EA028040B1 - Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения - Google Patents

Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения Download PDF

Info

Publication number
EA028040B1
EA028040B1 EA201490921A EA201490921A EA028040B1 EA 028040 B1 EA028040 B1 EA 028040B1 EA 201490921 A EA201490921 A EA 201490921A EA 201490921 A EA201490921 A EA 201490921A EA 028040 B1 EA028040 B1 EA 028040B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
precursor composition
component
composition according
composition
present
Prior art date
Application number
EA201490921A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490921A1 (ru
Inventor
Фредрик Тиберг
Маркус Йонссон
Original Assignee
Камурус Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47226199&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028040(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Камурус Аб filed Critical Камурус Аб
Publication of EA201490921A1 publication Critical patent/EA201490921A1/ru
Publication of EA028040B1 publication Critical patent/EA028040B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции-предшественнику, которая образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе, содержащей нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью: (а) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола; (b) по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (i) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (ii) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; где указанный фосфолипидный компонент (b) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноламина (РЕ); (с) по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью; которая имеет отношение (а):(b) между 80:20 и 20:80 по массе; и где композиция-предшественник имеет вязкость от 1 до 1000 мПа∙с при 20°С. Настоящее изобретение также относится к способу доставки биологически активного средства и способу лечения с помощью композиции по изобретению, а также к способу ее получения.

Description

Изобретение относится к композициям-предшественникам, содержащим липиды, которые при воздействии воды или водной среды, такой как биологические жидкости, спонтанно претерпевают по меньшей мере один фазовый переход, тем самым образуя матрицу с контролированным высвобождением, которая необязательно является биоадгезивной.
Уровень техники
Многие биологически активные средства, содержащие фармацевтические препараты, питательные вещества, витамины и так далее имеют функциональное окно. То есть, можно сказать, что существует диапазон концентраций, вне которого эти средства могут обеспечивать некоторый биологический эффект. Если концентрация в установленной части тела (например, местно или что подтверждается с помощью концентрации сыворотки крови) падает ниже определенного уровня, положительный эффект не может быть отнесен к средству. Аналогичным образом, существует, в целом, более высокий уровень концентрации, выше которого отсутствует дальнейшее преимущество, которое получают за счет возрастания концентрации. В некоторых случаях возрастание концентрации выше определенного уровня приводит к нежелательным или даже опасным эффектам.
Некоторые биологически активные средства имеют продолжительный биологический полупериод существования и/или широкое функциональное окно и, таким образом, могут быть введены несистематически, поддерживая функциональную биологическую концентрацию в течение определенного периода времени (например, от 6 часов до нескольких дней). В других случаях скорость клиренса является высокой и/или функциональное окно является узким и, таким образом, для поддержания биологической концентрации в рамках этого окна необходимы регулярные (или даже непрерывные) дозы малого количества. Это может быть особенно трудно, если желательны неоральные пути введения (например, парентеральное введение). Кроме того, при некоторых обстоятельствах, таких как в постановка имплантатов (например, замены сустава или оральные имплантаты) область желаемого действия не может оставаться доступной в случае повторного введения. В подобных случаях однократное введение должно обеспечивать активное средство на терапевтическом уровне, в течение всего период, в течение которого необходима активность.
Устойчивая активность кроме того является важной в ситуациях, когда составом обеспечивается природное успокоительное или устойчивое свойство. При подобных обстоятельствах биологический эффект может обеспечиваться. Например, отделением биологической ткани от некоторого нежелательного средства или среды, или с помощью обеспечения успокоительной границы между тканью и ее окружением. В случаях, когда композиции обеспечивают подобное устойчивое или промежуточное свойство, либо содержащие активное средство типа лекарственное средство, либо нет, это является преимуществом, при условии, что композиция является достаточно постоянной для того, чтобы обеспечить обоснованный период между введениями.
Используют и предлагают различные способы для устойчивого высвобождения биологически активных средств. Подобные способы содержат медленно высвобождающиеся, орально вводимые композиции, такие как таблетки, покрытые оболочкой, составы, разработанные для постепенной абсорбции, такие как трансдермальные пластыри, и медленно высвобождающиеся имплантаты, такие как стержни, имплантированные под кожу.
Отдельный способ, с помощью которого предлагают постепенно высвобождать биологически активное средство, является так называемая инъекция депонирования. В этом способе биологически активное средство составляют из носителей, которые обеспечивают постепенное высвобождение активного средства в течение нескольких часов, дней, недель или даже месяцев. Они часто основаны на разрушении матрицы, которая для высвобождения активного средства разрушается и/или распространяется в теле постепенно.
Наиболее распространенные из установленных способов инъекции веществ замедленного всасывания основываются на системе депонирования с помощью полимера. Как правило, это биоразлагаемый полимер, такой как поли(молочная кислота) (РЬА) и/или сополимер молочной и гликолевой кислот (РЬОА) и может быть в виде раствора в органическом растворителе, форполимер смешивают с инициатором, инкапсулированными полимерными частицы или полимерными микросферы. Полимер или полимерные частицы захватывают активное средство и постепенно деградируют, высвобождая средство с помощью медленной диффузии и/или по мере того, как поглощается матрица. Примеры подобных систем содержат описанные в патентах США 4938763, 5480656 и США 6113943, и могут привести к доставке активных средств в течение времени вплоть до нескольких месяцев. Эти системы, тем не менее, имеют ряд ограничений, содержащих сложность производства и трудность при стерилизации (особенно микросферы). Местное раздражение, вызванное молочной и/или гликолевой кислотой, которая высвобождается в месте инъекции, также является заметным недостатком. Также часто существует достаточно комплексная методика для приготовления инъекционной дозы из порошкообразного предшественника, требующего разведения системы перед введением субъекту, например, с помощью инъекции.
С точки зрения доставки лекарственного средства, композиция для депонирования с помощью полимера также имеет недостаток, так как требует только относительно низких содержаний лекарственного
- 1 028040 средства и имеет взрывную/затяжную кривую высвобождения. Природа полимерной матрицы, особенно при применении в виде раствора или форполимера, вызывает первоначальный взрыв высвобождения лекарственного средства, когда композицию вводят первый раз. Это сопровождается периодом низкого высвобождение, до тех пор, пока начинается деградация матрицы, а затем, наконец, за счет увеличения скорости высвобождения до желаемого устойчивого профиля. Эта взрывная/затяжная кривая высвобождения может привести ίη νίνο концентрацию активного средства к взрыву выше функционального окно непосредственно после введения, затем, к падению назад вплоть до нижней части функционального окна на протяжении периода задержки, перед достижением устойчивой функциональной концентрации. Очевидно, с функциональной и токсикологической точки зрения это взрывная затяжная кривая высвобождения нежелательна и может быть опасной. Это также может ограничивать равновесную концентрацию, которая могут обеспечивать в соответствии с опасностью побочных эффектов в пиковой точке.
Предыдущие системы депонирования стремились решить проблему взрывного высвобождения. В частности, предлагают использовать гидролизованную полимолочную кислоту и включение блоксополимеров полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, для того, чтобы обеспечить низкий взрыв полимерной системы, описанной в патентах США 6113943 и 6630115. Эти системы обеспечивают улучшенные профили, взрывной/затяжной эффект сохраняется и они не затрагивают другие вопросы, такие как раздражения, вызванные использованием полимеров, производящих кислые продукты деградации.
Одной из альтернатив для более разработанных систем депонирования на основе полимера, является использование медленно высвобождающейся матрицы на основе липида, которая содержат жидкокристаллическую фазу. Системы этого типа предлагают, например, в патентах США 5151272 и \УО 2005/117830. Подобные композиции имеют много преимущества и потенциально являются высокоэффективными, но в некоторых ситуациях это может быть преимуществом в том, что присутствуют композиции на основе липида, которые являются даже более продолжительными, более устойчивыми к химической и/или энзимной деградации и/или более физически устойчивыми, чем те. которые предлагают в известной литературе.
Образование неламеллярных фаз в определенных областях диаграмм фазового равновесия амфифильное вещество (например, липид)/вода, амфифильное вещество/масло и амфифильное вещество/масло/ вода представляет собой хорошо известный феномен. Подобное фазы содержат неламеллярные жидкокристаллические фазы, такие как кубическая Р, кубическая Ό. кубическая О, кубическая мицеллярная и гексагональная фазы, которые являются жидкими на молекулярном уровне, но демонстрируют значительный дальний порядок, и фаза Ь3, содержащая умноженную взаимосвязанную взаимнонепрерывную сеть двухслойных листов, которая является неламеллярной, но не содержит дальнего порядка жидкокристаллических фаз. Основываясь на средней кривизне листов или слоев амфифильного вещества, эти фазы могу быть описаны как нормальные (средняя кривизна по сравнению с полярной областью) или обращенные (средняя кривизна по сравнению с полярной областью).
Знание спонтанной или предпочтительной кривизны определенного компонента позволяет в некоторой степень предсказать то, какие структуры будут формироваться или являются формируемыми с помощью этого амфифильного вещества в водных смесях. Тем не менее, особенно если присутствуют смеси амфифильных веществ, точная природа структуры фазы и физические свойства композиции будут основаны в большей степени на специфическом взаимодействие между компонентами друг с другом и/или с растворителем и другими компонентами смесей.
Неламеллярная жидкокристаллическая фаза и фаза Ь3, которые которую получают с помощью определенных амфифильных веществ и их смесей, представляют собой термодинамически стабильные системы. То есть, они являются не просто метастабильным состоянием, которое будет разделяться и/или преобразоваться в слои, ламеллярные фазы или подобные, но являются стабильной термодинамической формой смеси липид/растворитель.
Более ранние попытки развивать липидные составы для депонирования, как в, например, патнетах США 5151272 и США 5807573, с использованием жидкокристаллических фаз, могут в некоторых случаях быть эффективными в терминах доставки, но их эффективность было далеко не идеальным в других критичских свойствах. В частности, кубические жидкокристаллические фазы в природе являются относительно вязкими. Это делает применение стандартного шприца проблематичным, и, возможно, болезненным для пациента, и делает стерилизацию с помощью фильтровании невозможной, потому что композиция не может проходить сквозь необходимую мелкопористую мембрану.
\УО 2005/117830, например, обеспечивает улучшенную систему, которая имеет низкую вязкость, для того, чтобы улучшить простоту производства, обработки и введения в стандартный шприц, делает возможным стерилизующее фильтрование и снижает для пациента боль от инъекции. Тем не менее, в случае составов продолжительного депонирования и/или в случае составов, которые имеют защитные или успокоительные свойства (такая как составы поверхностного слоя для использования в, например, пероральных применениях), важнейшее свойство связано с устойчивостью геля, образованного с помощью субстанции-кандидата в присутствии, например, водных биологических жидкостей, по отношению к химической и/или механической деградации, например, эрозии/фрагментирования/растворения с помощью эндогенных поверхностно-активных средств (поверхностно-активных веществ), липидоразру- 2 028040 шающих энзимов и/или физического разрушения.
Авторы настоящего изобретения установили, что обеспечивая композицию-предшественник, содержащую определенные амфифильные компоненты, биологически приемлемый растворитель и, необязательно, по меньшей мере одно биологически активное средство, особенно в фазе с низкой вязкостью, такой как молекулярный раствор, даег композиции-предшественнику в большей степени улучшенные механическую и/или химическую/энзиматическую устойчивость. Кроме того, композиция-предшественник сохраняет многие или все преимущества предыдущих липидных систем депонирования, напр, ее легко изготовить, она может быть стерилизована фильтрованием, имеет низкую вязкость (что позволяет легкое и менее болезненное введение), позволяет включать высокий уровень биоактивного средства (таким образом позволяя использовать меньшее количество композиции) и/или образовать желаемую неламеллярную композицию депонирование ίη νίνο, которая имеет контролируемую взрывную или не взрывную кривую высвобождения. Также могут поддерживаться преимущества в терминах защитной и/или успокоительной природы композиций. Композиции также образуют из материалов, которые являются нетоксическими, биотолерантными и биоразложимыми.
В соответствии с его улучшенной устойчивость к деградации от эрозии и/или фрагментации с помощью физических и/или химических способов, композиция-предшественник является особенно подходящей для образования композиции для депонирования со следующим парентеральным введением для продолжительной доставки лекарственного средства, например, от нескольких дней до нескольких месяцев после парентерального введения. Композиции также являются выгодными для непарентерального (например, местное или наружное) введения в полости тела и/или на поверхности тела или куда-либо еще.
В частности, композиции по настоящему изобретению являются более устойчивыми к химической/биологический деградации, а их механическая устойчивость улучшена по сравнению с существующими липидными системами для депонирования, в то время как сохраняется способность к спонтанному самоформированию ίη δίΐιι. При испытании в деструктивных фрагментирующих системах, которые вызывают мутность с момента разрушения депонирования, фактор мутности настоящих составов демонстрирует, что фактор в десять раз меньше, чем в случае предыдущих систем на основе липида, образующих жидкие кристаллы. Это делает композиции по настоящему изобретению особенно эффективными в терминах продолжительности высвобождения. Они также хорошо подходят для применения в зонах с проблемами высокой эрозии/деградации, например, перорального применения или применения в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.
Медленно высвобождающаяся композиция на основе липида описана ^02006/131730 для СЬР-1 и их аналогов с использованием смеси липидов. содержащей фосфатидилхолип. Это высокоэффективный состав, но концентрация активного средства, которое содержится в составе, ограничено его растворимостью. Очевидно, более высокая концентрация активного средства, вместе с улучшенной механической и/или химической/энзиматической устойчивостью, предоставляет возможность даже более продолжительного депонирования продуктов, продукты поддерживают более высокую систематическую концентрацию и продукты имеют меньший объем инъекции, все из этих факторов имеют значительное преимущество при соответствующих обстоятельствах. Таким образом, представляло бы значительную ценность установить путь, по которому в состав для депонирования на основе липида могут быть включены более высокие концентрации активных средств.
Авторы настоящего изобретения к тому же установили, что с помощью включения по меньшей мере одного полярного растворителя композиция-предшественник может достигнуть устранения многих недостатков известных составов для депонирования, которые могут применяться для того, чтобы обеспечить улучшенный контроль, приводящий к высвобождению пептидного активного средства. С помощью использования специфических компонентов в тщательно выбранные изношениях, и, в частности, со смесью спирта и полярного растворителя, может быть получен устойчивый состав для депонирования, который имеет комбинацию свойств, превышающий даже эффективность известных липидных композиций с контролируемым высвобождением.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена композиция-предшественник, которая образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе, содержащая нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью:
a) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; где указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноламина (РЕ);
c) по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с
- 3 028040 низкой вязкостью;
которая имеет отношение а):Ь) между 80:20 и 20:80 по массе; и где композиция-предшественник имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С.
В одном аспекте изобртения композиция-предшественник отличается тем, что в указанной смеси с низкой вязкостью растворено или диспергировано по меньшей мере одно биологически активное средство.
Предпочтительной является композиция-предшественник по изобретению, отличающаяся тем, что указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесями, включая структуры Н2 или 12, или их смеси.
Также предпочтительной является композиция-предшественник по изобретению, отличающаяся тем, что компонент а) имеет неполярные хвостовые группы, каждая из которых независимо состоит по существу из ненасыщенных груп С18.
Также предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент а) состоит, по существу, по меньшей мере из одного токоферола, или компонент а) состоит, по существу, из смеси глицериндиолеата (ΟΌΘ) и токоферола.
Также предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов по меньшей мере с одним фофсфолипидом, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов.
Предпочтительно указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 75% фосфатидилэтаноламина (РЕ).
Еще более предпочтительно, когда фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипид, который имеет полярные головные группы, состоящие, по существу, из 100% фосфатидилэтаноламина (РЕ).
Согласно одному воплощению композиция-предшественник по изобретению отличается тем, что фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, который имеет
ί) полярные головные группы, содержащие по меньшей мере 90% фосфатидилхолина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
Предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 10% фосфатидилхолина (РС).
Еще более предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент Ь) содержит более чем около 70% фосфатидилэтаноламина (РЕ) и менее чем около 30% фосфатидилхолина (РС).
Особенно предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, которая имеет структуру молекулярного раствора, фазовой структуры Ь2 и/или Ь3.
Еще один предпочтительный аспект изобретения составляет композиция-предшественник по изобретению, которая имеет по меньшей мере одно из следующего:
1) отношение а):Ь) в диапазоне от 40:60 до 60:40 по массе;
2) по меньшей мере 15% компонента а) и/или по меньшей мере 15% компонента Ь) от массы компонентов а) + Ь) + с); или
3) от 2 до 40% компонента с) от массы компонентов а) + Ь) + с).
Более предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров. эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей, диметилсульфоксида (ΌΜδΘ), этанола, Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) и смесей Νметилпирролидона (ΝΜΡ) и этанола.
Еще один аспект изобретения составляет композиция-предшественник по изобретению, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из следующего:
1) амфифильное вещество, представляющее собой жирную кислоту, до 10% от массы а)+Ь); или
2) от 0,1 до 10 мас.% активного средства от массы компонентов а) + Ь) + с).
Еще один аспект изобретения составляет композиция-предшественник по изобретению, которая дополнительно содержит: й) по меньшей мере одного полярного растворителя до 20 мас.% от массы компонентов а) + Ь) + с) + й), отличающаяся тем, что указанный полярный растворитель имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, более предпочтительно, по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
Предпочтительно компонент й) содержит или состоит из воды или пропиленгликоля или их смесей.
Более предпочтительной является композиция-предшественник, отличающаяся тем, что компонент с) содержит по меньшей мере один биосовместимый органический моноспиртовый растворитель, предпочтительно по меньшей мере один, выбранный из группы, которая состоит из этанола, пропанола, изо- 4 028040 пропанола или их смесей, и/или где компонент с) содержит Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или смесь Νметипирролидона (NΜΡ) и этанола.
Еще более предпочтительной является композиция-предшественник, отличающаяся тем, что компоненты с) и ά) присутствуют в сочетании при общем их содержании 10-30% массы компонентов а) + Ь) +с) + ά).
Еще один аспект изобретения составляет композиция-предшественник, как она определена выше, отличающаяся тем, что указанное активное средство выбрано из лекарственных средств, антигенов, питательных веществ, косметических средств, ароматического вещества, корригентов, диагностических средств, витаминов, диетических средств и их смесей; где, если присутствует, указанное лекарственное средство выбрано из гидрофильных малых молекул лекарственных средств, липофильных малых молекул лекарственных средств, амфифильные малых молекул лекарственных средств, пептидов. белков, олигонуклеотидов и их смесей, включая агонистов опиоидов, агонистов ОиКН. антагонистов ОиКН. соматостатинов, агонистов рецептора соматостатина (88ТК). агонистов рецептора глюкагон-подобного пептида 1 и агонистов глюкагон-подобного пептида 2 и их смесей.
Более предпочтительно указанное активное средство включает бупренорфин, фентанил, бусерелин, деслорелин, госерелин, леупрорелин/леупролид, наферелин, трипторелин, цетрореликс, ганиреликс, абареликс, дегареликс, 88Т-14, 88Т-28, октреотид, ланреотид, вапреотид, пасиреотид, ОЬР-1 (7-37), ОЬР-1 (7-36)амид, лираглутид, эксенатид и ликсисенатид или ΖΡ1846.
Предпочтительной является композиция-предшественник, как она определена выше, которая пригодна для введения посредством инъекции, распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием.
Еще один предпочтительный аспект настоящего изобретения составляет композицияпредшественник, как она определена выше, которая пригодна для инъекции и которая образует депо, обеспечивающее непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, отличающаяся тем, что указанное активное средство содержит по меньшей мере одно, выбранное из
a) леупролида;
b) октреотида;
c) ОЬР-1;
ά) бупренорфина; е) фентанила;
1) пасиреотида; д) госерелина.
Целесообразно, когда композиция-предшественник по изобретению не является композициямипредшественниками, приведенными ниже:
Композиция- предшественник Активное средство Содержание активного средства υΟΡΕ 8РС СЮО ЕЮН РС Ί
26 Гидрохлорид октреотида 3,62 43,19 43,19 10,00
27 Г идрохлорид октреотида 5,43 42,29 42,29 10,00
28 Памоат пасиреотида 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39
ОСТ-! Г идрохлорид октреотида 5,43 42,29 42,29 10,00
ОСТ-3 Гидрохлорид октреотида 2,40 43,80 43,80 10,00
ОСТ-5 Гидрохлорид октреотида 2,39 35,04 52,57 10,00
ОСТ-6 Гидрохлорид октреотида 2,39 52,57 35,04 10,00
ОСТ-7 Г* идрохлорид октреотида 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00
ОСТ-8 Гидрохлорид октреотида 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00
- 5 028040 где ΌΘΡΕ представляет собой диолеилфосфатидилэтаноламин, ΟΌΘ представляет собой глицериндиолеат, 8РС представляет собой соевый фосфатидилхолин, ΕΐΘΗ представляет собой этанол, РС представляет собой пропиленгликоль и все числа представляют собой % массы общего количества композиции.
Согласно изобретению также предложен способ доставки биологически активного средства в тело человека или не относящегося к человеческому роду животного, который включает введение композиции-предшественника по изобретению, в результате чего при контакте с жидкостью на водной основе после введения ίη νίνο образуется по меньшей мере одна неламеллярная жидкокристаллическая фазовая структура; где указанную композицию-предшественник вводят с помощью способа, выбранного из подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутриполостной инъекции сквозь ткань, внутриполостной инъекции в открытую полость без проникновения сквозь ткань, распыления, нанесения роликом, натирания, намазывания, смазывания, промывания или закапывания.
Кроме того, предложен способ получения ίη νίνο жидкокристаллической композиции из композиции-предшественника, включающий приведение в контакт композиции-предшественника по изобретению и жидкости на водной основе.
Согласно изобретению предложен также способ получения композиции-предшественника по изобретению, подходящей для введения биологически активного средства субъекту, который включает получение нежидкокристаллической смеси с низкой вязкостью:
a) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; где указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноламина (РЕ);
c) по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего органического растворителя с низкой вязкостью;
которая имеет отношение а):Ь) между 80:20 и 20:80 по массе; и где композиция-предшественник имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С;
причем композиция-предшественник образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе;
и растворение или диспергирование по меньшей мере однго биологически активного средства в этой смеси с низкой вязкостью или по меньшей мере в одном из компонентов а), Ь) или с) перед получением смеси с низкой вязкостью.
Также предложен способ лечения или профилактики пациента-человека или не относящегося к человеческому роду животного пациента, включающий введение комопзиции-предшественника по настоящему изобретению; где заболевание, которое лечат, выбрано из бактериальных инфекций, грибковых инфекций, заболеваний кожи, глазных заболеваний, болезненных ощущений в гениталиях, инфекций и заболеваний ногтей на пальцах рук и/или ног, укачивания, наркомании, включая никотиновую зависимость, пародонтальной инфекции, конъюнктивита, глаукомы и дефицита или дисбаланса гормона; или где лечение предназначено для профилактики по меньшей мере одного заболевания, выбранного из инфекций во время операции, инфекций во время имплантации, солнечных ожогов, инфекций на месте ожогов, порезов или ссадин, оральных инфекций, генитальньгх инфекций и инфекций в результате воздействия инфекционных средств.
Подробное описание
В целом, жидкость на водной основе представляет собой биологическую жидкость, такую как жидкость с поверхности слизистой оболочки, слезы, пот, слюна, желудочно-кишечная среда, экстраваскулярная жидкость, внеклеточная жидкость, интерстипиальная жидкость или плазма, и композицияпредшественник при контакте с биологической жидкостью на водной основе при взаимодействии с поверхностью тела, областью или полость (например, ίη νίνο) образует жидкокристаллическую фазовую структуру. Композиция-предшественник по настоящему изобретению до введения может необязательно содержать определенное количество воды, но этого не будет достаточно для того, чтобы привести к образованию необходимой жидкокристаллической фазы.
Способом введения, подходящим для вышеуказанного способа лечения по настоящему изобретению, будет способ, установленный для заболевания, которое подлежит лечению и используют биологически активное средство. Парентеральное депонирование таким образом формируют с помощью парентерального (например, подкожно или внутримышечно) введения, в то время как биоадгезивная непарентеральная (например, наружная) композиция для депонирования может быть образована с помощью введения на поверхность кожи, слизистые оболочки и/или ногти, на офтальмологическую, назальную, оральную или внутреннюю поверхности или на полости, такие как оральная, назальная, ректальная, вагинальная или буккальная полости, пародонтальный карман или полости, которые получают после выде- 6 028040 ления натуральной или имплантированной структуры или перед постановкой имплантата (например, сустав, стент, косметический имплантат. зуб. состав для пломбирования зубов или другой имплантат).
Жидкокристаллическая композиция, которую получают способом по изобретению, может быть биоадгезивной, как описано в данном документе. Таким образом, дополнительный аспект по настоящему изобретению заключается в создании биоадгезивного состава с помощью введения любой композициипредшественника, указанной в данном документе, на поверхность тела, например, на любую из этих поверхностей тела, указанных в данном документе. Увеличенная устойчивость композиции по настоящему изобретению делает ее особенно подходящей для введения активных средств при увеличенной продолжительности. Кроме того, композиция демонстрирует улучшенную устойчивость к эрозии, которая дополнительно увеличивает продолжительность возможности введения инъекций например, один раз в месяц или один раз каждые три месяца (один раз в квартал). В частности, потому что композиции по настоящему изобретению демонстрируют наиболее необычную и удивительную устойчивость к деградации с системами пищеварения, такими как желчные кислоты, дополнительно, весьма выгодное применение настоящих субстанций-кандидатов заключается в пероральном введении в случаях, когда системы другого типа депонирования являются неподходящими. Парентеральные и пероральные способы введения, таким образом, являются наиболее предпочтительными для этой композиции.
Способы получения композиций-предшественников по настоящему изобретению (с или без биологически активных(ми) средств(ами)) предпочтительно содержат смешение компонентов а), Ь) и с), как эти компоненты описаны в данном документе. Подобный способ смешения в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения может содержать смешение компонентов а) и Ь) перед добавлением компонента с). Альтернативно или дополнительно, смешение компонентов а), Ь) и с) может содержать нагревание смеси этих компонентов до температуры выше 24°С (например, от 25 до 50°С) в течение подходящего периода времени (например, от 1 до 24 ч). Подобный способ предпочтительно осуществляют при таких условиях, что получают чистую гомогенную смесь отдельной фазы.
Композиции-предшественники по настоящему изобретению являются весьма выгодными в том, что они стабильны к длительному хранению в их конечной готовой к введению форме. В результате, они могут поставляться с готовностью для введения либо медицинскими сотрудниками, либо пациентами или их опекунами, которые не должны быть полностью подготовлеными медицинскими сотрудниками и, возможно, не имеют опыта или навыков, чтобы составить препараты следующих сложных схем разведения/инструкций.
В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение раскрывает устройство однократного введения (которое также содержат компонент устройства) предварительно нагруженное одной или более чем одной измеренной дозой композиции-предшественника по настоящему изобретению. Подобное устройство в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения обычно содержит однократную дозу, готовую для введения и, в целом, стерильно упакованную, таким образом, что композиция хранится в устройстве до введения. Подобный вариант осуществления настоящего изобретения особенно подходит аспектам депонирования по настоящему изобретению и очень подходит аспектам парентерального депонирования. Подходящие устройства содержат картриджи, ампулы и особенно шприцы и цилиндры шприца, либо с несъемными иглами, либо со стандартными (например, льюэр) вставками, приспособленными к тому, чтобы использовать подходящую однократную иглу. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, устройство может содержать множество доз или введений (например, от 2 до 100 доз или введений) композиции-предшественника. Подобный вариант осуществления настоящего изобретения особенно подходит аспектам настоящего изобретения в случаях, когда не присутствует биологически активное средство и/или аспектам настоящего изобретения в случаях, когда получают непарентеральные (например, наружное) составы (особенно биоадгезивные составы).
Предварительно заполненные устройства по настоящему изобретению может также соответствующим образом содержать набор для введения, который также образует дополнительный аспект по настоящему изобретению. В еще одном дополнительном аспекте, настоящее изобретение таким образом раскрывает набор для введения по меньшей мере одного биологически активного средства, указанный набор содержит измеренную дозу композиции-предшественника по настоящему изобретению и необязательно устройство для введения или его компонент. Предпочтительно, дозу держа г в устройстве или компоненте, которое является подходящим для в/м или предпочтительно п/к введения. Наборы могут дополнительно содержать компоненты для введения, такие как иглы, тампоны, и т.д., и необязательно и предпочтительно содержат инструкции введения. Такие инструкции обычно относятся к введению с помощью пути, описанного в данном документе и/или для лечения заболевания, указанного здесь выше.
Термин смесь с низкой вязкостью, который используется в данном документе, используют для обозначения смеси, которая может быть легко введены субъекту и, в частности, легко введены с помощью способов, использующих устройство со стандартным шприцом и иглой. Это может быть указано, например, способность распределить с помощью однократного шприца в 1 мл сквозь иглу 22 размера (или 23 калибр иглы) с помощью ручного давления. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, смесь с низкой вязкостью должна быть смесью, способной проходить сквозь стандартную стерилизующую фильтровальную мембрану, такую как шприцевой фильтр 0,22 мкм.
- 7 028040
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения аналогичное функциональное определение подходящей вязкости могут быть определены как вязкость композициипредшественника, которая может быть распылена с использованием компрессора или устройства распыления под давлением с использованием стандартное оборудование для распыления. Обычный диапазон подходящих вязкостей могут быть, например, от 0,1 до 5000 мПа-с. Вязкость предпочтительно составляет от 1 до 1000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 800 мПа-с, например, от 50 до 750 мПа-с и, еще более предпочтительно, от 50 до 500 мПа-с при 20°С.
Было обнаружено, что с помощью добавления малых количеств растворителя с низкой вязкостью, указанного в данном документе, обеспечивают весьма значительное изменение вязкости. Например, добавление только 5% растворителя может снизить вязкость в 100 раз, а добавление 10% может снижает вязкость до 10000 раз. Для достижения этого нелинейного, синергического эффекта в понижении вязкости, важно, чтобы использовали растворитель приемлемо низкой вязкости и подходящей полярности. Подобные растворители содержат описанные в данном документе ниже.
Растворители, используемые в композиции-предшественнике по настоящему изобретению, должны быть биосовместимыми. В частности, является предпочтительным использование негалогенированных растворителей, в частности, нехлорированных растворителей. Предпочтительно галогенированные растворители, особенно хлорированные растворители, исключают из композиции-предшественника по настоящему изобретению. Так, в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, композициипредшественники по всем аспектам настоящего изобретения не содержат никаких значительных количеств галогенированного растворителя. Таким образом, например, количество галогенированного растворителя может быть ниже 1 мас.% (например, от 0 до 1 мас.%) общей массы композициипредшественника. Предпочтительно, чтобы оно составило менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1% и еще более предпочтительно менее 0,01мас.%.
В случаях, когда в данном документе определены процентные содержания или отношения, они рассчитываются по массе, если не указано иное или если контекст не требует иного. В целом, процентные содержания будут рассчитываться относительно указанного набора компонентов, такие как % общей массы компонентов а), Ь) и с). Тем не менее, в случаях, если не указано иное основание, процентные содержания будут от массы общего состава композиции-предшественника.
Особенно предпочтительные примеры смесей с низкой вязкостью представляют собой молекулярные растворы и/или изотропные фазы, такие как фазы Ь2 и/или Ь3. Как описано выше, Ь3 представляет собой неламеллярную фазу взаимосвязанных листов, которая имеет некоторую фазовую структуру, но нуждается в дальнем порядке жидкокристаллической фазы. В отличие от жидкокристаллических фаз, которые обычно вязкие, фазы Ь3 обладают меньшей вязкостью. Очевидно, также являются подходящими смеси фазы Ь3 и молекулярного раствора и/или частиц фазы Ь3, суспендированные в объеме молекулярного раствора одного или более компонентов. Фаза Ь2 представляет собой так называемую обращенную мицеллярную фазу или микроэмульсию. Наиболее предпочтительные смеси с низкой вязкостью представляют собой молекулярные растворы, фазы Ь3 и их смеси. Фазы Ь2 являются менее предпочтительными, кроме как в случае набухших фаз Ь2, как описано ниже, за исключением набухшей фазы Ь2, как описано ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию-предшественника, содержащую компоненты а), Ь), с) и, необязательно, по меньшей мере одно биологически активное средство, указанное в данном документе. Одним из значительных преимуществ композиции-предшественников по настоящему изобретению является то, что компоненты а) и Ь) могут быть приготовлены в широком диапазоне пропорций. В частности, возможно приготовить и применять композиции-предшественники по настоящему изобретению, имеющие гораздо большую долю фосфолипидного компонента Ь) по отношению к диацилглицерину и/или токоферолу без риска отделения фазы и/или неприемлемо высоких вязкостей у композициипредшественника. Отношение масс компонентов а):Ь), таким образом, может быть любым, от 80:20 вплоть до 5:95. Предпочтительные отношения в целом составляют от 80:20 до 20:80, например, от 70:30 до 30:70. Более предпочтительные отношения лежат в диапазоне от 40:60 до 60:40. Еще более предпочтительные отношения лежат в диапазоне от 45:55 до 55:45, например, от 48:52 до 52:48. особенно около 50:50.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения существует более высокая доля компонента Ь), чем компонент а). То есть, соотношение масс а):Ь) составляет ниже 50:50, например, от 50:50 до 5:95, предпочтительно от 48:52 до 20:80 и более предпочтительно от 45:55 до 30:70.
Количество компонента с в композициях-предшественниках по настоящему изобретению будет по меньшей мере достаточным для того, чтобы обеспечить смесь с низкой вязкостью (например, молекулярный раствор, смотри выше) из компонентов а), Ь) и с) и с помощью стандартных способов будет легко определяться в любой определенной комбинации компонентов. Поведение самой фазы может быть проанализировано с помощью таких способов, как визуальное наблюдение в комбинации с микроскопией в поляризованном свете, ядерно-магнитным резонансом. Рентгеноструктурный анализ и низкотемпературная трансмиссионная электронная микроскопия (сгуо-ТЕМ) для наблюдения за растворами, фазами
- 8 028040
Ь2 или Ь3, или жидкокристаллическими фазами. Вязкость может быть измерена напрямую с помощью стандартных способов. Как описано выше, установленная на практике вязкость является такой, которая может быть эффективно введена с помощью шприца и, тем более, стерилизована фильтрованием. Это будет легко оценить, таким образом, как указано в данном документе. Максимальное количество компонента с будет зависеть от конкретного применения композиции-предшественника, но, в целом, желаемые свойства обеспечивают с помощью любого количества, образуя смесь с низкой вязкостью (например, молекулярный раствор, смотри выше) и/или раствор с достаточно низкой вязкостью. Поскольку введение излишне большого количества растворителя субъекту является в целом нежелательным, количество компонента с обычно будет ограничено до не более чем десятикратного (например, трехкратного) минимального количества, необходимого для образования смеси с низкой вязкостью, предпочтительно не более чем в пять раз больше, и. более предпочтительно, не более чем в два раза больше этого количества. Композиция по настоящему изобретению может, тем не менее, содержать более высокое количество растворителя, чем было бы приемлемо непосредственно в дозированной композиции. Это потому, что способ, с помощью которого активные средства медленно высвобождаются (например. образование оболочек жидкокристаллической фазы, как описано в данном документе), также служит для замедления прохождения растворителя из композиции. В результате, растворитель высвобождается в течение некоторого времени (например, минут или часов), а не мгновенно, и поэтому может быть лучше переносится организмом.
В качестве общего руководства, масса компонента с обычно составляет от около 2 до 40% общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά). Эта доля является предпочтительной (особенно в случае инъецируемых депонирований) от 4 до 30%, например, от 5 до 25 мас.%, более предпочтительно компонент с) находится в диапазоне от 7 до 20%, например, от 9 до 18 мас.%. В случае непарентеральных (например, пероральных) депонирований компонент с) находится предпочтительно в диапазоне от 2 до 30%, например, от 2 до 20%, более предпочтительно, компонент с) лежит в диапазоне от 2 до 10 мас.%.
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимом ко всем аспектам настоящего изобретения, композиция-предшественник дополнительно содержит компонент ά), по меньшей мере один полярный растворитель, который обычно присутствует в количестве до 20% от массы компонентов а) + Ь) + с) + ά). Предпочтительно, компонент ά) составляет более 1% массы субстанциикандидата, например от 1 до 20 мас.%, предпочтительно 1,2-20 мас.%, более предпочтительно 2-18 мас.%. Еще более предпочтительно, компонент ά) составляет в диапазоне от 5 до 15 мас.%, особенно от 6 до 12 мас.%.
В случаях, если присутствует, является предпочтительным, чтобы указанный полярный растворитель имел диэлектрическую проницаемость, измеренную при 25°С, по меньшей мере 28, более предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С. Предпочтительные полярные растворители содержат воду, пропиленгликоль (РС) и Ы-метил-2-пирролидон.
В одном из альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения композиции могут исключать полярный растворитель (например, может исключать все растворители с диэлектрической постоянной выше 30 при 20°С) с необязательным исключением ΝΜΡ.
Компонент а) - диацилглицерин/токоферол
Компонент а, указанный в данном документе, представляет собой нейтральный липидный компонент, который содержит полярную головную группу, а также неполярные хвостовые группы. В целом головная и хвостовая части липида соединены с помощью сложноэфирной функциональной группы, но это присоединение может быть выполнено с помощью эфирной, амидной, связи углерод-углерод или другого присоединения. Особенно в композиции-предшественнике по настоящему изобретению, компонент представляет собой диацилглицерин и имеет две неполярные хвостовые группы.
Моноацильные (лизо) липиды обычно не очень хорошо переносятся ίη νίνο и в случаях, если присутствуют, образуют минорную часть компонента а) (например, менее 10%). Предпочтительно, в парентеральных композициях будет присутствовать менее 10% моноацильных липидов в качестве доли компонента а). В случае непарентеральных (например, пероральных) композиций, доля компонента а) предпочтительно будет составлять менее 20% присутствующих моноацильных липидов. Примеры моноацильных липидов содержат глицеринмоноолеат (СМО).
Две неполярные группы могут иметь одинаковое или отличающееся число атомов углерода и каждая из них может быть независимо замещенной или незамещенной. Примеры неполярных групп содержат алкильные и алкенильные группы С16-С20, которые обычно присутствуют в виде сложных эфиров длинноцепочечных карбоксильных кислот. Они часто описаны с помощью ссылки на ряд атомов углерода и ряд ненасыщенных связей в углеродной цепи. Так, ΟΧ:Ζ представляет собой углеводородную цепь, которая имеет X атомов углерода и Ζ ненасыщенных связей. Примеры содержат, в частности, пальмитоильные (С16:0), фитаноильные (С16:0). пальмитолеоильные (С16:1). стеароильные (С18:0), олеоильные (С18:1), элаидоильные (С18:1), линолеоильные (С 18:2), линолеоильные (С18:3) и арахидоноильные (С20:4) группы. Так, обычные неполярные цепи основаны на жирных кислотах натуральных сложно- 9 028040 эфирных липидов, содержащих пальмитиновую, фитановую, пальмитолиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую или арахидоновую кислоты, или соответствующие спирты. Предпочтительные неполярные цепи представляют собой группы С16-Сг0 (например, С1б-С18). особенно группы С18. Они являются наиболее предпочтительными, если неполярные головные группы компонента а) содержат особенно незамещенные группы С18. Особенно предпочтительными являются группы С18:1 и С18:2 (и их смеси), например, олеильная (С18:1) и/или линолеильная (С18:2) группы. Так, диолеильные, дилинолеильные и/или олеильные/линолеильные диацилглицерины и все их смеси являются очень подходящими.
Диацилглицерин, при использовании всего, или части, компонента а, может быть синтетическим или может быть получен из очищенных и/или химически модифицированных натуральных источников, таких как растительные масла. Смеси любого числа диацилглицеринов могут быть использованы в качестве компонента а. Наиболее предпочтительно, этот компонент содержит по меньшей мере часть глицериндиолеата (ΟΌΘ). Очень предпочтительным примером является ΌΛΟ, который содержит по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% и даже содержит практически 100% ΟΌΘ. В случаях, когда количество ΟΌΘ составляет выше 50% или выше 70%, большая часть оставшегося (например, более 50%, или более 75%, или оставшееся) может быть дилинолеилглицерином и/или олеиллинолеилглицерином.
Альтернативным или дополнительным очень предпочтительным классом соединений для использования в качестве всего или части компонента а) являются токоферолы. Термин токоферол, который используется в данном документе, используют для обозначения неионного липидного токоферола, часто известного как витамин Е, и/или любой его подходящей соли и/или аналогов. Подходящими аналогами будут такие, которые обеспечивают фазовую проницаемость, не имеют токсичности и осуществляют фазовое превращение при воздействии жидкостей на водной основе, которые характеризуют композиции по настоящему изобретению. Такие аналоги обычно не образуют жидкие структуры кристаллической фазы в виде чистого соединения в воде. Наиболее предпочтительным из токоферолов является сам токоферол, имеющий структуру, приведенную ниже. Очевидно, особенно в случаях, когда он является очищенным из натурального источника, может быть небольшая доля не-токоферольного загрязнителя, но этого не будет достаточно для того, чтобы изменить выгодную фазовую проницаемость или отсутствие токсичности. Обычно, токоферол будет содержать не более чем 10% не-токоферольных соединенийаналогов, предпочтительно, не более чем 5%, и. наиболее предпочтительно, не более чем 2% по массе.
Токоферол (Витамин Е)
В дополнительном выгодном варианте осуществления настоящего изобретения компонент а) содержит по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% и более предпочтительно, по существу, состоит из токоферолов, как показано выше.
Предпочтительная комбинация составляющих компонента а) представляет собой смесь по меньшей мере одного ΌΑΟ по меньшей мере с одним токоферолом. Предпочтительно, ΌΑΟ имеют алкильные С16С18 или алкенильные неполярные хвостовые группы, например, олеильную, диолеильную и/или линолеильную группы. Подобные смеси содержат от 2:98 до 98:2 массы токоферолПОО. например, от 10:90 до 90:10 токоферол: ΟΌΟ и, особенно, от 20:80 до 80:20 этих соединений. Аналогичные смеси токоферола с другими ΌΑΟ также пригодны.
Компонент а) может присутствовать в диапазоне от 20 до 80% от общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά). Предпочтительно, компонент а) независимо присутствует в диапазоне от 25 до 65 мас.%, например, от 30 до 55 мас.%. Наиболее предпочтительно, компонент а) присутствует в диапазоне от 35 до 45 мас.%.
Компонент Ь) - фосфолипидный компонент
Компонент Ь по настоящему изобретению представляет собой по меньшей мере один фосфолипидной компонент, содержащий фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
Как с компонентом а), этот компонент содержит полярную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу. Разница между компонентами а) и Ь) принципиально лежит в полярной группе. Неполярные части могут быть, таким образом, получены из жирных кислот или соответствующих спиртов, рассмотренных выше для компонента а). Фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипиды, содержащие две ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительно фосфолипид полярной концевой группы содержат фосфатидилхолин (РС), фос- 10 028040 фатидилэтаноламин (РЕ), сфингомиелин (8М), фосфатидилинозит (ΡΙ) и содержит по меньшей мере 50% РЕ. Наиболее предпочтительной полярной группой, таким образом, является фосфатидилэтаноламин (РЕ). Фосфолипидный компонент Ъ) содержит по меньшей мере один фосфолипид, имеющий полярные головные группы, содержащие более чем 50% РЕ, предпочтительно по меньшей мере 75% РЕ, например, по меньшей мере 80% РЕ или по меньшей мере 90% РЕ. Предпочтительно, фосфолипидный компонент Ъ) содержит по меньшей мере один фосфолипид, имеющий полярные головные группы, состоящие по существу из 100% фосфатидилэтаноламина (например, более 90% РЕ или более 95% РЕ).
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимого ко всем аспектам настоящего изобретения, компонент Ъ) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, имеющийл
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 90% фосфатидилхолина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
Предпочтительно фосфолипидный компонент Ъ) содержит фосфолипиды, выбранные из фосфатидилэтаноламинов, и смесей фосфатидилэтаноламинов с по меньшей мере одним фосфолипидом, выбранным из, фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов. Предпочтительно, если фосфолипидный компонент Ъ) содержит по меньшей мере 50% РЕ, например, более чем 50% РЕ, предпочтительно по меньшей мере 70% РЕ и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 80% РЕ. Компонент Ъ) может содержать практически 100% РЕ (например, >95% РЕ).
Обычный фосфолипидный компонент Ъ) может содержат РЕ и РС в соотношении в диапазоне от 51:49 до 90:10, например, от 70:30 до 80:20.
Предпочтительно, компонент Ъ) содержит максимум 25% фосфатидилхолина (РС), например, 20% РС, или в диапазоне от 0 до 10% РС. Предпочтительно компонент Ъ) содержит максимум 25% фосфатидилинозита (ΡΙ), например, от 0 до 10% ΡΙ. Предпочтительно, компонент Ъ) содержит максимум 25% сфингомиелина, например от 0 до 10% сфингомиелина. Наиболее предпочтительно, компонент Ъ) содержит максимум 25% комбинированных вкладов РС, ΡΙ и/или сфингомиелина, например, от 0 до 10%.
Наиболее предпочтительно, фосфолипидный компонент Ъ) содержит диолеоилфосфатидилэтаноламин (ПОРЕ), соевый РЕ и/или яичный РЕ, или смеси по меньшей мере одного из ЭОРЕ/соевый РЕ/яичный РЕ по меньшей мере с одним из диолеоилфосфатидилхолина ЩОРС), соевого РС (8РС) и/или яичного РС (ЕРС).
Часть фосфолипида может быть получена из натурального источника. Подходящие источники фосфолипидов содержат яйцо, сердце (например, крупного рогатого скота), мозг, печень (например, крупного рогатого скота), молока и растительных источников, включая сою. Особенно предпочтительными являются соевые и яичные фосфолипиды. особенно соевый РЕ и/или яичный РЕ. Подобное источники могут обеспечить один или более из составляющих компонента Ъ, который может содержать любую смесь фосфолипидов. Предпочтительно, компонент Ъ) содержит соевый РЕ и/или яичный РЕ.
Фосфолипидный компонент Ъ) (в целом) предпочтительно образуют обращенную гексагональную жидкокристаллическую фазу при 37°С в присутствии избытка фазы на водной основе, например, избыток воды.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения компонент Ъ) содержит ЭОРЕ и ООРС и/или соевый РС и/или яичный РС, предпочтительно при соотношении в диапазоне от 65:35 до 90:10, например 85:15, например, от 70:30 до 80:20.
Так как композиции-предшественники по настоящему изобретению предназначены для введения субъекту для контролированного высвобождения активного средства, предпочтительным является то, что компоненты а) и Ъ) являются биосовместимыми. В связи с этим, предпочтительно использовать, например, диацилглицерин и фосфолипиды, а не моноацильные (лизо) соединения. Заметным исключением является токоферол, как описано выше. Так, при наличии только одной алкильной цепи, он в общем случае не является лизо липидом. Природа токоферола, как хорошо переносимого витамина, делает его в значительной степени биосовместимым.
Кроме того, является наиболее предпочтительным, чтобы липиды и фосфолипиды из компонентов а и Ъ) являлись встречающимися в природе (будь они получены из природного источника или синтетического происхождения). Встречающиеся в природе липиды имеют тенденцию быть приемлемыми как системно, так и местно, с меньшими количествами воспаления и реакции тела субъекта. Это не только более удобно для субъекта, но и может увеличивать время удержания полученной композиции для депонирования, особенно в случае парентеральных депонирований, так как в местоположении введения восстанавливается меньшая активность иммунной системы. В некоторых случаях может быть, тем не менее, желательным включение части не встречающегося в природе липида в компонентах а) и/или Ъ). Это может быть, например, эфирный липид, в котором концевая и головная группы соединены с помощью простой эфирной связи, а не сложноэфирной. Подобные не встречающиеся в природе липиды могут быть использованы, например, для изменения скорости деградации конечной композиции депонирования с помощью того, что имеют более высокую или меньшую растворимость или уязвимость к механизмам
- 11 028040 пробоя, присутствующим в местоположении высвобождения активного средства. Хоть все пропорции входят в объем настоящего изобретения, как правило, по меньшей мере 50% каждого из компонентов а и Ь составляют встречающиеся в природе липиды. Они будут предпочтительно составлять по меньшей мере 75% а может быть вплоть до 100%. Особенно предпочтительными являются липиды, полученные из сои и/или яйца.
Две особенно предпочтительные комбинации компонентов а и Ь представляют собой ΟΌΟ с ΌΟΡΕ, и токоферол с ΌΟΡΕ, особенно в диапазоне от 20 до 80 мас.% ΟΌΟ/токоферола, от 20 до 80 мас.% ΌΟΡΕ и от 2 до 40 мас.% растворителя (особенно этанола и ΝΜΡ. или их смесей). Более предпочтительной является комбинация 35-65 мас.% компонента а), 35-65 мас.% компонента Ь) и 2-30 мас.% компонента с), от общей массы компонентов а), Ь) и с) и ά), если присутствует). В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения компонент растворителя с) не содержит ΡΟ или другие полярные растворители, которые присутствуют в дополнительном компоненте ά). Это предпочтительно используют, если присутствует дополнительный полярный компонент растворителя ά).
В дополнение к амфифильным компонентам а) и Ь), композиции-предшественники по настоящему изобретению могут также дополнительно содержать амфифильные компоненты на относительно низких уровнях. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-предшественник содержит до 10%, предпочтительно до 7% (от массы компонентов а) и Ь)) заряженного амфифильного вещества, особенно анионного амфифильного вещества, такого как жирная кислота. Предпочтительные для этой цели жирные кислоты содержат капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую. миристиновая. пальмитиновая, фитановую, пальмитиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую, арахидоновую, бегеновую или лигноцериновую кислоты или соответствующие спирты. Предпочтительными жирными кислотами являются пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты, особенно, олеиновая кислота.
Компонент Ь) может быть присутствует в диапазоне от 20 до 80% от общей массы компонентов а), Ь) и с). Предпочтительно, компонент Ь) присутствует в диапазоне от 25 до 65 мас.%, например, от 30 до 55 мас.%., более предпочтительно компонент Ь) присутствует в диапазоне от 35 до 45 мас. % от общей массы компонентов а), Ь) и с), или от общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά).
Компоненты а) и Ь) могут независимо присутствовать в диапазоне от 20 до 80% от общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά). Предпочтительно компоненты а) и Ь) независимо присутствует в диапазоне от 25 до 65 мас.%, например, от 30 до 55 мас.%., более предпочтительно, компоненты а) и Ь) независимо присутствуют в диапазоне от 35 до 45 мас.%.
Предпочтительно общее количество компонентов а) и Ь) составляет по меньшей мере 30% массы компонентов а), Ь) и с), более предпочтительно по меньшей мере 60% массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь) с) и ά), если присутствует компонент ά).
Общее количество липидных компонентов, например, компонента а) и компонента Ь) предпочтительно составляет по меньшей мере 30 мас.% завершенной композиции-предшественника, более предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% завершенной композиции-предшественника. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения общее количество компонентов а), Ь), с), дополнительного компонента ά), если присутствует, и любого дополнительного активного средства в случаях, если присутствуют, составит по меньшей мере 70 мас.% от общего количества композиции. Это может предпочтительно составлять по меньшей мере 80, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% и в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-предшественник содержит в основном эти компоненты. С помощью состоит в основном из, как используют в данном документе, указывают на количество по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-предшественник может содержать по меньшей мере 15% компонента а) и/или по меньшей мере 15% компонента Ь) от массы компонентов а) + Ь) + с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά).
Компонент с) - растворитель
Компонент с композиций-предшественников по настоящему изобретению представляет собой кислородсодержащий органический растворитель. Поскольку композиция-предшественник существует для того, чтобы при контакте с жидкостью на водной основе создавать после введения композицию для депонирования (например, ίη νίνο), желательно, чтобы этот растворитель был приемлемым для субъекта и был способен к смешению с жидкостью на водной основе, и/или диффундировать или выделять композицию-предшественник в жидкости на водной основе. Таким образом, предпочтительными являются растворители, имеющие по крайней мере умеренную растворимость в воде.
В предпочтительном варианте растворитель является таким, что относительно малое добавление к композиции, которая содержит а и Ь, например, ниже 20% (от массы), или, более предпочтительно, ниже 10%, дает значительные снижения вязкости на один порядок или более. Как описано в данном документе, добавление 10% растворителя может вызвать снижение вязкости на два, три или даже четыре порядка
- 12 028040 выше, чем в случае композиции, не содержащей растворителя, даже если эта композиция представляет собой раствор или фазу Ь2, которые не содержат растворителя, или неподходящий растворитель, такой как вода (с учетом отдельных случая, рассмотренного ниже) или глицерин.
Обычные растворители, подходящие для использования в качестве компонента с), содержат по меньшей мере один растворитель, выбранный из спиртов, кетонов. Сложных эфиров (содержащих лактоны), эфиров, амидов и сульфоксидов. Примеры подходящих спиртов содержат этанол и изопропанол. Одноатомные спирты являются более предпочтительными, чем двухатомные или многоатомные спирты. В случаях, когда используют двухатомные спирты или многоатомные спирты, это является предпочтительным в комбинации с, по меньшей мере, эквивалентным количеством одноатомного спирта или другого предпочтительного растворителя. Примеры кетонов содержат ацетон и пропиленкарбонат. Подходящие эфиры содержат диэтиловый эфир, глюкофурол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизобарбид, и полиэтиленгликоли. Подходящие сложные эфиры включают этилацетат и изопропилацетат, а диметилсульфид является подходящим сульфидным растворителем. Подходящие амиды и сульфоксиды включают диметилацетамид (ΌΜΆ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ). 2-пирролидон и диметилсульфоксид (ΌΜδΟ). Менее предпочтительные растворители включают диметилизосорбид, тетрагидрофурфуриловый спирт, диглим и этиллактат.
Так как композиции-предшественники предназначены для введения живому субъекту, необходимо, чтобы компонент растворителя с был достаточно биосовместимым. Степень этой биосовместимости будет зависеть от способа применения и, так как компонент с может быть любой смесью растворителей, очевидно, что может присутствовать определенное количество растворителя, который в больших количествах не был бы приемлемым. В целом, тем не менее, растворитель или смесь, образующая компонент с, не должна вызывать неприемлемых реакций у субъекта при введении. Обычно такие растворители будут представлять собой углеводороды или предпочтительно кислородсодержащие углеводороды, причем обе группы возможно будут иметь другие заместители, такие как азотсодержащие группы. Предпочтительно, чтобы небольшое количество компонента с не содержало, или компонент с не содержал, галогено-замещенные углеводороды, так как они склонны иметь более низкую биосовместимость. Когда часть галогенированного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ, является необходимой, эту долю обычно минимизируют. Очевидно, что можно использовать больший диапазон растворителей, если композиции для депонирования будут образовываться непарентерально, нежели когда депонирование будет осуществляться парентерально.
Компоненте, при использовании в данном документе, может представлять собой один растворитель или смесь подходящих растворителей, но обычно будет иметь низкую вязкость. Это важно, так как одним из ключевых аспектов настоящего изобретения является то. что оно обеспечивает композициипредшественники, которые имеют низкую вязкость, и главная роль подходящего растворителя состоит в снижении этой вязкости. Это снижение будет комбинацией эффекта более низкой вязкости растворителя и эффекта молекулярных взаимодействий между растворителем и липидной композицией. Одним наблюдением авторов настоящего изобретения является то, что кислородсодержащие растворители с низкой вязкостью, описанные в данном описании изобретения, осуществляют очень полезные и неожиданные молекулярные взаимодействия с липидными частями композиции, обеспечивая, таким образом, нелинейное снижение вязкости при добавлении малого объема растворителя.
Вязкость компонента с) растворителя с низкой вязкостью (одиночный растворитель или смесь) обычно должна составлять не более 18 мПа-с при 20°С. Предпочтительно, она составляет не более 15 мПа-с, более предпочтительно, не более 10 мПа-с и, еще более предпочтительно, не более 7 мПа-с при 20°С.
Компонент растворителя с) обычно, по меньшей мере, частично, будет теряться при образовании композиции для депонирования ίη νίνο, или разбавляться путем поглощения воды из окружающего воздуха и/или ткани. Следовательно, предпочтительно, чтобы компонент с по меньшей мере до некоторой степени смешивался с водой и/или диспергировался в воде, и, по меньшей мере, он не должен отталкивать воду до такой степени, чтобы предотвращать абсорбцию воды. В этом отношении также предпочтительными являются кислородсодержащие растворители с относительно малым числом атомов углерода (например до 10 атомов углерода, предпочтительно до 8 атомов углерода). Очевидно, в случаях, когда присутствует больше атомов кислорода, растворитель будет иметь тенденцию оставаться растворимым в воде при наличии большего числа атомов углерода. Отношение углерода к гетероатому (например, к Ν, О. предпочтительно, к кислороду), таким образом, часто будет составлять от около 1:1 до 6:1. предпочтительно, от 2:1 до 4:1. В случаях, когда используется растворитель с отношением, находящимся вне одного из этих предпочтительных интервалов, он. предпочтительно, будет присутствовать в количестве не более 75%, более предпочтительно, не более 50%, в комбинации с предпочтительным растворителем (таким как этанол). Это можно использовать, например, для снижения скорости испарения растворителя из композиции-предшественника, для того, чтобы контролировать скорость образования жидкокристаллического депонирования.
Предпочтительно, компонент с) выбирают из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов,
- 13 028040 сульфоксидов и их смеси. Более предпочтительно, компонент с) выбирают из одноатомных спиртов, двухатомных спиртов, трехатомных спиртов, эфиров, кетонов и амидов. Наиболее предпочтительные растворители, в случае компонента с), выбирают из группы, содержащей РЕС с низкими молекулярными массами (200-500 дальтон), этанол, ΝΜΡ или их смеси. Особенно предпочтительными являются этанол и ΝΜΡ, или их смеси.
Указанная выше в качестве общего руководства, масса компонента с обычно составляет от около 2 до 40% общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά). Эта доля предпочтительно составляет (особенно в случае инъецируемых депонирований) от 4 до 30%, например, от 5 до 25 мас.%. Более предпочтительно компонент с) находится в диапазоне от 7 до 20%, например от 9 до 18% массы.
Дополнительный компонент (I) - полярный растворитель
Хотя ранее предполагалось, что композиции с контролируемым высвобождением липидов должны быть приготовлены, по существу, в отсутствие воды, для того, чтобы избежать проебразования в жидкокристаллические фазы с высокой вязкостью, было установлено, что малое и тщательно контролированное количество полярного растворителя, такого как вода, может обеспечить значительные преимущества. В частности, включение такого полярного растворителя (преимущественно, содержащего воду) позволяет осуществлять дополнительное совершенствование первоначального высвобождения активного средства, позволяет достичь более высокую стабильность содержания некоторых пептидных активных средств, обеспечивает более быстрое образование депонирования и/или обеспечивает дополнительное снижение дискомфорта при инъекции. Любой из этих факторов потенциально обеспечивает значительное улучшение в контексте терапевтической доставки лекарств, здоровья пациента и/или соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Композиции-предшественники по настоящему изобретению могут, таким образом, также содержать полярный растворитель, компонент ά), в дополнение к компоненту с). Подходящее количество комбинированных растворителей, например, с) + ά), обычно составляет более 1 мас.% композициипредшественника, например, от 2 до 30 мас.%. предпочтительно, от 2 до 25 мас.%, более предпочтительно от 5 до 20 мас.%. Еще более предпочтительно, компонент ά) присутствует в диапазоне от 5 до 15%, предпочтительно, от 6 до 12 мас.% общего количества композиции. Компонент ά) предпочтительно представляет собой воду, пропиленгликоль или их смеси. В одном предпочтительном аспекте композиции-предшественники по настоящему изобретению содержат этанол в качестве компонента с), с водой и/или пропиленгликолем в качестве компонента ά).
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-предшественник содержит по меньшей мере 1,5% (например, по меньшей мере 4,5%) воды в качестве части компонента ά) (от массы общего количества композиция), тогде как остальное представляет собой пропиленгликоль. По меньшей мере 5% воды с балансом компонента ά) предпочтительно представляет собой РС. Компонент ά) может содержать, или состоять из, воду(ы).
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения компонент ά) содержит, или состоит из, пропиленгликоль(я).
Полярные растворители, подходящие в качестве дополнительного компонента ά), обычно имеют диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, например, по меньшей мере 30, измеренную при 25°С. Весьма подходящие полярные растворители содержат воду, РС и ΝΜΡ, а также двойные и тройные смеси.
Предпочтительно, полярные растворители, подходящие в качестве дополнительного компонента ά), не содержатся в виде части основного компонента растворителя с). Например, компонент с) может исключить воду, пропиленгликоль и/или их смеси.
Предпочтительно, общее количество уровня компонентов с) и ά) составляет не более 35 мас.%, предпочтительно, не более 30 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 12 до 25 мас.% компонентов а) + Ь) + с) + ά).
Отношение компонентов с) и ά) также имеет потенциальные преимущества в композиции по настоящему изобретению. В частности, с помощью включения некоторого полярного растворителя, который смешивается с моноспиртовым компонентом (особенно водой), небольшое ощущение, которое может быть вызвано в месте инъекции с содержанием алкоголя, может быть существенно устранено. Так, в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, соотношение масс компонентов ο):ά) может быть в диапазоне от 30:70 до 70:30, более предпочтительно, от 40:60 до 60:40. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, количество спиртового компонента с) по массе не выше, чем количество полярного растворителя ά). Отношения ο):ά) изменяются в диапазоне от 30:70 до 50:50 таким образом, как установлено в подобном варианте осуществления настоящего изобретения. Примерно равные количества компонентов с) и ά) являются весьма приемлемыми.
В предпочтительной комбинации компонент а) представляет собой ООО или токоферол, компонент Ь) представляет собой ЭОРЕ или смесь ЭОРЕ и РС, компонент с) представляет собой этанол, ΝΜΡ или их смеси, а компонент ά) представляет собой воду, РС или их смеси, в диапазонах от 35 до 65 мас.%
- 14 028040 компонента а), от 35 до 65 мас.% компонента Ь), от 2 до 20 мас.% компонента с), и от 5 до 15 мас.%) компонента б).
Весьма предпочтительной комбинацией для композиции-предшественника является ΟΌΘ, ΌΘΡΕ, этанол, и вода/пропиленгликоль или их смеси. Указанные выше, установленные количества каждого компонента, подходящего для комбинация, являются количествами, указанными в данном документе для отдельных компонентов, в любой комбинации.
Предпочтительно, компоненты а), Ь) и с) составляют от 80 до 95% массы общего количества композиции и компонент б) составляет от 10 до 20% массы общего количества композиции.
Биологически активное средство
Композиции-предшественники по настоящему изобретению предпочтительно содержат одно или более биоактивное средство (указываемое в данном документе также как активное средства). Активные средства могут представлять собой любое соединение, обладающее нужным биологическим или физиологическим эффектом, такое как белок, лекарственное средство, антиген, питательное вещество, косметическое средство, ароматическое вещество, корригент, диагностическое средство, фармацевтическое средство, витамин или диетическое средство и будут приготовлены в виде препарата в количестве, достаточном для обеспечения ίη νίνο концентрации на функциональном уровне (включая локальные концентрации для наружных композиций). При некоторых обстоятельствах один или более из компонентов а, Ь и/или с также может быть активным средством, хотя, предпочтительно, активное средство не должно быть одним из этих компонентов. Наиболее предпочтительными активными средствами являются фармацевтические средства, содержащие лекарственные средства, вакцины и диагностические средства.
Лекарственные средства, которые можно доставлять посредством настоящего изобретения, содержат лекарственные средства, которые действуют на клетки и рецепторы, периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему циркуляции крови, эндокринную и гормональную систему, систему кровообращения, синоптические сайты, синаптические сайты нейроэффекторов, иммунную систему, репродуктивную систему, скелетную систему, аутакоидную систему, пищеварительную и экскреторную системы, гистаминную систему и центральную нервную систему.
Примеры лекарственных средств, которые можно доставлять с помощью композиции по настоящему изобретению, включают, но без ограничения ими, антибактериальные средства, иммуномодулирующие средства, содержащие иммуностимуляторы и иммунодепрессанты, противораковые и/или противовирусные лекарственные средства, такая такие как нуклеозидные аналоги, паклитаксел и его производные, противовоспалительные лекарственные средства/ такие средства, как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и кортикостероиды, сердечнососудистые лекарственные средства, содержащие понижающие уровень холестерина и давление крови средства, анальгетики, противорвотные средства, содержащие антагонисты рецепторов гистамина Н1, ΝΚ1 и 5-НТ3, кортикостероиды и каннабиноиды, антипсихотические средства и антидепрессанты, включая ингибиторы захвата серотонина, простагландины и их производные, вакцины и модуляторы костных процессов. Диагностические средства содержат радиоактивные метки и контрастирующие средства, включая средства, усиливающие контрастность рентгеновских лучей, ультразвука и МКЕ Питательные вещества включают витамины, коферменты, биологически активные добавки и пр.
Особенно подходящие активные средства содержат средства, которые в нормальных условиях имели бы короткое время пребывания в организме из-за быстрого распада или экскреции, и средства с плохой пероральной биодоступностью. Они содержат активные средства на основе пептидов, белков и нуклеиновых кислот, гормонов и других встречающихся в природе средств в их природной или модифицированной формах. Путем введения таких средств в виде композиции для депонирования, которую получают из композиции-предшественника по настоящему изобретению, средства обеспечивают устойчивый уровень на протяжении промежутка времени, длительность которого может составлять сутки, недели или даже несколько месяцев, несмотря на наличие высоких скоростей клиренса. Это обеспечивает явные преимущества в показателях стабильности и соблюдения пациентами схемы и режима лечения по сравнению с многоразовой ежесуточной дозировкой в течение того же самого промежутка времени. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активное средство, таким образом, имеет время биологического полувыведения (при проникновении в кровяную систему) менее 1 суток, предпочтительно, менее 12 часов, и, более предпочтительно, менее 6 часов. В некоторых случаях это время может быть коротким, например 1-3 ч или менее. Подходящими средствами также являются средства с плохой пероральной биодоступностью, по сравнению с той, которая достигается при инъекции, когда активное средство также или альтернативно имеет биодоступность ниже 20%, или предпочтительно ниже 2%, более предпочтительно ниже 0,2%, и, еще более предпочтительно, ниже 0,1% в оральных составах.
Активные агенты на основе пептидов и белков содержат лекарственные средства для человека и ветеринарии, выбранные из группы, состоящей из адренокортикотропного гормона (АСТН) и его фрагментов, ангиотензина и родственных ему пептидов, антител и их фрагментов, антигенов и их фрагментов, атриальных натрийуретических пептидов, биоадгезивных пептидов, брадикининов и родственных им
- 15 028040 пептидов, кальцитонинов и родственных им пептидов, вазоактивных интестинальных пептидов (У1Р), содержащих гонадотропин-высвобождающий гормон (ОНКН), глюкагона и секретина, опиоидных пептидов, содержащих проопиомеланокортиновые (РОМС) пептиды, энкефалиновых пентапептидов, продинорфиновых пептидов и родственных им пептидов, панкреатических пептидоподобных нейропептидов, связанных с полипептидами (ΝΡΥ), пептидами ΥΥ (ΡΥΥ), панкреатических полипептидов (ΡΡΥ), фрагментов рецепторпых белков клеточной поверхности, хемотаксических пептидов, циклоспоринов, цитокинов, динорфинов и родственных им пептидов, эндорфинов и фрагментов Р-лидотропина, энкефалина и родственных ему белков, ингибиторов ферментов, иммуностимулирующих пептидов и полиаминокислот, фрагментов фибронектина и родственных ему пептидов, желудочно-кишечных пептидов, агонистов и антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (ОиКН), глюкагоноподобных пептидов 1 и 2. пептидов, высвобождающих гормон роста, иммуностимулирующих пептидов, инсулинов и инсулиноподобных факторов роста, интерлейкинов, гормонов, высвобождающих лютенизирующий гормон (ЬНКН) и родственных им пептиды (которые являются эквивалентным агонистам ОпКН, как описано ниже), агонисты и антагонисты рецептора меланокортипа, меланоцит-стимулирующих гормонов и родственных им пептидов, пептидов, относящихся к сигналу ядерной локализации, нейротензинов и родственных им пептидов, нейротрансмиттерных пептидов, опиоидных пептидов, окситоцинов. вазопрессинов и родственных им пептидов, паращитовидного гормона и его фрагментов, протеинкиназ и родственных им пептидов, соматостатинов и родственных им пептидов, субстанции Р и родственных ей пептидов, трансформирующих факторов роста (ТОР) и родственных им пептидов, фрагментов фактора некроза опухолей, токсинов и токсоидов и функциональных пептидов, таких как противораковые пептиды, включая ангиостатины, антигипертензивные пептиды, пептиды, обладающие противосвертывающим действием, и противомикробных пептидов, выбранных из группы, состоящей из белков, таких как иммуноглобулины, ангиогенины. морфогенные белки кости, хемокины, колониестимулирующие факторы (С8Р), цитокины, факторы роста, интерфероны (тип I и II). интерлейкины, лептины, факторы, ингибирующие лейкемию, факторы стволовых клеток, трансформирующие факторы роста и факторы некроза опухолей. Интересным классом биологически активных средств, подходящих для настоящего изобретения, являются пептидные гормоны, содержащие следующие: семейство гликопротеиновых гормонов (гонадотропины (ЬН, Р8Н, НСО), тиреостимулирующий гормон (Т8Н); семейство проопиомеланокортина (РОМС). адренокортикотропный гормон (АСТН); гормоны задней доли гипофиза, содержащие вазопрессин и окситоцин, семейство гормонов роста, содержащие гормон роста (ОН), хорионический соматомаммотропный гормон человека (ЬС8), пролактин (РКЬ), семейство панкреатических полипептидов, содержащих РР, ΡΥΥ и ΝΡΥ; меланиноконцентрирующий гормон, (МСН); орексины; желудочнокишечные гормоны и пептиды, содержащие ОЬР-1 и О1Р; грелин и обестатин; гормоны жировой ткани и цитокины, содержащие лептин. адипонектин, и резистин; натрийуретические гормоны; паратиреоидный гормон (РТН): семейство кальцитонина с кальцитонином и амилином; панкреатические гормоны, содержащие инсулин, глюкагон и соматостатин. Все синтетические пептиды, разработаны для того, чтобы иметь аналогичные рецептору спектры сродства, как выше упомянутые пептиды, которые также очень подходят для настоящего изобретения.
Дополнительным значительным преимуществом композиций для депонирования по-настоящему изобретению является то. что активные средства высвобождаются постепенно в течение продолжительных периодов, без необходимости повторной дозировки. Композиции, таким образом, хорошо подходят для ситуаций, когда согласие пациента является проблематичным, не заслуживающим доверия, или в случаях, когда уровень дозировки является крайне важным, например, с психотропными действиями, которые имеют узкое терапевтическое окно, и которые введят детям или людям, чей режим жизни является несовместимым с надежным режимом дозирования и в случае активных веществ уровня жизни, когда неудобство повторных дозировок может перевесить выгоду действия. Конкретные классы активных веществ, для которых этот аспект предлагает особое преимущество, содержат контрацептивы, гормоны, в том числе противозачаточные гормоны, и, в частности, гормоны, применяемые для детей, такие как гормон роста, анти-наркотические средства и препараты, используемые в лечении плохопослушного населения, например пациентов, страдающих от шизофрении, болезни Альцгеймера или Паркинсона, антидепрессанты и противосудорожные.
Катионные пептиды являются особенно подходящими для применения, когда часть композициипредшественника содержит анионное амфифильное вещество, такое как жирная кислота или анионный липид, содержащие фосфатидную кислоту, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин. В этом варианте осуществления настоящего изобретения, предпочтительные пептиды содержат октреотид, ланреотид, кальцитонин, окситоцин, интерферон-бета и -гамма, интерлейкины 4, 5, 7 и 8 и другие пептиды, имеющие изоэлектрическую точку выше рН 7, особенно выше рН 8.
В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению является такой, что обращенная мицеллярная кубическая (12) фаза, или смешанная фаза, содержащая 12 фазу, образуется при воздействии жидкостей на водной основе, и в композиции содержится полярное активное средство. Особенно подходящие полярные активные средства содержат пептидный и белковые активные средства, олигонуклеотиды, и небольшие водорастворимые активные средства, содержащие
- 16 028040 перечисленные выше. Особенно интересными в этом аспекте являются пептид октреотид и другие пептиды, родственные соматостатину, интерфероны альфа и бета. глюкагоноподобные пептиды 1 и 2, лупрорелин и другой агонист ОпКН, абареликс и другие антагонисты ОпКН. интерферон-альфа и -бета, золендронат и ибандронат и другие бисфосфонаты.
Так как все агонисты μ-опиоидных рецепторов, которые выбирают для лечения хронической боли средней и высокой интенсивности (морфин, гидроморфон, фентанил. метадон, оксикодон, и бупренорфин), имеют одинаковый механизм действия, их физиохимические и фармакокинетические характеристики являются более важными при определении соответствующего пути введения и состава продукта, который будет использоваться. Например, короткий период полувыведения опиоидов, таких как морфин, гидроморфон и оксикодон, требуют, чтобы эти средства вводили часто, для того, чтобы достигнуть круглосуточной анальгезии, которая делает их прекрасными кандидатами для составов с продолжительным действием высвобождения. Фентанил и бупренорфин претерпевают значительный эффект первого прохождения и нуждаются в достаточной биодоступности после орального введения. Вместе с их высокой активностью, фентанил и бупренорфин являются прекрасными кандидаты для продолжительного действия инъекции состава для депонирования по настоящему изобретению. Суфентанил, ремифентанил, оксиморфон, диморфон, дигидроэторфин, диацетилморфин являются другими потенциальными агонистами опиоидного рецептора, пригодными для настоящего изобретения.
Бупренорфин также используют для поддерживающей терапии при опиоидной зависимости, также как при потенциально кокаиновой, амфетаминовой и мет-амфетаминовой зависимости, в случаях, когда данные сублингвальные составы бупренорфина страдают от низкой биодоступности, высокой изменчивости и ограниченной продолжительности эффекта, в результате проблем с ответом на непредсказуемую дозу и симптомов отмены, особенно по утрам. Эти вопросы эффективно решены с помощью инъекции состава для депонирования по настоящему изобретению, как проблемы с ошибочным употреблением и неправильным указанием в случаях, когда необходимость высокой сублингвальный дозы разрабатывают с помощью инъекции, в случаях, когда эффект является значительно более высоким для той же дозы, что облегчает ошибочное употребление лекарственного средства. Аналогичным образом, антагонисты опиоида могут быть использованы для лечения наркомании с использованием удобной системы инъекции для депонирования, как предусмотрено в данном изобретении. Соответствующими антагонистами опиата для использования по настоящему изобретению являются налоксон, налмефен и налтрексон.
Нейролептические средства, содержащие рисперидон, илоперидон. палиперидон, оланзапин, зипразидон и арипипразол, также хорошо подходят для настоящего изобретения с учетом потенциала для улучшения соблюдения лечения пациентами, также как путем обеспечения стабильных уровней в плазме крови в течение долгого времени. Аналогичным образом, настоящее изобретение полезно при лечении деменции. болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, которые негативно влияют на когнитивные функции. Подходящие активные компоненты содержат донепезил, ривастигмин, галантамин. эмантин и прамипексол.
Особым преимуществом настоящего изобретения, если используется в комбинации с белковыми/пептидными активными средствами, является то, что подавляется аггрегация активного средства. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает предшественника для депонирования и, особенно, композиции для депонирования, как описано в данном документе, которые содержат по меньшей мере одно пептидное или белковое активное средство, отличающиеся тем, что не более чем 5% активного средства находится в агрегированной форме. Предпочтительно, не более чем 3% являются агрегированными, и, наиболее предпочтительно, не более чем 2% (особенно предпочтительно, менее 2%) находятся в агрегированной форме. Такая стабилизация неагрегированного белка является весьма выгодной с точки зрения высокой эффективности, низких побочных эффектов и предсказуемого профиля абсорбции. Кроме того, предполагается, что все больше и больше белковых/пептидных терапевтических средств будут иметь низкие уровни аггрегации белка, чтобы обеспечить разрешение регуляторного органа.
Агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (агонисты ОпКН) являются синтетические пептиды, созданные по образцу гипоталамического нейрогормона ОпКН, который взаимодействует с рецептором гонадотропин-высвобождающего гормона, чтобы выявить его биологическую реакцию, высвобождение гормонов гипофиза, фолликулстимулирующего гормона (Р8Н) и лютеинизирующего гормона (ЬН). Агонисты ОпКН полезны в лечении онкологических заболеваний, которые являются гормонально чувствительными и, в случаях, когда гипогонадное заболевание уменьшает шансы рецидива. Таким образом, они обычно используются при лечении рака простаты и используют пациентами с раком молочной железы. Другие области индикации содержат лечение задержки полового созревания у лиц с преждевременным половым созреванием, ведение женских расстройств, которые зависят от выработки эстрогена. Кроме того, женщины с меноррагией, эндометриозом, аденомиозом или миомой матки могут получать агонисты ОпКН для подавления активности яичников и вызывания гипоэстрогенного заболевания.
Агонисты рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН-КА), такие как леупролид (или леупрорелин), госерелин, гистрелин, трипторелин, бусерелин, деслорелин, нафарелин и родствен- 17 028040 ные им пептиды, используют или указывают для лечения различных заболеваний, в случаях, когда их обычно вводят в течение продолжительного периода времени. ОпКН-КА образуют предпочтительную группу активных средств для использования по настоящему изобретению.
Сам ОпКН представляет собой посттрансляционно модифицированный декапептид структуры ругоО1и-Н18-Тгр-§ег-Туг-О1у-Ьеи-Аг§-Рго-О1у-№Н2 (ОпРН-1). Также известны два натуральных варианта, ΟΝΚΗ-ΙΙ, который имеет замены 5-Н18, 7-Тгр, 8-Туг и ОпКНШ, который имеет замену 7-Тгр, 8-Ьеи. Известны некоторые пептидные аналоги с агонистическими свойствами, большинство которых имеют 10О1у-ХН2, замещенный на ΝΕΐ-Ν^. Фертирелин имеет только замену 10-О1у на Ν-Εΐ-ΝΧ тогда как аналоги имеют дополнительно замены помимо, ОпКН-Ι содержит леупрорелин (леупролид), (б-Э-Ьеи). бусерелин (6-§ет(Ви‘)), гистрелин (6-б-Н|5(1тЬ/1)), деслорелин (6-б-Ттр). Другим обычным нонапептидным агонистом является госерелин, который замещен на 6-§ет(Ви) и имеет 10-О1у®Н2, замещенный на Л/аС1у®Н2. И нарафелин (6-6-№ι1), и трипторелин (6-б-Ттр) сохраняют группу 10-О1у-ЯН2. Структуры двух наиболее распространенных агонистов ОпКН (леупролида и гозерелина) показаны ниже, как ацетатные соли.
Леупролид: руго-О1и-Н18-Тгр-§ег-Туг-О-Ееи-Ееи-Агд-Рго-^Е1-ХН2 (ацетат) Госерелин: руго- О1иН18-Ттр-§ег-Туг-О-§ег(Ви‘)- беи-Лгд-Рго-А/ёЕ^Н (ацетат).
Также известно небольшое число антагонистов ОпКН, тоже основанных на структуре ОпКН-Ι. Эти содержат абареликс (П-А1а-П-РЬе-О-А1а-8ег-Туг-О-А8р-Ееи-Еу8('Рг)-Рго-П-А1а), антареликс (Ό-Ν;·ι1-ΌРНе-О-Ра1-8ег-РНе-О-Нс11-бен-бу5('Рг)-Рго-О-А1а); цетрореликс (О-ШбО-РНе-О-РабЗег-Туг-О-СП-беиАт§-Рто-П-А1а), ганиреликс (П^а1-О-РЬе-О-Ра1-8ег-Туг-О-ЬАг§-Ееи-НАг§-Рго-П-А1а), итреликс (Ό-№·ι1О-Р11е-О-Ра65>ег-№сбу5-О-№сбу5-беи-бу5('Рг)-Рго-О-А1а) и №1-С1и (П-№1-П-РЬе-О-Ра1-8ет-П-О1и-ОО1и-Ееи-Агд-Рго-Э-А1а).
Введение однократных доз агониста ОпКН, такого как леупролид, стимулирует питуитарное высвобождение гонадотропинов (например, ЬН и Р8Н), что приводит к увеличению концентрации ЬН и Р8Н в сыворотке крови и стимуляции яичникового и тестикулярного стероидогенеза. Транзиторное повышение активности в сыворотке крови тестостерона и дигидротестостерона (ЭНТ) у мужчин и концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке крови у женщин в пременопаузе наблюдается на протяжении первоначальной терапии с однократными суточными дозами лекарственного средства.
Хоть эффект высокоактивного агониста ОпКН на протяжении краткосрочной и/или интермиттирующей терапии является стимулированием стероидогенеза, основным эффектом препарата у животных и человека во время длительного применения является ингибирование секреции гонадотропина и подавление яичникового и тестикулярного стероидогенеза. Точный механизм(ы) действия до конца не выяснен, но непрерывная терапия с агонистом ОпКН очевидно приводит к уменьшению количества питуитарных ОпКН и/или тестикулярных ЬН рецепторов, что приводит к питуитарной и/или тестикулярной десинсибилизации, соответственно. Лекарственное средство, по-видимому, не влияет на сродство рецептора к гонадотропинам. Механизм действия леупролидов также может содержать ингибирование и/или индуцирование энзимов, которые контролируют стероидогенез. Другие механизмы действия могут содержать секрецию молекулы ЬН с измененной биологической активностью или ослабление нормальных пульсирующих моделей секреции ЬН и Р8Н.
Ряд серьезных медицинских показаний связаны с, и/или подвержены влиянию, концентрацией гонадных стероидных гормонов. К ним относятся некоторые опухолевые заболевания, в том числе рак, особенно рак молочной железы и простаты, доброкачественная гипертрофия; преждевременное или позднее половое созревание у подростков; гирсутизм; болезнь Альцгеймера; и определенные заболевания связанные с репродуктивной системой, такие как гипогонадизм, ановуляции, аменорея, олигоспермия. эндометриоз, лейомиомы (миомы матки), предменструальный синдром и поликистозные болезни яичников. Контроль за этой системой также важен в способах оплодотворения ш убго.
Хоть лечение агонистом ОпКН может предполагать усугубление заболеваний, подверженных влиянию концентрации гонадного стероидного гормон, снижение количества эффекта, описанного выше, приводит к снижению этих гормонов до сокращенного уровня, если терапия длится в течение времени около 2 недель или дольше. В результате, гормон-восприимчивые опухоли, такие как определенный рак простаты и молочной железы, а также преждевременное половое созревание и многие другие заболевания, указанные выше, могут быть нормализованы или облегчены с помощью продолжительной терапии агонистом ОпКН.
Композиции-предшественники по настоящему изобретению содержат один или более аналог ОпКН или другое активное средство (смотри выше) (которые в данном документе относятся к активному средству посредством любой ссылки). Поскольку ОпКН является пептидным гормоном, обычные аналоги ОпКН являются пептидами, особенно из 12 или меньше аминокислот. Предпочтительно, подобное пептиды будут структурно родственными ОпКН Ι, ΙΙ и/или ΙΙΙ, и/или одному или более известным аналогам, в том числе те, которые перечислены здесь. Пептиды могут содержать только аминокислоты, выбранные из 20 α-аминокислот, указанных в генетическом коде, или, более предпочтительно, могут содержать их изомеры и другие натуральные и ненатуральные аминокислоты, (как правило α-, β- или γ- аминокисло- 18 028040 ты) и их аналоги и производные. Предпочтительные аминокислоты включают приведенные выше в качестве компонентов известных аналогов СпКН.
Аминокислотные производные являются особенно полезными на конце пептидов, в случаях, когда концевая амино- или карбоксилатная группа могут быть, замещены на, или любой другой функциональной группой, такой как гидроксильная, алкоксильная. карбоксильная, сложноэфирная, амидная, тио, амидо, амино, алкиламино, ди- или три-алкиламино, алкил (под которым повсюду в данном документе подразумевается алкил С1-С12, предпочтительно алкил С1-С6, например, метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изо-, втор- или трет-бутильные и т.д. ), арильная (например, фенильная, бензольная, нафтил, и т.д.) или другие функциональные группы, предпочтительно, по меньшей мере с одним гетероатомом и, предпочтительно, имеющие в общем не более чем 10 атомов, более предпочтительно, не более чем 6.
Особенно предпочтительные аналоги СпКН ограничены пептидами от 6 до 12 альфа-аминокислот, конкретные примеры которых включают те, которые указаны выше, и, в частности, лейпролид и гозерелин, из последовательностей, указанных выше.
С помощью выражения аналоги СпКН, используемого в данном документе, обозначают любой агонист или антагонист СпКН, предпочтительно пептиды, пептидные производные или пептидные аналоги. Пептидные производные агонистов СпКН являются наиболее предпочтительными, такими как указанные выше, и, особенно, леупролид или госерелин.
Аналог СпКН в целом получает от 0,02 до 12 мас.% общего количества состава. Обычные количества составляют от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,2 до 8% и более предпочтительно от 0,5 до 6%. Аналог СпКН, который содержит от около 1 до 5%. является наиболее предпочтительным.
Дозы аналога СпКН, подходящие для включения в композицию, и, таким образом, объем композиции, который используют, будут зависеть от скорости высвобождения (которая контролируется, например, с помощью типа растворителя и использования количества) и продолжительности высвобождения, а также желаемого терапевтического уровня, активности специфического средства и скорости клиренса определенного выбранного активного средства. Обычно является подходящим количество от 0,1 до 500 мг на дозу, способное обеспечить терапевтический уровень в течение от 7 до 180 дней. Она предпочтительно будет содержать от 1 до 200 мг. В случае леупролида или гозерелина, уровень обычно составляет от 1 до 120 мг (например, при продолжительности от 30 до 180 дней). Предпочтительно, количество леупролида составляет от около 0,02 до 1 мг в день между инъекциями, в случае депонирований, разработанных для высвобождения в течение от 30 дней до 1 года, предпочтительно от 3 до 6 месяцев. Очевидно, стабильность активного средства и линейность скорости высвобождения будет означать, что между загрузкой и продолжительностью может существовать линейная зависимость. Депонирование, вводимое каждые 30 дней, имеет, например, от 2 до 30 мг. или депонирование на 90 дней имеет от 6 до 90 мг активного средства, такого как один из аналогов СпКН, указанных в данном документе.
В случаях, когда активное средство содержит антагонист 5НТ3, или антагонист 5НТ3 второго поколения, является предпочтительным выбранный из одансетрона, трописктрона, гранисетрона, доласетрона, палоносетрона, алосетрона, цилансетрона и/или рамосетрона или их смесей. Дозы антагониста 5НТ3, подходящие для включения в состав, и, таким образом, объем используемого состава, будут зависеть от скорости высвобождения (которая контролируется, например, с помощью типа растворителя и использования количества) и продолжительности высвобождения, а также желаемого терапевтического уровня, активности специфического средства и скорости клиренса определеного выбранного активного средства. Обычно подходящее количество, которое составляет от 1 до 500 мг на дозу, обеспечивает терапевтический уровень в течение от 5 до 90 дней. Это предпочтительно составляет от 1 до 300 мг. В случае гранисетрона, уровень обычно составляет от около 10 до 180 мг (например, при продолжительности от 3 до 60 дней). Предпочтительно, количество гранисетрона составляет от около 0,2 до 3 мг в день между инъекциями, при депонированиях, разработанных для высвобождения в течени от 30 дней до 1 года, предпочтительно от 3 до 6 месяцев. Очевидно, стабильность активного средства и линейность скорости высвобождения будет означать, что между загрузкой и продолжительностью не может существовать линейная зависимость. Депонирование, вводимое каждые 30 дней, имеет, например, от 2 до 30 мг или депонирование на 90 дней имеет от 6 до 90 мг активного средства.
Соматостатины (факторы, угнетающие выделение гормона роста, 88Т) являются натуральными пептидными гормонами с широким распространением у животных, действующими в качестве нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и имеющими различные паракринные/аутокринные регуляторные воздействия на некоторые ткани. Два биологически активных продукта известны у более высоких видов, 88Т-14 и 88Т-28, родственные 88Т- 14, продленные на Ν-конце.
88Т-14 представляет собой циклический пептидный гормон, состоящий из 14 остатков, который имеет последовательность А1а-О1у-Су5-Ьу5-А5п-РЬе-РЬе-Тгр-Ьу5-ТЬг-РЬе-ТЬг-8ег-Су5, в случаях, когда два остатка цистеина соединены с помощью дисульфидного мостика для образования β-петли типа II в ключевой связывающей последовательности РЬе-Ттр-Ьук-ТЬт. Биологический период полувыведения натурального 88Т-14 является очень коротким (1-3 мин) и так, что это само по себе не является жизнеспособным терапевтическим средством в данных составах, но при возрастании количества агонистов
- 19 028040 рецептора соматостатина становится доступным с более высокими активностями и/или более продолжительными временами клиренса ΐη νίνο.
Агонисты рецептора соматостатина (8КА), такие как 88Т-14, 88Т-28, октреотид, ланреотид, вапреотид, пасиреотид (8ΘΜ 230) и родственные им пептиды, используют или указывают при лечении множества заболеваний в случаях, когда они обычно введены в течение длительного периода. 8ИА образуют предпочтительную группу активных средств для использования в настоящем изобретении.
Октреотид, например, представляет собой синтетический октапептид с последовательностью I)Рйе-Суз-Рйе-О-Тгр-йуз-Тйг-Суз-Тйг-οΙ (дисульфидный мостик 2-7) и обычно вводят в виде ацетатной соли. Это производное 88Т-14 сохраняет ключевую β-петлю Рйе-(В)Тгр-йуз-Тйг. которая требуется для 88Т-подобной активности ΐη νίνο, в отличие от природного гормон, имеет конечный период полувыведения около 1,7 ч. Октреотид используют в лечении заболеваний, содержащих карциноидные опухоли и акромегалию, и, как правило, вводят в течение многих недель, или чаще многих месяцев или лет. Агонисты рецептора соматостатина представляют определенный интерес в случае лечения многих различных типов рака, начиная с широкого спектра опухолей, которые, как установлено, экспрессируют рецепторы соматостатина (88ТК). Существует пять известных типов 88ТК (88ТК1-88ТК5), которые демонстрируют одинаково высокое сродство к 88Т-14. Наиболее изученные агонисты рецептора соматостатина, в том числе октреотида, демонстрируют высокую избирательность по отношению к 88ТК2 и 88ТК5; так, октреотид представляет особый интерес для лечения опухолей, экспрессирующих эти типы рецепторов.
Наиболее распространенным простым составом октреотида является сандостатин (КТМ) от ΝοναίΐΪ3. Он представляет собой раствор на водной основе для подкожной (п/к) инъекции, и доза в 100 мкг достигает пиковой концентрации 5,2 нг/мл спустя 0,4 ч после инъекции. Продолжительность действия может составлять до 12 часов, но п/к дозирование обычно проводят каждые 8 ч. Очевидно, п/к инъекция 3 раза в день в течение месяцев или лет не является идеальным режимом дозирования.
Пасиреотид представляет собой мультирецепторноориентированный аналог соматостатина с высоким сродством к рецептору соматостатина субтипов зз!г 1,2,3 и зз!г5, который был разработан для лечения нейроэндокринных заболеваний. В настоящее время разработаны два состава пасиреотида: состав с быстрым высвобождением для подкожной (п/к) инъекции и состав устойчивого высвобождения (ЙАН). Структура пасиреогида выглядит следующим образом:
Пасиреотид был первоначально разработан Νοναι^ Рйагта для лечения болезни/синдрома Кушинга и акромегалии, но обладает потенциальной применимости в лечении ряда заболеваний, для которых указаны аналоги соматостатина, такие как октреотид, в том числе карциноидные опухоли.
После однократной подкожной дозы пасиреотида, уровни плазмы человка обычно достигают пика быстро, от около 15 мин до 1 ч после дозирования, с первоначальным периодом полувыведения 2-3 ч после этого пика. Хоть клиренс периода полувыведения больше для более поздних фаз, ясно, что Смаксимальная/Ссредняя в случае подобное доставки будет достаточно высоким.
Пасиреотид ЙАН является составом пасиреотида продолжительного действия, который отвечает на некоторые из указанных выше вопросов. Тем не менее, это система, основанная на полимерных микрочастицах с неотъемлемыми ограничениями, присущими такой системе, как известно в данной области техники и описано в данном документе выше.
Карциноидные опухоли представляют собой опухоли кишечника, возникающие из специализированных клеток с паракринными функциями (клетки АРНО). Первичная опухоль обычно находится в аппендиксе, в случаях, если является клинически доброкачественной. Вторичные, метастатические, кишечные карциноидные опухоли секретируют избыточное количество вазоактивных веществ, в том числе серотонина. брадикинина, гистамина, простагландинов и полипептидных гормонов. Клиническим результатом является карциноидный синдром (синдром эпизодического покраснения кожи, цианоз, боль в животе и диарея у пациента с пороком клапана сердца и. реже, астмой и заболеванием суставов). Эти опухоли могут расти в любом месте желудочно-кишечного тракта (и в легких) с приблизительно 90% в аппендиксе. Остальное наблюдается в подвздошной кишке, желудке, толстой или прямой кишке. В настоящее время лечение карциноидного синдрома начинается с в/в болюсной инъекции, с последующей в/в инфузией. Когда достигается достаточный эффект на симптомы, начинают лечение с составом октреотида для депонирования, приготовленным в микросферах полилактид-ко-гликолида (РЙСА). Тем не
- 20 028040 менее, на протяжении первых двух недель или более после инъекции депонирования, рекомендуются ежедневные п/к инъекции октреотида для компенсации медленного высвобождения из сфер ΡΕΟΑ.
Некоторые из композиций-предшественников по настоящему изобретению содержат соли одного или более агонистов рецептора соматостатина (которые являются предпочтительными примерами пептидных активны средств, которые в данном документе, в свою очередь, предполагаются при любой ссылке на активные средства). Поскольку §§Т-14 представляет собой пептидный гормон, обычные агонисты рецептора соматостатина являются пептидами, особенно из 14 или менее аминокислот. Предпочтительно, такие пептиды будут структурно ограничены, например тем, что являются циклическими и/или имеют по меньшей мере одну внутримолекулярную сшивку. Очень подходят амидные, сложноэфирные или особенно дисульфидные связки. Предпочтительные затрудненные пептиды имеют β петлю типа-2. Подобная петля присутствует в ключевой области соматостатина. Пептиды могут содержать только аминокислоты, выбранные из 20 α-аминокислот, указанных в генетическом коде, или, более предпочтительно, могут содержать их изомеры и другие натуральные и ненатуральные аминокислоты, (обычно α-, β- или γ-, Ь- или Ό-аминокислоты) и их аналоги и производные. Термин агонист рецептора соматостатина, который используют в данном документе, может также необязательно включать 88Т-14 и/или 88Т-28, так как они являются жизнеспособными пептидными активными средствами, если приготовлены в виде соли в медленно высвобождающихся составах с очень высокой эффективностью, описанных в данном документе.
Производные аминокислот и аминокислот, обычно не используемые для синтеза белка, особенно полезны на концах пептидов, в случаях, когда концевая амино или карбоксилатная группа может быть, замещена на, или любой другой функциональной группой, такой как гидроксильная, алкоксильная, сложноэфирная, амидная, тио, амино, алкиламино, ди- или три-алкиламино, алкил (под которым повсюду в данном документе подразумевается алкил С1-С18, предпочтительно алкил С1-С8, например, метильная. этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изо-, втор- или трет-бутильные и т.д.). арильная (например, фенильная, бензольная, нафтил, и т.д.) или другие функциональные группы, предпочтительно с по меньшей мере одним гетероатомом и предпочтительно имеющие в общем не более чем 10 атомов, более предпочтительно, не более чем 6.
Особенно предпочтительными агонистами рецептора соматостатина являются затрудненные пептиды от 6 до 10 α-аминокислот, определенные примеры которых содержат октреотид, ланреотид (последовательности ХН2-(с)ХарЬ-Сук-Тут-(с)Тгр-Еук-Уа1-Сук-ТЬт-СОХН2 и их циклическое производное последовательности ХН2-(п)ХарЬ-Сук-Тут-(п)РЬе-Еук-Уа1-Сук-ТЪт-СОХН2, каждая из которых имеет внутримолекулярную дисульфидную сшивку Сук-Сук), 8ОМ 230 (смотри структуру выше) и вапреотид. Наиболее предпочтительными являются октреотид и пасиреотид.
Агонист рецептора соматостатина, как правило, получают от 0,1 до 10 мас.% общего количества состава. Обычные величины составляют от 0,5 до 9%, предпочтительно от 1 до 8% и более предпочтительно от 1 до 7%. Содержание агониста рецептора соматостатина от 2 до 5% является наиболее предпочтительным.
Дозы агониста рецептора соматостатина, подходящие для включения в композицию, и, таким образом, объем композиции, который используют, будут зависеть от скорости высвобождения (которая контролируется, например, с помощью типа растворителя и использования количества) и продолжительности высвобождения, а также желаемого терапевтического уровня, активности и скорости клиренса определеного выбранного активного средства. Обычно подходящим является количество от 1 до 500 мг на дозу, которое обеспечивает терапевтический уровень в течение от 7 до 90 дней. Это, предпочтительно, составляет от 5 до 300 мг. В случае октреотида, уровень обычно составляет от около 10 до 180 мг (например, при продолжительность от 30 до 90 дней). Предпочтительно, количество октреотида составляет от около 0,2 до 3 мг в день между инъекциями. Таким образом, депонирование, которое введят каждые 30 дней, имеет от 6 до 90 мг, или депонирование на 90 дней составляет от 18 до 270 мг октреотида.
В случае пасиреотида, дозировка обычно составляет от около 0,05 до 40 мг в неделю продолжения депонирования, предпочтительно, от 0,1 до 20 мг в неделю продолжения (например, от 1 до 5 мг в неделю), при продолжительности от 1 до 24 недель, предпочтительно, от 2 до 16 (например, 3, 4, 8, 10 или 12) недель. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения субстанция-кандидат может быть приготовлена для еженедельной дозирование (например, каждые 7+1 дней). Подходящей является общее количество дозы пасиреотида от 0,05 до 250 мг на дозу, которое обеспечивает терапевтический уровень в течение от 7 до 168 дней. Предпочтительным является от 0,1 до 200 мг, например, от 0,2 до 150 мг, от 0,1 до 100 мг, от 20 до 160 мг, и т.д. Очевидно, стабильность активного средства и эффекты на скорость высвобождения будут означать, что между загрузкой и продолжительностью не может быть линейной зависимости. Депонирование, вводимое каждые 30 дней, имеет, например, от 0,2 до 20 мг пасиреотида, или при депонировании в течение 90 дней имеет от 30 до 60 мг пасиреотида.
В случаях, когда соль пептидного активного средство, такого как а 8ΚΑ, используют в составах по настоящему изобретению, это представляет собой биологически приемлемую соль. Подходящие соли содержат ацетаты, памоаты, хлориды или бромиды. Хлорид является наиболее предпочтительным.
- 21 028040
Количество биологически активного средства, приготовленного с композициями-предшественниками по настоящему изобретению, будет зависеть от функциональной дозы и периода, на протяжении которого композиция для депонирования, которую получают для введения, обеспечивает устойчивое высвобождение. Обычно, доза, приготовленная для определенного средства, является близкой к эквиваленту нормальной суточной дозы, множенной на количество дней, в течение которых обеспечивают состав для высвобождения. Очевидно, это количество будет нуждаться в приготовлении, чтобы принять во внимание любые негативные последствия большой дозы в начале лечения и, таким образом, вообще будет максимальной используемой дозой. Точное количество, пригодное в любом случае, можно легко определить с помощью соответствующих экспериментов.
Предпочтительно, композиция-предшественник по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 10 масс. % указанного активного средства массы компонентов а) + Ь) + с) (и ά) в случаях, если присутствует).
Предпочтительное активное средство, если присутствует, представляет собой выбранное из: интерферонов; агонистов ОпКН, буселерина, деслорелина, госерелина, леупрорелина/леупролида, наферелина и трипторелина; антагонистов ОпКН, например, цетрореликса, ганиреликса, абареликса, дегареликса; глюкагон-подобного пептида-1 (ОЬР-1) и их аналогов, например, ОЬР-1(7-37), амида ОЬР-1(7-36), лираглутида, эксанатида и ликсисенатида (АУЕ0010); глюкагон-подобных пептидных агонистов 2 (ОЬР-2) и их аналогов, например, ОЬР-2 и элсиглутида (2Р1846); ингибиторов ЭРР1У; соматостатинов 88Т-14 и 88Т-28 и агонистов рецептора соматостатина (88ТК), например, октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида.
Другие пептиды, подходящие для настоящего изобретения, содержат: ангиопептин, ангиотензин I, II, III, антилейкинат, противовоспалительный пептид 2, апротинин, брадикинин, бомбезин, кальцитонин, калыштриол, холецистокинин (ССК), колопие-стимулирующий фактор, кортикотропин-высвобождающий фактор, С-пептид, ЭОЛУР. тетрапептиды производные дерморфин (ТЛР8 ), динорфин, эндорфины, эндостатин, эндотелии, эндотелии-1, энкефалины, эпидермальный фактор роста, эритропоэтин, фактор роста фибробластов, фолликулостимулирующий гормон, фоллистатин, фоллитропин, галанин, галанин-подобный пептид, галектин-1, гастрин, гастрин-высвобождающий пептид, О-С8Р. грелин, глиальный нейротрофический фактор. ОМ-С8Р, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, гормон роста, фактор, стимулирующий выделение гормона роста, фактор роста гепатоцитов. инсулин, инсулиноподобныее факторы роста-! и I, интерфероны, интерлейкины, лептин, фактор, ингибирующий лейкемию, меланокортин 1, 2, 3, 4, меланостимулирующий гормон метастин, моноцитарный хемотактический белок-1 (МСР-1), морфицептин, МЕР1-40, нейропептид Υ, нейропептид V, орексин-А & орексин-В, окситоцин р21-С1р1/^У АР-1, ТАТ гибридный белок, паратироидный гормон, фактор роста пигментного эпителия (РЕЭР), пептид, пептид, области ручки прорелина, пептид ΥΥ (3-36), фактор активации тромбоцитов, фактор роста тромбоцитов, декапептид прорелин, протегрин-1, РК39. пролактин, релаксин, секретин, субстанция Р, фактор некроза опухоли, урокортин, фактор роста эндотелия сосудов, вазоактивный интестинальный пептид, вазопрессин.
Наиболее предпочтительным активным средством являетя по меньшей мере одно, выбранное из бупренорфина, окгреотида, пасиреотида, леупролид и госерелин. Например, по меньшей мере одно, выбранное из бупренорфина, леупролида и госерелина.
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимом ко всем аспектам настоящего изобретения, активное средство содержит агонисты рецептора соматостатина, другими словами, активное средство не содержит какого-либо агониста рецептора соматостатина.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения активное средство, если оно присутствует, может исключить определенные специфические агонисты рецептора соматостатина, а именно, пасиреотид, октреотид и/или их соли и смеси. В этом варианте осуществления настоящего изобретения активное средство может содержать агонисты рецептора соматостатина, за исключением пасиреотида, октреотида и/или их солей и смесей.
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимом ко всем аспектам настоящего изобретения, следующая композиция-предшественник, вместе с устройством и наборами, содержащими указанную композицию-предшественник, способы ее образования и/или доставки и использование указанной композиции-предшественника могут быть исключены: композиция-предшественник, содержащая нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью:
a) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях;
- 22 028040
с) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего органического растворителя с низкой вязкостью; отличающаяся тем, что от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, которое содержит по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, растворяют или диспергируют в смеси с низкой вязкостью; и отличающаяся тем, что композицияпредшественник образует, или способна образовать, по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе.
Природа компонентов композиций-предшественников по настоящему изобретению проявляется в том, что они, как правило, являются природными и имеют высокую биосовместимость. Таким образом они вызывает малое, или вообще не вызывают, раздражение при контакте с поверхностью тела и могут служить для образования успокоительного и/или устойчивого слоя на подобной поверхности, в подобных случаях, дополнительный эффект может обеспечиваться с помощью действия биологически активного средства, такого как любой из описанных в данном документе. Тем не менее, положительное свойство может существовать в результате физических и/или биологических эффектов композициипредшественника и/или композиции продолжительного действия, которая образуется при введении.
Так, в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное биологически активное средство может отсутствовать в любой из композиций, описанных в данном документе, где позволяет контекст.
Введение
Способ введения, подходящий для указанного выше способа по изобретению, будет являться способом, пригодным для заболевания, которое нужно лечить, и для используемого биоактивного средства. Термин парентеральный, который используют в данном документе, учитывает его установленное значение сквозь кожу, а не все неоральные пути. Таким образом, парентеральное прежде всего представляет собой введение с помощью инъекции, инфузии и аналогичное способов (таких как инъекция без иглы). Термин непарентеральный, таким образом, охватывает другие пути применения, не сквозь кожу. Парентеральное депонирование, таким образом, получают с помощью парентерального (например, инъеции, такой как подкожная или внутримышечная инъекция) введения, в то время как непарентеральное (например, пероральное. наружное) депонирование состава может быть образовано с помощью введения на поверхность кожи, слизистые оболочки и/или ногти, на офтальмологическую, назальную, оральную или внутреннюю поверхности или в полости, такие как назальная, ректальная, вагинальная или буккальная полости, пародонтальный карман или полости которую получают после выделения натуральной или имплантированные структура или перед постановкой имплантата (например, сустава, стента, косметического имплантата, зуба, зубной пломбы или другого импланта).
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, композиции-предшественники по настоящему изобретению в целом вводят парентерально. Это введение в целом не является внтрисосудистым способом, но предпочтительно является подкожной внутриполостной или внутримышечной. Как правило, введение осуществляют с помощью инъекции, термин которой используют в данном документе для обозначения любого способа, с помощью которого состав проходит сквозь кожу, например, с помощью иглы, катетера или безыгольного инъектора.
В парентеральных (особенно подкожных (п/к)) предшественниках для депонирования, предпочтительными активными средствами являются средства, подходящие для системного введения, включая антибактериальные средства (амикацин, моноциклин и доксициклин), местные и системные анальгетики (включающие бупивакаин, трамадол, фентанил, морфин, гидроморфон, метадон, оксикодон, кодеин, аспирин, ацетаминофен), иммуносупрессанты (такие как талидомид, леналидомид, сиролимус, дефоролимус, эворолимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус), ΝδΆΙΌδ (такие как ибупрофен, напроксен, кетепрофен, диклофенак, индометансин, сулиндак, толметин, салициловые кислоты, такие как салициламид, дифлунизал), ингибиторы Сох1 или Сох2 (такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб), противораковые агенты (включая октреотид, ланреотид, бусерелин, лупрорелин, госерелин, трипторелин, аворелин, деслореин, абареликс, дегареликс, фулвестрант, интерферон-альфа, интерферон-бета, дарбепоэтин-альфа, эпоэтин-альфа, -бета, -дельта, цитарабин, доцетаксель и паклигаксел), противорвотные средства (такие как гранисетрон, одансетрон, палонсетрон, парепитант. фозапрепитант, нетупитант, дексаметазон, в частности антагонисты 5НТ3 или второго поколения антагонистов 5НТ3, предпочтительно выбранных из одансетрона, трописетрона, гранисетрона, доласетрона, палоносетрона. алосетрона, цилансегрона и/или рамосетрона или их смесей), нейролептические средства (подобные бромперидолу. рисперидону, оланзапину, илоперидону, палиперадону, пипотиазину и зуклопентиксолу), противовирусные агенты, антиконвульсанты (например, тиагабин, топирамат или габапентин) или никотин, гормоны (такая как тестостерон, ципионат тестостерона и ундеканоат тестостерона, медроксипрогестерон, эстрадиол), гормоны роста (подобные гормону роста человека), факторы роста (подобные гранулоцитарномакрофагальному колониестимулирующему фактору), антидиабетические средства (такие как амид ОЬР_1 (7-36). ОЬР-1(7-37), лираглутид, эксенатид. ликсисенатид и глюкагон), ингибиторы рецептора ацетилхолинэстеразы (такие как неостигмин. физостигмин и ривастигмин) и прамипексол.
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут образовать непарентеральные депонирования в случаях, когда активное средство
- 23 028040 медленно высвобождается на поверхности тела. Это является особенно важным в этом варианте осуществления настоящего изобретения, в котором композиции-предшественники по настоящему изобретению и/или жидкокристаллическая композиция для депонирования, полученная на основании этого, предпочтительно будут биоадгезивными. То есть композиции должны покрывать поверхность, к которой они применяются и/или на которой они при необходимости образуются и должны оставайся, даже если эта поверхность является субъектом потока воздуха или жидкости и/или трения. Особенно предпочтительным является то, что полученная жидкокристаллическая композиция для депонирования должна быть стабильной при промывании водой. Например, малый объем предшественник для депонирования может быть применен на поверхности тела и в течение 5 мин подвергаться воздействию потока воды, который в минуту в пятьсот раз больше собственного объема. После этой обработки композицию можно рассматривать как биоадгезивную, если было потеряно менее 50% биологически активного средства. Предпочтительно, этот уровень потери будет соответствующим, если объем воды, эквивалентный 1000 кратному и, более предпочтительно, 10000 кратному объему композиции, протекает мимо в минуту в течение пяти или предпочтительно 10 мин.
Хоть непарентеральная композиция для депонирования по настоящему изобретению может абсорбировать некоторую часть или всю воду, необходимую для образования жидкокристаллической фазовой структуры на биологический поверхности, с которой они взаимодействуют, некоторый дополнительный объем воды может также поглощаться из окуржающего воздуха. В частности, в случаях, когда получают тонкий слой области с большой областью поверхности, затем сродство композиции к воде может быть достаточным для образования жидкокристаллической фазовой структуры с помощью взаимодействия с водой из воздуха. Жидкость на водной основе в данном документе соответствует такой, которую, по меньшей мере частично, содержит воздух с некоторой влажностью в этом вариант осуществления настоящего изобретения.
Непарентеральные композиция для депонирования обычно будут образовываться путем местного нанесения композиции-предшественника на поверхность тела или в естественную или искусственно полученную полость тела и/или на поверхность имплантата. Это применение может представлять собой непосредственное нанесение жидкости, например путем распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, внутриполостной инъекции (например, в открытую полость с применением или без применения иглы), смазывания, закапывания (особенно в глаза), намазывания и аналогичными способами. Высокоэффективный способ представляет собой аэрозольное распыление или распыление нагнетанием, и очевидно требуется, чтобы вязкость композиции-предшественника была настолько низкой, насколько это возможно, и, таким образом, очень подходящей для композиций по изобретению. Непарентеральные депонирования, однако, можно использовать для введения систематических средств, например, трансмукозально или трансдермально.
Непарентеральные депонирования также можно использовать для нанесения на поверхности, в частности имплантов и веществ, которые будут находиться в контакте с телом или с частью или с жидкостью тела. Устройства, такие как имплантаты, катетеры и т.д., таким образом, можно обрабатывать путем окунания в субстанции-кандидаты по настоящему изобретению, которые будут формировать устойчивый слой, уменьшающий попадание инфекции. Противоинфекционные активные средства особенно подходят для этого аспекта.
Заболевания, особенно подходящие для каузального или симптоматического лечения при помощи местных биоадгезивных композиций для депонирования по настоящему изобретению содержат заболевания кожи (такие как болезненность, возникающую по любой причине, включая образование трещин, царапин) и заболевания кожи, включая экзему и герпес), заболевания глаз, болезненность в гениталиях (включая болезненность, обусловленную генитальной инфекцией, такой как генитальный герпес), инфекции и заболевания ногтей пальцев рук и/или ног (такие как бактериальные или грибковые инфекции ногтей, например, онихомикоз или паронихия). Биоадгезивные составы местного типа также можно использовать для введения системных активных средств (например, лекарственного препарата), особенно с помощью поглощения кожей, оральным, трансдермальным или ректальным путыми. Предпочтительным примером является лекарственный препарат против укачивания, такой как никотин (например, для помощи против курения). Там, где это позволяет контекст, наружное применение как оно упоминается в данном документе содержит системные средства, нанесенные непарентерально на конкретный участок тела.
Периодонтальные инфекции особенно подходят для лечения композициями по настоящему изобретению. В частности, известные композиции для лечения периодонтальной инфекции трудны в нанесении или, как правило, неэффективны. Наиболее широко используемая периодонтальная композиция для депонирования содержит вставку в периодонтальное пространство коллагенового чипа, из которого высвобождается противоинфекционное средство. Этот чип трудно вставить, и он не соответствует по форме и объему периодонтальному пространству, так что могут остаться необработанными карманы с инфекцией. В отличие от этого, композиции по настоящему изобретению, при применении в виде композиции-предшественника с низкой вязкостью, можно легко и быстро инъецировать в периодонтальное пространство, и они будут растекаться, точно адаптируясь к этому пространству и заполняя доступный объ- 24 028040 ем. Композиции затем быстро поглощают воду с образованием устойчивого геля, который является устойчивым к водным условиям во рту. Единственная известная предыдущая попытка такого инъекционного периодонтального лечения основывалась на дисперсиях относительно высокой вязкости, которые было трудно наносить и которые были подвержены нежелательному отделению фаз. Теперь все эти недостатки исправлены в композициях по настоящему изобретению, как описано в данном документе, которые кроме того могут быть сделаны более сильными и прочными, чем описанные ранее липидные кристаллические системы. Данное настоящее изобретение обеспечивает высокоустойчивые композиции, которые, таким образом, являются особенно подходящими для использования в водных условиях во рту.
Непарентеральные композиции для депонирования также представляют собой значительное преимущество в комбинации с нефармацевтическими активными средствами, такими как косметические активные агенты, ароматизаторы, эфирные масла и т.д. Подобные нефармацевтические депонирования будут сохранять важные аспекты биоадгезии и устойчивого высвобождения для того, чтобы обеспечить продолжительные косметические эффекты, но может быть легко применены с помощью распыления или натирания.
Активные средства особенно подходят для непарентерального (например, орального или наружного) введения для депонирования, которое содержит пероральный, буккальный, назальный, офтальмологический, кожный и вагинальный пути доставки, содержат антибактериальные средства, такие как хлоргексидин (например, хлоргексидина диглюконат или хлоргексидина дтгидрохлорид), хлорамфеникол, триклозан, тетрациклин, тербинафин, тобрамицин, фузидат натрия, бутенафин, метронидазол (последний особенно для (например, симптоматического) лечения розовых угрей - акне взрослых и некоторых вагинальных инфекций), антивирусные средства, содержащие ацикловир. противоинфекционные средства, такие как биброкатол, ципрофлоксацин, левофлоксацин. анальгетики, такие как бензидамин, лидокаин, прилокаин, ксилокаин, бупивакаин, анальгетики, такие как трамадол, фентанил, морфин, гидроморфон, метадон, оксикодон. кодеин, аспирин, ацетаминофен, противорвотные средства (такие как гранисетрон, одансетрон, палонсетрон, апрепитант, фозапрепитант, нетупитант, дексаметазон, в частности антагонисты 5НТ3 или антагонисты второго поколения 5НТ3, предпочтительно выбранные из одансетрона, трописетрона, гранисетрона, доласетрона, палоносетрона, алосетрона, цилансетрона и/или рамосетрона или их смесей), ΝδΑΙΌδ, такие как ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолак, фенопрофен, диклофенак, этодалак, дифлунизал, оксапроксин, пироксикам, индометансин, сулиндак, толметин, салициловые кислоты, такие как салициламид и дифлунизал, ингибиторы Сох1 или Сох2, такие как целекоксиб, рофекоксиб или валдекоксиб, кортикостероиды, противораковые и иммуностимулирующие средства (например, метиламинолевулината гидрохлорид, интерферон-альфа и -бета), антиконвульсанты (например, тиагабина топирамат или габапентин), гормоны (такие как тестостерон и ундеканоат тестостерона, медроксипрогестерон, эстрадиол) гормоны роста (подобные гормону роста человека) и факторы роста (подобные гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору), иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус). никотин и противовирусные агенты (например, ацикловир).
Фазовые структуры
Композиции-предшественники по настоящему изобретению обеспечивают неламеллярные жидкокристаллические композиции для депонирования при воздействии жидкостей на водной основе, особенно ίη νίνο и при взаимодействии с поверхностями тела. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения жидкокристаллические фазы по настоящему изобретению получают ίη δίΐιι.
Термин неламеллярная, который используется в данном документе, используют для обозначения нормальной или обращенной жидкокристаллической фазы (такой как кубическая или гексагональная фазы) или фазы Ь3 или любой их комбинации. Термин жидкокристаллическая представляет все гексагональные, все кубические жидкокристаллические фазы и/или все их смеси. Гексагональные, как используют в данном документе, являются нормальными или обращенными гексагональными (предпочтительно обращенными), а кубическая представляет любую кубическую жидкокристаллическую фазу, предпочтительно обращенную. С помощью использования композиций-предшественников по настоящему изобретению, возможно создать любую фазовую структуру, представленную на фазовой диаграмме компонентов а) и Ъ) и воды. Это потому, что композиции-предшественники могут быть получены в более широком диапазоне относительных концентраций компонента, чем предыдущие липидные системы депонирования, без риска отделения фазы или образования конечных растворов для инъекции с высокой вязкостью. В частности, в настоящем изобретении предложено применение концентраций фосфолипидов выше 50% от общего содержания амфифильного вещества. Это обеспечивает доступ к фазам, наблюдаемым только при высоких концентрациях фосфолипидов, особенно к гексагональным жидкокристаллическим фазам.
Предпочтительно, в композиции-предшественнике по настоящему изобретению жидкокристаллическая фазовая структура, которую получают при контакте с жидкостью на водной основе, представляет собой обращенную гексагональную фазовую структуру (Н2) и/или обращенную кубическую фазовую структуру (Ι2) или их смесь или интермедиаты. Интермедиатами называют фазы, со средней кривизной между средней кривизной фазы Н2 и фазы Ι2, соответственно, и позиция которой в фазовой диаграмме находится между этими двумя фазвми, если обе из них представлены. Предпочтительно, жидкокристал- 25 028040 лическую фазовую структуру выбирают из Н2, 12 или их смесей.
Для многих комбинаций липидов существуют только определенные неламеллярные фазы или они существуют в любом стабильном состоянии. Неожиданным свойством настоящего изобретения является то, что композиции, как описано в данном описании изобретения, часто имеют неламеллярные фазы, которые отсутствуют со многими другими комбинациями компонентов. Следовательно, в одном особенно полезном варианте осуществления настоящего изобретения, в силу этих обстоятельств, настоящее изобретение относится к композициям, имеющим такую комбинацию компонентов, для которой существует область фазы 12 и/или Ь2. при разведении растворителем на водной основе. Присутствие или отсутствие таких областей может быть легко протестировано для любой конкретной комбинации путем простого разбавления данной композиции водным растворителем и исследовании образующихся фазовых структур способами, описанными в данном описании изобретения.
В очень выгодном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут образовать фазу 12 или смешанную фазу, содержащую фаза 12 при контакте с вода. Фаза 12 представляет собой обращенную кубическую жидкокристаллическую фазу, имеющую дискретные водные области. Эта фаза обладает особым преимуществом при контролируемом высвобождении активных средств и особенно в комбинации с полярным активным средством, таким как водорастворимые активные средства, так как дискретные полярные домены предотвращают быструю диффузию активных средств. Предшественники депонирования в Ь2 являются высокоэффективными в комбинации с образованием депонирования фазы 12. Это обусловлено тем, что фаза Ь2 является так называемой обращенной мицеллярной фазой, имеющей непрерывную гидрофобную область, окружающую дискретные полярные ядра. Ь2, таким образом, имеет аналогичное преимущества с гидрофильными активными средствами. На переходных стадиях после контакта с жидкостью тела данная композиция может содержать множественные фазы, так как образование начальной поверхностной фазы будет задерживать прохождение растворителя в ядро депонирований, особенно при введениях внутренних депонирований существенных размеров. Без привязки к теории предполагается, что это временное образование поверхностной фазы, особенно жидкокристаллической поверхностной фазы, обеспечивает значительное сглаживание профиля взрыв/задержка у настоящих композиций путем немедленного ограничения скорости обмена между композицией и ее окружением. Временные фазы могут включать (обычно в направлении снаружи к центру депонирования): Н2 или Ьа 12, Ь2, и жидкость (раствор). Очень предпочтительно, чтобы композиция по данному изобретению была способна одновременно на переходных стадиях после контакта с водой образовать при физиологических температурах по меньшей мере две и. более предпочтительно, по меньшей мере три из этих фаз. В частности, весьма предпочтительно, чтобы одна из образовавшихся фаз, по меньшей мере временно, представляла собой фазу 12.
Важно понимать, что композиции-предшественники по настоящему изобретению имеют низкую вязкость. В результате эти композиции-предшественники не должны находиться в насколько-либо объемной жидкокристаллической фазе, так как все жидкокристаллические фазы обладают значительно более высокой вязкостью, допустимой при введении посредством шприца или спреевого дозатора. Композиции-предшественники по настоящему изобретению будут, таким образом, находиться в нежидкокристаллическом состоянии, таком как раствор, фаза Ь2 или Ь3, особенно раствор или Ь2. Фаза Ь2, как используют в данном документе, предпочтительно представляет собой разбухшую фазу Ь2, содержащую более 10 мас. % растворителя (компонента с), который имеет эффект снижения вязкости. Она отличается от концентрированной или неразбухшей фазы Ь2. не содержащей растворителя или содержащей меньшее количество растворителя или растворитель (или смесь), которые не обеспечивают уменьшение вязкости, связанное с кислородсодержащими маловязкими растворителями, определенными в данном документе.
При введении композиции-предшественники по настоящему изобретению претерпевают переход фазовой структуры от смеси с низкой вязкостью до композиции для депонирования с высокой вязкостью (обычно прилипающей к ткани). Обычно это будет переход от молекулярной смеси, разбухшей фазы Ь2 и/или Ь3 к одной или более (с высокой вязкостью) жидкокристаллической фазе, такой как нормальная или обращенная гексагональная или кубическая жидкокристаллическая фаза, или к их смесям. Как показано выше, после введения также могут иметь место дополнительные фазовые переходы. Очевидно, что завершенный фазовый переход не является необходимым для функционирования изобретения, но, по меньшей мере, поверхностный слой введенной смеси будет образовывать жидкокристаллическую структуру. Обычно этот переход будет быстрым, по меньшей мере, для поверхностного участка введенного состава (эта часть в непосредственном контакте с воздухом, поверхностями тела и/или жидкостями тела). Наиболее предпочтительно, это будет происходить в течение нескольких секунд или минут (например, до 30 мин, предпочтительно до 10 мин, более предпочтительно 5 мин или менее). У остальной части композиции фаза может измениться до жидкокристаллической медленнее путем диффузии и/или по мере диспергирования поверхностного участка.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение таким образом обеспечивает композицию-предшественник как описано в данном документе, по меньшей мере часть которой образует гексагональную жидкокристаллическую фазу при контакте с жидкостью на водной основе. Об- 26 028040 разованная таким образом гексагональная фаза может постепенно диспергироваться, высвобождая активное средство, или может впоследствии превращаться в кубическую жидкокристаллическую фазу, которая затем, в свою очередь, постепенно диспергируется. Полагают, что гексагональная фаза будет обеспечивать более быстрое высвобождение активного средства, в частности гидрофобного активного средства, чем кубическая фазовая структура, особенно фаза 12 и Ь2. Таким образом, когда гексагональная фаза преобразуется до кубической фазы, это будет приводить к первоначальному высвобождению активного средства для быстрого доведения концентрации вплоть до эффективного уровня с последующим постепенным высвобождением поддерживающей дозы по мере разрушения кубической фазы. Таким способом можно контролировать профиль высвобождения.
Не будучи связанными теорией, полагают, что при воздействии (например, на биологические жидкости), композиции-предшественники по настоящему изобретению теряют некоторое количество или весь органический растворитель, включенный в них (например, путем диффузии и/или испарения), и поглощают жидкость на водной основе из окружающей среды тела (например, из влажного воздуха вблизи тела или из ίη νίνο окружения) так, что по меньшей мере часть данного препарата образует неламеллярную, в высокой степени жидкокристаллическую фазовую структуру. В большинстве случаев эти неламеллярные структуры имеют высокую вязкость и являются легкорастворимыми или диспергируемыми в ίη νίνο окружении, а также являются биоадгезивными и, таким образом, не легко отмываются или смываются. Кроме того, так как неламеллярная структура имеет большие полярные, неполярные и пограничные области, она является высокоэффективной в солюбилизации и стабилизации многих типов активных средств и в их защите от механизмов разрушения. По мере того как композиция для депонирования, которую получают из субстанции-кандидата, постепенно разрушается на протяжении дней, недель или месяцев, постепенно высвобождается активное средство и/или диффундирует из композиции. Так как окружающая среда в рамках композиции для депонирования является относительно защищенной, композиции-предшественники по настоящему изобретению являются очень подходящими для активных средств с относительно низким биологическим периодом полувыведения (см. выше).
Устойчивость
Композиции-предшественники по настоящему изобретению имеют улучшенные устойчивости по сравнению с составами для депонирования на основе жидкости, известными в данном уровне техники. Это демонстрируют с помощью улучшения их эффективности в терминах эрозии/фрагментации и устойчивости к механической деградации.
Способ изучить устойчивость ίη νίίτο предполагает имитацию условий ίη νίνο с помощью подвержения липидных гелей действию среды, обогащенной поверхностно-активным веществом на водной основе, и после этого измеряя увеличение мутности (или видимой оптической плотности) фазы на водной основе, полученной в результате липидных фрагментов, эродированных поверхностно-активным веществом. Подобные липидные фрагменты высвобождаются в раствор как суспендированные частицы и приводят к определенному увеличению мутности раствора в соответствии с рассеянием света. Соли желчных кислот часто используют в качестве поверхностно-активного вещества при выборе для изучения растворения состава, учитывая их биологическое значение и эндогенную природу. Они также явлются одним из наиболее сложных составляющих ίη-νίνο среды для системы депонирования на выносливость, и, таким образом, система, которая является устойчивой к солям желчных кислот, вероятно играет значительную роль в доставке лекарственного средства.
Фактор мутности композиций-предшественников по настоящему изобретению измеряют с использованием способа, описанного в примере 3. Коэффициент мутности может рассматриваться как мера надежности предварительной композиции по отношению к эрозии/фрагментации, напр, химической деградации. Фактор мутности (ТР), таким образом, определяется в данном документе как оптическая плотность (или мутность) при 600 нм фазы на водной основе в результате размещения 200 мг аликвоты субстанции-кандидата в 5 мл 0,1 мас.% раствора таурохолата натрия в фосфатном буферном растворе (рН 7,4 ) при 37°С в течение 6 ч при ротации 150 об./мин.
Композиции-предшественники по настоящему изобретению имеют снижение фактора мутности по сравнению с существующими составами. Предпочтительно фактор мутности уменьшается на по меньшей мере 50% по сравнению с существующими композициями-предшественниками. Более предпочтительно, фактор мутности композиций-предшественников по настоящему изобретению уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с существующими композициями-предшественниками. Например, фактор мутности по настоящему изобретению может быть равен или меньше половины, предпочтительно, менее 40%. фактора мутности существующей композиции-предшественника.
Это является значительным и удивительным преимуществом настоящих композиций-предшественников, которые демонстрируют заметно более превосходную устойчивость к деградации по сравнению с соответствующими композициями, в которых фосфолипидный компонент (компонент Ь)) представляет собой фосфатидилхолин. Так, например, фактор мутности выше эквивалентной композиции, в которой компонент Ь) представляет собой ΡΟ, уменьшается на по меньшей мере 50 %. Более предпочтительно фактор мутности композиций-предшественников по настоящему изобретению уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с эквивалентными композициями-предшественниками, в которых компо- 27 028040 нент Ь) представляет собой РС (например, соевый РС). Например, фактор мутности по настоящему изобретению может быть равен или составлять менее половины, предпочтительно, менее 40% фактора мутности соответствующей РС-содержащей композиции-предшественника.
Предпочтительно, фактор мутности композиций-предшественников в соответствии с настоящим изобретением может составлять приблизительно 0,6 или менее, например, 0,4. Более предпочтительно фактор мутности может составлять 0,3 или менее, например, 0,25 или менее. Наиболее предпочтительно фактор мутности может составлять 0,2 или менее.
По сравнению с существующими жидкими композициями-предшественниками для депонирования (такими, как те, в которых компонент Ь) представляет собой РС, такой как соевый РС), предпочтительно, фактор мутности композиций-предшественников по настоящему изобретению снижается на по меньшей мере в три раза, например, в пять раз, более предпочтительно в восемь раз и, наиболее предпочтительно, в десять раз.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения величина оптической плотности композиции-предшественника на основе РЕ, которую измеряют согласно примеру 3, составляет в диапазоне от одной трети до одной восьмой соответствующего состава на основе РС. Например, композиция-предшественник на основе ΟΌΘ/ΡΕ может иметь величину оптической плотности от одной трети до одной восьмой соответствующей композиция ΟΌΘ/РС.
Ососбенным и неожиданным преимуществом настоящих композиций-предшественников является то, что они демонстрируют значительную устойчивость к разрушению желчной кислотой. Это имеет значительные преимущества в обеспечении композиции, которая может быть введена орально и будет продолжать действовать сквозь желудочно-кишечный тракт в течение некоторого времени, не будучи разрушенной/переваренной. В частности, композиции-предшественники по настоящему изобретению являются полезными для доставки активных средств в желудочно-кишечный тракт. Так как композиция, кроме того, защищает захваченного активное вещество из условий желудочно-кишечного тракта, этот вариант осуществления может быть применен в сочетании с активными средствами, которые восприимчивы к разрушению в желудочно-кишечном тракте, таких как пептиды. Многие пептиды описаны здесь, и они могут быть использованы соответствующим образом в этом варианте осуществления. Доставка активного средство в часть желудочно-кишечного тракта ниже желчного протока является весьма предпочтительным вариантом, который может быть применен ко всем соответствующим аспектам изобретения. Композиции-предшественники могут, таким образом, быть использованы для доставки активного средства в желудочно-кишечный тракт ниже желчного протока, и т.д. Способы лечения и аналогичные применения соответственно могут осуществляться для лечения заболевания в области желудочнокишечного тракта ниже желчного протока.
В комбинации с признаками и предпочтительными признакамии указанными в данном документе, композиции-предшественники по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков независимо или в комбинации: в композиции-предшественнике присутствует дополнительное активное средство; композиция-предшественник образует жидкокристаллическую фазовую структуру, которая является биоадгезивной; предпочтительно, указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесью, такой как Н2 и/или 12 или их смеси; каждая из неполярных хвостовых групп компонента а) независимо содержит практически незамещенные группы С18; или компонент а) содержит в основном по меньшей мере один токоферол; или компонент а) содержит в основном смеси глицериндиолеата (ΟΌΘ) и токоферола; компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов с по меньшей мере одним, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов; фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 50% РЕ, предпочтительно, по меньшей мере 75% РЕ и, наиболее предпочтительно, в основном 100% РЕ; фосфолипидный компонент Ь) содержит 10-49% РС, например, 20% РС: фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипид, который имеет полярные концевые группы, состоящие в основном из 100% фосфатидилэтаноламина; фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит фосфолипид, который имеет полярные концевые группы, содержащие больше чем 90% фосфатидилхолина (например, до 49% компонента Ь)); композиция-предшественник имеет вязкость в диапазоне от 0,1 до 5000 мГТа-с; композицияпредшественник содержит молекулярный раствор, Ь2 и/или фазовую структуру Ь3; композицияпредшественник имеет отношение а) к Ь) от между 80:20 до 5:95 по массе; композиция-предшественник имеет по меньшей мере 15% компонента а) и/или по меньшей мере 15% компонента Ь) от массы компонентов а) + Ь) + с); композиция-предшественник имеет компонента с) от 2 до 40% от массы компонентов
а) + Ь) + с); компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей; субстанция-кандидат дополнительно содержит компонент б) до 20 масс. % по меньшей мере одного полярного растворителя от массы компонентов а) + Ь) + с) + б); полярный растворитель имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, предпочтительно, по меньшей мере 30, измеренную при 25°С; компонент б) выбран из воды, пропиленгликоля, NМΡ и их смесей; компонент б) содержит по меньшей мере 2% воды; композиция-предшественник дополнительно содержит
- 28 028040 заряженное амфифильное вещество, представляющее собой жирную кислоту, до 10 мас.% а)+Ь); композиция-предшественник имеет от 0,1 до 10 мас.% указанного активного средства от массы компонентов а) + Ь) + с) + ά); активное средство выбирают из лекарственных средств, антигенов, питательных веществ. косметических средств, ароматических веществ, корригентов, диагностических средств, фармацевтических средств, витаминов или диетических средств, и их смеси; в случаях, когда указанный активное средство представляет собой лекарственное средство, указанное лекарственное средство выбирают из гиброфильных малых молекул лекарственных средств, липофильных малых молекул лекарственных средств, амфифильных малых молекул лекарственных средств, пептидов, белков, олигонуклеотидов и их смесей; указанное лекарственное средство выбирают из бупренорфина, фентанила, гранисетрона, одансетрона, палонсетрона, апрепитанта, фозапрепитанта, нетупитанта. дексаметазона, соматостатина и родственных им пептидов, соматостатина 14, соматостатина 28, октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида и их смесей, интерферонов, агонистов ΟηΚΗ-подобного бусерелина, госерелина, леупрорелина (леупролида), трипторелина, антагонистов ΟηΚΗ, бисфосфонатов, глюкагон-подобных пептидов 1 и 2 и их аналогов, таких как агонисты рецептора ОЬР-1, агонисты рецептора ОЬР-2, ОЬР-1 (7-37), ОЬР-1 (736)амид, лираглутид, ликсисенатид (ЛУЕ0010) и экзенатид; композицию-предшественника вводят с помощью инъекции; композицию-предшественника вводят с помощью распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием; композиция-предшественник имеет фактор мутности ниже 1, в случаях, когда фактор мутности (ТР) определяют как оптическую плотность (или мутность) при 600 нм фазы на водной основе, в результате помещения 200 мг аликвоты субстанции-кандидата в 5 мл 0.1 мас.% раствора таурохолата натрия в фосфатно-солевом буферном растворе (рН 7,4), при 37°С в течение 6 часов при ротации в 150 об./мин; композицию-предшественника инъецируют и образуют депонирование, которое обеспечивает непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, предпочтительно по меньшей мере одного месяца, отличающееся тем. что указанное активное средство содержит по меньшей мере один выбранный из:
a) леупролида
b) октреотида;
c) ОЬР-1;
ά) бупренорфина е) фентанила; ί) пасиреотида; д) госерелина.
В комбинации с признакамии и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, способ(ы) доставки по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков независимо или в сочетании: способ включает введение по меньшей мере одной композиции с одним или более предпочтительным признаком, указанный выше; способ включает введение по меньшей мере одной композиции-предшественника, как описано в данном документе, с помощью подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутриполостной инъекции сквозь ткань, внутриполостной инъекции в открытую полость без проникновения сквозь ткань, распыления, нанесения роликом, натирания, намазывания, смазывания, промывания или закапывания; способ включает введение с помощью предварительно заполненного устройства для введения, указанного в данном документе; способ включает введение сквозь иглу не более 20 калибра, предпочтительно, иглы меньше 20 калибра, и, наиболее предпочтительно, 23 калибра иглы или меньше; способ включает однократное введение каждые от 7 до 360 дней, предпочтительно от 7 до 120 дней, например, от 14 до 90 дней; способ включает однократное введение каждые от 14 до 180 дней, предпочтительно, около 90 дней.
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, использование(я) композиций-предшественников, указанное в данном документе, при изготовлении лекарственных препаратов может иметь один или более из следующих предпочтительных признаков, независимо или в комбинации: применение содержит использование по меньшей мере одного состава с одним или более предпочтительным признаком, указанным выше; применение содержит производство лекарственного препарата для введения по меньшей мере одного состава, указанного в данном документе; применение содержит производство лекарственного препарата для введения с помощью предварительно заполненного устройства для введения, указанного в данном документе; применение содержит производство лекарственного препарата для введения сквозь иглу не более 20 калибра иглы, предпочтительно, менее 20 калибра иглы, и, наиболее предпочтительно, 23 калибра иглы или меньше; применение содержит производство лекарственного препарата для введения один раз каждые от 7 до 360 дней, предпочтительно от 7 до 120 дней, например, от 14 до 90 дней.
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, предварительно заполненные устройства по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков независимо или в комбинации: они содержат предпочтительную композицию, указанную в данном документе; они содержат иглу менее 20 калибра, предпочтительно, иглы не более 23 калибра.
- 29 028040
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, способ(ы) лечения по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков, независимо или в комбинации: способ включает введение по меньшей мере одной композиции с один или более предпочтительным признаком, указанным выше; способ для лечения заболевания выбранного из бактериальной инфекции; грибковой инфекции; зависимости от опиоидов, кокаина или амфетамина; кахексии; рвоты: навязанного заболевания; акромегалии; сахарного диабета типа I или типа II, и их осложнений, например, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, нейропатии и утренней гипергликемии, и других нарушений обмена веществ, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например, ожирения, например, патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемичного ожирения; кожно-брюшного и панкреатического кожного свища; синдрома раздраженной толстой кишки; воспалительных заболеваний, например, болезни Грейвса, воспалительного заболевания кишечника, псориаза или ревматоидного артрита; поликистоза почек; демпинг-синдрома; синдрома водянистой диареи; СПИД-диареи; диареи, вызванной химиотерапией; острого или хронического панкреатита и опухоли, секретирующих желудочно-кишечный гормон опухолей (например, гастроэнтеропанкреатических опухолей, например, випомы, глюкагономы, инсулиномы, карциноиды и подобных); злокачественных опухолей лимфоцитов, например, лимфом или лейкемий; рака предстательной железы; рака молочной железы; преждевременного полового созревания; эндометриоза; гепатоклеточной карциномы; а также гастроинтестинального кровотечения, напр, кровотечения варикозно расширенных вен пищевода.
Способ профилактики по меньшей мере одного заболевания, выбранного из инфекции во время операции, инфекции во время имплантации, солнечных ожогов, инфекций на месте ожогов, порезов или ссадин, оральных инфекций, генитальных инфекций и инфекций в результате воздействия инфекционных средств.
Настоящее изобретение далее будет дополнительно проиллюстрировано с помощью неограничивающих примеров и прилагаемых фигур.
Фиг. 1 - видимая оптическая плотность (мутность) фазы на водной основе, измеренная при 600 нм, гелей с указанной липидной композицией (масс, %). инкубированной в 0.1 мас.% таурохолата натрия (№ТС). Гели инкубируют при 37°С в течение 6 ч при умеренном встряхивании (150 об./мин). Информацию относительно композиции также смотри в табл. 1.
Фиг. 2 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных ЭОРЕ/СЭО смесей в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С между отношениями масс ЭОРЕ/СЭО от 75/25 до 35/65, указанными на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на изменения жидкокристаллической структуры от обращенной гексагональной на обращенную мицеллярную кубическую (пространственная группа Ρά3т), если увеличено содержание ООО.
Фиг. 3 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных ЭОРЕ/СЭО (60/40 по массе) и ООРЕ/ТОС (60/40 по массе) смесей в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на одинаковый обращенный мицеллярная кубическая (Ρά3т) жидкокристаллический структура в исследованном диапазоне температур.
Фиг. 4 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированные (в физиологическом растворе (0,9% №С1 вес/объем)) смеси ЭОРЕ/СЭО (50/50 по массе), содержащие октреотид при 25, 37 и 42°С. Концентрация октреотида в соответствующих липидных составах указана на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на такую же обращенную мицеллярную кубическую (Ρά3т) жидкокристаллическую структуру в исследованных диапазонах концентрации и температуры.
Фиг. 5 - фармакокинетический профиль бупренорфина ίη νίνο после подкожного введения крысам трех составов по настоящему изобретению. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η = 6). Состав композиции приведен в примере 12.
Фиг. 6 - фармакокинетический профиль леупролида ίη νίνο (ЬЕИ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η = 8). Состав композиции приведен в примере 13.
Фиг. 7 - фармакокинетический профиль октреотида ίη νίνο (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η = 6). Состав композиции приведен в примере 14.
Фиг. 8 - фармакокинетический профиль октреотида ίη νίνο (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η = 6). Состав композиции приведен в примере 15.
Фиг. 9 - фармакокинетический профиль октреотида ίη νίνο (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартный άβν ίαΐίοη (η = 6). Состав композиции приведен в примере 16.
Фиг. 10 - сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ЭОРЕ/СЭО и 5РС/СЭО в растворе на водной основе (РВ§. рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/СЭО: 70:30 (а), 65:35 (Ь), 60:40 (с), 55:45 (ά) и 50:50
- 30 028040 (е).
Примеры
Материалы
Соевый фосфатидилхолин (8РС) - Ыро1Й 8100 от ЫроЫ Германия.
Диолеилфосфатидилэтаноламин (ΌΘΡΕ) - Ыро1Й РЕ 18:1/18:1 от Ь1ро1Й, Германия.
Диолеат глицерина (ΟΌΟ) - Ку1о ΌΟ19 РЬагта от Оапйсо. Дания.
α-токоферол (ТОО) - от ΌδΜ, Швейцария.
Этанол (ЕЮН) 99,5% РЬ. Еиг. - от 8о1уесо, Швеция.
Таурохолат натрия (№ТС) - от 81дта-А1йпсЬ, Швеция.
Основание бупренорфина (ВИР) - от Ьпъеп, Бельгия.
Ацетат леупролида (ЬЕИ) - от Ро1уРерййе ЬаЬз., США.
Гидрохлорид октреотида (ОСТ) - от Ро1уРерййе ЬаЬз., США.
Соль памоата пасиреотида (8ΟΜ230) - от ШуагЬз РЬагта. Швейцария.
Эксенатид (ЕХТ) - от ВасЬет, Швейцария.
Ацетат госерелина (ΟΟδ) - от Ро1уРерЬйе ЬаЬз., США.
Пропиленгликоль (РО) - от Оо\у, Германия.
Вода для инъекции (АЫ) - от В. Вгаип, Германия.
Пример 1. Жидкие композиции-предшественники, содержащие фосфолипид и диацилглицерин. Жидкие композиции-предшественники (2 г) фосфолипида и диацилглицерина готовят с помощью взвешивания в соответствующих липидных компонентах и компонентах растворителя, в соответствии с табл. 1, в 3 мл (2К) пробирках, после чего с помощью вальцового смесителя при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (< 20 часов). После охлаждения до комнатной температуры, все составы представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью.
Таблица 1. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих фосфолипид и диацилглицерин (мас.%)
Композицян 5РС ϋΟΡΕ сво ЕЮН Липидная композиция (масс. %)
1 45 - 45 10 5РС/СЮО=50/50
2 33,5 П,5 45 10 5РС/ООРЕ/СС)О=37,5/12,5/50
3 22,5 22,5 45 10 5ΡΟ/ΠΟΡΕ/ΟϋΟ=25/25/50
4 II 34 45 10 5 РС/ϋΟΡ Е/О ОС) 12.5/3 7.5/5 0
5 - 45 45 10 ϋΟΡΕ/ΟΟΟ=5ΰ/50
6 52,8 - 35.2 12 8РС/С00=60/40
7 26,4 26,4 35,2 12 5РС/ООРЕ/СОО=30/30/40
8 - 52,8 35.2 12 ϋΟΡΕ/Ο00=60/40
9 - 36 54 10 ϋΟΡΕ/000=40/60
10 - 59,5 25,5 15 ϋΟΡΕ/000=70/30
Пример 2. Гелеобразование композиций-предшественников в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8).
Все жидкие композиции-предшественники в табл. 1 подвергают испытанию гелеобразования в случаях, в котором 0,20 г соответствующего состава инъектируют в 5 мл РВ8 (рН 7,4) в 6 мл, (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием однократных 1 мл шприцы с фиксатором иглы и игл размера 23. Все составы легко инъектируют с использованием 23 иглы 23 размера. Полученные гели проверяют визуально после 1 ч при комнатной температуре и определят те, которые образуют связанные гели, которые не могут быть разрушены легким встряхиванием пробирок.
Пример 3. Устойчивость липидных гелей в присутствии соли желчных кислот.
Для продолжительного депонирования составов и/или пероральных составов, важнейшее свойство связано с устойчивостью геля по отношению к эрозии/фрагментации с помощью эндогенных поверхностно-активных веществ и/или липид-разрушающих энзимов. Способ изучения устойчивости ш уйго заключается в том, чтобы подвергнуть липидные гели воздействию среды на водной основе, обогащенной поверхностно-активным веществом, и после этого измерить увеличение мутности (или видимой оптической плотности) фазы на водной основе в результате эродирования поверхностно-активным веществом липидных фрагментов. Подобные липидные фрагменты приводят к определенному увеличению мутности раствора в соответствии с рассеянием света. Соли желчных кислот часто используют в качестве по- 31 028040 верхностно-активного вещества при выборе для изучения растворения композиции, учитывая их биологическое значение и эндогенный характер. Соответственно, составы гелей (0,20 г), которые получают в РВ8, приведены в табл. 1, помещают в 5 мл 0,1 мас.% раствора таурохолата натрия ШаТС) в РВ8. Полученные образцы затем переносят в термостат, выдерживают при 37°С со скоростью вращения 150 об./мин. Спустя 6 ч образцы достают из термостата, дважды переварачивают, и переносят соответствующий раствор на водной основе в однократного полу-микро кювету 1,5 мл для измерения оптической плотности. (Видимую) оптическую плотность или мутность измеряют с использованием ИУ/У1з спектрометра РегктЕипег ЬатЬба 40 и для поправки на фон используют только воздух. Результаты изучения устойчивости проиллюстрированы на фиг. 1.
Как видно на фиг. 1, чем больше РЕ-компонента ®ОРЕ) включено в композицию, тем более устойчив гель по отношению к эрозии, вызванной поверхностно-активным веществом. Например, при содержании 50% ЭОРЕ по отношению к 8РС (8РС/ООРЕ = 50/50 мас./мас.) (композиции# 3 и 7 в табл. 1), наблюдают значительное падение мутности в результате увеличения устойчивости по отношению к эрозии, вызванной поверхностно-активным веществом. Этот эффект обычно более выражен в случае составов, которые имеют соотношение масс 8РС/ООРЕ равное 25/75 (Состав# 4), и еще более выражен в случае композиций, содержащих только компонент ЭОРЕ в комбинации с СЭО (Состав* 5, 8, 9 и 10 в табл. 1). В сущности, растворы гелей на водной основе. содержащие только ЭОРЕ/СЭО (Состав# 5, 8, 9 и 10 в табл. 1), являются полностью прозрачными для невооруженного глаза.
Пример 4. Жидкие композиции-предшественники, содержащие фосфолипид, диацилглицерии и бупренорфин.
К 0,475 г композиции 1-10 из табл. 1 (пример 1) добавляют 25 мг основания бупренорфина (ВИР) до общего количества ВИР 5 масс. % и конечные образцы (в стеклянных пробирках 2К для инъекций) помещают в вальцовый смеситель при 40°С на время около 20 ч. Среди всех композиций определяют те, которые после охлаждения до комнатной температуры являются гомогенными и прозрачными жидкостями с низкой вязкостью.
Пример 5. Жидкая композиция-предшественник, содержащая фосфолииид, диацилглицерин и ацетат леупролида.
К 0,485 г композиции* 5 в табл. 1 (пример 1) добавляют 15 мг ацетата леупролида (ЬЕИ) до общего количества ЬЕИ 3 масс. % и конечный образец (в стеклянных пробирках 2К для инъекций) помещают в вальцовый смеситель при комнатной температуре на период времени около 48 ч.
Пример 6. Жидкие композиции-предшественники, содержащие фосфолипид, диацилглицерин, органический растворитель с низкой вязкостью и полярный растворитель.
Жидкие композиции-предшественники (1 г) фосфолипида и диацилглицерина готовят таким образом, как описано в примере 1. После смешивания все композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью при комнатной температуре. Составы композиций приведены в табл. 2.
Таблица 2. Составы жидких композиций-предшественников, содержащих фосфолипид, диацилглицерин, органический растворитель с низкой вязкостью и полярный растворитель (мас.%)
Композицня 8РС СЦО ΕΐΟΗ РС \\!1
11 35,3 53,0 9,8 1,9 -
12 34,6 51,9 9,6 3.9 -
13 34,1 Пл/Г 51,1 ~49Л~ 9,5 53 уу
15 51,8 34,5 1 1,8 - 1,9
16 50.9 33,9 11,6 - 3,6
17 49,9 33,3 11,4 - 5,4
18 48,2 32,2 11,0 8,6
Пример 7. Жидкие композиции-предшественники, содержащие фосфолипид и α-токоферол.
Жидкие композиции-предшественники (2 г) фосфолипида и α-токоферол (ТОС) получают с помощью взвешивания соответствующих липидных компонентов и компонентов растворителя в соответствии с табл. 3 в 3 мл (2К) пробирки, после чего с помощью вальцового смесителя при 40°С получают гомогенные жидкие растворы (< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры, все композиции являются гомогенными жидкостями с низкой вязкостью.
- 32 028040
Таблица 3. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих фосфолипид и α-токоферол (ТОС) (мас.%)
Композиция 8РС ЙОРЕ ТОС ЕЮН Липидная композиция (масс. %)
19 20 33,5 ”22.5 11,5 45 ”Ϊ5_ 10 ίο 5РС/ООРЕ/ТОС=37,5/12.5/50 5РС/ООРЕ/ТОС=2 5/25/50
21 1 1 34 45 10 ЗРСЛЮРЕ/1<Х -12,5/3 7.5/50
22 - 45 45 10 ООРЕ/ТОС=50/50
23 26,4 26,4 35,2 12 5РС/ООРЕ/ТОС=30/30/40
24 - 52,8 35,2 12 ЕЮРЕ/ТОС=60/40
25 - 36 54 10 βΟΡΕ/ТОСМО/бО
Пример 8. Жидкокристаллическая фазовая структура смесей ΌΘΡΕ/ΟΌΘ в присутствии фазы на водной основе.
Жидкие композиции-предшественники (2 г) ΌΘΡΕ и ΟΌΘ готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующего липидного компоненты в 3 мл (2К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН до общей концентрации 10-15 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах лежит в диапазоне ΌΘΡΕ:ΟΌΘ = 75:25-35:65. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры, все композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес/объем №С1) в 6 мл (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглы 23 размера. Все композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (δΑΧδ).
Измерения на синхротроне δΆΧδ осуществляют на канале 1911 в МАХ-1аЬ (Γιιηά ИтуегкИу, Швеция), с использованием 165 мм ССЭ детектора Маггекеагск. установленного на опорной плите Маггекеагсй ЭеккЮр ВеашНпе. Жидкокристаллические образцы ΌΘΡΕ/ΟΌΘ/физиологический раствор помещают между каптоновыми окнами в металлическом держателе образца на расстояние от образца до детектора 1916,8 мм. Диффрактограммы записывают при указанных температурах (фиг. 2) под глубоким вакуумом с длиной волны 0.91 А и размером пучка 0,25x0,25 мм (полная ширина на половине максимума) на образце. Время экспозиции для каждого образца составляет 3 мин. Полученные ССЭ изображения были объединены и проанализированы с помощью калиброванных длин волн и позиций детектора. Относительные позиции диффракционных пиков, проиллюстрированные на фиг. 2, указывают на то, что жидкокристаллическая структура изменяется от обращенной гексагональной (Н2) при высоком содержании ΌΘΡΕ к обращенной мицеллярной кубической (12. пространственная группа Рά3т). при увеличении содержания ΟΌΘ.
Пример 9. Жидкокристаллическая фаза структуры смесей ΌΘΡΕ/ТОС и ΌΘΡΕ/ΟΌΘ в присутствии фазы на водной основе.
Жидкие композиции-предшественники (2 г) ΌΘΡΕ/ΟΌΘ и ΌΘΡΕ/ТОС готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующих липидных компонентов в 3 мл (2К) пробирках, после чего с помощью добавления ΕЮН до общей концентрации 10 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах ΌΘΡΕ:ΟΌΘ и ΌΘΡΕΑΘί'.’ составляет 60:40. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры, композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес./об. №С1) в 6 мл (6К) стеклянных пробирках для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглы 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием 23 иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (δΑΧδ).
Измерения на синхротроне δΑΧδ осуществляют такми образом, как описано в примере 8, а результаты проиллюстрированы на фиг. 3. Относительные позиции диффракционных пиков (фиг. 3) указывают на одинаковую обращенную мицеллярную кубическую (Рά3т) жидкокристаллическую структуру для обеих смесей, и ΌΘΡΕ/ΟΌΘ и ^ΘΡΕ/ТΘС (60/40 мас./мас.), в исследованном диапазоне температур.
Пример 10. Жидкокристаллическая фазовая структура композиций-предшественников ΌΘΡΕ/ΟΌΘ, содержащих октреотид в присутствии фазы на водной основе.
- 33 028040
Жидкие композиции-предшественники (5 г), содержащие ПОРЕ и СОО, готовят с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 10 мл (10К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры, в составы добавляют гидрохлорид октреогида (ОСТ) до концентраций 30 и 45 мг ОСТ свободного основания/мл, соответственно, после чего осуществляют магнитное перемешивание до тех пор. пока композиции не станут гомогенными жидкостыми с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес./об. №С1) в 6 мл (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглами 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (8АХ8). Конечные составы композиций-предшественников, содержащих ОСТ, приведены в табл. 4.
Таблица 4. Составы жидких композиций-предшественников, содержащих ПОРЕ, СПО,
ЕЮН и ОСТ (мас.%)
Композиция ОСТ ВОРЕ СВО ЕЮН Замечание
26 3.62 43,19 43,19 10,00 Соответствует 30 мг свободного основания октреотида на мл, с поправкой на чистоту и содержание пептида и плотность композиции
27 5,43 42,29 42,29 10,00 Соответствует 45 мг свободного основания октреотида на мл, с поправкой на чистоту и содержание пептида и плотность композиции ‘ „„А
Измерения на синхротроне 8АХ8 осуществляют такми образом, как описано в примере 8, а результаты проиллюстрированы на фиг. 4, где также присутствует диффрактограмма смеси ПОРЕ/СПО без октреотида. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на то, что обращенный мицеллярная кубическая (Еб3т) жидкокристаллическая структура, наблюдаемая в случае смеси без активного средства октреотида ПОРЕ/СПО, удерживают в исследованном диапазон концентрации октреотид и температуры.
Пример 11. Композиция, содержащая ПОРЕ, СПО, ЕЮН, РС и пасиреотид (памоат соль).
Жидкие композиции-предшественники (2 г), содержащие ПОРЕ и СПО. готовят с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 2 мл (2К) пробирках, после чего добавляют требуемое количество ЕЮН и РС, Образец подвергают перемешиванию в вальцовом смесителе при 40°С до тех пор, пока не получат гомогенный жидкий раствор(< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры, памоат пасиреотида (или 8ОМ230) добавляют к композиции для получения конечной концентрации пасиреотида около 30 мг/мл (в пересчете на свободное основание). Конечный состав образца приведена в табл. 5.
Таблица 5. Состав жидкой композиции-предшественника, содержащей ПОРЕ, СПО,
ЕЮН, РС и пасиреотид (мас.%). Концентрация пасиреотида соответствует приблизительно 30 мг свободного основания пасиреотида/мл
Композиция Памоат пасиреотида ВОРЕ СОО ЕЮН рс
28 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39
Пример 12. 1п νίνο фармакокинетическое изучение композиций, содержащих бупренорфин Жидкие композиции-предшественники (6 г), содержащие ВЫР, ПОРЕ и СПО, готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующего компонента в 10 мл (10К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (около 6 часов). Соответствующую композицию после этого стерилизуют фильтрованием при давлении азота 2,5 бар с использованием стерильного 0,2 микронного мембранного фильтра РУЛЕ от МПИроге. Составы композиций приведены в табл. 6.
Таблица 6. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих ПОРЕ. СИО,
ЕЮН и ВИР (мас.%). Концентрация ВИР соответствует 50 мг основания ВИР/мл
Композиция вир ϋΟΡΕ сио ЕЮН
вир-ι 5,29 50,83 33,88 10,00
вир-2 5,29 42,36 42.36 10,00
ΒΙΪΡ-3 5,29 33,88 50,83 10.00
- 34 028040
Композиции из табл. 6 вводят подкожно самцам крыс Зргадие-ЛаМеу при объеме дозы 0,2 мл/кг (10 мг Ви/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата, и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 2 дня, 5 дней, 8 дней, 14 дня, 21 день и 28 дней после использования препарата. Образцы крови в 0,2 мл собирают с помощью сублингвального кровотечения в обработанные ΕΌΤΆ пробирки (Саруес! 3Т-МОК, Тегито МеФса1 Сотротайоп). Кровь помещают на лед сразу после сбора и центрифугируют (примерно 1500/д, при 5°С в течение 10 мин) в течение от 30 до 60 мин. Плазму переносят в промаркированные светопрозрачные пропиленовые 1,5 мл пробирки (МютосепйтГиде 1пЬе5, Р1а5йЬгапй, ВисН & Но1т) и хранят ниже -70°С до транспортировки в сухом льду для анализа. Концентрацию бупренофина в образцах плазмы крысы исследуют с использованием анализа ЕЬ1§Л для определения ВиР в ΕΌΤΆ образцов плазма крысы.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 5, демонстрируют устойчивое высвобождение ВИР в течение по меньшей мере 28 дней.
Пример 13. Ιη У1уо фармакокинетическое изучение композиций, содержащих ацетат леупролида.
Жидкие композиции-предшественники, содержащие фосфолипид и ΟΌΘ, готовят с помощью взвешивания необходимого количества соответствующего липидного компонента в 15 мл (15В) пробирках, после чего добавляют ЕЮН. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов. Требуемое количество ЬЕИ, растворенное в требуемом количестве ^ΕΙ, содержит 0,1 мг ΕΌΤΆ мл. Соответствующий раствор липид/ЕЮН после этого добавляют к раствору ЬЕИ/^ΕΙ. Полученные композиции наконец подвергают перемешиванию в вальцовом смесителе при обычной комнатной температуре и подвергают стерилизующему фильтрованию под давлением азота 2,5 бар с использованием стерильного 0,2 микронного РУЛЕ мембранного фильтра от МйНроге. Общий размер порции составляет 7 г и конечный состав композиции приведен в табл. 7.
Таблица 7. Состав жидких композиций-предшественниковв, содержащих фосфолипид, ОЛО, сорастворитель (мас.%). Концентрация ЬЕИ соответствует 25 мг ацетат леупролида/мл
Композиция ЬЕБ ВОРЕ 8РС СЦО ЕЮН XVII
ЬЕЛ-1 2,70 37,60 37,69 11,99 10,02
ЕЕЛ-2 2,70 19,32 19.31 38,62 10,02 10,04
* Содержит 0,1 мг ЕЛТА (динатриевый)/мл.
Композиции из табл. 7 вводят подкожно самцам крысы 5>ргадпе-Ла\у1еу при объеме дозы 0,2 мл/кг (5 мг ЬЕИ ацетат/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата, и через 1 час, 6 часов, 1 день, 2 дня, 5 дней, 8 дней, 14 дня, 21 день и 28 дней после использования препарата. Образцы крови 0,25 мл собирают с помощью сублингвального кровотечения в обработанные ЕЛТА пробирки (Саруес! 3Т-МОК, Тегато Мейюа1 Сотротайоп). Кровь помещают на лед сразу после сбора и центрифугируют (приблизительно 1500/д, при 5°С в течение 10 мин) в течение от 30 до 60 минут. Плазму переносили в соответствующие промаркированные зеленым 1,5 мл пропиленовые пробирки (МютосепйтГиде 1пЬе5, Р1а5ЙЬтапй, ВпсН & Но1т) и хранят ниже -70°С до транспортировки в сухом льду для анализа. Анализ леупролида проводят с использованием (Ле5-С1у10, П-ЕЕИ6, Р^о-NНΕΐ9)ЬНВН (леупролид) высокочувствительный набор Е1А (δ-1174, Васйет/Ретп8и1а ЕаЬога1опе5), приспособленный для анализа ЬЕИ в ЕЛТА плазмы крысы.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 6, демонстрируют устойчивое высвобождение ЬЕИ в течение по меньшей мере 28 дней для обоих композиций. Примечательно, что состав ЬЕИ2, содержащий ПОРЕ демонстрирует более стабильные уровни плазмы в течение времени и, в частности, более высокие уровни плазмы с 14 по 28 день.
Пример 14. Ιη У1уо фармакокинетическое изучение 1 композиций, содержании октреотид.
Жидкие композиции-предшественники, содержащие ПОРЕ ΟΌΟ и §РС ΟΌΟ, готовят с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 15 мл (15В) пробирках, после чего добавляют ЕЮН, Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов. Требуемое количество гидрохлорида октреотида взвешивают в 10 мл (10В) стеклянной пробирке, после чего добавляют соответствующий раствор липид/ЕЮН. Полученные композиции смешивают в вальцовом смесителе при обычной комнатной температуре до получения гомогенных жидких растворов. Соответствующую композицию после этого стерилизуют фильтрованием под давлением азота 2,5 бар с использованием стерильного 0,2 микронного РУЛЕ мембранного фильтра от МШироге. размер порции составляет 7 г и конечный состав композиции обеспечивают в табл. 8.
- 35 028040
Таблица 8. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих фосфолипид, ΟΌΘ, со-растворитель и ОСТ (мас.%). Концентрация ОСТ соответствует 45 мг свободного основания октреотида/мл
Композицин ОСТ ϋΟΡΕ ЗРС сно ΕίΟΗ
ОСТ-1 5,43 42,29 - 42,29 10,00
ОСТ-2 5,43 - 42,29 42,29 10,00
Композиции из табл. 8 вводят подкожно самцам крыс Зргадие-ОаШеу при объеме дозы 0,6 мл/кг (27 мг свободного основания октреотида/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата, и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 2 дня, 5 дней, 8 дней, 14 дня, 21 день, 28 дней и 35 дней после использования препарата. Образцы крови 0,25 мл собирают с помощью сублингвального кровотечения в обработанные ΕΌΤΑ пробирки (Сарцес! 3Т-МОК. Тегито Мейюа1 Согрогайои). Кровь помещают на лед сразу после сбора и центрифугируют (приблизительно 1500/д, при 5°С в течение 10 мин) в течение от 30 до 60 мин. Плазму переносили в соответствующие промаркированные синим 1,5 мл пропиленовые пробирки (МюгосепйтГиде ТиЪек, Р1а8ЙЪгаий, Висй & Но1т) и хранят ниже -70°С до транспортировки в сухом льду для анализа. Образцы плазмы анализируют с помощью набора ЕЬ1§Л δ-1275 (ВасЪет/Рети8и1а ЬаЪогаЗопек) ОсйеоШе - ΕΙΑ Κίΐ, Ной : КаЪЪН. НщН БеийНуПу, приспособленные для анализа ОСТ в ΕΌΤΑ-плазме крысы.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 7, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 35 дней для обоих составов. Примечательно, что композиция ОСТ-1, содержащая ΌΟΡΕ, демонстрирует более стабильные уровни плазмы в течение времени и, в частности, более высокие уровни плазмы с 14 по 35 день.
Пример 15. Ιη νί\Ό фармакокинетичеекое изучение 2 композиций, содержащих октреотид.
Жидкие композиции-предшественники (5 г), содержащие фосфолипид. ΟΌΟ, сорастворители и октреотид готовят как описано в Примере 14. Состав полученных композиций приведен в табл. 9.
Таблица 9. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих фосфолипид,
ΟΌΟ, со-растворитель и ОСТ (мас.%)
Комп- τι я ОСТ ϋΟΡΕ ЗРС соо ΕίΟΗ РС Замечание
ОСТ-1 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - 45 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-2 5,43 - 42,29 42.29 10,00 - 45 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-3 2,40 43,80 - 43,80 10,00 - 20 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-4 2,39 - 24,31 42,31 6,50 6,50 20 мг свободного основания ОСТ/мл
Композиции из табл. 9 вводят подкожно самцам крыс 8ргадие-0а\у1еу при объеме дозы 0,2 мл/кг (9 мг свободного основания ОСТ/кг для ОСТ-1 и ОСТ-2 и 4 мг свободного основания ОСТ/кг для ОСТ-3 и ОСТ-4). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата, и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 4 дня, 6 дней, 8 дней, 11 дней, 14 дней, 18 дней, 21 день, 25 дней и 28 дней после использования препарата. Процедура отбора проб и биоанализа соответствуют примеру 14.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 8, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 28 дней для всех составов. Примечательно, что композиции ОСТ1 и ОСТ-3, содержащие ΌΟΡΕ, демонстрируют более стабильные уровни плазмы в течение времени и в частности более высокая уровни плазмы с 14 по 28 день. Изменчивость в измеряемых концентрациях в плазме при более длительном времени после инъекции (> 21 день) также меньше в случае композиций на основе ΌΟΡΕ, что особенно выражено в случае состава ОСТ-3 с 20 мг свободного основания ОСТ/мл.
Интересным и заметным выводом в изучении был то, что депонирование композиций, основанных на ΌΟΡΕ, присутствует в месте инъекции у всех животных при прекращении, тогда как половина или больше животных, которые получают композиции, основанные на 8РС, демонстрируют завершенный клиренс матрицы депонирования. Это представляет разницы в кинетике деградации липидной матрицы ίη νί\Ό и поддерживает данные РК при более продолжительных случаях после инъекции, когда составы, основанные на ΌΟΡΕ. демонстрируют более высокие и менее изменчивые уровни плазмы.
Пример 16. Ιη У1уо фармакокинетическое изучение 3 композиций, содержащих октреотид.
Жидкие композиции-предшественники (5 г), содержащие фосфолипид, ΟΌΟ. со-растворители и октреотид, готовят как описано в примере 14. Полученный состав композиции приведен в табл. 10.
- 36 028040
Таблица 10. Состав жидких композиций-предшественников, содержащая фосфолипид, ΟΌΟ, со-растворитель и ОСТ (мас.%). Концентрация ОСТ соответствует 20 мг свободного основания ОСТ/мл
Композиция ОСТ ВОРЕ ЗРС СВО ЕЮН
ОСТ-3 2,40 43,80 - 43,80 10,00
ОСТ-5 2,39 35,04 52,57 10,00
ОСТ-6 2,39 52,57 - 35,04 10,00
ОСТ-7 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00
ОСТ-8 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00
Композиции из табл. 10 вводят подкожно самцам крыс Зргадие-ОаМеу при объеме дозы 0,2 мл/кг (4 мг свободного основания ОСТ/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата, и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 4 дня, 6 дней, 8 дней, 12 дней, 14 дней, 19 дней, 21 день и 28 дней после использования препарата. Процедура отбора проб и биоанализа описаны в примере
14.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 9, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 28 дней для всех композиций. Более высокое первоначальное высвобождение и меньшие уровни ОСТ плазмы наблюдают в случае композиции ОСТ-5, когда профили плазма являются аналогичными другим составам.
Пример 17. Композиции, содержащие ΌΟΡΕ, ΟΌΟ, ΕΐΟΗ, ΡΟ и агонисты рецептора ΟΌΡ-1.
Жидкие композиции-предшественники (2 г), содержащие ΌΟΡΕ и ΟΌΟ, получают с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 2 мл (2К) пробирках, после чего добавляют требуемое количество ΕΐΟΗ и ΡΟ. Образцы перемешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов. После охлаждения до комнатной температуры, эксенагад (ЕХТ) и лираглутид (ЫК), соответственно, добавляют к композициям для получения конечной концентрации, приблизительно 10 мг агониста рецептора ΟΌΡ-1/мл. Составы полученных композиций приведены в табл. 11.
Таблица 11. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих ΌΟΡΕ, ΟΌΟ, ΕΐΟΗ,
ΡΟ и ΕΧΤ или ЫК (мас.%). Концентрация ΕΧΤ/ЫК приблизительно соответствует 10 мг пептида/мл
ЕХТ и к БОРЕ сво ЕЮН РС
1,25 39,92 40,19 8,90 9,73
- 1,25 39,40 39,32 10,02 10,01
Пример 18. Механическая устойчивость жидких кристаллов, полученных с помощью смесей ΌΟΡΕ/ΟΌΟ и 8ΡΟ/ΟΌΟ в растворе на водной основе.
Жидкие композиции-предшественники (1 г) смесей ΌΟΡΕ/ΟΌΟ и 8ΡΟ/ΟΌΟ готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующих липидных компонентов в 3 мл (2К) пробирках, после чего добавляют ΕΐΟΗ до общей концентрации 10 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах лежит в диапазоне ΌΟΡΕ:ΟΌΟ = 70:30-50:50 и δΡΩΟΌΟ = 70:30-50:50. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (< 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл фосфатно-солевого буферного раствора (рН 7,4) в 10 мл (10К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглами 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания при механическом смешивании при 37°С и 150 об./мин в течение 20 дней перед измерениями устойчивости.
Измерения жидкокристаллической устойчивости осуществляют с помощью ТА.ХТ р1и8 Тех1иге Αηа1у/ег (§1аЬ1е Мюго δуδΐетδ Όΐά., Великобритания), оборудованной коррозионно-стойкой иглой толщиной в 2 мм. Зависимости сила-расстояние регистрируют с помощью проникновения иглы на около 4 мм в жидкокристаллические гели при скорости 0,5 мм/с. Чем выше сила, требуемая для проникновения иглы, тем выше механическая устойчивость геля.
Результаты, проиллюстрированные на фиг. 10, демонстрируют, что во всех случаях жидкокристаллические (ЬС) гели, основанные на ΌΟΡΕ, являются значительно более механически прочными по сравнению с ЬС гелями, основанными на δΡΟ Этот результат находится в соответствии с более высоким сопротивлением к поверхностно-индуцированной эрозии, как показано в примере 1. Более высокая меха- 37 028040 ническая прочность композиций на основе ПОРЕ по сравнению с композициями на основе 8РС может также может быть одной из причин разницы в ίη νίνο производительности между типами составов, описанных в примерах 13-15.
Пример 19. Жидкие субстанции-кандидаты, содержащие фосфолипид, диацилглицерин и ацетатгосерелина.
Жидкие композиции-предшественники (2 г), содержащие ПОРЕ, §РС и ООО, получают с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 2 мл (2К) пробирках, после чего добавляют требуемое количество со-растворителя. Образцы смешивают с помощью вальцового смесителя при 40°С до получения гомогенных жидких растворов. После охлаждения до комнатной температуры ацетат госерелина (ОО8) добавляют к композициям до конечной концентрации, указанной в табл. 12.
Таблица 12. Состав жидких композиций-предшественников, содержащих ПОРЕ, §РС. ООО. сорастворитель и ОО8 (мас.%).
СО8 ϋϋΡΕ 8РС С150 ЕЮН РС \ΥΡΙ*
1,50 44,25 - 44,25 10,00 - -
2,70 43,65 - 43,65 10,00 - -
1,50 48,68 - 39,82 10,00 - -
2,70 48,02 - 39,28 10,00 - -
1,50 39,82 4,43 44,25 10,00 - -
1,50 35,40 8,85 44,25 10,00 - -
1,50 41,75 - 41,75 7,50 7,50 -
2,70 41,15 - 41,15 7,50 7,50 -
1,50 39,25 - 39,25 10,00 10,00 -
2,70 38,65 - 38,65 10,00 10,00 -
1.50 40,25 - 40,25 12,00 - 6,00
2,70 39,65 - 39,65 12,00 - 6,00

Claims (28)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) амфифильное вещество, представляющее собой жирную кислоту до 10 мас.% от а)+Ь); или
1) отношение а):Ь) в диапазоне от 40:60 до 60:40 по массе;
1. Композиция-предшественник, которая образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе, содержащая нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью:
a) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; где указанный фосфолипидный компонент Ъ) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноламина (РЕ);
c) по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью;
которая имеет отношение а):Ъ) между 80:20 и 20:80 по массе; и где композиция-предшественник имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С.
2) от 0,1 до 10 мас.% активного средства от массы компонентов а) + Ь) + с).
2) по меньшей мере 15% компонента а) и/или по меньшей мере 15% компонента Ь) от массы компонентов а) + Ь) + с); или
2. Композиция-предшественник по п.1, отличающаяся тем, что в указанной смеси с низкой вязкостью растворено или диспергировано по меньшей мере одно биологически активное средство.
3) от 2 до 40% компонента с) от массы компонентов а) + Ь) + с).
3. Композиция-предшественник по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесями, включая структуры Н2 или Ι2, или их смеси.
4. Композиция-предшественник по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что компонент а) имеет неполярные хвостовые группы, каждая из которых независимо состоит, по существу, из ненасыщенных груп С18.
5. Композиция-предшественник по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что компонент а) состоит, по существу, по меньшей мере из одного токоферола или компонент а) состоит, по существу, из смеси
- 38 028040 глицериндиолеата (ΟΌΟ) и токоферола.
6. Композиция-предшественник по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов по меньшей мере с одним фосфолипидом, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов.
7. Композиция-предшественник по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 75% фосфатидилэтаноламина (РЕ).
8. Композиция-предшественник по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипид, который имеет полярные головные группы, состоящие, по существу, из 100% фосфатидилэтаноламина (РЕ).
9. Композиция-предшественник по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, который имеет
ί) полярные головные группы, содержащие по меньшей мере 90% фосфатидилхолина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
10. Композиция-предшественник по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 10% фосфатидилхолина (РС).
11. Композиция-предшественник по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что компонент Ь) содержит более чем около 70% фосфатидилэтаноламина (РЕ) и менее чем около 30% фосфатидилхолина (РС).
12. Композиция-предшественник по любому из пп.1-11, которая имеет структуру молекулярного раствора, фазовой структуры Ь2 и/или Ь3.
13. Композиция-предшественник по любому из пп.1-12, которая имеет по меньшей мере одно из следующего:
14. Композиция-предшественник по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей, диметилсульфоксида (ΌΜ8Ο), этанола, Ν-метилпирролидона (ЯМР) и смесей Ν-метилпирролидона (ЯМР) и этанола.
15. Композиция-предшественник по любому из пп.1-14, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из следующего:
16. Композиция-предшественник по любому из пп.1-15, которая дополнительно содержит: ά) по меньшей мере одного полярного растворителя до 20 мас.% от массы компонентов а) + Ь) + с) + ά), отличающаяся тем, что указанный полярный растворитель имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, более предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
17. Композиция-предшественник по п.16, отличающаяся тем, что компонент ά) содержит или состоит из воды или пропиленгликоля или их смесей.
18. Композиция-предшественник по любому из пп.16 или 17, отличающаяся тем, что компонент с) содержит по меньшей мере один биосовместимый органический моноспиртовый растворитель, предпочтительно по меньшей мере один, выбранный из группы, которая состоит из этанола, пропанола, изопропанола или их смесей, и/или где компонент с) содержит Ν-метилпирролидон (ЯМР) или смесь Νметилпирролидона (ЯМР) и этанола.
19. Композиция-предшественник по любому из пп.16-18, отличающаяся тем, что компоненты с) и ά) присутствуют в сочетании при общем их содержании 10-30% массы компонентов а) + Ь) + с) + ά).
20. Композиция-предшественник по любому из пп.2-19, отличающаяся тем, что указанное активное средство выбрано из лекарственных средств, антигенов, питательных веществ, косметических средств, ароматического вещества, корригентов, диагностических средств, витаминов, диетических средств и их смесей; где, если присутствует, указанное лекарственное средство выбрано из гидрофильных малых молекул лекарственных средств, липофильных малых молекул лекарственных средств, амфифильных малых молекул лекарственных средств, пептидов, белков, олигонуклеотидов и их смесей, включая агонистов опиоидов, агонистов ОпКН, антагонистов ОпКН, соматостатинов, агонистов рецептора соматостатина (88ТК), агонистов рецептора глюкагон-подобного пептида 1 и агонистов глюкагон-подобного пептида 2 и их смесей.
21. Композиция-предшественник по п.20, где указанное активное средство включает бупренорфин, фентанил, бусерелин, деслорелин, госерелин, леупрорелин/леупролид, наферелин, трипторелин, цетрореликс, ганиреликс, абареликс, дегареликс, 88Т-14, 88Т-28, октреотид, ланреотид, вапреотид, пасиреотид, ОЬР-1 (7-37), ОЬР-1 (7-36)амид, лираглутид, эксенатид и ликсисенатид или ΖΓ1846.
22. Композиция-предшественник по любому из пп.1-21, которая пригодна для введения посредст- 39 028040 вом инъекции, распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием.
23. Композиция-предшественник по любому из пп.2-22, которая пригодна для инъекции и которая образует депо, обеспечивающее непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, отличающаяся тем, что указанное активное средство содержит по меньшей мере одно, выбранное из:
a) леупролида;
b) октреотида;
c) СЬР-1;
ά) бупренорфина; е) фентанила; ί) пасиреотида; д) госерелина.
24. Композиция-предшественник по любому из пп.2-23, которая не является композициямипредшественниками, приведенными ниже:
Композиция- предшественник Активное средство Содержание активного средства ϋΟΡΕ 5РС СйО ЕЮН РС 26 Гидрохлорид октреотида 3,62 43,19 43,19 10,00 27 Гидрохлорид октреотида 5,43 42,29 42,29 10,00 28 Памоат пасиреотида 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39 ОСТ-1 Г идрохлорид октреотида 5,43 42,29 42,29 10,00 ОСТ-3 Г идрохлорид октреотида 2,40 43,80 43,80 10,00 ОСТ-5 Гидрохлорид октреотида 2,39 35,04 52,57 10.00 ОСТ-6 Гидрохлорид 2,39 52,57 - 35,04 10,00 -
октреотида ОСТ-7 Гидрохлорид октреотида 2,39 39,43 4.37 43.81 10.00 ОСТ-8 Г идрохлорид октреотида 2,39 35.05 8,75 43,81 10.00
где ΌΟΡΕ представляет собой диолеилфосфатидилэтаноламин, СЭО представляет собой глицериндиолеат, §РС представляет собой соевый фосфатидилхолин, ΕΐΟΗ представляет собой этанол, РС представляет собой пропиленгликоль и все числа представляют собой % массы общего количества композиции.
25. Способ доставки биологически активного средства в тело человека или не относящегося к человеческому роду животного, который включает введение композиции-предшественника по любому из пп.2-24, в результате чего при контакте с жидкостью на водной основе после введения ίη νίνο образуется по меньшей мере одна неламеллярная жидкокристаллическая фазовая структура; где указанную композицию-предшественник вводят с помощью способа, выбранного из подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутриполостной инъекции сквозь ткань, внутриполостной инъекции в открытую полость без проникновения сквозь ткань, распыления, нанесения роликом, натирания, намазывания, смазывания, промывания или закапывания.
26. Способ получения ίη νίνο жидкокристаллической композиции из композиции-предшественника, включающий приведение в контакт композиции-предшественника по любому из пп.1-24 и жидкости на водной основе.
27. Способ получения композиции-предшественника по любому из пп.2-24, подходящей для введения биологически активного средства субъекту, который включает получение нежидкокристаллической смеси с низкой вязкостью:
a) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют:
- 40 028040
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; где указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноламина (РЕ);
с) по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью;
которая имеет отношение а):Ь) между 80:20 и 20:80 по массе; и где композиция-предшественник имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С; причем композицияпредшественник образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе; и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биологически активного средства в этой смеси с низкой вязкостью или по меньшей мере в одном из компонентов а), Ь) или с) перед получением смеси с низкой вязкостью.
28. Способ лечения или профилактики пациента-человека или не относящегося к человеческому роду животного пациента, включающий введение комопзиции-предшественника по любому из пп.2-24; где заболевание, которое лечат, выбрано из бактериальных инфекций, грибковых инфекций, заболеваний кожи, глазных заболеваний, болезненных ощущений в гениталиях, инфекций и заболеваний ногтей на пальцах рук и/или ног, укачивания, наркомании, включая никотиновую зависимость, пародонтальной инфекции, конъюнктивита, глаукомы и дефицита или дисбаланса гормона; или где лечение предназначено для профилактики по меньшей мере одного заболевания, выбранного из инфекций во время операции, инфекций во время имплантации, солнечных ожогов, инфекций на месте ожогов, порезов или ссадин, оральных инфекций, генитальных инфекций и инфекций в результате воздействия инфекционных средств.
EA201490921A 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения EA028040B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161566851P 2011-12-05 2011-12-05
PCT/EP2012/073843 WO2013083460A1 (en) 2011-12-05 2012-11-28 Robust controlled-release formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490921A1 EA201490921A1 (ru) 2014-11-28
EA028040B1 true EA028040B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=47226199

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490921A EA028040B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения
EA201491005A EA027924B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491005A EA027924B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9555118B2 (ru)
EP (2) EP2787974B1 (ru)
JP (2) JP6081479B2 (ru)
KR (2) KR101979051B1 (ru)
CN (2) CN104093399B (ru)
AU (2) AU2012348640B2 (ru)
BR (2) BR112014013691A2 (ru)
CA (2) CA2858227C (ru)
CL (1) CL2014001472A1 (ru)
CO (1) CO7000746A2 (ru)
DK (2) DK2787974T3 (ru)
EA (2) EA028040B1 (ru)
ES (2) ES2645345T3 (ru)
HK (2) HK1201722A1 (ru)
HR (1) HRP20170954T1 (ru)
IL (2) IL232789B (ru)
MX (2) MX350929B (ru)
PE (1) PE20141297A1 (ru)
PL (1) PL2787975T3 (ru)
SG (1) SG11201402673YA (ru)
SI (1) SI2787974T1 (ru)
WO (2) WO2013083460A1 (ru)
ZA (1) ZA201403793B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE401054T1 (de) * 2004-06-04 2008-08-15 Camurus Ab Flüssige depotformulierungen
GB0711656D0 (en) * 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
SG194865A1 (en) * 2011-05-25 2013-12-30 Camurus Ab Controlled release peptide formulations
US11672843B2 (en) * 2012-05-25 2023-06-13 Camurus Ab Somatostatin receptor agonist formulations
US9937164B2 (en) 2012-07-26 2018-04-10 Camurus Ab Opioid formulations
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
EP3060230A4 (en) 2013-10-22 2017-06-14 Prolynx LLC Conjugates of somatostatin and its analogs
WO2016092569A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Council Of Scientific & Industrial Research A discontinuous reverse micellar composition in cubic fd3m phase for sustained release of therapeutic drugs
EP3236937B1 (en) * 2014-12-23 2022-05-04 Camurus AB Controlled-release formulations
GB201516554D0 (en) * 2015-09-18 2015-11-04 Camurus Ab Controlled-release formulations
ITUB20160416A1 (it) * 2016-01-28 2017-07-28 Italfarmaco Spa Uso di una formulazione a lento rilascio di octreotide per la prevenzione della formazione di seroma
RU2018134132A (ru) * 2016-03-31 2020-04-30 Сан Фарма Эдвэнст Рисёрч Кампани Лимитэд Вязкоупругий гель лираглутида, адаптированный для однократного недельного или однократного двухнедельного применения
EP3512495B1 (en) 2016-09-15 2022-11-09 Camurus AB Prostacyclin analogue formulations
US11241476B2 (en) 2016-09-27 2022-02-08 Camurus Ab Mixtures and formulations comprising an alkyl ammonium EDTA salt
US10779576B2 (en) 2017-05-24 2020-09-22 VMR Products, LLC Flavor disk
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
CN112367981B (zh) 2018-05-01 2024-06-04 奇比有限公司 用于将药剂无创地持续递送至眼部的液体储库
JP2021523222A (ja) * 2018-05-01 2021-09-02 チビ，インコーポレイティド 網膜への薬剤の持続送達のための点眼剤および方法
CN108498849B (zh) * 2018-05-08 2021-04-30 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
EP3975991A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Camurus AB Lipid-controlled release compositions
EP4103587A1 (en) 2020-02-14 2022-12-21 Immunor AS Corona virus vaccine
US20230372317A1 (en) * 2020-10-27 2023-11-23 Pts Consulting, Llc A liquid injectable composition of donepezil
CN113081954A (zh) * 2021-05-25 2021-07-09 南昌大学第二附属医院 一种凝胶载药贴剂药物输送***
JPWO2023008498A1 (ru) * 2021-07-27 2023-02-02

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005039642A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 University Of Saskatchewan Dna delivery with gemini cationic surfactants
WO2005046642A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
WO2005117830A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
WO2006075124A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CA2186750C (en) * 1994-03-30 2008-08-05 Jens Hansen Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
SE518578C2 (sv) 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
JP3952617B2 (ja) 1998-12-11 2007-08-01 株式会社日立製作所 内燃機関の排ガス浄化装置，排ガス浄化方法及び排ガス浄化触媒
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2554052C (en) 2004-01-23 2013-10-22 Camurus Ab Ternary non-lamellar lipid compositions of structure forming amphiphile, structure swelling amphiphile and dispersion stabilising amphiphile
GB0401513D0 (en) 2004-01-23 2004-02-25 Camurus Ab Compositions
KR20070057767A (ko) * 2004-06-15 2007-06-07 앤드류 셴 천 인지질 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
CA2594710C (en) 2005-01-14 2011-01-25 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
KR101245022B1 (ko) 2005-01-21 2013-03-19 카무러스 에이비 약제학적 지질 조성물
US8546326B2 (en) 2005-06-06 2013-10-01 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) * 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005039642A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 University Of Saskatchewan Dna delivery with gemini cationic surfactants
WO2005046642A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
WO2005117830A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
WO2006075124A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Journal of Agricultural and Food Chemistry", 1 October 2006, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, BOOKS AND JOURNALS DIVISION, ISSN: 0021-8561, XP002694612 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2787975B1 (en) 2017-10-04
CA2858227C (en) 2021-01-05
JP2015500253A (ja) 2015-01-05
HK1201722A1 (en) 2015-09-11
CA2857982A1 (en) 2013-06-13
ES2645345T3 (es) 2017-12-05
EA201491005A1 (ru) 2014-11-28
CA2858227A1 (en) 2013-06-13
CL2014001472A1 (es) 2014-11-21
EP2787975A1 (en) 2014-10-15
IL232789A0 (en) 2014-07-31
DK2787974T3 (en) 2017-07-17
DK2787975T3 (da) 2017-11-20
WO2013083460A1 (en) 2013-06-13
AU2012348641B2 (en) 2016-04-21
CN104105479A (zh) 2014-10-15
MX350929B (es) 2017-09-26
US20140348903A1 (en) 2014-11-27
JP6081480B2 (ja) 2017-02-15
PL2787975T3 (pl) 2018-01-31
CN104093399B (zh) 2018-03-13
EA027924B1 (ru) 2017-09-29
BR112014013693A2 (pt) 2020-06-30
EA201490921A1 (ru) 2014-11-28
CO7000746A2 (es) 2014-07-21
US9555118B2 (en) 2017-01-31
JP2015505833A (ja) 2015-02-26
IL232967A0 (en) 2014-07-31
ZA201403793B (en) 2017-04-26
EP2787974B1 (en) 2017-05-24
AU2012348641A1 (en) 2014-06-19
AU2012348640B2 (en) 2016-07-21
IL232789B (en) 2019-11-28
ES2629188T3 (es) 2017-08-07
US9585959B2 (en) 2017-03-07
JP6081479B2 (ja) 2017-02-15
KR20140111661A (ko) 2014-09-19
CN104093399A (zh) 2014-10-08
CN104105479B (zh) 2018-04-10
PE20141297A1 (es) 2014-10-09
AU2012348640A1 (en) 2014-07-17
KR20140105527A (ko) 2014-09-01
EP2787974A1 (en) 2014-10-15
MX2014006625A (es) 2014-09-22
MX2014006624A (es) 2014-09-22
BR112014013693B1 (pt) 2023-01-31
WO2013083459A1 (en) 2013-06-13
BR112014013691A2 (pt) 2017-06-13
US20140329749A1 (en) 2014-11-06
MX352024B (es) 2017-11-07
SI2787974T1 (sl) 2017-10-30
HRP20170954T1 (hr) 2017-09-22
HK1201735A1 (en) 2015-09-11
SG11201402673YA (en) 2014-06-27
KR101979051B1 (ko) 2019-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028040B1 (ru) Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения
RU2390331C2 (ru) Жидкие депо-препараты
ES2458992T3 (es) Formulaciones de análogos de GnRH
KR102098980B1 (ko) 오피오이드 제형
EP1845942A1 (en) Gnrh analogue formulations
EA033590B1 (ru) Препараты с контролируемым высвобождением
CA3038412A1 (en) Mixtures and formulations comprising an alkyl ammonium edta salt
CN109010255B (zh) 阿片样物质制剂
RU2775780C2 (ru) Смеси и составы, содержащие алкиламмониевую соль эдта
BR112015001548B1 (pt) Formulação precursora em depósito, composição de depósito, e, uso de uma formulação precursora em depósito

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM