EA030729B1 - Производные пиперидина для применения при лечении или профилактики психиатрических и неврологических состояний - Google Patents

Abstract

Изобретение предлагает соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые солив котором R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, способы его получения, фармацевтические композиции, содержащие соединение, и его применение в терапии.

Description

изобретение относится к применению производных пиперидина в терапии, в частности для лечения или профилактики психиатрических и неврологических состояний.

Прокинетицины представляют собой богатые цистеином регуляторные пептиды, которые, как полагают, обнаруживают активность сигнальной системы посредством двух высококонсервативных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), рецептора прокинетицина 1 (PKR1 или PROKR1) и рецептора прокинетицина 2 (PKR2 или PROKR2), которые принадлежат к трансмембранному домену, супер семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR).

Рецептор прокинетицина 1 (также известен как GPR73) демонстрирует 87%-ную гомологию с рецептором прокинетицина 2 (также известным как GPR73L1). Прокинетицины (PK1 и PK2), содержащие соответственно 86 и 81 аминокислоту, имеют 45% идентичных аминокислот. Оба прокинетицина активируют два рецептора прокинетицина, PKR1 и PKR2, с аналогичной активностью.

Присоединение рецепторов PKR1 к белкам Gq/G11 приводит к активации фосфолипазы C, получению фосфата инозитола и мобилизации кальция. Кроме того, также была описана активация каскадов реакций митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).

PKR1 широко распространен во всех периферических тканях, в том числе желудочно-кишечном тракте, яичнике, матке, легких, дорсальных корешковых ганглиях мыши, макрофаге, кости, сердце, прямой кишке, белой жировой клетчатке и лейкоцитах периферической крови. Кроме того, рецептор экспрессируется в головном мозге, в частности в обонятельных областях, а также в нейронах дорсальных корешковых ганглий (DRG), гиппокампе мыши, зубчатой извилине, коре мозжечка, коре головного мозга, гиппокампе человека, миндалевидном теле, продолговатом мозге и спинном мозге.

Прокинетицины первоначально были определены как эффективные средства медиирования перистальтики кишечника, но позже было показано, что они стимулируют ангиогенез в стероидогенных железах (например, надпочечной железе), сердце и репродуктивных системах. Они также модулируют нейрогенез, циркадные ритмы, ноцицепцию, гематопоэз, а также иммунный ответ. Прокинетицины, как полагают, связаны с патологиями репродуктивной и нервной систем, инфарктом миокарда и онкогенезом.

Следовательно, антагонизм функций прокинетицинов может быть полезен при лечении расстройств или заболеваний, в том числе двигательной активности желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза, гемопоэза, диабета (например, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2010/077976) и боли (например, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2007/079214).

Некоторые производные пиперидина представляют собой известные соединения химических библиотек, не имеющие известного применения, которые доступны от коммерческих поставщиков, таких как Chembridge Corporation, Asinex Limited или Aurora Fine Chemicals, в частности следующие соединения, имеющие №№ по Chemical Abstracts Registry 1394453-66-7, 1394435-52-9, 1381674-37-8, 1381666-198, 1214443-17-0, 1428016-79-8, 1381044-09-2, 1380857-90-8 и 1380854-82-9. Другие производные пиперидина, которые, как говорят, являются эффективными в качестве модуляторов метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), известны из публикации международной патентной заявки № WO 2008/015271.

Нами обнаружен новый класс соединений, которые представляют собой модуляторы рецептора прокинетицина, имеющие желаемые профили активности. Соединения по указанному изобретению имеют выгодную активность, селективность и/или фармакокинетические свойства.

В соответствии с данным изобретением обеспечивается, следовательно, соединение формулы

где R¹ представляет 6-10-членную гетероароматическую группу, содержащую от одного до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, C1-C6-алкила, ^-^-алкенила, C2^-алкинила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, ^-^-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6-алкоксикарбонила, -NR⁶R⁷, -CONR⁸R⁹, C3-C₆циклоалкила, C₃-C₆-циклоалкилокси или Q-Q-циклоалкилметила;

либо R² представляет атом водорода или фтора, либо гидроксильную или Q-Q-алкоксильную группу, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода, либо при условии, что R⁴ представляет атом водорода, R² вместе с R³ может образовывать углерод-углеродную одинарную связь, либо R² и R³ могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать циклопропильное кольцо, либо при условии, что R³ представляет атом водорода, R² вместе с R⁴ может образовывать углерод-углеродную одинарную связь, либо R² и R⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропильное кольцо;

R⁵ представляет 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую от одного до трех кольце- 1 030729

вых гетероатомов, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, Ci-Сб-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆алкинила, С₁-Сб-галогеналкила, С₁-Сб-гидроксиалкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆-алкилкарбонилокси, С₁-С₆-алкоксикарбонила, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹²R¹³, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилокси или С₃-С₅-циклоалкилметила;

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную или С3-С5циклоалкильную группу или R⁶ и R⁷ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, гидроксила и С4-С₃-алкокси;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу или R⁸ и R⁹ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или гидроксильную, С1-С6-алкильную, С1-С6-галогеналкильную, С1-С6-алкоксильную или С3-С6-циклоалкильную группу или R¹⁰ и R¹¹ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, гидроксила и С4-С₃-алкокси; и

каждый R¹² и R¹³ независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу или R¹² и R¹³ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное замещенное гетероциклическое кольцо;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:

(1) [4-[3-(7-метил-1 Η-1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридин-2-амин]

(номер CAS 1394453-66-7),

(2) [М-метил-4-[3-(7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин2-амин (номер С AS 1394435-52-9),

(3) [3-[3-[(1,1 -диметилэтил)амино)имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил]- 1-пиперидинил](3метил-4-пиридинил)метанон (номер CAS 1381674-37-8),

(4) [3-[3-[(1,1 -диметилэтил)амино)имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил]- 1-пиперидинил](2метокси-4-пиридинил)метанон (номер CAS 1381666-19-8),

(5) [2-(метиламино)-4-пиридинил] [3-[ 1 -(1 -метилэтил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]-1 пиперидинил]метанон (номер CAS 1214443-17-0),

(6) (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)[3-(6-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1пиперидинил]метанон (номер CAS 1428016-79-8),

(7) 6-{ 1-[( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-пиперидинил}-ЬГ,Мдиметилникотинамид (номер С AS 1381044-09-2),

(8) (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[3-(5-метил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]метанон (номер CAS 1380857-90-8) или

(9) [3-[6-(метиламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил](1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)метанон (номер С AS 1380854-82-9);

или его фармацевтически приемлемую соль.

В контексте данного описания, если не указано иное, алкильная, алкенильная или алкинильная замещающие группы или алкильная, алкенильная или алкинильная функциональные группы в замещающей группе могут быть линейной или разветвленной.

Примеры С ₁-С₆-алкильн^1х груш [/функциональных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил1- пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,

2- метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Примеры С₂-С₆-алкениньных групп/функциональных групп включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-бутандиенил, 1,3пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Примеры С₂-С₆-алкининьных групп/функциональных групп включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.

С₁-С₆-Галогеналкильная или С₁-С₆-галогеналкоксильная замещающая группа/функциональная группа будет содержать по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов галогена, примеры которых включают трифторметил, трифторметокси или пентафторэтил.

С1-С6-Гидроксиалкильная замещающая группа/функциональная группа будет содержать по мень- 2 030729

шей мере одну гидроксильную группу, например одну, две, три, четыре гидроксильные группы, примеры которых включают -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -СН(СНз)ОН и -СН(СН2ОН)2.

Термин "гетероароматическая" группа, как его применяют в данном документе, относится к арильной группе, в которой от 1 до 3 атомов углерода в кольце замещены атомами азота. Гетероароматическая группа может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), в которой два или более колец являются слитыми. Гетероароматическая группа может быть связана с любым подходящим атомом кольца (т.е. с любым атомом углерода или азота гетероароматический кольцевой системы). Примеры гетероароматических групп включают следующие:

C₃-C₆-Циклоалкильная группа или функциональная группа в замещающей группе представляет замещенную моноциклическую углеводородную кольцевую структуру, содержащую от трех до шести атомов углерода.

4-7-Членное замещенное гетероциклическое кольцо будет содержать по меньшей мере один атом азота в кольце и может содержать один или более (например, один или два) дополнительных гетероатомов в кольце, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Следует понимать, что определение не предназначено для того, чтобы включать нестабильные структуры или любые связи O-O, O-S или S-S и что заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему атому в кольце. Примеры гетероциклических колец включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 1,4-азатианил, азепанил и 1,4-оксаазепанил.

При условии, что любая химическая функциональная группа или группа в формуле (I) описана как необязательно замещенная, следует понимать, что функциональная группа или группа может быть либо незамещенной, либо замещенной одним или более из указанных заместителей. Следует иметь в виду, что количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.

R¹ представляет 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, (например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензодиазолил, индолил, хинолинил и хиназолинил), гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкила, C2-C6 или C^Q-алкенила, C2-C6 или Q-Q-алкинила, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-галогеналкила, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-гидроксиалкила, C1-C6, C1-C4 или С1-С2-алкокси, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-галогеналкокси, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкилкарбонила, C1-C6, C1-C4 или C1-C2алкилкарбонилокси, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкоксикарбонила, -NR⁶R⁷, -CONR⁸R⁹, ^-^-циклоалкила, C3-C₆-циклоалкилокси или C₃-C₆-циклоалкилметила.

В варианте реализации изобретения R¹ представляет 6-, 7-, 8- или 9-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, C1-C4-, C1-C3- или Q-Q-алкила, Q-Q-алкенила, Q-Q-алкинила, C1-C2галогеналкила, Q-Q-гидроксиалкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкокси, Q-Q-алкилкарбонила, Q-Q-алкилкарбонилокси, Q-Q-алкоксикарбонила, -NR⁶R⁷, -CONR⁸R⁹, C3-C₆-, C₃-C₅- или C₅-C₆- 3 030729

циклоалкила, C₃-C₆-, C₃-C₅- или С₅-С₆-циклоалкилокси или C₃-C₆-, C₃-C₅- или С₅-С₆-циклоалкилметила.

В другом варианте реализации изобретения R¹ представляет 6-, 7-, 8- или 9-членную гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота (таких как пиридинил, бензодиазолил или индолил), гетероароматическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, предпочтительно хлора), Q-Q-алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₁-C2-галогеналкила (например, трифторметила).

В предпочтительном варианте реализации R¹ представляет любую из следующих функциональных групп или выбран из группы, содержащей два или более подобных фрагментов в любой комбинации:

(i) метил-1,3-бензодиазолил (например, 1-(метил)-1,3-бензодиазол-2-ил),

(ii) изопропил-1,3-бензодиазолил (например, 1-(изопропил)-1,3-бензодиазол-2-ил),

(iii) метил-индолил (например, 1-(метил)индол-2-ил),

(iv) этил-индолил (например, 1-(этил)индол-2-ил),

(v) изопропил-индолил (например, 1-(изопропил)индол-2-ил),

(vi) замещенный диалкилом индолил (например, (1-этил-5-метил)индол-2-ил или (1-этил-3метил)индол-2-ил),

(vii) (1-этил-5-хлор)индол-2-ил,

(viii)(3 -метил-5-хлор)пиридин-2-ил и

(ix) (3 -трифторметил-5-хлор)пиридин-2-ил.

В одном варианте реализации изобретения R² представляет атом водорода, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода.

В другом варианте реализации R² представляет атом фтора, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода.

В еще одном варианте реализации изобретения R² представляет гидроксильную группу, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода.

В дополнительном варианте реализации R² представляет Q-Q-алкокси (предпочтительно метокси) группу, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода.

Альтернативно, при условии, что R⁴ представляет атом водорода, R² может вместе с R³ образовывать углерод-углеродную одинарную связь, что, таким образом, приводит к образованию двойной связи между атомами углерода, к которым присоединены R² и R³, как проиллюстрировано ниже:

Точно так же, при условии, что R³ представляет атом водорода, R² может вместе с R⁴ образовывать углерод-углеродную одинарную связь, что, таким образом, приводит к образованию двойной связи меж-

R⁵ представляет 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую от одного до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2алкила, C2-C6- или C^Q-алкенила, C2-C6- или C^Q-алкинила, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2-галогеналкила, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2-гидроксиалкила, C1-C6-, C1-C4- или ^-^-алкокси, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2галогеналкокси, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2-алкилкарбонила, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2-алкилкарбонилокси, C1-C6-, C1-C4- или C1-C2-алкоксикарбонила, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹²R¹³, C3-C₆-циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилокси или C₃-C₆-циклоалкилметила.

Примеры 5-6-членных гетероароматических групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразилил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Предпочтительные группы включают пиридинил, пиридазинил и пиразолил, особенно 4-пиридинил, 4-пиридазинил, 5пиридазинил и 4-пиразолил.

В одном варианте реализации R⁵ представляет 5- и/или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или

- 4 030729

четырьмя заместителями, независимо), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, C1-C4-, С₁-С₃- или С1-С₂-алкила, С1-С₂-галогеналкила, С1-С₂-гидроксиалкила, С₁-С₄-, С₁-С₃- или С₁-С₂алкокси, С₁-С₂-галогеналкокси, С₁-С₂-алкилкарбонила, С₁-С₂-алкилкарбонилокси, С₁-С₂алкоксикарбонила, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹²R¹³, С₃-С₆-, С₃-С₅- или С₅-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-, С₃-С₅- или С₅-С₆циклоалкилокси или С₃-С₆-, С₃-С₅- или С₅-С₆-циклоалкилметила.

В дополнительном варианте реализации R⁵ представляет 5- и/или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо), выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), С₁-С₄-, С₁-С₃- или С₁-С₂-алкила или -NR¹⁰R¹¹.

В еще одном дополнительном варианте реализации R⁵ представляет 5- и/или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, такую как пиридинил (предпочтительно 4-пиридинил), пиридазинил (предпочтительно 4-пиридазинил или 5-пиридазинил) или пиразолил (предпочтительно 4-пиразолил), гетероароматическая группа может быть замещена по меньшей мере одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (предпочтительно хлора), С₁-С₂-алкила и -NR¹⁰R¹¹.

В предпочтительном варианте реализации R⁵ представляет любую из следующих функциональных групп или выбран из группы, содержащей два или более подобных фрагментов в любой комбинации:

(i) 2-(метиламино)пиридин-4-ил,

(ii) 2-(диметиламино)пиридин-4-ил,

(iii) 6-хлор-пиридазин-4-ил,

(iv) 3-(метиламино)пиридазин-5-ил,

(v) 3-(диметиламино)пиридазин-5-ил,

(vi) 1-(этил)пиразол-4-ил и

(vii) (1 -метил-3 -амино)пиразол-4-ил.

Каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-, С₁-С₄- или С₁-С₂-алкил или С₃С₆-, С₃-С₅- или С₅-С₆-циклоалкильную группу или R⁶ и R⁷ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним или двумя заместителями), выбранным из фтора, гидроксила и С1-С3-алкокси.

В одном аспекте замещенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R⁶ и R⁷). В альтернативном аспекте замещенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.

В первом варианте реализации каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет атом водорода или С₁-С₄-, С₁-С₃- или С₁-С₂-алкильной или С₃-С₆-, в частности, циклопропильной группы, или R⁶ и R⁷ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4- или 5-членное замещенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил) необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила и С1-С3-алкокси.

Во втором варианте реализации каждый R⁶ и R⁷ представляет атом водорода.

В третьем варианте реализации каждый R⁶ и R⁷ представляет С1-С3-алкильную группу. В четвертом варианте реализации один из R⁶ и R⁷ представляет атом водорода, а другой из R⁶ и R⁷ представляет С1-С₃-алкильную группу.

В пятом варианте реализации один из R⁶ и R⁷ представляет циклопропильную группу, а другой из R⁶ и R⁷ представляет С₁-С₃-алкильную группу.

В шестом варианте реализации R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.

В седьмом варианте реализации R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное азетидинильное или пирролидинильное кольцо.

Каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-, С₁-С₄- или С₁-С₂-алкильную группу или R⁸ и R⁹ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7членное замещенное гетероциклическое кольцо.

В варианте реализации изобретения каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет атом водорода или метильную группу.

Каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или гидроксил, С1-С6-, С1-С4- или С1-С2алкильную, С1-С6-, С1-С4- или С1-С2-галогеналкильную, С1-С6-, С1-С4- или С1-С2-алкокси или С3-С6-, С3С5- или С5-С6-циклоалкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6-или 7-членное замещенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем (например, независимо одним или двумя заместителями), выбранным из фтора, гидроксила и С1-С₃-алкокси.

В одном аспекте замещенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом

- 5 030729

(являющийся атомом азота, к которому присоединены R¹⁰ и R¹¹). В альтернативном аспекте замещенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.

В первом варианте реализации каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или гидроксил, Q-Q-, C₁-C₃- или С₁-С₂-алкил, С₁-С₄-, C₁-C₃- или С₁-С₂-галогеналкил, С₁-С₄-, C₁-C₃- или С₁-С₂алкокси или C₃-C₆-, в частности, циклопропильную группу или R¹⁰ и R¹¹ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4- или 5-членное замещенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил), необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила и Q-Q-алкокси.

Во втором варианте реализации каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет атом водорода.

В третьем варианте реализации каждый R¹⁰ и R¹¹ представляет Q-Q-алкильную группу.

В четвертом варианте реализации один из R¹⁰ и R¹¹ представляет атом водорода, а другой из R¹⁰ и R¹¹ представляет Q-Q-алкильную группу.

В пятом варианте реализации один из R¹⁰ и R¹¹ представляет циклопропильную группу, а другой из R¹⁰ и R¹¹ представляет Q-Q-алкильную группу.

В шестом варианте реализации R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.

В седьмом варианте реализации R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное азетидинильное или пирролидинильное кольцо.

В восьмом варианте реализации один из R¹⁰ и R¹¹ представляет атом водорода или метильную группу, а другой из R¹⁰ и R¹¹ представляет гидроксильную, метокси или Q-Q-галогеналкильную группу.

Каждый R¹² и R¹³ независимо представляет атом водорода или C₁-C₆-, C₁-C₄- или Q-Q-алкильную группу или R¹² и R¹³ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7членное замещенное гетероциклическое кольцо.

В варианте реализации изобретения каждый R¹² и R¹³ независимо представляет атом водорода или метильную группу.

С учетом вышеуказанных условий предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой те, в которых

R¹ представляет 6-9-членную гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, Q-Q-алкил и Q-Q-галогеналкил;

R² представляет атом водорода или фтора или метоксигруппу;

R³ представляет атом водорода;

R⁴ представляет атом водорода;

R⁵ представляет 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, гетероароматическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из

галогена, Q-Q-алкила и -NR¹⁰R¹¹;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или Q-Q-алкильную группу.

- 6 030729

Примеры предпочтительных соединений формулы (I) согласно изобретению включают

Н,Н-диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1карбонил } пирид ин-2-амин,

К,К-диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1карбонил}пиридин-2-амин (главным образом, Энантиомер 1, как описано выше и со ссылкой на Пример 2),

ЬГ,М-диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1карбонил}пиридин-2-амин (главным образом, Энантиомер 2, как описано выше и со ссылкой на Пример 3),

Ν,Ν-д иметил-4- [3 -(1 -метил-1 Η-1,3 -бензод иазол-2-ил)пиперидин-1 карбонил]пиридин-2-амин,

2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3бензодиазол,

И-метил-б- {3 - [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Η-1,3 -бензод иазол-2-ил] пиперидин-1 карбонил } пирид азин-3 -амин,

2-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3бензодиазол,

ЬГ,М-диметил-4-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2амин,

М-метил-5-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3-амин,

4- [3 -(1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пипер идин-1 -карбонил] -Ν,Ν-д иметилпир ид ин-2-амин,

5- [3 -(1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пипер идин-1 -карбонил] -Ν,Ν-д иметилпир ид азин-3 амин,

5- [3 -(1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -N-метилпиридазин-3 -амин,

Ν,Ν-д иметил-5- {3 - [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-инд ол-2-ил] пиперидин-1 карбонил } пирид азин-3 -амин,

N-метил-5- {3 - [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-индол-2-ил] пиперидин-1 -карбонил } пиридазин3-амин,

- 7 030729

2- {1 - [(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пипер идин-3 -ил } -1 -(пропан-2-ил)-1Ниндол,

1-метил-4-{ 3-[ 1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-ил]пиперид ин-карбонил }-1Н-пиразол-3 амин,

1 -этил-2- {1 - [(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пипер идин-3 -ил } -5-метил-1Ниндол,

5- [3 -(1 -этил-3 -метил-1 Н-инд ол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -N-метилпиридазин-З амин,

5- [3 -(1 -этил-5-метил-1 Н-инд ол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -N-метилпиридазин-З амин,

5 - [3 -(5-хлор-1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пипер идин-1 -карбонил] -N-метилпиридазин-З амин,

5- [3 -(1 -этил-5-метил-1 Н-инд ол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -Ν,Ν диметилпиридазин-3-амин,

5 - [3 -(5-хлор-1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пипер идин-1 -карбонил] -Ν,Νдиметилпиридазин-3-амин,

Н-метил-5-[3-(3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3-амин,

Н,Н-диметил-5-[3-(3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3амин,

4-[3-(1-этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол3-амин,

4-[3-(1-этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол3-амин,

4- [3 -(5-хлор-1 -этил-1 Н-инд ол-2-ил)пипер идин-1 -карбонил] -1 -метил-1 Н-пиразол-3 амин,

5 - [3 -(5-хлор-З -метилпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -Ν,Νдиметилпиридазин-3-амин,

4- {3 - [5-хлор-З-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил }-Νметилпиридин-2-амин,

5- ( {3 - [5-хлор-З -(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метоксипиперидин-1 ил}карбонил)-Н-метилпиридазин-3-амин,

5- {3 - [5-хлор-З -(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метоксипиперидин-1 -карбонил } Ν,Ν-диметилпиридазин-3 -амин,

- 8 030729

5-хлор-2-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3-ил]-3(трифторметил)пиридин,

4-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил}ЬГ,Ь[-диметилпиридин-2-амин,

4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Иметилпиридин-2-амин,

4- [3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-ЬГметилпиридин-2-амин,

5- [3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Кметилпиридазин-3-амин,

5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Ь[,]Чдиметилпиридазин-3-амин,

5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-Кметилпиридазин-3-амин,

5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-ЬГ,Г4диметилпиридазин-3-амин,

5-хлор-2-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3-ил]-3метилпиридин,

5-хлор-2-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-фторпиперидин-3-ил]-3метилпиридин,

4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Нпиразол-3-амин,

4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Нпиразол-3-амин,

и фармацевтически приемлемые соли любого из них.

Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет частный и независимый аспект изобретения.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически активные соли, как определено выше, могут быть получены в соответствии со способом, включающим этап приведения в контакт соединения формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в формуле (I), или его соли (например, соли гидрохлорида) с соединением формулы

но^ /R⁵

⁰ (Hl)

где R⁵ является таким, как определено в формуле (I);

и, возможно, после этого проведение одной или более из следующих процедур: удаления любых защитных групп,

преобразования соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), образования фармацевтически активной соли.

Реакционные условия в случае способа выше, как правило, требуют активацию карбоновой кислоты формулы (III), который может быть достигнут с помощью многих широко известных "связывающих амид" средств, таких как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или пропилфосфоновый ангидрид (коммерчески доступный под торговой маркой "Т3Р"). Это может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии такого основания, как триэтиламин. Соединение формулы (II) или его соль могут присутствовать в способе активации карбоновой кислоты формулы (III) или могут быть добавлены вскорости после этого. Реакции обычно происходят при комнатной температуре окружающей среды (20-25°C). В качестве альтернативы осуществления активации in situ,

- 9 030729

"преактивированные" варианты соединения формулы (III), такие как их галогенангидриды, ангидриды кислоты и сложные эфиры (например, сложные пентафторфенильные эфиры), которые возможно применять в случае реакции с амином формулы (II) для образования соединений формулы (I) при соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (II), в которых R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород и R⁴ представляет собой водород, могут быть получены с помощью приведения в контакт соединения формулы (IV), R¹-B(OR²⁰)₂, где R²⁰ представляет атом водорода, алкильную группу, или обе группы OR²⁰ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют кольцо диоксаборолана (такое как пинаколиновый боран) или сложный боронатный эфир N-метилиминодиуксусной кислоты (сложный боронатный эфир MIDA), a R¹ является таким, как определено в формуле (II), с 3-йодпиридином или 3бромпиридином в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с реакцией Suzuki-Miyaura (смотри, например, следующие ссылки:

1. Miyaura, Norio; Yamada, Kinji; Suzuki, Akira (1979). "A new stereo specific crosscoupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1alkynyl halides". Tetrahedron Letters 20 (36): 3437-3440.

2. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). "Stereoselective synthesis of arylated (E)alkenes by the reaction of alk-l-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst". Chem. Comm. (19): 866-867.

3. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1995). "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds". Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483.

с последующим этапом восстановления с применением газообразного водорода и катализатора на основе оксида платины (IV). В некоторых случаях удаление защитной группы, если она присутствует, может быть выполнено перед этапом восстановления. В других случаях удаление защитной группы, если она присутствует, и алкилирование атома, с которого снимают защиту, может быть выполнено перед этапом восстановления.

В альтернативном варианте, соединения формулы (II), в которых R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород и R⁴ представляет собой водород, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 1 ниже.

Схема 1

На схеме 1 "ЗГ" обозначает азотзащитную группу. Этап 1 осуществляют в присутствии бис(триметилсилил) амида лития и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторида. Полученный продукт реакции может быть смесью енольных изомеров нонафлата, отдельно или взятые в виде смеси, затем вступает в реакцию на этапе 2 с соединением формулы (IV) таким образом, как описано выше при условиях реакции Suzuki-Miyaura. Продукт этапа 2 гидрируют на этапе 3 с применением, например, гидрирования, катализируемого переходным металлом (например, палладиевого катализатора на углеродном носителе, Pd(OH)₂ на углеродном носителе или оксида платины(!У)) и, наконец, защитную группу удаляют на этапе 4, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II). В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4метоксибензил, удаление защитной группы может происходить одновременно с гидрированием или может происходить поэтапно, что, как правило, зависит либо от повышения температуры и/либо от давления гидрирования и/либо с помощью увеличения времени реакции гидрирования, таким образом, что также происходит гидрогенолиз ЗГ. В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4-метоксибензил, удаление защитной группы может может зависеть от обработки с помощью α-хлорэтилхлорформиата (ACE-Cl) в подходящем растворителе, таким как дихлорметан или дихлорэтан, с последующей обработкой с помощью метанола в соответствии с протоколом Olofson, как описано в следующей ссылке: Olofson, Martz (1984). "A New Reagent for the Selective, High-Yield N-Dealkylation of

- 10 030729

Tertiary Amines: Improved Syntheses of Naltrexone and Nalbuphine". J. Org. Chem. 49: 2081-2082.

Соединения формулы (II), в которых R² не является водородом, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 2 ниже.

Схема 2

На схеме 2 "ЗГ" обозначает азотзащитную группу, R²² обозначает CrG-алкильную группу и R¹ имеет то же значение, что и в формуле (I). Этап 1 осуществляют в присутствии металлорганического реагента (например, арила Гриньяра, R¹-MgX), a затем защитную группу удаляют на этапе 2, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II) в котором R² представляет гидроксил. В альтернативном варианте продукт этапа 1 (интермедиат A) может быть алкилирован (например, с применением C₁-C₃-алкилгалогенида и сильного основания, например гидрида натрия) (этап 3), а защитную группу удаляют на этапе 4 с помощью процедуры, аналогичной этапу 2 для получения соединений формулы (II), в которых R² представляет Q-Q-алкокси.

Интермедиат A также могут быть обработан с помощью фторирующего средства (например, трифторида диэтиламиносеры) (этап 5) с последующим удалением защитной группы на этапе 6 с применением процедуры, аналогичной этапу 2, для получения соединения формулы (II), в котором R² представляет фтор.

Соединения формулы (II), в которых либо R² и R³ образовывают углерод-углеродную связь либо R² и R⁴ образовывают углерод-углеродную связь, могут быть получены с помощью обработки продукта, полученного на этапе 2 схемы 1 выше с помощью ACE-Cl, после чего с помощью метанола (vide supra), для того, чтобы удалить защитную группу.

Соединения формулы (II), в которых R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или R² и R⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропильное кольцо, могут быть получены путем обработки продукта этапа 2 схемы 1 с помощью реагента для циклопропанирования Simmons-Smith, такого как цинкорганическое соединение, полученное из дийодметана, диэтилцинка и трифторуксусной кислоты, например, как это описано в ссылке J.G Lorenz, J. Long, Z. Yang, S. Xue, X. Xie, Y. Shi, "A Novel Class of Tunable Zinc Reagents (RXZnCH₂Y) for Efficient Cyclopropanation of Olefins", J. Org. Chem., 2004, 69, 327-334. После реакции может следовать этап удаления защитной группы для удаления любых защитных групп, например, с применением каталитического гидрогенолиза с помощью ACE-Cl или переходного металла (например, оксида платины (IV)) для получения соединения формулы (II).

Некоторые интермедиаты формулы (II) являются новыми соединениями. Соответственно данное изобретение также предлагает новые промежуточные соединения формулы (II), такие как соединения формулы (II), в которых R¹ представляет пиридинильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, в частности хлора), CrG-алкила (например, метила, этила или изопропила) и CrG-галогеналкила (например, трифторметила).

Соединения формул (III) и (IV) являются либо коммерчески доступными, хорошо известными в литературе, либо могут быть получены с применением известных технологий.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в указанных выше способах некоторые функциональные группы, такие как фенольные, гидроксильные или аминогруппы в реагентах, возможно, могут требовать защиты с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующей стадии, введение и/или удаление одной или более защитных групп.

Защита и удаление защиты функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

- 11 030729

Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически активную соль, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как формиат, гемиформиат, гидрохлорид, гидробромид, соль бензолсульфокислоты (безилат), сахарин (например, моносазарин), трифторацетат, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, валерат, пропаноат, бутаноат, малонат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат или соль нтолуолсульфоната.

В одном аспекте изобретения соединения формулы (I), определенные выше, могут нести одну или несколько радиоизотопных меток. Подобные радиоизотопные метки могут быть введены с применением реагентов, содержащих радиоизотопные метки, в синтезе соединений формулы (I) или могут быть введены с помощью связывания соединений формулы (I), для того, чтобы хелатировать функциональные группы, способные связываться с радиоактивным атомом металла. Подобные меченные радиоизотопными метками версии соединений могут быть применены, например, в исследованиях с помощью диагностической визуализации.

Если не указано иное, любой атом, указанный в данный документ, может также быть изотопом указанного атома. Например, термин "водород" охватывает ¹H, ²H и ³H. Аналогичным образом, атомы углерода понимают как такие, которые включают ¹²C, ¹³C и ¹⁴C, атомы азота понимают как такие, которые включают ¹⁴N и ¹⁵N, а атомы кислорода понимают как такие, которые включают ¹⁶O, ¹⁷O и ¹⁸O.

В дополнительном аспекте изобретения соединения формулы (I) могут быть помечены изотопами. Как применяют в данном документе, "меченное изотопами" соединение является таким, в котором обилие конкретного изотопа в конкретном положении атома в молекуле увеличено выше уровня, при котором он встречается в природе.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть в виде гидратов или сольватов, которые образуют аспект по данному изобретению. Подобные сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворители, в том числе, но не ограничиваясь этим, спиртовыми растворителями, например метанолом, этанолом или изопропанолом.

При условии, что соединения формулы (I) выше способны существовать в стереоизомерных формах, должно быть понятно, что изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (в том числе атропизомеров) соединений формулы (I) и их смесей, в том числе рацематов. Применение таутомеры и их смеси, также образует аспект по данному изобретению. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть аморфными, в полиморфной форме или смесью любого из них, каждая из которых образует аспект по данному изобретению.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически активные соли обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов рецептора прокинетицина, и, таким образом, могут быть применены при лечении шизофрении и других психотических расстройств (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств, биполярных расстройств, в том числе биполярного расстройства I и II типа, маниакально-депрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой X-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатии, связанной с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), холецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, аутоиммунного гастрита); нейродегенеративных расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочно-кишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита) и зависимости (например, наркомании, алкоголизма и никотиновой зависимости).

Таким образом, в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически активная соль, как определено ниже для применения в терапии, в частности, для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.

Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже для получения лекарственного средства для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.

В контексте данного описания, термин "терапия" также включает "профилактику", если нет кон- 12 030729

кретных указаний на обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" должны толковаться соответственно.

Профилактика, как ожидается, будет особенно уместной при лечении лиц, пострадавших от предшествующего эпизода, или тех, у которых, как считается, имеется повышенный риск расстройства или состояния, о котором идет речь. Лица, подверженные риску развития конкретного расстройства или состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю расстройства или состояния, либо тех, которые, как было определено с помощью генетического анализа или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию расстройства или состояния, либо такими, которые находятся на продромальной стадии расстройства.

В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически активные соли, как определено выше, могут быть применены при лечении позитивных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как слабоумие и нарушение обучения), боли (такой как невропатическая боль), раздражительных заболеваний кишечника, а также синдрома раздраженного кишечника.

Изобретение также предлагает способ лечения по меньшей мере одного симптома или состояния, связанного с шизофренией и другими психическими расстройствами (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств, биполярных расстройств, в том числе, биполярного расстройства I и II типа, маниакально-депрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой X-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатии, связанной с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), холецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочнокишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита) и зависимости (например, наркомании, алкоголизма и никотиновой зависимости), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже.

Подобные симптомы и состояния включают, но не ограничиваясь этим, беспокойство, возбуждение, враждебность, панику, расстройство пищевого поведения, аффективный симптом, симптом расстройства настроения, отрицательный и положительный психотический симптом, обычно ассоциированный с психозом и нейродегенеративным расстройством.

В случае вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, конечно, варьироваться с соединением, способом введения, требуемым лечением и указанным расстройством. Например, суточная доза соединения, в соответствии с изобретением (то есть соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли), при ингаляции, может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В альтернативном варианте при условии, что соединение вводят перорально, суточная доза соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически активные соли могут быть применены сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный компонент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Следовательно, данное изобретение дополнительно предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как определено ниже, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Изобретение также дополнительно предлагает способ получения фармацевтической композиции по изобретению, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Обычные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны в, например, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть применены в фармацевтических композициях по изобретению, являются такими, которые обычно применяют в

- 13 030729

области фармацевтического состава, и включают, но не ограничиваясь этим, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов замещенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляции, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентеральный, как применяют в данном документе, включают подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисуставные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые и внутричерепные технологии инъекции или инфузии.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть составлена согласно с технологиями, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих, смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть применены, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. В этих целях может быть применимо любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов, являются полезными при получении инъекционных препаратов, а также представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности, в их полиоксиэтилированных разновидностях. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть перорально введены в любом перорально приемлемой лекарственной форме, в том числе, но не ограничиваясь этим, в капсулах, таблетках, порошках, гранулах и водных суспензиях и растворах. Эти лекарственные формы получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители содержат лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы, полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При условии, что водные суспензии вводят перорально, активный компонент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие средства.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения. Указанные композиции могут быть получены с помощью смешивания активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активный ингредиент. Подобные материалы включают, но не ограничиваясь этим, какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фтороуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного компонента, все процентные содержания по массе в расчете на общую композицию.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически активные соли, как определено выше, могут быть также введены в сочетании с другими соединениями, применяемыми для лечения приведенных выше состояний.

Изобретение, следовательно, дополнительно относится к комплексным терапиям, причем соедине- 14 030729

ние формулы (I) или его фармацевтически активная соль, как определено ранее, фармацевтическая композиция или состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как определено ранее, вводят с другим терапевтическим средством или средствами, для лечения одного или более из состояний, указанных ранее. Подобные терапевтические средства могут быть выбраны из следующих:

(i) антидепрессанты, такие как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робаизотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(ii) атипичные нейролептики, в том числе, например, кветиапин и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(iii) нейролептики, в том числе, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотриджин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифторперазин, триметозин, вальпроат, вальпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(iv) анксиолитики, в том числе, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты и их эквиваленты и их фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы). Типовые анксиолитики включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, ульдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(v) антиконвульсанты, в том числе, например, карбамазепин, валпроат, ламотригин и габапентин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(vi) средства для лечения болезни Альцгеймера, в том числе, например, донепесэквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(vii) средства для лечения болезни Паркинсона, в том числе, например, депренил, L-допа, Requip, Mirapex, ингибиторы моноаминоксидазы типа B (MAO-B), такие как селегилин и разагилин, ингибиторы катехин-О-метил-трансферазы (COMT), такие как Tasmar, ингибиторы A-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMDA, агонисты никотина, агонисты допамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(viii) средства для лечения мигрени, в том числе, например, алмотриптан, амантадин, бромкриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан и зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(ix) средства для терапии инсульта, в том числе, например, абциксимаб, активаза, NXY-059, цитиколин, кробенетин, десмотеплаза, репинотан, траксоподил и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(x) средства для терапии недержания мочи, в том числе, например, дарафенацин, фалвоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин и толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(xi) средства для терапии нейропатической боли, в том числе, например, габапентин, лидодерм и прегаблин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(xii) средства для терапии ноцицептивной боли, такие как, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валс и парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(xiii) средства для терапии инсомнии, в том числе, например, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глютетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон и Zolpidem и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(xiv) стабилизаторы настроения, в том числе, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотриджин, литий, оланзапин, кветиапин, вальпроат, вальпроевая кислота и верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);

(xv) лиганды 5HT1B, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 99/05134 и WO 02/08212;

(xvi) агонисты mGluR2;

(xvii) агонисты никотинового рецептора альфа-7, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO

- 15 030729

01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 и WO 2004/019947;

(xviii) ингибиторы хемокиновых рецепторов CCR1;

(xix) дельта-опиоидные агонисты, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 97/23466 и WO 02/094794.

Такие комбинированные продукты применяют соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль как определено ранее, в диапазоне дозировки, описанном в данном документе, а отличное фармацевтически активное средство - в пределах утвержденных диапазонов дозировки и/или такой дозировки, как описано в ссылке на публикацию.

В дополнительном аспекте в данном изобретении предложена комбинация (например, для лечения шизофрении, когнитивных расстройств или боли) соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже, и одного или более средств, независимо выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотригина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипрасидона и лития.

Изобретение также предлагает фармацевтический продукт, содержащий, в сочетании, получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотриджин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий, для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.

В другом аспекте, изобретение предлагает набор, содержащий получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.

Данное изобретение будет дополнительно объяснено посредством ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которой применимые исходные материалы и реагенты являются доступными от коммерческих поставщиков.

Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 МГц и при 300,3 K, если не указано иное; химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион. Спектр регистрировали с применением либо устройства Bruker 400 Avance, оснащенного 5 мм зондом BBFO или зондом DUL с устройством под управлением программного обеспечения Bruker Top Spin 2.1, либо с помощью устройства спектрометр Jeol Lambda (JN-LMA400), оснащенного 5-мм зондом Jeol TH5 с устройством под управлением программного обеспечения Jeol Delta v4.3.5.

В отношении анализа ЯМР, соединения формулы (I) часто демонстрируют сигнал расщепления и/или расширения за счет конформационно ограниченного движения концевых заместителей Nацилпиперидинового/азепинового кольца. Указанные эффекты являются зависимыми от температуры и растворителя и могут осложнить установление сигналов и констант взаимодействия. Для того чтобы избежать недоразумений, подобное расщепление или уширенные сигналы устанавливали диапазон наблюдаемого химического сдвига и были определены как мультиплеты.

Чистоту оценивали с применением одного или более из следующих:

СВЭЖХ с УФ-детектированием (матрица фотодиодов) в широком диапазоне длин волн, обычно 220-450 нм, с применением системы СВЭЖХ Waters Acquity, оснащенной колонками BEH СВЭЖХ Acquity или C18 HSS (2,1 мм в.д.х50 мм длина), работающих при 50 или 60°C. Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,05% муравьиной кислоты, либо 0,025% аммиака. Масс-спектр регистрировали с помощью одноквадрупольного массспектрометра Waters SQD с применением ионизацией при атмосферном давлении;

система Perkin Elmer серий 200, оснащенного колонкой Agilent Poroshell 120 (SB-C18, 4,6 мм

в.д.х30 мм, 2,7мкм), работающей при 20°C. Обе подвижные фазы, состоящие из ацетонитрила и воды, содержат 0,1% об./об. муравьиной кислоты. Масс-спектры регистрировали с помощью МС/МС массспектрометра PE SCIEX API 2000. Система контролировалась с помощью программного обеспечения Analyst (версия 1.5.1).

Соединения очищали с применением хроматографии с нормальными фазами на диоксиде кремния, с применением кассет Biotage, кассет Isolute KP-Sil или кассет Kinesis Telos Silica, либо на основе диоксида кремния, с применением кассет Biotage или Isolute KP-NH, либо с помощью обращенно-фазовых хроматографических способов, с применением кассет Biotage, Isolute KP-C18-HS или с помощью кассет, улавливающих-высвобождающих SCX-2, либо с помощью препаративной ВЭЖХ, либо с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ).

- 16 030729

Препаративную ВЭЖХ осуществляли с применением одного или более из следующих:

система Agilent Technologies серий 1100 или система самоочищения ЖХ/МС Waters, обычно с применением колонок Waters 19 мм в.д.х100 мм длины C18, таких как 5 мкм материалы XBridge или SunFire при комнатной температуре. Система ВЭЖХ Gilson с применением Waters XBridge Column (C18, 5 мкм, 19 мм в.д.х250 мм), контролируемая с помощью программного обеспечения UniPoint (версия 2.10);

система самоочищения ЖХ/МС Waters с применением Varian Column (C18, 5 мкм, 21,2 мм в.д.х150 мм), контролируемая с помощью программного обеспечения MassLynx (версия 4.0 SP4).

Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% аммиака, если не указано иное.

Комнатная температура в следующих примерах подразумевает температуру в пределах от 20 до

25°C.

В примерах применяют следующие сокращения:

ACE-Cl - α-хлорэтилхлорформиат,

ACN - ацетонитрил,

водн. - водный,

CHCl₃ - хлороформ,

ОК - объемы колонок,

ДХМ - дихлорметан,

ДМАП - 4-(диметиламино)пиридин,

ДМСО - диметилсульфоксид,

DMF - диметилформамид,

DPPF - 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен,

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,

EtOAc - этилацетат,

EtOH - этанол, г - граммы,

HBr - бромисто-водородная кислота,

HCl - хлористо-водородная кислота,

HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ЖХ-МС - жидкостная хроматомасс-спектрометрия,

LiHMDS - бис-(триметилсилил)амид лития,

MgSO4 - сульфат магния,

MeOH - метанол,

мг - миллиграмм, мин - минуты, мл - миллилитры, ммоль - миллимоли,

МС - масс-спектрометрия,

NaHCO3 - гидрокарбонат натрия,

NaOH - гидроксид натрия,

Na2SO4 - сульфат натрия,

NH₃ - аммиак,

NH₄Cl - хлорид аммония,

NMP - 1-метил-2-пирролидон,

ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ч./млн - частей на миллион,

By - время удерживания, зам. - замещенный,

СКЖХ - сверхкритическая жидкостная хроматография,

TFA - трифторуксусная кислота,

ТГФ - тетрагидрофуран.

1. Интермедиаты.

Интермедиат 1. 6-Хлорпиридазин-4-карбоновая кислота

о

К перемешиваемому раствору метил-6-хлорпиридазин-4-карбоксилата (CAS 1093860-48-0, 5,05 г, 29,3 ммоль) в ТГФ (10 мл)/вода (20 мл) добавляли гидроксид лития (1,402 г, 58,5 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь подкисляли до pH 1-2 с помощью конц. HCl (11,8 М, 5 мл) и концентрировали in vacuo для удаления ТГФ. Получаемый преципитат перемешивали в водной среде, преимущественно при

- 17 030729

температуре окружающей среды в течение примерно 30 мин и затем фильтровали сквозь агломерат под вакуумом и сушили в вакуумной печи, получая указанное в названии соединение. МС ЭР+: 159.

Интермедиат 2. 1-Метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол

К перемешиваемому раствору 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индола (интермедиат 3; 0,217 г, 0,718 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли формиат аммония (0,452 г, 7,18 ммоль) и гидроксид палладия на углероде (20 мас.%, 0,050 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником под атмосферой азота в течение 5,5 ч. Реакционную смесь удаляли от источников тепла, давали остыть и отфильтровывали сквозь диатомит. Растворитель удаляли in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 215.

Интермедиат 3. 2-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)- 1-метил-1 H-индол

В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат (интермедиат 4; 0,986 г, 2,093 ммоль), 1-метил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индол (CAS 596819-10-2; 0,565 г, 2,197 ммоль) и карбонат калия (0,868 г, 6,28 ммоль) в диоксане (15 мл)/воде (3,75 мл). Перемешиваемую смесь дегазировали с помощью барботирования азота сквозь него в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,121 г, 0,105 ммоль), а смесь дегазировали еще 1 мин перед герметизацией и облучали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, после чего насыщенным раствором соли, и загружали органическую часть на предварительно выдержанный катионообменный картридж (SCX-2) и элюировали с помощью EtOAc, затем EtOAc/[1M NH₃ в MeOH] (4:1), а после чего EtOAc/[2 M NH₃ в MeOH] (4:1). Содержащие продукт фракции объединяли и восстанавливали in vacuo для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 303.

Интермедиат 4. 1-Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат

Гидрохлорид гидрата 1-бензилпиперидин-3-она (CAS 50606-58-1) заново превращали в свободное основание путем растворения в воде/ACN (1:1, 0,1 г/мл) и загружали на картридж SCX-2 (5 г сорбента/ 1 г субстрата). Картридж промывали водой/ацетонитрилом (10-кратным объемом), ацетонитрилом (10кратным объемом), затем свободное основание элюировали с помощью ацетонитрила/[2 M NH3 в MeOH] (4:1) (50-кратным объемом). 1-Бензилпиперидин-3-он (6,45 г, 34,1 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и перемешивали раствор при -78°C под атмосферой азота. К перемешиваемому раствору добавляли LiHMDS [1,0 M в ТГФ] (47,7 мл, 47,7 ммоль) за 5 мин. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (CAS 375-72-4; 9,18 мл, 51,1 ммоль). Спустя 75 мин реакционную смесь удаляли с холодной бани и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃, концентрировали in vacuo до примерно одной трети (¹/₃) объема и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу снова экстрагировали насыщенным раствором соли и высушивали над Na₂SO₄. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюируя с помощью 0-20% EtOAc в петролейном эфире 4060 до получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 472.

Интермедиат 5. 2-{1-(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил}-1-метил-Ш-индол

К перемешиваемому раствору 1-метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 2; 0,083 г, 0,387 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 0,074 г, 0,465 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (0,108 мл, 0,775 ммоль), а затем 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6- 18 030729

триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50 мас.% раствор в EtOAc) (0,577 мл, 0,968 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ и разделяли смесь с применением картриджа фазоразделителя. Водную фазу экстрагировали большим количеством ДХМ и элюировали объединенные органические слои сквозь катионобменный картридж (SCX-2, 1 г). Растворитель удаляли in vacuo, чтобы обеспечить указанное в названии соединение, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 355.

Интермедиат 6. 1-Этил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индол

Раствор 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-этил-Ш-индола (интермедиат 7; 0,27 г, 0,853 ммоль) в MeOH (30 мл) циклически проходит сквозь реактор для непрерывного процесса генерирования водорода, оснащенный картриджем с катализатором на основе 20% гидроксида палладия(П) на углеродном носителе, при температуре окружающей среды и давлении при скорости потока 1,0 мл/мин. Спустя 5 ч генерирование водорода останавливали, вымывали элюент из реактора, промывали систему с помощью MeOH и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 229.

К перемешиваемому раствору 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 8; 0,5 г, 1,734 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.% в минеральном масле) (0,083 г, 2,081 ммоль). Спустя 20 мин добавляли йодэтан (0,209 мл, 2,60 ммоль). Пробирку продували азотом, герметизировали и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 16,5 ч реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl. Смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3, водный слой удаляли и промывали органическую фазу водой, а затем насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 025% этилацетата/бензина для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 317.

Интермедиат 8. 2-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-Ш-индол

К перемешиваемому раствору трет-бутил 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-Ш-индол-1карбоксилата (интермедиат 9; 3,44 г, 8,85 ммоль) в ДХМ (45 мл) добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 18 ч реакционную смесь концентрировали in vacuo, подвергали азеотропной перегонке с ДХМ, а остаток нейтрализовали добавлением 2 М аммиака в метаноле и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ и загружали на предварительно выдержанный катионообменный картридж (SCX-2, 50 г). Его промывали с помощью ДХМ, затем элюировали с помощью ДХМ/[2 М NH₃ в MeOH]. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 0-15% {EtOAc/ [2 М NH₃ в MeOH (9:1)}/петролейного эфира 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 289.

Интермедиат 9. трет-Бутил-2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-Ш-индол-1-карбоксилат

о

Получали таким образом, как описано в случае 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1метил-Ш- индола (интермедиат 3) из 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфоната (интермедиат 4; 5,62 г, 11,92 ммоль) и {1-[(трет-бутокси)карбонил]-Шиндол-2-ил}борной кислоты (CAS 213318-44-6; 3,11 г, 11,92 ммоль) с применением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,689 г, 0,596 ммоль) и карбоната калия (4,94 г, 35,8 ммоль) в воде (8 мл) и 1,4-диоксане (32 мл) и облучали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 мин для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 389.

- 19 030729

Интермедиат 10. 2-[1 -(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1 -этил-1 H-индол

Получали таким образом, как описано в случае интермедиата 5, из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 65,8 мг, 0,415 ммоль) и 1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 6; 79 мг, 0,346 ммоль) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 369.

Интермедиат 11. 2-[1-(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-(пропан-2-ил)-Ш-индол

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 0,076 г, 0,480 ммоль) и 2-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-Ш-индола (интермедиат 12; 0,097 г, 0,400 ммоль) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 383.

Интермедиат 12. 2-(Пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-Ш-индол

Получали таким образом, как описано в случае 1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 6) из 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-Ш-индола (интермедиат 13; 0,3 г, 0,908 ммоль), за исключением того, что продолжительность цикла реакции составляла 2,5 ч, для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 243.

Интермедиат 13. 2-(1 -Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)- 1-(пропан-2-ил)-1 H-индол

К перемешиваемому раствору ацетата палладия(П) (5,88 мг, 0,026 ммоль) и хлорида 1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)имидазола (0,011 г, 0,026 ммоль) в толуоле (1,0 мл) добавляли 2-метилпропан-2-лат калия (0,117 г, 1,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в запаянной трубке под атмосферой азота в течение 10 мин, после чего добавляли раствор 2-[2-(1-бензил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)этинил]-И-(пропан-2-ил)анилина (интермедиат 14; 0,173 г, 0,524 ммоль) в толуоле (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 50 мин, затем давали остыть до температуры окружающей среды перед тем, как разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO₃, а затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO₄ и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 025% этилацетата/петролейного эфира 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 331.

Интермедиат 14. 2-[2-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)этинил]-И-(пропан-2-ил)анилин

К перемешиваемому раствору 2-этинил-И-(пропан-2-ил)анилина (интермедиат 15; 0,242 г, 1,520 ммоль) и 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1 -сульфоната (интермедиат 4; 0,716 г, 1,520 ммоль) в DMF (7,5 мл) добавляли триэтиламин (0,636 мл, 4,56 ммоль), ацетат палладия(П) (0,014 г, 0,061 ммоль), йодид медиД) (0,014 г, 0,076 ммоль) и DPPF (0,051 г, 0,091 ммоль). Реакционную колбу продували азотом и нагревали при 70°C под азотом. Спустя 2 ч реакционной смеси давали остыть, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 0-25% EtOAc/петролейного эфира 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС

- 20 030729

ЭР+: 331.

Интермедиат 15. 2-Этинил-№(пропан-2-ил)анилин

К перемешиваемому раствору 2-этиниланилина (CAS 52670-38-9; 1 г, 8,54 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли уксусную кислоту (1,955 мл, 34,1 ммоль), 2-метоксипроп-1-ен (CAS 116-11-0; 3,27 мл, 34,1 ммоль), а затем триацетоксиборгидрид натрия (2,71 г, 12,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем гасили насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, а водную экстрагировали с помощью ДХМ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 0-10% этилацетата/петролейного эфира 40-60 для получения указанного в названии соединения. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 1,28 (д, J=6,32 Гц, 6H), 3,42 (с, 1H), 3,59-3,80 (м, 1H), 6,55-6,69 (м, 2H), 7,14-7,27 (м, 1H), 7,35 (дд, J=7,58, 1,52 Гц, 1H).

Интермедиат 16. трет-Бутил -N-( 1-метил-4-{3-[1 -(пропан-2-ил)-1 H-индол-2-ил]пиперидин-1карбонил }-Ш-пиразол-3-ил)карбамат

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из 2-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-Ш-индола (интермедиат 12; 0,048 г, 0,198 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,057 г, 0,238 ммоль) в дихлорметане (1 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, затем разбавляли в EtOAc и промывали сначала насыщенным водным NaHCO3, а затем разбавляли водной HCl (3%) и после этого насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 466.

Интермедиат 17. 3-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота

К перемешиваемой суспензии этил-3-{бис-[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4карбоксилата (интермедиат 18; 2,18 г, 5,90 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2 М, 5,90 мл, 11,80 ммоль) под атмосферой азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли дополнительный гидроксид натрия (2 М, 5,90 мл, 11,80 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и подкисляли водным хлористым водородом (2 М), затем разделяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали (MgSO₄) и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без очистки. МС ЭР^-: 240.

Интермедиат 18. Этил 3-{бис-[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилат

К смеси этил-3-амино-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (CAS 21230-43-3; 1 г, 5,91 ммоль), триэтиламина (2,472 мл, 17,73 ммоль) и ДМАП (0,01 г, 0,082 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (3,23 г, 14,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Добавляли дополнительный ди-трет-бутилдикарбонат (3,23 г, 14,78 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы

- 21 030729

разделяли, а водную экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, пропускали сквозь кассету фазового разделителя для удаления водной фазы и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС ЭР+: 370.

Интермедиат 19. Полуформиат 1-этил-5-метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола

К раствору 1-этил-5-метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 20; 0,75 г, 3,17 ммоль) и HCl (32%, 0,27 мл, 3,17 ммоль) в EtOAc (30 мл) под атмосферой азота добавляли оксид плати in(IV) (0,072 г, 0,317 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали, снова заполняли газообразным водородом и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 дней, в течение которых атмосферу водорода пополняли три раза. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь диатомит, концентрировали in vacuo очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 243.

Интермедиат 20. 1-Этил-5-метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,428 г, 10,69 ммоль) в DMF (70 мл) при 0°C добавляли раствор 5-метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол (интермедиат 21; 1,485 г,

7,13 ммоль) в DMF (15 мл), по каплям, за 20 мин. Добавляли йодэтан (2,22 г, 14,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч, а затем позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь лед/вода и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4) и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 12% EtOAc в петролейном эфире для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 237.

Интермедиат 21. 5-Метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол

К перемешиваемому раствору трет-бутил 5-метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-1-карбоксилата (интермедиат 22, 3,37 г, 10,93 ммоль) в ДХМ (33,7 мл) добавляли анизол (16,85 мл) и TFA (33,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем концентрировали in vacuo, гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу дополнительно обрабатывали насыщенным водным NaHCO3, высушивали (Na2SO4), концентрировали in vacuo и растирали с диэтиловым эфиром для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 209.

Интермедиат 22. трет-Бутил-5-метил-2-(пиридин-3-ил)- Ш-индол-1 -карбоксилат

К перемешиваемой смеси 3-йодпиридина (CAS 1120-90-7; 2,03 г, 9,91 ммоль) и {1-[(третбутокси)карбонил]-5-метил-Ш-индол-2-ил}бороновой кислоты (CAS 475102-14-8, 3,0 г, 10,91 ммоль) в толуоле (50 мл) и EtOH (12,2 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2,0 М, 14,72 мл, 29,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,389 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч, а затем давали остыть и разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли. Органические фазы высушивали (Na2SO4), а неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле) элюировали с помощью 20% EtOAc в петролейном эфире 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 309.

- 22 030729

Интермедиат 23. 2-[1-(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этил-3-метил-1Н-индол

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 88 мг, 0,552 ммоль) и соли полуформиата 1-этил-3-метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 24; 132 мг, 0,502 ммоль), за исключением того, что для получения указанного в названии соединения вместо твердофазной экстракции применяли колоночную хроматографию (на силикагеле) с применением 0100% EtOAc в петролейном эфире 40-60. МС ЭР+: 383.

Интермедиат 24. Соль полуформиата 1-этил-3-метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индола

Получали таким образом, как описано в случае полуформиата 1-этил-5-метил-2-(пиперидин-3-ил)1Н-индола (интермедиат 19) из 1-этил-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 25; 1,3 г, 5,51 ммоль), за исключением того, что применяли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 М, 1,37 мл, 5,48 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 243.

Интермедиат 25. 1-Этил-3-метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индол

Получали таким образом, как описано в случае 1-этил-5-метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 20) из 3-метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 26, свободное основание; 4 г, 19 ммоль) и йодэтана (6 г, 38 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь поддерживали при 0°C в течение 1 ч перед тем, как выливали в смесь лед/воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали in vacuo, а остаток затем разделяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором соли и после этого водой, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью ДХМ для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 237.

Интермедиат 26. Гидрохлорид 3-метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индола

^NH

К перемешиваемому раствору неочищеного 3-[1-(2-фенилгидразин-1-илидена)пропил]пиридина (интермедиат 27, не выделенный) в EtOAc (100 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 37,1 мл, 148,4 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и выливали на лед. Получаемый осадок собирали фильтрованием, промывали с помощью ТГФ и высушивали на воздухе для получения указанного в названии соединения, применяемого на следующем этапе без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 209.

Интермедиат 27. 3-[1-(2-Фенилгидразин-1-илиден)пропил]пиридин

Перемешиваемый раствор 1-(пиридин-3-ил)пропан-1-она (CAS 1570-48-5; 5,08 г, 37,6 ммоль) и гидрохлорида фенилгидразина (5,44 г, 37,6 ммоль) в EtOAc (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч для получения указанного в названии соединения, которое применяли на следующем этапе без выделения или дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 226.

- 23 030729

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 104 мг, 0,655 ммоль) и соли полуформиата 1-этил-5-метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 19; 156 мг, 0,596 ммоль), за исключением того, что для получения указанного в названии соединения вместо твердофазной экстракции очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографией (на силикагеле), элюировали с помощью 0-100% EtOAc в петролейном эфире 40-60. МС ЭР+: 383.

Интермедиат 29. 5-Хлор-2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1 -этил-Ш-индол

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 93 мг, 0,585 ммоль) и соли полуформиата 5-хлор-1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 30; 150 мг, 0,532 ммоль), за исключением того, что для получения указанного в названии соединения вместо твердофазной экстракции применяли колоночную хроматографию (на силикагеле), элюировали с помощью 0-100% EtOAc в петролейном эфире 40-60. МС ЭР⁺: 403.

Интермедиат 30. Полуформиат 5-хлор-1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола

К перемешиваемому раствору 5-хлор-1-этил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 31; 500 мг, 1,95 ммоль) в абсолютном EtOAc (25 мл) добавляли HCl (37%, 0,16 мл, 1,95 ммоль). Реакционный сосуд откачивали и снова заполняли газообразным азотом, затем добавляли оксид платины(^) (44 мг, 0,195 ммоль), откачивали реакционный сосуд и снова заполняли газообразным азотом. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь диатомит и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 263.

Интермедиат 31. 5-Хлор-1-этил-2-(пиридин-3-ил)-1 H-индол

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 490 мг, 12,73 ммоль) в DMF (30 мл) при 0°C добавляли раствор 5-хлор-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол (интермедиат 32; 1,94 г, 8,84 ммоль) в DMF (20 мл) за 20 мин. К перемешиваемой смеси добавляли йодэтан (1,37 мл, 16,97 ммоль). Спустя 90 мин реакционной смеси позволяли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь аккуратно выливали в смесь лед/вода и экстрагировали в ДХМ. Объединенные органические фазы высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 257.

Интермедиат 32. 5-Хлор-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол

К перемешиваемому раствору трет-бутил 5-хлор-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-1-карбоксилата (интермедиат 33; 2,5 г, 7,604 ммоль) и анизола (10 мл, 92,01 ммоль) в ДХМ (75 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл, 196 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделяли неочищенный продукт между EtOAc и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали и концентрировали in vacuo и перетирали с ДХМ для

- 24 030729

получения указанного в названии соединения, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС ЭР+: 229.

Интермедиат 33. трет-Бутил-5-хлор-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-1 -карбоксилат

К перемешиваемому раствору 3-йодпиридина (3,15 г, 15,37 ммоль) и {1-[(трет-бутокси)карбонил]5-хлор-1И-индол-2-ил} бороновой кислоты (5,0 г, 16,92 ммоль) в толуоле (80 мл) и абсолютном EtOAc (19 мл) под атмосферой азота добавляли раствор карбоната натрия (2 М, 23 мл, 46 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования азота сквозь нее в течение 10 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (665 мг, 0,575 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 90°C в течение 3,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали и концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 5-25% EtOAc в петролейном эфире для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 329.

Интермедиат 34. 2-[1 -(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-3 -метил-1 H-индол

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 111 мг, 0,700 ммоль) и 3-метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 35; 150 мг, 0,700 ммоль), за исключением того, что для получения указанного в названии соединения вместо твердофазной экстракции применяли обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака), МС ЭР+: 355.

Интермедиат 35. 3-Метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-индол

Получали таким образом, как описано в случае полуформиата 1-этил-5-метил-2-(пиперидин-3-ил)Ш-индола (интермедиат 19) из гидрохлорида 3-метил-2-(пиридин-3-ил)-Ш-индола (интермедиат 26, 2 г, 8,2 ммоль) и оксида платиныДУ) (0,4 г, 1,76 ммоль), за исключением того, что не добавляли HCl и указанное в названии соединение выделяли с помощью фильтрования и применяли без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 215.

Интермедиат 36. трет-Бутил-№-{4-[3-(1-этил-3-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1 метил-1I Ι-ι шразол-3 -ил)карбамат

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из соли полуформиата 1-этил-3-метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Ниндола (интермедиат 24; 132 мг, 0,502 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,133 г, 0,552 ммоль) в дихлорметане (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и отделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали объединенные органические фазы in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР⁺: 466.

- 25 030729

Интермедиат 3 7. трет-Бутил-N-{4-[3-(1-tthh-5 -метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил } карбамат

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из полуформиата 1-этил-5-метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 19; 156 мг, 0,596 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,158 г, 0,655 ммоль) в дихлорметане (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и отделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали объединенные органические фазы in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 466.

Интермедиат 3 8. трет-Бутил-N -{4-[3-(5-хлор -1 -этил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил)карбамат

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из полуформиата 5-хлор-1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 30; 150 мг, 0,532 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,141 г, 0,585 ммоль) в дихлорметане (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и отделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали объединенные органические фазы in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 486.

Интермедиат 39. 3-Хлор-5 -[3-(5 -хлор-3 -метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1Н-индола (интермедиат 5) из 5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-3-ил)пиридина (интермедиат 40; 0,09 г, 0,427 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 74 мг, 0,470 ммоль) в ДХМ (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь разбавляли в ДХМ, промывали насыщенным водным NaHCO₃, отделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя, концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 0-50% EtOAc в петролейном эфире 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 351.

Интермедиат 40. 5-Хлор-3-метил-2-(пиперидин-3-ил)пиридин

К перемешиваемому раствору 2-(1-бензилпиперидин-3-ил)-5-хлор-3-метилпиридина (интермедиат 41; 0,14 г, 0,465 ммоль) и триэтиламина (0,097 мл, 0,698 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли ACE-Cl (0,066 мл, 0,605 ммоль) под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали in vacuo, а остаток переносили в метаноле и перемешивали в течение 1,5 ч, после чего концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (основной силикагель), элюировали с помощью 0-10% этилацетата/метанола для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 211.

- 26 030729

Интермедиат 41. 2-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-5-хлор-3-метилпиридин

Колбу, в которую загружали оксид платиin(IV) (0,016 г, 0,072 ммоль) и 2-(1-бензил-1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-5-хлор-3-метилпиридин (интермедиат 42; 0,215 г, 0,720 ммоль), вакуумировали и продували азотом три раза. Добавляли этанол (2 мл) и этилацетат (2 мл) при пониженном давлении и вводили водород в реакционный сосуд. Суспензию перемешивали под атмосферой водорода в течение 7 ч. Суспению отфильтровывали сквозь диатомит и концентрировали фильтрат in vacuo до получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 301.

Интермедиат 42. 2-(1-Бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5-хлор-3-метилпиридин

Получали таким образом, как описано в случае 2-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1метил-Ш-индола (интермедиат 3) из 1-бензил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (СА8 1313738-80-5; 0,5 г, 1,671 ммоль), 2-бром-5-хлор-3-метилпиридина (CAS 65550-77-8; 0,380 г, 1,838 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,097 г, 0,084 ммоль) и карбоната калия (0,693 г, 5,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) и облучали в микроволновой печи при 110°C в течение 30 мин. Обработку осуществляли с помощью разбавления этилацетата, промывания 2 М NaOH, затем насыщенным раствором соли, и очищения с помощью колоночной хроматографии (основной силикагель), элюировали с помощью 0-20% этилацетат/петролейный эфир 40-60 для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 299.

Интермедиат 43. Гидохлорид 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3-(трифторметил) пиридина

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3метоксипиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 44; 0,1 г, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) при 0°C добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 1 мл, 4 ммоль) по каплям. Спустя 10 мин реакционной смеси давали возможность нагреться и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и перетирали с диэтиловым эфиром для получения указанного в названии соединения, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 295.

Интермедиат 44. трет-Бутил-3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1карбоксилат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3гидроксипиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 45; 1,4 г, 3,68 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,22 г, 3,5 ммоль) по частям за 15 мин. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,78 г, 5,5 ммоль) и реакционной смеси позволяли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли в воде и экстрагировали в EtOAc, высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали, концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 20% EtOAc в гексане для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 339 [M - бутил |I I'.

Интермедиат 45. трет-Бутил-3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-гидроксипиперидин-1карбоксилат

- 27 030729

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-хлор-3-(трифторметил)пиридина (интермедиат 46; 11,4 г, 43,8 ммоль) в толуоле (230 мл) при -78°С под атмосферой азота добавляли н-бутиллитий в растворе гексанов (2,5 М, 19,3 мл, 48,2 ммоль) по каплям за 20 мин. Спустя 15-20 мин за 5 мин раствор добавляли трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (CAS 98977-36-7, 9,6 г, 48,1 ммоль) в толуоле (50 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем давали ей нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo, a неочищенный продукт переносили в EtOAc и воду. Органическую фазу удаляли, экстрагировали водную фазу с помощью EtOAc и промывали объединенные органические фазы водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали, концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 0,2% MeOH/ДХМ для получения указанного в названии соединения после растирания с гексанами. МС ЭР+: 325 [M-бутил]^.

Интермедиат 46. 2-Бром-5-хлор-3-(трифторметил)пиридин

К перемешиваемому раствору 5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (интермедиат 47; CAS 79456-33-0, 10 г, 50,9 ммоль) в водном HBr (48%, 56,7 г, 336 ммоль) при -10°С добавляли бром (23,6 г, 147,5 ммоль) по каплям за 20 мин, после чего раствор нитрита натрия (10,2 г, 147,8 ммоль) в воде (18 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и подщелачивали (pH 9-10) и экстрагировали в диэтиловый эфир. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 262.

Интермедиат 47. 5-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-амин

К перемешиваемому раствору 3-(трифторметил)пиридин-2-амина (CAS 183610-70-0, 25 г, 154 ммоль) в DMF (200 мл) под атмосферой азота по частям добавляли н-хлорсукцинимид (21,63 г, 162 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и концентрировали in vacuo, повторно растворяли в ДХМ и пропускали сквозь слой силикагеля. ДХМ удаляли in vacuo, а неочищенный продукт переносили в диэтиловый эфир, промывали водой, затем насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения без дополнительной очистки. МС ЭР⁺: 197.

Интермедиат 48. 3-Хлор-5-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1карбонил}пиридазин

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3(трифторметил)пиридина (интермедиат 43; 132 мг, 0,400 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 76 мг, 0,480 ммоль) в дихлорметане (1.5 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу в ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР⁺: 435.

Интермедиат 49. Гидрохлорид 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3-метилпиридина

Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)3-(трифторметил)пиридина (интермедиат 43) из трет-бутил-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3метоксипиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 50; 820 мг, 2,41 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) с применением HCl в растворе 1,4-диоксана (4,0 М, 35 мл, 337,4 ммоль) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 241.

- 28 030729

Интермедиат 50. трет-Бутил 3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат

Получали таким образом, как описано в случае трет-бутил-3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2ил]-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 44) из трет-бутил-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 51; 2,0 г, 6,132 ммоль) в ТГФ (140 мл) с применением гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 г, 27,6 ммоль) и йодметана (1,7 мл, 27,6 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 2-5% EtOAc/петролейный эфир для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 341.

Интермедиат 51. трет-Бутил 3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-хлор-3-метилпиридина (CAS 65550-77-8, 19,0 г, 92,0 ммоль) в диэтиловом эфире (350 мл) при -70°C под атмосферой азота добавляли за 20 мин по каплям нбутиллитий в растворе гексанов (2,5 М, 40,5 мл, 101,2 ммоль). Спустя 90 мин по каплям за 25 мин добавляли раствор mpem-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (CAS 98977-36-7, 20,2 г, 101,2 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Раствор перемешивали при -70°C в течение 2 ч, а затем давали ей нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали, концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 2-8% EtOAc/толуола для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 327.

Интермедиат 52. Гидрохлорид 5-хлор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-3-метилпиридина

Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)3-(трифторметил)пиридина (интермедиат 43) из трет-бутил-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3фторпиперидин-1-карбоксилата (интермедиат 53; 620 мг, 1,89 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) с применением HCl в растворе 1,4-диоксана (4,0 М, 35 мл, 337,4 ммоль) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР⁺: 229.

Интермедиат 53. трет-Бутил-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-гидроксипиперидин-1карбоксилата (интермедиат 51; 5,0 г, 15,33 ммоль) в ДХМ (250 мл) при -78°C под атмосферой азота по каплям добавляли трифторид ^^диэтиламиносеры (6,1 мл, 45,99 ммоль). Температуру поддерживали при -70°C в течение 5,5 ч и гасили реакцию с помощью MeOH и воды. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали in vacuo, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 5% EtOAc/толуол для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 273 [M-бутил]^.

Интермедиат 54. 3 -Хлор-5 -[3-(5 -хлор-3 -метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1карбонил]пиридазин

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-Ш-индола (интермедиат 5) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3метилпиридина (интермедиат 49; 100 мг, 0,361 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 86 мг, 0,541 ммоль) в дихлорметане (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу в ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в

- 29 030729

названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР+: 381.

Интермедиат 55. 3-Хлор-5-{[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]карбонил } пиридазин

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1И-индола (интермедиат 5) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-3метилпиридина (интермедиат 52; 100 мг, 0,377 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 90 мг, 0,566 ммоль) в дихлорметане (2 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу в ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР⁺: 369.

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1И-индола (интермедиат 5) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3метилпиридина (интермедиат 49; 50 мг, 0,180 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил] амино }-1-метил-1Ипиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,057 г, 0,234 ммоль) в дихлорметане (1 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу в ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР⁺: 464.

Интермедиат 57. трет-Бутил-№{4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]1-метил-1И-пиразол-3-ил}карбамат

Получали таким образом, как описано в случае 2-{1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3ил]-1-метил-1И-индола (интермедиат 5) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-3метилпиридина (интермедиат 52; 50 мг, 0,189 ммоль) и 3-{[(трет-бутокси)карбонил] амино }-1-метил-1Ипиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 17; 0,059 г, 0,245 ммоль) в дихлорметане (1 мл), за исключением того, что обработку проводили следующим образом.

Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного Nal IC(O и экстрагировали водную фазу в ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительного очищения. МС ЭР⁺: 452.

2. Примеры.

Пример 1. N,N-Диметил-4-{3-[1 -(пропан-2-ил)- 1И-1,3-бензодиазол-2-ил] пиперидин-1-карбонил } пиридин-2-амин (рацемический)

К перемешиваемой суспензии 2-(диметиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,602 ммоль), дигидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1И-1,3-бензодиазола (CAS 1185300-76-8, 190 мг, 0,602 ммоль) и триэтиламина (0,335 мл, 2,407 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли 2,4,6-трипропил1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (50 мас.% раствор в EtOAc) (0,791 мл, 0,903 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную

- 30 030729

смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали водой и удаляли растворитель in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 0100% этилацетата в петролейном эфире 40-60 для получения указанного в названии соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,11-1,56 (м, 3H), 1,57-2,18 (м, 7H), 2,82-3,31 (м, 9H), 3,463,68 (м, 111), 4,34-5,00 (м, 2H), 6,40-6,67 (м, 2H), 7,04-7,25 (м, 2H), 7,46-7,76 (м, 2H), 8,03-8,24 (м, 1H), МС ЭР+: 392.

Пример 2. N,N-Диметил-4-{3-[ 1-(пропан-2-ил)- 1H-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил } пиридин-2-амин (энантиомер 1)

Хиральное разделение Н№диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин1 карбонил }пиридин-2-амина (рацемический) (пример 1) осуществляли с применением хиральной СКЖХ (система Waters, оснащенная колонкой Chiralpak AD-H (10x250 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар CO₂ с 26% EtOH; 40°C) для получения указанного в названии соединения в качестве первого элюируемого соединения. МС ЭР+: 392.

Хиральная СКЖХ (система Jasco, оснащенная Chiralpak AD-H (4,6x100 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар CO₂ с 26% EtOH; 40°C) By = 2,6 мин.

Пример 3. N,N-Диметил-4-{3-[ 1-(пропан-2-ил)- 1H-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил } пиридин-2-амин (энантиомер 2)

Хиральное разделение NХ-ди\-1етил-4Д3-| 1-(пропан-2-ил)- 1H-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1карбонил}пиридин-2-амина (рацемический) (пример 1) осуществляли с применением хиральной СКЖХ (система Waters, оснащенная колонкой Chiralpak AD-H (10x250 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар CO2 с 26% EtOH; 40°C) для получения указанного в названии соединения в качестве второго элюируемого соединения. МС ЭР+: 392.

Хиральная СКЖХ (система Jasco, оснащенная Chiralpak AD-H (4,6x100 м, 5 мкм Daicel); 100 мбар CO2 с 26% EtOH; 40°C) By = 6,75 мин.

Пример 4. Н^Диметил-4-[3-(1-метил-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2амин

К перемешиваемому раствору 1-метил-2-(пиперидин-3-ил)-Ш-1,3-бензодиазола (CAS 013-81-2, 50 мг, 0,232 ммоль), растворенному в ДХМ (10 мл), добавляли 2-(диметиламино)пиридин-4-карбоновую кислоту (CAS 77314-81-9, 38,6 мг, 0,232 ммоль), а после чего HOAt (37,9 мг, 0,279 ммоль), EDC (53,4 мг, 0,279 ммоль) и триэтиламин (0,162 мл, 1,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин, после чего фазы разделяли с применением кассеты фазового разделителя. Органические фазы концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн 1,66-2,28 (м, 4H), 2,90-3,24 (м, 8H), 3,45-3,94 (м, 5H), 4,52-4,91 (м, 1H), 6,39-6,60 (м, 2H), 7,11-7,47 (м, 3H), 7,56-7,75 (м, 1H), 8,05-8,28 (м, 1H), МС ЭР+: 364.

Пример 5. 2-[1 -(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1 -(пропан-2-ил)- 1H- 1,3-бензодиазол

Получали таким образом, как описано в случае Н№диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-Ш-1,3бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2-амина (пример 1) из дигидрохлорида-2-(пиперидин3-ил)-1-(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазола (CAS 1185300-76-8, 229 мг, 0,724 ммоль) и 6-хлорпиридазин- 31 030729

4-карбоновой кислоты (интермедиат 1; 130 мг, 0,820 ммоль), реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃, отфильтровывали органический слой сквозь кассету фазового разделителя и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 20-100% этилацетата в петролейном эфире 40-60, затем 0-20% метанола в этилацетате для получения указанного в названии соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С.) δ ч./млн 1,11-2,17 (м, 10H), 3,03-3,62 (нечеткий м, 3H), 4,03 (м, 1H), 4,21-4,93 (м, 2H), 7,03-7,26 (м, 2H), 7,51-7,76 (м, 2H), 8,01-8,18 (м, 1H), 9,29-9,44 (м, 1H), МС ЭР+: 384.

Пример 6. N-Мети 1-5 -{3-[1 -(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил } пиридазин-3-амин

2-[1 -(6-Хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил}-1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол (пример 5) (161 мг, 0,419 ммоль) растворяли в растворе метанамина (33% в этаноле, 1,97 г, 20,97 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли in vacuo и очищали неочищенный продукт с применением колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 20-100% этилацетата в петролейном эфире 40-60, затем 0-40% метанола в этилацетате для получения указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆) δ ч./млн 1,26-2,17 (м, 10H), 2,70-2,93 (м, 3H), 2,94-3,66 (нечеткий м, 3H), 4,02-4,14 (м, 1H), 4,33-4,98 (м, 2H), 6,79 (уш. с, 1H), 6,917,23 (м, 3H), 7,50-7,76 (м, 2H), 8,38-8,77 (м, 1H), МС ЭР+: 379.

Пример 7. 2-[1-(1-Этил-1H-пиразол-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-(пропан-2-ил)-1H-1,3бензодиазол

Получали таким образом, как описано в случае N,N-диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1H-1,3бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2-амина (пример 1) из дигидрохлорида-2-(пиперидин3- ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-1,3-бензодиазола (CAS 1185300-76-8, 0,15 г, 0,474 ммоль) и 1-этил-1Н-пиразол4- карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,073 г, 0,522 ммоль). Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и гасили насыщенным водным NaHCO₃, а органический слой отфильтровывали сквозь кассету фазового разделителя и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле), элюировали с помощью 0-10% метанола в ДХМ для получения указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆) δ ч./млн 1,38 (т, J=7,33 Гц, 3H), 1,47-1,75 (м, 7H), 1,79-2,16 (м, 3H), 2,86-3,19 (нечеткий м, 3н), 4,15 (к, J=7,07 Гц, 2H), 4,21-4,62 (м, 2H), 4,82 (уш. с, 1н), 7,09-7,22 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 1H), 7,63-7,72 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), МС ЭР+: 366.

Пример 8. Н№Диметил-4-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амин

К перемешиваемому раствору 1-метил-2-(пиперидин-3-ил)-1Н-индола (интермедиат 2; 0,02 г, 0,093 ммоль) и гидрохлорида 2-(диметиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (0,023 г, 0,112 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли триэтиламин (0,026 мл, 0,187 ммоль), а затем 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (50 мас.% раствор в EtOAc) (0,139 мл, 0,233 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 80 мин. реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали в ДХМ. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,52-2,00 (м, 4Н), 2,75-3,22 (м, 9Н), 3,37-3,88 (м, 4Н), 4,46-4,85 (м, 1Н), 6,21-6,65 (м, 3Н), 6,94-7,61 (м, 4Н), 8,06-8,24 (м, 1Н), МС ЭР+: 363.

Пример 9. ^Метил-5-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3-амин

В ампулу для работы в микроволновой печи, в которую загружали 2-{1-(6-хлорпиридазин-4карбонил)пиперидин-3-ил]-1-метил-1Н-индол (интермедиат 5; 0,037 г, 0,104 ммоль) в 1,4-диоксане (2

- 32 030729

мл), добавляли метанамин [2 М раствор в ТГФ] (1,043 мл, 2,085 ммоль). Пробирку герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 5 ч и 20 мин. Добавляли дополнительный метанамин [2 М раствор в ТГФ] (1,043 мл, 2,085 ммоль) и NMP (1 мл) [чтобы способствовать поглощению микроволнового излучения] и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 160°C в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,53-1,93 (м, 4H), 2,79-3,32 (м, 6H), 3,45-3,86 (м, 4H), 4,42-4,80 (м, 1H), 5,43-5,59 (м, 1H), 6,28-6,36 (м, 1H), 6,60-6,73 (м, 1H), 6,94-7,11 (м, 1H), 7,11-7,24 (м, 1H), 7,257,43 (м, 1H), 7,45-7,60 (м, 1H), 8,44-8,49 (м, 1H), МС ЭР+: 350.

Пример 10. 4-[3-(1 -Этил-1 H-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Н^диметилпиридин-2-амин

Получали таким образом, как описано в случае Н^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 2-(диметиламино)пиридин-4карбоновой кислоты (0,040 г, 0,197 ммоль) и 1-этил-2-(пиперидин-3-ил)-1H-индола (интермедиат 6; 0,045 г, 0,197 ммоль). Реакцию гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO3, затем насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 1,07-1,51 (м, 3H), 1,55-1,98 (м, 3H), 2,07-2,31 (м, 1H), 2,66-3,20 (м, 9H), 3,72-4,04 (м, 2H), 4,25-4,42 (м, 1H), 4,65-5,01 (м, 1H), 6,21-6,38 (м, 1H), 6,41-6,62 (м, 2H), 6,957,42 (м, 3H), 7,47-7,68 (м, 1H), 8,22 (дд, J=19,71, 4,80 Гц, 1H), МС ЭР+: 377.

Пример 11. 5-[3-(1-Этил-1H-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-N,N-диметилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае N-метил-5-[3-(1-метил-1H-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этилШ-индола (интермедиат 10; 0,042 г, 0,114 ммоль) и диметиламина [2,0 М раствор в ТГФ] (1,139 мл, 2,277 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 20 мин для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 0,87-1,40 (м, 3H), 1,59-1,96 (м, 3H), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,752,97 (м, 1H), 2,99-3,25 (м, 8H), 3,51 (м, 1H), 3,90-4,09 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,42-4,72 (м, 1H), 6,17-6,39 (м, 1H), 6,86-7,16 (м, 3H), 7,29-7,54 (м, 2H), 8,54 (с, 1H), МС ЭР+: m/z 378.

Получали таким образом, как описано в случае N-метил-5-[3-(1-метил-1H-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этилШ-индола (интермедиат 10; 0,042 г, 0,114 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (2,278 мл, 4,556 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 2 ч 20 мин для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dO δ ч./млн 0,91-1,39 (м, 3H), 1,56-1,95 (м, 3H), 1,99-2,18 (м, 1H), 2,742,93 (м, 4H), 2,97-3,12 (м, 1H), 3,12-3,26 (м, 1H), 3,46-3,61 (м, 1H), 3,91-4,10 (м, 1H), 4,16-4,33 (м, 1H), 4,43-4,69 (м, 1H), 6,17-6,38 (м, 1H), 6,69-6,83 (м, 1H), 6,90-7,17 (м, 3H), 7,28-7,56 (м, 2H), 8,49 (д, J=7,07 Гц, 1H), МС ЭР+: 364.

- 33 030729

Пример 13. Н^Диметил-5-{3-[1 -(пропан-2-ил)- 1И-индол-2-ил]пиперидин-1 -карбонил }пиридазин3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-1И-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1(пропан-2-ил)-1И-индола (интермедиат 11; 0,065 г, 0,170 ммоль) и диметиламина [2,0 М раствор в ТГФ] (1,698 мл, 3,40 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 20 мин для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,02-1,50 (м, 3И), 1,54-1,96 (м, 6И), 2,02-2,19 (м, 1И), 2,762,95 (м, 1И), 3,03-3,22 (м, 8И), 3,38-3,62 (м, 1И), 4,18-4,91 (м, 2И), 6,11-6,34 (м, 1И), 6,86-7,17 (м, 3И), 7,35-7,66 (м, 2И), 8,54 (д, J=1,01 Гц, 1И), МС ЭР+: 392.

Пример 14. ^Метил-5-{3-[1 -(пропан-2-ил)-1И-индол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридазин-3амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-1И-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1(пропан-2-ил)-1И-индола (интермедиат 11; 0,065 г, 0,170 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (1,698 мл, 3,40 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 2 ч и 20 мин. Добавляли дополнительный метанамин [2 М раствор в ТГФ] (1,698 мл, 3,40 ммоль) и реакционную смесь облучали при 140°C в течение еще 1 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,07-1,51 (м, 3И), 1,54-1,95 (м, 6И), 2,02-2,20 (м, 1И), 2,752,97 (м, 4И), 2,98-3,24 (м, 2И), 3,44-3,63 (м, 1И), 4,22-4,91 (м, 2И), 6,14-6,33 (м, 1И), 6,72-6,86 (м, 1И), 6,86-7,14 (м, 3И), 7,36-7,67 (м, 2И), 8,40-8,52 (м, 1И), МС ЭР+: 378.

Получали таким образом, как описано в случае Н^диметил-4-[3-(1-метил-1И-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из 1-этил-1И-пиразол-4-карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,033 г, 0,238 ммоль) и 2-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1И-индола (интермедиат 12; 0,048 г, 0,198 ммоль). Неочищенную реакционную смесь экстрагировали в EtOAc и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,26-1,91 (м, 12И), 2,01-2,18 (м, 1И), 2,5-3,4 (уш., 3И), 4,054,20 (м, 2И), 4,21-4,99 (уш., 3И), 6,26 (с, 1И), 6,85-7,00 (м, 1И), 7,01-7,08 (м, 1И), 7,47 (д, J=7,58 Гц, 1И), 7,57 (д, J=8,08 Гц, 1И), 7,70 (с, 1И), 8,11 (уш. с, 1И).

‘Н ЯМР (300 МГц, 90°C, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,41 (т, J=7,27 Гц, 3И), 1,55 (д + д, J=6,89, 6И), 1,591,94 (м, 3И), 2,07-2,21 (м, 1И), 2,9-3,2 (м, 3И), 4,16 (к, J=7,18 Гц, 2И), 4,23-4,53 (м, 2И), 4,65-4,82 (м, 1И), 6,28 (с, 1И), 6,92-7,00 (м, 1И), 7,01-7,10 (м, 1И), 7,47 (д, J=7,74 Гц, 1И), 7,54 (д, J=8,31 Гц, 1И), 7,65 (с, 1И), 8,00 (с, 1И), МС ЭР+: 365.

Пример 16. 1 -Метил-4-{3-[1 -(пропан-2-ил)-1И-индол-2-ил]пиперидин-карбонил }-1И-пиразол-3 амин

- 34 030729

К перемешиваемой суспензии трет-бутил-Ы-(1-метил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2ил]пиперидин-1-карбонил}-1Н-пиразол-3-ил)карбамата (интермедиат 16; 0,072 г, 0,155 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли HCl [4,0 М в диоксане] (0,116 мл, 0,464 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Анализ с помощью ЖХ/МС показал, что реакционная смесь не достигала завершения, и потому реакционную смесь концентрировали in vacuo и снова растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли большее количество HCl [4,0 М в диоксане] (0,116 мл, 0,464 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Этот способ повторяли еще раз до тех пор, пока реакция не достигала завершения. Летучие компоненты удаляли in vacuo и разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу удаляли с применением кассеты фазового разделителя и экстрагировали водную фазу с помощью большего количества ДХМ. Органические фазы объединяли, а неочищенный продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-tl·,) δ ч./млн 1,55 (м, 6Н), 1,60-1,86 (м, 3Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,75-3,14 (м, 3Н), 3,26-3,58 (м, 3Н), 4,27 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,47 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), МС ЭР+: 366.

Пример 17. 1-Этил-2-{1-[(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин-3-ил }-5-метил-1Н-индол

о

Получали таким образом, как описано в случае Н^диметил-4-[3-(1-метил-1Н-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из полуформиата 1-этил-5-метил-2-(пиперидин3-ил)-1Н-индола (интермедиат 19; 0,0782 г, 0,298 ммоль) и 1-этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,046 г, 0,328 ммоль) в ДХМ (1 мл) с дополнительным шагом, в результате чего неочищенный продукт после обработки пропускали сквозь предварительно уравновешенную SCX-2 (1 г) кассету и вымывали с помощью ДХМ, перед тем, как очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,26 (уш. м, 3Н), 1,44 (т, J=7,27 Гц, 3Н), 1,56-1,92 (м, 3Н), 2,17 (нечеткий, с, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,51-3,51 (уш. м, 3Н), 4,16 (к, J=7,11 Гц, 4Н), 4,35 (уш. м, 2Н), 6,23 (с, 1Н),

6,98 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,17-7,37 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,80 (уш. с, 1Н), МС ЭР+: 365.

Пример 18. 5-[3-(1-Этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-№метилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае №метил-5-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этил3-метил-1Н-индола (интермедиат 23; 0,075 г, 0,196 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (3,92 мл, 7,84 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 4 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,03-1,41 (м, 3Н), 1,59-1,85 (м, 1Н), 1,90-2,30 (нечеткий, м, 3Н), 2,31-2,48 (м, 3Н), 2,80-3,77 (м, 7Н), 4,00-4,35 (м, 2Н), 4,54-4,79 (м, 1Н), 5,46-5,63 (м, 1Н), 6,61-6,78 (м, 1Н), 6,88-7,59 (м, 4Н), 8,40-8,55 (м, 1Н), МС ЭР+: 378.

Пример 19. 5-[3-(1-Этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-№метилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае №метил-5-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этил5-метил-1Н-индола (интермедиат 28; 0,0575 г, 0,150 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (3,00 мл, 6,01 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 4 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 0,95- 1,45 (м, 3Н), 1,56-1,95 (м, 4Н), 2,31-2,46 (м, 3Н), 2,75-3,26 (м, 6Н), 3,57-3,76 (м, 1Н), 3,86-4,34 (м, 2Н), 4,50-4,75 (м, 1Н), 4,80-5,60 (м, 1Н), 6,12-6,31 (м, 1Н), 6,55- 35 030729

6,77 (м, 1H), 6,86-7,06 (м, 1H), 7,12-7,37 (м, 2H), 8,36-8,53 (м, 1H), МС ЭР+: 378.

Пример 20. 5-[3-(5-Хлор-1-этил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-М-метилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 5-хлор-2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]1-этил-Ш-индола (интермедиат 29; 0,062 г, 0,154 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (3,07 мл, 6,15 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 4 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,02-1,41 (м, 3H), 1,52-1,90 (м, 3H), 2,11-2,17 (нечеткий м, 1H), 2,74-3,28 (м, 6H), 3,67 (м, 1H), 3,86-4,39 (м, 2H), 4,48-4,78 (м, 1H), 5,45-5,66 (м, 1H), 6,19-6,39 (м, 1H), 6,58-6,80 (м, 1H), 6,96-7,20 (м, 1H), 7,24-7,43 (м, 1H), 7,43-7,62 (м, 1H), 8,31-8,57 (м, 1H), МС ЭР+: 398.

Пример 21. 5-[3-(1-Этил-5-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-№,№диметилпиридазин-3амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1-этил5-метил-Ш-индола (интермедиат 28; 0,0575 г, 0,150 ммоль) и диметиламина [2,0 М в ТГФ] (1,502 мл, 3,00 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 30 мин. Очистка с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака), давала указанное в названии соединение.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 0,96-1,45 (м, 3H), 1,53-1,95 (м, 3H), 2,08-2,22 (нечеткий м, 1H), 2,32-2,46 (м, 3H), 2,75-3,28 (м, 9H), 3,51-3,72 (м, 1H), 3,79-4,34 (м, 2H), 4,46-4,80 (м, 1H), 6,10-6,33 (м, 1H), 6,76-7,04 (м, 2H), 7,11-7,38 (м, 2H), 8,37-8,54 (м, 1H), МС ЭР+: 392.

Пример 22. 5- [3 -(5-Хлор-1 -этил-1 H-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-№,№-диметилпиридазин-3амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 5-хлор-2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]1-этил-Ш-индола (интермедиат 29; 0,031 г, 0,077 ммоль) и диметиламина [2,0 М в ТГФ] (0,769 мл, 1,537 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 1 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,00-1,47 (м, 3H), 1,57-1,94 (м, 3H), 2,18 (нечеткий м, 1H), 2,763,27 (м, 9H), 3,54-3,75 (м, 1H), 3,84-4,37 (м, 2H), 4,48-4,80 (м, 1H), 6,19-6,40 (м, 1H), 6,74-6,96 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,24-7,43 (м, 1H), 7,44-7,59 (м, 1H), 8,39-8,55 (м, 1H), МС ЭР+: 412.

Пример 23. №Метил-5-[3-(3-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-3-метилШ-индола (интермедиат 34; 0,034 г, 0,096 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (1,916 мл, 3,83 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный метанамин [2 М раствор в ТГФ] (1,916 мл, 3,83 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 140°С в течение дополнительных 5 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

- 36 030729

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,77 (м, 2H), 2,15-2,36 (нечеткий м, 5H), 2,74-3,06 (м, 4H), 3,083,28 (м, 2H), 3,52-3,74 (м, 1H), 4,51-4,70 (м, 1H), 5,35-5,62 (м, 1H), 6,59-6,79 (м, 1H), 6,89-7,17 (м, 2H), 7,20-7,55 (м, 2H), 8,39-8,54 (м, 1H), 8,89-9,16 (м, 1H), МС ЭР+: 350.

Пример 24. ^^Диметил-5-[3-(3-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-3-метилШ-индола (интермедиат 34; 0,034 г, 0,096 ммоль) и диметиламина [2 М раствор в ТГФ] (1,916 мл, 3,83 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 30 мин для получения указанного в названии соединения после очистки с применением обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака), с последующей второй очисткой с применением обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,53-1,84 (м, 2H), 2,00-2,39 (м, 5H), 2,78-3,30 (м, 9H), 3,46-3,74 (м, 1H), 4,51-4,73 (м, 1H), 6,76-6,93 (м, 1H), 6,94-7,16 (м, 2H), 7,23-7,55 (м, 2H), 8,32-8,56 (м, 1H), 8,899,22 (м, 1H), МС ЭР+: 364.

Пример 25. 4-[3-( 1 -Этил-3-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-1 -метил-111-11иразол-3амин

К перемешиваемому раствору трет-бутил^-{4-[3-(1-этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)карбамата (интермедиат 36; 234 мг, выполненного на предыдущем этапе без очистки) в ДХМ (1 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 ч. Летучие компоненты удаляли in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 0,94-1,31 (м, 3H), 1,53-1,91 (нечеткий м, 2H), 2,01-2,47 (нечеткий м, 5H), 3,01-3,15 (м, 2H), 3,25-3,41 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 4,22 (к, J=7,16 Гц, 2H), 4,36-4,51 (м, 2H), 4,75 (уш. с, 2H), 6,96-7,08 (м, 1H), 7,15 (т, J=7,20 Гц, 1н), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 2H), МС ЭР+: 366.

Пример 26. 4-[3-(1-Этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3амин

Получали таким образом, как описано в случае 4-[3-(1-этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-амина (пример 25) из трет-бутил-№-{4-[3-(1-этил-5-метил-1Н-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-ил}карбамата (интермедиат 37; 277 мг, выполненного на предыдущем этапе без очистки ) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,22-1,47 (м, 3Н), 1,55-1,91 (м, 3Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,37-2,57 (м, 3Н), 2,87-3,20 (м, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 4,20 (к, J=7,07 Гц, 2Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,45-4,59 (м, 1Н), 4,74 (уш. с, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 6,98 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,20-7,35 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), МС ЭР+: 366.

Пример 27. 4-[3-(5-Хлор-1 -этил-1 Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1 -метил-1 Н-пиразол-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае 4-[3-(1-этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-амина (пример 25) из трет-бутил-№-{4-[3-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбамата (интермедиат 38; 259 мг, выполненного на предыдущем этапе без очистки) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,31 (т, J=7,20 Гц, 3Н), 1,60-1,93 (м, 3Н), 2,08-2,13 (нечеткий м,

- 37 030729

1H), 2,87-3,19 (м, 3H), 3,64 (с, 3H), 4,23 (к, J=7,07 Гц, 2H), 4,28-4,39 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,75 (уш. с, 2H), 6,32 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,72, 1,89 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), МС ЭР+: 386.

Пример 28. 5-[3-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Н^диметилпиридазин-3амин

Раствор 3-хлор-5-[3-(5-хлор-3 -метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] пиридазина (интермедиат 39; 0,063 г, 0,179 ммоль) и диметиламина (2 M в ТГФ) (1,794 мл, 3,59 ммоль) в бутан-1-оле (2 мл) нагревали в запаянной трубке до 135°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,56-1,97 (м, 4H), 2,17-2,42 (м, 3H), 2,78-3,19 (м, 8H), 3,33-3,56 (м, 2H), 4,43-4,56 (м, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 7,61-7,81 (м, 1H), 8,30-8,54 (м, 2H), МС ЭР+: 360.

Пример 29. Формиат 4-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1карбонил J-N- метил 1ир идин -2-амина

Получали таким образом, как описано в случае Н^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин-3-ил)-3(трифторметил)пиридина (интермедиат 43 (свободное основание); 0,010 г, 0,026 ммоль) и полугидрата гидрохлорида 2-(метиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (CAS 876717-53-2, 7,75 мг, 0,039 ммоль) в ДХМ (0,5 мл), за исключением того, что реакцию гасили разбавлением в MeOH (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-id,) δ ч./млн 1,78-2,11 (м, 3H), 2,22-2,46 (м, 1H), 2,87-3,24 (м, 7H), 3,404,95 (нечеткий м, 3H), 6,47-6,68 (м, 2H), 7,84-8,35 (м, 3H), 8,81 (дд, J=13,77, 1,89 Гц, 1Н), МС ЭР+: 429.

Пример 3 0. 5-({3- [5 -Хлор-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-ил} карбонил )-Nметилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае N-метил-5-[3-(1-метил-1H-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3метоксипиперидин-1-карбонил} пиридазина (интермедиат 48; 0,08 г, 0,184 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (3,68 мл, 7,35 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 2,5 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,48-2,34 (нечеткий м, 4H), 2,83-3,13 (м, 7H), 3,20-4,88 (м, 3H), 5,36-5,54 (м, 1H), 6,53 - 6,65 (м, 1H), 8,04-8,24 (м, 1H), 8,28-8,41 (м, 1H), 8,65-8,76 (м, 1H), МС ЭР+: 430.

Пример 31. 5-{3-[5-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил}-Н^ диметилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3метоксипиперидин-1-карбонил} пиридазина (интермедиат 48; 0,08 г, 0,184 ммоль) и диметиламина [2 М раствор в ТГФ] (3,68 мл, 7,35 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 1 ч для получения указанного в названии соединения после

- 38 030729

очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,52-2,44 (нечеткий м, 4H), 2,84-3,23 (м, 10H), 3,23-4,97 (м, 3H), 6,77-6,90 (м, 1H), 8,05- 8,31 (м, 1H), 8,34-8,48 (м, 1H), 8,69-8,85 (м, 1H), МС ЭР+: 444.

Пример 32. 5-Хлор-2-[1-(1-этил-Ш-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3-ил]-3(трифторметил)пиридин

Получали таким образом, как описано в случае ^^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин3-ил)-3-(трифторметил)пиридина (интермедиат 43; 66,2 мг, 0,2 ммоль) и 1-этил-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,031 г, 0,220 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,44 (т, J=7,20 Гц, 3H), 1,69-2,71 (нечеткий уш. м, 4H), 2,84-3,64 (уш. м, 5H), 4,03-5,04 (уш. м + к, 4H), 7,62 (уш. с, 1H), 7,79 (уш. с, 1H), 8,22 (уш. с, 1H), 8,77 (м, 1H), МС ЭР⁺: 417.

Пример 33. 4-{3-[5-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил}^^диметилпиридин-2-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин3-ил)-3-(трифторметил)пиридина (интермедиат 43; 0,050 г, 0,151 ммоль) и гидрохлорида 2(диметиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (0,046 г, 0,226 ммоль) в ДХМ (1 мл), за исключением того, что очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты) для получения указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,48-2,67 (нечеткий м, 4H), 2,90-3,16 (м, 9H), 3,19-4,96 (м, 4H), 6,35-6,59 (м, 2H), 8,00-8,32 (м, 2H), 8,68-8,83 (м, 1H), МС ЭР+: 443.

Пример 34. 4-[3-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-№

метилпиридин-2-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин3-ил)-3-метилпиридина (интермедиат 49; 0,050 г, 0,180 ммоль) и полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (CAS 876717-53-2, 0,053 г, 0,271 ммоль) в ДХМ (1 мл) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,37-1,90 (нечеткий м, 2H), 1,96-2,28 (нечеткий м, 2H), 2,35-2,52 (м, 3H), 2,69-3,03 (м, 6H), 3,13-3,40 (м, 2H), 3,44-4,83 (м, 2H), 5,04-5,24 (м, 1H), 6,16-6,43 (м, 2H), 7,347,60 (м, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,17-8,33 (м, 1H), МС ЭР+: 375.

Пример 35. 4-[3-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-№метилпиридин-2амин

Получали таким образом, как описано в случае ^^диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-фторпиперидин-3ил)-3-метилпиридина (интермедиат 52; 0,050 г, 0,189 ммоль) и полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)пиридин-4-карбоновой кислоты (CAS 876717-53-2, 0,056 г, 0,283 ммоль) в ДХМ (1 мл) для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препара- 39 030729

тивной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% муравьиной кислоты). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,59-1,97 (нечеткий м, 3H), 2,13-2,29 (нечеткий м, 1H), 2,43-2,59 (м, 3H), 2,77-4,94 (м, 7H), 5,17-5,39 (м, 1H), 6,31-6,41 (м, 1H), 6,44-6,56 (м, 1H), 7,53-7,75 (м, 1H), 7,94-8,15 (м, 1H), 8,258,45 (м, 1H), МС ЭР+: 363.

Пример 36. 5-[3-(5 -Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3 -метоксипиперидин-1-карбонил]метилпиридазин-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3метоксипиперидин-1-карбонил]пиридазина (интермедиат 54; 0,057 г, 0,150 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (4,50 мл, 9,00 ммоль) с применением NMP (1,5 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 3 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 1,55- 2,06 (м, 3H), 2,14-2,67 (м, 4H), 2,89-3,28 (м, 7H), 3,384,97 (м, 3H), 6,76-6,92 (м, 1H), 7,48-7,73 (м, 1H), 8,30-8,45 (м, 2H), МС ЭР+: 376.

Пример 37. 5 - [3 -(5-Хлор-3 -метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1 -карбониД-Ν,Νдиметилпиридазин-3 -амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3метоксипиперидин-1-карбонил]пиридазина (интермедиат 54; 0,057 г, 0,150 ммоль) и диметиламина [2 М раствор в ТГФ] (6,3 мл, 12,6 ммоль) с применением NMP (1,5 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 90 мин для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,51-2,64 (нечеткий м, 7H), 2,87-4,97 (м, 13H), 6,75-6,90 (м, 1H), 7,46-7,69 (м, 1H), 8,30-8,48 (м, 2H), МС ЭР+: 390.

Пример 38. 5-[3-(5-Хлор-3 -метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-^метилпиридазин3-амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-{[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3фторпиперидин-1-ил] карбонил }пиридазина (интермедиат 55; 0,087 г, 0,236 ммоль) и метанамина [2 М раствор в ТГФ] (4,71 мл, 9,43 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 2,5 ч для получения указанного в названии соединения после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,63-2,57 (нечеткий м, 7H), 2,88-4,93 (м, 7H), 5,49-5,65 (м, 1H), 6,69 (м, 1H), 7,55-7,73 (м, 1H), 8,25-8,49 (м, 2H), МС ЭР+: 364.

Пример 39. 5-[3-(5 -Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3 -фторпиперидин-1 -карбонил] -N,Nдиметилпиридазин-3 -амин

Получали таким образом, как описано в случае ^метил-5-[3-(1-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1карбонил]пиридазин-3-амина (пример 9) из 3-хлор-5-{[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3фторпиперидин-1-ил]карбонил}пиридазина (интермедиат 55; 0,087 г, 0,236 ммоль) и диметиламина [2 М раствор в ТГФ] (4,7 мл, 9,4 ммоль) с применением NMP (1 мл) в качестве растворителя и облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 1 ч для получения указанного в названии соединения после

- 40 030729

очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,62-2,59 (нечеткий м, 7H), 2,90-4,97 (м, 10H), 6,77-6,90 (м, 1H), 7,55-7,73 (м, 1H), 8,26-8,48 (м, 2H), МС ЭР+: 378.

Пример 40. 5-Хлор-2-[1-(1-этил-1 H-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3-ил]-3 метилпиридин

Получали таким образом, как описано в случае ^№диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-метоксипиперидин3-ил)-3-метилпиридина (интермедиат 49; 0,050 г, 0,180 ммоль) и 1-этил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,033 г, 0,234 ммоль) в ДХМ (1 мл) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,45 (т, J=7,33 Гц, 3H), 1,61-2,69 (нечеткий уш. м, 7H), 2,75-3,68 (уш. м, 5H), 4,04-5,02 (уш. м + к, 4H), 7,44-7,68 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,29-8,44 (м, 1H), МС ЭР+: 363.

Пример 41. 5-Хлор-2-[1-(1-этил-Ш-пиразол-4-карбонил)-3-фторпиперидин-3-ил]-3-метилпиридин

Получали таким образом, как описано в случае ^№диметил-4-[3-(1-метил-Ш-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амина (пример 8) из гидрохлорида 5-хлор-2-(3-фторпиперидин-3ил)-3-метилпиридина (интермедиат 52; 0,050 г, 0,189 ммоль) и 1-этил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (CAS 400858-54-0, 0,034 г, 0,245 ммоль) в ДХМ (1 мл) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,43 (т, J=7,07 Гц, 3H), 1,66-2,02 (нечеткий м, 2H), 2,23-2,62 (м, 5H), 2,68-4,05 (уш. м, 2H), 4,16 (к, J=6,82 Гц, 2H), 4,24-5,16 (уш. м, 2H), 7,54-7,70 (м, 2H), 7,80 (уш. с, 1H), 8,37 (с, 1H), МС ЭР+: 351.

Пример 42. 4-[3-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-1-метил-Шпиразол-3-амин

К перемешиваемому раствору трет-бутил-№{4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3метоксипиперидин-1-карбонил]-1-метил-Ш-пиразол-3-ил}карбамата (интермедиат 56; 84 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли TFA (0,25 мл, 3,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 140 мин и затем гасили насыщенным водным NaHCO₃. Получаемую смесь экстрагировали в ДХМ, затем загружали на сильную катионобменную кассету (SCX-2, 1 г), промывали с помощью ДХМ/MeOH (4:1) и элюировали с помощью ДХМ/[2 М NH₃ в MeOH] (4:1). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью ацетонитрила/воды (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ ч./млн 1,56-2,37 (нечеткий м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,95 (с, 3 H), 3,02-3,17 (м, 1H), 3,37-3,53 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 4,12-4,27 (м, 1H), 4,58-4,84 (м, 3 H), 7,50 (с, 1H), 7,62 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), МС ЭР+: 364.

- 41 030729

Пример 43. 4- [3-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-1 -метил-1 Hпиразол-3-амин

Получали таким образом, как описано в случае 4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3метоксипиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-амина (пример 42) из трет-бутил-К-(4-{[3-(5хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]карбонил}-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбамата (интермедиат 57; 0,076 г, 0,168 ммоль) с применением TFA (0,25 мл, 3,24 ммоль) в ДХМ (1 мл) для получения указанного в названии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ ч./млн 1,68-2,03 (нечеткий м, 3H), 2,25-2,34 (м, 1H), 2,40-2,53 (м, 3H), 3,04 (уш. с, 1H), 3,63 (с, 4H), 4,33-4,83 (м, 4H), 7,47 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), МС ЭР+: 352.

3. Количественное определение биологической активности.

Антагонисты рецептора 1 прокинетицина (PKR1) могут быть функционально оценены путем измерения изменения внутриклеточных уровней кальция, вызванных медиированным Gq увеличением уровней инозиттрифосфата (IP3). Способность соединения блокировать внутриклеточное высвобождение кальция, медиированного с помощью PK1 в клетках RBL2H3, экспрессирующих рецепторы PKR1 человека, определяли как меру антагонистической активности соединения in vitro.

В 384-луночный планшет в нормальную культуральную среду высевали приблизительно 10000 клеток на анализ (Corning). Спустя 24 ч после высевания, клетки наполняли чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем путем замены культуральной среды буфером для анализа (1x Hanks, забуференный физиологическим раствором, 25 мМ HEPES, 0,1% мас./об. свободного от жирных кислот BSA (бычий сывороточный альбумин), pH 7,4), содержащим 1 мМ пробенецид и 1x Calcium 5 Reagent (Molecular Devices). Для того чтобы обеспечить поглощение красителя, клетки инкубировали при 37°C в течение 1 ч.

Для того чтобы исследовать антагонистическую активность, исследуемые соединения в конечной концентрации между 0,32 нМ-10 мкМ (разбавляли в буфере для анализа) добавляли в дублирующиеся лунки для анализа и оставляли инкубироваться в течение 10 мин до начала стимуляции с помощью PK1. После инкубации с исследуемыми соединениями аналитический планшет помещали в FLIPR Tetra (Molecular Devices) и добавляли PK1 (разбавляли в буфере для анализа) при определенной концентрации ЕС₈₀ (окончательной). Лиганд-зависимые изменения внутриклеточных уровней кальция определяли путем измерения изменений флуоресценции красителя при 525 нМ, при возбуждении при 485 нМ. Данные от лунок, которые не содержат антагониста, позволяли отобразить графически кривые процента ингибирования с применением алгоритма с 4-я параметрами сглаживания и в случае каждого исследуемого соединения рассчитывали величины IC50. Для каждого соединения получали минимум две величины IC50,

определенные из независимых анализов. Результаты.

Соединение Примера №	Средняя IC50 (мкМ)	Соединение Примера №	Средняя IC50 (мкМ)
1	0,32	2	0,33
3	9,06	4	1,22
5	7,46	6	1,74
7	1,82	8	1,07
9	1,08	10	0,39
11	0,94	12	0,48
13	0,76	14	0,54
15	0,33	16	1,44
17	2,59	18	2,17
19	2,69	20	1,25
21	5,34	22	1,73
23	7,41	24	7,41
25	7,86	26	3,12
27	0,91	28	1,04
29	0,48	30	2,08
31	1,62	32	1,88
33	0,51	34	0,47
35	0,29	36	1,49
37	0,92	38	1,25
39	0,40	40	3,41
41	2,39	42	>9
43	>5

- 42 030729

Обычно соединения, исследованные выше, демонстрируют величины 1С₅₀ значительно меньше чем 10 мкМ с наиболее активными соединениями, демонстрирующими активность антагониста на рецепторе прокинетицина с величинами IC₅₀<1 мкМ. Соответственно соединения по изобретению, как ожидается, будут полезны в профилактике или в лечении состояний, в которые вовлечена модуляция рецептора прокинетицина.

1. Соединение формулы

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   где R¹ представляет 6-9-членную гетероароматическую группу, содержащую от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов азота, при этом гетероароматическая группа замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₆-алкила или С₁-С₆-галогеналкила;

   R² представляет либо атом водорода или фтора либо С₁-С₃-алкоксильную группу, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода;

   R^{5 6 7 8 9} представляет 5-6-членную гетероароматическую группу, содержащую от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов азота, при этом гетероароматическая группа замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₆-алкила или -NR¹⁰R¹¹;

   каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную группу;

   или его фармацевтически приемлемая соль,

   при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:

   (1) 4-[3-(7-метил-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-амин,

   (2) ^метил-4-[3-(7-метил-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридин-2-амин,

   (3) [2-(метиламино)-4-пиридинил][3-[1-(1-метилэтил)-Ш-бензимидазол-2-ил]-1пиперидинил]метанон,

   (4) (1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)[3-(6-метил-Ш-бензимидазол-2-ил)- 1-пиперидинил]метанон,

   (5) (1-метил-Ш-пиразол-4-ил)[3-(5-метил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]метанон (номер CAS 1380857-90-8),
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в R¹ гетероароматическая группа выбрана из пиридинила, бензодиазолила и индолила.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в R¹ гетероароматическая группа замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₃-алкила и С₁-С₂галогеналкила.
4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R² представляет атом водорода.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R² представляет С₁-С₃-алкоксигруппу.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R² представляет атом фтора.
7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что в R⁵ гетероароматическая группа выбрана из пиридинила, пиридазинила и пиразолила.
8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что в R⁵ гетероароматическая группа замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₂-алкила и -NR¹⁰R¹¹.
9. 9. Соединение по п.1, выбранное из

   Н^диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил } пиридин-2амина,

   (Р)-Н,Н-ди\1етил-4-{3-|1 -(пропан-2-ил)- 1H-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбонил } пиридин2-амина,

   - 43 030729

   ^)-Ы^-диметил-4-{3-[1 -(пропан-2-ил)-Ш- 1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбонил}пиридин2-амина,

   Н,Н-диметил-4-[3-(1-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридин-2-амина,

   2-[1-(6-хлорпиридазин-4-карбонил)пиперидин-3-ил]-1 -(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазола,

   Н-метил-5-{3-[1 -(пропан-2-ил)-Ш- 1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридазин-3 -амина,

   2-[1-(1 -этил-Ш-пиразол-4-карбонил)пиперидин-3 -ил] - 1-(пропан-2-ил)-Ш-1,3-бензодиазола,

   Н,Н-диметил-4-[3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридин-2-амина,

   Н-метил-5-[3-( 1 -метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридазин-3-амина,

   4- [3-(1 -этил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Ы^-диметилпиридин-2-амина,

   5- [3-(1 -этил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Ы^-диметилпиридазин-3 -амина,

   5-[3-(1 -этил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Ы-метилпиридазин-3-амина,

   Н,Н-диметил-5-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридазин-3-амина,

   Н-метил-5-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридазин-3-амина,

   2-{1-[(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}-1-(пропан-2-ил)-Ш-индола,

   1-метил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-Ш-индол-2-ил]пиперидин-карбонил}-Ш-пиразол-3-амина,

   1-этил-2-{1-[(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}-5-метил-Ш-индола,

   5-[3-(1 -этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Ы-метилпиридазин-3 -амина,

   5-[3-(1 -этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]-Ы-метилпиридазин-3 -амина,

   5-[3-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-Н-метилпиридазин-3 -амина,

   5-[3-(1 -этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] - Ы^-диметилпиридазин-3-амина,

   5-[3-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-Н,Н-диметилпиридазин-3-амина,

   Н-метил-5-[3-(3 -метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридазин-3-амина,

   НН-диметил-5 -[3-(3-метил-Ш-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил]пиридазин-3 -амина,

   4-[3-(1 -этил-3-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -1 -метил-1Н-пиразол-3-амина,

   4-[3-(1 -этил-5-метил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1 -карбонил] -1 -метил-1Н-пиразол-3 -амина,

   4- [3-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-1 -метил-1Н-пиразол-3 -амина,

   5- [3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил]-Ы,Н-диметилпиридазин-3-амина,

   4- {3-[5-хлор-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил}-Н-метилпиридин2-амина,

   5- ({3-[5-хлор-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-ил}карбонил)-Н-метилпиридазин-3-амина,

   5-{3-[5 -хлор-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил (-N.N-диметилпиридазин-3-амина,

   5-хлор-2-[ 1-(1 -этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3 -ил]-3 -(трифторметил)пиридина,

   4-{3-[5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбонил ΤΝ,Ν-диметилпиридин-2-амина,

   4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Н-метилпиридин-2-амина,

   4- [3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-Н-метилпиридин-2-амина,

   5- [3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Н-метилпиридазин-3 -амина,

   5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]-Н,Н-диметилпиридазин-3 амина,

   5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-Н-метилпиридазин-3-амина,

   5-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]-Н,Н-диметилпиридазин-3 -амина,

   5-хлор-2-[ 1-(1 -этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-метоксипиперидин-3 -ил]-3 -метилпиридина,

   5-хлор-2-[ 1-(1 -этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-фторпиперидин-3 -ил]-3-метилпиридина,

   4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-метоксипиперидин-1-карбонил]- 1-метил-1Н-пиразол-3 -амина,

   4-[3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбонил]- 1-метил-1Н-пиразол-3 -амина и их фармацевтически приемлемых солей.
10. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой рацемическую смесь R- и Sэнантиомеров НН-диметил-4-{3-|1 -(пропан-2-ил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбонил}пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемую соль.
11. 11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой рацемическую смесь R- и Sэнантиомеров Н,Н-диметил-4-{3-[1 -(пропан-2-ил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбонил}пиридин-2-амина.
12. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой R-энантиомер Н,Н-диметил-4-{3-[1(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемую соль.
13. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой S-энантиомер Н,Н-диметил-4-{3-[1(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемую соль.

    - 44 030729
14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой ^^диметил-4-{3-[1-(пропан-2-ил)-1Н1,3-бензодиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонил}пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4карбонил)пиперидин-3-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол или его фармацевтически приемлемую соль.
16. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[3-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-2ил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-пиразол-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
17. 17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы

    где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в формуле (I), или его соли с соединением формулы

    НО. s R⁵

    о (Ш)

    где R⁵ является таким, как определено в формуле (I);

    и необязательно после этого проведения одной или более из следующих процедур:

    удаления защитных групп, представляющих собой трет-бутоксикарбонил (Boc), бензил или 4метоксибензил;

    образования фармацевтически приемлемой соли.
18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-16 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
19. 19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для лечения воспалительных заболеваний кишечника или синдрома раздраженного кишечника.
20. 20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, когнитивных расстройств или боли.