З-хлор-5-(3-(2-хлор-7-(1 метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)бензоата;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-

а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(3циано-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)мочевины;

1-(З-хлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-

3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-1-метил-6-оксо-2-(1Н-пиразол-1-ил)-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5—

а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-этоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-

- 5 032050 изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-бромпиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-

а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(6(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)мочевины;

1-(З-хлор-4-(3-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-пиразол-1- ил)фенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3- (3,5-дихлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)мочевины;

1-(5-хлор-2-оксоиндолин-7-ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(1метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-З-ил)мочевины;

1-(5-хлор-2-((1-метилпирролидин-З-ил)окси)-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(7-(трет-бутил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(7-(втор-бутил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(R) -1-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5—

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-циклобутилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)-этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-бил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(2метоксиэтокси)этил)пиразоло-[1,5-а]пиримидин-б-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло[1,5—

- 6 032050

(R) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,4-диоксан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(R)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(R)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(R)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(R)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(метокси(фенил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-(метоксиметил)циклобутил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклобутил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(тетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин· 6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2- 7 032050 хлор-7-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(изопропоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(фуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,3-диметоксипропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(R) -1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-

3- ил)-3-(7-(1-(бензилокси)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)мочевины;

трет-бутил 2-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2 ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин-

4- карбоксилат;

1-(7-(3-оксабицикло[3,1,0]гексан-6-ил)-2-хлорпиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2- 8 032050 хлор-7-(5-оксаспиро[2,4]гептан-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)мочевины;

1- (5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-(пиридин-4ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

2- хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)уреидо)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-карбоксамид;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(7 (1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2метил-7-(1-метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-метил-7-(1метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-(метоксиметил)циклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклопропил)пиразоло[1,5—

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(7-(1(метоксиметил)циклопропил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(7-(1-(метоксиметил)циклопропил)-2-метилпиразоло[1,5—

1-(2-хлор-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4 ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,2-диметоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-(2-(диметиламино)этокси)этил)пиразоло[1,5—

- 9 032050

а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-((4-метилморфолин-З-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-( (S) -1-( (R)-2-метокси-пропокси)этил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З-ил)-3-(2-хлор-7-(5метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-(диметиламино)циклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(5-(дифторметил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(метокси(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-

3-ил)-3-(2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2

- 10 032050 фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2циано-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7(1-(2-метоксиэтокси) этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-((1R,2R)-1,2-диметокси-пропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-3(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-( (S)-1- ( ( (R)-тетрагидро-фуран-3ил)окси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-( (S)-1- ( ( (S)-тетрагидрофуран-3ил)окси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-( (S)-1- ( ( (S)-тетрагидро-фуран-3ил)метокси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-( (S)-1- ( ( (R)-тетрагидрофуран-3ил)метокси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2метил-7-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)мочевины;

(S)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)-3-(2-цианопиридин-4-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-3ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино)циклопропил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3- 11 032050 ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6 ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(R)-1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-пропан-2-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(R) -1-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-гидрокси-этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S) -1-(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(морфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(4-метилморфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорфенил)-3-(2хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1- (6-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-5-хлорпиридин-З-ил)

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

2- (3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6- ил)уреидо)-4-(трифторметил)пиридин 1-оксида;

(R) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2 хлор-7-(1-(диметиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(S) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2

- 12 032050 хлор-7-(1-(диметиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(2-метил-1-(метил-амино)пропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(4-метилморфолин-З-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

(R) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины; и (S) -1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины.

R1 представляет собой фтор;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Ν,Ν-ди-СгСб-алкиламино, Х-моно-С₁-С₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси или тетрагидрофуранилом или фенилом; где

R представляет собой 2-пиридил, замещенный одним четырьмя Rb; и

Rb независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh; или Rh; где

Rh представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.

В ещё одном другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 представляет собой фтор;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, М^ди-С|-С₆-алкиламино, ^моно-С|-С₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, М^ди-С|-С₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси-С1С6-алкилом, С1-С6-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 3-пиридил, замещенный одним-четырьмя Rc; и

Rc независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С1С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh; или Rh; где

Rh представляет собой 5-6 членное гетероциклил, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.

R1 представляет собой фтор;

- 13 032050

R2 представляет собой Ci-Сб-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, М,М-ди-С₁-С₆-алкиламино, Ы-моно-С₁-С₆-алкиламино,

O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси,

М,М-ди-С₁-С₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

R представляет собой 4-пиридил, замещенный одним-четырьмя Rd; и

Rd независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh; или Rh; где

Rh представляет собой 5-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.

Определения

Как применяют в настоящем изобретении, термин С₁-С₆-алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе, содержащей вплоть до 6 атомов углерода. Если не указано иначе, он относится к углеводородным группам, содержащим 1-6 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1-2 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и подобные.

Как применяют в настоящем изобретении, термин С_1-6алкилен относится к двухвалентной полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Термины С_1-4алкилен, С_1-3алкилен и С_1-2алкилен, следует интерпретировать соответственно.

Репрезентативные примеры С_1-6алкилена включают, но не ограничиваются, метилен, этилен, нпропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен и н-гексилен.

Как применяют в настоящем изобретении, термин С₁-С₆-алкокси относится к алкил-О-, где алкил определяют в настоящем изобретении выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и подобные. Обычно, алкокси группы содержат приблизительно 16 атомов углерода, 1-4 атомов углерода или 1-2 атомов углерода.

Как применяют в настоящем изобретении, термин С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном относится к С1-С6-алкилу, как определено выше, который может быть замещен одним или более галогенами. Примеры включают, но не ограничиваются, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2бромэтил.

Как применяют в настоящем изобретении, термин С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидроксилом относится к С1-С6-алкилу, как определено выше, который может быть замещен одним или более гидрокси. Примеры включают, но не ограничиваются, гидроксиметил, гидроксиэтил, 1,2дигидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и подобные.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ди-С1-6алкиламино относится к группе формулы -N(R_a)-R_a, где каждый R_a представляет собой С_1-6-алкил, который может быть одинаковым или различным, как определено выше. По аналогии, термин моно С_1-6алкиламино относится к группе формулы -N(H)-R_a, где R_a представляет собой С_1-6алкил, который может быть одинаковым или различным, как определено выше.

Как применяют в настоящем изобретении, термин С₃-С₆-циклоалкил относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам из 3-6 атомов углерода. Циклоалкил можно также называть карбоциклическим кольцом и наоборот, дополнительно ссылаясь на количество присутствующих атомов углерода. Если не указано иначе, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим 3-6 кольцевых атомов углерода или 3-4 кольцевых атомов углерода. Примерные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как применяют в настоящем изобретении, термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду; и он может в частности относится к хлору; и он может также в частности относится к фтору.

Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероциклил относится к гетероциклической группе, которая является, если не указано иначе, насыщенной или частично насыщенной и предпочтительно представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо (в случае полициклического кольца, в частности бициклическое, трициклическое или спироциклическое кольцо); и содержит 3-24, более предпочтительно 4-16, самое предпочтительное 5-10 и самое предпочтительное 5 или 6 кольцевых

- 14 032050 атомов; где один или более, предпочтительно 1-4, особенно один или два кольцевых атомов представляют собой гетероатом (причем оставшиеся кольцевые атомы, следовательно, представляют собой углерод). Соединяющее кольцо (т.е. кольцо, соединяющее молекулу) предпочтительно содержит 4-12, особенно 5-7 кольцевых атомов. Термин гетероциклил исключает гетероарил. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и подобные.

Замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклильную группу, независимо замещенную

1- 4, таким как одним, или двумя, или тремя, или четырьмя заместителями.

Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической или бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1-8 гетероатомов. Обычно гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему (например, 5-7членную моноциклическую или 8-10-членную бициклическую) или 5-7-членную кольцевую систему. Стандартные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-,

4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3- 4-, или 5-пиразинил, 2-пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.

Термин гетероарил также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильным, циклоалифатическим или гетероциклическим кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пиринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10фенантринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-,

4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-или 11-7Нпиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Нпиридо[2,3Д]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3Д]оксазолил, 2-, 4-или 5 4Н-имидазо [4,5d]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3Д]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4Н-пиридо [2,3-c] карбазолил, 2-, 3-,

6- , или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло [1,2-

Ь][2]бензазапинил. Стандартные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензимидазолил, и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.

Замещенный гетероарил представляет собой гетероарильную группу, содержащую один или более заместителей.

Как применяют в настоящем изобретении, термин арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей 6-20 атомов углерода в кольцевой части. Обычно, арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода. Кроме того, термин арил, как применяют в настоящем изобретении, относится к ароматическому заместителю, который может представлять собой одно ароматическое кольцо, или несколько ароматических колец, которые конденсированы вместе. Неограничивающие примеры включают фенил, нафтил или тетрагидронафтил.

Замещенный арил представляет собой арильную группу, замещенную 1-5 (таким как один, или два, или три) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, тиола, циано, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-тиоалкила, С₁-С₄алкенилокси, С₁-С₄-алкинилокси, галогена, С₁-С₄-алкилкарбонила, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонила, амино, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, С1-С4-алкиламинокарбонила, ди-С1-С4-алкиламинокарбонила, С₁-С₄-алкилкарбониламино, С₁-С₄-алкилкарбонил(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С₁-С₄-алкиламиносульфонила, где каждая из приведенных выше углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкокси остатки) может быть дополнительно замещена одним или более остатками, независимо выбранными, при каждом появлении, из галогена, гидроксила или С₁-С₄-алкокси групп.

- 15 032050

Как применяют в настоящем изобретении, термин пиридин или пиридил, необязательно замещенный гидрокси, например, 2-пиридил, 3-пиридил, или 4-пиридил-, относится к соответствующему гидроксипиридину или гидроксипиридилу, и они могут включать его таутомерную форму, такую как соответствующий пиридон или пиридонил.

Как применяют в настоящем изобретении термин пиридин или пиридил, необязательно замещенный оксо, например 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил-, относится к соответствующему пиридону или пиридонилу, и они могут включать свою таутомерную форму, такую как соответствующий гидроксипиридин или гидроксипиридил, при условии, что можно получить указанную таутомерную форму. Пиридин или пиридил, необязательно замещенный оксо, может, кроме того, относится к соответствующему пиридин-Ы-оксиду или пиридил-Ы-оксиду.

Как применяют в настоящем изобретении, термины соль или соли относится к соли присоединения кислоты или основания соединения настоящего изобретения. Соли включают в частности фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения, и которые обычно не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях, соединения настоящего изобретения способны образовывать соли кислоты и/или основания за счет наличия амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, ацетатной, аспартатной, бензоатной, безилатной, бромидной/гидробромидной, бикарбонатной/карбонатной, бисульфатной/сульфатной, камфорсульфонатной, хлоридной/гидрохлоридной, хлортеофиллонатной, цитратной, этандисульфонатной, фумаратной, глюцептатной, глюконатной, глюкуронатной, гиппуратной, гидройодидной/йодидной, изотионатной, лактатной, лактобионатной, лаурилсульфатной, малатной, малеатной, малонатной, манделатной, мезилатной, метилсульфатной, нафтоатной, напсилатной, никотинатной, нитратной, октадеканоатной, олеатной, оксалатной, пальмитатной, памоатной, фосфатной/гидрофосфатной/дигидрофосфатной, полигалактуронатной, пропионатной, стеаратной, сукцинатной, сульфосалицилатной, тартратной, тозилатной и трифторацетатной солями.

Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.

Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из групп I-XII периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить из основных или кислых групп общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией свободной кислоты данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K, или подобное), или реакцией свободного основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно, применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, по возможности. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20oe издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственные вещества, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и подобные, и их комбинации, как известно специалисту в данной области техники (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18oe издание. Mack Printing Company, 1990, стр.

- 16 032050

1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение заболеваний, замедление или приостановку развития заболевания, или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое, при введении субъекту, является эффективным для (1), по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения заболевания или расстройства, или состояния, (i) опосредованного MALT1, или (ii) связанного с активностью MALT1, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или нарушенной) MALT1; или (2) для снижения или ингибирования активности MALT1; или (3) снижения или ингибирования экспрессии MALT1; или (4) изменения концентрации белка MALT1. В другом неограничивающем варианте осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое, при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности MALT1; или снижения или ингибирования экспрессии MALT1 частично или полностью.

Как применяют в настоящем изобретении, термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, женским или мужским особям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления, субъект представляет собой примата. В еще других вариантах осуществления, субъект представляет собой человека.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ингибировать или ингибирование относится к снижению или подавлению указанного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или заметное снижение исходной активности биологической активности или процесса.

Как применяют в настоящем изобретении, термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к улучшению заболевания или расстройства (т.е., замедлению или прекращению или снижению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны пациенту. В еще другом варианте осуществления, лечить или лечение относится к регулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизация выраженного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоими. В еще другом варианте осуществления, лечить или лечение относится к предотвращению или задержке возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.

Как применяют в настоящем изобретении, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект будет получать пользу биологически, медицински или в качестве жизни в результате данного лечения.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическую композицию можно формулировать для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие агенты или буферы, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.

Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с

a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитолом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающими агентами, например, оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также

c) связующими, например, силикатом магния алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при желании

d) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или

e) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.

- 17 032050

Таблетки могут быть или покрытыми пленкой или кишечнорастворимой оболочкой согласно способам, известным в данной области техники.

Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соединения настоящего изобретения в виде таблеток, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предполагаемые для перорального применения, получают согласно способам, известным в области получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и привлекательные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются пригодными для получения таблеток. Данные вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал, или альгиновую кислоту; связующие, например, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. На таблетки не наносят или наносят покрытие известными способами, задерживая распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте и, посредством этого, обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно применять отсрочивающие по времени материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть предоставлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Определенные инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории успешно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции можно стерилизовать, и/или они содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают согласно стандартным способам смешения, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50%, активного ингредиента.

Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения настоящего изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства бывают в виде повязки, содержащей поддерживающий элемент, контейнер, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость, доставляющий соединение через кожу хозяина с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средство, закрепляющее устройство на коже.

Подходящие композиции для местного применения, например, на коже и глазах, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки аэрозоля или подобные. Данные местные системы доставки будут в частности подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и подобных. Таким образом, они особенно подходят для применения в местных, включая косметические, составах, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, изотонические агенты, буферы и консерванты.

Как применяют в настоящем изобретении, местное применение может также относится к ингаляции или к интраназальному применению. Их можно удобно доставлять в виде сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или частиц со смесью компонентов, например с фосфолипидами) из порошкового ингалятора или спрей-аэрозоля из контейнера под давлением, насоса, форсунки, распылителя или небулайзера, с или без применения подходящего пропеллента.

Кроме того, настоящее изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение определенных соединений.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы настоящего изобретения можно получить, применяя безводные ингредиенты или ингредиенты, содержащие небольшое количество влаги и условия с низкой содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить так, чтобы сохранять ее безводной. Соответственно, безводные композиции упаковывают, применяя материалы, о которых известно, что они препятствуют воздействию воды, так что их можно включать в подходящие наборы для формулирования. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются, герметичную фольгу, пластиковые упаковки, однодозовые контейнеры (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.

- 18 032050

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат один или более агентов, которые снижают скорость, с которой будет разрушаться соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Данные агенты, которые называют в настоящем изобретении стабилизаторами, включают, но не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы, и т.д.

Получение соединений настоящего изобретения

Получение соединений настоящего изобретения осуществляют, как показано на схеме 1.

Схема 1

Обработка активированной кислоты, например, активированной в виде имидазолида, дианионом моноэфира малоната дает после обработки β-кетоэфир 2. Конденсация с С1 эквивалентом, например, диметилформамиддиметилацеталем или триэтилортоформиатом, с последующей циклоконденсацией с аминопиразолами в органическом растворителе, подобном этанолу, при повышенной температуре дает замещенные пиразолопиримидины 3. В случае применения хиральной кислоты на стадии 1, в зависимости от заместителей, может протекать частичная рацемизация при осуществлении последовательности реакций. В данном случае конечный продукт можно очистить до высокой энантиомерной чистоты хиральной хроматографией, обычно как показано для примера 119.

Деблокирование эфира дает кислоту 4. Перегруппировка Курциуса кислоты 4 дает промежуточный изоцианат, который может реагировать с подходящим анилином или аминопиридином в реакции в одном горшке, образуя конечные продукты.

Получение аминопиразолов, подобных 3-амино-5-хлорпиразолу, (схема 2):

проводят следующим образом

Схема 2 t-BuONO, CuCI, на

ΗΝΟ3, Ас2О ‘Ν'

ACN, (ГС

АсОН, 0°С

S С« толуол, 11 (ГС

Fe, NH4CI h₂n

EtOH, 50°С

CI а

Обработка аминопиразола в условиях реакции Зандмейера дает 3-хлорпиразол. Нитрование дает Nнитропиразол, который подвергается перегруппировке при нагревании до требуемого 3-хлор-5нитропиразола. Восстановление нитрогруппы, применяя железо, олово или хлорид олова дает, наконец, требуемый 3-амино-5-хлорпиразол 10.

Анилины и аминопиридины, применяемые в настоящем изобретении, можно получить, применяя следующую схему:

Схема 3

С

Замещенный пара-нитро-хлорбензол или п-нитрохлорпиридин обрабатывают нуклеофилом в инертном растворителе, подобном DMF, получая замещенный продукт 12. Нуклеофил в данном случае

- 19 032050 может представлять собой депротонированные спирты, амины, лактамы или гетероциклы, например, анион 1,2,3 триазола. Наконец, восстановление нитро заместителя, применяя олово или железо в кислой среде, дает требуемые аминофенильные или аминопиридильные производные 13.

Альтернативно, анилины или аминопиридины можно получить перегруппировкой Курциуса подходящих арильных кислот (схема 4):

Схема 4

Обработка кислоты 14 дифенилфосфорилазидом и основанием в трет-бутаноле дает защищенное трет-бутоксикарбонилом амино соединение 15, которое можно деблокировать в кислых условиях, применяя HCl или TFA, получая требуемый анилин/аминопиридин 16.

Определенные аминопиридины и анилины можно получить катализируемой палладием конденсацией арилгалогенида с бороновой кислотой согласно схеме 5:

Схема 5

Пиридоны настоящего изобретения обычно получают алкилированием гидроксипиридинов (Схема

6):

Схема 6

Обработка гидроксипиридина 19 основанием, например, карбонатом калия и алкилгалогенидом приводит к образованию пиридона 20 и алкоксипиридина 22. В зависимости от заместителей в реагентах можно добиться селективности относительно одного или другого продукта реакции. После разделения продуктов, каждое из соединений можно восстановить, применяя обычные способы восстановления, опосредованные железом или оловом, получая аминопиридоны 21, а также аминоалкоксипиридины 23.

Экспериментальная часть

Сокращения

Ас₂О - уксусный ангидрид;

AcOEt - этилацетат;

АсОН - уксусная кислота;

Boc2O - ди-трет-бутилдикарбонат;

Bs - уширенный синглет;

BuLi - н-бутиллитий;

CaCl₂ - хлорид кальция;

CCl₄ - тетрахлорид углерода;

CDI - карбонилдиимидазол;

CHCl3 - хлороформ;

CH₃CN - ацетонитрил;

CO2 - диоксид углерода;

Cs2CO3 - карбонат цезия;

D - дуплет;

DAST - трифторид диэтиламиносеры;

DCE - 1,2-дихлорэтан;

DCM - дихлорметан;

DMF - диметилформамид;

DMSO - диметилсульфоксид;

DPPA - дифенилфосфорилазид;

- 20 032050

Et₂O - диэтиловый эфир;

Et₃N - триэтиламин;

EtOH - этанол;

h - час;

HCl - хлористо-водородая кислота;

гепт. - гептет;

H2O - вода;

H₂SO₄ - серная кислота;

НСНО - формальдегид;

НСООН - муравьиная кислта;

HNO₃ - азотная кислота;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

HV - высокий вакуум;

iPrOH - изопропанол;

1ST - International Sorbent Technology (поставщик);

K₂CO₃ - карбонат калия;

KNO₃ - нитронадкислота калия;

KOH - гидроксид калия;

LDA - диизопропиламид лития;

LiAlH₄ - литийалюмогидрид;

LiCl - хлорид лития;

LiOH - гидроксид лития;

mCPBA - мета-хлорпербензойная кислота;

MeI - метилйодид;

МеОН - метанол;

MnO₂ - диоксид магния;

m - мультиплет;

М - молярный;

min - минута;

N - нормальный;

NaBH4 - боргидрид натрия;

NaBH(OAc)₃ - триацетоксиборгидрид натрия;

Na2CO3 - карбонат натрия;

Na2SO4 - сульфат натрия;

NaH - гидрид натрия;

NaHCO₃ - бикарбонат натрия;

NaIO₄ - периодат натрия;

NaOH - гидроксид натрия;

NH4Cl - хлорид аммония;

NMR - ядерный магнитный резонанс;

Pd/C - палладий на угле;

PdCl₂(PPh₃)₂ - дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П);

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);

Pd(PPh₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);

pTsOH - паратолуолсульфокислота;

q - квадруплет;

RT - комнатная температура;

Rt - время удерживания;

s - синглет;

СФХ - суперкритическая жидкостная хроматография;

t - триплет;

ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;

tBuOH - трет-бутанол;

TBAF - фторид тетрабутиламмония;

TFA - трифторуксусная кислота;

THF - тетрагидрофуран;

СПЖХ - сверхпроизводительная жидкостная хроматография;

XantPhos - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Аналитические способы

СПЖХ способы

Способ B1: Fast 4:Waters СПЖХ; колонка: Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 60°С, элюент А: Н₂О+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетат аммония, В: CH₃CN+0,04% HCOOH, градиент: 10-95% В в течение

- 21 032050

1,5 мин, поток: 1 мл/мин.

Способ В2: Способ LCMS_2_MIN_FINAL_ANALYSIS: Waters СПЖХ; колонка: Acquity HSS T3,

1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 60°С, элюент А: Н₂О+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетат аммония, В: CH₃CN+0,04%

HCOOH, градиент: 5%-98% В в течение 1,4 мин, поток: 1 мл/мин.

Способ B3: Способ LCMS_2_MIN_MONITORING: Waters СПЖХ; колонка: Ascentis Expresse C18 2,1x30 мм, 2,7 мкм, при 60°С, элюент А: Н₂О+0,05% TFA, В: CH₃CN+0,04% TFA, градиент: 2%-98% В в течение 1,4 мин, поток: 1 мл/мин.

Способ В4: Способ LCMS_SHORT: Waters СПЖХ; колонка: Acquity СПЖХ ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм, при 35°С, элюент А: Н₂О+0,1% TFA, В: CH₃CN+0,1% TFA, градиент: 5%-100% В в течение 1,5 мин, поток: 0,6 мл/мин.

Способ В5: Способ LCMS_2_MIN_POLAR: Waters СПЖХ; колонка: Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 50°С, элюент А: Н₂О+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетат аммония, В: CH₃CN+0,04% HCOOH, градиент: 2%-98% В в течение 1,4 мин, поток: 1,2 мл/мин.

Способ B6: Способ LCMS_SPECTRA: Waters СПЖХ; колонка: Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 50°С, элюент А: Н2О+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетат аммония, В: CH3CN+0,04% HCOOH, градиент: 5%-98% В в течение 1,4 мин, поток: 1,2 мл/мин.

Способ В7: Способ LCMS_10_MIN: Waters СПЖХ Acquity; колонка: Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 60°С, элюент А: Н2О+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетат аммония, В: CH3CN+0,04% HCOOH, градиент: 5%-98% В в течение 9,4 мин, поток: 1 мл/мин.

ВЭЖХ способы

Способ С1: ВЭЖХ Acid QC: Waters X-Bridge C18, 2,5 мкм, 3x50 мм, при 40°С, элюент А: Н₂О+0,1% TFA; В: CH₃CN +0,1% TFA. градиент 10-98% В в течение 8,6 мин, выдерживание в течение 1,4 мин, поток: 1,4 мл/мин.

Способ С2: Fast acid: Waters X-Bridge C18, 2,5 мкм, 3x30 мм, при 40°С, элюент А: вода+0,1% TFA; В: CH₃CN+0,1% TFA. градиент 10-98% В в течение 3 мин, выдерживание в течение 0,5 мин, поток: 1,4 мл/мин.

ГХ/МС Способ.

Способ D1: газовый хроматограф Finnigan Focus GC (Thermo Electron Corporation) одноквадрупольный масс-анализатор, EI, колонка Zebron ZB-5ms, 15мм, 0,25 мМ в.д., толщина пленки 0,25 мкм, 5% полисиларилен, 95% полидиметилсилоксан.

Способы получения

Способ А1: ВЭЖХ, Waters Sunfire C18 OBD, 5 мкм, 30x100мм, элюент А: Н₂О+0,1% TFA, В: CH₃CN +0,1% TFA.

Способ А2: ВЭЖХ, Waters X-Bridge C18 OBD, 5 мкм, 30x100мм, элюент А: Н₂О+7,3 мМ NH₄OH, В: CH₃CN+7,3MM NH4OH.

Способ A3: Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 С18, 5 мкм, 40x250мм, элюент А: Н₂О+0,1% TFA, В: CH₃CN +0,1% TFA.

Способ А4: ВЭЖХ, Waters X-Bridge C18 OBD, 10 мкм, 19x150мм, элюент А: Н₂О, В: CH3CN.

Способ А5: Thar СФХ 200, элюирование СО₂/МеОН в одной из следующих колонок:

Princenton PPU 250x30 мм, 100А, 5 мкм,

Princenton 4-ЕР 250x30 мм, 60А, 5 мкм,

Reprosil diNH₂ 250x30 мм, 100А, 5 мкм, Princenton Silica 250x30 мм, 60А, 5 мкм, Waters Atlantis Hilic Silica 250x30 мм, 5 мкм.

Часть А. Получение аминопиразолов.

А1. 5-Хлор-Ш-пиразол-З-амин

a) 5-Хлор-1Н-пиразол.

К раствору 1Н-пиразол-5-амина (23,6 г, 284 ммоль) в CH3CN (1 л) в атмосфере азота добавляли HCl (140 мл, 1420 ммоль, 32%) и хлорид меди (56,3 г, 568 ммоль) при 0°С. Изопентилнитрит (80 мл, 568 ммоль) добавляли при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 дней. Добавляли изопентилнитрит (20 мл, 0,5 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 5,5 дней. Реакционную смесь медленно выливали в гидроксид аммония (1 л, 25%) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ 1:0-4:6), получая 5-хлор-1Н-пиразол. M/z=103/105 [M+H]+, Rt=0,48 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) : δ ppm: 13,00 (уш с, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 6,29 (т, 1Н), изоамиловый спирт: 4,28 (т, 1Н), 3,41 (кв, 2Н), 1,30 (кв, 2Н), 0,85 (д, 6Н).

b) 5-Хлор-1-нитро-1Н-пиразол.

- 22 032050

К раствору 5-хлор-1Н-пиразола (3,88 г, 35,2 ммоль) в АсОН (5,10 мл, 89 ммоль) добавляли при 0°С по каплям 90% водный HNO₃ (5,10 мл, 35,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем, добавляли по каплям Ас₂О (12,92 мл, 137 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в воду со льдом и AcOEt, и добавляли Na₂CO₃ (33,6 г, 317 ммоль). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали водным насыщенным NaHCO₃ и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая 5-хлор-1-нитро-1Н-пиразол. M/z=146/148 [М-Н]^-, Rt=0,71 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) : δ ppm: 8,91 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н).

c) 5-Хлор-3-нитро-1Н-пиразол.

В автоклаве, 5-хлор-1-нитро-1Н-пиразол (5,44 г, 35,0 ммоль) растворяли в сухом анизоле (70 мл), и реактор герметично закрывали. Смесь нагревали при 140°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали, фильтровали, и фильтрат упаривали досуха. К остатку добавляли гексан, и суспензию озвучивали ультразвуком и растирали. Осадок фильтровали и промывали гексаном, получая 5-хлор-3-нитро-1Н-пиразол. M/z=146/148 [M-H]·, Rt=0,60 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ ppm: 7,29 (с, 1Н).

d) 5-хлор-1Н-пиразол-3-амин.

К раствору 5-хлор-3-нитро-1Н-пиразола (4,345 г, 29,2 ммоль) в МеОН (38 9 мл) аккуратно добавляли при комнатной температуре 32% водный HCl (57,3 мл, 583 ммоль). После охлаждения до 0°С, добавляли порциями SnCl₂ (27,6 г, 146 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали досуха, остаток разбавляли этилацетатом и добавляли 30% водный раствор NaOH до того, как рН станет основным. После охлаждения до 0°С в течение ночи, соли отфильтровывали через слой целита, и остаток на фильтре промывали AcOEt и водой. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха, получая 5хлор-1Н-пиразол-3-амин. M/z=118/120 [М+Н]⁺, Rt=0,36 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) : δ ppm: 11,54 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,20 (с, 1Н).

Часть В. Получение карбоксильных соединений.

B1. (R)-2-MeTOKCH-3-метилбутановая кислота

a) ^)-Бензил 2-гидрокси-3-метилбутаноат.

К D-альфа-гидроксиизовалериановой кислоте (5 г, 42,3 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли бензилбромид (6,00 мл, 50,8 ммоль) и DBU (6,38 мл, 42,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 64 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривали, и остаток растворяли в AcOEt/вода. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-9/1), получая ^)-бензил 2гидрокси-3-метилбутаноат. M/z=209 [M+H]⁺, Rt=0,95 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm: 7,46-7,29 (м, 5Н), 5,35 (д, 1Н), 5,14 (д, 2Н), 3,87 (дд, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 0,88 (д, 3H), 0,82 (д, 3H).

b) ^)-Бензил 2-метокси-3-метилбутаноат.

К ^)-бензил 2-гидрокси-3-метилбутаноату (7,8 г, 37,5 ммоль) в THF (150 мл) при -20°С добавляли NaH (1,80 г, 44,9 ммоль, 60% дисперсия в масле), и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. После охлаждения до 0°С, добавляли диметилсульфат (4,26 мл, 44,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 117 ч. Смесь гасили Et₃N, подкисляли 1N HCl, водную фазу экстрагировали ТВМЕ, и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ AcOEt: 1/0-9/1), получая ^)-бензил 2-метокси-3-метилбутаноат.

M/z=223 [М+Н]⁺, Rt=1,15 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,47-7,30 (м, 5Н), 5,26-5,10 (м, 2Н), 3,63 (д, 1Н), 3,27 (с, 3H), 2,05-1,90 (м, 1Н), 0,88 (д, 3H), 0,84 (д, 3H).

c) ^)-2-Метокси-3-метилбутановая кислота.

К ^)-бензил 2-метокси-3-метилбутаноату (3,4 г, 15,30 ммоль) в AcOEt (100 мл) добавляли Pd/C (0,81 г, 10% Pd). Смесь продували газообразным Н₂, и суспензию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, промывали AcOEt, и растворитель упаривали, получая ^)-2-метокси-3-метилбутановую кислоту. M/z=133 [M+H]⁺, Rt=0,54 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,63 (с, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,27 (с, 3H), 2,00-1,90 (м, 1Н), 0,91 (д, 3H, 0,87 (д, 3H).

В2. ^)-2-Метокси-3-метилбутановая кислота

.о

^)-2-Метокси-3-метилбутановую кислоту получали аналогично, как описано в способе В1, приме- 23 032050 няя L-альфа-гидроксиизовалериановую кислоту вместо D-альфа-гидроксиизовалериановой кислоты.

ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,6 (с, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,27 (с, 3H), 1,95 (дтд, 1Н), 0,91 (д, 3H), 0,87 (д, 3H).

B3. ^)-2-(2-Метоксиэтокси)пропановая кислота ^Х_он —_

Вг

К суспензии NaH (3,19 г, 80 ммоль, 60% дисперсия в масле) в DMF (60 мл) при 0 °С добавляли 2метоксиэтанол (2,75 мл, 34,8 ммоль). Через 30 мин, добавляли (И)-2-бромпропановую кислоту(1,5 мл, 16,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 чпри комнатной температуре. Смесь гасили водой, концентрировали и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая ^)-2-(2-метоксиэтокси)пропановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm: 12,56 (уш с, 1Н), 3,92 (кв, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,24 (с, 3H), 1,26 (д, 3H).

По аналогии были получены следующие кислоты:

Название	Структура	Аналитические данные
В4: (R)—2—(2— метоксиэтокси)пропановая кислота	О	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,60 (уш с, 1Н), 3,91 (кв, 1Н), 3,65-3,57 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, ЗН) , 3,24 (с, ЗН), 1,25 (д, ЗН).
В5: (3)-2-(2- (диметиламино)этокси)пропановая кислота	О X. A А N ОН 1 Д	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,7 93,70 (м, 2Η), 3,593,52 (μ, 1Η), 3,002,81 (μ, 2Η), 2,57 (с, 6Η) , 1,21 (д, 3Η) .
В6: (S)-2-( (R)-2- метоксипропокси)пропановая кислота	9	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,92 (кв, IH), 3,51-3,38 (м, 2Η), 3,30-3,25 (μ, 1Η) , 3,24 (с, ЗН), 1,26 (д, ЗН), 1,05 (д, ЗН) .
В7: (S)-2-(((R)-тетрагидрофуран- 3-ил)окси)пропановая кислота	О-Д ^Ο/γ^·'θΗ	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,59 (уш с, 1Н) , 4,18 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,75-3,59 (м, 4Н) , 1,87 (м, 1Н), 1,69 ЗН) .
В8: (S)-2-(((S)-тетрагидрофуран- 3-ил)окси)пропановая кислота	О-Д Чу о	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,60 (уш с, 1Н) , 4,22 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,76-3,57 (м, 4Н), 1,86 (м, 1Н) , 1,69 (м, 1Н) , 1,24 (д, ЗН) .
В9: (S)-2-(((S)-тетрагидрофуран- 3-ил)метокси)пропановая кислота	р	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,4 8 (уш с, 1Н) , 3,93 (м, 2Н), 3,70 (кв, 1Н),

- 24 032050

B11. 2,3-Диметоксипропановая кислота

a) Метил 2,3-дигидроксипропаноат.

Раствор метил 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилата (3 мл, 20,7 ммоль) и 1N HCl (25,9 мл, 25,9 ммоль) в МеОН (40 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь экстрагировали AcOEt, водную фазу экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая метил 2,3дигидроксипропаноат. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 5,38 (д, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,08-4,03 (м, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,57-3,52 (м, 2Н).

b) Метил 2,3-диметоксипропаноат.

Раствор метил 2,3-дигидроксипропаноата (500 мг, 4,16 ммоль), метилйодида (5,21 мл, 83 ммоль) и оксида серебра (9,65 г, 41,6 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1), получая метил 2,3-диметоксипропаноат. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,02 (дд, 1Н), 3,67 (д, 3H), 3,60-3,51 (м, 2Н), 3,30 (с, 3H), 3,24 (с, 3H).

c) 2,3-Диметоксипропановая кислота.

К раствору метил 2,3-диметоксипропаноата (190 мг, 1,28 ммоль) в THF (3 мл) добавляли NaOH (0,96 мл, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl, доводя рН до 2-3. Смесь экстрагировали AcOEt, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая 2,3-диметоксипропановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,74 (уш с, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,29 (с, 3H), 3,24 (с, 3H).

В12. 2,4-Диметоксибутановая кислота.

a) 3-Метоксидигидрофуран-2(3H)-он.

Раствор альфа-гидроксибутиролактона (1,33 г, 13,03 ммоль), метилйодида (8,15 мл, 130 ммоль) и оксида серебра (9,7 г, 41,9 ммоль) в сухом CHCl₃ (43,4 мл) перемешивали при 63°С в течение 3 ч в отсутствии света. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали, получая 3-метоксидигидрофуран-2(3H)-он. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,31 (тдд, 1Н), 4,24-4,14 (м, 2Н), 3,41 (д, 3H), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,12-2,01 (м, 1Н).

b) 2,4-Диметоксибутановая кислота.

H₂SO₄ (0,022 мл, 0,413 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-метоксидигидрофуран2(3Щ-она (1,6 г, 13,78 ммоль) и триметилртоформиата (2,92 г, 27,6 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в THF (28,3 мл), добавляли 2М водный LiOH (8,50 мл, 17,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли воду и AcOEt. Отделенный водный слой подкисляли 1N HCl до рН 1, экстрагировали AcOEt, и органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали, получая 2,4-диметоксибутановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,74 (дд, 1Н), 3,45-3,30 (м, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н).

В13. 5-Метилтетрагидрофуран-2-карбоновая кислота.

- 25 032050

К 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоте (2,15 г, 16,54 ммоль) в AcOEt (150 мл) добавляли Pd/C (0,880

г). Суспензию перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере Н₂. Реакционную смесь фильтровали, промывали AcOEt, и фильтрат упаривали, получая 5-метилтетрагидрофуран-2карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,50 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,01 (дп, 1Н), 2,192,11 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,46-1,35 (м, 1Н), 1,20 (д, 3H).

В14. 2-Метокси-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусная кислота

a) 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-ен-1-ол.

К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (5,0 г, 43,8 ммоль) в THF (146 мл) при -78°С добавляли по каплям 1N винилмагнийбромид в THF (52,6 мл, 52,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 часов и гасили насыщенным водным NH₄Cl. Смесь экстрагировали AcOEt, органический слой сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-1/1), получая 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-

2-ен-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 5,86-5,77 (м, 1Н), 5,19-5,03 (м, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,69 (тдт, 1Н), 3,23 (ддд, 2Н), 1,63 (ддкв, 1Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,32-1,21 (м, 2Н).

b) 4-(1-Метоксиаллил)тетрагидро-2Н-пиран.

К 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-ен-1-олу (4,93 г, 34,7 ммоль) в THF (217 мл) при -78°С добавляли NaH (2,77 г, 69,3 ммоль) в течение 30 мин, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С, добавляли диметилсульфат (6,63 мл, 69,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли Et3N (9,66 мл, 69,3 ммоль), смесь подкисляли 4N HCl и экстрагировали Et₂O. Органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ AcOEt 1/0-7/3), получая 4-(1-метоксиаллил)тетрагидро-2Н-пиран. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 5,63 (ддд, 1Н), 5,33-5,16 (м, 2Н), 3,90-3,78 (м, 2Н), 3,39-3,21 (м, 3H), 3,17 (с, 3H), 1,70-1,57 (м, 2Н), 1,44 (дт, 1Н), 1,29-1,12 (м, 2Н).

c) 2-Метокси-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусная кислота.

К 4-(1-метоксиаллил)тетрагидро-2Н-пирану (1 г, 6,40 ммоль) в CCl4 (12,8 мл), CH3CN (12,8 мл), воде (17,1 мл) добавляли NaIO₄ (5,20 г, 24,32 ммоль) и трихлорид рутения (0,027 г, 0,13 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый остаток удаляли фильтрованием, промывали CHCl3, фильтрат экстрагировали CHCl3, органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Остаток растворяли в DCM, фильтровали через слой целита и упаривали, получая

2-метокси-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,70 (с, 1Н), 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,52 (д, 1Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,17 (с, 3H), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,41 (дддд, 4Н).

В15. 1-( Диметиламино)циклопропанкарбоновая кислота

К 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоте (5,2 г, 48,9 ммоль) добавляли 37% формальдегид в Н₂О (10 мл, 134 ммоль) и по каплям муравьиную кислоту (13 мл, 332 ммоль). После 2 ч перемешивания при кипячении с обратным холодильником и охлаждения до комнатной температуры, добавляли 37% водн. HCl (5 мл, 58,6 ммоль), и смесь концентрировали. Остаток обрабатывали МеОН (3 мл) и Et₂O (20 мл), суспензию фильтровали, и твердый остаток сушили в вакууме, получая 1-(диметиламино)циклопропанкарбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 2,92 (с, 6Н), 1,70 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н).

В16. 2-(Метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота

a) Этил 2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоксилат.

К раствору диизопропиламина (5,93 мл, 41,6 ммоль) в THF (173 мл) при -78°С добавляли по каплям 10 М BuLi в гексан (4,16 мл, 41,6 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К данному свежеприготовленному раствору LDA при -78°С добавляли по каплям раствор ^)-этилтетрагидрофуран-

2-карбоксилата (5,0 г, 34,7 ммоль) в THF (173 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем, добавляли по каплям хлор(метокси)метан (2,90 мл, 38,1 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl и экстрагировали дважды AcOEt. Органический слой сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ AcOEt 1/0-1/3), получая этил 2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,08 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,59 (д, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,25 (с, 3H), 1,82 (м, 4Н), 1,18 (м, 3H).

- 26 032050

b) 2-(Метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота.

К раствору этил 2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоксилата (3,72 г, 19,8 ммоль) в THF (49,4 мл)/МеОН (24,7 мл)/воде (24,7 мл) добавляли моногидрат LiOH (0,91 г, 21,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь упаривали, остаток растворяли в AcOEt и подкисляли 1М водной HCl. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали, получая 2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 12,40 (уш с, 1Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,58 (д, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,25 (с, 3H), 1,87-1,76 (м, 4Н).

Часть С. Получение бета-кетоэфиров.

C1. ^)-трет-Бутил 4-метокси-З-оксопентаноат

К раствору ^)-2-метоксипропановой кислоты(10,0 г, 96 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С добавляли CDI (17,13 г, 106 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В отдельной колбе, к раствору 3-(трет-бутокси)-3-оксопропановой кислоты (22,2 мл, 144 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С добавляли по каплям 2М хлорид изопропилмагния в THF (139 мл, 279 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20 °С. Затем данный раствор добавляли по каплям к раствору ацетилимидазола при 0°С, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 10% водной лимонной кислотой (25 мл), экстрагировали AcOEt, промывали водным насыщенным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 100/0-70/30), получая ^)-трет-бутил 4-метокси-3-оксопентаноат. M/z=203 [M+H]+, Rt=0,91 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,85 (кв, 1Н), 3,54-3,46 (м, 2Н), 3,27 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н), 1,19 (д, 3H).

По аналогии были получены следующие кетоэфиры:

- 27 032050

Структура

Аналитические данные метокси-4-метил-Зоксопропаноат диметил-3метилциклопропил)С4 : трет-бутил

оксопентаноат оксопентаноат оксопентаноат оксопропаноат метилтетрагидрофур

2-ил)-3(2-метоксиэтокси)(2-метоксиэтокси)(1,4-диоксан-2-ил)

С8: (К)-трет-бу

С7: (S)-трет-бу^г трет-бутил 3

С9 :трет-бутил трет-бутил трет-бутил 3

^ТН ЯМР (400	МГц,	DMSO-d₆)
ppm: 3,42 (с	, 2Н) ,	1,41
9Н), 1,26 (с	, ЗН) ,	1,18
J=3,4 Hz, 2Н)	, 0,81	(Д, 2н:

^ХН ЯМР (400 МГц,	DMSO-d₆) δ
ppm: 4,08 (кв, ЗН)	, 3,62 (с,
1Н), 2,60-2,51	(с, 1Н),
1,65-1,55 (м, 1Н) ,	1,38-1,28
(м, 1Н) , 1,17 (т,	ЗН), 1,00
(д, ЗН), 0,80 (т,	ЗН) .
^ХН ЯМР (400 МГц,	DMSO-d₆) δ
ppm: 3,89 (кв,	1Н), 3,78
(кв, 1Н), 3,52	(д, 2Η),

^ХН ЯМР (400
ppm:	3,97 (
3,50	(м, 4Н)
2Н) ,	3,25 (с.
9Н) ,	1,20 (д,

^ХН ЯМР (400
ppm:	3,97 (
3,50	(м, 4Н)
2Н) ,	3,25 (с
9Н) ,	1,20 (д,

- 28 032050

СЮ: трет-бутил 5-	О р	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,56-3,45 (м, 2Н), 3,46-3,35 (м, 2Η), 3,21 (с, ЗН), 2,922,83 (м, 1Η) , 1,40 (с, 9Η) , 0,98 (д, 3Η).
метокси-4-метил-З-
оксопентаноат
СИ: (R)-трет-бутил	о о	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,85 (кв, 1Η) , 3,55- 3,45 (м, 2Η) , 3,27 (с, ЗН) , 1,40 (с, 9Η), 1,19 (д, ЗН).
4-метокси-З-
оксопентаноат
С12: трет-бутил 4-	0 ρ	Rt=l,12 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm: 7,47-7,31 (м, 5Н) , 4,89 (с, 1Н) , 3,50 (с, 2Н) , 3,29 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
метокси-З-оксо-4-
фенилбутаноат
С13: трет-бутил 3— (1 —	о о х. л II i	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,64 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,33-2,20 (м, 2Н) , 1,96-1,78 (м, ЗН) , 1,75-1,60 (м, 1Н) , 1,42 (м, 9Н) .
(метоксиметил)циклобу тил)-3-оксопропаноат

С14 * tost—бутил 3— (2-	Уз о о	1и СГА/ГО / /1 ПП А/ГПтт ПА/Г С ГУ _ ,-7 \ £ 11 /1141. 1·1±Μ< J-'l-lK-XZ <-<6/ С/ ppm: 7,70 (дд, 1Н) , 7,60 (ддд, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,12-7,01 (м, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3,84 (с, 2Н) , 1,36 (с, 9Н) .
метоксифенил)-3- оксопропаноат
С15: трет-бутил 3— (4 —	о о *	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,42 (ддд, 2Н), 1,93-1,81 (м, 2Н), 1,46-1,41 (м, 2Н) , 1,41 (с, 9Н) , 1,14 (с, ЗН).
метилтетрагидро-2Н- пиран-4-ил)-3-
оксопропаноат
С16: трет-бутил 4,5-	о р	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,94 (τ, 1Η) , 3,58 (д, 2Η) 3,52-3,42 (м, 2Н) , 3,34 (с, ЗН) , 3,23 (с, ЗН) , 1,40 (с, 9Н).
диметокси-3- оксопентаноат
С17: трет-бутил 3-	р 0 _О-АА+ \__1 1	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,79 (с, 1Н) , 3,77 (с, 1Η), 3,72 (тд, 1Н), 3,64 (дт, 1Η) , 3,57 (с, 2Н) ,
оксо-3- (тетрагидрофуран-3- ил)пропаноат

- 29 032050

		3,39-3,30 (м, 1Н), 2,11-1,89 (м, 2Н) , 1,42 (с, 9Н) .
С18: трет-бутил 3- оксо-4-(тетрагидро2Н-пиран-4- ил) бутаноат	О О САААф	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,84-3,74 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,29 (тд, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 1,96 (дддт, 1Н), 1,52 (ддд, 2Н), 1,41 (с, 9Н) , 1,25-1,08 (м, 2Н) .
С19: трет-бутил 4- изопропокси-3оксобутаноат	О 0	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,12 (с, 2Н), 3,59 (п, 1Н) , 3,44 (с, 2Н) , 1,42 (с, 9Н), 1,11 (д, 6Н).
С20: трет-бутил 4,6диметокси-3оксогексаноат	р 0 1	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,82- 3,75 (м, 1Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,37-3,20 (м, 2Н) , 3,28 (с, ЗН) , 3,18 (с, ЗН), 1,93-1,70 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
С20 :_____(R) -трет-бутил 4-(бензилокси)-3оксопентаноат	о о UUjjj.....	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 7,40-7,26 (м, 5Н), 4,55-4,49 (м, 2Н), 4,07 (кв, 1Н), 3,56-3,49 (м, 2Н) , 1,36 (с, 9Н), 1,26 (д, ЗН).
С21: трет-бутил 2— (3 — этокси-3оксопропаноил)морфоли н-4-карбоксилат	0 о о	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,21-4,11 (м, 1Н), 4,10 (кв, 2Н) , 4,03 (дд, 1Н) , 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,71-3,60 (м, ЗН) , 3,53-3,43 (м, 1Н) , 3,03-2,78 (м, 1Н) , 1,40 (с, 9Н), 1,18 (т, ЗН).
С22: трет-бутил 3— (3 — оксабицикло(3,1,01гек сан-6-ил)-3оксопропаноат	0 0 o^Z	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,81 (д, 2Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н) , 2,192,14 (м, 2Н) , 1,96 (т, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
С23: трет-бутил 3- оксо-3-(5- оксаспиро(2,41 гептан- 1-ил)пропаноат	г- 9 Р	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3, 82-3,73 (м, 2Н) , 3,65-3,44 (м, 4Н), 2,44-2,30 (м, 1Н) , 2,00-1,72 (м, 2Н) , 1,41 (2с, 9Н), 1,36-1,29 (м,

- 30 032050

		1Н), 1,27-1,22 (м, 1Н).
С24: трет-бутил 4- (диметиламино )-3,4- диоксобутаноат	1 Р О	M/z=216 [М+Н]+, Rt=0,82 мин (СПЖХ способ В2).
С25 :_____( S ) -трет-бутил 4-метокси-5-метил-3- оксогексаноат	1 9 ° χ^γ^Χχ^^θ__	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,49 (д, 2Н), 3,46-3,42 (м, 1Н) , 3,29 (с, ЗН) , 2,00 (пд, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,88 (д, ЗН), 0,84 (д, ЗН).
С26: трет-бутил 3— (1 — (метоксиметил)циклопр опил)-3-оксопропаноат	о р	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,60 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н) , 3,26 (с, ЗН) , 1,41 (с, 9Н), 1,16 (кв, 2Н), 0,92 (кв, 2Н).
С27: трет-бутил 4- метил-З-оксо-4- (тетрагидро-2Н-пиран- 4-ил)пентаноат	О''''⁴! О О	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,87 (ддд, 2Н), 3,55 (с, 2Н) , 3,32-3,23 (м, 2Н) , 1,86 (тт, 1Н) , 1,39 (с, 9Н), 1,37-1,30 (м, 2Н), 1,30-1,19 (м, 2Н), 1,00 (с, 6Н).
С28: трет-бутил 4,5- диметокси-4-метил-З- оксопентаноат	О 0 \	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,62-3,51 (м, 2Н), 3,42-3,37 (м, 2Н) , 3,24 (с, ЗН) , 3,21 (с, ЗН) , 1,41 (с, 9Н), 1,18 (с, ЗН).
С2 9 :_____( S ) -трет-бутил 4- (2- (диметиламино)этокси) -3-оксопентаноат	0 0 Ν __J____	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,95 (кв, 1Н) , 3,60- 3,19 (м, 4Η), 2,42 (тд, 2Η) , 2,16 (с, 6Η) , 1,40 (с, 9Η) , 1,19 (д, 3Η).
СЗО: трет-бутил 3— (4 — ( трет-бутокси)-2,4диоксобутил)морфолин- 4-карбоксилат	< > О 0 _ч Ч.аццаД'	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,03 (дкв, 1Η) , 3,57 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 2Η), 3,33 (с, 1Н) , 3,29 (с, 1Η) , 3,27-3,23 (м, IH), 3,08 (дд, 1Η), 2,89 (дд, 1Η), 2,78 (с, 1Η), 2,51-2,36 (μ, 1Η), 1,19 (Д, 18Η).

- 31 032050

С31: трет-бутил 2-(3-	Y о о	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,51-4,39 (м, 1Н), 3,62-3,50 (м, IH) , 3,42 (д, 1Η), 3,27 (д, 2Η), 2,56 (дт, 1Η) , 1,88 (д, 1Η) , 1,33 (д, 3Η), 1,12 (с, 18Η), 1,00- 0,82 (μ, 2Η) .
(трет-бутокси)-3-
оксопропаноил)пиперид ин-1-карбоксилат
С32 : ( S)-трет-бутил	0 0 .. сб'М 0	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,96 (dq, 1Η) , 3,60- 3,47 (м, 2Η) , 3,46-3,38 (μ, 3Η) , 3,26 (д, 3Η) , 1,41 (д, 9Η), 1,21 (дд, ЗН), 1,07 (дд, ЗН).
4~((R)-2-
метоксипропокси)-3- оксопентаноат
СЗЗ: трет-бутил 3— (1 —	1 0 О КА.А_О.1...	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 7,55 (д, 1Н) , 7,15 (д, 1Η) , 3,95 (с, 2Н) , 3,93 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н).
метил-1Н-имидазол-2-
ил)-3-оксопропаноат

С34: трет-бутил 3— (5 —	о о 1-----------	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,32-4,26 (м, 1Н) , 4,04 (дп, 1Η), 3,52 (д, 2Н), 2,14 (дддт, 1Н), 2,02-1,90 (м, ЗН), 1,42 (д, 9Н), 1,21 (дд, ЗН) .
метилтетрагидрофуран- 2-ил)-3-оксопропаноат

С35: трет-бутил 4-	о о <ДлА_о4__ ^0 ¹	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,84 (дт, 2Н) , 3,59- 3,47 (м, 2Н) , 3,29 (с, 2Н) , 3,28-3,20 (м, 4Н), 1,98-1,89 (м, IH) , 1,41 (с, 9Η) , 1,38 (дд, 4Η).
метокси-З-оксо-4-
(тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил)бутаноат
С36: трет-бутил 3— (1 —	1 Р °	^ΧΗ ЯМР (4 00 МГц, DMSO-66) δ 3,28 (с, 2Η) , 2,36 (с, 6Η) , 1,41 (с, 9Η) , 1,29-1,14 (μ, 2Η), 1,10-1,00 (μ, 2Η); Μ/ζ=228 [Μ+Η]+, Rt=0,61 мин (СПЖХ способ В2) .
(диметиламино)циклопр опил)-3-оксопропаноат

С37: трет-бутил 3— (2 —	о о	^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,85-3,77 (м, 2Н), 3,62-3,44 (м, 2Н) , 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 1,831,76 (м, ЗН) , 1,40 (с, 9Н) , 1,20 (м, 1Н).
(метоксиметил)тетраги
дрофуран-2-ил)-3-
оксопропаноат

- 32 032050

С38 :_____( S ) -трет-бутил З-оксо-4-(((R) тетрагидрофуран-3ил)окси)пентаноат	О—1 ^{0 0}® :\| \|\| ; -	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,21 (м, 1Н) , 4,05 (м, 1Н), 3,77-3,63 (м, 4Η), 3,51 (μ, 2Η) , 1,96-1,83 (μ, 2Η) , 1,40 (с, 9Η), 1,21 (д, 3Η).
С39 :_____( S ) -трет-бутил З-оксо-4-(((S)- т е тр а гидр о фур ан- 3 — ил)окси)пентаноат	О-к О О о. 11 I ~ ^ΌΤ	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,21 (м, 1Η) , 4,04 (м, 1Н), 3,76-3,63 (м, 4Η) , 3,51 (μ, 2Η) , 1,92 (μ, 2Η) , 1,40 (с, 9Η), 1,20 (д, 3Η).
С4 0 :_____( S ) -трет-бутил З-оксо-4-(((S)тетрагидрофуран-3ил)метокси)пентаноат	Ο-η О О ь^ААц.....	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,00-3,90 (м, 2Η) , 3,72 (кв, 1Н) , 3,62 (кв, 1Η) , 3,52 (м, 2Η) , 3,40 (д, 1Η) , 1,89 (μ, 1Η) , 1,80 (μ, 2Η) , 1,55 (μ, 1Η) , 1,40 (с, 9Η) , 1,20 (д, 3Η).
С41:_____( S ) -трет-бутил З-оксо-4-(((R)тетрагидрофуран-3ил)метокси)пентаноат	Ο-Д О о о. JL A 1	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,02-3,92 (м, 2Η), 3,73 (м, IH) , 3,63 (μ, 1Η), 3,55 (д, 1Η) , 3,42 (μ, 2Η), 1,921,76 (μ, 3Η) , 1,57 (μ, 1Η) , 1,41 (с, 9Η) , 1,40 (μ, 1Η) , 1,21 (д, 3Η).
С42:(S)-трет-бутил 4- (бензилокси)-3- оксопентаноат	о О	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 7,40-7,27 (м, 5Η) , 4,55-4,49 (м, 2Η), 4,07 (кв, 1Η), 3,62-3,50 (μ, 2Η) , 1,37 (с, 9Η), 1,26 (д, 3Η).

С43. (8)-трет-Бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-оксопентаноат

К раствору Boc-N-Me-L-аланина (5,0 г, 24,6 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С добавляли CDI (4,39 г, 27,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В отдельной колбе, 2М хлорид изопропилмагния в THF (35,7 мл, 71,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(третбутокси)-3-оксопропановой кислоты(5,68 мл, 36,9 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем, данный раствор добавляли по каплям к раствору ацилимидазола при 0°С, и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением 10% водной лимонной кислотой (100 мл), и водный слой экстрагировали дважды AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-7/3), получая ^)-трет-бутил 4((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-оксопентаноат. M/z=302 [M+H]+, Rt=1,23 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,41-4,32 и 4,18-4,10 (м, 1Н) 3,53-3,28 (м, 2Н), 2,80 и 2,74 (2с, 3H), 1,40 и 1,34 (2с, 18Н), 1,24-1,17 (м, 3H).

С44. (К.)-трет-Бутил 4-метокси-5-метил-3-оксогексаноат

К раствору ^)-2-метокси-3-метилбутановой кислоты (2,0 г, 15,1 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли CDI (2,78 г, 16,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнат- 33 032050 ной температуре в течение 24 ч. В отдельной колбе, 2М хлорид изопропилмагния в THF (25,0 мл, 49,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(трет-бутокси)-3-оксопропановой кислоты (3,68 мл, 22,7 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, данный раствор добавляли по каплям к раствору ацилимидазола при 0°С, полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением 10% водной лимонной кислотой (200 мл) и воды. Водный слой экстрагировали дважды AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-98/2), получая ^)-трет-бутил 4-метокси-5метил-3-оксогексаноат. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,48 (д, 2Н), 3,43 (д, 1Н), 3,28 (с, 3H), 2,011,96 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,88 (д, 3H), 0,83 (д, 3H).

С45. ^)-трет-Бутил 3-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)морфолин-4-карбоксилат

a) ^)-4-(трет-Бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновая кислота.

Смесь ^)-морфолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,63 ммоль) и Boc₂O (1,77 мл, 7,63 ммоль) в 10% растворе NaHCO3 в воде (10 мл, 7,63 ммоль) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли к смеси воду и AcOEt, и фазы разделяли. Водный слой подкисляли до рН 3-41М водной лимонной кислотой (12 мл) и экстрагировали 3 раза AcOEt. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST), растворитель упаривали, и остаток сушили в вакууме, получая ^)-4-(трет-бутоксикарбонил) морфолин-3-карбоновую кислоту. M/z=232 [M+H]+, Rt=0,70 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm: 12,94 (уш с, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,79 (ддд, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,39-2,97 (м, 2Н), 1,38 (д, 9Н).

b) ^)-4-трет-Бутил 3-метилморфолин-3,4-дикарбоксилат.

К смеси ^)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (1,31 г, 5,66 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли по каплям 2М триметилсилилдиазометан в гексане (8,0 мл, 16,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли к смеси воду, и водный слой экстрагировали дважды AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, водой, соляным раствором, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ AcOEt 1/0-7/3), получая ^)-4-трет-бутил 3-метилморфолин-3,4-дикарбоксилат. M/z=246 [M+H]+, Rt=0,89 мин (СПЖХ способ В2).

c) ^)-трет-Бутил 3-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)морфолин-4-карбоксилат.

При -78°С в атмосфере аргона раствор трет-бутилацетата (2,32 мл, 17,1 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли по каплям к смеси 2М LDA в THF /гептане/этилбензоле (7,49 мл, 15,0 ммоль) и сухом THF (10 мл). После 1 ч перемешивания при -78°С, раствор ^)-4-трет-бутил 3-метилморфолин-3,4-дикарбоксилата (1,05 г, 4,28 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 1М водный HCl и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST), и растворитель упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-4/1), получая ^)-трет-бутил 3-(3-(третбутокси)-3-оксопропаноил)морфолин-4-карбоксилат. M/z=330 [M+H]+, Rt=1,11 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm: 4,56 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,81-3,50 (м, 5Н), 3,38-3,34 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 1,41-1,34 (м, 18Н).

С46. (4S,5R)-тpeτ-Бyτил 4,5-диметокси-З-оксогексаноат.

- 34 032050

a) (2с,3К)-2,3-Дигидроксибутановая кислота.

К раствору L-треонина (2,2 г, 18,5 ммоль) в 0,5М водной H₂SO₄ (40 мл, 20 ммоль) добавляли по каплям при 0°С раствор нитрита натрия (4,14 г, 60 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в EtOH, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в воде, замораживали и лиофилизировали, получая (2с,3К)-2,3-дигидроксибутановую кислоту. ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O) δ ppm: 4,01 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 1,20 (д, 3H).

b) (2с,3К)-Метил 2,3-дигидроксибутаноат.

К смеси (2с,3К)-2,3-дигидроксибутановой кислоты (1,90 г, 15,8 ммоль) в МеОН (35 мл) при 0°С добавляли по каплям SOCl₂ (2,89 мл, 39,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-1/1), получая (2с,3К)-метил 2,3-дигидроксибутаноат. M/z=135 [M+H]+, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm: 4,09 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,83 (с, 3H), 1,31 (д, 3H).

c) (2с,3К)-Метил 2,3-диметоксибутаноат.

Раствор (2с,3К)-метил 2,3-дигидроксибутаноата (1,70 г, 12,7 ммоль), метилйодида (15,85 мл, 253 ммоль) и оксида серебра (17,6 г, 76 ммоль) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней в темноте. Смесь фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-1/1), получая (2с,3К)-метил 2,3диметоксибутаноат. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 3,85 (м, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,61 (м, 1Н), 3,29 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 1,07 (д, 3H).

d) (4S,5R)-трет-Бутил 4,5-диметокси-3-оксогексаноат.

При -78°С, раствор трет-бутилацетата (0,33 мл, 2,47 ммоль) в сухом THF (0,9 мл) добавляли по каплям к смеси сухого THF (0,9 мл) и 2М LDA в THF/гептане/этилбензоле (1,08 мл, 2,16 ммоль). После 1 часа перемешивания при -78°С, раствор добавляли через иглу по каплям к раствору (2с,3К)-метил 2,3диметоксибутаноата (100 мг, 0,62 ммоль) в сухом THF (0,9 мл).

Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1М водную HCl и экстрагировали AcOEt, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ AcOEt 1/0-9/1), получая (4S,5R)-трет-бутил 4,5-диметокси-3-оксогексаноат.

M/z=247 [М+Н]⁺, ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 3,78 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 3,21 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н), 1,06 (д, 3H), один CH₃ скрыт водой.

С47. ^)-трет-Бутта 4-((^ет-бутоксжарбонта)(метил)амино)-5-метил-3-оксогексаноат

a) ^)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метилбутаноат.

К смеси N-Me-Boc-Val-OH (2,0 г, 8,65 ммоль) в МеОН (29 мл) при 0°С добавляли по каплям 2М триметилсилилдиазометан в гексане (8,65 мл, 17,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли к смеси воду, и водный слой экстрагировали дважды AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой, соляным раствором, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-4/1), получая (S)-метил 2((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метилбутаноат. M/z=246 [M+H]⁺, Rt=1,15 мин (СПЖХ способ В2).

b) (А)-трет-Бутил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-метил-3-оксогексаноат.

При -78°С в атмосфере аргона, раствор трет-бутилацетата (2,20 мл, 16,3 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли по каплям к смеси 2М LDA в THF/гептане/этилбензоле (7,13 мл, 14,3 ммоль) и сухом THF (10 мл). После 1 ч перемешивания при -78°С, раствор ^)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил) (метил)амино)-3метилбутаноата (1,0 г, 4,1 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 1М водную HCl и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST), и растворитель упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-9/1), получая ^-третбутил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-метил-3-оксогексаноат. M/z=330 [М+Н] , Rt=1,34 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 4,29-3,95 (д, 1Н), 3,52-3,37 (м, 2Н), 2,68 + 2,61 (с, 3H), 2,14 (м, 1Н), 1,42-1,39 (м, 18Н), 0,87 (дд, 3H), 0,77 (дд, 3H).

Часть D. Получение С-замещенных пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилатов.

D1. ^)-2-Хлор-7-(1 -метоксиэтил) пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-карбоновая кислота

- 35 032050

a) (З)-трет-Бутил 2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-карбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-№,Х-диметилметанамина (12,4 мл, 94 ммоль) и (З)-трет-бутил 4-метокси-3оксопентаноата (18,9 г, 94 ммоль) перемешивали при 120 °С в течение 1,5 ч. Затем, добавляли раствор 5хлор-1Н-пиразол-3-амина (11,0 г, 94 ммоль) в EtOH (100 мл), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°С. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 100/0-70/30), получая (З)-трет-бутил 2-хлор-7(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=312-314 [М+Н]+, Rt=1,31 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,65 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,26 (кв, 1Н), 3,22 (с, 3H), 1,62 (д, 3H), 1,55 (с, 9Н).

b) ^)-2-Хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору ^)-трет-бутил 2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (15,0 г, 48,1 ммоль) в DCM (75 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (74 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Добавляли к остатку Et₂O, и суспензию упаривали досуха, получая ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту.

M/z=256-258 [М+Н]⁺, Rt=0,57 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,72 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,40 (кв, 1Н), 3,20 (с, 3H), 1,64 (д, 3H).

D2. 2-Хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

2-Хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту получали аналогично, как описано для соединения D1, применяя трет-бутил 4-метокси-4-метил-3-оксопентаноат вместо ^)-трет-бутил 4-метокси-3-оксопентаноата. M/z=270-272 [М+Н]⁺, Rt=0,77 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,55 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,21 (с, 3H), 1, 80 (с, 6Н).

D3. 2-Хлор-7-('1-метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

2-Хлор-7-(1-метилциклопропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту получали аналогично, как описано для D1, применяя трет-бутил 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопропаноат вместо (S)трет-бутил 4-метокси-3-оксопентаноата. Стадию а) осуществляли при 80°С в течение 41 ч. M/z=252 [M+H]⁺, Rt=0,75 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 13,7 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 1,53 (с, 3H), 1,10 (т, 2Н), 0,91 (т, 2Н).

По аналогии получали следующие соединения:

- 36 032050

Название	Структура	Аналитические данные
D4 : 7-(трет-бутил)-2хлорпиразоло[1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	чуА	M/z=254-256 [М+Н]+, Rt=0,75 мин (СПЖХ способ В2) .
D5 :_______2-хлор-7- (2- метилтетрагидробуран2-ил)пиразоло[1,5а)пиримидин-6карбоновая кислота	Ро	M/z=282-284 [М+Н]+, Rt=0,78 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 13,1 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Η) , 7,00 (с, 1Н) , 3,91 (кв, 1Η), 3,70 (кв, 1Н) , 2,45-2,26 (м, 2Η), 1,98-1,88 (м, IH), 1,85-1,77 (μ, 1Η), 1,74 (с, ЗН) .
D6: (S)-2-хлор-7-(1- (2- метоксиэтокси)этил)пи разоло[1,5- al пиримидин-6карбоновая кислота	''о V о	Μ/ζ=300-302 [Μ+Η]+, Rt=0,63 мин (СПЖХ способ Bl).
D7: (R)-2-хлор-7-(1- (2- метоксиэтокси)этил)пи разоло[1,5- а)пиримидин-6карбоновая кислота	Ό О	M/z=300-302 [M+H]+, Rt=0,63 мин (СПЖХ способ Bl).
D8 :_____2-хлор-7- (1,4- диоксан-2- ил)пиразоло[1,5- а)пиримидин-6- карбоновая кислота	0^ v? ^a--”OQr^Jk°^H	M/z=284-286 [M+H]+, Rt=0,57 мин (СПЖХ способ B2).

- 37 032050

D9 :________2-хлор-7- (1- метоксипропан-2ил)пиразоло Г1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	Χγ О ’ЭН ci—с Т 1	Μ/ζ=270-272 [Μ+Η]+, Rt=0,79 мин (СПЖХ способ В2).
DIO: (R)-2-хлор-7-(1метоксиэтил)пиразоло Г 1,5-а1пиримидин-6карбоновая кислота	θ а—с j J	M/z=256-258 [М+Н]+, Rt=0,63 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,72 (с, 1Н) , 7,03 (с, 1Η) , 5,40 (кв, 1Н) , 3,20 (с, ЗН) , 1,64 (д, ЗН).
D11:__________2-хлор-7- (метокси(фенил)метил) пиразоло(1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	Ola	M/z=318-320 [М+Н]+, Rt=0,82 мин (СПЖХ способ В2).
D12 :______2-хлор-7- (1- (метоксиметил)циклобу тил)пиразоло(1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	ci—< ) j	M/z=296-298 [М+Н]+, Rt=0,92 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 13,70 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Η), 6,96 (с, 1Н) , 3,95 (с, 2Η) , 3,34 (с, ЗН) , 2,65-2,55 (м, 2Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,10-1,92 (м, 1Н) , 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,65-1,55 (м, 1Н).
D13 :______2-хлор-7- (2- метоксифенил)пиразоло [ 1,5-а) пиримидин-6карбоновая кислота	о Cl—С 1	M/z=304-306 [М+Н]+, Rt=0,80 мин (СПЖХ способ В2).
D14 :______2-хлор-7- ( 4- метилтетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиразоло(1,5- al пиримидин-6- карбоновая кислота	CX τ ϊ а-< ΐ 1	M/z=296-298 [М+Н]+, Rt=0,63 мин (СПЖХ способ В2).
D15 :____2-хлор-7- (1,2- диметоксиэтил)пиразол о Г1,5-а1пиримидин-6карбоновая кислота	VV° ο	M/z=286-288 [М+Н]+, Rt=0,57 мин (СПЖХ способ В1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,77 (с, 1Н) , 7,04 (с, 1Η) , 5,65 (дд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н) , 3,79 (дд, 1Η), 3,31 (с,

- 38 032050

		3H), 3,25 (c, 3H).
D16: 2-хлор-7-	0 у Р Cl—< j J	M/z=268-270 [M+H]+, Rt=0,64 мин (СПЖХ способ B2).
(тетрагидрофуран-3ил)пиразоло Г1,5al пиримидин-6карбоновая кислота

D17: 2-хлор-7-	p·^ 9 ci—€ 7 J	M/z=296-298 [М+Н]+, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ В2).
((тетрагидро-2Н- пиран-4- ил)метил)пиразоло Г1,5 -al пиримидин-6-
карбоновая кислота

D18: 2-хлор-7-	X 0	M/z=270-272 [М+Н]+, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ В2).
(изопропоксиметил)пир азоло Г1,5-
al пиримидин-6- карбоновая кислота

D19: 2-хлор-7-(1,3-		M/z=300-302 [М+Н]+, Rt=0,67 мин (СПЖХ способ В2).
диметоксипропил)пираз оло Г1,5-а1пиримидин-
6-карбоновая кислота

D2 0:___________(R) -7- (1-	γ° mXj ^oh	M/z=332-334 [М+Н]+, Rt=0,94 мин (СПЖХ способ В1).
(бензилокси)этил)-2хлорпиразоло(1,5а!пиримидин-6карбоновая кислота

D21:_______________7- (3-	Y? _Ci.....лУ°	M/z=280-282 [М+Н]+, Rt=0,67 мин (СПЖХ способ В2).
оксабицикло(3,1,01гек
сан-6-ил)-2-
хлорпиразоло(1,5al пиримидин-6карбоновая кислота

D22: 2-хлор-7-(5-	V p 'он ci—c Ji J hr	M/z=294-296 [М+Н]+, Rt=0,65 мин (СПЖХ способ В2).
оксаспиро Г 2,41 гептан-
1-ил)пиразоло(1,5-
а!пиримидин-6- карбоновая кислота

- 39 032050

D23 :_________2-хлор-7- (диметилкарбамоил)пир азоло Г1,5- al пиримидин-6карбоновая кислота	Л°О а—ί Ϊ J	M/z=269-271 [M+H]+, Rt=0,49 мин (СПЖХ способ B2).
D24 :____________(S)-7- (1- метоксиэтил)-2метилпиразоло Г1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	Vo VO N	M/z=236 [М+Н]+, Rt=0,50 мин (СПЖХ способ В1).
D25 :_____2-метил-7- (1метилциклопропил)пира золо Г1,5-а1пиримидин6-карбоновая кислота	—К* 0 N	M/z=232 [М+Н]+, Rt=0,65 мин (СПЖХ способ В2).
D26: (S)-2-хлор-7-(1- метокси-2метилпропил)пиразоло Г 1,5-а)пиримидин-6карбоновая кислота	<>-Й J™	M/z=284-286 [М+Н]+, Rt=0,81 мин (СПЖХ способ В2).
D27 :______2-хлор-7- (1- (метоксиметил)циклопр опил)пиразоло(1,5а)пиримидин-6карбоновая кислота	—Ο ·χ \о n-._n-a_s_A_oh Cl·-( j J	M/z=282-284 [М+Н]+, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ В2).
D2 8 :_________________7- (1- (метоксиметил) циклопропил)-2этилпиразоло Г1,5 — al пиримидин-6карбоновая кислота	......7X+. IM	M/z=262 [М+Н]+, Rt=0,68 мин (СПЖХ способ В2).
D29 :______2-хлор-7- (2- (тетрагидро-2Н-пиран- 4-ил)пропан-2- ил)пиразоло(1,5- а)пиримидин-6карбоновая кислота	о	M/z=324-326 [М+Н]+, Rt=0,75 мин (СПЖХ способ В2).
D30 :____2-хлор-7- (1,2- диметоксипропан-2ил)пиразоло(1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	> ψ ? а—f ΐ J ⁴³³⁸⁴ ьг	M/z=300-302 [М+Н]+, Rt=0,77 мин (СПЖХ способ В2).

- 40 032050

D31: 2-хлор-7-(1-(2- (диметил- амино)этокси)этил)пир азоло[1,5- а]пиримидин-6карбоновая кислота	’''Ν'' S Ογ' θ Cl OH	M/z=313-315 [M+H]+, Rt=0,40 мин (СПЖХ способ Bl).
D32: 2-хлор-7-( ( S)-1((R)~2~ метоксипропокси)этил) пиразоло[1,5- al пиримидин-6карбоновая кислота	CE °4> о	M/z=314-316 [M+H]+, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ B2).
D33 :______2-хлор-7- (1- метил-1Н-имидазол-2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6карбоновая кислота	Y о a—f ΐ ]	M/z=278-280 [М+Н]+, Rt=0,44 мин (СПЖХ способ В2).
D34 :______2-хлор-7- ( 5- метил- тетрагидрофуран-2- ил)пиразоло[1,5- al пиримидин-6карбоновая кислота	V о снХЭ'У¹'⁰	M/z=282-284 [М+Н]+, Rt=0,760,7 7 мин (СПЖХ способ В2) , 2:1 транс/цис смесь, как определено ^ХН ЯМР.
D35 :__________2-хлор-7- (метокси-(тетрагидро2Н-пиран-4- ил)метил)пиразоло[1,5 -al пиримидин-6карбоновая кислота	O-\ t 1 s ЧЧуо ^он ^v''' 4Г	M/z=326-328 [М+Н]+, Rt=0,66 мин (СПЖХ способ В2).
D36 :______2-хлор-7- (1- (диметил- амино)циклопропил)пир азоло[1,5- al пиримидин-6карбоновая кислота	Z^NT 9 Cl—/yyyOH	M/z=281-283 [М+Н]+, Rt=0,46 мин (СПЖХ способ В2).
D37 :______2-хлор-7- (2- (метокси- метил)тетрагидрофуран -2-ил)пиразоло[1,5al пиримидин-6карбоновая кислота	...о <_zo „ о _Q /'N^ySiH 4====4^	M/z=312-314 [М+Н]+, Rt=0,77 мин (СПЖХ способ В2).

- 41 032050

D38: (S)-2-циано-7-	1 0^	* 0	M/z=247 [М+Н]+, Rt=0,52 мин (СПЖХ способ В1).
(1-
метоксиэтил)пиразоло[	№—/ \|
1,5-al пиримидин-6-
карбоновая кислота
D39: 2-хлор-7-		/	M/z=300-302 [М+Н]+, Rt=0,70
((1R,2R)-1,2-	i V	«80 0	мин (СПЖХ способ В2).
диметоксипропил)пираз	ν-_ν·\	''OH
	Cl—< I 1
оло[1,5-а1пиримидин-
6-карбоновая кислота
D40: 2-хлор-7-( ( S)-1-		О	M/z=312-314 [М+Н]+, Rt=0,67
(((R)-			мин (СПЖХ способ В1).
тетрагидрофуран-3-		’o
ил)окси)этил)пиразоло	Cl—< ? ]	''ДЗН
[1,5-а]пиримидин-6-
карбоновая кислота
D41: 2-хлор-7-( ( S)-1-		Э	M/z=312-314 [М+Н]+, Rt=0,65
( ( ( S ) -			мин (СПЖХ способ В1).
тетрагидрофуран-3-		0
ил)окси)этил)пиразоло		Ajh
	ci—С 1 Τ
[1,5-а]пиримидин-6-
карбоновая кислота
D42: 2-хлор-7-( ( S)-1-			M/z=326-328 [М+Н]+, Rt=0,76
( ( ( S ) -		мин (СПЖХ способ В1).
тетрагидрофуран-3-	Ζ/,,,^Ο	0
ил)метокси)этил)пираз		'OH
оло[1,5-а]пиримидин-
6-карбоновая кислота
D43: 2-хлор-7-( ( S)-1-			M/z=326-328 [М+Н]+, Rt=0,77
(((R)-		д>	мин (СПЖХ способ В1).
тетрагидрофуран-3-	//1,,. J)	о
ил)метокси)этил)пираз
оло[1,5-а]пиримидин-
6-карбоновая кислота
D44: 2-метил-7-(2-			M/z=262 [М+Н]+, Rt=0,71 мин
метил-			(СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400
тетрагидрофуран-2-		он	МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 12,96
ил)пиразоло[1,5-			(уш с, 1Н), 8,38 (с, 1Н),
а]пиримидин-6-			6,59 (с, 1Н), 3,88 (кв, 1Н),
карбоновая кислота			3,70 (кв, 1Н) , 2,56 (м, 1Н) ,
			2,46 (с, ЗН), 2,37 (м, 1Н) ,
			1,91 (м, 1Н), 1,75 (с, ЗН) ,
		1,70 (м, 1Н).
D45: (3)-7-(1-			M/z=332-334 [М+Н]+, Rt=0,96
(бензилокси)этил)-2-		0	мин (СПЖХ способ В1).
хлорпиразоло[1,5-	N.X ci—J	^АСН
а]пиримидин-6-
карбоновая кислота

- 42 032050

D46. (8)-2-Хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

a) Этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноат.

Этил изобутирилацетат (9,0 г, 5 6,9 ммоль), триэтилортоформиат (18,9 мл, 114 ммоль) и Ac₂O (10,7 мл, 114 ммоль) перемешивали при 135°С в течение ночи. Раствор концентрировали (16 мбар/60°С), получая этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноат в виде цис/транс смеси M/z=215 [M+H]+, Rt=0,93 и 0,99 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 7,84 и 7,66 (2с, 1Н), 4,27-4,06 (м, 4Н), 3,123,05 (м, 1Н), 1,27-1,15 (м, 6Н), 1,03-0,98 (м, 6Н).

b) (Этил 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат.

Этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноат (11,8 г, 55,1 ммоль) и 5-хлор-1Н-пиразол-3-амин (6,15 г, 52,3 ммоль) в EtOH (130 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси воду, и водную фазу экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали водным насыщенным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-9/1), получая (этил 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=268-270 [M+H]⁺, Rt=1,27 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 1,31 (д, 6Н), 1,36 (т, 3H).

c) 2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновая кислота.

Этил 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат (10,5 г, 39,3 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл) и добавляли 2N NaOH (39,3 мл, 79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. EtOH упаривали, добавляли AcOEt, и смесь подкисляли 1М водной HCl, получая белую суспензию. Твердый остаток фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме. Полученный в результате остаток обрабатывали AcOEt и экстрагировали водным насыщенным NaHCO₃. Водную фазу отделяли, подкисляли до рН=2, и осадок фильтровали и промывали холодным AcOEt, получая 2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. M/z=240-242 [M+H]⁺, Rt=0,83 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,83 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 4,58-4,47 (м, 1Н), 1,51 (д, 6Н).

По аналогии получали следующие соединения:

Название	Структура	Аналитические данные
D47: 7-(втор-бутил)-2-	О _α	M/z=252-254 [М-Н]-, Rt=0,94 мин (СПЖХ способ В2) .
хлорпиразоло Г1,5- al пиримидин-6-карбоновая кислота
D48 : 2-хлор-7-	^<Υ^> о _ci \==a._n^	[a], M/z=252-254 [М-Н]-, Rt=0,81 мин (СПЖХ способ В2) .
циклобутилпиразоло(1,5al пиримидин-6-карбоновая кислота
D49: 2-хлор-7-	У О ^clCk_NJ	[a], M/z=238-240 [М+Н]+, Rt=0,69 мин (СПЖХ способ В2) .
циклопропилпиразоло(1,5al пиримидин-6-карбоновая кислота

- 43 032050

D50: 2-хлор-7-(тетрагидро-	/	‘о	[a], M/z=268-270	[М+Н]+, способ
фуран-2-ил)пиразоле Г1,5-	Rt=0,67	мин (СПЖХ
al пиримидин-6-карбоновая		/чА	Аон	B2) .
кислота	Cl·-
D51: 2-хлор-7-(тетрагидро-				[а], М/	z=282-284	[М+Н]+,
2Н-пиран-4-ил)пиразоле[1,5-			Rt=0,69	мин (СПЖХ	способ
al пиримидин-6-карбоновая		m T	А_он	B2) .
кислота	α—
D52: 2-хлор-7-(метокси-				[а], М/	z=242-244	[М+Н]+,
метил)пиразоле[1,5-		! 0	0	Rt=0,56	мин (СПЖХ	способ
al пиримидин-6-карбоновая			•fOH	B2) .
кислота	Cl·-	χ 3
D53: 2-хлор-7-метил-			0	M/z=210	-212	[М-Н]-,
пиразоле[1,5-а1пиримидин-6-		Ν-·Α	Rt=0,65	мин (СПЖХ	способ
карбоновая кислота	Ci-		OH	B2) .
		N
D54: 2-хлор-7-(фуран-2-				[а], М/	z=264-266	[М+Н]+,
ил)пиразоле[1,5-			-°O	Rt=0,68	мин (СПЖХ	способ
al пиримидин-6-карбоновая				B2) .
кислота	Cl-	.../ 7 4===4. _N-
D55: 7-( 4-(трет-бутокси-		0 -(An		[а], М/	z=383-385	[М+Н]+,
карбонил)морфолин-2-ил)-2-			Rt=0,91	мин (СПЖХ	способ
хлорпиразоло[1,5-	1		B2) .
al пиримидин-6-карбоновая			Voh
кислота	Cl
D56: 2-хлор-7-(пиридин-4-		N		M/z=273	-275	[М+Н]+,
ил)пиразоле[1,5-			О	Rt=0,49	мин (СПЖХ	способ
al пиримидин-6-карбоновая		\=Α_ν^		B2) .
кислота	Cl—	-ΌΗ

[а] стадию с) осуществляли с моногидратом LiOH в THF/воде при 40°С.

D57. 2-Хлор-7-((4-метилморфолин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота о у

a) трет-Бутил 3-((6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил) морфолин-4-карбоксилат.

трет-Бутил 3-((6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)морфолин-4карбоксилат получали аналогично, как описано для соединения D1 стадии а), применяя трет-бутил 3-(4(трет-бутокси)-2,4-диоксобутил)морфолин-4-карбоксилат вместо ^)-трет-бутил 4-метокси-3-оксопентаноата. M/z=453-455 [M+H]+, Rt=1,36 мин (СПЖХ способ В2).

b) трет-Бутил 2-хлор-7-(морфолин-3-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат.

трет-Бутил 3-((6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)морфолин-4- 44 032050 карбоксилат (100 мг, 0,22 ммоль) в 4N HCl в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали, получая трет-бутил 2-хлор-7-(морфолин-3илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=353-355 [M+H]+, Rt=0,72 мин (СПЖХ способ

В2).

c) трет-Бутил 2-хлор-7-((4-метилморфолин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат.

К трет-бутил 2-хлор-7-(морфолин-3-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилату (70 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (4,5 мл) добавляли 37% водный формальдегид (40 мкл, 0,54 ммоль) и АсОН (15 мкл, 0,27 ммоль). Через 30 мин при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc)₃ (57 мг, 0,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем, добавляли 37% водный формальдегид (40 мкл, 0,54 ммоль) и после 30 мин перемешивания, добавляли NaBH(OAc)₃ (57 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Растворитель удаляли, остаток обрабатывали насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над IST картриджем, получая, после удаления растворителя, трет-бутил 2-хлор-7-((4-метилморфолин-3ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=367-369 [M+H]⁺, Rt=0,78 мин (СПЖХ способ В2).

d) 2-Хлор-7-((4-метилморфолин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновая кислота.

2-Хлор-7-((4-метилморфолин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту получали аналогично, как описано для соединения D1 стадии b), применяя трет-бутил 2-хлор-7-((4-метилморфолин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат вместо ^)-трет-бутил 2-хлор-7-(1метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата. M/z=311-313 [М+Н]⁺, Rt=0,43 мин (СПЖХ способ В2).

D58. ^)-2-Хлор-7-(1-метилпиперидин-2-та)таразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

^)-2-Хлор-7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту получали аналогично, как описано для соединения D57, применяя ^)-трет-бутил 2-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил 3-(4-(трет-бутокси)-2,4-диоксобутил)морфолин-4карбоксилата. Стадию а) осуществляли при 80°С в течение ночи. M/z=295-297 [M+H]⁺, Rt=0,57 мин (СПЖХ способ В2).

D59. ^)-7-(1-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

a) (S)-трет - Бутил 7-(1 -((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а] пиримидин-6-карбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-Ы^-диметилметанамина (2,77 мл, 20,8 ммоль) и (S)-грет-бугид 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-оксопентаноата (6,28 г, 20,8 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Затем, добавляли раствор 5-хлор-1Н-пиразол-3-амина (2,45 г, 20,8 ммоль) в EtOH (25 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-7/3), получая (S)трет-бутил 7-(1 -((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=411-413 [M+H]⁺, Rt=1,53 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,72 (с,1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 2,94 (с, 3H), 1,67 (д, 3H), 1,55 (с, 9Н), 1,40-0,83 (м, 9Н).

b) ^)-7-(1-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

Смесь ^)-трет-бутил 7-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (680 мг, 1,66 ммоль) и TFA (2,55 мл, 33 ммоль) перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, добавляли DCM, и смесь снова концентрировали. Остаток растворяли в THF (10 мл) и добавляли 2N водный Na₂CO₃ (10 мл), с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (0,429 мг, 1,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь концентрировали, подкисляли 1N водной лимонной кислотой (до рН 4-5) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1), получая ^)-7-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. M/z=355-357 [M+H]⁺, Rt=1,00 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d,,) δ ppm: 8,80 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,05-5,94 (м, 1Н), 2,99 (с, 3H), 1,67 (д, 3H), 1,26+0,88 (2с, 9Н).

- 45 032050

D60. (R)-2-^op-7-( I -мегокси-З-мегил i ipoi 1ил)11ирл5оло| 1,5-а]пир имидин-6-карбоновая кислота

a) (R)-Tpem-Бутил 2-хлор-7-( 1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-Ν,Ν-диметилметанамина (1,19 мл, 8,51 ммоль) и (б1)-1рет-бутил 4-метокси-5метил-3-оксогексаноата (1,96 г, 8,51 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Смесь упаривали и сушили в вакууме. Затем, добавляли к полученному ранее промежуточному соединению раствор 5-хлор1Н-пиразол-3-амина (500 мг, 4,25 ммоль) в EtOH (35 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в AcOEt/воде. Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-9/1), получая (R)-1рет-бутил 2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил) пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=340-342 [М+Н]+, Rt=1,40 мин (СПЖХ способ В2).

b) ^)-2-Хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору (R)-1рет-бутил 2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбоксилата (1,2 г, 2,97 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (9,1 мл, 119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривали, и остаток растворяли в толуоле, упаривали и сушили в вакууме, получая ^)-2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. M/z=284-286 [М+Н]⁺, Rt=0,81 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 13,81 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 3,17 (с, 3H), 2,76 (м, 1Н), 1,10 (д, 3H), 0,68 (д, 3H).

D61. (А)-7-(1-\1с1Окси)1ил)-2-мс1ил11иратоло| 1.5-л|ниримидин-6-карбоновая кислота

a) (У)-1рет-Бутил 7-(1-мeтоксиэтил)-2-мeтилпиpазоло[1,5-a]пиpимидин-6-каpбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-^№диметилметанамина (0,66 мл, 4,94 ммоль) и ^)-трет-бутил 4-метокси-3оксопентаноата (1,0 г, 4,94 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Затем, добавляли раствор 5метил-1Н-пиразол-3-амина (0,48 г, 4,94 ммоль) в EtOH (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-8/2), получая (Я)-1рет-бутил 7-(1-метоксиэтил)-2метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат. M/z=292 [M+H]⁺, Rt=1,19 мин (СПЖХ способ В1).

b) (S)-7-( 1 -Метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору (S)-трет-бутил 7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (1,07 г, 3,67 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5,66 мл, 73,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь упаривали, и остаток растворяли в Et₂O, твердое вещество фильтровали, промывали Et₂O и сушили при высоком вакууме, получая (S)-7-(1метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. Фильтрат концентрировали и подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая вторую порцию ^)-7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5а]пиримидин-6-карбоновой кислоты. M/z=236 [М+Н]⁺, Rt=0,50 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-бб) δ ppm: 13,47 (уш с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,46 (кв, 1Н), 3,19 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,65 (д, 3H).

D62. (Я)-2-Фтор-7-( 1 -метоксиэтил)пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-6-карбоновая кислота

a) ^)-трет-Бутил 2-фтор-7-( 1 -метоксиэтил)пиразоло [1,5-a]пиpимидин-6-каpбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-^№диметилметанамина (1,31 мл, 9,89 ммоль) и ^)-трет-бутил 4-метокси-3оксопентаноата (0,40 г, 1,98 ммоль) перемешивали при 120 °С в течение 1 ч. Затем, добавляли раствор 5фтор-1Н-пиразол-3-амина (0,30 мг, 2,97 ммоль) в EtOH (6,6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-9/1), получая (Я)-трет-бутил 2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-карбоксилат. M/z=296 [М+Н]⁺, Rt=1,21 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ ppm: 8,65 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,20 (кв, 1Н), 3,21 (с, 3H), 1,61 (д, 3H), 1,55 (с, 9Н).

b) ^)-2-Фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

- 46 032050

К раствору (З)-трет-бутил 2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (0,67 г, 2,25 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (3,47 мл, 45,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали и растворяли в толуоле и упаривали. Остаток растворяли в Et₂O, твердый остаток фильтровали, промывали Et₂O и сушили при высоком вакууме, получая (Б)-2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. M/z=240 [M+H]+, Rt=0,57 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 13,63 (уш с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,37 (кв, 1Н), 3,19 (с, 3H), 1,63 (д, 3H).

D63. 2-Хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

a) трет-Бутил 3-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)морфолин-4- карбоксилат.

Смесь 1,1-диметокси-Ν,Ν-диметилметанамина (1,21 мл, 9,11 ммоль) и ^)-трет-бутил 3-(3-(третбутокси)-3-оксопропаноил)морфолин-4-карбоксилата (600 мг, 1,822 ммоль) перемешивали при 120 °С в течение 1 ч. Затем, добавляли раствор 5-хлор-1Н-пиразол-3-амина (321 мг, 2,73 ммоль) в EtOH (6,1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, и затем при 100°С в течение 5 ч. Смесь упаривали, и остаток снова растворяли в т-ВиОН (6,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 дней. Затем, добавляли 5-хлор-1Н-пиразол-3-амин (321 мг, 2,73 ммоль) к реакционной смеси, которую перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над картриджем сепаратора фаз (1ST) и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-4/1), получая трет-бутил 3-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилат.

Хиральный анализ показал практически полную рацемизацию стереоцентра, что могло произойти уже на предыдущей стадии. M/z=439-441 [M+H]⁺, Rt=1,36 мин (СПЖХ способ В2). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,75 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 1,55 (с, 9Н), 0,88 (уш с, 9Н).

b) 2-Хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору трет-бутил 3-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилата (275 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (1,57 мл, 6,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали, и остаток снова растворяли в DCM (3 мл). Добавляли TFA (0,96 мл, 12,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали и растворяли в толуоле, и упаривали. Остаток растворяли в Et2O, твердое вещество фильтровали, промывали Et2O и сушили при высоком вакууме, получая 2-хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту. M/z=283-285 [M+H]⁺, Rt=0,48 мин (СПЖХ способ В2). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 9,05 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,14-4,05 (м, 4Н), 3,79 (м, 2Н).

c) 7-(4-(трет-Бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору 2-хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,71 ммоль) в THF (2 мл) 2N водный Na₂CO₃ (2 мл) при комнатной температуре добавляли Boc₂O (0,2 мл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, и остаток замораживали и лиофилизировали, получая 7-(4(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту.

M/z=383-385 [М+Н]⁺, Rt=0,88 мин (СПЖХ способ В2). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,82 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,10-3,97 (м, 2Н), 3,91-3,85 (м, 3H), 3,50-3,44 (м, 1Н), 0,83 (уш с, 9Н).

D64. ^)-7-(1-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-метилпропил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновая кислота

^)-7-(1-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-метилпропил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин- 47 032050

6-карбоновую кислоту получали аналогично D63, применяя (8)-трет-бутил 4-((трет-бутоксикарбонил) (метил)амино)-5-метил-3-оксогексаноат вместо (Б)-трет-бутил 3-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил) морфолин-4-карбоксилата на стадии a). M/z=383-385 [М+Н]⁺, Rt=1,20 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,57 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,90 (с, 3H), 1,32 (с, 9Н),

0,98 (д, 3H), 0,77 (д, 3H).

Часть Е. Получение анилинов, аминопиридинов и пиридонов.

Е1. 6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

a) 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин.

К раствору 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 4,41 ммоль) и K₂CO₃ (1,22 г, 8,83 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 2Н-1,2,3-триазол (0,31 мл, 5,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 100/050/50), получая 5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин. M/z=260 [M+H]⁺, Rt=0,88 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,69 (д, 1Н), 9,17 (д, 1Н), 8,37 (с, 2Н).

b) 6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин.

К раствору 5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил) пиридина (770 мг, 2,97 ммоль) в 1,25М HCl в МеОН (48 мл, 59 ммоль) при комнатной температуре добавляли порциями хлорид олова (II) (2,82 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4N водный NaOH, и раствор экстрагировали DCM. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 100/0-0/100), получая 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-амин. M/z=230 [M+H]⁺, Rt=0,64 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,08 (д, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 6,39 (с, 2Н).

Е2. 5-Метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

5-Метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин получали аналогично, как описано для Е1, применяя 2-хлор-3-метокси-5-нитропиридин вместо 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина. Стадию а) осуществляли в течение ночи. M/z=192 [M+H]⁺, Rt=0,35 мин (СПЖХ способ В1).

E3. 5-Хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин 'ч. ,,Ν

N N

Ν===/

5-Хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин получали аналогично, как описано для Е1, применяя 4-метил-2Н-1,2,3-триазол вместо 2Н-1,2,3-триазола. Стадию а) осуществляли в течение ночи, и стадию b) осуществляли с 1,25 N HCl в EtOH в течение ночи. M/z=210 [M+H]⁺, Rt=0,65 мин (СПЖХ способ B2).

Е4. 5-(Дифторметил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

a) (5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил )метанол.

К метил 5-бром-2-хлорникотинату (5,92 г, 23,6 ммоль) в DCM (70 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре добавляли безводный CaCl₂ (10,5 г, 94 ммоль), затем при 0°С порциями NaBH₄ (3,57 г, 94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли THF (70,0 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Добавляли 1,4-диоксан (70 мл), и смесь перемешивали при 90°С в течение 28 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь аккуратно гасили водой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Соли лития собирали фильтрованием через слой целита и промывали THF. Фильтрат разбавляли водой и AcOEt, органическую фазу отделяли,

- 48 032050 и водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха, получая (5-бром-2-хлорпиридин-3ил)метанол. M/z=222/224/226 [M+H]⁺, Rt=0,70 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400МГц, DMSO d₆) δ ppm: 8,47 (м, 1Н), 8,08-8,07 (м, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 4,53 (д, 2Н)

b) 5-Бром-2-хлорникотинальдегид.

К (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метанолу (5,24 г, 22,1 ммоль) в DCM (250 мл) в атмосфере N₂ добавляли MnO₂ (19,2 г, 22,1 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре, добавляли MnO₂ (3,85 г, 44,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем, добавляли MnO₂ (1,92 г, 22,1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. MnO₂ собирали фильтрованием через слой целита, промывали DCM, и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ 1/0-3/7), получая 5-бром-

2-хлорникотинальдегид. Rt=1,02 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,19 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н).

c) 5-Бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридин.

К 5-бром-2-хлорникотинальдегиду (2,96 г, 12,8 ммоль) в DCM (75 мл) в атмосфере N₂ добавляли EtOH (0,075 мл, 1,27 ммоль) и по каплям в течение 5 мин DAST (3,74 мл, 25,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь гасили водным насыщенным NaHCO₃, органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, соляным раствором и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха, получая 5-бром-2-хлор-3-(дифторметил) пиридин. Rt=1,02 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,78 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO d₆) : δ ppm: -117,02/-116,88 (д, 2f).

d) 5-Бром-3-(дифторметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин.

К 5-бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридину (1,30 г, 5,0 ммоль) и K₂CO₃ (1,38 г, 10,0 ммоль) в DMF (5 мл) в атмосфере аргона добавляли 1Н-1,2,3-триазол (0,38 мл, 6,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли ледяной водой, экстрагировали AcOEt, органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ 1/0-1/1), получая смесь 5-бром-3-(дифторметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридина и 5-бром-3-(дифторметил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридина. M/z=275/277 [М+Н]⁺, Rt=0,92-0,93 мин (СПЖХ способ В2).

e) трет-Бутил (5-(дифторметил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамат.

К смеси 5-бром-3-(дифторметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина и 5-бром-3-(дифторметил)-2(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридина (1,09 г, 3,96 ммоль) добавляли трет-бутилкарбамат (0,93 мг, 7,93 ммоль), Xantphos (206 мг, 0,36 ммоль), CS₂CO₃ (2,58 г, 7,93 ммоль) и Pd₂dba₃ (109 мг, 0,12 ммоль). Смесь продували аргоном и добавляли 1,4-диоксан (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Суспензию фильтровали, фильтрат разбавляли DCM и водой, и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ 1/0-1/1), получая трет-бутил (5-(дифторметил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамат. M/z=312/313 [M+H]⁺, Rt=1,02 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400МГц, DMSO d6) δ ppm: 10,16 (с, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 1,52 (с, 9Н).

f) 5-(Дифторметил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин К трет-бутил (5-(дифторметил)-6(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамату (0,68 г, 2,13 ммоль) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (5,3 мл, 21,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 дней. Растворитель упаривали, остаток растворяли в DCM, промывали водным насыщенным NaHCO₃, соляным раствором и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха, получая 5-(дифторметил)-

6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин. M/z=212/213 [M+H]⁺, Rt=0,55 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400МГц, DMSO d6) δ ppm: 8,08 (д, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,14 (уш с, 2Н), ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO d6) : δ ppm: -113, 89/-114, 03 (д, 2F).

Е5. 5-Хлор-6-этоксипиридин-3-амин

а) трет-Бутил (5-хлор-6-этоксипиридин-3-ил)карбамат.

К 5-хлор-6-этоксиникотиновой кислоте (0,40 мг, 1,98 ммоль) в т-BuOH (10 мл) добавляли DPPA (0,51 мл, 2,38 ммоль) и Et₃N (0,55 мл, 3,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 100 °С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли AcOEt, органическую фазу промывали водным насыщенным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄,

- 49 032050 фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колонкой с силикагелем (циклогексан/AcOEt 100/080/20), получая трет-бутил (5-хлор-6-этоксипиридин-3-ил)карбамат. M/z=273-275 [M+H]+, Rt=1,27 мин (СПЖХ способ В1).

b) 5-Хлор-6-этоксипиридин-3-амин.

К трет-бутил (5-хлор-6-этоксипиридин-3-ил)карбамату (0,42 г, 1,0 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (1,27 мл, 5,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали. Добавляли к остатку Et₂O, твердый остаток фильтровали и промывали Et₂O, получая 5-хлор-6-этоксипиридин-3-амин. M/z=173-175 [M+H]⁺, Rt=0,75 мин (СПЖХ способ В1).

Е6. 6-Метокси-5-(трифторметил)пир идин-3-амин

a) 2-Метокси-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин.

К 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридину (2,0 г, 8,83 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли метоксид натрия (1,80 мл, 9,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали, растворяли в воде и охлаждали до 0°С. Осадок фильтровали, промывали холодной водой и сушили при высоком вакууме, получая 2-метокси-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин. M/z=223 [M+H]⁺, Rt=1,11 мин (СПЖХ способ B3)

b) 6-Метокси-5 -(трифторметил)пиридин-3 -амин.

К 2-метокси-5-нитро-3-(трифторметил)пиридину (1,84 г, 8,28 ммоль) в АсОН (30 мл) добавляли порошок железа (4,63 г, 83 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли целит, и растворитель упаривали досуха. Остаток растворяли в DCM и водном насыщенном NaHCO₃, озвучивали ультразвуком и фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали DCM, и двойную систему разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха, получая 6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-амин. M/z=193 [M+H]⁺, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ B3). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 7,75 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,82 (с, 3H).

Е7. 1,1-Диоксид 2-(5-амино-3-(^ифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидина

a) 2-(5-Нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид.

К 2-хлор-5-нитро-3-трифторметилпиридину (0,56 г, 2,48 ммоль) и 1,1-диоксиду изотиазолидина (0,60 г, 4,96 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли Cs₂CO₃ (0,81 г, 2,48 ммоль), и аргон барботировали через смесь в течение 10 минут. Затем, добавляли xantphos (287 мг, 0,50 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (114 мг, 0,124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 140°С в микроволновой печи. Смесь фильтровали через слой целита, и растворитель упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 100/0-50/50), получая 1,1-диоксид 2-(5-нитро-

3-(трифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидина. M/z=312 [M+H]⁺, Rt=0,87 мин (СПЖХ способ В2).

b) 1,1-Диоксид 2-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидина.

К 1,1-диоксиду 2-(5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидина (0,34 г, 1,09 ммоль) в 1,25N HCl в EtOH (17,5 мл, 21,9 ммоль) при комнатной температуре добавляли порциями хлорид олова (II) (1,04 г, 5,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, разбавляли DCM, обрабатывали 1N NaOH, экстрагировали DCM, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH 1/0-9/1), получая 1,1-диоксид 2-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)изотиазолидина. M/z=282 [М+Н]⁺, Rt=0,65 мин (СПЖХ способ В2),^ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,03 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,02 (уш с, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,44 (м, 2Н).

Е8. 3 - Амино-1 -метил-5 -(трифторметил) пир идин-2( 1 Н)-он

I I

a) 1-Метил-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он.

К 3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-олу (1,97 г, 9,46 ммоль) и K₂CO₃ (2,62 г, 18,9 ммоль) в сухом DMF (30 мл) при 0°С добавляли по каплям йодметан (0,89 мл, 14,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливали в лед/воду и экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтрова- 50 032050 ли и концентрировали в вакууме, получая 1-метил-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он. M/z=223 [M+H]+, Rt=0,68 мин (СПЖХ способ В2). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,89 (м, 1Н), 8,68 (м, 1Н),

3,61 (с, 3H).

b) 3-Амино-1-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он.

К 1-метил-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-ону (1,41 г, 6,33 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли 7М водный NH₄Cl (9,0 мл, 63 ммоль) и порошок железа (1,06 г, 19,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через слой целита, промывали горячим EtOH, и фильтрат упаривали досуха. Добавляли к остатку Et₂O, смесь растирали при обработке ультразвуком и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха, получая 3-амино-1-метил-5-(трифторметил) пиридин-2(1Н)-он. M/z=193 [М+Н]⁺, Rt=0,64 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-cbJ δ ppm: 7,54 (м, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 5,55 (уш с, 2Н), 3,49 (с, 3H).

Е9. 3-Амино-5-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он

a) 5-Хлор-1-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он.

К 5-хлор-2-гидрокси-3-нитропиридину (15,0 г, 86 ммоль) в DMF (200 мл) при 0°С добавляли порциями NaH (4,13 г, 103 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли йодметан (8,06 мл, 129 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха, получая 5-хлор-1-метил-3-нитропиридин-2(1Н)он. M/z=189-191 [M+H]⁺, Rt=0,55 мин (СПЖХ способ В4).

b) 3-Амино-5-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он.

К 5-хлор-1-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-ону (14,6 г, 78 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли никель Ренея в EtOH (4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере Н₂. Смесь фильтровали через целит и упаривали досуха, получая 3-амино-5-хлор-1-метилпиридин2(1Н)-он. M/z=159-161 [M+H]⁺, Rt=0,51 мин (СПЖХ способ В4).

E10. 5-Амино-3-хлор-1-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил) пиридин-2(1Н)-он

d)

a) 2,3,6-Трихлор-5-нитропиридин.

К дымящей HNO₃ (13 6 мл) добавляли H₂SO₄ (111 мл) и 2,3,6-трихлорпиридин (24,2 г, 133 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуре, затем перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до 0°С, смесь выливали в воду со льдом. Нерастворенные вещества собирали фильтрованием, получая 2,3,6-трихлор-5-нитропиридин. Rt=1,07 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 9,06 (с, 1Н).

b) 3,6-Дихлор-5-нитропиридин-2(1Н)-он.

К 2,3,6-трихлор-5-нитропиридину (7,00 г, 30,8 ммоль) в сухом т-BuOH (80 мл) добавляли KOH (5,18 г, 92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель упаривали, и оставшийся остаток распределяли между AcOEt и 2N водной HCl. Полученную в результате суспензию озвучивали ультразвуком и фильтровали. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали AcOEt, и объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли AcOEt, суспензию фильтровали, и фильтрат упаривали при высоком вакууме, получая смесь 3,6-дихлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она и 5,6дихлор-3-нитропиридин-2(1Н)-она. M/z=207/209/211 [M-H]^-, Rt=0,57-0,65 мин (СПЖХ способ В2).

c) 3-Хлор-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он.

К 1Н-пиразолу (2,68 г, 39,4 ммоль) в сухом THF (120 мл) добавляли порциями NaH (1,62 г, 40,4 ммоль, 60% в минеральном масле) при -10°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли порциями смесь 3,6-дихлор-5-нитропиридин-2(1Н)-она и 5,6дихлор-3-нитропиридин-2(1Н)-она (2,51 г, 9,85 ммоль), затем добавляли THF (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, аккуратно гасили водой, и смесь упаривали досуха. Оставшийся твердый остаток распределяли между AcOEt и 2N водной HCl. Полученную в

- 51 032050 результате суспензию озвучивали ультразвуком и фильтровали. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали AcOEt, и объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли DCM, суспензию фильтровали, и фильтрат упаривали при высоком вакууме, получая смесь 3-хлор-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин2(1Н)-она и 5-хлор-3-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-она. M/z=241/243 [M+H]+, Rt=0,61-0,66 мин (СПЖХ способ В2).

d) 3-Хлор-1 -метил-5-нитро-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2(1 Н)-он.

К смеси 3-хлор-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-она и 5-хлор-3-нитро-6-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2(1Н)-она (3,12 г, 7,0 ммоль) в сухом DMF (50 мл) добавляли при комнатной температуре K₂CO₃ (3,01 г, 21,78 ммоль) и при 0°С по каплям йодметан (1,02 мл, 16,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в лед с водой, суспензию фильтровали, и полученный в результате твердый остаток сушили при высоком вакууме при 50°С. Твердый остаток суспендировали в DCM, растирали, озвучивали ультразвуком, суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали двумя последовательными колоночными флэшхроматографиями на силикагеле (первая: гексан/ТВМЕ 1/0-0/1, вторая: DCM/TBME 1/0-0/1), получая 3хлор-1-метил-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он. M/z=255/257 [М+Н]⁺, Rt=0,96 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400МГц, DMSO de) δ ppm: 8,83 (с, 1Н) 8,59 (м, 1Н) 7,95 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н) 4,10 (с, 3H).

e) 5-Амино-3 -хлор-1-метил-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2(1 Н)-он.

К 3-хлор-1-метил-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-ону (682 мг, 2,68 ммоль) в EtOH (18 мл) добавляли водный 7М NH4C1 (3,83 мл, 26,8 ммоль), с последующим добавлением порошка железа (450 мг, 8,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали. Полученный в результате твердый остаток обрабатывали Et₂O, растирали, озвучивали ультразвуком, суспензию фильтровали, и фильтрат упаривали, получая 5-амино-3-хлор-1метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он. M/z=225/227 [M+H]⁺, Rt=0,78 мин (СПЖХ способ В2). ¹Н ЯМР (600МГц, DMSO de) δ ppm: 7,99 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,60 (уш с, 2Н), 3,86 (с, 3H).

Е11. 5-Хлор-2-((1-метилпирролидин-3-вд)окси)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

a) 3-Хлор-6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин.

К NaH (97 мг, 2,42 ммоль; 60% в минеральном масле) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли 1-метилпирролидин-3-ол (229 мг, 2,20 ммоль). После 30 мин перемешивания при комнатной температуре, добавляли 2,3,6-трихлор-5-нитропиридин (500 мг, 2,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К NaH (97 мг, 2,42 ммоль; 60% в минеральном масле) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли 2Н-1,2,3-триазол (157 мг, 2,20 ммоль), и после 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавляли при 0°С к полученной выше реакционной смеси активированный 2Н1,2,3-триазол. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А4), получая 3хлор- 6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин. M/z=325-327 [M+H]⁺, Rt=0,56 мин (СПЖХ способ В2).

b) 5-Хлор-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин.

5-Хлор-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин получали аналогично E10 стадии е), применяя 3-хлор-6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-

2-ил)пиридин вместо 3-хлор-1-метил-5-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-она. M/z=295-297 [M+H]⁺, Rt=0,49 мин (СПЖХ способ В2).

Е12. 5-Амино-2-(3 -метил-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)бензонитрил

a) 2-(3-Метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитробензонитрил 2-фтор-5-нитробензонитрил (2,37 г, 14,3 ммоль), 3-метил-1Н-1,2,4-триазол (1,18 г, 14,3 ммоль) и K₂CO₃ (3,94 г, 28,5 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали

- 52 032050 препаративной ВЭЖХ (способ А4), получая 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитробензонитрил.

M/z=230 [M+H]⁺, Rt=0,69 мин (СПЖХ способ В5).

b) 5-Амино-2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил.

2-(3-Метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитробензонитрил (741 мг, 3,23 ммоль) в EtOH (75 мл) гидрировали в H-Cube® (Pd/C картридж, 30°С, 40 бар, 1 мл/мин). Полученный в результате раствор упаривали досуха, получая 5-амино-2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил. M/z=200 [M+H]⁺, Rt=0,48 мин (СПЖХ способ В6).

Е13. 3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин

a) 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол.

К 2Н-1,2,3-триазолу (2,0 г, 29 ммоль) в DMF (145 мл) добавляли NaH (1,16 г, 29 ммоль, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, добавляли 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (4,6 г, 2 6,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колонкой с силикагелем (гептан/AcOEt: 90/10-50/50), получая 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол. M/z=225-227 [М+Н]⁺, Rt=0,95 мин (СПЖХ способ B3).

b) 3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин.

К 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазолу (2,24 г, 9,97 ммоль) в EtOH (130 мл) добавляли 2N водн. HCl (67 мл) и хлорид олова (II) (9,5г, 50 ммоль) при комнатной температуре. Белую суспензию перемешивали при 85°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли к концентрированному водному раствору NaOH при 0°С и экстрагировали TBME/EtOH (9/1). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/AcOEt: 90/10-25/75), получая 3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-

2-ил)анилин. M/z=195-197 [M+H]⁺, Rt=0,88 мин (СПЖХ способ B3).

Е14. 3,5-Дихлор-4-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)анилин

3,5-Дихлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин получали аналогично способу Е13 стадии а) и b), применяя 1,3-дихлор-2-фтор-5-нитробензол вместо 3-хлор-4-фторнитробензола. Стадию а) осуществляли в течение ночи. M/z=229-231 [M+H]⁺, Rt=0,93 мин (СПЖХ способ B3).

Е15. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)пиримидин-2-амин

К пропанолу (8 мл) добавляли 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (320 мг, 1,26 ммоль), 2-амино-4-хлорпиримидин (164 мг, 1,2 6 ммоль) и водный 1М Na₂CO₃ (3,8 мл, 3,8 ммоль) После 10 мин перемешивания, добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (44 мг, 0,063 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь гасили Н2О и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/AcOEt), получая 4-(4-амино-2-хлорфенил) пиримидин-2-амин. M/z=221 [M+H]⁺, Rt=0,54 мин (СПЖХ способ В2).

Е16. (1-(4-Амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол

а) Этил 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.

2-Хлор-1-фтор-4-нитробензол (1 г, 5,70 ммоль), этил 3-метилпиразол-3-карбоксилат (0,88 г, 5,70

- 53 032050 ммоль) и K2CO3 (0,95 г, 6,84 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, осадок фильтровали, промывали водой и сушили при высоком вакууме, получая этил 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. M/z=310-312 [M+H]+, Rt=1,05 мин (СПЖХ способ В2).

b) Этил 1-(4-амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.

К этил 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилату (1,0 г, 3,23 ммоль) в АсОН (50 мл) добавляли порошок железа (1,80 г, 32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь упаривали, остаток обрабатывали DCM и фильтровали. Органическую фазу промывали водным насыщенным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая этил 1-(4-амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. M/z=280-282 [M+H]⁺, Rt=0,90 мин (СПЖХ способ В2).

c) (1-(4-Амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол.

К этил 1-(4-амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилату (0,81 г, 2,90 ммоль) в THF (15 мл) добавляли по каплям 2М LiAlH₄ в THF (2,17 мл, 4,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь аккуратно гасили водой и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая (1-(4-амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанол. M/z=238-240 [M+H]⁺, Rt=0,61 мин (СПЖХ способ B2).

Е17. трет-Бутил ((1-(4-амино-2-хлорфе™л)-1Н-пиразо л-4-ил)метил)карбамат

трет-Бутил ((1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат получали аналогично Е16 стадии а) и b), применяя трет-бутил ((1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат вместо этил 3-метилпиразол-3карбоксилата. Стадию b) осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. M/z=323-325 [M+H]⁺, Rt=0,90 мин (СПЖХ способ В2).

Е18. трет-Бутил ((1-(5-Амино-3 -хлорп^идин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат

трет-Бутил ((1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат получали аналогично, как описано для Е16 стадии а) и b), применяя 2,3-дихлор-5-нитропиридин вместо 2-хлор-1-фтор-4нитробензола и применяя трет-бутил ((1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат вместо этил 3-метилпиразол-3карбоксилата. Стадию b) осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. M/z=324-326 [M+H]⁺, Rt=0,81 мин (СПЖХ способ В2).

Е19. (1-(4-Амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразо л-3-ил)метано л

a) 5-Хлор-7-нитроиндолин-2-он.

К 5-хлороксиндолу (1,0 г, 5,97 ммоль) в H₂SO₄ (20 мл) при 0°С добавляли по каплям KNO3 (0,72 г, 7,16 ммоль) в H₂SO₄ (20 мл). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин, реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Суспензию фильтровали, промывали водой и сушили при высоком вакууме, получая 5-хлор-7нитроиндолин-2-он. M/z=211 [M-H]^-, Rt=0,76 мин (СПЖХ способ В2).

b) 7-Амино-5-хлориндолин-2-он.

К 5-хлор-7-нитроиндолин-2-ону (1,2 г, 5,64 ммоль) в АсОН (80 мл) добавляли порошок железа (3,15 г, 56,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривали, остаток обрабатывали DCM и фильтровали. Органическую фазу промывали водным насыщенным NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая этил 7-амино-5-хлориндолин-2-он. M/z=183-185 [M+H]⁺, Rt=0,62 мин (СПЖХ способ В2).

Е20. (1-(4-Амино-2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразо л-3-ил)метано л

a) 3-Хлор-2-( 1-метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5-нитропиридин

- 54 032050

К 2,3-дихлор-5-нитропиридину (0,30 г, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) добавляли пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (0,32 г, 1,56 ммоль), воду (2,4 мл) и K₂CO₃ (1,29 г, 9,3 ммоль). В атмосфере аргона добавляли Pd(PPh₃)₄ (90 мг, 0,078 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 20 мин. Добавляли воду и AcOEt, органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/AcOEt 85/15-15/85), получая 3-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-нитропиридин. M/z=239-241 [M+H]+, Rt=0,85 мин (СПЖХ способ В2).

b) 5-Хлор-6-( 1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -амин.

5-Хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-амин получали аналогично, как описано для G32 стадия b). M/z=209-211 [M+H]+, Rt=0,60 мин (СПЖХ способ В2).

Е21. 5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

a) 3-Хлор-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин К раствору 2,3-дихлор-5-нитропиридина (1,0 г, 5,18 ммоль) и K₂CO₃ (1,43 г, 10,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 2Н-1,2,3-триазол (0,360 мл, 6,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Поскольку реакция не завершилась, добавляли дополнительный 2Н-1,2,3-триазол (0,300 мл, 5,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM, твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-7/3), получая 3-хлор-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин. Rt=0,75 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 9,39 (д, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,33 (с, 2Н).

b) 5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин.

К раствору 3-хлор-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина (500 мг, 2,22 ммоль) в 1,25М HCl в МеОН (35,5 мл, 44 ммоль) при комнатной температуре добавляли порциями хлорид олова (II) (2,1 г, 11,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали, и остаток разбавляли DCM. Смесь подщелачивали 1N водным NaOH, и фазы разделяли. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-0/1), получая 5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амин. M/z=196-198 [M+H]+, Rt=0,50 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,05 (с, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,20 (д, 2Н).

Е22. 2-(Дифторметил)пиридин-4-амин

a) трет-Бутил (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)карбамат К раствору 2-(дифторметил)изоникотиновой кислоты (500 мг, 2,89 ммоль) в т-BuOH (30 мл) добавляли DPPA (0,75 мл, 3,47 ммоль), с последующим добавлением Et3N (1,21 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в AcOEt и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-1/1), получая трет-бутил (2-(дифторметил)пиридин-4-ил)карбамат. M/z=245 [M+H]+, Rt=0,96 мин (СПЖХ способ В1).

b) 2-(Дифторметил)пиридин-4-амин.

К раствору трет-бутил (2-(дифторметил)пиридин-4-ил) карбамата (125 мг, 0,51 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (2,56 мл, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали и сушили при высоком вакууме, получая 2(дифторметил)пиридин-4-амин. M/z=145 [M+H]⁺, Rt=0,19 мин (СПЖХ способ В1).

Е23. 5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин

а) 3-Хлор-2-(дифторметокси)-5-нитропиридин.

В высушенной термофеном колбе в атмосфере аргона при комнатной температуре, к раствору 3хлор-5-нитропиридин-2-ола (1,0 г, 5,73 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляли порциями NaH 60% в минеральном масле (619 мг, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем, добавляли по каплям 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (1,0 мл, 9,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь

- 55 032050 охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям воды (50 мл). Смесь разбавляли AcOEt, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 3 раза AcOEt. Объединенные органические слои промывали водой (3 раза), соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/ТВМЕ: 1/0-8/2), получая 3-хлор-2(дифторметокси)-5-нитропиридин. Rt=0,99 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,11 (д, 1Н), 8,97 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н).

b) 5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин.

К раствору 3-хлор-2-(дифторметокси)-5-нитропиридина (454 мг, 2,02 ммоль) в АсОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли порошок железа (1,13 г, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли толуолом и упаривали. Остаток растворяли в DCM и фильтровали через слой целита, заполненного DCM. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая 5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин. M/z=195-197 [M+H]⁺, Rt=0,82 мин (СПЖХ способ В2).

Е24. 5-Хлор-2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амин

a) 2-((5-Хлор-3-нитропиридин-2-ил) окси)-Н№диметилэтанамин.

К раствору 5-хлор-3-нитропиридин-2-ола (1,0 г, 5,61 ммоль), 2-диметиламино)этанола (0,63 мл, 6,18 ммоль) и трифенилфосфина (1,79 г, 6,74 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли DEAD (1,0 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем, добавляли дополнительные 2-диметиламино)этанол (0,63 мл, 6,18 ммоль), трифенилфосфин (1,79 г, 6,74 ммоль) и DEAD (1,0 мл, 6,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 раза AcOEt. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/AcOEt: 4/6-0/1), и затем препаративной ВЭЖХ (способ А4), получая 2-((5-хлор-3-нитропиридин-2-ил)окси)-Н№диметилэтанамин. M/z=246248 [M+H]⁺, Rt=0,47 мин (СПЖХ способ В2).

b) 5-Хлор-2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амин.

Смесь 2-((5-хлор-3-нитропиридин-2-ил)окси)-^№диметилэтанамина (235 мг, 0,96 ммоль) и железа (534 мг, 9,6 ммоль) в EtOH (4 мл) и насыщенном водном NH4Cl (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH+0,1% NH3: 1/0-4/6), получая 5хлор-2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амин. M/z=216-218 [M+H]+, Rt=0,44 мин (СПЖХ способ В2). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ: 7,34 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,54 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,76 (с, 6Н).

Часть F. Получение гетероароматических кислот.

F1. 5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотиновая кислота

F

b) Метил 5-бром-2-(трифторметил)изоникотинат.

К раствору 5-бром-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (1,0 г, 3,7 0 ммоль) в THF (5 мл) и МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилилдиазометан (0,85 г, 7,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители упаривали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc 1/0-8/2), получая метил 5-бром-2-(трифторметил)изоникотинат. Rt=1,08 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,14 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 3,93 (с, 3H).

b) Метил 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотинат.

Раствор метил 5-бром-2-(трифторметил)изоникотината (200 мг, 0,70 ммоль), 1Н-1,2,3-триазола (65 мг, 0,92 ммоль) и Cs2CO3 (252 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 60 °С в течение 1 ч. Реак- 56 032050 ционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc 1/0-1/1), получая метил 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил) изоникотинат. M/z=273 [M+H]+, Rt=1,01 мин (СПЖХ способ В1).

c) 5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотиновая кислота.

К раствору метил 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотината (75 мг, 0,276 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли 2М водный NaOH (0,15 мл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1N водным HCl до рН 2-3, экстрагировали AcOEt, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил) изоникотиновую кислоту. M/z=257 [M-H]^-, Rt=0,42 мин (СПЖХ способ В1).

F2. 2-(Дифторметил)изоникотиновая кислота

К перемешиваемому раствору этил 2-(дифторметил) изоникотината (835 мг, 4,15 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiOH 2M в воде (2,59 мл, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали. Остаток растворяли в 1N водной HCl (рН 4), и смесь экстрагировали DCM (10 раза). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и растворитель упаривали, получая 2-(дифторметил)изоникотиновую кислоту. M/z=174 [M+H]⁺, Rt =0,42 мин (СПЖХ способ В2).

Пример 1. ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

К раствору ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (380 мг, 1,4 9 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в герметичной пробирке добавляли DPPA (0,38 мл, 1,78 ммоль) и Et₃N (0,62 мл, 4,46 ммоль). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (681 мг, 2,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали AcOEt, промывали водным насыщенным NaHCO3, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH: 100/0-80/20), затем продукт осаждали в МеОН и фильтровали, получая ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил) пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=482-484 [М+Н]⁺, Rt=4,41 мин (ВЭЖХ способ C1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,46 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,43 (кв, 1Н), 1,59 (д, 3H).

Пример 2. ^)-1-(2-Хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевина

К раствору ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,3 г, 4,78 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли DPPA (1,24 мл, 5,74 ммоль) и Et3N (3,33 мл, 23,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 2(трифторметил)пиридин-4-амин (1,55 г, 9,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между AcOEt и насыщенным водным NaHCO3, и фазы разделяли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-0/1). Остаток растворяли в МеОН и нагревали до растворения. После охлаждения до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали МеОН и сушили, получая ^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевину. M/z=415-417 [M+H]⁺, Rt=4,18 мин (ВЭЖХ способ Cl). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,38 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,41 (кв, 1Н), 3,32 (с, 3H), 1,57 (д, 3H).

Пример 3. ^)-1-(2-Хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(1-метил-2-оксо-5(трифторметил)- 1,2-дигидропиридин-3 -ил)мочевина

- 57 032050

К раствору (8)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,274 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли DPPA (0,071 мл, 0,329 ммоль) и Et₃N (0,19 мл, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 3амино-1-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он (52,6 мг, 0,274 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали AcOEt и насыщенным водным NaHCO₃, и фазы разделяли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-0/1). Затем, продукт снова очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1), фракции объединяли, экстрагировали AcOEt и насыщенным водным NaHCO₃. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали и сушили при высоком вакууме, получая ^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)мочевину. M/z=445-447 [М+Н]+, Rt=4,32 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,59 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,06 (уш с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,38 (кв, 1Н), 3,60 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 1,56 (д, 3H).

Пример 4. ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

К раствору в атмосфере аргона ^)-2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-

6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,165 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли DPPA (0,044 мл, 0,199 ммоль) и Et₃N (0,115 мл, 0,827 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (45,5 мг, 0,199 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дополнительный дифенилфосфорилазид (0,044 мл, 0,199 ммоль) и Et3N (0,115 мл, 0,827 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли водный NaHCO₃, и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной СФХ (способ А5), и фракции лиофилизировали, получая ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил) мочевину. M/z=510-512 [М+Н]⁺, Rt=5,42 (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,54 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 3,36 (с, 3H), 2,36 (с, 1Н), 1,08 (д, 3H), 0,81 (д, 3H).

Пример 5. ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

К раствору в атмосфере аргона ^)-2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,165 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли DPPA (0,044 мл, 0,199 ммоль) и Et₃N (0,115 мл, 0,827 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (38,8 мг, 0,199 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дифенилфосфорилазид (0,044 мл, 0,199 ммоль) и Et₃N (0,115 мл, 0,827 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли AcOEt и насыщенным водным NaHCO₃, и фазы разделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной СФХ (способ А5), и фракции лиофилизировали. Продукт очищали снова препаративной ВЭЖХ (способ А2), и фракции лиофилизировали, получая ^)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=476-478 [М+Н]⁺, Rt=4,70 (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,40 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 3,35 (с, 3H), 2,38 (д, 1Н), 1,08 (д, 3H), 0,81

- 58 032050 (д, 3H).

Пример 6. ^)-1-(7-(1-Метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевина

К раствору (Б)-7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,425 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли DPPA (0,110 мл, 0,510 ммоль) и Et₃N (0,296 мл, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (138 мг, 0,850 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Добавляли AcOEt и насыщенный водный NaHCO₃, и фазы разделяли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-0/1). Затем, продукт снова очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1), фракции объединяли, экстрагировали AcOEt и насыщенным водным NaHCO3, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и сушили при высоком вакууме, получая (S)-l-(7-(l-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевину. M/z=395 [M+H]+, Rt=3,54 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,31 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,50 (кв, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,56 (д, 3H).

Пример 7. ^)-1-(2-Фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевина

К раствору ^)-2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (140 мг, 0,556 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере аргона добавляли DPPA (0,144 мл, 0,667 ммоль) и Et3N (0,23 мл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, добавляли 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (135 мг, 0,834 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь экстрагировали AcOEt и соляным раствором. Органический слой сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-1/9). Продукт растворяли в горячем МеОН и после охлаждения до комнатной температуры, смесь центрифугировали, и маточный раствор удаляли, получая твердый остаток. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1), фракции объединяли, экстрагировали DCM и насыщенным водным NaHCO3, органический слой сушили над картриджем сепаратора фаз (IST), упаривали и сушили при высоком вакууме, получая ^)-1-(7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил) мочевину. M/z=399 [M+H]⁺, Rt=3,90 мин (ВЭЖХ способ C1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,34 (уш с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,53 (уш с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 5,32 (кв, 1Н), 3,30 (с, 3H), 1,56 (д, 3H).

Пример 8. ил)мочевина (8)-1-(2-Хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-цианопиридин-3-

К раствору ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (0,8 мл) добавляли DPPA (0,051 мл, 0,228 ммоль) и Et3N (0,079 мл, 0,569 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 5-аминоникотинонитрил (67,8 мг, 0,569 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Смесь упаривали, и остаток растворяли в AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt: 1/0-0/1), получая ^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-цианопиридин-3ил)мочевину. M/z=372-374 [M+H]⁺, Rt =3,18 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,09 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,41 (кв, 1Н), 3,30 (с, 3H), 1,57 (д, 3H).

Аналогично примеру 1 были получены следующие примеры:

- 59 032050

Название (S)-1-(5-хлор-6метоксипиридин-3оло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина (S)-1-(5-хлор-6(2Н-1,2,3триазол-2ил)пиридин-3-ил)3- (2-хлор-7-(1метоксиэтил)пираз оло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина

а]пиримидин-6ил)-3-(5-метокси6- (2Н-1,2,3триазол-2ил)пиридин-3ил)мочевина оло[1,5а]пиримидин-6ил)-3- (2хлорпиридин-4ил)мочевина (S)-метил 3-хлора]пиримидин-6ил)уреидо)бензоат

Аналитические данные ил)-3-(2-хлор-7метоксиэтил)пираз (S)-1-(2-хлор-7метоксиэтил)пираз (S)-1-(2-хлор-7метоксиэтил)пираз

5- ( 3-(2-хлор-7метоксиэтил)пираз

M/z=411-413	[М+Н]+,
Rt=4	,33	МИН		(ВЭЖХ
способ Cl)		ЯМР	(400
МГц,	DMSO-d₆)	δ	ppm:
9,68	(уш	с, :	1Н),	8,94
(с,	1Н) ,	8, з;	5 (уш с,
1Н) ,	8,15	(д,	1Н) ,	8,12
(д,	1Н) ,	6, 91	(с,	1Н) ,
5,41	(кв,	1Н),	3,91 (с,
ЗН) ,	3,31	(с,	ЗН) ,	1,57
(д,	ЗН) .

M/z=448-450	[М+Н] +,
Rt=3	,9 9 мин		(ВЭЖХ
способ Cl). ^ХН	ЯМР	(400
МГц,	DMSO-d₆)	δ	ppm:
10,33 (уш с,	1Н),	8, 95
(с,	1Н) , 8,6(	0 (уш с,
1Н) ,	8,54 (д,	1Н) ,	8,49
(д,	1Н), 8,16	(с,	2Н) ,
6, 94	(с, 1Н),	5,42	(кв,
1Н) ,	3,33 (с,	ЗН) ,	1,59
(д,	ЗН) .

M/z=444-446	[М+Н] +,
Rt=3,30 мин		(ВЭЖХ
способ С1). ^ХН	ЯМР	(400
МГц, DMSO-d₆)	δ	ppm:
10,23 (уш с,	1Н),	8, 97
(с, 1Н) , 8,5!	9 (уш с,
1Н), 8,19 (с,	1Н) ,	8, 04
(с, 2Н), 8,03	(с,	1Н) ,
6,94 (с, 1Н),	5,44	(кв,
1Н), 3,80 (с,	ЗН) ,	1,59
(Д, ЗН).

M/z=381-383

Rt=3,67 мин способ С1). ^ХН

МГц, DMSO-d₆)

10,21 (уш

1Н)

1Н), 8,21

1Н) (д, ЗН).

[М+Н]+

ЯМР (400

1Н) , ppm:

8, 90

8,51 (уш (д, 1Н), 7,33

6,94 (с, 1Н)

1Н) ,	7,69
(дд,	1Н) ,
5,40	(кв,
ЗН) ,	1,56

M/z=438-440	[М+Н] +,
Rt=2,38 мин	(ВЭЖХ
способ С2). ^ХН	ЯМР (400
МГц, DMSO-d₆)	δ ppm:
10,08 (уш с,	1Н), 8,94

1Н) (уш

1Η) ,	8,00 (τ,	1Η) ,	7, 93
(τ,	1Η) ,	7,54	(τ,	1Η) ,
6, 93	(ο,	1Η) ,	5,41	(кв,

- 60 032050

			1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 1,57 (д, ЗН).
14	Tz_ 1 Η Η Ν·._ν>4χ^Ν'г-а ^а“0д J 0 ΙΑ N ^Λ Ν Α^'Ν-’Χ n=V	1-(5-хлор-6-(2Η— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(2метоксипропан-2ил)пиразоле[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=462-464 [М+Н]+, Rt=4,49 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,33 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Η), 8,86 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Η) , 8,48 (с, 1Н) , 8,16 (с, 2Η), 6,91 (с, 1Н), 3,27 (с, ЗН) , 1,87 (с, 6Н).
15	A _F 1 η η ^Γ\ А/гтУ	1-(2-хлор-7-(2метоксипропан-2ил)пиразоле[1,5а]пиримидин-6ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	Μ/ζ=429-431 [М+Н]+, Rt=4,73 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,44 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Η), 8,82 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Η), 8,06 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 6,91 (с, 1Н), 3,24 (с, ЗН) , 1,86 (с, 6Н).
16	_α_N ' N'Ty ^Ν yf 'Υ^Υ'⁰¹ ' ⁰ ^ιΑν'Ν Ν«β/	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1метилциклопропил) пиразоле[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=444-446 [М+Н]+, Rt=4,13 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,85 (уш с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,60 (уш с, 1Н) , 8,58 (д, 1Н) , 8,49 (д, 1Н), 8,15 (с, 2Н) , 6,91 (с, 1Н) , 1,48 (с, ЗН) , 1,05 (м, 2Н) , 0,99 (м, 2Н).
17	У' Η Η +f 4ιοΎ“ΌΓ^F	1-(2-хлор-7-(1метилциклопропил) пиразоле[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	[a], M/z=411-413 [М+Н]+, Rt=4,35 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,97 (уш с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,58 (уш с, 1Н) , 8,55 (д, 1Н) , 8,06 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 6,91 (с, 2Н) , 1,46

- 61 032050

			(с, ЗН), 1,03 (д, 2Н) , 0,97 (д, 2Н).
18	J X ( A χ	1-(5-хлор-6метоксипиридин-3ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	Μ/ζ=395-397 [М+Н]+, Rt=4,38 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,07 (уш с, 1Н) , 8,52 (с, 2Н) , 8,14 (д, 1Н) , 8,09 (д, 1Н) , 6,90 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,78 (м, 1Н) , 1,47 (д, 6Н) .
19	Υ Η Η N «ЛуМт 'С ^νΎ ⁰ Υγ-y. '^Ύ	1-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(3-циано- 4-(3-метил-1Н- 1,2,4-триазол-1ил)фенил)мочевина	M/z=436-438 [М+Н]+, Rt=0,93 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ppm: 8,85 (с, 1Н) , 8,45 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН) , 1,57 (Д, 6Н) .
20	'V Η Η Ν^Α^Ν N ^c’“\a_nj ό ΕΑ^ν NW	1-(З-хлор-4-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)фенил)-3-(2хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	[a], M/z=431 [М+Н]+, Rt=4,43 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,43 (уш с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , О 1 1 1 OU \ г СИ /тт kJ , J- , £.11 / , 1 , \,ц, 1Н), 7,56 (м, 2Η) , 6,91 (с, 1Η) , 3,80 (μ, 1Η) , 1,49 (д, 6Η).
21	c^-^VyV¹ Х=«“ч А ο C-.+-..N N N N >;, Ν®/	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6-ил)мочевина	Μ/ζ=432-434 [Μ+Η]+, Rt=4,31 мин (ВЭЖХ способ Cl). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,71 (уш с, 1Н), 8,76 (уш с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н) , 8,44 (д, 1Н), 8,15 (с, 2Н) , 6,92 (с, 1Н) , 3,81 (м, 1Н), 1,49 (д, 6Н).

- 62 032050

22	j г ϋ» Ν^ιτ^!γ_ il®·/	1-(5-хлор-6-(4метил-2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил) - 3- (2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6-ил)мочевина	M/z=446 [М+Н]+, Rt=l,08 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSOd₆) δ ppm: 9,67 (уш с, 1Н), 8,74 (уш с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н) , 8,41 (д, 1Н) , 7,90 (с, 1Н) , 6,92 (с, 1Н) , 3,81 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,49 (д, 6Н).
23	_c. XyW \A J 0 Ό	1- (4- (2аминопиримидин-4ил)-3-хлорфенил)- 3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6-ил)мочевина	M/z=457-459 [М+Н]+, Rt=0,97 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,37 (уш с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н), 8,52 (уш с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н) , 7,53 (д, 1Н) , 7,45 (дд, 1Н), 6,90 (с, 1Н) , 6,82 (д, 1Н) , 6,68 (с, 2Н) , 3,80 (м, 1Н) , 1,48 (д, 6Н).
24	гд s- N. > V H H ΑΪτΓΑι α	1-(5-хлор-1ме тил-6-оксо-2- (1Н-пиразол-1- ил)-1,6- дигидропиридин-3ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	[a], M/z=461-463 [М+Н]+, Rt=l,22 мин (СПЖХ способ В1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,00 (уш с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н) , 8,21 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 6,90 (с, 1Н) , 6,53 (т, 1Н), 4,03 (с, ЗН) , 3,82 (м, 1Н) , 1,49 (Д, 6Н) .
25	^ci4Ju ϊ Τα ⁴ Ν' 'Ν' Ό	1-(5-хлор-6этоксипиридин-3ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	[a], M/z=410-412 [М+Н]+, Rt=4,80 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,98 (уш с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44 (уш с, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 8,07 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н) , 4,34 (кв, 2Н) ,

- 63 032050

			3,78 (м, 1Н) , 1,47 (д, 6Н), 1,33 (т, ЗН).
26	N N	1- ( 5-бромпиридин- 3-ил)-3-(2-хлор- 7- изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	[a], M/z=409-411 [М+Н]+, Rt=3,76 мин (ВЭЖХ способ С1). Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,38 (уш с, 1Н) , 8,62 (уш с, 1Н) , 8,56 (д, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н), 8,28 (т, 1Н) , 6,91 (с, 1Н) , 3,79 (м, 1Н) , 1,47 (д, 6Н) .
27	о-Ш 1 Си N N N \ ОЙ -J II О	1-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6—ил)-3-(6- (1,1диоксидоизотиазол идин-2-ил)-5- (трифторметил)пир идин-3- ил)мочевина	[a], M/z=518-520 [М+Н]+, Rt=4,32 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,62 (уш с, 1Н) , 8,79 (с, 1Н) , 8,72 (уш с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н) , 6,92 (с, 1Н), 3,80 (м, 4Н) , 3,27 (м, ЗН), 1,49 (д, 6Н) .
28	H H N^AyHyNw® °“V,J Ϊ CXu ^S—OH	1-(З-хлор-4-(3- (гидроксиметил)- 5- метил-1Нпиразол-1- ил)фенил)-3-(2хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6- ил)мочевина	M/z=474-476 [М+Н]+, Rt=0,96 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,39 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Η), 8,49 (с, 1Н) , 7,88 (с, 1Η), 7,48 (дд, 1H), 7,37 (д, 1H), 6,90 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Η) , 5,05 (уш с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,81 (м, 1Н) , 2,06 (с, ЗН), 1,49 (д, 6Н).
29	\| H H N^N N_s^J ci-< ] Ύ I 11 ^hT N y*\ _z ⁿ~N	1-(5-хлор-6-(1метил-1Н-пиразол- 5- ил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин- 6- ил)мочевина	Μ/ζ=445-447 [М+Н]+, Rt=l,03 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,61 (уш с, 1Н) , 8,74 (уш с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) ,

- 64 032050

6,91 (с, 1Н) , 6,57 (д,

1Н), 3,81 (м, 4Н) , 1,48

1-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(3,5дихлор-4-(2Н—

1,2,3-триазол-21-(5-хлор-2оксоиндолин-7ил)-3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин(Д, 6Н).

M/z=465-467 [М+Н]+,

Rt=l,16 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ ppm: 8,45 (с, 1Н) , 8,01 (с, 2Н), 7,78 (с, 2Н) , 6,67 (с, 1Н), 3,89 (гепт.,

1Н), 1,58 (д, 6Н).

M/z=419-421	[М+Н]+,
Rt=0,97 мин	(СПЖХ
способ В2). ^ХН	ЯМР (400
МГц, DMSO-d₆)	δ ppm:
10,20 (с, 1Н),	8,66 (с,
1Н) , 8,55 (уш	с, 1Н) ,
7,35 (с, 1Н),	7,06 (с,
1Н), 6,89 (с,	1Н) , 3,83
(м, 1Н), 3,56	(с, 2Н),
1,49 (д, 6Н).

1-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(1-метил2-ОКСО-5(трифторметил)1,2дигидропиридин-3-

M/z=	429-431	[М+Н]+,
Rt=4	, 54	МИН	(ВЭЖХ
способ Cl	) · ^ХН	ЯМР	(400
МГц,	DMSO-d₆)	δ	ppm:
9,17	(с,	1Н) ,	9,15	(с,
1Н) ,	8,58	(с,	1Н) ,	8,20
(д,	1Н) ,	8,05	(д,	1Н) ,
6,89	(с,	1Н) ,	3,81	(м,
1Н) ,	3,60	(с,	ЗН) ,	1,47
(д,	6Н) .

/

1-(5-хлор-2-((1метилпирролидин3-ил)окси)-6-(2Н1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)3-(2-хлор-7изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин6-и)мочевина

M/z=531-533 [М+Н]+,
Rt=0	, 85	мин (СПЖХ
способ В2]	). ^ХН ЯМР	(400
МГц,	метанол-с14) δ	ppm:
8,70	(с,	1Н) , 8,43	(с,
1Н) ,	8,00	(уш с,	2Н) ,
6, 68	(с, 2Н), 5,56	(тд,
1Н) ,	3,84	(м, 1Н) ,	3,07
(дд,	1Н) ,	2,93 (м,	2Н) ,
2,58	(м,	1Н) , 2,49	(м,
1Н) ,	2,43	(с, ЗН),	2,11

- 65 032050

			(м, 1Н) , 1,52 (д, 6Н) .
34	Η Η _С!_у π ) Τ ο <_νΑ^ν	1-(7-( третбутил) -2хлорпиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)-3-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3- ил)мочевина	[a], M/z=446-448 [М+Н]+, Rt=4,71 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (60 0 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,88 (уш с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,54 (уш с, 1Н) , 8,45 (д, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 8,14 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н) , 1,68 (с, 9Н) .
35	υ'ΔΎ'ίΎ¹ ΌΆ ⁰ чА«Л ” .. ., ? NW	1- (7-(вторбутил) -2хлорпиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)-3-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2ил)пиридин-3ил)мочевина	M/z=446-448 [М+Н]+, Rt=2,18 мин (ВЭЖХ способ С2). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,70 (уш с, 1Н) , 8,75 (уш с, 1Н), 8,58 (д, 2Н), 8,45 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н) , 3,58 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н) , 1,47 (д, ЗН), 0,78 (т, ЗН).
36	О Ύ Η н \ f ΑφΎΟ⁴	1- (2-хлор-7-(2метилтетрагидрофу ран-2- ил)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)-3-(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	[a], M/z=441-443 [М+Н]+, Rt=5,15 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (60 0 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,44 (с, 1Н) , 9,21 (с, 1Η) , 8,91 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Η) , 8,05 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,09 (тд, 1Η), 3,79 (тд, 1Н), 2,52-2,50 (м, 2Η), 1,97 (μ, 1Η) , 1,82 (μ, 1Η) , 1,74 (с, ЗН).
37	I 1 I Η Η 5 F Ν-_ΝΥ^Νχ^Νν^>Α Cl—( 1 1 1 Τ ^{! F} “Vk_NJ 0 k,N		(R)-1-(2-хлор-7- (1-метокси-2метилпропил)пираз оло[1,5— а]пиримидин-6- ил)-3- (2-	[a], Μ/ζ=443-445 [M+H]+, Rt=5,30 мин (ВЭЖХ способ Cl) . ^ХН ЯМР (60 0 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,46 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Η) , 8,57 (д,

- 66 032050

		(трифторметил)пир идин-4- ил) мочевина	1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,93 (с, 1Н) , 5,07 (д, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,33 (м, 1Н) , 1,06 (д, ЗН) , 0,80 (д, ЗН).
38	Т Η Н Ν^Α/γΝ' ci ^с,Ча J HI ν NW	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7циклобутилпиразол о[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], M/z=444-446 [М+Н]+, Rt=4,37 (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,75 (уш с, 1Н), 8,72 (с, 1Н) , 8,58 (д, 1Н) , 8,52 (с, 1Н) , 8,44 (д, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н) , 4,12 (м, 1Н) , 2,66 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н) , 2,06 (м, 1Н) , 1,86 (кв, 1Н).
39	^ω”ΧΑ J ό LA._N N N N ·4 N^7	(S)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-(1- (2метоксиэтокси)эти л)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=492-494 [М+Н]+, Rt=4,16 мин (ВЭЖХ способ С1) . Ш ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,29 (уш с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,61 (уш с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н) , 8,16 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н), 5,56 (кв, 1Н), 3,69-3,64 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 1Н) , 3,48-3,40 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 1,60 (д, ЗН) .
40	=wo°. N N 'iT	(S)-1-(5-хлор-6метоксипиридин-3ил)-3-(2-хлор-7- (1-(2метоксиэтокси)эти л)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=455-457 [М+Н]+, Rt=4,49 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,63 (уш с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н), 8,34 (уш с, 1Н) , 8,15 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н) , 6,90 (с, 1Н) , 5,54 (кв, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,64 (ддд, 1Н) , 3,52-3,46 (м, 1Н) ,

- 67 032050

			3,44-3,41 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 1,58 (д, ЗН).
41	% s Η _Η F _F	(S)-1-(2-хлор-7- (1- (2метоксиэтокси)эти л)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6— ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	M/z=459-461 [М+Н]+, Rt=4,40 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 1 n /in / τ ,τττ ζ». 1 и \ Ο η Λ -‘-'-'/‘lU (уш 111/, (c, IH), 8,59 (уш c, IH) , 8,56 (д, IH), 8,08 (д, IH), 7,63 (дд, IH), 6,93 (c, IH), 5,54 (kb, IH), 3,65 (ддд, IH), 3,51 (ддд, IH), 3,41 (м, 2H) , 3,05 (с, 3H) , 1,58 (д, 3H).
42	'Ο Ο/,,/ _α Λ-ΑντΥ Xaes^A..·^ θ ^кГ⁴·^ N N N W	(R)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1(2- метоксиэтокси)эти л)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=492-494 [M+H]+, Rt=4,17 мин (ВЭЖХ способ Cl). ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,25 (уш с, IH), 8,97 (c, IH), 8,56 (д, 2Н) , 8,49 (д, 1Н), 8,16 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н), 5,56 (кв, 1Н), 3,69-3,64 (ддд, 1Н) , 3,56-3,51 (ддд, 1Н), 3,46-3,42 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 1,60 (д, ЗН) .
43	ο^ 4_χθ _π /^^^Νγ^Ν>γ^⁴ν^{<α G}'“Vv ο Ι_νΑνΑ к/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-(1,4 — диоксан-2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=476-478 [М+Н]+, Rt=4,08 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,33 (с, IH) , 8,90 (c, IH), 8,70 (с, IH) , 8,56 (д, IH), 8,48 (д, IH) , 8,16 (с, 2Η) , 6,95 (с, IH), 5,68 (дд, IH), 4,06 (дд, IH), 3,98 (дд, IH), 3,92 (тд, IH), 3,85 (дд, IH), 3,79-3,75 (м, 2Η).

- 68 032050

44	ΜχΎ τ ιχ_Ν NW	(S)-1-(5-хлор-6(2H-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-flмет оксипропан-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	[Ь] хиральная препаративная СФХ. Rt=7,ll мин, M/z=462464 [М+Н]+, Rt=l,04 мин (СПЖХ способ В1) . ^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,92 (уш с, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 8,79 (уш с, 1Н) , 8,69 (д, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,17 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н) , 4,07 (τ, 1Н) , 3,99 (кв, 1Н) , 3,73 (дд, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 1,44 (д, ЗН) .
45	Άη η ν^Α^ν n^ci α-< i Τ Τ Я ! \Α> ο 4..^_Μ,Ν N N N ·κ NW	(R)-1-(5-хлор-6(2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-flмет оксипропан-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	[Ь] хиральная препаративная СФХ. Rt=13,27 мин, M/z=462464 [М+Н]+, Rt=l,04 мин (СПЖХ способ В1) . ^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,79 (уш с, 1Н), 8.73 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н) , 8,45 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н) , 4,07 (т, 1Н), 3,98 (кв, 1Н), 3.73 (дд, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 1,44 (д, ЗН) .
46	]’ η η Ν-Α,Ν Ν^^τι α-/ У у χ γ у Vy\ nA	(R)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-(1метоксиэтил)пираз оло[1,5- al пиримидин—6— ил)мочевина	M/z=448-450 [М+Н]+, Rt=4,00 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,29 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Η), 8,58 (с, 1Н) , 8,55 (д, 1Η), 8,49 (д, 1H), 8 15 (с 211) 6 94 (с 1Н), 5,43 (кв, 1Η), 3,34 (с, ЗН) , 1,59 (д, ЗН) .
47	/°у* _{H H F} mAYw N	(R)-1-(2-хлор-7- (1- метоксиэтил)пираз	Μ/ζ=415-417 [М+Н]+, Rt=4,17 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400

- 69 032050

		оло[1,5- a]пиримидин-6- ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,37 (с, IH), 8,92 (с, IH), 8,57 (с, IH), 8,56 (c, IH) , 8,06 (д, IH) , 7,61 (дд, IH), 6,94 (с, IH), 5,41 (кв, IH), 3,32 (с, ЗН) , 1,57 (д, ЗН) .
48	“-аАА F—4—F F	(R)-1-(2-хлор-7- (1- метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3-(1-метил-2оксо-5- (трифторметил)- 1,2дигидропиридин-3ил)мочевина	Μ/ζ=445-447 [М+Н]+, Rt=4,31 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ pmm: 9,58 (с, IH) , 9,12 (с, IH), 8,77 (с, IH) , 8,26 (д, IH), 8,06 (д, IH), 6,92 (c, IH) , 5,37 (τ, IH), 3,60 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 1,57 (д, ЗН).
49	См Μχ/ϊΧ N NN ^ N=s=/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7(метокси(фенил)ме тил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=510-512 [М+Н]+, Rt=5,12 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 10,38 (с, 1Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 8,51 (д, 1Н) , 8,42 (д, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,50-7,49 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н) , 7,32-7,30 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н) , 6,51 (с, 1Н), 3,53 (с, ЗН).
50	ί Η H ^C!4a j о T_nX_n,n N N N ^ NW	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-хлор-7-(1(метоксиметил)цик лобутил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	Μ/ζ=488-490 [М+Н]+, Rt=5,07 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,35 (уш с, 1Н), 8,62 (с, 1Н) , 8,53 (д, 1Н) , 8,49 (д, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н) , 6,88 (с, 1Н) , 3,95 (с, 2Н) , 3,31 (с, ЗН), 2,48 (м, 4Н), 2,11 (м, 1Н) , 1,73

- 70 032050

			(м, 1Н) .
51	—0 ^{Η Η f}v^f ^-V □ Д.»	1-(2-хлор-7-(1(метоксиметил)цик лобутил)пиразоле[ 1,5-а]пиримидин6-ил)_з_(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=455-457 [М+Н]+, Rt=5,28 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) £ _______ -in /in /..... _ (J £J£JlLLi ( уш Ш _f 1H), 8,59 (с, 1H) , 8,56 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,61 (дд, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,93 (уш с, 2H), 3,30 (c, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) .
52	Y „ Η ^С!~~СЛ J О 1 λ N W	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- циклопропилпиразо ло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], M/z=430-432 [M+H]+, Rt=3,80 мин (ВЭЖХ способ Cl) . ^XH ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,73 (уш с, 1Н), 8,73 (с, 1Η), 8,58 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Η) , 8,14 (с, 2Н) , 6,88 (с, 1Н), 2,40 (тт, 1Н), 1,54 (дт, 2Н) , 1,21 (дт, 2Н).
53	Α ^с 1 Η Η ^caJQ 11X N N i; N'^!\ Ν=ό/	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(2метоксифенил)пира золе[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=496-498 [М+Н]+, Rt=4,26 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,63 (уш с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н) , 8,26 (уш с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,62 (дт, 1Н) , 7,51 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,18 (τ, 1Н) , 6,95 (с, 1Н), 3,73 (с, ЗН) .

- 71 032050

54	^u νψ 0	\л ]F '•ьАы'^	1- (6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)-5- ( трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7- (тетрагидрофуран- 2- ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], M/z=494-496 [М+Н]+, Rt=4,62 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,27 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Η) , 8,79 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Η), 8,69 (д, 1Н), 8,17 (с, 2Η) , 6,94 (с, 1Н), 5,65 (τ, 1Η) , 4,23 (кв, 1Η), 3,96 (кв, 1Η), 2,08 (μ, 4Η) .
55	JO. Φ T η h N A ^ci ^cC. I I 11n '!+ N N'\ N«7	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(4метилтетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], Μ/ζ=488-490 [Μ+Η]+, Rt=4,17 мин (ВЭЖХ способ Cl) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,01 (уш с, 1Н), 8,77 (уш с, 1Н), 8,58 (д, 1Н) , 8,47 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,14 (с, 2Н) , 6,95 (с, 1Н) , 3,71 (τ, 2Н), 3,55 (с, 2Н) , 2,29 (м, 4Н) , 1,71 (с, ЗН).
56	Wh H N^-V Y^N C—< I J;	Ι-Α,.,Ν NN ^ N=y	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)3- (2-хлор-7-(1,2диметоксиэтил)пир азоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=478-480 [М+Н]+, Rt=4,01 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,42 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Η) , 8,55 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Η) , 8,47 (с, 1Н) , 8,16 (с, 2Η), 6,96 (с, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 3,84 (м, 2Η), 3,36 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН).
57	^cxX_;V X Ί	X NN ^ N^	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- (тетрагидрофуран- 3- ил)пиразоло[1,5-	[a], M/z=460-462 [M+H]+, Rt=3,72 мин (ВЭЖХ способ Cl) . ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,77 (с, 1H), 8,80 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Η), 8,58 (д, 1Н), 8,44

- 72 032050

		а]пиримидин-6- ил)мочевина	(д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,96 (с, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 3,94 (кв, 1Н), 2,57 (м, 1Н) , 2,19 (м, 1Н) .
58	1 Η Η ci—f ? Д X 1 ι N N N % Ν*=/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=472-474 [М+Н]+, Rt=3,44 мин (СПЖХ способ В7) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,72 (уш с, 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,60 (д, 1Н) , 8,59 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 4,00 (дд, 2Н) , 3,76 (ддт, 1Н) , 3,46 (дд, 2Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н).
59	1 Ο. ] Η Η α—€ 'ι ГТ fl ⁰ Ч^Чд N⁵»^/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- (метоксиметил)пир азоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=434-436 [М+Н]+, Rt=3,66 мин (ВЭЖХ способ С1) . Д ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9.97 (уш с, 1Н) , 8,84 (с, 1Н), 8,80 (уш с, 1Н) , 8,57 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н) , 8,16 (с, 2Н) , 6.97 (с, 1Н) , 4,98 (с, 2Н) 339 (с ЗН).
60	Ό, ί Η Η ν,_ν·Α^.ν α-Υ ί ί Τ 0 1 ο <_νΑ,^..ν W	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- ((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)метил)пиразоло [1,5-а]пиримидин- 6-ил)мочевина	M/z=488-490 [М+Н]+, Rt=3,87 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,75 (уш с, 1Н) , 8,71 (уш с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,92 (с, 1Н) , 3,79 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,12 (д, 2Н) , 2,21 (м, 1Н) , 1,49 (д, 2Н), 1,42-1,36 (м, 2Н).

- 73 032050

CI

1- (5-хлор-6-(2Н—

1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)3-(2-хлор-7(изопропоксиметил )пиразоло[1,5а]пиримидин-6-

[а] ,		М/	z=462	-464
[М+Н]+,	Rt=4	, 37	мин
(ВЭЖХ способ	Cl) .	^ХН
ЯМР	(400	МГц,	DMSC	>-d₆)
δ ppm: 9,	97 (уш с,	1Н) ,
8,78	(с,	2Н) ,	8,58	(д,
1Н) ,	8,46	(д,	1Н) ,	8,15
(с,	2Н) ,	6, 97	(с,	1Н) ,
5,00	(с,	2Н) ,	3,77	(м,
1Η) ,	1,14	(д,	6Н) .

N·»/

1- (5-хлор-6-(2Н—

1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)3-(2-хлор-7метилпиразоло[1,5

-а]пиримидин-61- (6- (2Н-1,2,3триазол-2-ил)-5(трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7-(фуран-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-664

1- (5-хлор-6-(2Н—

1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)3- (2-хлор-7-(1,3диметоксипропил)п

а]пиримидин-6-

[а] ,	M/z=404-405
[М+Н]+,	Rt=3,39	МИН
(ВЭЖХ способ С1).	^хн
ЯМР (600	МГц, DMSC	)-d₆)
δ ppm: 9,	72 (уш с,	1Н) ,
8,83 (с,	1Н), 8,65	(с,
1Н), 8,58	(Д, 1Н),	8,45
(Д, 1Н),	8,15 (с,	2Н) ,
6,92 (с,	1Н), 2,67	(с,
ЗН) .

M/z=490-492	[М+Н]+,
Rt=2,22	МИН	(ВЭЖХ
способ С2	) · ^ХН	ЯМР (400
МГц, DMSO-d₆)	δ ppm:
10,14 (с,	1Н) ,	8,99 (с,
1Н), 8,85	(д,	1Н), 8,81
(с, 1Н),	8,67	(Д, 1Н),
8,20 (д,	1Н) ,	8,17 (с,
2Н), 8,09	(д,	1Н), 7,06
(с, 1Н),	6, 93	(дд, 1Н).

M/z=492-494

Rt=2,05 мин способ С2).

МГц

8,86

1Н) [М+Н]+

ЯМР (400 метанол-с!4) δ ppm:

8,37

2Н)

1Н)

8,39

1Н)

7,86

6, 54

1Н)

5,45 (дд, 1Н)

3,49 (ддд, 1Н)

3,39-3,35

1Н), 3,31

ЗН)

3,09 (с, ЗН)

2,12-2,07

- 74 032050

65	уО 4,..0 Ύ н Η \,F Cl—( I Ύ T il 1 ^F ⁰ ^-,Αν-ν IW	(R)-1-(6-(2Η- 1,2,3-триазол-2- ил)-5- (трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(7- (1- (бензилокси)этил) -2- хлорпиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=558-560 [М+Н]+, Rt=l,29 мин (СПЖХ способ В1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,23 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Η), 8,76 (д, 1Н), 8,63 (д, 1Η) , 8,60 (с, 1Н) , 8,18 (с, 2Η), 7,26 (дд, 2Н) , 7,13 (дд, ЗН), 6,93 (с, 1Н), 5,59 (кв, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 1,65 (Д, ЗН).
66	0 1 Λ ζχ —r-ο ν η Τ я η ^α VU ό 1 1,_Ν Ν Ν Ν % к/	трет-бутил 2-(2хлор-6-(3 —(5 — хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3- ил)уреидо)пиразол о[1,5- а]пиримидин-7- ил)морфолин-4карбоксилат	Μ/ζ=575-577 [М+Н]+, Rt=2,39 мин (ВЭЖХ способ С2). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,21 (с, 1Н) , 7,73 (д, 1Η), 7,71 (д, 1Н), 7,21 (с, 2Η) , 5,91 (с, 1Н) , 4,78 (μ, 1Η) , 3,59 (д, 1Η), 3,42 (д, 1Η), 3,25 (д, 1Η) , 2,99 (τ, 1Η) , 2,39 (μ, 2Η), 0,70 (с, 9Η) .
67	у Η Η Ν~^-Α^^Νγ^Νγ^ζ4γ'^{α ci}4aj I LJU Ν N0	1- (7-(3оксабицикло[3,1,0 ]гексан-6-ил)-2хлорпиразоло[1,5- а]пиримидин-6ил)-3-(5-хлор-6метоксипиридин-3ил)мочевина	[a], Μ/ζ=435-437 [Μ+Η]+, Rt=3,89 мин (ВЭЖХ способ Cl) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,09 (уш с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н) , 8,15 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н) , 6,88 (с, 1Н) , 3,93-3,89 (м, 5Н), 3,75-3,71 (м, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,17 (τ, 1Н).
68	L и Η _α.χΑνγγ^α Ν Ν Ν у W	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- (5оксаспиро[2,4]геп тан-1- ил)пиразоло[1,5-	M/z=486-488 [М+Н]+, Rt=l,83 мин (ВЭЖХ способ С2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ ppm: диастереомерная смесь, 8,57-8,50 (м, ЗН), 8,01 (с, 2Н), 6,72 (2с, 1Н),

- 75 032050

		а]пиримидин-6- ил) мочевина	4,16-4,10 и 3,85-3,79 (2м, 2Н), 3,99-3,85 (м, 2Н) , 2,59-2,55 и 2,472,43 (2м, 1Н), 2,362,30 и 2,21-2,14 (2м, 1Н), 1,72-1,59 (м, 2Н), 1,26-1,20 (м, 1Н)
69	Т н н _Ci/γννγΎ^α	1- (5-хлор-6метоксипиридин-3ил)-3-(2-хлор-7- (пиридин-4- ил)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a], M/z=430-432 [М+Н]+, Rt=2,81 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,95 (уш с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н) , 8,84 (д, 1Н) , 8,36 (уш с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН) .
70	1 N N N %, NW	2-хлор-6-(3-(5хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3- ил)уреидо)-Ν,Νдиметилпиразоло[1 ,5-а]пиримидин-7карбоксамид	M/z=461-463 [М+Н]+, Rt=l,70 мин (ВЭЖХ способ С2). ^ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ ppm: 8,87 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н) , 8,02 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н) , 3,21 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН) .
71	yiV^YYT ⁰ ^кАыД N N N ·\ NW	(S)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(7-(1метоксиэтил)-2метилпиразоло[1,5 -а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=428-430 [М+Н]+, Rt=3,25 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,25 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Η) , 8,49 (д, 1Н) , 8,47 (с, 1Η) , 8,15 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н) , 5,51 (кв, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,58 (д, ЗН).

- 76 032050

72	Η Η —/ У 7 ΥΥΎ N N N < NW	1-(5-хлор-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил) - 3-(2-метил-7-(1метилциклопропил) пиразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=424-423 [М+Н]+, Rt=3,41 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,81 (уш с, 1Н) , 8,57 (д, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8,49 (м, 2Н), 8,15 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н) , 2,47 (с, ЗН) , 1,48 (с, ЗН) , 1,02 (м, 2Н) , 0,97 (м, 2Н) .
73	ζγ-' 1 Η Η -.../ pf Υ f Y ° SY'o·'·'	1-(5-хлор-6метоксипиридин-3ил)-3-(2-метил-7- (1метилциклопропил) пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	[a], M/z=387-388 [М+Н]+, Rt=3,66 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,18 (с, IH) , 8,49 (c, IH) , 8,24 (с, IH), 8,14 (с, 2Η), 6,52 (с, IH), 3,90 (с, ЗН) , 2,46 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН) , 1,00 (м, 2Н) , 0,93 (м, 2Н).
74	! 1 _/4,Λ° Η Η νΧ,ΛΛ.ζ'Μ C!--/ ? : Υ 1 Ύ N NN % ΝΥ	(S)-1- (5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1метокси-2метилпропил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	Μ/ζ=476-478 [М+Н]+, Rt=5,09 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,38 (уш с, 1Н), 8,95 (с, 1Н) , 8,53 (д, 1Н) , 8,49 (д, 1Н), 8,46 (уш с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н) , 5,08 (д, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,36 (м, 1Н) , 1,08 (д, ЗН) , 0,81 (д, ЗН).
75	Αγ _F ] Η Η \ ,F ^Ν-ΝΎζ·^Ν·%„ζ· -W I Μ ^F N	(S)-1- (2-хлор-7- (1-метокси-2метилпропил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4-	M/z=443-445 [М+Н]+, Rt=5,31 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,45 (уш с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,56 (д, 1Н) , 8,42 (уш с, 1Н) , 8,06 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н) ,

- 77 032050

		ил)мочевина	6,93 (с, 1Н) , 5,07 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН) , 2,32 (м, 1Н) , 1,06 (д, ЗН) , 0,80 (д, ЗН).
76	~°\ J> Τ Η hl Ν,ΧΝγΝγν ^Ci-Λα J I La_n.n N N N Ss	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1(метоксиметил)цик лопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	M/z=474-476 [М+Н]+, Rt=4,35 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,47 (уш с, 1Н), 8,81 (с, 1Н) , 8,55 (д, 1Н) , 8,49 (д, 1Н), 8,26 (уш с, 1Н) , 8,16 (с, 2Н) , 6,92 (с, 1Н) , 3,61 (с, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 1,24 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
77	-°q> _F [ η H \„F N‘n\ⁿyⁿyVf ^ci4anJ I I> ^F	1-(2-хлор-7-(1(метоксиметил)цик лопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	M/z=441-443 [М+Н]+, Rt=4,59 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,57 (уш с, 1Н) , 8,78 (с, 1Н) , 8,56 (д, 1Н) , 8,25 (уш с, 1Н) , 8,07 (д, 1Н) , 7,62 (д, 1Н) , 6,92 (с, 1Н) , 3,60 (с, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 1,24 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н).
78	-y_ чЧ¥тХ« N N N ^ N=»y	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(7- (1(метоксиметил)цик лопропил)-2метилпиразоло[1,5 -а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=454-456 [М+Н]+, Rt=3,60 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,48 (уш с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,49 (с, 1Н), 8,29 (уш с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,55 (с, 1Н) , 3,63 (с, 2Н) , 3,24 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН) , 1,23 (м, 2Н) , 0,97 (м, 2Н) .
79	Η H Vf νψ 0 V^N	1-(7- (1- (метоксиметил)цик лопропил)-2метилпиразоло[1,5	M/z=421 [М+Н]+, Rt=3,81 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSOd₆) δ ppm: 10,43 (с,

- 78 032050

		-а]пиримидин-6- ил)-3-(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н) , 8,07 (м, 2Н) , 7,62 (дд, 1Н), 6,55 (с, 1Н) , 3,61 (уш с, 2Н) , 3,22 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,21 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н).
.80	Η н Cl—< 1 Ύ Υ IF	1-(2-хлор-7-(2- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пропан-2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3- (2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	M/z=483-485 [М+Н]+, Rt=4,74 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,53 (м, 2Η), 8,39 (с, 1Η), 8,06 (с, 1Η) , 7,64 (с, 1Н) , 6,91 (с, 1Η) , 3,82 (м, 2Η), 3,16 (μ, 3Η), 1,60 (с, 6Η), 1,42 (μ, 2Η) , 1,25 (μ, 2Η) , один ΝΗ не виден.
	^ХО , Ц-0 Т н н '^Vs^^XY θ iw^z	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1,2- диметоксипропан- 2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	Μ/ζ=492-494 [Μ+Η]+, Rt=4,74 мин (ВЭЖХ способ Cl). ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,49 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Η), 8,80 (с, 1Н) , 8,56 (д, 1Η), 8,49 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 6,92 (с, 1Н) , 4,26 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,26 (д, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН) .
82	^ΧΝ^Χ s Η !-! °γΥΥϊΧ_Λ fcW	(S)-1- (5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1- (2- (диметиламино)это кси)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	M/z=505-507 [М+Н]+, Rt=2,74 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,11 (уш с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,84 (уш с, 1Н) , 8,58 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н) , 8,16 (с, 2Н) , 6,95 (с, 1Н), 5,54 (кв, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 2,13 (уш с, 6Н) , 1,61 (д, ЗН) . 2 NH

- 79 032050

			сигнала скрыты.
83	N _N Άγ N γ N CS---/ ! Д Г j N N N <k к/	1-(5-хлор-6-(2H- 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил) - 3- (2-хлор-7-( (4метилморфолин-3ил)метил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	M/z=503-505 [М+Н]+, Rt=2,73 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,87 (уш с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н) , 3,61 (м, 1Н) , 3,57-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н) , 2,77 (м, 1Н), 2,71 (дт, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,25 (ддд, 1Н).
84	Α-όΎϊΧ N ^w V+\ L/	(S)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2ил)пиридин-3-ил)3- (2-хлор-7-(1метилпиперидин-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=487-489 [М+Н]+, Rt=l,51 мин (ВЭЖХ способ С2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,53 (с, IH), 10,08 (c, IH) , 9,03 (с, IH) , 8,60 (д, IH), 8,49 (д, IH) , 8,16 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н) , 4,29 (дд, 1Н) , 3,14 (д, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,58 (м, ЗН), 1,40 (м, 1Н) .
85	^XO yA %> ?^\|'nXⁿyⁿY^,Y^ci С' -z+. У 0 Ч Чч N N 'N N X NW	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- ( ( S ) — 1-((R)-2метоксипропокси)э тил)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6-	Μ/ζ=506-508 [М+Н]+, Rt=4,46 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,21 (с, IH), 8,98 (с, IH), 8,59 (c, IH) , 8,56 (д, IH), 8,49 (д, IH), 8,16 (с, 2Н), 6,94 (с,

- 80 032050

		ил)мочевина	1Н) , 5,56 (кв, 1Н) , 3,52 (дд, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,38-3,32 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН) , 1,61 (д, ЗН), 0,99 (д, ЗН).
.86	-'N N N N N у N'ks/	1-(5-хлор-6-(2Η— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1метил-1Нимидазол-2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=470-472 [М+Н]+, Rt=2,64 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,22 (уш с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н), 8,93 (уш с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 7 60 (д 1Н) 7 31 (д 1Н), 7,04 (с, 1Н) , 3,60 (с, ЗН).
87	Ул V ϊ Η Η AU τ ο . ^{ν χ}ν ^w >γ'ο·	1-(5-хлор-6метоксипиридин-3ил)-3-(2-хлор-7- (5метилтетрагидрофу ран-2- ил)пиразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=437-439 [М+Н]+, Rt=4,89 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: цис/транс смесь 28:72, основной изомер: 9,42 (с, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 8,45 (с, 1Н) , 8,13 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н) , 6,91 (с, 1Н), 5,71 (τ, 1Н), 4,54 (дт, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,53 (м, 1Н), 2,23-2,08 (м, 2Н) , 1,68 (м, 1Н), 1,28 (д, ЗН) .
.88	A Γ η η cAAVyY A^J 0 ςΑ_τΝ. N»=7	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(1- (диметиламино)цик лопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	M/z=473-475 [М+Н]+, Rt=0,93 мин (СПЖХ способ В2). ^ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ ppm: 8,73 (с, 1Н), 8,52 (дд, 2Н), 8,02 (с, 2Н) , 6,70 (с, 1Н) , 2,42 (с, 6Н) , 1,39 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н) .

- 81 032050

Д9	Гн н ( _ο.../γγγΆ' 0 ч «А. N N N Ν’ X W	(S)-1-(2-хлор-7- (i- метоксиэтил)пираз оло[1,5— а]пиримидин-6- ил)-3-(5- (дифторметил)-6- (2Н-1,2,3- триазол-2- ил)пиридин-3- ил)мочевина	M/z=464-466 [М+Н]+, Rt=l,09 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,31 (уш с, 1Н), 8,98 (с, 1Н) , 8,73 (д, 1Н) , 8,60 (д, 1Н) , 8,56 (уш с, 1Н) , 8,20 (с, 2Н) , 7,30 (τ, 1Н) , 6,94 (с, 1Н), 5,43 (кв, 1Н), 3,34 (с, ЗН) , 1,59 (д, ЗН) .
90	Ох О	1-(2-хлор-7- (метокси(тетрагид ро-2Н-пиран-4- ил)метил)пиразоле [1,5-а]пиримидин6-ил)-3-(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	M/z=485-487 [М+Н]+, пи л тл-тт / о Cim/v Γ\Ι_— =1 f щ J_ IVIJ/in ( способ Cl). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,43 (уш с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,57 (д, 1Н) , 8,46 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н) , 6,95 (с, 1Н) , 5,17 (м, 1Н) , 3,85 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н) , 3,35 (с, ЗН), 3,20 (м, 2Н) , 2,26 (м, 1Н) , 1,73 (м, 1Н) , 1,49 (м, 2Н) , 1,13 (м, 1Н) .
91	/А° н н yAYxY N N'T Ν=βΖ	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-(2(метоксиметил)тет рагидрофуран-2ил)пиразоле[1,5а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=504-506 [М+Н]+, Rt=4,73 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,55 (уш с, 1Н), 9,19 (с, 1Н) , 8,98 (д, 1Н) , 8,54 (м, 1Н) , 8,47 (м, 1Н), 8,16 (м, 2Н) , 6,90 (с, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н) , 1,80 (м, 1Н) .

- 82 032050

92	Ύ ^{Η Η} ΐ _С1 ⁰	(S)-1-(2-хлор-7(i- метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3- (2- (дифторметил)пири дин-4-ил)мочевина	M/z=397-399 [М+Н]+, Rt=3,12 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,28 (уш с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н), 8,53 (уш с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 7,88 (с, 1Н) , 7,52 (д, 1Н) , 6,94 (с, 1Н) , 6,89 (т, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 1,57 (д, ЗН) , ОСН₃ сигнал скрыт водой.
93	! ^ON ι Η H 4U I l Λ N N ^VO F^F	(S)-1-(5-хлор-6- (дифторметокси)пи ридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=447-449 [М+Н]+, Rt=4,95 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,93 (уш с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н), 8,46 (уш с, 1Н) , 8,31 (с, 1Н) , 8,22 (с, 1Н) , 7,69 (т, 1Н) , 6,92 (с, 1Н), 5,40 (кв, 1Н), 1,57 (д, ЗН), ОСН₃сигнал скрыт водой.
94	°Y*^{H H f}v^fr < j Y 1 \ F ⁴N^N'\	(S)-1-(6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)-5- (трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2фтор-7- (1метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	[a] M/z=466 [М+Н]+, Rt=4,09 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,41 (уш с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,62 (уш с, 1Н) , 8,17 (с, 2Н) , 6,57 (д, 1Н), 5,35 (кв, 1Н) , 3,31 (с, ЗН) , 1,59 (Д, ЗН).
95	\| η h _F jAvW '“Ά 0 JyN N^j5Ss/	(S)-1-(5-хлор-6- (2Н-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3- (2-фтор-7-(1метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6-	[a] M/z=432-434 [М+Н]+, Rt=3,67 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,26 (уш с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,60 (уш с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 8,48 (с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) ,

- 83 032050

		ил)мочевина	6,56 (д, 1Н), 5,34 (кв, 1Н), 1,59 (д, ЗН), ОСН₃сигнал скрыт водой.
96	1 Тн н J 0 I Λ N ^{V x}N N ыД Д/	(S)-1-(5-хлор-6- (2H-1,2,3триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-циано-7-(1метоксиэтил)пираз оло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=439-441 [М+Н]+, Rt=4,05 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,43 (уш с, 1Н) , 9,18 (с, 1Н), 8,75 (уш с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н) , 7,60 (с, 1Н), 5,49 (кв, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 1,61 (Д, ЗН).
97	H H AnXf V^N YV^C' ^{F C!}”Aa J I 11 л N N O F	(S)-1-(5-хлор-6(дифторметокси)пи ридин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1-(2метоксиэтокси)эти л)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6ил)мочевина	M/z=491-493 [М+Н]+, Rt=5,08 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 9,89 (уш с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н), 8,46 (уш с, 1Н) , 8,32 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н) , 7,66 (т, 1Н) , 6,91 (с, 1Н), 5,54 (кв, 1Н) , 3,64 (м, 1Н) , 3,51 (м, 1Н) , 3,42 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН), 1,58 (д, ЗН) .
98	/Д' _HcyyV'/rV \-s«A. L О 4 <A N N N'\ N«a/	1-(5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7- ((1R,2R)-1,2диметоксипропил) п иразоло[1,5— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=492-494 [М+Н]+, Rt=4,32 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,53 (уш с, 1Н), 8,93 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н) , 8,50 (с, 1Н) , 8,40 (уш с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,96 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН) , 1,24 (д, ЗН) , one ОСН₃ сигнал скрыт водой.

- 84 032050

99	i Yh h f ΥνΥψ Ci	(S)-1-(5-хлор-2- (2- (диметиламино)это кси)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7- (1- метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=468-470 [М+Н]+, Rt=0,83 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ ppm: 9,64 (с, 1Н), 9,17 (уш с, 1Н) , 8,61 (д, 1Η), 8,46 (уш с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н) , 5,62 (кв, 1Н), 4,45 (м, 2Н) , 3,41 (с, ЗН), 2,93 (уш с, 2Н), 2,48 (уш с, 6Н) , 1,65 (д, ЗН) .
100	С? fy_t(i А Т н н _cHYVY^NYV^a N N N х W	1-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-( ( S ) — 1-( ( (Ютетрагидрофуран- 3- ил)окси)этил)пира золо[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	Μ/ζ=504-506 [М+Н]+, Rt=3,97 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) δ ppm: 10,23 (уш с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,48 (с, 1Н) , 8,45 (уш с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,95 (с, 1Н), 5,58 (кв, 1Н), 4,10 (м, 1Н) , 3,78 (кв, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н) , 1,61 (Д, ЗН).
101	Л к ээ Г н н Ν._ΝΥγ^Νγν® ci—< i I д 1 1 V'-kJ 0 4 A,,N N N N i N«a/	1-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-( ( S ) — 1-( ( (S)тетрагидрофуран- 3- ил)окси)этил)пира золо[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=504-506 [М+Н]+, Rt=3,90 мин (ВЭЖХ способ С1). ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,25 (уш с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,53-8,48 (м, 2Н) , 8,16 (с, 2Н) , 6,95 (с, 1Н) , 5,52 (кв, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,91 (д, 1Н) , 3,74 (кв, 1Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 1,91-1,78 (м, 2Н), 1,61 (д, ЗН).

- 85 032050

102	1 н н cWAVyV' N NN % Μ	1-(5-хлор-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил) - 3- (2-хлор-7-((3)- 1-(((з)тетрагидрофуран3- ил)метокси)этил)п иразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=518-520 [М+Н]+, Rt=4,49 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,24 (уш с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (м, 2Н) , 8,48 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н) , 5,57 (кв, 1Н), 3,95 (м, 1Н) , 3,59 (дкв., 2Н), 3,41 (м, 2Н) , 1,78 (м, 1Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,61 (д, ЗН) , 1,42 (м, 1Н) .
103	Г-Ч -%.^ο Ν.ΧΝγΝ^α сьч J Ύ τ ΥΎ _Ν ^v'Sr ^ν^νΑ Ν==/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)- 3-(2-хлор-7-((3)- 1-( ( (Ютетрагидрофуран3- ил)метокси)этил)п иразоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=518-520 [М+Н]+, Rt=4,62 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,18 (уш с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,62 (уш с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 6,93 (с, 1Н), 5,57 (кв, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, ЗН), 1,83 (м, 1Н) , 1,72 (м, 2Н) , 1,60 (д, ЗН) , 1,45 (с, 1Н) , один протон скрыт во ^ттой ·
104	V\ Η _N ~nY<^N>j-^N Ύ⁰¹ N N N ^ L/	1- (5-хлор-6-(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)3-(2-метил-7-(2метилтетрагидрофу ран-2- ил)пиразоло[1_г 5^— а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=454-456 [М+Н]+, Rt=4,41 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,30 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Η), 8,75 (с, 1Н) , 8,54 (д, 1Η) , 8,47 (д, 1Н) , 8,15 (с, 2Η), 6,51 (с, 1Н) , 4,09 (μ, 1Η), 3,82 (кв, 1Η), 2,55 (τ, 1Η) , 2,43 (с, ЗН) , 1,98 (μ, 1Η), 1,81 (μ, 1Η) , 1,78 (с, ЗН).

- 86 032050

105	1 О,.^ Τ Η Η -Ν α—( ΐ 1 I Τ I	(S)-1- (2-хлор-7(i- метоксиэтил)пираз оло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3- (2цианопиридин-4- ил)мочевина	M/z=372-374 [М+Н]+, Rt=3,77 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,33 (уш с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,59 (уш с, 1Н) , 8,54 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,40 (кв, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 1,57 (Л, ЗН).
106	_c N ΑγΝ_γΝ^Λ_Η	1-(2-хлор-7-(2(метоксиметил)тет рагидрофуран-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6- ил)-3-(5- (трифторметил)пир идин-3- ил)мочевина	M/z=471-473 [М+Н]+, Rt=4,94 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,59 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Η), 8,94 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Η) , 8,05 (с, 1Н) , 7.61 (д, 1Η), 6,89 (с, 1Н) , 4,33 (д, 1Η), 4,09 (м, IH) , 3,82 (кв, 1Η) , 3.61 (дд, 1Η), 3,16 (с, ЗН), 2,40 (м, 2Η), 1,94-1,77 (μ, 2Η) .
107	! к AyA f Τ Η Η I.F ν^Α^ν Ανχ,Λ “%-У I ιχ« nA	1- (6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)-5(трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1- (диметиламино)цик лопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин6-ил)мочевина	Μ/ζ=507-509 [Μ+Η]+, Rt=l,00 мин (СПЖХ способ В2) . ^ХН ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ ppm: 9,40 (уш с, 1Н), 8,82 (м, 1Н) , 8,70 (м, 2Н) , 7,93 (с, ЗН), 6,66 (с, 1Н), 2,50 (с, 6Н), 1,54 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н).
108	<Α^νΑ N N N у Ы=У	1- (6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)-5(трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1,2диметоксиэтил)пир азоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)мочевина	M/z=512-514 [М+Н]+, Rt=4,39 мин (ВЭЖХ способ С1) . ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,59 (уш с, 1Н), 8,96 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,53 (уш с, 1Н) , 8,17 (с, 2Н) , 6,96 (с, 1Н), 5,52 (м,

- 87 032050

			1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН).
109	1 f oJ _F Τ н н X _ci χΛγγΥρ ^Ci”U_NJ о Cn	1- (2-хлор-7-(1,2диметоксиэтил)пир азоло[1,5- а]пиримидин-6- ил)-3-(2- (трифторметил)пир идин-4- ил)мочевина	M/z=445-447 [М+Н]+, Rt=4,22 мин (ВЭЖХ способ С1). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d_e) δ ppm: 10,48 (уш с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,45 (уш с, 1Н), 8,06 (с, 1Н) , 7,62 (д, 1Н) , 6,95 (с, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН).
110	O' V H ^H L.F ΧΑΤτχ: NW	(S ) — 1—(6—(2Н— 1,2,3-триазол-2ил)-5- (трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1 — метоксипропан-2ил)пиразоло[1,5— а]пиримидин-6ил)мочевина	[с], M/z=496-498 [М+Н]+, Rt=4,36 мин (ВЭЖХ способ С1). 'Ή ЯМР (4 00 МГц, DMSO-dg) δ ppm: 10,06 (уш с, 1Н), 8,87 (уш с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н) , 4,10-3,98 (м, 2Н), 3,74 (дд, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 1,44 (д, ЗН) .
111	O' Х'+сф	(R)-1-(б-(2Н- 1,2,3-триазол-2ил)-5- (трифторметил)пир идин-3-ил)-3-(2хлор-7-(1 — метоксипропан-2ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6ил)мочевина	[с], M/z=496-498 [М+Н]+, Rt=4,42 мин (ВЭЖХ способ С1). Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-dg) δ ppm: 9,94 (уш с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н), 8,80 (уш с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,74 (дд, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 1,45 (д, ЗН).

[a] : реакцию Курциуса осуществляли в течение ночи.

[b] : продукт, полученный очисткой смеси обоих энантиомеров препаративным хиральным разделением (препаративная Thar СФХ 200, Chiralpack IA, 30x250 мм, CO₂/EtOH 70/30, 120 г/мин).

[c] : продукт, полученный очисткой смеси обоих энантиомеров препаративным хиральным разделением (MG II препаративная СФХ, Chiralpack AD-H, 250x30 мм, 20 мкм, CO₂/EtOH 6/4, 50 мл/мин).

Пример 112. 1-(5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина.

- 88 032050

a) трет-Бутил (2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбамат.

К раствору 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,835 ммоль) в т-BuOH (5 мл) добавляли DPPA (0,198 мл, 0,918 ммоль) и Et₃N (0,58 мл, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Растворитель упаривали, и неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc: 1/0-1/1), получая трет-бутил (2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбамат. M/z=311-313 [М+Н]+, Rt=1,22 мин (СПЖХ способ В1).

b) 2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амин.

Раствор трет-бутил (2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)карбамата (90 мг, 0,290 ммоль) и 4N HCl в 1,4-диоксане (0,36 мл, 1,45 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, гасили насыщенным водным NaHCO₃, экстрагировали AcOEt, и органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амин. M/z=211-213 [M+H]+, Rt=0,87 мин (СПЖХ способ В1).

c) 1-(5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5щ]пиримидин-6-ил)мочевина.

К раствору 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (60 мг, 0,232 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли DPPA (0,060 мл, 0,279 ммоль) и Et3N (0,065 мл, 0,465 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амин (58,8 мг, 0,279 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100 °С. Реакционную смесь экстрагировали AcOEt, органическую фазу промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc 1/0-0/1, затем DCM/MeOH 1/09/1). Полученный остаток очищали дважды препаративной ВЭЖХ (способ А1). Фракции, содержащие продукт, экстрагировали AcOEt/насыщенным водным NaHCO₃. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая 1-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-3-(2хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=466-468 [М+Н]⁺, Rt=2,45 мин (ВЭЖХ способ С2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,00 (уш с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,79 (гепт., 1Н), 1,48 (д, 6Н).

Пример 113. ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

Раствор (R)-1 -(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(7-(1-(бензилокси) этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины (20 мг, 0,036 ммоль) и палладиевого катализатора Перлмана (0,50 мг, 3,58 мкмоль) в AcOEt (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1), получая ^)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=468-470 [М+Н]⁺, Rt=3,90 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,68 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 5,79 (кв, 1Н), 1,56 (д, 3H).

Пример 114. ^)-1-(2-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4- ил)мочевина

a) (S)-1-(7-(1-(Бензилокси)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевина.

К раствору ^)-7-(1-(бензилокси)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (500 мг, 1,34 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (443 мг, 1,61 ммоль) и триэтиламин (0,56 мл, 4,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (435 мг, 2,68 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С. После охлаждения, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали.

Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc: 100/00/100), получая ^)-Е(7-(1-(бензилокси)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)

- 89 032050 пиридин-4-ил)мочевину. M/z=491-493 [M+H]⁺, Rt=1,31 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц,

DMSO-d₆) δ ppm: 10,18 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,297,20 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 3H), 6,91 (с, 1Н), 5,56 (кв, 1Н), 4,51 (кв, 2Н), 1,62 (с, 3H).

b) (S)-1-(2-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин4-ил)мочевина.

Раствор (S)-l-(7-(l-(бензилокси)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины (140 мг, 0,285 ммоль) и палладиевого катализатора Перлмана (4,0 мг, 29 мкмоль) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н₂. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1). Добавляли EtOAc и водный NaHCO₃ к фракциям, содержащим продукт. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (DCM/MeOH 1/0-8/2), получая (^)-1-(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевину. M/z=401-403 [М+Н]⁺, Rt=0,99 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,55 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,77-6,61 (м, 1Н), 5,76 (кв, 1Н), 1,52 (д, 3H).

Пример 115. 1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина о

К трет-бутил 2-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилату (124 мг, 0,082 ммоль), растворенному в DCM (0,27 мл), добавляли TFA (63,1 мкл, 0,819 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, отделенный водный слой подщелачивали до рН 8-9 насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1). Собранные фракции экстрагировали DCM/насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали, получая 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=475-477 [M+H]⁺, Rt=1,46 мин (ВЭЖХ способ С2). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ ppm: 8,90 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 5,63 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,76 (тд, 1Н), 3,07-2,76 (м, 4Н).

Пример 116. 1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилморфолин-2-ил) пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

К раствору 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-2-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины (14 мг, 0,024 ммоль) в МеОН (236 мкл) добавляли уксусную кислоту (2,70 мкл, 0,047 ммоль) и 37% водный формальдегид (5,26 мкл, 0,071 ммоль). Через 30 мин, добавляли NaBH(OAc)₃ (15,0 мг, 0,071 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе ратуре в течение 1 ч. Аккуратно добавляли воду, и растворитель упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1). Собранные фракции экстрагировали DCM/насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали, получая 1-(5-хлор6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилморфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин6-ил)мочевину. M/z=489-491 [M+H]⁺, Rt=1,48 мин (ВЭЖХ способ С2). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ ppm: 8,91 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 5,69 (дд, 1Н), 4,13 (ддд, 1Н), 3,81 (тд, 1Н), 3,07 (дт, 1Н), 2,76 (ддт, 1Н), 2,33 (тд, 1Н), 2,27 (с, 3H), 2,23 (дд, 1Н).

Пример 117. 1-(4-(4-(Аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорфенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

- 90 032050

a) трет-Бутил ((1-(2-хлор-4-(3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)фенил)1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат.

трет-Бутил ((1-(2-хлор-4-(3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)фенил)-1Нпиразол-4-ил)метил)карбамат получали аналогично, как описано в примере 1, применяя 2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин- 6-карбоновую кислоту вместо (8)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил) пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты и применяя трет-бутил ((1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил)метил)карбамат вместо 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амина. M/z=559-561 [M+H]+, Rt=1,17 мин (СПЖХ способ В2).

b) 1-(4-(4-(Аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорфенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина.

К трет-бутил ((1-(2-хлор-4-(3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)фенил)1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамату (86 мг, 0,154 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ A1), получая 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3хлорфенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=459-461 [M+H]⁺, Rt=3,09 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 8,55 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,81 (п, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,50 (д, 6Н).

Пример 118. 1-(6-(4-(Аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

1-(6-(4-(Аминометил)- 1Н-пиразол-1 -ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевину получали аналогично, как описано в примере 117, применяя трет-бутил ((1(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат вместо трет-бутил ((1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамата. M/z=460-462 [M+H]+, Rt=2,97 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,56 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,82 (п, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 1,50 (д, 6Н).

Пример 119. ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино) этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

Ь) н

a) ^)-трет-Бутил (1-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил)этил)(метил)карбамат.

^)-трет-Бутил (1-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло[1,5а]пиримидин-7-ил)этил)(метил)карбамат получали аналогично, как описано в примере 1, применяя (S)-7(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту вместо ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты и применяя 5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин вместо 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил) пиридин-3-амина. m/z=547-549 [M+H]⁺, Rt=1,28 мин (СПЖХ способ В1).

b) ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина.

К раствору ^)-трет-бутил (1-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо) пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)этил)(метил)карбамата (215 мг, 0,393 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (0,098 мл, 0,393 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, обрабатывали AcOEt/насыщенным водным NaHCO₃, органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1, затем DCM/MeOH 1/08/2), получая 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. Хиральный анализ показал, что в процессе получения протекает

- 91 032050 частичная рацемизация.

Смесь энантиомеров разделяли препаративным хиральным разделением (Chiralpak aD-H, 250x4,6 мм, 5 мкм, гептан/EtOH/MeOH 60/20/20, 1 мл/мин), получая (8)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину.

M/z=447-449 [M+H]+, Rt=2,42 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,34 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 4,75 (кв, 1Н), 2,28 (с, 3H), 1,49 (д, 3H).

Пример 120. 2-(3-(2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)-4-(трифторметил) пиридин 1-оксид

a) 1-(2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)-3-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина.

1-(2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину получали аналогично, как описано в примере 1, применяя 2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту вместо ^)-2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбоновой кислоты и применяя 4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина. M/z=399-401 [М+Н]⁺, Rt=1,19 мин (СПЖХ способ В2).

b) 2-(3-(2-Хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил)уреидо)-4-(трифторметил)пиридин 1оксид.

К перемешиваемому раствору 1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины (40 мг, 0,100 ммоль) в DCM (1 мл) аккуратно добавляли mCPBA (17,31 мг, 0,100 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Снова добавляли mCPBA (6,92 мг, 0,040 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали досуха в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1). Фракции подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST) и концентрировали, получая 2-(3-(2-хлор-7изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)-4-(трифторметил)пиридин 1-оксид. M/z=413-415 [М+Н]⁺, Rt=2,14 мин (ВЭЖХ способ С2). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,58 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,85 (п, 1Н), 1,49 (д, 6Н).

Пример 121. ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино) этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

I

К раствору 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины (329 мг, 0,736 ммоль) (полученной, как описано в примере 119) в DMF (6 мл) добавляли K₂CO₃ (203 мг, 1,471 ммоль), и затем по каплям раствор йодметана (0,046 мл, 0,736 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительный йодметан (0,015 мл, 0,245 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали AcOEt, органическую фазу промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1, затем DCM/MeOH 1/08/2), получая смесь энантиомеров. Смесь обоих изомеров разделяли препаративным хиральным разделением (Chiralpak IC, 250x4,6 мм, 5 мкм, гептан/EtOH 60/40+0,05% диэтиламин, 1 мл/мин), получая (R)-1(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-( 1 -(диметиламино )этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=461-463 [M+H]⁺, Rt=0,67 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,48 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 4,46 (кв, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 1,43 (д, 3H).

Пример 122. ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино) этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

- 92 032050 (S)- 1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-( 1-(диметиламино)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину получали, как описано в примере 121 очисткой смеси обоих изомеров препаративным хиральным разделением (Chiralpak IC, 25x4,6 мм, 5 мкм, гептан/EtOH 60/40+0,05% диэтиламин, 1 мл/мин), получая ^)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=461-463 [M+H]⁺, Rt=0,68 мин (СПЖХ способ В1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,49 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 4,46 (кв, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 1,43 (д, 3H).

Пример 123. 1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-Зил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

a) трет-Бутил 3 -(2-хлор-6-(3-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло [1,5-a] пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилат.

К смеси 7-(4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3 -ил)-2-хлорпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (289 мг, 0,755 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DPPA (0,195 мл, 0,906 ммоль), с последующим добавлением Et₃N (0,32 мл, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, добавляли 5-хлор-6(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (222 мг, 1,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли AcOEt, и органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1), получая трет-бутил 3-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил) пиридин-3 -ил)уреидо)пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилат. M/z=575577 [M+H]⁺, Rt=1,11 мин (СПЖХ способ В2).

b) 1 -(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-3 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевина.

К раствору трет-бутил 3-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил) морфолин-4-карбоксилата (163 мг, 0,283 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (0,71 мл, 2,83 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

Смесь гасили при 0°С насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/0-0/1), и затем снова очищали препаративной ВЭЖХ (способ А1). Фракции объединяли и экстрагировали насыщенным водным NaHCO₃ и DCM. Органическую фазу сушили над картриджем сепаратора фаз (IST), упаривали и сушили при высоком вакууме, получая 1 -(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=475-477 [M+H]⁺, Rt=2,53 мин (ВэЖх способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,54 (уш с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,02 (д, 1Н), 2,92 (т, 1Н), два NH скрыты пиком воды.

Пример 124. (S)-1 -(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(2-метил-1 -(метиламино)пропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил) мочевина

1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(2-метил-1-(метиламино)пропил) пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевину получали аналогично, как описано в примере 119, применяя ^)-7-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-метилпропил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбоновую кислоту вместо 7-(4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты на стадии а). Смесь на стадии а) перемешивали в течение ночи при 100°С и 2,5 часа на стадии b). M/z=475-477 [M+H]⁺, Rt=2,77 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 11,03 (уш с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 6,87 (уш с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 2,45 (с, 3H), 2,34 (гепт., 1Н), 1,09 (д, 3H), 0,99 (д, 3H).

Пример 125. 1 -(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3 -(2-хлор-7-(4-метилморфолин-3ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевина

- 93 032050

К раствору 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-3-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил) мочевины (50 мг, 0,105 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли трифенилфосфин (55,2 мг, 0,21 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (0,041 мл, 0,21 ммоль), и затем метилйодид (0,013 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/AcOEt 1/035/65). Продукт растирали с МеОН, выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч и центрифугировали. Надосадочную жидкость удаляли, и твердый продукт сушили при высоком вакууме, получая 1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилморфолин-3-ил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевину. M/z=489-491 [М+Н]+, Rt=2,59 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 10,51 (уш с, 1Н), 9,95 (уш с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,23 (с, 3H).

Пример 126. (R)-1 -(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-( 1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину получали очисткой смеси обоих энантиомеров препаративным хиральным разделением (Chiralcel OJ-H, 10x50 см, 20 мкм, н-гептан/(EtOH/MeOH 1/1) от 85/15 до 7/3, 1 мл/мин). Продукт суспендировали в холодном CH3CN (1,4 мл) и воде (0,14 мл), и смесь нагревали вплоть до 100°С до полного растворения, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли в холодильнике на выходные. Твердый остаток фильтровали и сушили при высоком вакууме, получая чистый продукт. M/z=478-480 [М+Н]⁺, Rt=4,01 мин (ВЭЖХ способ C1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,43 (уш с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 8,15 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,36 (с, 3H), 3,29 (с, 3H).

Пример 127. ^)-1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил) пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевина

(S)- 1-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-( 1,2-диметоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевину получали очисткой смеси двух изомеров препаративным хиральным разделением (Chiralcel OJ-H, 10x50 см, 20 мкм, н-гептан/(EtOH/MeOH 1/1) от 85/15 до 7/3, 1 мл/мин). M/z=478-480 [М+Н]⁺, Rt=4,00 мин (ВЭЖХ способ С1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm: 10,41 (уш с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,47 (уш с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,36 (с, 3H), 3,29 (с, 3H).

Биологическая/фармакологическая часть

Соединения настоящего изобретения обладают ценными фармакологическими свойствами, например, способностью воздействовать на MALT1, например, ингибированием MALT1 протеолитической и/или автопротеолитической активности, например, как показано в контрольных анализах, приведенных ниже и, следовательно, показаны для терапии.

Анализы

Биохимический анализ MALT1

IC50 величины испытуемых соединений определяли анализом активности фермента, применяя Сдомен MALT1 (аминокислоты 329-824). Регистрируемый параметр представляет собой увеличение времени жизни флуоресценции с течением времени, пропорциональное активности фермента.

В анализе применяют короткий пептидный субстрат, меченный одним флуорофором РТ14, в качестве зонда для определения времени жизни флуоресценции, чувствительного к расщепленному состоянию субстрата (РТ14: 6-(9-оксо-9Н-акридин-10-ил)гексаноата, AssayMetrics, UK). Пептидный субстрат имел следующую последовательность: Ac-Trp-Leu-Arg-Ser-Arg^ACys(PT14)-NH2 (номер продукта BS9117, Biosyntan, Germany, от N-конца к С-концу слева направо в трехбуквенном коде, Ас: ацетильная группа, Cys(PT14): остаток цистеина с флуорофором РТ14, конъюгированным с сульфгидрильной группой цистеина через малеимидную группу; С-конец пептида амидирован; в последовательности субстрата, нарисованной выше, ^Λ показывает неустойчивую химическую связь). Буфер для анализа состоит из 200 мМ Tris/HCl при рН 7,5, 0,8 М цитрат Na, 100 мкМ EGTA, 100 мкМ DTT и 0,05% (мас./об.) CHAPS. Определение кинетических параметров ферментативной реакции приводит к определению константы Михаэля (KM) 40 мкМ и величине константы скорости ферментативной реакции 34 с^-1. Анализ разраба- 94 032050 тывали для формата 384-луночного планшета, применяя черные микротитровальные круглодонные планшеты (номер продукта 95040020, Thermo Electron Оу, Finland). Испытуемые соединения растворяли в 100% (об./об.) DMSO или смеси, содержащей 90% (об./об.) DMSO и 10% (об./об.) Н₂О в виде исходной концентрации 100 мМ. Последовательное разбавление испытуемых соединений осуществляли, применяя или 100% (об./об.) DMSO или смесь, содержащую 90% (об./об.) DMSO и 10% (об./об.) Н₂О.

Для измерения ингибирующей способности соединения, 0,25 мкл испытуемого соединения смешивали с 12,5 мкл фермента в лунках 384-луночного планшета и выдерживали в течение 60 минут при комнатной температуре (22°С). После этого, добавляли 12,5 мкл субстрата, и проводили ферментативную реакцию в течение 60 мин при комнатной температуре (22°С). Суммарный аналитический объем составлял 25,25 мкл, и конечные аналитические концентрации для фермента и субстрата составляли 2,5 нМ и 1 мкМ, соответственно. Увеличение аналитического сигнала с течением времени было линейным в течение, по меньшей мере, 60 мин при приведенных условиях анализа и прямо пропорциональным концентрации активного фермента вплоть до, по меньшей мере, 2,5 нМ. Содержание DMSO составляло 0,9-1% (об./об.). Конечные аналитические концентрации испытуемых соединении были обычно в диапазоне от 100 мкМ до 1 нМ в сериях с последовательным разбавлением, применяя коэффициент разбавления 3,16 (т.е. полулогарифмические стадии разбавления).

В качестве контролей, реакции проводили в нескольких лунках, или добавляя только DMSO вместо испытуемое соединение, что приводило к неингибированной ферментативной реакции (т.е. 0% ингибирование), или добавляя буфер для анализа без фермента, смешанного с DMSO, что представляет собой эквивалент полностью ингибированной реакции (т.е. 100% ингибирование). Время жизни флуоресценции регистрировали, применяя сканирующий спектрофотометр для прочтения планшетов, такой как TECAN Ultra Evolution FLT прибор с возбуждением флуоресценции при 405 нм и излучением, регистрируемом при 450 нм. Время жизни флуоресценции можно перевести в ингибирование в процентах, применяя приведенные выше контроли в качестве стандарта (для 0 и 100% ингибирования). Величины IC50 рассчитывали из графика ингибирования в процентах относительно концентрации ингибитора, применяя программное обеспечение, осуществляющее нелинейный регрессионный анализ (Origin, OriginLab Corporation, USA). Данные аппроксимировали, применяя логистическую модель с 4 параметрами, характеризующуюся следующим уравнением:

у=А2+(А1-А2)/(1+ (х/1С50)^лр), где у представляет собой %-ингибирования при концентрации ингибитора, х.

А1 представляет собой наименьшую ингибирующую величину и

А2 максимальную ингибирующую величину.

Экспонента, р, представляет собой коэффициент Хилла.

Анализ с геном-репортером NFkappaB, стимулируемым cIAP2-MALT1 (RGA), в HEK293

Белок слияния cIAP2-MALT1 запускал констуитивную NF-kB активацию в MALT-типе Вклеточной лимфомы. Для отслеживания активности ингибиторов MALT1 относительно передачи сигнала NF-kB, создавали механистическую модель, состоящую из стабильно трансфецируемой НЕК2 93 клеточной линии, в которой констуитивно экспрессировался активированный cIAP2-MALT1 белок слияния, и репортерный ген люцифазы светлячка был под контролем NF-kB чувствительного элемента. Ингибирование экспрессии гена люциферазы измеряли, применяя анализ для детекции люциферазной активности. Вкратце, 1,8х10Л4 клеток/90мкл/лунка высевали в стерильные обработанные культурой ткани 96луночные планшеты с белыми стенками и прозрачным дном (Costar, Cat-No 3903). После ночи ингибирования при 37°С, 10 мкл 10х3-кратных последовательных разбавления соединений, полученных первоначально в DMSO, с последующим промежуточным разбавлением 1:100 в среде для культуры клеток, добавляли к клеткам, применяя автоматическое устройство для добавления жидкости (Velocity Bravo 11, Agilent). Если не указано особо, начальная концентрация соединения составляла 10 мкм, и конечная концентрация среды составляла 0,1% DMSO во всех лунках. После 24 ч выдерживания с соединениями, жизнеспособность клеток оценивали на первой стадии через 3 ч после добавления 10 мкл 135 мкг/мл натриевой соли резазурина (SIGMA Cat-Nr R7017), растворенного в фосфатно-солевом буферном растворе. После количественного определения восстановленного резазурина при длинах волн возбуждения/излучения 540/590 нм на многофункциональном считывающем устройстве для микропланшетов (например, Infinite M200Pro, TECAN), клетки подвергали количественному определению уровня экспрессии люциферазы после выдерживания с 70 мкл ONEGlow (Promega, Cat-Nr E6120) гомогенного буфера для анализа в течение 20 мин при комнатной температуре. Излучение света регистрировали на многофункциональном считывающем устройстве для микропланшетов (например, Infinite M200Pro, TECAN) в режиме детекции люминесценции. Необработанные данные обрабатывали в модуле для анализа Excel. Эффект конкретной концентрации испытуемого соединения на активность NF-kB выражали в виде сигнала люциферазы (относительные световые единицы), нормализованного относительно жизнеспособности клеток, посредством деления на сигнал восстановленного резазурина (относительные единицы флуоресценции). Величину, полученную для клеток, обработанных средой, устанавливали равной 100%. Абсолютные (50% снижение относительно контроля с плацебо) и относительные (точка перегиба) величины

- 95 032050

IC50 (мкм) определяли, применяя аппроксимацию с 4 параметрами (XLfit, V4.3.2). Кроме того, определяли нормализованный сигнал NF-kB в % и жизнеспособность клеток в % при наибольшей испытуемой концентрации соединения.

Анализ с репортерным геном (RGA) и промотором IL2 гена человека в клетках Юркат

Трансфецированный клон клеток Юрката K22 290_Н23 размножали в RPMI 1640, снабженной 10% термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 50 мкм 2-меркаптоэтанола и 1 мг/мл генетицина. Концентрация клеток не должна превышать 1х10е⁶/мл в процессе выращивания. Клетки не должны превышать пассаж 30. Перед анализом клетки промывали и доводили до концентрации 2х10е⁶ клеток/мл.

Разбавленные растворы соединений получали в виде 2 х-концентрированных растворов, затем разбавленных ¹/₂ добавлением к клеткам. Двести пятьдесят мкл разбавленного раствора соединения и 250 мкл клеток смешивали вместе в лунках планшета с 96 глубокими лунками. Смесь клеток/соединений выдерживали 30 мин при 37°С и 5% CO₂ непосредственно в планшете с глубокими лунками.

После предварительного выдерживания клеток с соединениями, клетки стимулировали анти-CD28 mAb (клон 15Е8) при 3 мкг/мл+РМА при 1 мкг/мл. Оба стимулятора разбавляли в культуральной среде в 10 х-концентрированном растворе. 10 мкл стимуляторов добавляли пипетками в белые 96-луночные планшеты, и 100 мкл смеси клетки/соединения немедленно добавляли в двух экземплярах. Клетки стимулировали в течение 5,5 ч при 37 °С и 5% СО2.

После стимулирования клеток 50 мкл реагента BriteLitePlus (Perkin Elmer) добавляли к каждой лунке, и биолюминесценцию измеряли считывающим устройством Wallac Envision reader (Perkin Elmer).

Применяя анализы, описанные выше, определяли следующие IC50:

Пример	MALT1 биохимическая активность	Анализ с репортерным геном NFkappaB	Анализ с репортерным геном IL2
	1С₅₀ (нМ)	1С₅₀ (нМ)	1С₅₀ (нМ)
1	0,002	0,031	0,023
2	0,004	0,079	0,051
3	0,014	0,183	0,131
4	0,006	0,061
5	0,005	0,112
6	0,010	0,132	0,052
7 8	0,008 0,007		0,030 0,033
9	0,002	0,044	0,109
10	0,002	0,044	0,019
11	0,019	0,164
12	0,014	0,071
13	0,002	0,077	0,039
14	0,003	0,049	0,067
15	0,005	0,110
16	0,002	0,035
17	0,011	0,117	0,207
18	0,003	0,149	0,149
19	0,003	0,091	0,245
20	0,003	0,099	0,104
21	0,003	0,082	0,100
22	0,004	0,074	0,307
23	0,004	0,301	0,214
24	0,005	0,131	0,526
25	0,005	0,306	0,134
26	0,005	0,085	0,248
27	0,006	0,054
28	0,009	0,215
29 30	0,370 0,003	0,382	0,507
31	0,014	0,349	0,221
32	0,019	0,214
33	0,030	0,408	0,059
34	0,004	0,106
35	0,003	0,048
36	0,009	0,183	0,145
37	0,011	0,221
38	0,005	0,176	0,043
39	0,003	0,060
40	0,006	0,112
41	0,024	0,356

- 96 032050

42 43	0,021 0,009	0,378 0,159	0,082
44	0,004	0,112
45	0,003	0,157
46	0,013	0,064
47	0,029	0,391
48	0,042	0,341	0,063
49	0,003	0,059
50	0,020	0,230	0,094
51	0,006	0,195
52	0,005	0,076	0,095
53	0,004	0,171	0,267
54	0,004	0,117
55	0,005	0,287
56	0,005	0,131
57	0,019	0,284	0,266
58	0,009	0,208
59	0,019	0,148
60	0,026	0,502
61	0,019	0,370
62	0,042	0,345

03	и f и и о	9,004
64	0,013	0,187
65	0,009	0,405	0,014
66	0,018	0,241	0,140
67	0,035	0,553	0,091
68	0,039	0,586	0,032
69	0,086	0,678	0,072
70	0,123	0,891	0,028
71	0,005	0,079	0,076
72	0,003	0,179	0,206
73	0,012	0,163
74	0,002	0,030	0,063
75	0,005	0,100
76	0,006	0,084
77	0,006	0,241
78	0,021	0,159
79	0,045	0,408
80	0,034	0,621	0,047
81	0,005	0,095	0,046
82	0,122	0,311	0,927
83	0,055	0,829	0,089

- 97 032050

84	0,019	0,089	0,046
85	0,005	0,190	0,157
86	0,080	0,569	0,016
87	0,007	0,417	0,013
88	0,014	0,102	0,049
89	0,003		0,068
90	0,097	0,696	0,044
91	0,002	0,105	0,041
92	0,009		0,084
93	0,001		0,025
94	0,002		0,014
95	0,002		0,050
96	0,010		0,024
97	0,003		0,059
98	0,005		0,484
99	0,021		0,060
100	0,019		0,052
101	0,005		0,218
102	0,003		0,115
103	0,005		0,054
104	0,002
105	0,011
106	0,008
107	0,013
108	0,008		0,134
109	0,053		0,112
110	0,009
111	0,003
112	0,016	0,361
113	0,011		0,017
114	0,007		0,199
115	0,076	0,687	0,041
116	0,071	0,170	0,138
117	0,008	0,058
		0,256
118	0,028	0,157	0,078
119	0,012	0,438
120	0,009	0,218
121	0,020
0,043
122	0,008
123	0,041
124	0,008
125	0,009	0,119
126	0,005
127	0,009

Применимость

Согласно результатам, полученным в испытаниях, приведенных выше, предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть пригодны в лечении заболеваний или расстройств (симптома), выбранных из состояний и расстройств, характеризующихся нарушенной активацией NF-kB, в частности аутоиммунных/иммунологических и воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, респираторных заболеваний и онкологических заболеваний.

Указанные аутоиммунные и воспалительные заболевания можно, в числе прочих, выбрать из артрита, анкилозирующего спондилоартрита, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, гастрита, панкреатита, болезни Крона, глютеиновой болезни, множественного склероза, системной красной волчанки, ревматизма, подагры, отторжения органа или трансплантата, острой или хронической реакции трансплантат против хозяина, хронического отторжения аллотрансплантата, бо- 98 032050 лезни Бехчета, увеита, псориаза, дерматита, атопического дерматита, дерматомиозита, миастении, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, синдрома Шегрена и пузырчатых заболеваний (например, обыкновенной пузырчатки), синдромов аллергического васкулита, включая ANCA-ассоциированные васкулиты, пурпуры Шенлейна-Геноха, и васкулитов иммунного комплекса (или первичных или вторичным по отношению к инфекции или раковым заболеваниям).

Указанные онкологические заболевания можно, в числе прочих, выбрать из карциномы, саркомы, лимфомы, лейкемим и герминогенных опухолей, например, аденокарциномы, рака мочевого пузыря, светлоклеточного рака, рака кожи, рака мозга, рака шейки матки, рака толстой кишки, колоректального рака, рака эндометрия, рака мочевого пузыря, опухолей головного мозга, рака молочной железы, рака желудка, герминогенных опухолей, глиобластомы, аденомы печени, лимфомы Ходжкина, рака печени, рака почки, рака легкого, рака яичников, кожных опухолей, рака предстательной железы, почечноклеточного рака, рака желудка, медуллобластомы, неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы маргинальной зоны, кожной Т-клеточной лимфомы, меланомы, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), множественной миеломы, плазмоклеточной опухоли, меланомы типа злокачественного лентиго и акральной лентигинозной меланомы.

Указанные аллергические заболевания можно, в числе прочих, выбрать из контактного дерматита, целиакии, астмы, повышенной чувствительности к клещам домашней пыли, аллергии на пыльцу и родственные аллергии, бериллиоза.

Указанные респираторные заболевания можно, в числе прочих, выбрать из астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), кистозного фиброза, отека легких, легочной эмболии, пневмонии, легочного саркоидоза, силикоза, легочного фиброза, дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома, первичной легочной гипертензии и эмфиземы.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть пригодны в лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, васкулитных заболеваний, аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), острого или хронического отторжения трансплантата, реакции трансплантант против хозяина, рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей, хронической гранулоцитной лейкемии, миелоидного лейкоза, неходжкинской лимфомы или других В-клеточных лимфом.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть пригодны в лечении BENTA заболевания, бериллиоза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, множественного склероза, полимиозита, псориаза, ABC-DLBCL, например, с активирующие мутации в Cardll, MALT лимфом.

Комбинации

Соединение настоящего изобретения можно вводить или одновременно, или перед или после одного или более из других терапевтических агентов. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно, тем же или отличным путем введения, или вместе в одной фармацевтической композиции, как другие агенты.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде единственного активного ингредиента или в сочетании, например, с адъювантом, с другими лекарственными средствами, например, иммунодепрессивными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата, или воспалительных или аутоиммунных заболеваний, или химиотерапевтическим агентом, например, антипролиферативным агентов для опухолевых клеток.

Например, соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с кальциневриновым ингибитором, например, циклоспорином А или FK 506; mTOR ингибитором, например, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, биолимусом-7 или биолимусом-9; аскомицином, обладающим иммуносупрессорными свойствами, например, АВТ-281, ASM981; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиофеном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой или солью; мофетилом микофенолата; IL-1beta ингибитором.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения смешивают с агентом, который представляет собой ингибиторы PI3 киназы.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения смешивают с агентом, который влияет на ВТК (тирозинкиназу Брутона).

Для лечения онкологических заболеваний соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с агентами, модулирующими В-клетки, например, ритуксимабом, Btk или Syk ингибиторами, ингибиторами PKC, PI3 киназ, PDK, PIM, JAK и mTOR и BH3 миметиками.

Предполагается, что термины совместное введение или комбинированное введение или подобные, как применяют в настоящем изобретении, включают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и предполагается, что они включают режимы лечения, в которых агенты не обязательно вводят одинаковым путем введения или одновременно.

Термин фармацевтическая комбинация, как применяют в настоящем изобретении, обозначает

- 99 032050 продукт, который является результатом смешения или комбинирования более одного активного ингредиента и включает и фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает то, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и дополнительно вводимый агент, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозы. Термин нефиксированная комбинация обозначает то, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и дополнительно вводимый агент, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов или одновременно, параллельно или последовательно без конкретных временных ограничений, где данное введение обеспечивает терапевтически эффективные концентрации 2 соединений в теле пациента. Последнее также применимо к смешанной терапии, например, введению 3 или более активных ингредиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного MALT1. Продукты, предоставляемые в воде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты) вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты) в отдельном виде, например в виде набора.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, как описано выше.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор содержит средство для отдельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный на секции флакон или раздельная на секции упаковка из фольги. Пример данного набора представляет собой блистерную упаковку, как обычно применяют для упаковки таблеток, капсул и подобных.

Набор настоящего изобретения можно применять для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций через различные интервалы дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для того чтобы способствовать соблюдению режима терапии набор настоящего изобретения обычно содержит инструкции для введения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R1 представляет собой галоген, циано или C₁-C₃ алкил;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Ы,Ы-ди-С₁-С₆-алкиламино, Ы-моно-С₁-С₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенила или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, N,Nди-С₁-С₆-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом, Ν,Ν-ди-СгСб-алкиламино или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилом, и/или два из указанных необязательных заместителя вместе с атомами, с которыми они соединены, могут образовывать аннелированное или спироциклическое 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом О; фенил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкокси; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆алкилом; Rg или Н^ди-С^С^алкиламинокарбонил; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁-С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой фенил, независимо замещенный одним, двумя или тремя Ra, 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rb, 3-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rc, или

4-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя Rd; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -COOCrCe-OEHH; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси, или N-моно- или ^№ди-СгСбалкиламинокарбонил; и/или

- 100 032050 два Ra вместе с кольцевыми атомами, с которыми они соединены, могут образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, причем любое кольцо замещено оксо;

Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh или Rh; где

Rh представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Н.Н-ди-С\-С₆-алкиламино. Н-\юно-С/-С₆-алкиламино. O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, ^^ди-С^Сз-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3-гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rb, 3пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rc, или 4-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rd; и

Rb, Rc и Rd представляют собой, как определено в п.1.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой хлор и оставшиеся заместители такие, как определено в п.1.
4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой хлор;

R представляет собой 2-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rb; или R представляет собой 3-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rc; или R представляет собой 4-пиридил, независимо замещенный одним-четырьмя заместителями Rd; где Rb, Rc и Rd определены в п.1 и оставшиеся заместители определены в п.2.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой галоген, циано или С₁-Сз-алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, ^^ди-С^С^алкиламино, ^моно-С^Сз-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, ^^ди-С^Сз-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом, КН-ди-С/-С₆-алкиламино или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилом, или два из указанных необязательных заместителя вместе с атомами, с которыми они соединены, могут образовывать аннелированное или спироциклическое 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом О; фенил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкокси; 5-6-членный гетероарил, содержащий 12 гетероатома, выбранные из N и О, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил; Rg или ^^ди-С^Сбалкиламинокарбонил; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой фенил, независимо замещенный двумя или тремя Ra; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -СООС₁-С₆-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси или N-моно- или N,N^^^-06алкиламинокарбонилом; и/или два Ra вместе с кольцевыми атомами, с которыми они соединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, причем любое кольцо замещено оксо.
6. Соединение по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил.
7. Соединение по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой галоген;

R представляет собой фенил, независимо замещенный двумя или тремя Ra; где

Ra независимо друг от друга представляет собой галоген; циано; -СООС₁-С₆-алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено амино, С₁-С₆-алкилом, необязательно замещенным амино или гидрокси или N-моно- или N,N^^^-06алкиламинокарбонилом, и оставшиеся заместители определены в п.1.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

- 101 032050 (5)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6 -ил) мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил) мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(1 -метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)мочевины;

(И)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(S)-1-(7-( 1 -метоксиэтил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3 -(2-(трифторметил)пиридин-4ил)мочевины;

^)-1-(2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил) мочевины;

^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-цианопиридин-3-ил)мочевины;

^)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил) мочевины;

^)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-

2-ил)пиридин-3-ил)мочевины;

^)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)мочевины; ^)-метил 3-хлор-5 -(3 -(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)уреидо)бензоата;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-метоксипропан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-

4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метилциклопропил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-метилциклопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(3 -циано-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1ил)фенил)мочевины;

1-(3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил) мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)мочевины;

1-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-2-(1Н-пиразол-1 -ил)- 1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5 -хлор-6-этоксипиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5 -бромпиридин-3-ил)-3 -(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(6-(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(3-хлор-4-(3-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(3,5-дихлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)мочевины;

1-(5-хлор-2-оксоиндолин-7-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(1 -метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2дигидропиридин-3-ил)мочевины;

1-(5-хлор-2-((1 -метилпирролидин-3-ил)окси)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3 -(2-хлор-7 изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(7-(трет-бутил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пири- 102 032050 дин-3-ил)мочевины;

1-(7-(втор-бутил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

(И)-1-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-циклобутилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6 -ил) мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло-[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,4-диоксан-2-ил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксипропан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксипропан-2-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил) мочевины;

(И)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(метокси(фенил)метил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклобутил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклобутил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(2-метоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(тетрагидрофуран-2-ил) пиразоло[1,5-а]пиримидин- 6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6 -ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил) пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(изопропоксиметил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-метилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(фуран-2-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,3-диметоксипропил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(7-( 1-(бензилокси)этил)-2- 103 032050 хлорпиразоло [1,5-а] пиримидин- 6-ил)мочевины;

трет-бутил 2-(2-хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)пиразоло [1,5-а] пиримидин-7-ил)морфолин-4-карбоксилат;

1-(7-(3-оксабицикло[3,1,0]гексан-6-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(5-оксаспиро[2,4]гептан-1-ил)пиразоло [1,5 -а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1- (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

2- хлор-6-(3-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)уреидо)-Ы,М-диметилпиразоло[1,5-а] пиримидин-7-карбоксамид;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(7-(1-метоксиэтил)-2-метилпиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-метил-7-(1-метилциклопропил)пиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-7-(1-метилциклопропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метокси-2-метилпропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклопропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1-(метоксиметил)циклопропил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3 -(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(7-(1-(метоксиметил)циклопропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(7-( 1 -(метоксиметил)циклопропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил) пиридин-4-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3 -(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксипропан-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(1-(2-(диметиламино)этокси) этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((4-метилморфолин-3 -ил)метил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((Б)-1-((Я)-2-метоксипропокси) этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(5-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино)циклопропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(5-(дифторметил)-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(метокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-

2-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил) мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6 -ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-фтор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-циано-7-(1-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]

- 104 032050 пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-(1-(2-метоксиэтокси)этил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((1К,2Я)-1,2-диметоксипропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-( 1 -метоксиэтил)пиразоло [1,5а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((Б)-1-(((К)-тетрагидрофуран-3-ил) окси)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((5)-1-(((Б)-тетрагидрофуран-3-ил) окси)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((5)-1-(((Б)-тетрагидрофуран-3 -ил) метокси)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-((Б)-1-(((К)-тетрагидрофуран-3 -ил) метокси)этил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-метил-7-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-метоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-цианопиридин-4-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(2-(метоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3 -(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-(1-(диметиламино)циклопропил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)мочевины;

(Б)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-( 1-метоксипропан-2ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-метоксипропан-2ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-3 -(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(2-хлор-7-(1-гидроксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)-3 -(2-(трифторметил)пиридин-4ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилморфолин-2-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3-хлорфенил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1- (6-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1 -ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(1-(метиламино)этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

2- (3-(2-хлор-7-изопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)уреидо)-4-(трифторметил)пиридин 1- оксида;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино)этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1-(диметиламино)этил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(морфолин-3 -ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

(Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-(2-хлор-7-(2-метил-1 -(метиламино)пропил) пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины;

1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(4-метилморфолин-3-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил)мочевины;

(И)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)мочевины и (Б)-1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-7-(1,2-диметоксиэтил)пиразоло[1,5- 105 032050

а]пиримидин-6-ил)мочевины.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой фтор;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Ы,М-ди-С₁-С₆-алкиламино, Ы-моно-С₁-С₆-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси или тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 2-пиридил, замещенный одним-четырьмя Rb; и

Rb независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁С₆-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh или Rh; где

Rh представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой фтор;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, 4.Н-ди-С|-С₆-алкиламино. Н-моно-С|-С₆-алкиламино. O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, Х^ди-С^Сз-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 3-пиридил, замещенный одним-четырьмя Rc; и

Rc независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁С6-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh или Rh; где

Rh представляет собой 5-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С6-алкилом или оксо.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой фтор;

R2 представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, гидроксила, Х^ди-С^С^алкиламино, ^моно-С^Сз-алкиламино, O-Rg, Rg, фенилом или С₁-С₆-алкокси, где указанный алкокси необязательно замещен С₁-С₆-алкокси, Х^ди-С^Сз-алкиламино, тетрагидрофуранилом или фенилом; где

Rg представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси-С₁С₆-алкилом, С₁ -С₆-алкоксикарбонилом;

R представляет собой 4-пиридил, замещенный одним-четырьмя Rd; и

Rd независимо друг от друга представляет собой галоген; оксо; гидроксил; циано; С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенный галогеном; С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N атома, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁С6-алкилом, необязательно замещенным амино; O-Rh или Rh; где

Rh представляет собой 5-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем указанное кольцо необязательно замещено С₁-С₆-алкилом или оксо.
12. Фармацевтическая композиция, действующая как ингибитор MALT1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
13. Способ регулирования активности MALT1 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, действующего как ингибитор MALT1.