EA027353B1 - СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО - Google Patents
СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО Download PDFInfo
- Publication number
- EA027353B1 EA027353B1 EA201390400A EA201390400A EA027353B1 EA 027353 B1 EA027353 B1 EA 027353B1 EA 201390400 A EA201390400 A EA 201390400A EA 201390400 A EA201390400 A EA 201390400A EA 027353 B1 EA027353 B1 EA 027353B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- option
- specific embodiment
- immunoglobulin
- stored
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложены наряду с другими аспектами стабильные при хранении водные составы иммуноглобулинов с гистидином при pH в диапазоне от слабокислого до нейтрального. В настоящем изобретении также предложены способы стабилизации иммуноглобулиновых композиций путем приготовления их с гистидином при pH в диапазоне от слабокислого до нейтрального. Преимущественно способы и составы, описанные в настоящей заявке, позволяют получить стабильные водные композиции иммуноглобулинов при pH в диапазоне от слабокислого до нейтрального, подходящие для парентерального введения.
Description
Биологические препараты представляют собой лекарственные средства, полученные с помощью биологических процессов, в том числе препараты, выделенные из природных источников (например, человеческой плазмы), и методов рекомбинантных ДНК. В медицинской и фармацевтической промышленности биологические препараты играют все большую роль в лечении пациентов и с точки зрения общего роста выручки (Соойшаи Μ. ΝαΙ Кеу Эгид Όίδεον. (2009) Νον; 8 (11): 837). Одним из важных классов биологических лекарственных препаратов являются терапевтические белки, как выделенные из природных источников, так и полученные рекомбинантным методом. Например, белки плазмы для терапевтического введения получают путем выделения из объединенной человеческой плазмы (например, ΟΆΜΜΆΟΆΚΌ ЫЦиГО® [1У1О, иммуноглобулин внутривенный (человеческий) 10%]; Вах!ет 1и1етиа1юпа1, Дирфилд, Иллинойс) и рекомбинантными способами (например, ЛЭУЛТЕ® [антигемофильный фактор (рекомбинантный), метод без использования плазмы/альбумина]; Вах1ет 1п1егпаДопа1, Дирфилд, Иллинойс).
Введение терапевтических белков осуществляют, главным образом, путем внутривенного (IV), подкожного (8Ц) и внутримышечного введения, хотя можно применять и другие пути введения в зависимости от конкретного терапевтического белка и состояния, подвергаемого лечению. Большинство иммуноглобулинов вводят внутривенно, так как внутривенным путем можно быстро доставить большие объемы и обеспечить физиологические уровни 1дС, необходимые для эффективного лечения различных заболеваний, таких как первичные иммунодефициты (РГО), иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура (1ТР) и синдром Кавасаки. Вследствие природы IV введения терапия с применением такого пути представляет собой медленный и регулярный во времени процесс, что приводит к проблемам, связанным с соблюдением пациентами врачебных предписаний.
Подкожное (8Ц) введение терапевтических белков является альтернативой внутривенному введению. По сравнению с IV инфузиями 5>О введение имеет несколько преимуществ. Например, оно может снизить частоту появления системных реакций, не требует зачастую осложненного IV доступа и предоставляет пациентам больше независимости.
Для улучшения соблюдения пациентами врачебных предписаний было бы удобно обеспечить белок в жидком готовом для применения составе. Однако многие человеческие или гуманизированные терапевтические белки нестабильны при получении при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. Существуют разнообразные пути разложения белков, особенно в жидких составах, следствием чего является как химическая, так и физическая нестабильность. Химическая нестабильность включает деаминирование, агрегацию, отсечение пептидной основной цепи и окисление метиониновых остатков. Физическая нестабильность включает много явлений, в том числе, например, агрегацию. В частности, нестабильность белков является большой проблемой для лабильных белков, которые неустойчивы при рН от слабокислого до нейтрального. Для борьбы с указанными проблемами внутривенно вводимые иммуноглобулины получали при кислом рН, что эффективно увеличивает их стабильность в составе (продукты, которые получены при кислом рН, представляют собой, например, Сашипех (Та1ест18), Оашшадатй Ыцшй (Вах!ет) или РгЕздеп (С8Ь).
Для борьбы с указанными проблемами, терапевтические белковые композиции часто получают при кислом рН, что эффективно увеличивает их стабильность в составе. К сожалению, в научных публикациях сообщалось, что, например, внутримышечное введение кислых водных препаратов может причинить боль и потенциально может привести к повреждению ткани (§1ееп е! а1., 2001; §1ика е! а1., 2000, описание которых в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей). В других случаях, когда, как было обнаружено, водные составы не стабилизировали терапевтические белки в достаточной мере, применяют лиофилизированные составы, которые должны быть восстановлены перед введением. В обоих случаях указанные факторы могут привести к менее удовлетворительному опыту введения лекарственного препарата и/или неудобству для пациента, что способствует менее эффективному соблюдению пациентами врачебных предписаний.
В патенте США № 6267958 описан состав лиофилизированных моноклональных антител с низкими концентрациями гистидинового буфера (т.е. 5-10 мМ) при рН 6,0 или 7,0 и дисахаридом (т.е. сахарозой или трегалозой) с молярной концентрацией в 100-1500 раз больше, чем молярная концентрация моноклонального антитела. Однако при получении состава с применением одного гистидина в отсутствие дисахарида указанные составы моноклональных антител нестабильны, о чем свидетельствует высокий уровень образования агрегатов при восстановлении влагосодержания.
В публикации заявки на патент США № 2010/0015157 описан состав моноклональных антител с низкими концентрациями гистидинового ацетатного буфера (т.е. 10-20 мМ) при рН от 5,5 до 6,5 с неионными поверхностно-активными веществами и/или дисахаридами (т.е. сахарозой или трегалозой). Однако
- 1 027353 указанные составы моноклональных антител нестабильны в отсутствие неионных поверхностноактивных веществ и/или дисахаридов, о чем свидетельствует высокая мутность и уровень агрегации антител, наблюдаемый в композициях, полученных с применением одного гистидина.
По существу в данной области техники имеется потребность в составах и способах их приготовления, которые стабилизируют указанные лабильные терапевтические белки в водных композициях при рН от слабокислого до нейтрального. Наряду с другими аспектами, настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности за счет обеспечения иммуноглобулиновых композиций, приготовленных с применением гистидина при рН от слабокислого до нейтрального, стабилизирующих лабильные терапевтические белки.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение частично основано на неожиданном обнаружении того факта, что включение гистидина в иммуноглобулиновую композицию, приготовленную при рН от слабокислого до нейтрального, значительно стабилизирует состав.
Преимущественным образом, стабильные при хранении водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, остаются стабильными в течение продолжительных периодов при определенных температурах (например, в течение года или дольше) без включения дополнительных наполнителей, таких как неионные поверхностно-активные вещества и сахариды.
В отличие от ранее описанных композиций моноклональных антител, приготовленных с применением низких концентраций гистидина (т.е. от 5 до 20 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, приготовленные с применением гистидина концентрациях от средних до высоких (т.е. от 50 до 500 мМ), стабильны при рН от слабокислого до нейтрального в отсутствие поверхностно-активных веществ (например, неионных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80) и сахаридов (например, дисахаридов, таких как сахароза и трегалоза). Применение меньшего количества компонентов при получении иммуноглобулинов может быть полезным, поскольку острую почечную недостаточность связывают с применением IV 1О, полученного с использованием сахарозы, мальтозы и глюкозы (ММАК МотЬ Мойа1 Ак1у Кер. 1999 1ии 25; 48(24): 518-21; К\\ап е1 а1., Нопд Копд Меб 1. 2005 РеЬ; 11(1): 45-9). Аналогичным образом, у пациентов, которым вводят ΐνίΟ, полученный с применением полисорбата 80, могут наблюдаться серьезные аллергические реакции. Фактически, Ηί/еШга® (иммуноглобулин подкожный (человеческий), 20% жидкости; С8Ь ВеНппд АО, Берн, Швейцария) противопоказан пациентам, которые имели анафилактическую или серьезную системную реакцию на введение человеческого иммуноглобулина или компонентов, входящих в состав Ηί/еШга. таких как полисорбат 80 (указания по применению препарата Ш/еШга). Кроме того, возможность стабильного приготовления иммуноглобулинов при рН от слабокислого до нейтрального позволяет производить фармацевтические композиции, которые можно вводить подкожно (§О) или внутримышечно (1М) без боли и потенциальной возможности повреждения ткани, связанных с 5>О и 1М введением композиций, полученных при кислом рН.
В одном аспекте, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая:
(a) иммуноглобулин;
(b) гистидин в количестве от 50 до 500 мМ;
(c) катион щелочного металла в количестве от 0 до 10 мМ и (б) рН от 5,5 до 7,0.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 150 до 350 мМ гистидина.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 225 до 275 мМ гистидина.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 100 до 200 мМ ионов хлорида.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, рН композиции составляет от 5,5 до 6,5.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, рН композиции составляет 6,1±0,2.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция дополнительно содержит антиоксидант.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулино- 2 027353 вых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере инертного газа.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере инертного газа, выбранного из группы, состоящей из азота, аргона, диоксида углерода, гелия, криптона и ксенона.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере азота.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой поликлональный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой моноклональный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой иммуноглобулин 1§С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин обогащают из объединенной человеческой плазмы.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 50±5 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет менее 50 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 50 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет от 50 до 150 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 100±10 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 100 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 200±20 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 года при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 2 лет при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное со- 3 027353 держание иммуноглобулина в агрегированном состоянии сохраняется ниже 2%.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет от 0 до 2%, а процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет от 85 до 100%.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция, содержащая такие же компоненты, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция, содержащая такие же компоненты, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
В одном аспекте, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0, при этом полученная композиция содержит:
(a) иммуноглобулин;
(b) гистидин в количестве от 50 до 500 мМ и (c) катион щелочного металла в количестве от 0 до 10 мМ.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция содержит от 150 до 350 мМ гистидина.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция содержит от 225 до 275 мМ гистидина.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция содержит от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция содержит от 100 до 200 мМ ионов хлорида.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, рН полученной композиции составляет от 5,5 до 6,5.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, рН полученной композиции составляет 6,1 ±0,2.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция дополнительно содержит антиоксидант.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере инертного газа.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере инертного газа, выбранного из группы, состоящей из азота, аргона, диоксида углерода, гелия, криптона и ксенона.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере азота.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой поликлональный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой моноклональный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой иммуноглобулин 1§С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулин обогащают из объединенной человеческой плазмы.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 50±5 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет менее 50 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 50 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуногло- 4 027353 булина в полученной композиции составляет от 50 до 150 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 100±10 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 100 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 150±15 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет от 150 до 250 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 200±20 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 200 г/л.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 года при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 2 лет при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии сохраняется ниже 2%.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет от 0 до 2%, а процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет от 85 до 100%.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулиновая композиция, содержащая те же компоненты, что и указанная полученная композиция, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.
Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулиновая композиция, содержащая те же компоненты, что и указанная полученная композиция, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Агрегация 20% 1дО составов после 6 месяцев хранения при температуре 38 до 42°С.
Фиг. 2. Обесцвечивание иммуноглобулиновых композиций, наблюдаемое при изучении 1О8С73, полученного с применением пролина, гистидина (рН 6,1) или глицина и хранимого при температуре от 28 до 32°С при (2А) нормальной атмосфере, (2В) в атмосфере азота или (2С) аргона в течение до 12 месяцев.
Фиг. 3. Обесцвечивание иммуноглобулиновых композиций, наблюдаемое при изучении 1О8С74, полученного с применением пролина, гистидина (рН 4,8) или глицина и хранимого при температуре от 28 до 32°С при (3А) нормальной атмосфере, (3В) в атмосфере азота или (3С) аргона в течение до 12 месяцев.
Подробное описание изобретения
I. Введение
Терапевтические иммуноглобулиновые препараты зачастую получают при кислом рН или в виде лиофилизированных композиций вследствие их неустойчивой природы в водном растворе при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. Как описано выше, такие составы менее удобны, могут вызвать боль и/или повреждение ткани при введении и вероятно ухудшают соблюдение больным режима и схемы лечения. Предпочтительно, что в настоящем изобретении предложен способ стабильного получения иммуноглобулинов в водном растворе при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. В одном аспекте в настоящем изобретении предложены иммуноглобулиновые композиции, стабилизированные путем добавления небольшого количества гистидина (например, от 50 до 500 мМ гистидина, предпочтительно от 150 до 350 мМ гистидина) в составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения (например, от 5,5 до 7,0).
Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того факта, что иммуноглобулиновые
- 5 027353 композиции можно стабилизировать путем добавления в составы средних уровней гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения в отсутствие катиона щелочного металла (например, Να' или К+). В частности, гистидиновые составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, описанные в настоящей заявке, значительно более стабильны, чем подобные композиции, полученные при кислом рН, также как и иммуноглобулиновые композиции, полученные с применением пролина или глицина при кислом рН. Предпочтительно способность стабильно образовывать иммуноглобулины при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения обеспечивает составы, которые не причиняют боли при введении и не представляют угрозы с точки зрения повреждения ткани.
Наши новые исследования, описанные в настоящей заявке, продемонстрировали, что очищенные выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, полученные в 0,25 М глицине, могут быть стабилизированы путем добавления хлорида натрия в зависимости от рН. Примеры 1 и 2 показали, что указанные иммуноглобулиновые препараты с конечной концентрацией в диапазоне от примерно 90 г/л до примерно 220 г/л были стабилизированы в течение по меньшей мере 24 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С и в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С. Максимальная стабильность наблюдалась при добавлении 150 мМ хлорида натрия.
При указанных условиях добавление хлорида натрия к составам при значениях рН 7,0 и выше приводило к значительно более высоким скоростям агрегации и фрагментации иммуноглобулинов по сравнению с пробами, полученными при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 (табл. 3). Подобным образом, ранее наблюдали, что хлорид натрия значительно дестабилизировал иммуноглобулиновые составы при кислых значениях рН (до 5,5).
Предпочтительно, что в настоящей заявке показано (например, в примерах 3-17), что применение гистидина стабилизирует иммуноглобулиновые составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения в отсутствие хлорида натрия. Следует отметить, что такие составы могут содержать ионы хлорида, полученные от соляной кислоты, используемой в рН гистидиновых буферах и самих готовых составах.
II. Определения
В настоящей заявке стабильная при хранении водная композиция относится к раствору белка (например, иммуноглобулиновому раствору), которые был получен с применением гистидина для повышения стабильности белка в растворе, например, на по меньшей мере 20%, в течение заданного времени хранения. В контексте настоящего изобретения раствор лабильного белка (например, иммуноглобулиновый раствор), полученный при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения можно сделать стабильным при хранении путем добавления гистидина в качестве стабилизирующего агента. Стабильность иммуноглобулинового состава можно измерить, например, путем контролирования в течение некоторого времени образования агрегатов, потери ферментативной активности в объеме, потери антигенного титра или образования продуктов разложения.
В настоящей заявке, термин период стабильности относится к отрезку времени, в течение которого композиция считается стабильной. Например, период стабильности для композиции может относится к отрезку времени, в течение которого уровень агрегации и/или разложения белка в композиции сохраняется ниже определенного предельного значения (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20% и т.д.), к отрезку времени, в течение которого композиция сохраняет ферментативную активность выше определенного предельного значения (например, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. от величины активности композиции в начале периода хранения) или к отрезку времени, в течение которого композиция сохраняет антигенный титр (например, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. от величины антигенного титра композиции в начале периода хранения).
В контексте настоящего изобретения стабильная при хранении водная композиция терапевтического белка (например, иммуноглобулиновая композиция), полученная с применением гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, будет отличаться более длительным периодом стабильности, чем композиция такого же терапевтического белка, полученная при кислом рН с применением гистидина или при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения без гистидина. Период стабильности стабильной при хранении водной композиции терапевтического белка (например, иммуноглобулиновой композиции), описанной в настоящей заявке, будет, например, по меньшей мере на 20% больше чем период стабильности для такой же композиции, полученной в отсутствие гистидина, или полученной при кислом рН с применением гистидина, или полученной при кислом рН с применением глицина или пролина, или по меньшей мере на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190% больше, или по меньшей мере в 2 раза больше, или по меньшей мере в 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10 или более раз больше, чем период стабильности такой же композиции, полученной в отсутствие гистидина, или полученной при кислом рН с применением гистидина, или полученной при кислом рН с применением глицина или пролина. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция может быть стабильной в указанных условиях хранения в течение периода, увеличенного на от 25 до 1000% при получении с применением гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, как описано в настоящей заявке, по сравнению со стабильностью такого же иммуноглобулина, получен- 6 027353 ного в отсутствие гистидина, или полученного при кислом рН с применением гистидина, или полученного при кислом рН с применением глицина или пролина. Согласно другим вариантам реализации изобретения при получении согласно настоящему изобретению композиция может быть стабильной в течение периода, увеличенного на от 50 до 1000%, от 100 до 1000%, от 200 до 1000%, от 300 до 1000%, от 400 до 1000%, от 500 до 1000%, от 600 до 1000% или от 700 до 1000%.
В настоящей заявке, термин стабильный относится к состоянию белковой композиции (например, иммуноглобулиновому раствору), подходящему для фармацевтического введения. В контексте настоящего изобретения иммуноглобулиновый раствор, в целом, считают стабильным, когда уровень агрегации и/или разложения иммуноглобулина в композиции сохраняется ниже определенного предельного значения (например, ниже 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20% и т.д.) или когда антигенный титр сохраняется выше определенного предельного значения (например, выше 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. относительно антигенного титра композиции в начале периода хранения).
Стандарт Европейской фармакопеи (Р1. Еиг.) для нормальных человеческих иммуноглобулинов состоит в том, что такая композиция характеризуется:
(ί) содержанием мономеров и димеров, равным или большим чем 85% от общей площади стандартной хроматограммы; и (ίί) суммарным содержанием полимеров и агрегатов не более 10% от общей площади хроматограммы.
Для Ю1У сумма площадей пиков мономера и димера составляет менее 95 процентов, а максимальное количество полимеров и агрегатов составляет не более 2%. Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция, описанная в настоящей заявке, считается стабильной, когда по меньшей мере 85% иммуноглобулина является мономерным и не более 2% иммуноглобулина находится в агрегированном состоянии.
В настоящей заявке, хранение означает, что состав не вводят в субъект немедленно сразу после получения, но хранят перед применением в течение какого-то периода времени в конкретных условиях (например, при конкретной температуре, при конкретной атмосфере, в защищенном от света месте и т.д.). Например, перед введением в субъект жидкий состав можно хранить в течение дней, недель, месяцев или лет при меняющихся температурах, таких как температура замерзания (от 0 до 10°С) или комнатная температура (например, температура в диапазоне от 20 до 25°С).
Для целей настоящего изобретения при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения не более X и от 0 до X эквивалентны и относятся к любой концентрации в диапазоне от 0 до X, включая 0 и X. Например, выражения концентрация не более 2% и концентрация от 0 до 2% эквивалентны и включают 0, 1 и 2%.
Для целей настоящего изобретения при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения не менее X относятся к любой концентрации X или выше. Например, выражение концентрация не менее 98% включает 98, 99 и 100%.
Для целей настоящего изобретения при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения в диапазоне от X до Υ и от X до X эквивалентны и относятся к любой концентрации в диапазоне от X до Υ, включая X и Υ. Например, выражения концентрация в диапазоне от 49 до 51% и концентрация от 49 до 51% эквивалентны и включают 49, 50 и 51%.
В настоящей заявке, хлоридная соль щелочного металла относится к неорганической соли щелочного металла и хлора. Для целей настоящего изобретения хлоридная соль щелочного металла будет представлять собой фармацевтически приемлемую соль, чаще всего хлорид натрия или калия. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения соль представляет собой хлорид натрия.
Подобным образом, катион щелочного металла будет чаще всего относиться к катиону натрия (Να') или катиону калия (К+) и может быть внесен за счет хлоридной соли щелочного металла или из другого источника. В контексте настоящего изобретения ион водорода не считается катионом щелочного металла и, таким образом, включение соляной кислоты не окажет влияние на содержание катиона щелочного металла в составе.
В настоящей заявке, антитело относится к полипептиду, по существу, кодированному геном или генами иммуноглобулина или его фрагментами, которые специфически связывают и распознают определяемое вещество (антиген). Распознанные гены иммуноглобулина включают каппа, лямбда, альфа, гамма, дельта, эпсилон и мю гены константной области, а также бесчисленное множество генов иммуноглобулина вариабельной области. Легкие цепи классифицируют как каппа или лямбда.
Тяжелые цепи классифицируют как гамма, мю, альфа, дельта или эпсилон, которые, в свою очередь, определяют классы иммуноглобулина, 1§С, 1дМ, 1дА, 1§ϋ и 1дЕ соответственно.
Типичное структурное звено иммуноглобулина (антитела) состоит из двух пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну легкую (примерно 25 кД) и одну тяжелую (примерно 50-70 кД) цепь. Ν-конец каждой цепи определяет вариабельную область из примерно от 100 до 110 или более аминокислот, главным образом ответственных за распознавание антигена. Термины вариабельная легкая цепь (УЪ) и вариабельная тяжелая цепь (УН) относятся к таким легким и тяжелым цепям соответственно. Согласно конкретному типичному варианту реализации изобретения иммуноглобулин будет состоять из
- 7 027353 иммуноглобулинового препарата, выделенного из объединенной плазмы (предпочтительно человеческой плазмы), содержащей иммуноглобулины 1дС.
В настоящей заявке, термин примерно обозначает приближенный диапазон плюс или минус 10% от заданного значения. Например, выражение примерно 20% включает диапазон 18-22%. В настоящей заявке, примерно также включает точное количество. Поэтому примерно 20% означает примерно 20% и также 20%.
Под терапевтически эффективным количеством или дозой или достаточным/эффективным количеством или дозой понимают дозу, которая вызывает эффекты, ради которых ее вводят. Точная доза будет зависеть от цели лечения и будет установлена специалистом в данной области техники с помощью известных методов (смотрите, например, ЫеЬегтап, РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк (νοΚ 1-3, 1992); Ь1оуб, Ай, §с1еисе апб ТесЬпо1оду о! РЬагтасеибса1 Сотроипбшд (1999); Рюкаг, Иокаде Са1си1айои8 (1999); и РепипдЮп: §аепсе и Ргасйсе о! РЬагтасу, 201Ь ЕбЮоп. 2003, Сеппаго, Еб., Ырршсоб, ^бЬатк & ХУПктк).
В настоящей заявке стабилизирующий агент относится к химическому соединению, отличному от хлоридной соли щелочного металла, которое способствует стабилизации терапевтического агента в водном составе при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. Примеры подходящих стабилизирующих агентов для составов и способов, описанных в настоящей заявке, включают, без ограничения, буферные вещества (например, ТК!§, НЕРЕ8, фосфат калия или натрия, аминокислоты и т.д.), осмолиты (например, сахара, сахарные спирты и т.д.), объемообразующие агенты (например, аминокислоты и т.д.), двухвалентные соли, поверхностно-активные вещества и т.п.
В настоящей заявке, термин аминокислоты относится к любой природной или искусственной фармацевтически приемлемой аминокислоте. Неограничивающие примеры аминокислот включают, изолейцин, аланин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагиновую кислоту, метионин, цистеин, фенилаланин, глютаминовую кислоту, треонин, глутамин, триптофан, глицин, валин, пролин, селеноцистеин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, орнитин, таурин и т.п.
Можно применять любой сахар, такой как моно-, ди- или полисахариды или водорастворимые глюканы, в том числе, например, фруктозу, глюкозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, сахарозу, декстран, трегалозу, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, растворимый крахмал, гидроксиэтилкрахмал и карбоксиметилцеллюлозу.
В настоящей заявке сахарный спирт относится к углеводороду, содержащему от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода и по меньшей мере одну гидроксильную группу. Неограничивающие примеры сахарных спиртов, которые можно применять в составах, описанных в настоящей заявке, включают, манитол, сорбит, инозит, галактитол, дульцит, ксилит и арабит.
В настоящей заявке, термин активность относится к функциональной активности или активностям полипептида или его части, связанной с непроцессированным (нативным) белком. Функциональные активности включают, но не ограничиваются ими, биологическую активность, каталитическую или ферментативную активность, антигенность (т.е. способность связываться с полипептидом или состязаться с ним за связывание с анти-полипептидным антителом), иммуногенность, способность образовывать мультимеры и способность специфически связываться с рецептором или лигандом для полипептида.
III. Составы
В числе других аспектов, в настоящем изобретении предложены стабилизированные составы иммуноглобулинов для терапевтического введения. Следующие варианты реализации изобретения частично основаны на неожиданном обнаружении того факта, что состав иммуноглобулинов с гистидином при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулины, которые в ином случае являются неустойчивыми при указанных значениях рН, и/или неустойчивыми при получении с применением гистидина при кислом рН, и/или неустойчивыми при получении в присутствии катионов щелочного металла.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, иммуноглобулиновые композиции, полученные при конкретном рН, могут содержать остаточные противоионы, вносимые одним или более агентов, регулирующих рН. Например, стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать анионы хлорида, вносимые соляной кислотой, анионы ацетата, вносимые ледяной уксусной кислотой, катионы натрия, вносимые гидроксидом натрия и т.п. В контексте настоящего изобретения стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая или по существу состоящая из иммуноглобулина и гистидина, может дополнительно содержать один или более противоион, который необходим в процессе ее получения при конкретном рН.
Любой иммуноглобулин можно стабилизировать с помощью составов, описанных в настоящей заявке.
Неограничивающие примеры иммуноглобулиновых препаратов, которые можно стабилизировать, включают выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, рекомбинантные поликлональные или моноклональные препараты, мини-антитела, диатела, триотела, фрагменты антител, такие как Ρν, РаЬ и Р(аЬ)2, или фрагментированные антитела, такие как моновалентная или многовалентная одиночная цепь Ρνκ (δсΡν, δ^Ρν)2, мини-антитела, диатела и триотела, такие как димеры 8сΡν), в которых вариабельные области антитела соединены вместе через линкер, такой как пептидный линкер, и т.п. Рекомби- 8 027353 нантные антитела включают мышиные антитела, антитела грызунов, человеческие антитела, химерные человеческие антитела (например, человеческие/мышиные химеры), гуманизированные антитела (например, гуманизированные мышиные антитела) и т.п. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения рекомбинантное антитело представляет собой человеческое, химерное человеческое или гуманизированное антитело, подходящее для введения в человека. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения иммуноглобулин представляет собой полноразмерный или почти полноразмерный иммуноглобулин, который, в целом, будет более лабильным, чем его фрагменты, полученные методом генной инженерии.
В целом, стабильные при хранении иммуноглобулиновые составы, описанные в настоящей заявке, будут стабилизированы при комнатной температуре (т.е. в диапазоне от 20 и 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна при хранении при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 лет.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного года при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере двух лет при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно другому варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного месяца при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере трех месяцев при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного года при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 10%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 9%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 8%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 7%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 6%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 5%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 4%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 3%. Согласно наиболее предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 2%.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 10% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 9% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Соглас- 9 027353 но предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 8% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 7% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 6% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 5% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 4% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 3% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно наиболее предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 2% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%.
После получения, стабильные при хранении водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, обычно стерильно фильтруют и разливают в стерильный герметизирующий сосуд, который герметизируют, например, с помощью резиновой пробки. Иммуноглобулиновые композиции в воздухонепроницаемых сосудах предпочтительно защищены от рассеянного света путем хранения в темном месте, применения при изготовлении сосуда окрашенных материалов (обычно стекла или пластмассы) и/или покрытия поверхности сосуда непрозрачным веществом.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения воздух свободном пространстве над композицией в герметизирующем сосуде заменяют инертным газом. Инертный газ способствует поддержанию инертной атмосферы над жидкой композицией. Согласно одному из вариантов реализации изобретения инертный газ покрывает жидкость. Согласно другому варианту реализации изобретения жидкость дегазируют перед покрытием ее инертным газом, что означает, что уровень остаточного кислорода в атмосфере может меняться. В контексте настоящего изобретения когда иммуноглобулиновую композицию хранят в сосуде, в котором воздух в свободном пространстве над композицией был заменен инертным газом, когда композиция была покрыта инертным газом или когда композицию дегазируют перед покрытием инертным газом, говорят, что композиция хранится в атмосфере инертного газа. Неограничивающие примеры инертных газов, которые можно использовать в сочетании с настоящим изобретением, включают, азот, аргон, диоксид углерода, гелий, криптон и ксенон. Согласно одному из конкретных вариантов реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон.
А. Общие иммуноглобулиновые составы
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Предпочтительно, что было обнаружено, что состав иммуноглобулинов со средними концентра- 10 027353 циями гистидина (например, от 50 до 500 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулиновую композицию в отсутствие традиционных стабилизирующих и объемообразующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества (например, неионные поверхностно-активные вещества), сахара и сахарные спирты.
Соответственно согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно другому конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностноактивного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Гистидиновые составы, полученные согласно настоящему изобретению, можно применять для стабилизации любой иммуноглобулиновой композиции, в том числе, но не ограничиваясь ими: иммуноглобулиновых композиций, выделенных из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы); иммуноглобулиновых композиций, полученных из выделений молочной железы; иммуноглобулиновых композиций, выделенных из птичьих источников (например, 1дУ-содержащих композиций, выделенных из желтка куриных яиц); и рекомбинантных иммуноглобулинов (например, моноклональных или поликлональных антител). Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно предпочтительному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы). Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 90% иммуноглобулинов 1§С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 95% иммуноглобулинов 1дС. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 98% иммуноглобулинов 1§С. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит иммуноглобулины 1дА и/или 1дМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
1. Гистидин
Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация гистидина в стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 50 до 500 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в соста- 11 027353 ве будет составлять от 200 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 225 до 275 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 240 до 260 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация гистидина будет составлять 250 мМ. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 5±0,5 мМ, 10±1 мМ, 15±1,5 мМ, 20±2 мМ, 25±2,5 мМ, 50±5 мМ, 75±7,5 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5 мМ, 200±20 мМ, 225±22,5 мМ, 250±25 мМ, 275±27,5 мМ, 300±30 мМ, 325±32,5 мМ, 350±35 мМ, 375±37,5 мМ, 400±40 мМ, 425±42,5 мМ, 450±45 мМ, 475±47,5 мМ, 500±50 мМ или выше. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 мМ или выше.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 100 до 400 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не
- 12 027353 более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в диапазоне от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая компози- 13 027353 ция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
2. рН
Стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, предложенные в настоящем изобретении, получают при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. В целом, этот диапазон включает значения рН от 5,5 до 7,0. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения зна- 14 027353 чение рН составляет от 5,5 до 6,5. Однако диапазон значений рН, при котором любая отдельная иммуноглобулиновая композиция стабилизирована за счет включения в состав гистидина, может меняться в зависимости от свойств конкретного иммуноглобулина.
Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения рН стабильного при хранении состава будет составлять от 5,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабильного при хранении состава будет составлять от 5,5 до 6,5. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,0 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 5,5 до 6,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,0 до 6,5. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,4. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,3. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,2. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,1. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,5. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,4. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,3. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,2. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,1. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5±0,2 или 5,б±0,2, 5,7±0,2, 5,8±0,2, 5,9±0,2, 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2, 6,8±0,2, 6,9±0,2 или 7,0±0,2. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5±0,1 или 5,б±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1, 6,9±0,1 или 7,0±0,1. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5 или 5,6; 5,7; 5,8; 5,9; 6,0; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9 или 7,0.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
- 15 027353
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ
- 16 027353 катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 2 00 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Со- 17 027353 гласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гис- 18 027353 тидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комбинация концентрации гистидина и рН состава будет выбрана из любого из вариантов (вариант) 1-952, приведенных в табл. 1 и 2.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
- 19 027353
Таблица 1. Конкретные комбинации концентрации гистидина и рН, подходящие для состава иммуноглобулинов
Гистидин (мМ) | ||||||||
рн | 5-500 | 100-400 | 200-300 | 225-275 | 250±10 | 250 | 50±5 | 100±10 |
5,5-7,0 | Вариант 1 | Вариант 57 | Вариант 113 | Вариант 169 | Вариант 225 | Вариант 281 | Вариант 337 | Вариант 393 |
5,5-6,5 | Вариант 2 | Вариант 58 | Вариант 114 | Вариант 170 | Вариант 226 | Вариант 282 | Вариант 338 | Вариант 394 |
5,5-6,0 | Вариант 3 | Вариант 59 | Вариант 115 | Вариант 171 | Вариант 227 | Вариант 283 | Вариант 339 | Вариант 395 |
6, 0-7,0 | Вариант 4 | Вариант 60 | Вариант 116 | Вариант 172 | Вариант 228 | Вариант 284 | Вариант 340 | Вариант 396 |
6, 0-6, 5 | Вариант 5 | Вариант 61 | Вариант 117 | Вариант 173 | Вариант 229 | Вариант 285 | Вариант 341 | Вариант 397 |
6, 1±0,5 | Вариант 6 | Вариант 62 | Вариант 118 | Вариант 174 | Вариант 230 | Вариант 286 | Вариант 342 | Вариант 398 |
6, 1±0,4 | Вариант 7 | Вариант 63 | Вариант 119 | Вариант 175 | Вариант 231 | Вариант 287 | Вариант 343 | Вариант 399 |
6, 1±0,3 | Вариант 8 | Вариант 64 | Вариант 120 | Вариант 176 | Вариант 232 | Вариант 288 | Вариант 344 | Вариант 400 |
6, 1±0,2 | Вариант 9 | Вариант 65 | Вариант 121 | Вариант 177 | Вариант 233 | Вариант 289 | Вариант 345 | Вариант 401 |
6, 1±0, 1 | Вариант 10 | Вариант 66 | Вариант 122 | Вариант 178 | Вариант 234 | Вариант 290 | Вариант 346 | Вариант 402 |
6, 1 | Вариант 11 | Вариант 67 | Вариант 123 | Вариант 179 | Вариант 235 | Вариант 291 | Вариант 347 | Вариант 403 |
5,5±0,2 | Вариант 12 | Вариант 68 | Вариант 124 | Вариант 180 | Вариант 236 | Вариант 292 | Вариант 348 | Вариант 404 |
5,6±0,2 | Вариант 13 | Вариант 69 | Вариант 125 | Вариант 181 | Вариант 237 | Вариант 293 | Вариант 349 | Вариант 405 |
5,7±0,2 | Вариант 14 | Вариант 70 | Вариант 126 | Вариант 182 | Вариант 238 | Вариант 294 | Вариант 350 | Вариант 406 |
5,8±0,2 | Вариант 15 | Вариант 71 | Вариант 127 | Вариант 183 | Вариант 239 | Вариант 295 | Вариант 351 | Вариант 407 |
5,9±0,2 | Вариант 16 | Вариант 72 | Вариант 128 | Вариант 184 | Вариант 240 | Вариант 296 | Вариант 352 | Вариант 408 |
6,0±0,2 | Вариант 17 | Вариант 73 | Вариант 129 | Вариант 185 | Вариант 241 | Вариант 297 | Вариант 353 | Вариант 409 |
6, 2±0,2 | Вариант 18 | Вариант 74 | Вариант 130 | Вариант 186 | Вариант 242 | Вариант 298 | Вариант 354 | Вариант 410 |
6,3±0,2 | Вариант 19 | Вариант 75 | Вариант 131 | Вариант 187 | Вариант 243 | Вариант 299 | Вариант 355 | Вариант 411 |
6,4±0,2 | Вариант 20 | Вариант 76 | Вариант 132 | Вариант 188 | Вариант 244 | Вариант 300 | Вариант 356 | Вариант 412 |
6,5±0,2 | Вариант 21 | Вариант 77 | Вариант 133 | Вариант 189 | Вариант 245 | Вариант 301 | Вариант 357 | Вариант 413 |
6,6±0,2 | Вариант 22 | Вариант 78 | Вариант 134 | Вариант 190 | Вариант 246 | Вариант 302 | Вариант 358 | Вариант 414 |
6,7±0,2 | Вариант 23 | Вариант 79 | Вариант 135 | Вариант 191 | Вариант 247 | Вариант 303 | Вариант 359 | Вариант 415 |
6,8±0,2 | Вариант 24 | Вариант 80 | Вариант 136 | Вариант 192 | Вариант 248 | Вариант 304 | Вариант 360 | Вариант 416 |
6,9±0,2 | Вариант 25 | Вариант 81 | Вариант 137 | Вариант 193 | Вариант 249 | Вариант 305 | Вариант 361 | Вариант 417 |
7,0±0,2 | Вариант 26 | Вариант 82 | Вариант 138 | Вариант 194 | Вариант 250 | Вариант 306 | Вариант 362 | Вариант 418 |
5,5±0, 1 | Вариант 27 | Вариант 83 | Вариант 139 | Вариант 195 | Вариант 251 | Вариант 307 | Вариант 363 | Вариант 419 |
5,6±0, 1 | Вариант 28 | Вариант 84 | Вариант 140 | Вариант 196 | Вариант 252 | Вариант 308 | Вариант 364 | Вариант 420 |
5,7±0, 1 | Вариант 29 | Вариант 85 | Вариант 141 | Вариант 197 | Вариант 253 | Вариант 309 | Вариант 365 | Вариант 421 |
5,8±0, 1 | Вариант 30 | Вариант 86 | Вариант 142 | Вариант 198 | Вариант 254 | Вариант 310 | Вариант 366 | Вариант 422 |
5,9±0, 1 | Вариант 31 | Вариант 87 | Вариант 143 | Вариант 199 | Вариант 255 | Вариант 311 | Вариант 367 | Вариант 423 |
6,0±0, 1 | Вариант 32 | Вариант 88 | Вариант 144 | Вариант 200 | Вариант 256 | Вариант 312 | Вариант 368 | Вариант 424 |
6, 2±0, 1 | Вариант 33 | Вариант 89 | Вариант 145 | Вариант 201 | Вариант 257 | Вариант 313 | Вариант 369 | Вариант 425 |
6,3±0, 1 | Вариант 34 | Вариант 90 | Вариант 146 | Вариант 202 | Вариант 258 | Вариант 314 | Вариант 370 | Вариант 426 |
6,4+0,1 | Вариант 35 | Вариант 91 | Вариант 147 | Вариант 203 | Вариант 259 | Вариант 315 | Вариант 371 | Вариант 427 |
6,5±0, 1 | Вариант 36 | Вариант 92 | Вариант 148 | Вариант 204 | Вариант 260 | Вариант 316 | Вариант 372 | Вариант 428 |
6,6±0, 1 | Вариант 37 | Вариант 93 | Вариант 149 | Вариант 205 | Вариант 261 | Вариант 317 | Вариант 373 | Вариант 429 |
- 20 027353
б,7 + 0, 1 | Вариант 38 | Вариант 94 | Вариант 150 | Вариант 206 | Вариант 262 | Вариант 318 | Вариант 374 | Вариант 430 |
6,8 + 0, 1 | Вариант 39 | Вариант 95 | Вариант 151 | Вариант 207 | Вариант 263 | Вариант 319 | Вариант 375 | Вариант 431 |
б,9+0, 1 | Вариант 40 | Вариант 96 | Вариант 152 | Вариант 208 | Вариант 264 | Вариант 320 | Вариант 376 | Вариант 432 |
7,0+0, 1 | Вариант 41 | Вариант 97 | Вариант 153 | Вариант 209 | Вариант 265 | Вариант 321 | Вариант 377 | Вариант 433 |
5, 5 | Вариант 42 | Вариант 98 | Вариант 154 | Вариант 210 | Вариант 266 | Вариант 322 | Вариант 378 | Вариант 434 |
5, б | Вариант 43 | Вариант 99 | Вариант 155 | Вариант 211 | Вариант 267 | Вариант 323 | Вариант 379 | Вариант 435 |
5, 7 | Вариант 44 | Вариант 100 | Вариант 156 | Вариант 212 | Вариант 268 | Вариант 324 | Вариант 380 | Вариант 436 |
5, 8 | Вариант 45 | Вариант 101 | Вариант 157 | Вариант 213 | Вариант 269 | Вариант 325 | Вариант 381 | Вариант 437 |
5, 9 | Вариант 46 | Вариант 102 | Вариант 158 | Вариант 214 | Вариант 270 | Вариант 326 | Вариант 382 | Вариант 438 |
б | Вариант 47 | Вариант 103 | Вариант 159 | Вариант 215 | Вариант 271 | Вариант 327 | Вариант 383 | Вариант 439 |
б, 2 | Вариант 48 | Вариант 104 | Вариант 160 | Вариант 216 | Вариант 272 | Вариант 328 | Вариант 384 | Вариант 440 |
б, 3 | Вариант 49 | Вариант 105 | Вариант 161 | Вариант 217 | Вариант 273 | Вариант 329 | Вариант 385 | Вариант 441 |
б, 4 | Вариант 50 | Вариант 106 | Вариант 162 | Вариант 218 | Вариант 274 | Вариант 330 | Вариант 386 | Вариант 442 |
б, 5 | Вариант 51 | Вариант 107 | Вариант 163 | Вариант 219 | Вариант 275 | Вариант 331 | Вариант 387 | Вариант 443 |
б, б | Вариант 52 | Вариант 108 | Вариант 164 | Вариант 220 | Вариант 276 | Вариант 332 | Вариант 388 | Вариант 444 |
б, 7 | Вариант 53 | Вариант 109 | Вариант 165 | Вариант 221 | Вариант 277 | Вариант 333 | Вариант 389 | Вариант 445 |
б, 8 | Вариант 54 | Вариант 110 | Вариант 166 | Вариант 222 | Вариант 278 | Вариант 334 | Вариант 390 | Вариант 446 |
б, 9 | Вариант 55 | Вариант 111 | Вариант 167 | Вариант 223 | Вариант 279 | Вариант 335 | Вариант 391 | Вариант 447 |
7 | Вариант 56 | Вариант 112 | Вариант 168 | Вариант 224 | Вариант 280 | Вариант 336 | Вариант 392 | Вариант 448 |
Таблица 2. Конкретные комбинации концентрации гистидина и рН, подходящие для состава иммуноглобулинов
рн | 150+15 | 175+17,5 | 200+20 | Гистидин [мМ] | 300+30 | 350135 | 400140 | 500+50 | |
225+22,5 | 275127,5 | ||||||||
5, 5-7,0 | Вариант 449 | Вариант 505 | Вариант 561 | Вариант 617 | Вариант 673 | Вариант 729 | Вариант 785 | Вариант 841 | Вариант 897 |
5, 5-6,5 | Вариант 450 | Вариант 506 | Вариант 562 | Вариант 618 | Вариант 674 | Вариант 730 | Вариант 786 | Вариант 842 | Вариант 898 |
5,5-6,0 | Вариант 451 | Вариант 507 | Вариант 563 | Вариант 619 | Вариант 675 | Вариант 731 | Вариант 787 | Вариант 843 | Вариант 899 |
6, 0-7,0 | Вариант 452 | Вариант 508 | Вариант 564 | Вариант 620 | Вариант 676 | Вариант 732 | Вариант 788 | Вариант 844 | Вариант 900 |
6, 0-6, 5 | Вариант 453 | Вариант 509 | Вариант 565 | Вариант 621 | Вариант 677 | Вариант 733 | Вариант 789 | Вариант 845 | Вариант 901 |
6 1 + 0 5 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
454 | 510 | 566 | 622 | 678 | 734 | 790 | 846 | 902 | |
6,1+0,4 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
455 | 511 | 567 | 623 | 679 | 735 | 791 | 847 | 903 | |
6,1+0,3 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
456 | 512 | 568 | 624 | 680 | 736 | 792 | 848 | 904 | |
6 1 + 0 2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
457 | 513 | 569 | 625 | 681 | 737 | 793 | 849 | 905 | |
6,1+0,1 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
458 | 514 | 570 | 626 | 682 | 738 | 794 | 850 | 906 | |
6, 1 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
459 | 515 | 571 | 627 | 683 | 739 | 795 | 851 | 907 | |
5 5 + 0 2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
460 | 516 | 572 | 628 | 684 | 740 | 796 | 852 | 908 | |
5 6 + 0 2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
461 | 517 | 573 | 629 | 685 | 741 | 797 | 853 | 909 | |
5,7+0,2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
462 | 518 | 574 | 630 | 686 | 742 | 798 | 854 | 910 | |
5,8+0,2 | Вариант 463 | Вариант 519 | Вариант 575 | Вариант 631 | Вариант 687 | Вариант 743 | Вариант 799 | Вариант 855 | Вариант 911 |
5,9±0,2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
464 | 520 | 576 | 632 | 688 | 744 | 800 | 856 | 912 | |
6 0 + 0 2 | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант | Вариант |
465 | 521 | 577 | 633 | 689 | 745 | 801 | 857 | 913 |
- 21 027353
6, 2±0,2 | Вариант 466 | Вариант 522 | Вариант 578 | Вариант 634 | Вариант 690 | Вариант 746 | Вариант 802 | Вариант 858 | Вариант 914 |
6,3±0,2 | Вариант 467 | Вариант 523 | Вариант 579 | Вариант 635 | Вариант 691 | Вариант 747 | Вариант 803 | Вариант 859 | Вариант 915 |
6,4±0,2 | Вариант 468 | Вариант 524 | Вариант 580 | Вариант 636 | Вариант 692 | Вариант 748 | Вариант 804 | Вариант 860 | Вариант 916 |
6,5±0,2 | Вариант 469 | Вариант 525 | Вариант 581 | Вариант 637 | Вариант 693 | Вариант 749 | Вариант 805 | Вариант 861 | Вариант 917 |
6,6±0,2 | Вариант 470 | Вариант 526 | Вариант 582 | Вариант 638 | Вариант 694 | Вариант 750 | Вариант 806 | Вариант 862 | Вариант 918 |
6,7±0,2 | Вариант 471 | Вариант 527 | Вариант 583 | Вариант 639 | Вариант 695 | Вариант 751 | Вариант 807 | Вариант 863 | Вариант 919 |
6,8±0,2 | Вариант 472 | Вариант 528 | Вариант 584 | Вариант 640 | Вариант 696 | Вариант 752 | Вариант 808 | Вариант 864 | Вариант 920 |
6,9±0,2 | Вариант 473 | Вариант 529 | Вариант 585 | Вариант 641 | Вариант 697 | Вариант 753 | Вариант 809 | Вариант 865 | Вариант 921 |
7,0 + 0,2 | Вариант 474 | Вариант 530 | Вариант 586 | Вариант 642 | Вариант 698 | Вариант 754 | Вариант 810 | Вариант 866 | Вариант 922 |
5,5±0, 1 | Вариант 475 | Вариант 531 | Вариант 587 | Вариант 643 | Вариант 699 | Вариант 755 | Вариант 811 | Вариант 867 | Вариант 923 |
5,6±0, 1 | Вариант 476 | Вариант 532 | Вариант 588 | Вариант 644 | Вариант 700 | Вариант 756 | Вариант 812 | Вариант 868 | Вариант 924 |
5,7±0, 1 | Вариант 477 | Вариант 533 | Вариант 589 | Вариант 645 | Вариант 701 | Вариант 757 | Вариант 813 | Вариант 869 | Вариант 925 |
5,8±0, 1 | Вариант 478 | Вариант 534 | Вариант 590 | Вариант 646 | Вариант 702 | Вариант 758 | Вариант 814 | Вариант 870 | Вариант 926 |
5,9±0, 1 | Вариант 479 | Вариант 535 | Вариант 591 | Вариант 647 | Вариант 703 | Вариант 759 | Вариант 815 | Вариант 871 | Вариант 927 |
6,0±0, 1 | Вариант 480 | Вариант 536 | Вариант 592 | Вариант 648 | Вариант 704 | Вариант 760 | Вариант 816 | Вариант 872 | Вариант 928 |
6, 2±0, 1 | Вариант 481 | Вариант 537 | Вариант 593 | Вариант 649 | Вариант 705 | Вариант 761 | Вариант 817 | Вариант 873 | Вариант 929 |
6,3+0,1 | Вариант 482 | Вариант 538 | Вариант 594 | Вариант 650 | Вариант 706 | Вариант 762 | Вариант 818 | Вариант 874 | Вариант 930 |
6,4±0,1 | Вариант 483 | Вариант 539 | Вариант 595 | Вариант 651 | Вариант 707 | Вариант 763 | Вариант 819 | Вариант 875 | Вариант 931 |
6,5±0,1 | Вариант 484 | Вариант 540 | Вариант 596 | Вариант 652 | Вариант 708 | Вариант 764 | Вариант 820 | Вариант 876 | Вариант 932 |
6,6±0, 1 | Вариант 485 | Вариант 541 | Вариант 597 | Вариант 653 | Вариант 709 | Вариант 765 | Вариант 821 | Вариант 877 | Вариант 933 |
6,7±0, 1 | Вариант 486 | Вариант 542 | Вариант 598 | Вариант 654 | Вариант 710 | Вариант 766 | Вариант 822 | Вариант 878 | Вариант 934 |
6,8±0, 1 | Вариант 487 | Вариант 543 | Вариант 599 | Вариант 655 | Вариант 711 | Вариант 767 | Вариант 823 | Вариант 879 | Вариант 935 |
6,9±0, 1 | Вариант 488 | Вариант 544 | Вариант 600 | Вариант 656 | Вариант 712 | Вариант 768 | Вариант 824 | Вариант 880 | Вариант 936 |
7,0±0, 1 | Вариант 489 | Вариант 545 | Вариант 601 | Вариант 657 | Вариант 713 | Вариант 769 | Вариант 825 | Вариант 881 | Вариант 937 |
5, 5 | Вариант 490 | Вариант 546 | Вариант 602 | Вариант 658 | Вариант 714 | Вариант 770 | Вариант 826 | Вариант 882 | Вариант 938 |
5, 6 | Вариант 491 | Вариант 547 | Вариант 603 | Вариант 659 | Вариант 715 | Вариант 771 | Вариант 827 | Вариант 883 | Вариант 939 |
5, 7 | Вариант 492 | Вариант 548 | Вариант 604 | Вариант 660 | Вариант 716 | Вариант 772 | Вариант 828 | Вариант 884 | Вариант 940 |
5, 8 | Вариант 493 | Вариант 549 | Вариант 605 | Вариант 661 | Вариант 717 | Вариант 773 | Вариант 829 | Вариант 885 | Вариант 941 |
5, 9 | Вариант 494 | Вариант 550 | Вариант 606 | Вариант 662 | Вариант 718 | Вариант 774 | Вариант 830 | Вариант 886 | Вариант 942 |
6 | Вариант 495 | Вариант 551 | Вариант 607 | Вариант 663 | Вариант 719 | Вариант 775 | Вариант 831 | Вариант 887 | Вариант 943 |
6, 2 | Вариант 496 | Вариант 552 | Вариант 608 | Вариант 664 | Вариант 720 | Вариант 776 | Вариант 832 | Вариант 888 | Вариант 944 |
6, 3 | Вариант 497 | Вариант 553 | Вариант 609 | Вариант 665 | Вариант 721 | Вариант 777 | Вариант 833 | Вариант 889 | Вариант 945 |
6, 4 | Вариант 498 | Вариант 554 | Вариант 610 | Вариант 666 | Вариант 722 | Вариант 778 | Вариант 834 | Вариант 890 | Вариант 946 |
6, 5 | Вариант 499 | Вариант 555 | Вариант 611 | Вариант 667 | Вариант 723 | Вариант 779 | Вариант 835 | Вариант 891 | Вариант 947 |
6, 6 | Вариант 500 | Вариант 556 | Вариант 612 | Вариант 668 | Вариант 724 | Вариант 780 | Вариант 836 | Вариант 892 | Вариант 948 |
6, 7 | Вариант 501 | Вариант 557 | Вариант 613 | Вариант 669 | Вариант 725 | Вариант 781 | Вариант 837 | Вариант 893 | Вариант 949 |
6, 8 | Вариант 502 | Вариант 558 | Вариант 614 | Вариант 670 | Вариант 726 | Вариант 782 | Вариант 838 | Вариант 894 | Вариант 950 |
6, 9 | Вариант 503 | Вариант 559 | Вариант 615 | Вариант 671 | Вариант 727 | Вариант 783 | Вариант 839 | Вариант 895 | Вариант 951 |
7 | Вариант 504 | Вариант 560 | Вариант 616 | Вариант 672 | Вариант 728 | Вариант 784 | Вариант 840 | Вариант 896 | Вариант 952 |
3. Противоионы
В целом, стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей за- 22 027353 явке, будут также содержать противоионы, как анионы, так и катионы, вносимые реагентами, регулирующими рН, такими как соляная кислота, ледяная уксусная кислота и гидроксид натрия. Соответственно согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, будут дополнительно содержать анионы хлорида или ацетата, вносимые их соответствующими кислотами, используемыми для регулирования рН раствора. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция будет содержать ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ.
Количество противоионов, присутствующих в стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, будет зависеть от количества агента, регулирующего рН (например, соляной кислоты (НС1), уксусной кислот, гидроксида натрия и т.д.), используемого для получения иммуноглобулиновой композиции при требуемом рН. Факторы, которые могут способствовать вариабельности количества агента, регулирующего рН, используемого для этой цели, включают разновидность и концентрацию получаемых иммуноглобулинов, требуемое рН (т.е. чем ниже требуемое рН, тем больше кислоты потребуется для получения состава) и концентрацию гистидина в составе. Например, было обнаружено, что количество НС1, необходимое для получения 20% 1§С иммуноглобулиновых композиций, описанных ниже в примерах, содержащих 250 мМ гистидина, при рН 6,1 позволяло получить готовые иммуноглобулиновые композиции, содержащие примерно 155 мМ ионов хлорида. В некоторых примерах, в которых рН композиции регулируют с помощью кислоты, при падении рН ниже требуемого значения может быть необходимым применение гидроксида натрия (т.е. обратное титрование рН с применением гидроксида натрия).
Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция будет содержать не более 500 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 400 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 300 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 200 мМ ионов хлорида. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 100 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида в стабильной при хранении водной иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 1 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 200 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 100 мМ. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 200 мМ. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 200 мМ. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет 10±1 мМ, 20±2 мМ, 30±3 мМ, 40±4 мМ, 50±5 мМ, 60±6 мМ, 70±7 мМ, 80±8 мМ, 90±9 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5 мМ, 200±20 мМ, 225±22,5 мМ, 250±25 мМ, 300±30 мМ, 350±35 мМ, 400±40 мМ, 450±45 мМ или 500±50 мМ.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизи- 23 027353 рующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида угле- 24 027353 рода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере ди- 25 027353 оксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
4. Концентрация иммуноглобулина
В целом, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для стабилизации иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации низких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе моноклональных антител (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высокой концентрации иммуноглобулина, применяемой в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например, 150-250 г/л или выше). В целом, верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л.
а. Низкая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве менее 4 0 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ
- 26 027353 катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении водной композиции с низкой концентрацией иммуноглобулина составляет от 10 до 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 20 до 30 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет менее 40 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 30 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 20 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 10 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 10±1 г/л, 15±1,5 г/л, 20±2 г/л, 25±2,5 г/л, 30±3 г/л, 35±3,5 г/л или 40±4 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 г/л.
Ь. Средняя концентрация иммуноглобулина
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин в количестве от 40 и 150 г/ла; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин в количестве от 40 и 150 г/ла; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина в количестве от 40 и 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не со- 27 027353 держит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина в количестве от 40 и 150 г/ла; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении иммуноглобулиновой водной композиции составляет от 40 и 60 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 90 и 110 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 45±4,5 г/л, 50±5 г/л, 55±5,5 г/л, 60±6 г/л, 65±6,5 г/л, 70±7 г/л, 75±7,5 г/л, 80±8 г/л, 85±8,5 г/л, 90±9 г/л, 95±9,5 г/л, 100±10 г/л, 110±11 г/л, 120±12 г/л, 130±13 г/л, 140±14 г/л или 150±15 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 г/л.
с. Высокая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят
- 28 027353 в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении водной композиции с высокой концентрацией иммуноглобулина составляет по меньшей мере 150 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 175 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 225 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 175 до 225 г/л Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л, 160±10 г/л, 170±17 г/л, 180±18 г/л, 190±19 г/л, 200±20 г/л, 210±21 г/л, 220±22 г/л, 230±23 г/л, 240±24 г/л или 250±25 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 г/л или выше.
5. Введение
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для парентерального введения, в том числе, но не ограничиваясь ими, интрадермального, подкожного введения, введения с помощью трансдермального имплантата, внутрикавернозного, интравитреального, транссклерального, интрацеребрального, внутриоболочечного, эпидурального, внутривенного, интракардиального, внутримышечного, эндостального, внутрибрюшинного введения и введения путем наноклеточных инъекций. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутривенного введения. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для подкожного введения. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутримышечного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения указанный состав подходит для внутривенного введения, а также для подкожного и внутримышечного введения.
6. Наполнители
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении иммуноглобулиновые водные композиции, описанные в настоящей заявке, дополнительно содержат один или более наполнителей. Неограничивающие примеры наполнителей, которые могут быть включены в составы, описанные в настоящей заявке, включают неионные поверхностно-активные вещества, объемообразующие агенты (например, сахара и сахарные спирты), антиоксиданты, полисахариды и фармацевтически приемлемые водорастворимые полимеры (например, поли(акриловую кислоту), поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал).
Согласно одному из вариантов реализации изобретения наполнитель представляет собой агент для регулирования осмолярности композиции. Неограничивающие примеры агентов, регулирующих осмолярность, включают манитол, сорбит, глицерин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, левулезу, фруктозу, лактозу, полиэтиленгликоли, фосфаты, хлорид кальция, глюконоглюкогептонат кальция, диметилсульфон и т.п.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации
- 29 027353 изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт, и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт; и комбинацию гистидин/рН, выбран- 30 027353 ную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
В. Выделенные из плазмы иммуноглобулины
Препараты концентрированных иммуноглобулинов (особенно, 1дО), выделенные из объединенной человеческой плазмы, применяют для лечения различных медицинских состояний, в том числе, иммунодефицитов, воспалительных и аутоиммунных заболеваний и острых инфекций. Один из продуктов 1дО, внутривенный иммуноглобулин или 1У1О, получают для внутривенного введения, например, при концентрации 1дО, равной 10% или примерно 10%. Для подкожного или внутримышечного введения концентрированные иммуноглобулины можно также получить, например, при концентрации 1дО, равной 20% или примерно 20%.
В целом, выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, полученные согласно настоящему изобретению, можно получить из любых подходящих исходных материалов, например, извлеченной плазмы или свежезамороженной плазмы. В типичном примере, кровь или плазму отбирают у здоровых доноров. Иммуноглобулины выделяют из крови или плазмы с помощью любых подходящих методов, таких как, например, осаждение (спиртовое фракционирование или полиэтиленгликолевое фракционирование), хроматографические способы (ионообменная хроматография, аффинная хроматография, иммуноаффинная хроматография и т.д.) ультрацентрифугирование и электрофоретическое получение и т.п. (Смотрите, например, Сопп е! а1., 1. Ат. Скет. §ос. 68:459-75 (1946); Опс1еу е! а1., 1. Ат. Скет. §ос. 71:541-50 (1949); ВагаМип е! а1., Уох 8ап§. 7:157-74 (1962); КоЫе! е! а1., Уох 8ап§. 13:93-102 (1967); патенты США № 5122373 и 5177194; РСТ/ϋδ 10/36470 и \УО 2010/138736, описание которых, тем самым, в полном объеме включено посредством ссылки для всех целей).
Во многих случаях, иммуноглобулины получают из гамма-глобулинсодержащих композиций, полученных способами спиртового фракционирования и/или ионообменной и аффинной хроматографии, хорошо известными специалистам в данной области техники. Например, очищенную фракцию II Коэна обычно используют в качестве исходной точки для дальнейшей очистки иммуноглобулинов. Паста исходной фракции II Коэна обычно содержит примерно 95 процентов 1дО и включает четыре подтипа 1дО. Различные подтипы присутствуют во фракции II в приблизительно том же соотношении, в котором они встречаются в объединенной человеческой плазме, из которой они получены. Фракцию II дополнительно очищают перед включением ее в продукт, предназначенный для введения. Например, пасту фракции II можно растворить в холодном очищенном водном спиртовом растворе и удалить примеси путем осажде- 31 027353 ния и фильтрации. После конечной фильтрации, для удаления спирта иммуноглобулиновую суспензию можно подвергнуть диализу или отфильтровать с применением диализа (например, используя мембраны для ультрафильтрации с номинальным ограничением молекулярной массы, равным или менее 100000 дальтон). Раствор можно концентрировать или разбавить с получением требуемой концентрации белка и можно подвергнуть дополнительной очистке с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Кроме того, для обогащения конкретного изотипа или подтипа иммуноглобулина можно использовать дополнительные препаративные стадии. Например, хроматографию на сефарозе белка А, белка С или белка Н можно использовать для обогащения смеси иммуноглобулинов подтипом 1§С или специфическим подтипом 1дС. В целом, смотрите Нат1оте и Ьаие, Ивтд ЛпПЬоШсх. Со1й §рттд НагЬог ЬаЪотаЮгу Рте88 (1999); Наг1о\у и Ьаие, АпйЪоФез, А ЬаЪотаФгу Мапиа1, СоМ 8ртшд НагЬог ЬаЬотаЮгу Рте88 (1988); и патент США № 5180810, описание которых, тем самым, в полном объеме включено посредством ссылки для всех целей.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, иммуноглобулиновые композиции, выделенные из объединенной плазмы, содержат примеси, привнесенные из исходной плазмы. Как правило, фармацевтически приемлемые выделенные из плазмы иммуноглобулиновые композиции будут содержать по меньшей мере 90% иммуноглобулинов, предпочтительно по меньшей мере 95% иммуноглобулинов, более предпочтительно по меньшей мере 98% иммуноглобулинов; наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% иммуноглобулинов, выраженных в виде функции от общего содержания белка. Например, САММАСАКЭ® ЫЦиГО (Вах1ег 1п1егпаЦопа1; Дирфилд, Иллинойс) представляет собой выделенную из плазмы иммуноглобулиновую композицию, полученную при содержании белка 100 г/л. Согласно спецификациям по меньшей мере 98% белка представляет собой иммуноглобулин, средняя концентрация иммуноглобулина А (1дА) составляет 37 мкг/мл и иммуноглобулин М присутствует в следовых количествах (Указания по применению препарата САММАСАКЭ® ЫЦиГО). Соответственно, если не указано иное, иммуноглобулиновая композиция, описанная в настоящей заявке, содержащая; по существу состоящая из; или состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина может содержать до 10% примесей плазменного белка, в ходе процесса получения.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 90% иммуноглобулинов 1§С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 95% иммуноглобулинов 1§С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 98% иммуноглобулинов 1§С. Согласно еще более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 99% иммуноглобулинов 1§С. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция 1§С, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1§А и/или 1дМ.
Согласно другому варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 10% 1§А. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 25% 1§А. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 50% 1§А. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более 1дА. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанная 1§А иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1§С и/или 1дМ.
Согласно другому варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 10% 1дМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 25% 1дМ. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 50% 1дМ. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более 1дМ. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанная 1дМ иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1§С и/или 1§А.
Согласно другому варианту реализации изобретения стабильная при хранении полученная из плазмы иммуноглобулиновая композиция представляет собой гипериммунный иммуноглобулиновый препарат. Например, согласно некоторым вариантам реализации изобретения гипериммунный препарат может представлять собой противостолбнячный, противодифтерийный иммуноглобулиновый препарат, имму- 32 027353 ноглобулиновый препарат против ветряной оспы, против бешенства, против цитомегаловируса, против гепатита А или гепатита В.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Преимущественно, что было обнаружено, состав выделенных из плазмы иммуноглобулинов со средними концентрациями гистидина (например, от 50 до 500 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулиновую композицию в отсутствие традиционных стабилизирующих и объемообразующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества (например, неионные поверхностно-активные вещества), сахара и сахарные спирты.
Соответственно согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§Осодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно другому конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из полученного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Стабильные при хранении выделенные из плазмы водные композиции 1§О, описанные в настоящей заявке, стабильны при комнатной температуре (т.е. от 20 до 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная композиция 1§О стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по
- 33 027353 меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 лет.
1. Гистидин
Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация гистидина в стабильной при хранении выделенной из плазмы иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 50 до 500 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 200 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 225 до 275 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 240 до 260 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация гистидина будет составлять 250 мМ. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 50±5 мМ, 75±7,5 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5 мМ, 200±20 мМ, 225±22,5 мМ, 250±25 мМ, 275±27,5 мМ, 300±30 мМ, 325±32,5 мМ, 350±35 мМ, 375±37,5 мМ, 400±40 мМ, 425±42,5 мМ, 450±45 мМ, 475±47,5 мМ, 500±50 мМ или выше. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 мМ или выше.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 100 до 400 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§Осодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую имму- 34 027353 ноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем
- 35 027353 сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобу- 36 027353 лин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ЦС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ЦС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ЦС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
2. рН
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ЦС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения
- 37 027353 композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения имму- 38 027353 ноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ТдО-содержащую иммуноглобулиновую компо- 39 027353 зицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения имму- 40 027353 ноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Со- 41 027353 гласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота.
Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
3. Противоионы
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реа- 42 027353 лизации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§0-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой
- 43 027353
1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы,
- 44 027353 состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
4. Концентрации иммуноглобулина
В целом, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для стабилизации выделенных из плазмы иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации низких концентраций иммуноглобулина (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высоких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например, 150-250 г/л или выше). В целом, верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л. Концентрации иммуноглобулина можно выразить в единицах г/л или процентах, при этом концентрация иммуноглобулина 10 г/л соответствует концентрации белка 1%.
а. Низкая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному
- 45 027353 варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.
Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^Осодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Ь. Средняя концентрация иммуноглобулина
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в коли- 46 027353 честве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
с. Высокая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион ще- 47 027353 лочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§Осодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§О-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дО-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
С. Рекомбинантные иммуноглобулины
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены стабильные при хранении препараты на основе рекомбинантных иммуноглобулинов. Способы получения рекомбинантных антител, таких как рекомбинантные человеческие антитела, хорошо известны в данной области техники. Например, необхо- 48 027353 димое человеческое антитело, характеризующееся связывающей активностью в отношении требуемого антигена, можно получить путем иммунизирования ίη νίίΓΟ человеческих лимфоцитов с помощью требуемого антигена или путем экспрессии клеток требуемого антигена и слияния иммунизированных лимфоцитов с человеческими миеломными клетками. Требуемое человеческое антитело можно также получить путем иммунизирования антигеном трансгенного животного, содержащего все генные репертуары человеческих антител (см. международные публикации № νϋ 93/12227, νϋ 92/03918, νϋ 94/02602, νϋ 94/25585, νϋ 96/34096, νϋ 96/33735). Также известны способы получения человеческого антитела посредством пэннинга с применением библиотеки человеческих антител. Например, фаги, связывающиеся с антигеном, можно выбрать путем экспрессирования вариабельных областей человеческого антитела как фрагментов одноцепочечного антитела (δϋΡν) на поверхностях фаг с применением способа фагового отображения. Последовательности ДНК, кодирующие вариабельные области человеческого антитела, связывающегося с антигеном, можно определить путем анализа генов выбранных фагов. Человеческое антитело целиком можно получить, создав подходящий экспрессирующий вектор, содержащий определенные последовательности ДНК фрагментов δοΡν. связывающихся с антигеном. Указанные способы уже были хорошо известны из νϋ 92/01047, νϋ 92/20791, νϋ 93/06213, νϋ 93/11236, νϋ 93/19172, νϋ 95/01438 и νϋ 95/15388.
Способы экспрессии рекомбинантных иммуноглобулинов также хорошо известны в данной области техники. Например, рекомбинантные антитела можно экспрессировать в культуре ткани или клеток после трансформации рекомбинантного гена для встраивания в подходящего хозяина. Подходящие эукариотические клетки для применения в качестве хозяев включают животные, растительные и грибковые клетки. Известные животные клетки включают (1) клетки млекопитающих, такие как клетки СНО, Οϋδ, миеломные клетки, клетки ВНК (почки новорожденного хомяка), НеЬа и Уего; (2) клетки земноводных, такие как Хепорш оосуΐеδ; или (3) клетки насекомых, такие как δ£9, δί21 и Τη5. Известные растительные клетки включают клетки №сойапа, такие как ΝίοοΙίαηα 1аЬасит, которые можно применять в качестве каллюсной культуры. Известные грибы включают дрожжи, такие как §ассЬа^οтусеδ δрр., например, 8ассЬа^οтусеδ δе^еν^δ^ае и мицелиальные грибы, такие как Аδре^д^11иδ δрр., например Аδре^д^11иδ тдег. Прокариотические клетки можно использовать в качестве продуцирующей системы при использовании бактериальных клеток. Известные бактериальные клетки включают Е. сой и Βααΐΐιΐδ δΐιόΐίΐίδ. Антитела можно получить путем трансформации перечисленных клеток с помощью интересующего гена антитела и культивирования трансформированных клеток ίη νίίτο.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения среды, применяемые для экспрессии рекомбинантного белка, могут не содержать животного белка и иметь определенный химический состав. Способы получения не содержащих животного белка и имеющих определенный химический состав культуральных сред известны в данной области техники, например, описаны в И8 2008/0009040 и И8 2007/0212770, которые оба включены в настоящую заявку для всех целей. Не содержащий белок и родственные термины относятся к белку, полученному из источника, экзогенного в отношении клеток в культуре или отличного от указанных клеток, которые по своей природе выделяют белки во время роста. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит полипептид. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит сыворотку. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит животный белок. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит животный компонент. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда содержит белок, например, животный белок из сыворотки, такой как фетальная телячья сыворотка. Согласно другому варианту реализации изобретения культура содержит рекомбинантные белки, добавленные из экзогенного источника. Согласно другому варианту реализации изобретения белки получены из сертифицированного животного, не зараженного патогенными микроорганизмами. В настоящей заявке термин с определенным химическим составов будет означать, что среда не содержит каких-либо неустановленных добавок, таких как, например, вытяжки из животных компонентов, органов, желез, растений или дрожжей. Соответственно каждый компонент среды с определенным химическим составов точно установлен. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения указанные среды не содержат животного компонента и белка.
Как правило, рекомбинантное антитело, полученное, как описано в настоящей заявке, является специфическим в отношении полипептида, связанного с заболеванием или нарушением. Неограничивающие примеры таких полипептидов включают фактор ингибирования миграции макрофагов (ΜΙΡ), ингибитор пути тканевого фактора (ΤΡΡΙ); α-1-антитрипсин; А-цепь инсулина; В-цепь инсулина; проинсулин; фолликулостимулирующий гормон; кальцитонин; лютеинизирующий гормон; глюкагон; факторы свертывания крови, такие как фактор II (протромбин), фактор III (тканевой тромбопластин), фактор V, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X, фактор XI, фактор XII, фактор XIII и фактор фон Виллебранда; противосвертывающие факторы, такие как антитромбин III (АТШ), белок С; предсердный натрийуретический фактор; легочный сурфактант; активатор плазминогена, такой как урокиназа или активатор плазминогена в человеческой моче или тканях (ΐ-РА); бомбезин; тромбин; гемопоэтический фактор роста; фактор-α и
- 49 027353
-β некроза опухолей; энкефалиназу; ΚΑΝΤΕδ (регулирующий активацию, экспрессию и секрецию нормальных Т-клеток); человеческий макрофагальный белок воспаления (М1Р-1-а); сывороточный альбумин, такой как альбумин человеческой сыворотки; мюллерову ингибирующую субстанцию; А-цепь релаксина; В-цепь релаксина; прорелаксин; мышиный гонадотропин-связанный пептид; микробный белок, такой как β-лактамаза; ДНКазу; 1дЕ; антиген цитотоксических Т лимфоцитов (СТЬА), такой как СТЬА-4; ингибин; активны; фактор роста эндотелия сосудов (νΕΟΡ); рецепторы для гормонов или факторов роста; белок А или Ό; ревматоидные факторы; нейротрофический фактор, такой как нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΡ), нейротрофин-3, -4, -5 или -6 (ΝΤ-3, ΝΤ-4, ΝΤ-5 или ΝΤ-6) или фактор роста нервов, такой как ΝΟΡ-Ь; тромбоцитарный фактор роста (ΡΌΟΡ); фактор роста фибробластов, такой как аРОР и ЬРОР; эпидермальный фактор роста (ЕОР); трансформирующий фактор роста (ΤΟΡ), такой как ΤΟΡ-α и ΤΟΡ-β, в том числе, ТСР-Ь1, ΤΟΡ-Ρ2, ΤΟΡ-ЬЗ, ТСР-Ь4 или ТСР-Ь5; фактор некроза опухолей (ΤΝΡ), такой как ΤΝΡ-α или ΤΝΡ-β; инсулиноподобный фактор роста-ΐ и -II (ΙΟΡ-Ι и ΙΟΡ-ΙΙ); беь(1-3)ΙΟΡ-Ι (мозговой ΙΟΡ-Ι), белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста; белки СО, такие как ί'.Ό3, СЭ4, СЭ8, СЭ19, СЭ20, СЭ22 и СЭ40; эритропоэтин; остеиндуктивные факторы; иммунотоксины; костный морфогенетический белок (ВМР); интерферон, такой как интерферон-α, -β и -γ; колониестимулирующие факторы (С8Р), например, М-СδΡ, ΟМ-СδΡ и Ο-ί',’δΡ; интерлейкины (ΙΠ), например, ΙΡ-1, ГЬ2, ΙΡ-3, ΙΡ-4, ΙΡ-5, ΙΡ-6, ΙΡ-7, ΙΡ-8, Ш-9 и ΙΠ-10; супероксиддисмутазу; рецепторы Т-клеток; поверхностные мембранные белки; стимулятор гемолиза; вирусный антиген, такой как, например, часть оболочки СПИД; транспортные белки; хоминг-рецепторы; белки, участвующие в миграции и хоминге лимфоцитов; регуляторные белки; интегрины, такие как СЭ11а, СЭ11Ь, СЭ11с, СЭ18, ШАМ, νΡΑ-4 и VСΑМ; опухолевый специфический антиген, такой как рецептор НЕК2, НЕК3 или НЕК4; и фрагменты любого из перечисленных выше полипептидов.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-МШ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное антиМШ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-МШ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно другому конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10
- 50 027353 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΓΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΓΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая рекомбинантный иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΡΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΡΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере
- 51 027353 аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΙΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
IV. Способы стабилизации иммуноглобулиновых композиций
Наряду с другими аспектами в настоящем изобретении предложены способы стабилизации иммуноглобулиновых композиций для терапевтического введения. Следующие варианты реализации изобретения частично основаны на неожиданном обнаружении того факта, что состав иммуноглобулинов с гистидином при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулины, которые в ином случае неустойчивы при указанных значениях рН, и/или неустойчивы при получении с применением гистидина при кислом рН, и/или неустойчивы при получении в присутствии катионов щелочного металла.
Любой иммуноглобулин можно стабилизировать с помощью способов, описанных в настоящей заявке.
Неограничивающие примеры иммуноглобулиновых препаратов, которые можно стабилизировать, включают, выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, рекомбинантные поликлональные или моноклональные препараты, мини-антитела, диатела, триотела, фрагменты антител, такие как Ρν, РаЬ и Р(аЬ)2, или фрагментированные антитела, такие как моновалентная или многовалентная одиночная цепь Ρνδ (δοΡν, δϋ(Ρν)2, мини-антитела, диатела и триотела, такие как димеры δοΡν). в которых вариабельные области антитела соединены вместе через линкер, такой как пептидный линкер, и т.п. Рекомбинантные антитела включают мышиные антитела, антитела грызунов, человеческие антитела, химерные человеческие антитела (например, человеческие/мышиные химеры), гуманизированные антитела (например, гуманизированные мышиные антитела) и т.п. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения рекомбинантное антитело представляет собой человеческое, химерное человеческое или гуманизированное антитело, подходящее для введения в человека. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения иммуноглобулин представляет собой полноразмерный или почти полноразмерный иммуноглобулин, который, в целом, будет более неустойчивым, чем его фрагменты, полученные методом генной инженерии.
В целом, способы, описанные в настоящей заявке, позволяют стабилизировать иммуноглобулиновые составы при комнатной температуре (т.е. в диапазоне от 20 до 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 2 лет.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере одного года при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере двух лет при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере одного года при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере двух лет при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С.
- 52 027353
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения способы, описанные в настоящей заявке, дополнительно включают розлив композиции в стерильный герметизирующий сосуд и герметизацию воздухонепроницаемого сосуда, например, с применением резиновой пробки.
Иммуноглобулиновые композиции в воздухонепроницаемых сосудах предпочтительно защищены от рассеянного света путем хранения в темном месте, применения при изготовлении сосуда окрашенных материалов (обычно стекла или пластмассы) и/или покрытия поверхности сосуда непрозрачным веществом.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения предложенные способы дополнительно включают заполнение инертным газом свободного пространства над композицией в герметизирующем сосуде (т.е. замену воздуха в свободном пространстве над композицией в герметизирующем сосуде инертным газом). Инертный газ способствует поддержанию инертной атмосферы над жидкой композицией. При хранении иммуноглобулиновой композиции в сосуде, в котором воздух в свободном пространстве над композицией был заменен инертным газом, говорят, что композиция хранится в атмосфере инертного газа. Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения способы, описанные в настоящей заявке, включают стадию хранения стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции в атмосфере инертного газа. Неограничивающие примеры инертных газов, которые можно применять в сочетании со способами согласно настоящему изобретению, включают азот, аргон и диоксид углерода. Согласно одному из конкретных вариантов реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода.
А. Общие иммуноглобулиновые составы
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой ар- 53 027353 гон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Способы, предложенные в настоящем изобретении, можно применять для стабилизации любой иммуноглобулиновой композиции, в том числе, но не ограничиваясь ими: иммуноглобулиновых композиций, выделенных из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы); иммуноглобулиновых композиций, полученных из выделений молочной железы; иммуноглобулиновых композиций, выделенных из птичьих источников (например, 1§У -содержащих композиций, выделенных из желтка куриных яиц); и рекомбинантных иммуноглобулинов (например, моноклональных или поликлональных антител).
1. Гистидин
Соответственно согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из имму- 54 027353 ноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
2. рН
Стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, предложенные в настоящем изобретении, получают при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. В целом, этот диапазон включает значения рН от 5,5 до 7,0. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения значение рН составляет от 5,5 до 6,5, Однако диапазон значений рН, при котором любая отдельная иммуноглобулиновая композиция стабилизирована за счет включению в состав гистидина, может меняться в зависимости от свойств конкретного иммуноглобулина.
Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,0 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 6,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,0 до 6,5, Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±4. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±3. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±2. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±1. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±5, Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±4. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±3. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение
- 55 027353 иммуноглобулинов при рН 6,1±2. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±1. Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5±0,2, 5,6±0,2, 5,7±0,2, 5,8±0,2, 5,9±0,2, 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2, 6,8±0,2, 6,9±0,2 или 7,0±0,2. Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5±0,1 или 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1, 6,9±0,1 или 7,0±0,1. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5 или 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7,0.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав со- 56 027353 держит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
- 57 027353
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения предложенный способ включает получение иммуноглобулиновой композиции с применением комбинации концентрации гистидина и рН, выбранной из любого из вариантов (вариант) 1-952, приведенных в табл. 1 и 2.
Соответственно согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
3. Противоионы
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту
- 58 027353 реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
4. Концентрация иммуноглобулина
В целом, способы, описанные в настоящей заявке, можно применять для стабилизации иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, способы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации низких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе моноклональных антител (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высокой концентрации иммуноглобулина, применяемой в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например,
- 59 027353
150-250 г/л или выше). В целом, верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л.
a. Низкая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей менее 40 г/л иммуноглобулина, с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла.
Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложенный способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации в диапазоне от 10 до 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 20 до 30 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет менее 40 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 30 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 20 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 10 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 10±1 г/л, 15±1,5 г/л, 20±2 г/л, 25±2,5 г/л, 30±3 г/л, 35±3,5 г/л или 40±4 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 г/л.
b. Средняя концентрация иммуноглобулина
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л, с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содер- 60 027353 жит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации в диапазоне от 40 до 60 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 90 до 110 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 45±4,5 г/л, 50±5 г/л, 55±5,5 г/л, 60±6 г/л, 65±6,5 г/л, 70±7 г/л, 75±7,5 г/л, 80±8 г/л, 85±8,5 г/л, 90±9 г/л, 95±9,5 г/л, 100±10 г/л, 110±11 г/л, 120±12 г/л, 130±13 г/л, 140±14 г/л или 150±15 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 г/л.
с. Высокая концентрация иммуноглобулина
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей более 150 г/л иммуноглобулина, с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобрете- 61 027353 ния указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации по меньшей мере 150 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 175 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 225 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 175 до 225 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л, 160±16 г/л, 170±17 г/л, 180±18 г/л, 190±19 г/л, 200±20 г/л, 210±21 г/л, 220±22 г/л, 230±23 г/л, 240±24 г/л или 250±25 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 2 50 г/л или выше.
5. Введение
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для парентерального введения, в том числе, но не ограничиваясь ими, интрадермального, подкожного введения, введения с помощью трансдермального имплантата, внутрикавернозного, интравитреального, транссклерального, интрацеребрального, внутриоболочечного, эпидурального, внутривенного, интракардиального, внутримышечного, эндостального, внутрибрюшинного введения и введения путем наноклеточных инъекций. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутривенного введения. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для подкожного введения. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутримышечного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения предложенный состав подходит для внутривенного введения, а также для подкожного и внутримышечного введения.
6. Наполнители
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения способы, предложенные в настоящей заявке, дополнительно включают стадию добавления в иммуноглобулиновую композицию одного или более наполнителей. Неограничивающие примеры наполнителей, которые могут быть включены в составы, описанные в настоящей заявке, включают неионные поверхностно-активные вещества, объемообразующие агенты (например, сахара и сахарные спирты), антиоксиданты, полисахариды и фармацевтически приемлемые водорастворимые полимеры (например, поли(акриловую кислоту), поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал).
Согласно одному из вариантов реализации изобретения наполнитель представляет собой агент для регулирования осмолярности композиции. Неограничивающие примеры агентов, регулирующих осмолярность, включают манитол, сорбит, глицерин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, левулезу, фруктозу, лактозу, полиэтиленгликоли, фосфаты, хлорид кальция, глюконоглюкогептонат кальция, диметилсульфон и т.п.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ пред- 62 027353 ставляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.
Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в табл. 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.
V. Примеры
Пример 1
Для определения влияния рН и концентрации соли на композицию выделенного из плазмы 20% 1дС. было проведено двухгодичное исследование стабильности. Указанное исследование выявило, что включение хлорида натрия и/или предложенного состава при рН в диапазоне от нейтрального до слабо- 63 027353 кислого оказало стабилизирующий эффект на композицию 20% ^С.
Вкратце, две ^С композиции, полученные из объединенной плазмы способом Сашшадагй Ыцшй, описанным в ТезсЬпег с соавторами ^ох Запд. 2007 .1ап; 92(1): 42-55), концентрировали до конечной концентрации белка, составляющей 20%. Затем полученные препараты разделяли на несколько проб, которые были получены различным образом при рН 6,5, 7,0 или 7,5 с добавлением приблизительно 50 мМ хлорида натрия и без добавления. Далее водные составы хранили при температуре от 28 до 32°С в течение 24 месяцев. После двухлетнего инкубационного периода, исследовали распределение молекул ^С по размеру в разных составах с применением высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (НР-ЗЕС), результаты которой приведены в табл. 3.
Таблица 3. Распределение молекул по размеру в составах 20% ^С (ЮЗС61 и ЮЗС63) после двухлетнего хранения при температуре от 28 до 32°С
Пробы | Т (°С) | Полимеры | Олиго/димеры | Мономеры | Фрагменты | |
165661 | ||||||
рН 6,5 | 24 месяца | 28-32 | 3,57 | 20, 68 | 68,92 | 6, 83 |
рН 7, 0 | 24 месяца | 28-32 | 10,32 | 19,78 | 60, 96 | 8,94 |
рН 7,5 | 24 месяца | 28-32 | 11,76 | 20, 01 | 57,70 | 10,53 |
рН 6,5, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 3,16 | 20,52 | 69, 75 | 6, 57 |
рН 7,0, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 9, 53 | 19, 68 | 61, 69 | 9, 11 |
рН 7,5, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 10,26 | 20,25 | 58,97 | 10,53 |
165663 | ||||||
рН 6, 5 | 24 месяца | 28-32 | 2,34 | 20, 99 | 68,84 | 7,83 |
рН 7, 0 | 24 месяца | 28-32 | 3,46 | 20, 95 | 64,37 | 11,20 |
рН 7,5 | 24 месяца | 28-32 | 6, 00 | 23,23 | 58,39 | 12,39 |
рН 6,5, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 1,92 | 19, 33 | 70,36 | 8,40 |
рН 7,0, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 2, 63 | 21,10 | 64,98 | 11,29 |
рН 7,5, 3 г/л ЫаС1 | 24 месяца | 28-32 | 5, 51 | 23, 13 | 59, 24 | 12,12 |
Результаты, приведенные в табл. 3, указывают, что, в пределах диапазона рН от 6,5 до 7,5 повышение рН приводит к увеличению агрегации ^С препарата, о чем свидетельствует повышенное процентное содержание ^С полимеров в указанных составах при рН 7,0 и 7,5 по сравнению с составами при рН 6,5. Включение 50 мМ хлорида натрия в каждый состав стабилизирует низкомолекулярные ^С соединения, что приводит к понижению уровня ^С полимеров в пробах на почти 14%. Этот результат отличается от поведения ^С композиций, полученных при низких рН (от 4,4 до 4,9), которые дестабилизируются при добавлении хлорида натрия.
Пример 2
Для дополнительного исследования стабилизирующего эффекта, который хлорид натрия оказывает на ^С композиции, полученные при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, было проведено ускоренное исследование стабильности. Для ускоренного исследования использовали повышенные температуры (от 38 до 42°С) для моделирования более длительных периодов времени при комнатной температуре (от 20 до 25°С). Короче, 20% ^С композицию, полученную тем же способом, что и в примере 1, разделяли на пробы, которые приготавливали с применением возрастающих концентраций соли (0, 50, 100 и 150 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения (рН 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 и 7,5). Далее водные составы хранили при температуре в диапазоне от 38 до 42°С в течение 6 месяцев. После 6месячного инкубационного периода, исследовали распределение молекул ^С по размеру в различных составах с применением высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (НР-ЗЕС). Процентное содержание ^С агрегатов, присутствующих в различных составах, показано на фиг. 1.
Как видно на фиг. 1, стабильность иммуноглобулинового препарата зависит как от рН, так и концентрации соли в составе. Добавление в состав 100 или 150 мМ хлорида натрия обеспечивало дополнительную стабильность по сравнению с защитными эффектами, наблюдаемыми в случае 50 мМ хлорида натрия в примере 1, при значениях рН в диапазоне от 6,0 до 7,5, Важно отметить, что включение 150 мМ хлорида натрия в ^С композиции при рН в диапазоне от 6,0 до 7,5 уменьшало агрегацию ^С в среднем на более 50%. Оптимальную стабилизацию наблюдали в составах, содержащих 150 мМ хлорида натрия при рН 6,5, в которых образование агрегатов уменьшилось более на 50% по сравнению с составами с 50 мМ хлорида натрия и на примерно 60% по сравнению с составами, не содержащими хлорид натрия. В соответствии с предыдущими наблюдениями, добавление хлорида натрия в ^С составы при более низких рН (5,5) приводит к дестабилизирующему эффекту.
Пример 3
Получение проб для исследования ЮЗС73
Πί/етга® (20% подкожный иммуноглобулин (человеческий); СЗЬ ВеЬлпд) представляет собой 20% иммуноглобулиновый препарат для подкожного введения. Этот продукт получают при низком рН (рН 4,8), используя пролин в качестве стабилизатора. В нескольких сообщениях было указано, что применение пролина в качестве стабилизатора для иммуноглобулиновых растворов приводит к улучшенным ре- 64 027353 зультатам по сравнению с применением глицина или гистидина (Маебег е! а1., Вю1о§1са1§. 2011 1ап; 39(1): 43-9; ВоШ е1 а1., Вю1одюа1з. 2010 1ап; 38(1): 150-7).
Целью настоящего исследования является сравнение стабильности 20% иммуноглобулиновых составов, полученных с применением 0,25 М глицина, 0,25 М пролина или 0,25 М гистидина. Жидкие составы инкубировали при температуре от 28 до 32°С и от 38 до 42°С в течение до одного года в воздушной атмосфере, атмосфере азота или аргона.
В первом эксперименте (1С8С73) три готовых контейнера Саттадагб Ыцшб (полученных из объединенной плазмы способом, описанным в ТексЬпег с соавторами (Уох 8ап§. 2007 1ап; 92(1): 42-55)), с номерами партий Р00809NС, Р00909NС и Р01009NС объединяли и устанавливали рН в диапазоне от 4,5 до 4,8. Состав партий исходного материала приведен в таблице 4. В этой таблице также даны параметры партии Р00409NС, поскольку эту партию использовали в других экспериментах, описанных ниже.
Таблица 4. Композиции исходных партий иммуноглобулина 1§С
Ρ00409ΝΟ РС | Ρ00809Ν6 РС | Ρ00909ΝΟ РС | Ρ01009ΝΟ РС | ||
Белок (г/л) | 10,6196 | 10,6431 | 11,8626 | 11,1902 | |
1§А (%) | 0,0029 | 0,0027 | 0,0032 | 0,003 | |
РМР (ВЭЖХ) (% площади) | Агрегаты | 0,0499 | 0,0938 | 0,0413 | 0,0385 |
Олиго/димеры | 8,8804 | 7,9121 | 8,2818 | 8,4671 | |
Мономеры | 90,9821 | 91,9354 | 91,6040 | 91,4253 | |
Фрагменты | 0,0876 | 0,1052 | 0,0730 | 0,0691 | |
Амидолитическая активность (нмоль/мл мин) | <10 | <10 | <10 | <10 |
Затем указанный пул разделяли на три части по 500 мл каждая с получением препарата, содержащего 20% белка в глицине, гистидине или пролине. В случае состава, содержащего глицин, иммуноглобулиновый пул просто концентрировали до 20%, используя прибор для ультра-/диафильтрации, оборудованный 0,2 м2 полиэфирсульфоновой мембраной (РеШсоп М1ш 30К В-30У). Для получения пролиновых и гистидиновых составов, аликвоты, взятые из пула, десять раз подвергали диафильтрации при концентрации белка 5% относительно 0,25 М пролина (рН 4,8) или 0,25 М гистидина (рН 6,0) перед концентрированием проб до 20% содержания белка с применением прибора для ультра-/диафильтрации, оборудованного 0,2 м2 полиэфирсульфоновой мембраной (РеШсоп М1ш 30К В-30У). Распределение молекул по размеру (РМР) в 20% составах после ультра-/диафильтрации приведено в табл. 5. Полученные данные демонстрируют, что стадии ультра-/диафильтрации радикально не изменяют распределение молекул по размеру в иммуноглобулиновых препаратах. По-видимому, применение пролина в качестве стабилизатора производит эффект, усиливающий агрегацию. Затем все составы отфильтровывали в стерильных условиях, используя Мййрак 20 (Мййроге), отбирали аликвоты во флаконы в воздушной атмосфере и закрывали пробками, подходящими для лиофилизации. Всего было получено 18 флаконов, как описано в табл. 6 и 7.
Таблица 5. Распределение молекул по размеру в трех аминокислотных составах (1С8С73) после замены буфера и концентрирования до 20%
Пролин | Гистидин | Глицин | ||
РМР (ВЭЖХ) (% площади) | Агрегаты | 0, 48 | 0, 11 | 0, 15 |
Олиго/димеры | 8, 96 | 10, 82 | 9, 04 | |
Мономеры | 90,25 | 88,80 | 90, 52 | |
Фрагменты | 0, 31 | 0,27 | 0,29 |
Таблица 6. Разновидность аминокислоты и значение рН в каждом составе
Тип пробы | 1Г | 2Г | ЗГ |
Аминокислота | Пролин | Гистидин | Глицин |
рН | 4,8 | 6,1 | 4,8 |
Концентрация Твин 80 (мг/л) | 0 | 0 | 0 |
Атмосфера | Воздух | Воздух | Воздух |
Таблица 7. Тип атмосферы, используемой для хранения
Вид пробы | 4Р | 5Р | 6Р | 7Р | 8Р | 9Р |
Аминокислота | Пролин | Г истидин | Глицин | Пролин | Г истидин | Глицин |
рн | 4,8 | 6,1 | 4,8 | 4,8 | 6,1 | 4,8 |
Концентрация Твин 80 (мг/л) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Атмосфера | ν2 | ν2 | ν2 | Аргон | Аргон | Аргон |
*Пробы с идентификационными номерами 10Ρ-18Ρ соответствуют составам 1Ρ-9Ρ, но хранятся под воздействием света при температуре от 38 до 42°С.
- 65 027353
Пример 4
Исследование Ю8С73 - нормальная атмосфера; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 11;. 21; и 3Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из табл. 8, уровень иммуноглобулиновых агрегатов в пробах, полученных с применением гистидина при рН 6,1, был значительно понижен по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. В гистидиновых составах наблюдали несколько более низкие уровни фрагментации иммуноглобулина по сравнению с другими двумя пробами.
Таблица 8. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Воздух | 1Г | Начало | 2-8 | 0,48 | 8,96 | 90,25 | 0,31 |
1Г | 1 М | 28-32 | 0,56 | 9,78 | 89,17 | 0,49 | ||
1Г | 3 м | 28-32 | 0,62 | 9,83 | 88,85 | 0,70 | ||
1Г | 6М | 28-32 | 1,01 | 11,58 | 85,88 | 1,53 | ||
1Г | 12 М | 28-32 | 1,45 | 11,62 | 84,84 | 2,10 | ||
Гистидин рН 6,1 | 2Г | Начало | 2-8 | 0,11 | 10,82 | 88,8 | 0,27 | |
2Г | 1 М | 28-32 | 0,20 | 12,44 | 86,96 | 0,41 | ||
2Г | 3 м | 28-32 | 0,26 | 12,58 | 86,44 | 0,72 | ||
2Г | 6М | 28-32 | 0,45 | 13,79 | 84,36 | 1,39 | ||
2Г | 12 М | 28-32 | 0,96 | 13,10 | 83,99 | 1,95 | ||
Глицин рН 4,8 | ЗГ | Начало | 2-8 | 0,15 | 9,04 | 90,51 | 0,29 | |
ЗГ | 1 М | 28-32 | 0,22 | 10,54 | 88,77 | 0,47 | ||
ЗГ | 3 м | 28-32 | 0,39 | 10,61 | 88,19 | 0,81 | ||
ЗГ | 6М | 28-32 | 0,75 | 12,61 | 85,15 | 1,48 | ||
ЗГ | 12 М | 28-32 | 1,41 | 12,58 | 83,88 | 2,14 |
Пример 5
Исследование Ю8С73 - атмосфера азота; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 4Р, 5Р и 6Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из табл. 9, хранение проб в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина в пробах, полученных с применением пролина и глицина, на 14 и 28% соответственно, по сравнению с пробами 11; и 3Р, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. В частности, хранение гистидинового состава в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина почти на 50% по сравнению с пробой 2Р, хранимой при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Важно, что уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере азота (5Р), составлял менее половину от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (41; и 61; соответственно) Что даже более интересно, уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере азота, был понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. На уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов хранение в атмосфере азота не оказывало влияния.
Таблица 9. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере азота при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Азот | 4Г | Начало | 2-8 | 0,48 | 9,04 | 90,15 | 0,33 |
4Г | 1 М | 28-32 | 0,56 | 10,00 | 88,96 | 0,49 | ||
4Г | 3 м | 28-32 | 0,63 | 10,05 | 88,49 | 0,84 | ||
4Г | 6М | 28-32 | 0,87 | 11,71 | 85,9 | 1,52 | ||
4Г | 12 М | 28-32 | 1,24 | 11,47 | 85,18 | 2,11 | ||
Г истидин рН 6,1 | 5Г | Начало | 2-8 | 0,11 | 10,76 | 88,89 | 0,24 | |
5Г | 1 М | 28-32 | 0,20 | 12,40 | 87,06 | 0,35 | ||
5Г | 3 м | 28-32 | 0,21 | 12,40 | 86,8 | 0,59 | ||
5Г | 6М | 28-32 | 0,33 | 14,10 | 84,38 | 1,19 | ||
5Г | 12 М | 28-32 | 0,49 | 13,28 | 84,55 | 1,67 | ||
Глицин рН 4,8 | 6Г | Начало | 2-8 | 0,17 | 9,36 | 90,2 | 0,27 | |
6Г | 1 М | 28-32 | 0,27 | 10,32 | 88,95 | 0,46 | ||
6Г | 3 м | 28-32 | 0,35 | 10,71 | 88,13 | 0,82 | ||
6Г | 6М | 28-32 | 0,60 | 12,47 | 85,46 | 1,46 | ||
6Г | 12 М | 28-32 | 1,02 | 11,93 | 84,87 | 2,17 |
- 66 027353
Пример 6
Исследование Ю8С73 - атмосфера аргона; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 7Т, 8Т и 9Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно, в случае составов, хранимых в атмосфере азота, хранение пролиновых и глициновых составов в атмосфере аргона привело к менее 30% снижению уровня иммуноглобулиновых агрегатов, по сравнению пробами 1Р и 3Р, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев (табл. 10). Подобным образом, хранение гистидинового состава в атмосфере аргона уменьшило уровень агрегации иммуноглобулина на 50% по сравнению с пробой 2Р, хранимой при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Кроме того, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере аргона (8Р), составлял менее половину от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (7Т и 9Р соответственно). Подобным образом, уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере аргона, снова был понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. На уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов снова не оказывало влияние хранение в атмосфере аргона.
Таблица 10. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Аргон | 7Р | Начало | 2-8 | 0,48 | 9,12 | 90,09 | 0,31 |
7Р | 1 М | 28-32 | 0,56 | 10,00 | 88,95 | 0,50 | ||
7Р | 3 м | 28-32 | 0,59 | 10,17 | 88,32 | 0,91 | ||
7Р | 6 м | 28-32 | 0,90 | 11,96 | 85,60 | 1,54 | ||
7Р | 12 М | 28-32 | 1,39 | 11,67 | 84,82 | 2,12 | ||
Гистидин рН 6,1 | 8Р | Начало | 2-8 | 0,12 | 10,71 | 88,91 | 0,26 | |
8Р | 1 М | 28-32 | 0,20 | 12,43 | 87,04 | 0,33 | ||
8Р | 3 м | 28-32 | 0,25 | 12,25 | 86,77 | 0,72 | ||
8Р | 6 м | 28-32 | 0,34 | 13,97 | 84,44 | 1,25 | ||
8Р | 12 М | 28-32 | 0,48 | 13,09 | 84,79 | 1,63 | ||
Глицин рН 4,8 | 9Р | Начало | 2-8 | 0,17 | 9,46 | 90,13 | 0,25 | |
9Р | 1 М | 28-32 | 0,26 | 10,45 | 88,83 | 0,46 | ||
9Р | зм | 28-32 | 0,35 | 10,78 | 88,01 | 0,85 | ||
9Р | 6 м | 28-32 | 0,59 | 12,35 | 85,60 | 1,47 | ||
9Р | 12 М | 28-32 | 1,03 | 11,90 | 84,90 | 2,18 |
Пример 7
Исследование Ю8С73 - нормальная атмосфера; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы, 10Т, 11Т и 12Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до пяти недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 5 недель. Как видно из табл. 11, уровень иммуноглобулиновых агрегатов в пробах, полученных с применением гистидина при рН 6,1, был значительно понижен по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. Несколько более низкие уровни фрагментации иммуноглобулина наблюдали в гистидиновых составах по сравнению с другими двумя пробами.
Таблица 11. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Воздух | 10Р=1Р | Начало | 2-8 | 0,48 | 8,96 | 90,25 | 0,31 |
ЮР | 1 М | 28-32 | 2,14 | 7,78 | 89,48 | 0,60 | ||
ЮР | 2М | 28-32 | 3,14 | 7,35 | 88,79 | 0,71 | ||
ЮР | 4 М* | 28-32 | 4,84 | 7,91 | 86,13 | 1,12 | ||
Г истидин рН 6,1 | 11Р=2Р | Начало | 2-8 | 0,11 | 10,82 | 88,8 | 0,27 | |
11Р | 1 М | 28-32 | 0,45 | 10,04 | 89,01 | 0,50 | ||
11Р | 2М | 28-32 | 0,70 | 8,39 | 90,41 | 0,49 | ||
11Р | 4 М* | 28-32 | 1,42 | 10,18 | 87,41 | 0,99 | ||
Глицин рН 4,8 | 12Р=ЗР | Начало | 2-8 | 0,15 | 9,04 | 90,51 | 0,29 | |
12Р | 1 М | 28-32 | 1,64 | 8,35 | 89,48 | 0,53 | ||
12Р | 2М | 28-32 | 2,32 | 7,67 | 89,42 | 0,59 | ||
12Р | 4 М* | 28-32 | 4,24 | 8,74 | 85,88 | 1,14 |
для указанных проб РМР измеряли после пяти недель инкубирования.
- 67 027353
Пример 8
Исследование Ю8С73 - атмосфера азота; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 13Е, 14Е и 15Е, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределения по размеру молекул в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из табл. 12, хранение проб в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина в пролине и гистидине, но не пробах, полученных с применением глицина, по сравнению пробами, хранимыми при нормальной атмосфере (сравните данные в табл. 11 и 12 через 2 недели). Важно, что, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере азота (14Е), составлял менее трети от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (13Е и 15Е соответственно). На уровни фрагментации пролиновых и гистидиновых составов не оказывало влияние хранение в атмосфере азота, хотя в глициновом составе было видно небольшое увеличение степени фрагментации иммуноглобулина.
Таблица 12. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере азота при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т(°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Азот | 13Р=4Р | Начало | 2-8 | 0,48 | 9,04 | 90,15 | 0,33 |
13Р | 1 М | 28-32 | 2,09 | 7,96 | 89,37 | 0,58 | ||
13Р | 2М | 28-32 | 0,80 | 7,30 | 89,17 | 0,73 | ||
13Р | 4 М* | 28-32 | 4,49 | 7,83 | 86,56 | 1,12 | ||
Гистидин рН 6,1 | 14Р=5Р | Начало | 2-8 | 0,11 | 10,76 | 88,89 | 0,24 | |
14Р | 1 М | 28-32 | 0,45 | 10,07 | 88,99 | 0,50 | ||
14Р | 2М | 28-32 | 0,64 | 8,51 | 90,37 | 0,48 | ||
14Р | 4 М* | 28-32 | 1,20 | 10,27 | 87,81 | 0,72 | ||
Глицин рН 4,8 | 15Р=6Р | Начало | 2-8 | 0,17 | 9,36 | 90,2 | 0,27 | |
15Р | 1 М | 28-32 | 1,53 | 8,35 | 89,65 | 0,47 | ||
15Р | 2М | 28-32 | 2,38 | 7,57 | 89,32 | 0,73 | ||
15Р | 4 М* | 28-32 | 3,87 | 8,37 | 86,62 | 1,14 |
Пример 9
Исследование Ю8С73 - атмосфера аргона; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 16Т, 17Т и 18Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из табл. 13, хранение всех трех составов в атмосфере аргона привело к небольшому снижению уровня иммуноглобулиновых агрегатов по сравнению пробами, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Как видно, в случае проб, хранимых в атмосфере азота, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере аргона (17Т), составлял менее трети от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (16Т и 18Т соответственно). Уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере аргона, был снова понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. Уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов были несколько увеличены по сравнению с составами, хранимыми при нормальной атмосфере.
Таблица 13. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Аргон | 16Р=7Р | Начало | 2-8 | 0,48 | 9,12 | 90,09 | 0,31 |
16Р | 1 М | 28-32 | 2,09 | 8,04 | 89,28 | 0,6 | ||
16Р | 2М | 28-32 | 2,92 | 7,43 | 88,89 | 0,77 | ||
16Р | 4М* | 28-32 | 4,64 | 7,96 | 86,26 | 1,14 | ||
Г истидин рН 6,1 | 17Р=8Р | Начало | 2-8 | 0,12 | 10,71 | 88,91 | 0,26 | |
17Р | 1 М | 28-32 | 0,45 | 10,31 | 88,86 | 0,38 | ||
17Р | 2М | 28-32 | 0,67 | 8,63 | 90,27 | 0,42 | ||
17Р | 4 М* | 28-32 | 1,24 | 10,24 | 87,77 | 0,74 | ||
Глицин рН 4,8 | 18Р=9Р | Начало | 2-8 | 0,17 | 9,46 | 90,13 | 0,25 | |
18Р | 1 М | 28-32 | 1,68 | 8,57 | 89,26 | 0,49 | ||
18 | 2М | 28-32 | 2,45 | 7,58 | 89,36 | 0,62 | ||
18 | 4 М* | 28-32 | 4,06 | 8,44 | 86,38 | 1,12 |
- 68 027353
Пример 10
Исследование ЮЗС73 - оптическая плотность; от 38 до 42°С
Для определения влияния каждого аминокислотного состава на обесцвечивание иммуноглобулиновой композиции, контролировали оптическую плотность (ОП) каждой пробы при длине волны 350 нм в случае проб, хранимых при нормальной атмосфере, в атмосфере азота и аргона при температуре от 28 до 32°С в течение до 12 месяцев. Как описано в литературе, значения ОП для всех замеров, за исключением замеров, выполненных при времени 0, были откорректированы с помощью ОП при длине волны 500 нм для учета воздуха, поглощенного высококонцентрированным раствором.
Как свидетельствуют данные на фиг. 2А, 2В и 2С, при нормальной атмосфере через три месяца в гистидиновом составе при рН 6,1 () начинает развиваться сильное обесцвечивание. Однако применение инертного газа значительно предохраняет гистидиновый состав от такого обесцвечивания.
Пример 11
Получение проб для исследования Ю8С74
Получение проб для исследования Ю8С74 было выполнено так же, как в случае исследования Ю8С73, описанного в примере 3, за исключением следующих изменений: ί) были объединены четыре готовых Оашшадагб ЫдиЫ контейнера (полученных из объединенной плазмы способом Оашшадагб Ыц4ίά, описанным в ТезсНпег с соавторами (Уох 8ап§. 2007 1ап; 92(1): 42-55)) с номерами партии Ρ00409Ν0, Ρ00809Ν0, Ρ00909Ν0 и Ρ01009Ν0 и был установлен рН в диапазоне от 4,5 до 4,8; и ίί) пробу, стабилизированную с помощью гистидина, получали при рН 4,8, а не 6,1. Пробы были пронумерованы так же, как для исследования Ю8С73 в примере 3 (1Р-18Р).
Распределение молекул по размеру (РМР) в 20% составах после ультра-/диафильтрации приведено в табл. 14. Полученные данные снова продемонстрировали, что стадии ультра-/диафильтрации радикально не изменяют распределение молекул по размеру в иммуноглобулиновых препаратах. Подобным образом, применение пролина в качестве стабилизатора, по-видимому, также производит эффект, усиливающий агрегацию.
Таблица 14. Распределение молекул по размеру в трех аминокислотных составах (Ю8С74) после замены буфера . и концентрирования до 20%
Пролин | Гистидин | Глицин | ||
РМР (ВЭЖХ) (% площади) | Агрегаты | 0,46 | 0/ 10 | 0/ 11 |
Олиго/димеры | 7/22 | 6/ 53 | 7/26 | |
Мономеры | 92/02 | 93/ 14 | 92/33 | |
Фрагменты | 0/ 30 | 0/23 | 0/30 |
Пример 12
Исследование Ю8С74 - нормальная атмосфера; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 1Р, 2Р и 3Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из табл. 15, гистидиновые составы при рН 4,8 содержали значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. Этот результат разительно отличается от поведения иммуноглобулиновых композиций, полученных с применением гистидина при рН 6,1, которые проявляют повышенную стабильность в течение долгого времени по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. В частности, уровень агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах почти идентичен уровню, наблюдаемому при исследовании Ю8С73 и Ю8С74.
Таблица 15. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Воздух | 1Р | Начало | 2-8 | 0,46 | 7,22 | 92,02 | 0,30 |
1Р | 1 М | 28-32 | 0,54 | 10,63 | 88,39 | 0,45 | ||
1Р | 3 м | 28-32 | 0,62 | 11,10 | 87,53 | 0,75 | ||
1Р | 6М | 28-32 | 0,88 | 11,82 | 85,77 | 1,53 | ||
1Р | 12 М | 28-32 | 1,41 | 11,21 | 85,35 | 2,02 | ||
Гистидин рН 6,1 | 2Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,53 | 93,14 | 0,23 | |
2Р | 1 М | 28-32 | 0,79 | 9,15 | 89,56 | 0,51 | ||
2Р | 3 м | 28-32 | 1,57 | 9,67 | 87,7 | 1,07 | ||
2Р | 6М | 28-32 | 2,68 | 10,09 | 85,42 | 1,81 | ||
2Р | 12 М | 28-32 | 5,04 | 9,14 | 83,14 | 2,68 | ||
Глицин рН 4,8 | ЗР | Начало | 2-8 | 0,11 | 7,26 | 92,33 | 0,30 | |
ЗР | 1 М | 28-32 | 0,24 | 10,96 | 88,33 | 0,46 | ||
ЗР | 3 м | 28-32 | 0,36 | 11,62 | 87,24 | 0,77 | ||
ЗР | 6М | 28-32 | 0,71 | 12,61 | 85,14 | 1,54 | ||
ЗР | 12 М | 28-32 | 1,36 | 12,42 | 84,09 | 2,14 |
- 69 027353
Пример 13
Исследование Ю8С74 - атмосфера азота; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 4Р, 5Р и 6Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как и в случае составов, хранимых при нормальной атмосфере, гистидиновый состав при рН 4,8 содержал значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами (табл. 16). Уровень агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах, хранимых в атмосфере азота, был очень похож на результаты исследования Ю8С73 и Ю8С74.
Таблица 16. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере азота при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т(°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Азот | 4Р | Начало | 2-8 | 0,45 | 7,26 | 91,96 | 0,33 |
4Р | 1 М | 28-32 | 0,51 | 10,48 | 88,61 | 0,40 | ||
4Р | 3 М | 28-32 | 0,58 | 10,76 | 87,83 | 0,84 | ||
4Р | 6М | 28-32 | 0,79 | 11,77 | 86,01 | 1,44 | ||
4Р | 12 М | 28-32 | 1,10 | 11,11 | 85,77 | 2,02 | ||
Гистидин рН 6,1 | 5Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,59 | 93,07 | 0,24 | |
5Р | 1 М | 28-32 | 0,70 | 8,92 | 89,9 | 0,47 | ||
5Р | ЗМ | 28-32 | 1,41 | 9,43 | 88,07 | 1,09 | ||
5Р | 6М | 28-32 | 2,45 | 10,03 | 85,7 | 1,83 | ||
5Р | 12 М | 28-32 | 4,44 | 9,19 | 83,62 | 2,74 | ||
Глицин рН 4,8 | 6Р | Начало | 2-8 | 0,12 | 7,28 | 92,33 | 0,27 | |
6Р | 1 М | 28-32 | 0,23 | 10,96 | 88,32 | 0,48 | ||
6Р | 3 М | 28-32 | 0,35 | 11,56 | 87,38 | 0,72 | ||
6Р | 6М | 28-32 | 0,57 | 12,36 | 85,58 | 1,49 | ||
6Р | 12 М | 28-32 | 0,98 | 11,83 | 85,07 | 2,12 |
Пример 14
Исследование Ю8С74 - атмосфера аргона; от 28 до 32°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 7Р, 8Р и 9Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как и в случае составов, хранимых при нормальной атмосфере и в атмосфере азота, гистидиновый состав при рН 4,8 содержал значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами (табл. 17). Уровни агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах, хранимых в атмосфере аргона, похожи на результаты исследования Ю8С73 и Ю8С74.
Таблица 17. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 28 до 32°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т(°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Аргон | 7Р | Начало | 2-8 | 0,44 | 7,37 | 91,96 | 0,24 |
7Р | 1 М | 28-32 | 0,51 | 10,48 | 88,59 | 0,42 | ||
7Р | 3 м | 28-32 | 0,57 | 11,07 | 87,73 | 0,63 | ||
7Р | 6М | 28-32 | 0,84 | 12,00 | 85,7 | 1,47 | ||
7Р | 12 М | 28-32 | 1,22 | 11,26 | 85,51 | 2,00 | ||
Г истидин рН 6,1 | 8Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,76 | 92,92 | 0,21 | |
8Р | 1 М | 28-32 | 0,79 | 8,93 | 89,75 | 0,53 | ||
8Р | 3 м | 28-32 | 1,58 | 9,74 | 87,66 | 1,03 | ||
8Р | 6М | 28-32 | 2,57 | 10,13 | 85,49 | 1,82 | ||
8Р | 12 М | 28-32 | 4,67 | 9,18 | 83,41 | 2,74 | ||
Глицин рН 4,8 | 9Р | Начало | 2-8 | 0,11 | 7,61 | 92,01 | 0,27 | |
9Р | 1 М | 28-32 | 0,25 | 10,86 | 88,41 | 0,47 | ||
9Р | 3 м | 28-32 | 0,37 | 11,75 | 87,04 | 0,84 | ||
9Р | 6М | 28-32 | 0,71 | 12,7 | 85,03 | 1,55 | ||
ЗР | 12 М | 28-32 | 1,36 | 12,42 | 84,09 | 2,14 |
Пример 15
Исследование Ю8С74 - нормальная атмосфера; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессо- 70 027353 вых условиях, пробы 10Ρ, 11Ρ и 12Ρ, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из табл. 18, гистидиновый состав при рН 4,8 совсем не стабилен и его анализ был прекращен через две недели. По сравнению с исследованием Ю8С73, препараты, стабилизированные глицином и пролином, проявляют меньшую агрегацию. В частности, состав с пролином содержал только 3,8% агрегатов в конце исследования, тогда как в Ю8С73 содержание агрегатов возрастало до 4,8%. Тем не менее, стабилизированный пролином иммуноглобулин проявляет тенденцию к большей агрегации, чем 1дО, стабилизированный глицином. Содержание олиго-/димеров было несколько ниже в пролиновом составе.
Таблица 18. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т (°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Воздух | 10Р=1Р | Начало | 2-8 | 0,46 | 7,22 | 92,02 | 0,30 |
ЮР | 1 М | 38-42 | 1,73 | 7,52 | 90,39 | 0,36 | ||
ЮР | 2М | 38-42 | 2,01 | 8,74 | 88,64 | 0,61 | ||
ЮР | 4 М* | 38-42 | 3,82 | 8,28 | 86,99 | 0,91 | ||
Гистидин рН 6,1 | 11Р=2Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,53 | 93,14 | 0,23 | |
11Р | 1 М | 38-42 | 14,68 | 5,57 | 79,14 | 0,61 | ||
11Р | 2М | 38-42 | 15,58 | 5,68 | 77,91 | 0,82 | ||
11Р | 4 М* | 38-42 | ||||||
Глицин рН 4,8 | 12Р=ЗР | Начало | 2-8 | 0,11 | 7,26 | 92,33 | 0,30 | |
12Р | 1 М | 38-42 | 1,34 | 7,85 | 90,44 | 0,38 | ||
12Р | 2М | 38-42 | 1,84 | 9,27 | 88,22 | 0,67 | ||
12Р | 4 М* | 38-42 | 3,65 | 8,77 | 86,57 | 1,01 |
Пример 16
Исследование Ю8С74 - атмосфера азота; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 13Ρ, 14Ρ и 15Ρ, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из табл. 19, гистидиновые составы проявляют нестабильность при рН 4,8 даже в атмосфере инертного газа. При использовании азота в качестве инертного газа, 1дО, полученный с применением глицина, опять проявляет наибольшую стабильность. По сравнению с 1дО, стабилизированным пролином, 1дО с глицином подвергается агрегации в меньшей степени. Содержание олиго-/димеров почти на одинаковом уровне.
Таблица 19. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере азота при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т(°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Азот | 13Р=4Р | Начало | 2-8 | 0,45 | 7,26 | 91,96 | 0,33 |
13Р | 1 М | 38-42 | 1,70 | 7,69 | 90,20 | 0,41 | ||
13Р | 2М | 38-42 | 2,05 | 9,03 | 88,28 | 0,64 | ||
13Р | 4 М* | 38-42 | 3,56 | 8,24 | 87,29 | 0,91 | ||
Г истидин рН 6,1 | 14Р=5Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,59 | 93,07 | 0,24 | |
14Р | 1 М | 38-42 | 14,15 | 5,51 | 79,70 | 0,64 | ||
14Р | 2М | 38-42 | 16,21 | 5,83 | 77,20 | 0,76 | ||
14Р | 4М* | 38-42 | ||||||
Глицин рН 4,8 | 15Р=6Р | Начало | 2-8 | 0,12 | 7,28 | 92,33 | 0,27 | |
15Р | 1 М | 38-42 | 1,28 | 8,09 | 90,23 | 0,40 | ||
15Р | 2М | 38-42 | 1,76 | 9,46 | 88,11 | 0,67 | ||
15Р | 4 М* | 38-42 | 3,07 | 8,64 | 87,35 | 0,94 |
Пример 17
Исследование Ю8С74 - атмосфера аргона; от 38 до 42°С
Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 16Ρ, 17Ρ и 18Ρ, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из табл. 20, гистидиновые составы проявляют нестабильность при рН 4,8 даже в атмосфере инертного газа. При покрытии аргоном составы с глицином или пролином дают такое же распределение молекул по размеру, что и при нормальной атмосфере.
- 71 027353
Таблица 20. Массовое распределение по размерам в составах (1С8С74), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 38 до 42°С
РМР (ВЭЖХ) | ||||||||
Код пробы | Т(°С) | Агрегаты, % площади | Олиго/димеры, % площади | Мономеры, % площади | Фрагменты, % площади | |||
Пролин рН 4,8 | Аргон | 16Р=7Р | Начало | 2-8 | 0,44 | 7,37 | 91,96 | 0,24 |
16Р | 1 М | 38-42 | 1,68 | 7,69 | 90,25 | 0,38 | ||
16Р | 2М | 38-42 | 2,19 | 9,08 | 88,03 | 0,70 | ||
16Р | 4 М* | 38-42 | 3,53 | 8,31 | 87,23 | 0,93 | ||
Гистидин рН 6,1 | 17Р=8Р | Начало | 2-8 | 0,10 | 6,76 | 92,92 | 0,21 | |
17Р | 1 М | 38-42 | 14,81 | 5,56 | 79,11 | 0,51 | ||
17Р | 2М | 38-42 | 18,92 | 5,62 | 74,76 | 0,70 | ||
17Р | 4 М* | 38-42 | ||||||
Глицин рН 4,8 | 18Р=9Р | Начало | 2-8 | 0,11 | 7,61 | 92,01 | 0,27 | |
18Р | 1 М | 38-42 | 1,33 | 8,3 | 89,91 | 0,46 | ||
18 | 2М | 38-42 | 2,07 | 9,52 | 87,77 | 0,65 | ||
18 | 4 М* | 38-42 | 3,57 | 8,89 | 86,53 | 1,01 |
Пример 18
Исследование 1С8С73 - оптическая плотность; от 38 до 42°С
Для определения влияния каждого аминокислотного состава на обесцвечивание иммуноглобулиновой композиции, оптическую плотность (ОП) каждой пробы контролировали при длине волны 350 нм для проб, хранимых при нормальной атмосфере, в атмосфере азота и аргона при температуре от 28 до 32°С в течение до 12 месяцев. Как описано в литературе, значения ОП для всех замеров, за исключением замеров, выполненных при времени 0, были откорректированы с помощью ОП при длине волны 500 нм для учета воздуха, поглощенного высококонцентрированным раствором.
Как свидетельствуют данные на фиг. 3А, 3В и 3С, через три месяца при нормальной атмосфере в гистидиновом составе при рН 4,8 () начинает развиваться гораздо более сильное обесцвечивание, однако в атмосфере инертного газа цвет теряет только половину интенсивности. По сравнению с гистидиновым составом при рН 6,1, обесцвечивание менее отчетливо при нормальной атмосфере и примерно одинаковое в атмосфере инертного газа. Этот вывод подтверждает наблюдение, что обесцвечивание не коррелирует с уровнем агрегатов. В этом исследовании, обесцвечивание в атмосфере инертного газа, в частности, в атмосфере азота, также менее выражено в случае растворов, полученных с применением пролина и глицина, по сравнению с такими же составами, хранимыми при нормальной атмосфере.
Следует понимать, что примеры и варианты реализации изобретения описанные в настоящей заявке, приведены только для иллюстративных целей и что специалистам в данной области техники будут предложены различные модификации или изменения с учетом указанных примеров и вариантов, которые могут быть включены в изобретение в соответствии с сущностью и компетенцией настоящей заявки и объемом прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитируемые в настоящей заявке, в полном объеме включены тем самым посредством ссылки для всех целей.
Claims (22)
1. Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая:
(a) иммуноглобулин;
(b) от 150 до 350 мМ гистидина;
(c) вплоть до 10 мМ катиона щелочного металла и (ά) имеющая рН от 5,5 до 7,0, где указанная композиция не содержит сахар или поверхностно-активное вещество.
2. Композиция по п.1, содержащая от 225 до 275 мМ гистидина.
3. Композиция по п.1 или 2, содержащая вплоть до 1 мМ катиона щелочного металла.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что композиция содержит:
(a) от 10 до 400 мМ хлорид-ионов или (b) от 100 до 200 мМ хлорид-ионов.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что рН композиции составляет:
(a) от 5,5 до 6,5 или (b) 6,1±0,2.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит антиоксидант.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что иммуноглобулин представляет собой:
(a) поликлональный иммуноглобулин, (b) моноклональный иммуноглобулин или (c) иммуноглобулин 1дС.
8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что иммуноглобулин:
- 72 027353 (a) обогащен из объединенной человеческой плазмы или (b) представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.
9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что концентрация иммуноглобулина составляет:
(a) 50±5 г/л, (b) менее 50 г/л, (c) по меньшей мере 50 г/л, (ά) от 50 до 150 г/л, (е) 100±10 г/л, (ί) по меньшей мере 100 г/л, (д) 150±15 г/л, (й) от 150 до 250 г/л, (ί) 200±20 г/л или (ί) по меньшей мере 200 г/л.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где композиция не содержит фактор свертывания крови.
11. Способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции, включающий приготовление указанной композиции при рН от 5,5 до 7,0, при этом приготовленная композиция содержит:
(a) иммуноглобулин, (b) от 100 до 500 мМ гистидина и
с) вплоть до 10 мМ катиона щелочного металла, где указанная композиция не содержит сахар или поверхностно-активное вещество.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что приготовленная композиция содержит:
(a) от 150 до 350 мМ гистидина или (b) от 225 до 275 мМ гистидина.
13. Способ по любому из пп.11 или 12, отличающийся тем, что приготовленная композиция содержит вплоть до 1 мМ катиона шелочного металла.
14. Способ по любому из пп.11-13, отличающийся тем, что приготовленная композиция содержит:
(a) от 10 до 400 мМ хлорид-ионов или (b) от 100 до 200 мМ хлорид-ионов.
15. Способ по любому из пп.11-14, отличающийся тем, что рН приготовленной композиции составляет:
(a) от 5,5 до 6,5 или (b) 6,1±0,2.
16. Способ по любому из пп.11-15, отличающийся тем, что приготовленная композиция дополнительно содержит антиоксидант.
17. Способ по любому из пп.11-16, отличающийся тем, что приготовленную композицию хранят в атмосфере инертного газа.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что инертный газ выбран из группы, состоящей из азота, аргона, диоксида углерода, гелия, криптона и ксенона.
19. Способ по любому из пп.11-18, отличающийся тем, что иммуноглобулин представляет собой:
(a) поликлональный иммуноглобулин, (b) мококлональный иммуноглобулин или (c) иммуноглобулин 1§О.
20. Способ по любому из пп.11-19, отличающийся тем, что иммуноглобулин:
(a) обогащен из объединенной человеческой плазмы или (b) представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.
21. Способ по любому из пп.11-20, отличающийся тем, что концентрация иммуноглобулина в приготовленной композиции составляет:
(a) 50±5 г/л, (b) менее 50 г/л, (c) по меньшей мере 50 г/л, (ά) от 50 до 150 г/л, (е) 100±10 г/л, (ί) по меньшей мере 100 г/л, (д) 150±15 г/л, (й) от 150 до 250 г/л, (ί) 200±20 г/л или (ί) по меньшей мере 200 г/л.
22. Способ по любому из пп.11-21, где приготовленная композиция не содержит фактор свертывания крови.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38420910P | 2010-09-17 | 2010-09-17 | |
PCT/US2011/052053 WO2012037534A1 (en) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutral ph |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201390400A1 EA201390400A1 (ru) | 2013-08-30 |
EA027353B1 true EA027353B1 (ru) | 2017-07-31 |
Family
ID=44721088
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201692397A EA032336B1 (ru) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция и способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции |
EA201390400A EA027353B1 (ru) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201692397A EA032336B1 (ru) | 2010-09-17 | 2011-09-16 | Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция и способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8795658B2 (ru) |
EP (3) | EP4289445A3 (ru) |
JP (4) | JP6055412B2 (ru) |
KR (1) | KR101879885B1 (ru) |
CN (2) | CN103282042B (ru) |
AR (3) | AR083035A1 (ru) |
AU (2) | AU2011301807C1 (ru) |
BR (1) | BR112013006308B1 (ru) |
CA (2) | CA2810734A1 (ru) |
CL (1) | CL2013000724A1 (ru) |
CO (1) | CO6660498A2 (ru) |
DK (1) | DK2616090T3 (ru) |
EA (2) | EA032336B1 (ru) |
ES (1) | ES2959479T3 (ru) |
FI (1) | FI2616090T3 (ru) |
IL (1) | IL225093B (ru) |
MX (1) | MX351706B (ru) |
MY (1) | MY188828A (ru) |
PL (1) | PL2616090T3 (ru) |
PT (1) | PT2616090T (ru) |
SG (1) | SG188487A1 (ru) |
TW (2) | TW201213342A (ru) |
WO (2) | WO2012037534A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI489994B (zh) | 2008-03-17 | 2015-07-01 | Baxter Healthcare Sa | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
ES2578478T3 (es) * | 2009-09-17 | 2016-07-27 | Baxalta Incorporated | Coformulación estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y métodos de uso de la misma |
CN103282042B (zh) * | 2010-09-17 | 2014-12-10 | 巴克斯特国际公司 | 通过具有组氨酸的水性制剂在弱酸性至中性pH稳定的免疫球蛋白 |
JP6463268B2 (ja) | 2012-09-07 | 2019-01-30 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 安定水性アダリムマブ製剤 |
HUE044737T2 (hu) * | 2013-05-06 | 2019-11-28 | Baxalta Inc | Alzheimer-kór szubpopulációk kezelése egyesített immunglubulin G-vel |
PL3177317T3 (pl) | 2014-08-04 | 2020-07-27 | Csl Limited | Formulacja czynnika viii |
CN107249622B (zh) * | 2014-12-19 | 2021-08-03 | 普罗米蒂克生物治疗有限公司 | 包含纤溶酶原的药物组合物和其用途 |
CN104826117B (zh) * | 2015-05-05 | 2017-11-14 | 广东卫伦生物制药有限公司 | 用于人体血清免疫球蛋白溶液制剂的储存稳定剂 |
US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
BR112018014277A2 (pt) * | 2016-01-13 | 2018-12-18 | Genmab As | formulação, e, método de preparação de uma solução injetável de um axl-adc |
US11071782B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-07-27 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of filling a container with no headspace |
EP3533448A4 (en) * | 2016-10-26 | 2020-06-10 | Astellas Pharma Inc. | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
KR20190129061A (ko) * | 2017-03-31 | 2019-11-19 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법 |
AU2019250882A1 (en) * | 2018-04-12 | 2020-11-05 | Amgen Inc. | Methods for making stable protein compositions |
CN114072420B (zh) | 2019-07-04 | 2024-06-11 | 康诺贝林伦瑙有限公司 | 用于增加凝血因子viii的体外稳定性的截短的血管性血友病因子(vwf) |
US20240052020A1 (en) * | 2020-09-27 | 2024-02-15 | Emergent Biosolutions Canada Inc. | Hyperimmune globulin formulations |
US20220380439A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
EP1029548A1 (en) * | 1997-10-15 | 2000-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for keeping the quality of aqueous parenteral solution of thrombomodulin in storage and distribution |
WO2003039485A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
WO2006083689A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Elan Pharma International Limited | Anti a beta antibody formulation |
WO2007019232A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugate formulations |
WO2009009406A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | Antibody formulations |
WO2011028961A2 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xoma Technology Ltd. | Anti-botulism antibody coformulations |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK166763C (da) | 1983-03-16 | 1993-07-12 | Immuno Ag | Immunoglobulin-g-holdig fraktion |
DE3310150A1 (de) | 1983-03-21 | 1984-09-27 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung einer nebenwirkungsfreien igg-immunglobulinloesung fuer die intravenoese applikation |
DE3422000A1 (de) | 1984-06-14 | 1985-12-19 | Albert Schrem Werkzeugfabrik GmbH, 7928 Giengen | Druckmittelbetaetigte spannvorrichtung zum spannen von werkzeugen oder werkstuecken |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
DE3684546D1 (de) | 1985-04-22 | 1992-04-30 | Genetics Inst | Herstellung mit hoher leistung des aktivfaktors ix. |
US4786726A (en) | 1986-01-06 | 1988-11-22 | Blood Systems, Inc. | Factor IX therapeutic blood product, means and methods of preparing same |
CA1339946C (en) * | 1987-03-31 | 1998-07-07 | Michael J. Griffith | Ultrapurification process for polypeptides |
FR2638643B1 (fr) | 1988-11-09 | 1991-04-12 | Transgene Sa | Sequence d'adn codant pour le facteur ix humain ou une proteine analogue, vecteur d'expression, cellules transformees, procede de preparation du facteur ix et produits obtenus correspondants |
JP2871709B2 (ja) | 1988-11-21 | 1999-03-17 | 住友製薬株式会社 | 免疫グロブリンg結合活性を有する新規な蛋白質プロテインh、該蛋白質をコードする遺伝子及び該蛋白質の製造法 |
EP0448605A4 (en) | 1988-12-15 | 1991-11-21 | Invitron Corporation | Use of basic amino acids to solubilize immunoglobulins |
US5177194A (en) | 1990-02-01 | 1993-01-05 | Baxter International, Inc. | Process for purifying immune serum globulins |
AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DE69127627T2 (de) | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
AT402261B (de) | 1991-01-25 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Komplex enthaltend den gerinnungsfaktor ix |
DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
CA2177367A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Andrew David Griffiths | Recombinant binding proteins and peptides |
DE59309332D1 (de) * | 1993-12-27 | 1999-03-04 | Rotkreuzstiftung Zentratrallab | Verfahren zur Herstellung eines Konzentrates von Anti-D-Immunoglobulin G und pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses enthält |
GB9418092D0 (en) | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
US7253262B2 (en) | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5925738A (en) * | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
AT407255B (de) | 1997-06-20 | 2001-02-26 | Immuno Ag | Rekombinanter zellklon mit erhöhter stabilität in serum- und proteinfreiem medium und verfahren zur gewinnung des stabilen zellklons |
US6475725B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-11-05 | Baxter Aktiengesellschaft | Recombinant cell clones having increased stability and methods of making and using the same |
DE19803453A1 (de) * | 1998-01-30 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Int | Vakzine |
CA2319411A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Rhinopharma A/S | Herbal anti-viral agent |
WO2000028021A1 (de) | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Baxter Aktiengesellschaft | Ein faktor viii-polypeptid mit faktor viii:c-aktivität |
EP1154796B1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-20 | University of Connecticut | Novel albumin-free factor viii formulations |
CZ303725B6 (cs) | 1999-03-25 | 2013-04-03 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Lidské protilátky, které se vází na lidský IL-12 a zpusoby jejich produkce |
AU2001277781A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing preparations |
US6555391B1 (en) | 2000-08-15 | 2003-04-29 | Baxter International, Inc. | Methods of conditioning an affinity resin after storage |
JP2004532642A (ja) * | 2001-06-13 | 2004-10-28 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 動物細胞の培養方法と動物細胞でのポリペプチド産生 |
US20060024346A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Brody Richard S | Stabilization of biologically active proteins with mixtures of polysaccharides and amino acid based compounds |
EP2311489A3 (en) | 2002-02-14 | 2013-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Formulation of antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer |
EP1551875A4 (en) * | 2002-06-21 | 2006-06-28 | Biogen Idec Inc | TAMPON PREPARATIONS FOR CONCENTRATING ANTIBODIES AND METHODS FOR USE THEREOF |
EP1539212A4 (en) | 2002-07-12 | 2007-05-02 | Medarex Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OXIDATIVE DEGRADATION OF PROTEINS |
US7857828B2 (en) | 2003-01-30 | 2010-12-28 | Integrated Vascular Systems, Inc. | Clip applier and methods of use |
EP3777880A1 (en) | 2003-02-10 | 2021-02-17 | Biogen MA Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
CN1798575A (zh) | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 健泰科生物技术公司 | 高浓度抗体和蛋白制剂 |
KR101441358B1 (ko) * | 2003-05-14 | 2014-09-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 약물 콘쥬게이트 조성물 |
ES2382157T3 (es) * | 2003-06-25 | 2012-06-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composición líquida de polipépttidos del factor VII |
EP3006463A1 (en) * | 2003-10-01 | 2016-04-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation |
EP1532983A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
CN1953768B (zh) | 2004-02-12 | 2010-10-13 | 默克专利有限公司 | 抗-egfr抗体的高浓缩液体制剂 |
JO3000B1 (ar) * | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20060094104A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Leopold Grillberger | Animal protein-free media for cultivation of cells |
PL1841863T3 (pl) | 2005-01-14 | 2011-05-31 | Bayer Healthcare Llc | Sposób oczyszczania czynnika VII |
KR100667860B1 (ko) | 2005-10-18 | 2007-01-11 | 주식회사 녹십자 | 고순도 사람 혈액응고 제9인자의 정제 방법 |
AU2006330858A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Wyeth | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
EP1977763A4 (en) * | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES |
ES2474573T3 (es) | 2006-01-04 | 2014-07-09 | Baxter International Inc | Medio de cultivo celular sin oligop�ptidos |
AU2007212147A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Llc | Protein formulations |
MX2009003982A (es) | 2006-10-20 | 2009-04-27 | Amgen Inc | Formulaciones de polipeptido estables. |
CN101199845B (zh) * | 2006-12-14 | 2012-05-23 | 上海国健生物技术研究院 | 一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂 |
WO2008078189A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
WO2008104372A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Baxter International Inc. | Method for the purification of recombinant blood coagulation factor ix enriched in sulfated and/or phosphorylated molecules |
CA2681743A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Imclone Llc | Stable antibody formulations |
AU2008232902B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-10-03 | Medlmmune, Llc | Antibody formulation |
US7598560B2 (en) | 2007-03-30 | 2009-10-06 | Kavalieros Jack T | Hetero-bimos injection process for non-volatile flash memory |
US20090208492A1 (en) * | 2007-06-14 | 2009-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation |
EP2977461A1 (en) | 2008-11-12 | 2016-01-27 | Baxalta Incorporated | Method of producing serum-free insulin-free factor vii |
RU2011126338A (ru) | 2008-11-28 | 2013-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Стабильные композиции антител и способы их стабилизации |
EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
AU2010221156A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-09-22 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
MY157239A (en) | 2009-05-27 | 2016-05-13 | Baxalta Inc | A method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
JP2013522313A (ja) | 2010-03-17 | 2013-06-13 | アボツト・リサーチ・ベー・フエー | 抗神経成長因子(ngf)抗体組成物 |
CN103282042B (zh) | 2010-09-17 | 2014-12-10 | 巴克斯特国际公司 | 通过具有组氨酸的水性制剂在弱酸性至中性pH稳定的免疫球蛋白 |
-
2011
- 2011-09-16 CN CN201180044452.4A patent/CN103282042B/zh active Active
- 2011-09-16 WO PCT/US2011/052053 patent/WO2012037534A1/en active Application Filing
- 2011-09-16 AR ARP110103402A patent/AR083035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-16 PL PL11764040.9T patent/PL2616090T3/pl unknown
- 2011-09-16 PT PT117640409T patent/PT2616090T/pt unknown
- 2011-09-16 AU AU2011301807A patent/AU2011301807C1/en active Active
- 2011-09-16 EA EA201692397A patent/EA032336B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-16 TW TW100133538A patent/TW201213342A/zh unknown
- 2011-09-16 DK DK11764040.9T patent/DK2616090T3/da active
- 2011-09-16 CA CA2810734A patent/CA2810734A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-16 MX MX2013003018A patent/MX351706B/es active IP Right Grant
- 2011-09-16 CN CN201410628915.7A patent/CN104524566B/zh active Active
- 2011-09-16 FI FIEP11764040.9T patent/FI2616090T3/fi active
- 2011-09-16 AR ARP110103401A patent/AR083034A1/es unknown
- 2011-09-16 SG SG2013017728A patent/SG188487A1/en unknown
- 2011-09-16 WO PCT/US2011/052048 patent/WO2012037530A1/en active Application Filing
- 2011-09-16 EP EP23192151.1A patent/EP4289445A3/en active Pending
- 2011-09-16 JP JP2013529386A patent/JP6055412B2/ja active Active
- 2011-09-16 CA CA2810731A patent/CA2810731A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-16 US US13/235,314 patent/US8795658B2/en active Active
- 2011-09-16 MY MYPI2013000886A patent/MY188828A/en unknown
- 2011-09-16 AU AU2011301803A patent/AU2011301803A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-16 EP EP11764040.9A patent/EP2616090B8/en active Active
- 2011-09-16 EP EP11764394.0A patent/EP2616091A1/en not_active Withdrawn
- 2011-09-16 EA EA201390400A patent/EA027353B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-16 JP JP2013529385A patent/JP2013544762A/ja not_active Withdrawn
- 2011-09-16 US US13/235,307 patent/US20120076779A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-16 KR KR1020137007751A patent/KR101879885B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-16 BR BR112013006308-4A patent/BR112013006308B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-16 TW TW100133540A patent/TWI621625B/zh active
- 2011-09-16 ES ES11764040T patent/ES2959479T3/es active Active
-
2013
- 2013-03-07 IL IL225093A patent/IL225093B/en active IP Right Grant
- 2013-03-15 CL CL2013000724A patent/CL2013000724A1/es unknown
- 2013-04-16 CO CO13098049A patent/CO6660498A2/es unknown
-
2014
- 2014-06-20 US US14/311,112 patent/US9855331B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-02 JP JP2016234641A patent/JP2017071631A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-12-29 US US15/859,108 patent/US20180250401A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-04 JP JP2018189032A patent/JP2018203784A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-04 AR ARP210101540A patent/AR122552A2/es unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
EP1029548A1 (en) * | 1997-10-15 | 2000-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for keeping the quality of aqueous parenteral solution of thrombomodulin in storage and distribution |
WO2003039485A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
WO2006083689A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Elan Pharma International Limited | Anti a beta antibody formulation |
WO2007019232A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugate formulations |
WO2009009406A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | Antibody formulations |
WO2011028961A2 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xoma Technology Ltd. | Anti-botulism antibody coformulations |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA027353B1 (ru) | СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО | |
CN110559435B (zh) | 包含离子性液体的液体蛋白质制剂 | |
US20220112277A1 (en) | Anti-CGRP Antibody Formulation | |
EA027325B1 (ru) | Составы этанерцепта, стабилизированные ксилитом | |
TW201424748A (zh) | 高濃度抗體及蛋白質調配物 | |
KR20190053908A (ko) | 가공 동안 바이오 의약품의 안정화를 위한 신규한 방법 | |
AU2015249186B2 (en) | Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutal ph | |
EP4079294A2 (en) | Stable and highly concentrated formulation of the antibody nimotuzumab | |
CN113827718A (zh) | 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |