EA031716B1 - Дейтерированный барицитиниб - Google Patents

Дейтерированный барицитиниб Download PDF

Info

Publication number
EA031716B1
EA031716B1 EA201590321A EA201590321A EA031716B1 EA 031716 B1 EA031716 B1 EA 031716B1 EA 201590321 A EA201590321 A EA 201590321A EA 201590321 A EA201590321 A EA 201590321A EA 031716 B1 EA031716 B1 EA 031716B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
deuterium
compound
present
compound according
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201590321A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590321A1 (ru
Inventor
Роджер Д. Тунг
Original Assignee
Консерт Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Консерт Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Консерт Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201590321A1 publication Critical patent/EA201590321A1/ru
Publication of EA031716B1 publication Critical patent/EA031716B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Изобретение согласно одному варианту осуществления относится к соединению формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли, где переменные, показанные в формуле I, определены в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным барицитиниба (также известного как LY3009104), ингибитора Янус-киназы-1 и -2 (JAK-1 и JAK-2), который активно разрабатывают для лечения ревматоидного артрита, смягчения острого хронического пятнистого псориаза и для воспаления. Барицитиниб также может быть использован для лечения миелопролиферативных нарушений, таких как хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая множественный склероз, волчанку, диабет 1 типа, миастению гравис, отторжение трансплантата, миокардит, аллопецию и другие нарушения потери волос, и сухость глаз, синдром Шегрена и другие глазные заболевания. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, и к применению таких композиций при способах лечения заболеваний, таких как вышеперечисленные.
Несмотря на потенциальные благоприятные показатели барицитиниба существует постоянная потребность в новых соединениях для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин лечить означает понижение, подавление, ослабление, уменьшение, угнетение или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, определенного в настоящем документе заболевания или нарушения), уменьшение тяжести заболевания или нормализацию связанных с заболеванием симптомов.
Заболевание означает любое состояние или нарушение, которое нарушает или вредит нормальному функционированию клетки, ткани или органа.
Следует понимать, что некоторое варьирование природной изотопной распространенности возникает в синтезированном соединении в зависимости от происхождения используемых в синтезе химических материалов. Таким образом, препарат барицитиниба будет по своей природе содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация часто встречающихся в природе стабильных изотопов водорода и углерода, несмотря на это варьирование, является небольшой и несущественной по сравнению со степенью стабильного изотопного замещения соединений по настоящему изобретению. См., например, Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
В соединениях по настоящему изобретению подразумевается, что любой атом, прямо не обозначенный как конкретный изотоп, представляет любой стабильный изотоп такого атома. Если не отмечено иное, если положение прямо обозначено как Н или водород, подразумевается, что положение содержит водород в своей распространенной в природе изотопной композиции. Также, если не отмечено иное, если положение прямо обозначено как D или дейтерий, подразумевается, что положение содержит дейтерий в распространенности, которая по меньшей мере в 3000 раз больше, чем природная распространенность дейтерия, которая составляет 0,015% (т. е., по меньшей мере 45% содержания дейтерия).
Используемый в настоящем описании термин фактор изотопного обогащения означает соотношение между изотопной распространенностью и природной распространенностью конкретного изотопа.
Согласно другим вариантам осуществления соединение по настоящему изобретению обладает фактором изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (содержание дейтерия 52,5% для каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (содержание дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (содержание дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (содержание дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (содержание дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (содержание дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (содержание дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (содержание дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (содержание дейтерия 99,5%).
- 2 031716
Термин изотополог относится к образцам, в которых химическая структура отличается от конкретного соединения по настоящему изобретению только в его изотопной композиции.
Термин соединение по отношению к соединению по настоящему изобретению относится к совокупности молекул идентичной химической структуры, за исключением возможной изотопной вариации среди образующих молекулы атомов. Таким образом, специалистам настоящей области техники будет понятно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащей обозначенные атомы дейтерия, также будет содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких обозначенных положениях дейтерия в такой структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая изотопную чистоту дейтерированных реагентов, используемых для получения соединений, и эффективности включения дейтерия на различных стадиях синтеза, используемых для получения соединения. Тем не менее, как изложено выше, относительное количество таких изотопологов in toto будет менее чем 55% соединения. Согласно другим вариантам осуществления относительное количество таких изотопологов in toto будет менее чем 50%, менее чем 47,5%, менее чем 40%, менее чем 32,5%, менее чем 25%, менее чем 17,5%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 3%, менее чем 1% или менее чем 0,5% соединения.
Настоящее изобретение также относится к солям соединений по настоящему изобретению.
Соль соединения по настоящему изобретению образована между кислотной и основной группой соединения, например, функциональная аминогруппа, или основной и кислотной группой соединения, например функциональная карбоксильная группа. Согласно другому варианту осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый относится к компоненту, который в пределах объема медицинской точки зрения подходит для применения при контакте с тканями человека или других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемая соль означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечивать, или непосредственно, или опосредованно, соединение по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый противоион представляет собой ионную часть соли, которая не является токсичной при высвобождении из соли при введении реципиенту.
Фармацевтически приемлемая соль может быть солью соединения по настоящему изобретению и основанием. Типичные основания включают в себя без ограничения гидроксид щелочных металлов, включая натрий, калий и литий; гидроксиды щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак, органические амины, такие как незамещенные или гидроксилзамещенные моно-, ди- или триалкиламины, дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метиламин, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-ОН-(С1Сб)алкиламин), такие как ^№диметил-Ы-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метилD-глюкамин; морфолин; тиоморфолин; пиперидин; пирролидин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т. п.
Соединения по настоящему изобретению (например, соединения формулы I) могут содержать асимметрический атом углерода, например, в результате замещения дейтерием или иным образом. Также, соединения по настоящему изобретению могут существовать или как отдельные энантиомеры, или как смеси двух энантиомеров. Соответственно, соединение по настоящему изобретению может существовать или в виде рацемической смеси, или в виде скалемической смеси, или как отдельные соответствующие стереоизомеры, которые в основном не содержат другой возможный стереоизомер. Используемый в настоящем описании термин в основном не содержит другие стереоизомеры означает присутствие менее чем 25% других стереоизомеров, предпочтительно менее чем 10% других стереоизомеров, более предпочтительно менее чем 5% других стереоизомеров и наиболее предпочтительно менее чем 2% других стереоизомеров. Способы получения или синтеза отдельного энантиомера для этого соединения известны из области техники, и могут быть использованы как практически выполнимые относительно конечных соединений или относительно исходного вещества или промежуточных соединений.
Если не отмечено иное, когда раскрытое соединение названо или представлено структурой без определения стереохимии и содержит один или несколько хиральных центров, следует понимать, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.
Используемый в настоящем описании термин стабильное соединение относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их получения, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для применения в подробно описанных в настоящем документе целях (например, получение терапевтических продуктов, промежуточных соединений для применения при получении терапевтических соединений, выделяемых или хранимых промежуточных соединений, лечение заболевания или состояния, чувствительных к терапевтическим агентам).
D и d относятся к дейтерию. dx-y относится к замещению от х до у числом атомов дейтерия. Стереоизомер относится и к энантиомерам, и к диастереомерам. Каждый из трет и t- обозначает третичный. США обозначает Соединенные Штаты Америки.
- 3 031716
Группа является замещенной заместителем, если один или несколько атомов водорода группы заменены соответствующим числом замещающих атомов (если заместителем является атом) или групп (если заместителем является группа).
Например, замещен дейтерием относится к замене одного или нескольких атомов водорода соответствующим числом атомов дейтерия.
По всему настоящему описанию переменная может относиться к общему случаю (например, каждый Y), или может относиться к конкретному случаю (например, Y1, Y2, Y3 и т.п.). Если не отмечено иное, подразумевается, что если переменная относится к общему случаю, то она включает в себя все конкретные варианты осуществления такой конкретной переменной.
Терапевтические соединения
Настоящее изобретение согласно одному варианту осуществления относится к соединению формулы I
Формула I или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3, Y4, Y6 и Y7 независимо выбран из водорода и дейтерия;
Y5 представляет собой дейтерий;
каждый из X1 и X2 независимо выбран из водорода и дейтерия;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из водорода и дейтерия и
R выбран из -СН3, и -CD3;
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы I или Ia Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; и Z1 и Z2 являются одинаковыми. В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y1a и Y1b представляет собой водород. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y1a и Y1b представляет собой дейтерий. В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y2a и Y2b представляет собой водород. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y2a и Y2b представляет собой дейтерий. В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Z1 и Z2 представляет собой водород. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Z1 и Z2 представляет собой дейтерий.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы I X1 и X2 являются одинаковыми. В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из X1 и X2 представляет собой водород. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из X1 и X2 представляет собой дейтерий.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы I каждый из Y3 и Y4 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы I каждый из Y3 и Y4 представляет собой дейтерий.
В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y6 и Y7 представляет собой дейтерий. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y6 и Y7 представляет собой водород.
В одном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y6 и Y7 представляет собой дейтерий. В альтернативном аспекте настоящего варианта осуществления каждый из Y6 и Y7 представляет собой водород.
Синтез соединений формулы I может быть легко проведен обычными химиками синтетиками со ссылкой на иллюстративный синтез и примеры, раскрытые в настоящем описании. Подходящие методики, аналогичные методикам применения для получения соединений формулы I и их промежуточных соединений, раскрыты, например, в публикации патента США US2009/036635; King, JF et al., J Am Chem So. 1992, 114, 1743-1749; Seguineau P. et al., Tetrahedron Let. 1988, 29, 477-480 и Kawakami Y. et al., J Org Chem 1982, 47, 3581-3585.
Такие способы могут быть выполнены с применением соответствующих дейтерированных и необязательно других содержащих изотопы реагентов и/или промежуточных соединений для синтеза изложенных в настоящем описании соединений, или с применением стандартных протоколов синтеза, известных из области техники, для введения изотопных атомов в химическую структуру.
- 4 031716
Примеры синтезов
На схеме 1 представлен иллюстративный способ получения соединений формулы Ia. Схема 1. Синтез соединений формулы Ia
1. DBU/ацетонитрил
2. LiBF4; ацетонитрил/Х^О
3. вод. NH4OH
Пердейтерированная форма промежуточного соединения коммерчески доступной (Aldrich):
10, показанная ниже как 10а, является
Другие дейтерированные формы промежуточного соединения 10 описаны у Kawakami Y. et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 3581-3585, включая соединения 10b и 10с ниже:
В промежуточных соединениях 16, 17 и 19 стереохимия связи С=С может быть (Е) или (Z), если C(Y1aY1b) и C(Y2aY2b) различаются. Если C(Y1aY1b) и C(Y2aY2b) являются одинаковыми, промежуточные соединения не проявляют (E)/(Z) стереоизомерию.
На схеме 2 представлен иллюстративный способ получения дейтерированной формы реагента 15 для применения на схеме 1.
Схема 2. Синтез дейтерированной формы реагента 15 (схема 1)
Et обозначает этил. Как показано на схеме 2, соединение 15 может быть получено, начиная от коммерчески доступного диэтилцианометилфосфоната с применением способа, описанного у Seguineau, P. et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477-480. Соединение 15 обрабатывали K2CO3 в тяжелой воде с получением дейтерированной версии соединения 15.
На схемах 3а и 3b представлены иллюстративные способы получения дейтерированных версий реагента 18 для применения на схеме 1.
Схема 3 а. Синтез дейтерированной формы реагента 18:
Схема 3b. Синтез альтернативно дейтерированной формы реагента 18:
Как показано на схеме 3а, коммерчески доступный пердейтерированный этилйодид обрабатывали последовательно магнием, сульфатом и хлоридом с получением пердейтерированного этилсульфонилхлорида. Как показано на схеме 3b, коммерчески доступный этилсульфонилхлоридйодид обрабатывали последовательно дейтерированным гидроксидом натрия в тяжелой воде, содержащей диметоксиэтан (DME), а затем сульфонилхлорид-2,2-дидейтероэтилсульфонилхлоридом.
На схеме 4 представлен иллюстративный способ получения дейтерированной формы реагента 20 для применения по схеме 1.
- 5 031716
Схема 4. Синтез реагента 20 (схема 1)
N-NH
SEM
SEM
Способом, аналогичным описанному в WO 2010/083283, коммерчески доступный 4-хлор-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин, 7 (Aldrich), обрабатывали гидридом натрия и SEM хлоридом с получением соединения 8, которое взаимодействовало с коммерчески доступным соединением 9 с получением соединения 20. Вместо соединения 7 в качестве исходного вещества также может быть использован 4 бром-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин на первой стадии с получением SEM-защищенного 4-бром-7Нпирроло[2,3Щ]пиримидина (аналогично соединению 8), который может реагировать с соединением 9 с получением соединения 20.
Соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме 1 выше, с применением подходящих дейтерированных промежуточных соединений 7 и/или 9. Промежуточное соединение 7а может быть получено, как показано у Groell, В. et al., J Org Chem, 2012, 77(9). Промежуточные соединения 7b7d могут быть получены с применением подходящих дейтерированных реагентов способом, аналогичным описанному в Chen, L. et al., Faming Zhuanli Shenqing, 101830904, 15 Sept 2010.
7a 7b 7c 7d
Дейтерированное промежуточное соединение 9а (Y3=Y4=D) может быть получено с применением известных способов и коммерчески доступного пиразолаЩ4.
Не исключается, что представленные выше конкретные подходы и соединения были ограничивающими. В химических структурах на схемах в настоящем описании представлены переменные, которые, таким образом, определены в равной степени с определениями химической группы (фрагменты, атомы и т. п.) соответствующего положения в представленных формулах соединения, независимо от того, будут ли они определены тем же названием переменной (т.е. R1, R2, R3 и т.п.) или нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе другого соединения находится в пределах понимания специалистом настоящей области техники.
Дополнительные способы синтеза соединений формулы I их синтетических предшественников, включая соединения в пределах путей синтеза, подробно не показанных в представленных схемах, находятся в пределах понимания химиков настоящей области техники. Превращения в химии синтеза и методологии защитной группы (введение и снятие защитных групп), применимые при синтезе применимых соединений, известны из области техники и включают в себя, например, описанные в Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L. et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette L., ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и в их последующих редакциях.
Комбинациями заместителей и переменных, предусмотренными настоящим изобретением, являются только такие, которые приводят к образованию стабильных соединений.
Композиции
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(и) является(ются) приемлемым(и) в смысле соответствия другим ингредиентам состава и, в случае фармацевтически приемлемого носителя, не является вредным для его реципиента в используемом в ме дикаменте количестве.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают в себя без ограничения ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
При необходимости растворимость и биологическая доступность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях может быть увеличена хорошо известными из области техники способами. Один способ включает применение липидных наполнителей в составе. См. Oral LipidBased Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceuti
- 6 031716 cal Sciences), David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples, Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Другим известным способом увеличения биологической доступности является применение аморфной формы соединения по настоящему изобретению, необязательно составленной с полоксамером, таким как LUTROL™ и PLURONIC™ (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида. См. патент США № 7014866; и публикации патентов США 20060094744 и 20060079502.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, локального (включая трансбуккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и интрадермальное) введения. Согласно определенным вариантам осуществления соединение представленных в настоящем описании формул вводили трансдермально (например, с применением трансдермального пластыря или ионофоретических методик). Другие составы в целях удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, таблетки, капсулы длительного высвобождения, и в липосомах, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными из области фармации. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).
Такие способы получения включают стадию введения в ассоциацию с молекулой вводимых ингредиентов, таких как носитель, что составляет один или несколько дополнительных ингредиентов. В общем случае композиции получали однородным и равномерным обеспечением связи активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или высокодисперсными твердыми носителями, или обоих, а затем, при необходимости, придавали форму продукту.
Согласно определенным вариантам осуществления соединение вводили перорально. Подходящие для перорального введения композиции по настоящему изобретению могут присутствовать в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая содержит заранее определенное количество активного ингредиента; порошок или гранулы; раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; жидкой эмульсии масло-в-воде; жидкой эмульсии воды-в-масле; упакованных в липосомы; или в виде болюса и т. д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть пригодными для содержания таких суспензий, что может благоприятно увеличивать скорость поглощения соединения.
В случае таблеток для перорального применения, широко используемые носители включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляли смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме применимые разбавители включают в себя лактозу и сухой кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий активный ингредиент объединяли с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены определенные подсластители и/или ароматизаторы и/или красители.
Подходящие для перорального введения композиции включают в себя леденцы, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик.
Подходящие для парентерального введения композиции включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворы, которые делают состав изотоническим по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут присутствовать в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, закупоренные ампулы и сосуды, и могут храниться при условиях сублимационной сушки (лиофилизированных), при которых требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растры и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Такие инъекционные растворы могут быть в форме, например, стерильных инъекционных водных или маслянистых суспензий. Эта суспензия может быть составлена согласно известным из области техники методикам с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом также может быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксическом парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди возможно используемых приемлемых носителей и растворителей представлены манит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое смягчающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными при получении инъекционных препаратов, как, например, природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
- 7 031716
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены смешиванием соединения по настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет таять в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают в себя без ограничения какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены назальным аэрозолем или при помощи ингаляции. Такие композиции получали согласно методикам, хорошо известным из области фармацевтического состава, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей абсорбции для увеличения биологической доступности, фторуглеродов и/или других известных из области техники солюбилизирующих или диспергирующих агентов. См., например: Rabinowitz, JD and Zaffaroni, АС, патент США № 6803031, переданный Alexza Molecular Delivery Corporation.
Локальное введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению является особенно применимым, если желаемое лечение включает в себя области или органы, легкодоступные для локального введения. Для локального введения на поверхность кожи фармацевтическая композиция должна быть составлена с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для локального введения соединений по настоящему изобретению включают в себя без ограничения минеральное масло, жидкий нефтепродукт, вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть составлена с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают в себя без ограничения минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут местно применяться в нижнем отделе кишечника при помощи состава в виде ректального суппозитория или при помощи состава в виде через подходящую клизму. Также настоящее изобретение включает трансдермальные пластыри для местного применения и ионофоретическое введение.
Согласно одному конкретному варианту осуществления композицию по настоящему изобретению вводили перорально.
Нанесение заявленных терапевтических средств может быть местным для введения в интересующий участок. Для предоставления заявленных композиций на интересующий участок могут быть использованы различные методики, такие как инъекция, применение катетеров, трокаров, пулек (projectiles), плюронилового геля, стентов, полимеров с лекарственным средством длительного высвобождения или другие устройства, предусмотренные для внутреннего доступа.
Таким образом, согласно еще одному варианту осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты или катетеры. Подходящие покрытия и общее получение покрытых имплантируемых устройств известны из области техники и показаны в патентах США №№ 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут необязательно быть покрыты подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств контролируемого высвобождения. Покрытия для инвазивных устройств включены в определение фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или носителя, поскольку такие термины используются в настоящем описании.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу покрытия имплантируемого медицинского устройства, который включает стадию приведения в контакт указанного устройства с описанной выше композицией покрытия. Специалисту в данной области будет очевидно, что покрытие устройства будет происходить перед имплантацией млекопитающему.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу импрегнирования имплантируемого устройства для высвобождения лекарственного средства, который включает стадию приведения в контакт указанного устройства для высвобождения лекарства с соединением или композицией по настоящему изобретению. Имплантируемые устройства для высвобождения лекарственных средств включают в себя без ограничения биоразлагаемые полимерные капсулы или буллиты, неразлагаемые, диффундирующие полимерные капсулы и биоразлагаемые полимерные капсулыимплантаты.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к имплантируемому медицинскому устройству, покрытому соединением или композицией, содержащей соединение по настоящему изобретению, так что указанное соединение является терапевтически активным.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к имплантируемому
- 8 031716 устройству для высвобождения лекарственного средства, импрегнированному или содержащему соединение или композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, так что указанное соединение высвобождается из указанного устройства и является терапевтически активным.
Если орган или ткань доступны в результате удаления у субъекта, такие орган или ткань могут быть погружены в среду, содержащую композицию по настоящему изобретению, композиция по настоящему изобретению может быть нанесена на орган или композиция по настоящему изобретению может применяться любым другим подходящим способом.
Согласно другому варианту осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит второй терапевтический агент. Второй терапевтический агент может быть выбран из любого соединения или терапевтического агента, который, как известно, обладает или демонстрирует полезные свойства при введении с соединением, обладающим таким же механизмом действия, что и барицитиниб.
Согласно определенным вариантам осуществления вторым терапевтическим агентом является противовоспалительный агент.
Согласно определенным вариантам осуществления вторым терапевтическим агентом является агент, используемый для лечения или облегчения симптомов, связанных с ревматоидным артритом или псориазом. В более конкретном аспекте таких вариантов осуществления вторым терапевтическим агентом является метотрексат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к отдельным лекарственным формам соединения по настоящему изобретению и одному или нескольким любым из вышеописанных вторых терапевтических агентов, где соединение и второй терапевтический агент ассоциированы друг с другом. Используемый в настоящем описании термин ассоциированы друг с другом означает, что отдельные лекарственные формы упакованы вместе или иным образом соединены друг с другом так, что является очевидным, что отдельные лекарственные формы предусмотрены для продажи и введения вместе (в пределах менее чем 24 ч друг за другом, последовательно или одновременно).
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Используемый в настоящем описании термин эффективное количество относится к количеству, которое при введении в соответствующем режиме дозирования является достаточным для лечения предназначенного нарушения.
Взаимосвязь дозировки для животных и человека (в расчете на миллиграмм на метр квадратный поверхности тела) описана у Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основе роста и массы субъекта. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley N.Y., 1970537.
Согласно одному варианту осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг, при введении раз в день, например от 1,0 до 15 мг, при введении раз в день, или, например, от 2,0 до 10 мг, при введении раз в день.
Эффективные дозы могут также изменяться, как было подтверждено специалистами настоящей области техники, в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, тяжести заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, применения наполнителя, возможности совместного применения с другими терапевтическими воздействиями, такими как применение других агентов, и заключения лечащего врача.
Для фармацевтических композиций, которые содержат второй терапевтический агент, эффективное количество второго терапевтического агента составляет от приблизительно 20 до 100% дозировки, обычно используемой в режиме монотерапии с применением только этого агента. Предпочтительно эффективное количество составляет от приблизительно 70 до 100% нормальной монотерапевтической дозы. Нормальные монотерапевтические дозы вторых терапевтических агентов являются хорошо известными из области техники. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждый из которых включен в настоящий документ ссылкой во всей полноте.
Ожидается, что некоторые из указанных выше вторых терапевтических агентов будут действовать синергически с соединениями по настоящему изобретению. Если это происходит, это будет позволять уменьшение эффективной дозировки второго терапевтического агента и/или соединения по настоящему изобретению относительно требуемой при монотерапии. Это является преимуществом при минимизации токсических побочных эффектов или второго терапевтического агента, или соединения по настоящему изобретению, синергетических улучшений эффективности, улучшенной простоты введения или применения и/или уменьшенных общих расходов на получение или состав соединения.
Способы лечения
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования члена семейства JAK киназ в клетке, включающему приведение в контакт клетки с соединением формулы I по настоящему описанию. Согласно определенным вариантам осуществления JAK киназа выбрана из JAK1 и JAK2.
- 9 031716
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, которое подвержено лечению барицитинибом. Такие заболевания и состояния изложены в РСТ публикации WO 2009/114512, раскрытие которого включено посредством ссылки.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из ревматоидного артрита; псориаза; воспаления; миелопролиферативных нарушений, таких как хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз; аутоиммунных заболеваний, включая множественный склероз, волчанку, диабет 1 типа, миастению гравис, отторжение трансплантата, миокардит, аллопецию и другие нарушения потери волос; сухости глаз; синдрома Шегрена; и других глазных заболеваний. Согласно более конкретному варианту осуществления заболевание, которое лечили, выбрано из ревматоидного артрита и псориаза.
Определение нуждающегося в таком лечении субъекта может основываться на мнении пациента или специалиста в области медицины, и может быть субъективным (например, мнение) или объективным (например, измеренным посредством теста или диагностического метода). Согласно одному варианту осуществления субъектом является пациент.
Согласно другому варианту осуществления любой из вышеуказанных способов лечения включает дополнительную стадию совместного введения нуждающемуся в таком лечении субъекту одного или нескольких вторых терапевтических агентов. Выбор второго терапевтического агента может быть сделан из любого второго терапевтического агента, который, как известно, является пригодным для совместного введения с барицитинибом. Выбор второго терапевтического агента также зависит от конкретного заболевания или состояния, которое лечили. Примеры вторых терапевтических агентов, которые могут быть использованы в способах по настоящему изобретению, являются терапевтически применимыми при лечении воспаления, ревматоидного артрита или псориаза. Такие агенты включают в себя без ограничения метотрексат.
Используемый в настоящем описании термин совместно введенный означает, что второй терапевтический агент может быть введен вместе с соединением по настоящему изобретению как часть одной лекарственной формы (например, композиции по настоящему изобретению, содержащей соединение по настоящему изобретению и второй терапевтический агент, как описано выше) или в виде отдельных, нескольких лекарственных форм. Альтернативно, дополнительный агент может быть введен до, последовательно или после введения соединения по настоящему изобретению. При таком лечении комбинированной терапией как соединения по настоящему изобретению, так и второй(ые) терапевтический(ие) агент(ы) вводили стандартными способами. Введение субъекту композиции по настоящему изобретению, содержащей как соединение по настоящему изобретению, так и второй терапевтический агент, не исключает отдельное введение того же терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или любого соединения по настоящему изобретению указанному субъекту в другое время в ходе лечения.
Эффективные количества этих вторых терапевтических агентов хорошо известны специалистам настоящей области техники, и руководство по дозировке может быть обнаружено в патентах и опубликованных патентных заявках, упомянутых в настоящем описании, а также в Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) и других медицинских руководствах. Тем не менее, вполне в компетенции специалиста настоящей области техники определить оптимальный эффективный количественный диапазон второго терапевтического агента.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения при введении субъекту второго терапевтического агента эффективное количество соединения по настоящему изобретению является меньшим, чем его эффективное количество без введения второго терапевтического агента. Согласно другому варианту осуществления эффективное количество второго терапевтического агента является меньшим, чем было бы его эффективное количество, если бы не вводили соединение по настоящему изобретению. Следовательно, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами каждого агента, могут быть минимизированы. Другие потенциальные преимущества (включая без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или сниженную стоимость лекарственного средства) будут очевидны специалистам настоящей области техники.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I отдельно или вместе с одним или несколькими вышеописанными вторыми терапевтическими агентами при изготовлении медикамента, или в виде одной композиции, или в виде отдельных лекарственных форм, для лечения или предупреждения у субъекта указанного выше заболевания, нарушения или симптома. Другим аспектом настоящего изобретения является соединение формулы I для применения при лечении или предупреждении у субъекта описанного в настоящем документе заболевания, нарушения или симптома.
- 10 031716
Примеры
Пример 1. Оценка метаболической стабильности
Микросомальный анализ:
Микросомы печени человека (20 мг/мл) приобретали у Xenotech, LLC (Ленекса, Канзас). У SigmaAldrich приобретали β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленную форму (NADPH), хлорид магния (MgCl2) и диметилсульфоксид (DMSO).
Определение метаболической стабильности:
В DMSO готовили 7,5 мМ маточные растворы тестируемых соединений. В ацетонитриле (ACN) разбавляли 7,5 мМ маточные растворы до 12,5-50 мкМ. В 0,1 М калий-фосфатном буфере, рН 7,4, содержавшем 3 мМ MgCl2, разбавляли 20 мг/мл микросом печени человека до 0,625 мг/мл. Разбавленные микросомы в трех параллелях добавляли в лунки 96-луночного полипропиленового планшета с глубокими лунками. К микросомам добавляли 10 мкл аликвоты 12,5-50 мкМ тестируемого соединения и смесь предварительно нагревали в течение 10 мин. Реакции инициировали путем добавления предварительно нагретого раствора NADPH. Конечный объем реакционной смеси составлял 0,5 мл и содержал 0,5 мг/мл микросом печени человека, 0,25-1,0 мкМ тестируемого соединения и 2 мМ NADPH в 0,1 М калийфосфатном буфере, рН 7,4, и 3 мМ MgCl2. Реакционные смеси инкубировали при 37°С и через 0, 5, 10, 20 и 30 мин забирали 50 мкл аликвоты и вносили их в 96-луночные планшеты с неглубокими лунками, которые содержали 50 мкл ледяного ACN с внутренним стандартом, для остановки реакции. Планшеты выдерживали при температуре 4°С в течение 20 мин, после чего в лунки планшета добавляли 100 мкл воды перед центрифугированием для осаждения осаждаемых белков. Надосадочные жидкости переносили в другой 96-луночный планшет и анализировали в отношении количеств оставшегося исходного соединения с помощью LC-MS/MS с применением масс-спектрометра API 4000 от Applied Bio-systems. Этой же процедуре следовали для недейтерированного аналога соединения формулы I и положительного контроля, 7-этоксикумарина (1 мкМ). Тестирование проводили в трех параллелях.
Анализ данных:
In vitro показатели t1/2 для тестируемых соединений рассчитывали из соотношения угловых коэффициентов линейной регрессии % оставшегося исходного соединения (ln) к времени инкубации.
in vitro ty2 =0,693/k k = -[угловой коэффициент линейной регрессии % оставшегося исходного соединения (In) ко времени инкубации]
Анализ данных проводили с помощью программного обеспечения Microsoft Excel.
Без дополнительного описания полагали, что с применением предыдущего описания и иллюстративных примеров специалист настоящей области техники может получать и применять соединения по настоящему изобретению и применять на практике заявленные способы. Является понятным, что вышеизложенные обсуждения и примеры только представляют подробное описание определенных предпочтительных вариантов осуществления. Специалистом настоящей области техники буде выявлено, что различные модификации и эквиваленты могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1a и Y1b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия;
    Y2a и Y2b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия; каждый из Y3, Y4, Y6 и Y7 независимо выбраны из водорода и дейтерия; Y5 представляет собой дейтерий;
    X1 и X2 являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия;
    Z1 и Z2 являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия и
    R выбран из -СН3 и -CD3.
  2. 2. Соединение по п.1, где X1 и X2 представляют собой водород.
  3. 3. Соединение по п.1, где X1 и X2 представляют собой дейтерий.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y1a и Y1b представляют собой водород.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где Y1a и Y1b представляют собой дейтерий.
    - 11 031716
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Y2a и Y2b представляют собой водород.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где Y2a и Y2b представляют собой дейтерий.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Z1 и Z2 представляют собой водород.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где Z1 и Z2 представляют собой дейтерий.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где Y3 и Y4 представляют собой водород.
  11. 11. Соединение по любому из пп. 1 -9, где Y3 и Y4 представляют собой дейтерий.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Y6 и Y7 представляют собой водород.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где Y6 и Y7 представляют собой дейтерий.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где каждый обозначенный атом дейтерия характеризуется содержанием дейтерия по меньшей мере 90%.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-13, где каждый обозначенный атом дейтерия характеризуется содержанием дейтерия по меньшей мере 95%.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для ингибирования по меньшей мере одной из киназ JAK1 и JAK2 в клетке, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Способ для ингибирования по меньшей мере одной из киназ JAK1 и JAK2 в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп.1-15.
  18. 18. Способ лечения заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, псориаза, воспаления, волчанки, отторжения трансплантата и аллопеции у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому из пп.1-15 или композиции по п.16.
  19. 19. Способ по п.18, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит или псориаз.
  20. 20. Способ по п.19, включающий дополнительную стадию совместного введения субъекту метотрексата.
EA201590321A 2012-08-17 2013-08-15 Дейтерированный барицитиниб EA031716B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261684196P 2012-08-17 2012-08-17
US201361780661P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2013/055170 WO2014028756A1 (en) 2012-08-17 2013-08-15 Deuterated baricitinib

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590321A1 EA201590321A1 (ru) 2015-06-30
EA031716B1 true EA031716B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=49034261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590321A EA031716B1 (ru) 2012-08-17 2013-08-15 Дейтерированный барицитиниб

Country Status (10)

Country Link
US (3) US9540367B2 (ru)
EP (2) EP3492472A1 (ru)
AU (1) AU2013302519B2 (ru)
BR (1) BR112015003153A2 (ru)
CA (1) CA2880083A1 (ru)
EA (1) EA031716B1 (ru)
ES (1) ES2717279T3 (ru)
IN (1) IN2015DN01102A (ru)
MX (1) MX361499B (ru)
WO (1) WO2014028756A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX361499B (es) 2012-08-17 2018-12-06 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterado.
US9938283B2 (en) 2014-05-01 2018-04-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of baricitinib
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
WO2016125080A2 (en) * 2015-02-02 2016-08-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
RU2603959C1 (ru) * 2015-11-13 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") ДИХЛОРАЦЕТАТ {3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-1-ЭТИЛСУЛЬФОНИЛ-АЗЕТИДИН-3-ИЛ}-АЦЕТОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЯНУС КИНАЗ
CN107334738B (zh) * 2016-04-28 2021-02-09 天津科伦药物研究有限公司 一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途
EP3713660A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Dauntless 1, Inc. Membrane emulsification device for microsphere creation
WO2019104225A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Dauntless 2, Inc. Therapeutic compound formulations
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
KR20210137087A (ko) 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
WO2020191041A2 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
WO2020236950A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Dauntless 1, Inc. Therapeutic microsphere formulations containing charged polymers
US20210123931A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
CA3204186A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
JP2024503021A (ja) 2021-01-11 2024-01-24 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ経路阻害剤及びｒｏｃｋ阻害剤を含む併用療法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009114512A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010085684A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2012079075A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
DE69535592T2 (de) 1994-03-25 2008-06-12 Isotechnika, Inc., Edmonton Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
ES2231717T3 (es) 2001-05-03 2005-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo.
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
EP1809247A1 (en) 2004-09-29 2007-07-25 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
CA2624179A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
WO2008030382A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US7718754B2 (en) 2007-07-30 2010-05-18 Kao Corporation Promoter for polycondensation reaction
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
MX361499B (es) 2012-08-17 2018-12-06 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterado.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009114512A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010085684A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2012079075A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IN2015DN01102A (ru) 2015-06-26
AU2013302519B2 (en) 2017-11-02
CA2880083A1 (en) 2014-02-20
EP2885303A1 (en) 2015-06-24
AU2013302519A1 (en) 2015-02-12
US20180221374A1 (en) 2018-08-09
WO2014028756A1 (en) 2014-02-20
EP3492472A1 (en) 2019-06-05
MX361499B (es) 2018-12-06
US20170189406A1 (en) 2017-07-06
US9540367B2 (en) 2017-01-10
MX2015002040A (es) 2015-06-05
EA201590321A1 (ru) 2015-06-30
ES2717279T3 (es) 2019-06-20
EP2885303B1 (en) 2018-12-26
US20150218158A1 (en) 2015-08-06
US10842792B2 (en) 2020-11-24
BR112015003153A2 (pt) 2017-07-04
US9931343B2 (en) 2018-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031716B1 (ru) Дейтерированный барицитиниб
AU2013296627C9 (en) Deuterated ibrutinib
WO2012151361A1 (en) Carbamoylpyridone derivatives
US9776973B2 (en) Deuterated momelotinib
JP2016512831A (ja) 重水素化されたパルボシクリブ
WO2014011971A2 (en) Deuterated carfilzomib
US20110160253A1 (en) Deuterated tizanidine
CN105377838A (zh) 新抗疟剂
US10843993B2 (en) Deuterated idebenone
JP2016512530A (ja) 重水素化されたパクリチニブ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU