EA031059B1 - Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба - Google Patents

Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба Download PDF

Info

Publication number
EA031059B1
EA031059B1 EA201691367A EA201691367A EA031059B1 EA 031059 B1 EA031059 B1 EA 031059B1 EA 201691367 A EA201691367 A EA 201691367A EA 201691367 A EA201691367 A EA 201691367A EA 031059 B1 EA031059 B1 EA 031059B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
afatinib
dimaleate
alpha
crystalline form
solid
Prior art date
Application number
EA201691367A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691367A1 (ru
Inventor
Михаэла Туксар
Марина Раткай
Мирослав Зегарач
Original Assignee
Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх filed Critical Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх
Publication of EA201691367A1 publication Critical patent/EA201691367A1/ru
Publication of EA031059B1 publication Critical patent/EA031059B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение охватывает кристаллическую форму альфа дималеата афатиниба и способы ее применения.

Description

Настоящее изобретение охватывает кристаллические формы дималеата афатиниба.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Соединение Н-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(38)-тетрагидро-3-фуранил]окси]-6-хиназолинил]-4(диметиламино)-2-бутенамид, известное как афатиниб, имеет следующую структурную формулу:
О
Афатиниб выпускается в форме его дималеатной соли и продается под названием Gilotrif™ (США). Gilotrif представляет собой ингибитор киназы, показанный для лечения первой линии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), чьи опухоли имеют делеции экзона 19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или мутации замещения экзона 21 (L858R), что обнаруживается с помощью теста, одобренного управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Афатиниб, его соль и их твердые формы описаны в USRE 43, 431, патенте США 8426586 и патентах WO 2012/121764 и WO 2013/052157.
Полиморфизм, возникновение различных кристаллических форм, является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна молекула может приводить к возникновению разнообразных полиморфных модификаций, имеющих различные кристаллические структуры и физические свойства, такие как температура плавления, термическое поведение (например, измеренное с помощью термогравиметрического анализа - ТГА или дифференциальной сканирующей калориметрии - ДСК), рентгеновская дифракционная картина, область отпечатков пальцев ИК-спектра и 13С спектр твердотельного ЯМР. Для различения разных полиморфных форм соединения может быть использована одна или несколько из этих техник/параметров.
Разные соли и твердые формы (в том числе сольватированные формы) активного фармацевтического ингредиента могут обладать разными свойствами. Такие различия в свойствах разных солей, твердых форм и сольватов могут служить основой для улучшения технологии получения лекарственных препаратов, например, за счет обеспечения более высоких характеристик обработки или удобства в обращении, изменения профиля растворимости в благоприятном направлении или улучшения стабильности (полиморфной, а также химической стабильности) и срока годности. Эти различия в свойствах разных солей и твердых форм могут также обеспечить улучшение конечной лекарственной формы, например, если они служат для улучшения биодоступности. Разные соли, твердые формы и сольваты активного фармацевтического ингредиента могут также приводить к возникновению разнообразных полиморфных модификаций или кристаллических форм, которые в свою очередь обеспечивают дополнительные возможности для тонкой настройки свойств и характеристик твердого активного фармацевтического ингредиента.
Открытие новых твердых форм и сольватов фармацевтического продукта может привести к получению материалов, обладающих желаемыми свойствами в обработке, такими как легкость в обращении, легкость обработки, стабильность при хранении, а также легкость очистки или такими как желательные промежуточные кристаллические формы, которые облегчают превращение в другие полиморфные формы. Новые твердые формы фармацевтически полезного соединения также могут предоставить возможность для улучшения характеристик эффективности фармацевтического продукта. Это расширяет набор материалов, доступных ученым, занимающимся технологией получения лекарственных препаратов, для ее оптимизации, например, за счет создания продукта с разными свойствами, такими как разная форма кристаллов, более высокая кристалличность или полиморфная стабильность, которые могут обеспечить более высокие характеристики обработки или удобства в обращении, улучшенный профиль растворения или улучшенный срок годности (химическая/физическая стабильность). По меньшей мере по этим причинам существует потребность в дополнительных твердых формах (в том числе и в сольватированных формах) дималеата афатиниба.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме альфа дималеата афатиниба и содержащим ее фармацевтическим композициям.
Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по настоящему изобретению для получения афатиниба в виде свободного основания.
Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллической формы альфа дималеата
- 1 031059 афатиниба по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение включает в себя способ получения указанных выше фармацевтических композиций. Данный способ включает в себя объединение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба в соответствии с настоящим изобретением с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Кристаллическая форма альфа и фармацевтические композиции дималеата афатиниба по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), включающему в себя введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы альфа дималеата афатиниба в соответствии с настоящим изобретением или по меньшей мере одной из указанных выше фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением пациенту, страдающему от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Краткое описание чертежей
На фиг. 7 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма формы альфа дималеата афатиниба.
На фиг. 8 показана термограмма ДСК формы альфа дималеата афатиниба.
На фиг. 11 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма формы бета афатиниба в виде свободного основания.
На фиг. 12 показана термограмма ДСК формы бета афатиниба в виде свободного основания.
На фиг. 17 показан спектр ЯМР13С формы альфа дималеата афатиниба.
На фиг. 18 показан спектр комбинационного рассеяния формы альфа дималеата афатиниба.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение охватывает твердые формы дималеата афатиниба. На свойства твердого состояния дималеата афатиниба можно воздействовать путем регулирования условий, при которых получают дималеат афатиниба в твердой форме.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма дималеата афатиниба по настоящему изобретению является в значительной степени свободной от каких-либо других форм дималеата афатиниба, или заданных полиморфных форм дималеата афатиниба соответственно.
При использовании в данном описании термин в значительной степени свободный означает, что твердые формы по настоящему изобретению содержат 20 или менее мас.% других полиморфных форм или заданной полиморфной модификации дималеата афатиниба. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соли и твердые формы по настоящему изобретению содержат 10 или менее мас.%, 5 или менее мас.%, 2 или менее мас.%, 1 или менее мас.%, 0,5 или менее мас.% или 0,2 или менее мас.% других полиморфных модификаций или любых заданных полиморфных форм дималеата афатиниба. В других вариантах осуществления твердые формы дималеата афатиниба по настоящему изобретению содержат от 1 до 20 мас.%, от 5 до 20 мас.% или от 5 до 10 мас.% любых других твердых форм или заданной полиморфной формы дималеата афатиниба.
При использовании в данном описании, если не указано иное, термин безводный в отношении кристаллического афатиниба относится к кристаллическому афатинибу, который не содержит в кристалле кристаллическую воду (или другие растворители) в определенном стехиометрическом количестве. Более того, безводная форма содержит не более 1 мас.% воды или органических растворителей по результатам измерений с помощью, например, ТГА.
Термин сольват при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к кристаллической форме, которая содержит растворитель в кристаллической структуре. Если растворителем является вода, сольват часто обозначается как гидрат. Растворитель в сольвате может присутствовать либо в стехиометрическом, либо в не-стехиометрическом количестве.
При использовании в данном описании термин негигроскопичный в отношении кристаллического афатиниба означает абсорбцию менее 0,2 мас.% воды при 25°C и 80% относительной влажности кристаллическим афатинибом по результатам измерений с помощью, например, ТГА. Вода может быть, например, атмосферной водой.
При использовании в данном описании термин пониженное давление относится к давлению от около 1 до около 5 кПа.
При использовании в данном описании, если не указано иное, термин термодинамическая стабильность в отношении твердых форм афатиниба относится к сопротивлению твердой формы полиморфному превращению при некоторых условиях, например, нагрев, плавление или растворение. В некоторых вариантах осуществления этот термин означает превращение менее 20, 10, 5, 1 или 0,5 мас.% кристаллического афатиниба в любую другую твердую форму афатиниба по результатам измерений с помощью ПРД. В некоторых вариантах осуществления превращение составляет 1-20 мас.%, 1-10 мас.% или 1-5 мас.%.
В зависимости от того, с какими другими твердыми формами производится сравнение, твердые формы дималеата афатиниба по настоящему изобретению обладают преимущественными свойствами, выбранными из по меньшей мере одного из следующих свойств: химическая чистота, сыпучесть, раство- 2 031059 римость, скорость растворения, морфология или форма кристалла, стабильность такая как химическая стабильность, а также термическая и механическая устойчивость по отношению к полиморфному превращению, устойчивость к дегидратации и/или стабильность при хранении, низкое содержание остаточного растворителя, более низкая степень гигроскопичности, сыпучесть и преимущественные характеристики обработки и удобства в обращении, такие как сжимаемость и объемная плотность.
В данном описании твердая форма, такая как кристаллическая форма или аморфная форма, может упоминаться как охарактеризованная с помощью графических данных , таких как показанные на или по существу, таких, как показанные на чертеже. Такие данные включают в себя, например, рентгеновские порошковые дифрактограммы и спектры твердотельного ЯМР. В данной области техники хорошо известно, что графические данные всех спектров или дифрактограмм потенциально обеспечивают дополнительную техническую информацию для дополнительного определения соответствующей твердой формы (так называемые отпечатки пальцев), которая не обязательно может быть описана ссылкой только на числовые значения или положения пиков. В любом случае специалист в данной области техники поймет, что такие графические представления данных могут быть подвергнуты небольшим вариациям, например, в относительной интенсивности пиков и положении пиков из-за некоторых факторов, таких как, но не ограничиваясь ими, изменения характеристик приборов и изменения концентрации образцов и чистоты, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Тем не менее, специалист в данной области техники легко сможет сравнить графические данные, представленные на чертежах, приведенных в данном описании, с графическими данными, полученными для неизвестной кристаллической формы, и подтвердить характеризуют ли два набора графических данных одну и ту же кристаллическую форму или две разные кристаллические формы. Следует понимать, что кристаллическая форма дималеата афатиниба упомянутая в данном описании как охарактеризованная с помощью графических данных таких, как показанные на или по существу, таких, как показанные на чертеже, таким образом, включает в себя любые кристаллические формы дималеата афатиниба, охарактеризованные графическими данными, имеющими такие небольшие вариации, известные специалисту в данной области техники, в сравнении с чертежами.
При использовании в данном описании термин изолированный в отношении твердой формы дималеата афатиниба по настоящему изобретению соответствует твердой форме дималеата афатиниба, физически отделенной от реакционной смеси, в которой он формируется.
В данном описании, если не указано иное, измерения ПРД осуществляются с использованием Ka линии излучения меди с длиной волны 1,5418 А.
Элемент, например, реакционная смесь может быть охарактеризован в данном описании как находящийся или имеющий возможность прийти к комнатной температуре или температуре окружающей среды, часто обозначаемой КТ. Это означает, что температура упомянутого элемента близка к или такая же, как у окружающего пространства, например, помещения или вытяжного шкафа, в котором элемент находится. Как правило, комнатная температура составляет от около 20 до около 30°C, или от около 22 до около 27°C, или около 25°C.
Количество растворителя, используемого в химическом процессе, например, реакции или кристаллизации, может обозначаться в данном описании как количество объемов, или об., или V. Например, материал может быть указан как суспендированный в 10 объемах (или 10 об. или 10 V) растворителя. В этом контексте это выражение будет означать количество миллилитров растворителя на грамм суспендируемого материала, таким образом, суспендирование 5 г материала в 10 объемах растворителя означает, что растворитель используют в количестве 10 миллилитров растворителя на грамм суспедируемого материала или в данном примере 50 мл растворителя. В другом контексте термин V/V может быть использован для указания количества объемов растворителя, которое добавлено к жидкой смеси в расчете на объем этой смеси. Например, добавление растворителя X (1,5 V/V) к 100 мл реакционной смеси будет означать, что было добавлено 150 мл растворителя X.
Процесс или стадия может упоминаться в данном описании как осуществляемая в течение ночи. Это относится к интервалу времени, например, для процесса или стадии, который охватывает время в течение ночи, когда за процессом или стадией может не вестись активное наблюдение. Этот промежуток времени составляет от около 8 до около 20 ч или около 10-18 ч, обычно около 16 ч.
При использовании в данном описании термин пониженное давление относится к давлению меньшему, чем атмосферное давление. Например, пониженное давление составляет от около 1 до около 5 кПа.
Использованная в данном описании и определенная в патентном документе WO 2005/037824 кристаллическая форма А дималеата афатиниба определяется в соответствии с рефлексами и интенсивностями рентгеновской порошковой дифракции (стандартизированными) дималеата 4-[(3-хлоро-4фторфенил)амино]-6-{[4-{Х,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолина, приведенными в таблице ниже:
- 3 031059
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дималеата афатиниба, обозначенной как форма альфа, охарактеризованной данными, выбранными из одного или нескольких из следующих типов данных: рентгеновская порошковая дифракционная картина, имеющая пики при 6,6, 10,6, 15,3, 16,3 и 24,2 градусах два тета ± 0,2 градуса два тета; рентгеновская порошковая дифракционная картина такая, как показанная на фиг. 7; 13С спектр твердотельного ЯМР с сиг
- 4 031059 налами при около 171,6, 129,6, 102,4 и 79,0±0,2 м.д.; 13С спектр твердотельного ЯМР такой, как показанный на фиг. 17; и комбинации этих данных.
Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба может быть дополнительно охарактеризована с помощью рентгеновской порошковой дифракционной картины, имеющей пики при 6,6, 10,6, 15,3, 16,3 и 24,2 градусах два тета±0,2 градуса два тета, а также имеющей один, два, три, четыре или пять дополнительных пиков, выбранных из: 13,3, 13,8, 17,0, 17,3 и 27,1 градуса два тета±0,2 градуса два тета; термограммы ДСК такой, как показанная на фиг. 8; спектра комбинационного рассеяния, имеющего характеристические пики при 3041, 1686, 1390, 1234 и 602±4 см-1; спектра комбинационного рассеяния, по существу, такого, как показанный на фиг. 18; и комбинаций этих данных.
Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба может быть охарактеризована каждой из указанных выше характеристик по отдельности и/или всеми возможными их комбинациями, например рентгеновской порошковой дифракционной картиной, имеющей пики при 6,6, 10,6, 15,3, 16,3 и 24,2 градусах два тета±0,2 градуса два тета и рентгеновской порошковой дифракционной картиной такой, как показанная на фиг. 7.
Форма альфа может быть безводной формой.
Как описано выше, кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба обладает некоторыми преимуществами. Например, форма альфа дималеата афатиниба обладает хорошей термодинамической стабильностью. Фармацевтические молекулы могут проявлять твердофазные превращения, превращения между полиморфными модификациями или между несольватированной и сольватированной формами, которые могут быть обнаружены с помощью экспериментов конкурентного суспендирования. Эксперимент конкурентного суспендирования в этаноле при комнатной температуре (например, через около 67 ч), сравнивающий термодинамическую стабильность форм А и альфа, привел к чистой форме альфа, что указывает на повышенную термодинамическую стабильность формы альфа по сравнению с формой А.
В настоящем изобретении дополнительно описывается твердая форма афатиниба в виде свободного основания.
В настоящем изобретении дополнительно описывается кристаллическая форма афатиниба в виде свободного основания, обозначенная как форма бета, охарактеризованная данными, выбранными из одного или нескольких из следующих типов данных: рентгеновская порошковая дифракционная картина, имеющая пики при 6,6, 7,9, 9,1, 10,6 и 19,8 градусах два тета±0,2 градуса два тета; рентгеновская порошковая дифракционная картина такая, как показанная на фиг. 11; и комбинации этих данных.
Кристаллическая форма бета афатиниба в виде свободного основания может быть дополнительно охарактеризована с помощью рентгеновской порошковой дифракционной картины, имеющей пики при 6,6, 7,9, 9,1, 10,6 и 19,8 градусах два тета±0,2 градуса два тета, а также имеющей один, два, три, четыре или пять дополнительных пиков, выбранных из: 4,0, 15,2, 17,9, 22,1 и 24,4 градуса два тета±0,2 градуса два тета; термограммы ДСК такой, как показанная на фиг. 12; и комбинаций этих данных.
Кристаллическая форма бета афатиниба в виде свободного основания может быть охарактеризована каждой из указанных выше характеристик по отдельности и/или всеми возможными их комбинациями, например, рентгеновской порошковой дифракционной картиной, имеющей пики при 6,6, 7,9, 9,1, 10,6 и
19,8 градусах два тета+0,2 градуса два тета, и рентгеновской порошковой дифракционной картиной такой, как показанная на фиг. 11.
Описанный выше кристаллический афатиниб в виде свободного основания может быть использован для получения солей афатиниба и его твердых форм, в частности дималеата афатиниба и его твердых форм.
Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по настоящему изобретению для получения других солей афатиниба или афатиниба в виде свободного основания, твердых форм и/или их фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает способ получения афатиниба или соли афатиниба, включающий в себя получение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба и превращение ее в афатиниб или соль афатиниба. Превращение может быть осуществлено, например, путем подщелачивания дималеата афатиниба, например, за счет введения его в контакт с подходящим основанием, для получения афатиниба в виде свободного основания и необязательно введение в реакцию афатиниба в виде свободного основания с подходящей кислотой для получения соответствующей кислотноаддитивной соли.
Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций дималеата афатиниба.
Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение включает в себя фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму альфа дималеата афатиниба. Как правило, фармацевтическая композиция представляет собой твердую композицию и дималеат афатиниба сохраняет свою твердую форму.
- 5 031059
Фармацевтические композиции могут быть получены способом, включающим в себя объединение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по настоящему изобретению с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба по настоящему изобретению и фармацевтические композиции, содержащие упомянутые формы, могут также быть использованы в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает: 1) применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба в соответствии с настоящим изобретением в производстве фармацевтической композиции, и 2) способ лечения пациента, страдающего от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), или нуждающегося в лечении по иной причине, включающий в себя введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей упомянутую форму дималеата афатиниба в соответствии с настоящим изобретением.
Имея описанное таким образом изобретение со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты осуществления и иллюстративные примеры, специалистам в данной области будут понятны модификации настоящего изобретения такие, как описанные и проиллюстрированные в описании, которые не отклоняются от сущности и объема изобретения такого, как описанное в описании. Данные примеры приведены в качестве вспомогательного средства в понимании изобретения, но не предназначены, и не должны быть истолкованы как ограничивающие каким-либо образом его объем.
Способ рентгеновской порошковой дифракции
Образец после измельчения в ступке пестиком наносят непосредственно на держатель кремниевой пластины. Рентгеновскую порошковую дифракционную картину измеряют с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра Philips X'Pert PRO, оснащенного источником излучения Cu=1,54184 А (ангстрем), детектор X'Celerator (2,022° 2Θ). Параметры сканирования: диапазон угла: 3-40 град., размер шага 0,0167, время на шаг 37 с, непрерывное сканирование. Описанные положения пиков определяют с использованием кремниевого порошка в качестве внутреннего стандарта в смеси с измеряемым образцом. Положение пика кремния (Si) корректируют относительно теоретического пика кремния: 28,45 градуса два тета, и положение измеренных пиков корректируют соответствующим образом.
Способ ДСК:
ДСК анализ проводят на приборе Q1000 MDSC (ТА Instruments) со скоростью нагрева 10°С/мин в токе азота 50 мл/мин. Используют герметичный алюминиевый закрытый тигель с отверстием, масса образцов составляет около 1-5 мг.
Способ твердотельного ЯМР:
13С спектры твердотельного ЯМР регистрируют с различной амплитудой кросс-поляризацией, с вращением под магическим углом и широкополосной развязкой по протонам с использованием спектрометра BRUKER Avance II+, работающего при 125 МГц и температуре окружающей среды (около 25°C не контролируется). Используют датчик с ротором из диоксида циркония с внешним диаметром 4 мм. Используют следующие рабочие условия: время контакта: 2 мс; релаксационная задержка: 2 с 1024 накоплений; скорость вращения 11 кГц. Химические сдвиги соотносят с помощью замещения образца глицина (химическому сдвигу атома углерода карбоксильной группы присваивают значение 176,03 м.д. по отношению к сигналу тетраметилсилана).
Способ спектроскопии комбинационного рассеяния:
Спектры комбинационного рассеяния получают на интерферометре Nicolet 6700, оснащенном модулем NXR FT-Raman. Используют лазер Nd-YAG (1064 нм, 500 мВт) для возбуждения образца. В данном спектрометре используется светоделитель из CaF2 и охлаждаемый жидким азотом Ge детектор. Спектры регистрируют с разрешением 4 см-1.
Примеры
Пример 1А: Получение афатиниба в виде свободного основания в качестве исходного материала
В качестве исходного материала афатиниб в виде свободного основания может быть получен в соответствии со следующим способом:
Стадия А: Получение ^)-Н-(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина:
К суспензии 94,0 г трет-бутоксида калия в 405,0 мл ДМФА при -10 - -5°C медленно добавляют 75,0 г ^)-тетрагидрофуран-3-ола.
Суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре -10-0°C, после чего небольшими порциями добавляют 70,0 г №(3-хлор-4-фторфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина при -10-3°C. После добавления реакционную смесь нагревают до 20-25°C и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси по каплям добавляют 2010 мл воды при 20-25°C, значение рН доводят до 9,5 с помощью 5 М HCl (водн.) и перемешивают в течение 1 ч при 20-25°C. Кристаллы отфильтровывают, промывают 225,0 мл воды и сушат при 70°C и давлении 1,5 кПа в течение 16 ч. Полученные кристаллы ^)-Л-(3-хлор-4-фторфенил)6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина перекристаллизовывают из ацетона. Получают
68,4 г ^)-Н-(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина.
- 6 031059
Стадия В: Получение (8)-П4-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6диамина:
67,4 г (8)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина (полученного в соответствии со стадией А) гидрируют в 269 мл ДМФА в присутствии 22,4 г никеля Ренея и
12,8 г NH4Cl при 40°C и давлении 0,7 МПа в течение около 44 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают небольшим количеством ДМФА и фильтрат добавляют по каплям при 20-25°C к 943,0 мл воды. Полученную суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 20-25°C, охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 16,5 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают четыре раза 50,0 мл воды и сушат при 4050°C в течение около 56 ч. Полученные кристаллы (8)-^-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин-4,6-диамина обрабатывают активированным углем и перекристаллизовывают дважды из смеси ацетон/метанол. Получают 40,7 г (Б)-^-(4-фторфенил-3-хлор)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6-диамина.
Стадия С: Получение (Б)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин-6-иламино)-2-оксоэтилфосфоната
К суспензии 2 8,0 г 1,1'-карбонилдиимидазола в 98,0 мл ТГФ при около 40°C добавляют по каплям раствор 33,9 г 2-(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты в 50,6 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при около 40°C и затем по каплям добавляют к раствору 40,5 г (Б)-^-(3-хлор-4фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6-диамина (полученного в соответствии со стадией В) в 168 мл ТГФ при около 40°C. Реакционную смесь охлаждают до около 30°C и перемешивают в течение 2,4 ч, затем по каплям добавляют 405,0 мл МТБЭ. Реакционную смесь охлаждают до около 20°C и перемешивают в течение 1,5 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают дважды 40,5 мл смеси ТГФ/МТБЭ 1:1, один раз 40,5 мл воды и сушат при 50°C и давлении 1,5 кПа в течение около 16 ч. Получают 41,0 г (Б)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназалин-6иламино)-2-оксоэтилфосфоната.
Стадия D: Получение 2-(диметиламино)-1-гидроксиэтансульфокислоты
К раствору 45,2 мл конц. HCl (водн.) и 25,1 мл воды при 20-25°C по каплям добавляют 50,0 г 2,2диэтокси-^№диметилэтанамина. После перемешивания в течение 2,5 ч при около 40°C по каплям добавляют раствор 53,1 г Na2S2O5 в 89,0 мл воды при около 40°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 40°C, затем добавляют 251 мл этанола. Полученную суспензию охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 1,5 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 100,0 мл этанола и сушат при 45°C и давлении 1,5 кПа в течение около 17 ч. Получают 48,0 г 2-(диметиламино)-1гидроксиэтансульфокислоты.
Стадия Е: Получение (S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (афатиниб в виде свободного основания)
40,8 г (А)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназалин-6иламино)-2-оксоетилфосфоната (полученного в соответствии со стадией С) и 3,28 г хлорида лития суспендируют в 245 мл этанола и охлаждают до -10-0°C. К суспензии по каплям добавляют 45,0 г 45% раствора КОН (водн.) и затем раствор 19,6 г 2-(диметиламино)-1-гидроксиэтансульфокислоты (полученной в соответствии со стадией D) в 196 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч при -10-0°C к суспензии добавляют 245 мл воды и дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при -10-0°C. Кристаллы отфильтровывают, промывают трижды 70,0 мл воды и сушат при 50°C и давлении 1,5 кПа в течение около 16 ч. Получают 33,3 г ^,Е)-№(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (форма бета афатиниба в виде свободного основания).
Пример 1В: Получение афатиниба в виде свободного основания в качестве исходного материала
В качестве исходного материала афатиниб в виде свободного основания может быть получен в соответствии со следующим альтернативным способом:
Стадия А: Получение ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина
К суспензии 94,0 г трет-бутоксида калия в 405,0 мл ДМФА при -10 - -5°C медленно добавляют 75,0 г (А)-тетрагидрофуран-3-ола. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при -10-0°C и затем небольшими порциями добавляют 70,0 г №(3-хлор-4-фторфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина при -10-8°C. После добавления реакционную смесь нагревают до 20-25°C и перемешивают в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь добавляют по каплям к 2010 мл воды при температуре 20-25°C, значение pH доводят до 9,5 с помощью 5 М HCl (водн.) и перемешивают в течение 1 ч при 20-25°C. Кристаллы отфильтровывают, промывают 225,0 мл воды и сушат при 70°C на вакууме в течение 24 ч. Получают 86,2 г кристаллов ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина.
Стадия В: Получение ^)-^-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6диамина 75,0 г ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4-амина гидрируют в 300 мл ДМФА в присутствии 25,0 г никеля Ренея и 14,3 г NH4Cl при 40°C и давлении 0,7
МПа в течение около 54 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают небольшим количеством ДМФА и фильтрат добавляют по каплям при 20-25°C к 1050 мл воды. Полученную суспензию охлаждают до 05°C и перемешивают в течение 2,5 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают три раза 50,0 мл воды и
- 7 031059 сушат при 60°C на вакууме в течение 18 ч. Получают 57,1 г кристаллов (8)-И4-(3-хлор-4-фторфенил)-7(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6-диамина.
Стадия С: Получение (Б)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин-6-иламино)-2-оксоэтилфосфоната
К суспензии 31,5 г 1,1'-карбонилдиимидазола в 110,0 мл ТГФ при около 40°C по каплям добавляют раствор 38,0 г 2-(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты в 57,0 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при около 40°C и затем по каплям добавляют к раствору 45,5 г (Б)-Ы4-(3-хлор-4фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6-диамина (ZM-3106-15) в 189 мл ТГФ при около 40°C. Реакционную смесь охлаждают до около 30°C, перемешивают в течение 3 ч и затем по каплям добавляют 455,0 мл МТБЭ. Реакционную смесь охлаждают до около 20°C, кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 50,0 мл смеси ТГФ/МТБЭ 1:1, один раз 50,0 мл воды и сушат при 60°C на вакууме в течение около 17 часов. Получают 49,7 г кристаллов (Б)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-иламино)-2-оксоэтилфосфоната.
Стадия D: Получение 2-(диметиламино)-1-гидроксиэтансульфокислоты
К раствору 36,2 мл концентрированной HCl (водн.) и 20,0 мл воды при 20-35°C по каплям добавляют 40,0 г 2,2-диэтокси-Н,Ы-диметилэтанамина. После перемешивания в течение 2,5 ч при около 40°C по каплям добавляют раствор 45,0 г Na2S2O5 в 71,0 мл воды при около 40°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 40°C и затем добавляют 201 мл этанола. Полученную суспензию охлаждают до 05°C и перемешивают в течение 2 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 100,0 мл этанола и сушат при 45°C на вакууме в течение около 17 ч. Получают 33,0 г кристаллов 2-(диметиламино)-1гидроксиэтансульфокислоты.
Стадия Е: Получение (S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (афатиниб в виде свободного основания)
60,3 г (Ь)-диэтил 2-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6иламино)-2-оксоэтилфосфоната и 4,85 г хлорида лития суспендируют в 3 62 мл этанола и охлаждают до -10-0°C. К суспензии по каплям добавляют 66,3 г 45% раствора КОН (водн.) и затем раствор 28,9 г 2(диметиламино)-1-гидроксиэтансульфокислоты в 289 мл воды. После перемешивания в течение около 3 ч при -10-0°C к суспензии добавляют 362 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают 6x100,0 мл воды и сушат при 50°C на вакууме в течение около 17 ч. Получают 47,0 г кристаллов ^,Б)-№(4-(3-хлор4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (афатиниб в виде свободного основания).
2,50 г афатиниба в виде свободного основания перекристаллизовывают из смеси iбутилацетат/циклогексан. Получают 2,16 г кристаллов афатиниба в виде свободного основания.
Пример 1С: Получение афатиниба в виде свободного основания
В качестве исходного материала афатиниб в виде свободного основания может быть получен в соответствии со следующим альтернативным способом:
Стадия А: получение ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4-амина г трет-бутоксида калия и 150 мл диметилформамида (ДМФА) помещают в реактор объемом 1 л и реакционную смесь охлаждают до около -5°C. По каплям добавляют 40,5 г (Ъ)-тетрагидрофуран-3-ола и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. В несколько порций добавляют 50 г №(3-хлор-4фторфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина и реакционную смесь нагревают до 20-25°C. После завершения реакции (около 1 ч) добавляют 500 мл воды и продукт кристаллизуют. Суспензию перемешивают в течение 1,5 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 150 мл смеси ДМФА/вода 1:4, 150 мл воды и в конце 150 мл ацетонитрила. Кристаллы сушат при 50°C при пониженном давлении с получением 57, 4 г ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4-амина.
Стадия В: Получение ^)-^-(3-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4,6диамина в неочищенном виде
70,0 г ^)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-нитро-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4-амина, полученного по примеру, указанному выше, 23,1 г катализатора никеля Ренея, 13,3 г хлорида аммония и 280 мл диметилформамида (ДМФА) помещают в реактор объемом 600 мл для гидрирования. Реакционную смесь гидрируют при давлении водорода 0,5 Мпа при 40°C в течение 19 ч. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и промывают 2x70 мл ДМФА. Объединяют фильтрат и порции ДМФА с промывки и добавляют по каплям в 980 мл воды. Полученную суспензию перемешивают при 20-25°C в течение 30 мин, охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 105 мл смеси вода:ДМФА 3:1 и 2 раза 105 мл воды. Кристаллы сушат при 50°C при пониженном давлении с получением 60,4 г ^)-М-(3-хлор-4-фторфенил)-7((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4,6-диамина в неочищенном виде.
- 8 031059
Стадия С: Перекристаллизация (8)-М4-(3-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4,6-диамина
59,5 г (8)-Ы4-(3-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4,6-диамина в неочищенном виде, полученного по примеру, указанному выше, и 429 мл ацетона помещают в реактор объемом 1 л и нагревают до температуры кипения. Раствор обрабатывают активированным углем в течение около 20 мин. Активированный уголь отфильтровывают и промывают 16 мл ацетона.
Фильтрат и порции ацетона с промывки объединяют и охлаждают до 20-25°C. Образуется густая суспензия. Суспензию перемешивают при 20-25°C в течение 30 мин, охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 2x53 мл холодного ацетона и сушат при 50°C при пониженном давлении в течение 16 ч с получением 40,8 г (8)-Ы4-(3-хлор-4фторфенил)-7-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)хиназолин-4,6-диамина.
Стадия D: Получение афатиниба в виде свободного основания
32,0 г (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, 160 мл этилацетата и 1,2 мл ДМФА помещают в реактор емкостью 1 л. Суспензию охлаждают до -2°C. В течение 5-10 мин добавляют 21,5 г оксалилхлорида. Реакционную смесь нагревают до 20°C и перемешивают в течение 1,5 ч. Раствор 50,0 г (S)-N4-(3хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4,6-диамина, полученного по примеру, указанному выше, в 250 мл N-МП добавляют к суспензии (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил хлорида при температуре ниже 18°C. После добавления реакционную смесь нагревают до 20-25°C и перемешивают в течение около 1 ч. После завершения реакции добавляют 300 мл воды и 200 мл этилацетата. Слои разделяют и слой этилацетата экстрагируют еще раз 100 мл воды. Водные слои объединяют. Добавляют 300 мл этилацетата и доводят pH до около 8,3-8,4 добавлением 40% раствора NaOH. Слои разделяют, водный слой экстрагируют 2x150 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают 2x250 мл воды и упаривают до сухого состояния.
Пример 1С-С: Получение формы С афатиниба в виде свободного основания
Остаток после упаривания из примера 1С растворяют в 600 мл изобутилацетата (i-BuOAc) путем нагревания до 70°C. Раствор кристаллизуют охлаждением до 45°C. Суспензию охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 16 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 100+50 мл холодного i-BuOAc и сушат при 50°C при пониженном давлении в течение 6 ч. Получают 55,0 г формы С АФТ в виде свободного основания. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 13. Получение формы альфа дималеата АФТ
К раствору 8,15 г афатиниба в виде свободного основания (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере 1А) в 115,0 мл абс. этанола при около 70°C добавляют 1,0 г активированного угля, перемешивают в течение около 15 мин и фильтруют по горячему. К фильтрату добавляют раствор 4,0 г 99% малеиновой кислоты в 50,0 мл абс. этанола при температуре около 70°C. Полученную суспензию перемешивают в течение около 30 мин при температуре около 70°C, охлаждают до комнатной температуры (20-25°C), перемешивают в течение около 20 ч и в конце охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение около 4 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 25,0 мл абсолютного этанола и сушат при 40°C на вакууме в течение около 17 ч. Получают 8,63 г кристаллов дималеата афатиниба. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 14. Получение формы альфа дималеата АФТ
К раствору 8,15 г афатиниба в виде свободного основания (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере 1А) в 115,0 мл 96% этанола при температуре около 70°C добавляют 1,0 г активированного угля, перемешивают в течение около 15 мин и фильтруют по горячему. К фильтрату добавляют раствор 4,0 г 99% малеиновой кислоты в 50,0 мл 96% этанола при температуре около 70°C. Полученный раствор перемешивают в течение около 45 мин при около 70°C, охлаждают до комнатной температуры (20-25°C), перемешивают в течение около 20 ч и в конце охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение около 4 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают 25,0 мл 96% этанола и сушат при 40°C на вакууме в течение около 17 ч. Получают 8,16 г кристаллов дималеата афатиниба. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 15. Получение формы альфа дималеата АФТ
К раствору 0,50 г афатиниба в виде свободного основания (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере 1А) в 3,0 мл метанола при 45-50°C добавляют раствор 0,245 г 99% малеиновой кислоты в 3,0 мл метанола при около 45-50°C. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при 4550°C, охлаждают до комнатной температуры (20-25°C), перемешивают в течение около 1 ч и в конце охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение около 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают 2x2,0 мл холодного метанола и сушат при 50°C и давлении 1,5 кПа в течение около 17 ч. Получают 0,57 г кристаллов дималеата афатиниба. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД (фиг. 7).
Пример 16. Получение формы альфа дималеата АФТ
К раствору 0,50 г афатиниба в виде свободного основания (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере 1А) в 12,0 мл смеси этилацетат/метанол 9:1 при температуре около 60°C до- 9 031059 бавляют раствор 0,245 г 99% малеиновой кислоты в 3,0 мл смеси этилацетат/метанол 9:1, при около 60°C. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при около 60°C, охлаждают до комнатной температуры (20-25°C), перемешивают в течение около 1 ч и в конце охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение около 2 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают 2,0 мл смеси этилацетат/метанола 9:1 и высушивают при 40°C и давлении 1,5 кПа в течение около 17 ч, 0,65 г. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 17: Получение формы альфа дималеата АФТ
0,5 г формы С АФТ в виде свободного основания (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере 1С-С) растворяют в 7 мл абс. EtOH. По истечении 5 мин перемешивания происходит кристаллизация. К суспензии при температуре 20-25°C добавляют раствор 0,23 г малеиновой кислоты в 3 мл абсолютного этанола. В конце добавления малеиновой кислоты наблюдается некоторое помутнение реакционной смеси. Суспензию перемешивают в течение 0,5 ч при 20°C и 1,5 ч при 0-5°C. Кристаллы отфильтровывают, промывают абс. этанолом и сушат при температуре 50°C при пониженном давлении с получением 0,57 г формы альфа дималеата АФТ. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 18. Получение формы альфа дималеата АФТ
0,5 г формы С АФТ в виде свободного основания (полученной в соответствии с процедурой, описанной в примере 1С-С) растворяют в 7 мл 96% этанола при нагревании до 70°C. Раствор 0,23 г малеиновой кислоты добавляют при той же температуре. Раствор охлаждают до 0-5°C после чего происходит кристаллизация. Суспензию перемешивают в течение 1,5 ч и фильтруют. Кристаллы сушат при 50°C при пониженном давлении с получением 0,58 г формы альфа дималеата АФТ. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.
Пример 19. Получение формы альфа дималеата АФТ
22,0 г формы С афатиниба в виде свободного основания (полученной в соответствии с процедурой, описанной в примере 1С-С) растворяют в 100 мл метанола при 47°C. Раствор 10,9 г малеиновой кислоты в 100 мл метанола добавляют при той же температуре. Прозрачный раствор охлаждают до 40°C и вносят затравку кристаллов формы альфа (полученной в соответствии с процедурой, описанной в примере 18). Сразу же происходит кристаллизация. Суспензию охлаждают до 20-25°C, перемешивают в течение 2 ч, охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение дополнительного 1 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом и сушат при 50°C при пониженном давлении с получением 27,5 г формы альфа дималеата АФТ. Полученный продукт анализируют с помощью ПРД.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма дималеата афатиниба, представляющая собой кристаллическую форму дималеата афатиниба, обозначенную как форма альфа, охарактеризованную данными, выбранными из одного или нескольких из следующих типов данных:
    рентгеновская порошковая дифракционная картина, имеющая пики при 6,6, 10,6, 15,3, 16,3 и 24,2±0,2°2Θ (источник излучения Cu с λ=1,54184 А);
    рентгеновская порошковая дифракционная картина такая, как показанная на фиг. 7 (источник излучения Cu с λ=1,54184 А);
    13С спектр твердотельного ЯМР с сигналами при около 171,6, 129,6, 102,4 и 79,0±0,2 м.д.;
    13С спектр твердотельного ЯМР такой, как показанный на фиг. 17.
  2. 2. Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба по п.1, охарактеризованная следующими данными:
    рентгеновская порошковая дифракционная картина, имеющая пики при 6,6, 10,6, 15,3, 16,3 и 24,2±0,2°2Θ и рентгеновская порошковая дифракционная картина такая, как показанная на фиг. 7 (источник излучения Cu с λ=1,54184 А); или 13С спектр твердотельного ЯМР с сигналами при около 171,6, 129,6, 102,4 и 79,0+0,2 м.д. и 13С спектр твердотельного ЯМР такой, как показанная на фиг. 17.
  3. 3. Кристаллическая форма альфа по п.1 или 2, дополнительно охарактеризованная одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью дополнительными пиками, выбранными из: 13,3, 13,8, 17,0, 17,3 и 27,1±0,2°2Θ;
    термограммой ДСК (полученной со скоростью нагрева ЮЮ/мин) такой, как показанная на фиг. 8;
    спектром комбинационного рассеяния, имеющим характеристические пики при 3041, 1686, 1390, 1234 и 602±4 см-1;
    спектром комбинационного рассеяния, по существу таким, как показанный на фиг. 18.
  4. 4. Кристаллическая форма альфа по любому из пп.1-3, где указанная форма является безводной.
  5. 5. Способ получения свободного основания афатиниба, включающий подщелачивание кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4 путем введения в контакт с подходящим основанием с получением афатиниба в виде свободного основания.
  6. 6. Способ получения соли афатиниба, включающий подщелачивание кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4 путем введения в контакт с подходящим основанием, с полу
    - 10 031059 чением афатиниба в виде свободного основания, и взаимодействие афатиниба в виде свободного основания с подходящей кислотой для получения соответствующей кислотно-аддитивной соли.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  9. 9. Применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4 для получения фармацевтической композиции.
  10. 10. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.7 или 8, включающий объединение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4 по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
  11. 11. Применение кристаллической формы альфа дималеата афатиниба по любому из пп.1-4 для лечения немелкоклеточного рака легких.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.7 или 8 для лечения немелкоклеточного рака легких.
    - 11 031059
    Фиг. 17
    Спектр твердотельного ЯМР формы альфа дималеата афатиниба
    17/18
    - 12 031059
    Спектр комбинационного рассеяния формы альфа дималеата афатиниба
EA201691367A 2014-01-02 2015-01-02 Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба EA031059B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461922982P 2014-01-02 2014-01-02
US201461932317P 2014-01-28 2014-01-28
US201462016155P 2014-06-24 2014-06-24
PCT/US2015/010013 WO2015103456A1 (en) 2014-01-02 2015-01-02 Crystalline forms of afatinib di-maleate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691367A1 EA201691367A1 (ru) 2016-10-31
EA031059B1 true EA031059B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=52347491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691367A EA031059B1 (ru) 2014-01-02 2015-01-02 Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9630952B2 (ru)
EP (1) EP3089976B1 (ru)
EA (1) EA031059B1 (ru)
IL (1) IL246385B (ru)
WO (1) WO2015103456A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3201190A4 (en) * 2014-10-01 2018-03-14 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of afatinib dimaleate
KR20180003542A (ko) 2015-04-17 2018-01-09 헤테로 랩스 리미티드 아파티닙과 그 염의 다형체 및 퀴나졸린일 유도체 제조 방법
AU2016310632A1 (en) * 2015-08-21 2018-03-01 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
CN106866641A (zh) * 2015-12-11 2017-06-20 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN106045983A (zh) * 2016-06-02 2016-10-26 苏州富士莱医药股份有限公司 阿法替尼的制备方法
CN105968103B (zh) * 2016-07-18 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
CN106565692A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 常茂生物化学工程股份有限公司 一种阿法替尼合成工艺的改进方法
CA3057716A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
CN108467387A (zh) * 2018-06-22 2018-08-31 苏州市贝克生物科技有限公司 阿法替尼异构体杂质的合成方法
CN110563710B (zh) * 2019-09-21 2020-05-19 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037824A2 (de) * 2003-10-17 2005-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen
WO2012121764A1 (en) * 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
WO2013052157A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037824A2 (de) * 2003-10-17 2005-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen
WO2012121764A1 (en) * 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
WO2013052157A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE, pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL246385B (en) 2019-07-31
WO2015103456A1 (en) 2015-07-09
US9630952B2 (en) 2017-04-25
IL246385A0 (en) 2016-08-31
US20160122329A1 (en) 2016-05-05
EP3089976B1 (en) 2019-08-14
EA201691367A1 (ru) 2016-10-31
EP3089976A1 (en) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031059B1 (ru) Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
TWI426072B (zh) ４－胺基－５－氟－３－〔５－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基〕喹啉－２（１ｈ）－酮乳酸鹽之結晶型及兩種溶合物型
US20150232457A1 (en) Crystalline forms of afatinib di-maleate
JP6170146B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤二マレイン酸塩のｉ型結晶およびその製造法
US11667646B2 (en) Solid state forms of rucaparib and of rucaparib salts
EA016624B1 (ru) Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство
US20130123282A1 (en) Solid state forms of linagliptin
EP3344607B1 (en) Solid state forms of selexipag
US20110275690A1 (en) New crystal form of sunitinib malate
US10150770B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
EP3430004B1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
WO2012061469A2 (en) Crystalline forms of pralatrexate
US20100087459A1 (en) Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
US20200216427A1 (en) Solid state forms of entrectinib
US20220002302A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2023215431A1 (en) Salt and crystal forms of an epidermal growth factor receptor inhibitor
WO2016172333A1 (en) A solid state form of perampanel
CN111601791B (zh) Ezh2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
WO2012125993A1 (en) Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
CN109705090B (zh) 3,4-二取代的1h-吡唑化合物的酒石酸加成盐及其晶型
TWI841296B (zh) 用作激酶抑制劑的化合物及其應用
JP2019505509A (ja) ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
WO2023185468A9 (zh) 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN107868059B (zh) 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
KR20230062916A (ko) 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM