EA026867B1 - Противоопухолевые комбинации, содержащие мелфалан и антитела, которые специфично распознают cd38 - Google Patents
Противоопухолевые комбинации, содержащие мелфалан и антитела, которые специфично распознают cd38 Download PDFInfo
- Publication number
- EA026867B1 EA026867B1 EA201100864A EA201100864A EA026867B1 EA 026867 B1 EA026867 B1 EA 026867B1 EA 201100864 A EA201100864 A EA 201100864A EA 201100864 A EA201100864 A EA 201100864A EA 026867 B1 EA026867 B1 EA 026867B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequences
- chain contains
- antibody
- light chain
- Prior art date
Links
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 60
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100365490 Drosophila melanogaster Jon99Ci gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533231 Drosophila melanogaster Jon99Ciii gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150052146 SER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 101150008449 ser3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей мелфалан и антитело, которое специфично распознает CD38, имеющее определенные аминокислотные последовательности, представленные в настоящей заявке, способное к уничтожению клеток CD38путем апоптоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности. Кроме того, изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту указанной композиции. Представленная группа изобретений обеспечивает эффективное замедление роста опухоли по сравнению с использованием антитела против CD38 и мелфалана по отдельности.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинациям мелфалана и моноклональных антител, направленных против СГО38. которые имеют терапевтическую пользу для лечения неопластических заболеваний.
СГО38 представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа в 45 кД с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким Ν-концевым цитоплазматическим доменом. Белок СЭ38 является бифункциональным эктоферментом. который может катализировать превращение НАД' в циклическую АДФ-рибозу (цАДФ-Р) и также гидролизировать цАДФ-Р в АДФ-рибозу. СО 38 имеет положительную регуляцию и вовлечен во многие гематопоэтические злокачественные патологии.
Моноклональные антитела 388В13. 388В18. 388В19. 388В30. 388В31 и 388В39. которые специфично распознают СГО38. описаны в заявке РСТ XVО 2008/047242. Указанные анти-СЭ38 антитела способны уничтожать клетки СГО38' с помощью трех разных цитотоксических механизмов: путем индукции апоптоза. антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ). Дополнительно указанные антитела способны сами по себе вызывать апоптоз клеток СГО38' даже в отсутствие стромальных клеток или цитокинов стромального происхождения. Мелфалан представляет собой алкилирующее вещество. применяемое в химиотерапии. Тем не менее. еще существует потребность в новых и эффективных лекарствах для лечения рака.
В последнее время и в настоящем изобретении выявлено. что можно значительно улучшить эффективность гуманизированных анти-СН38 антител. если их вводить в комбинации по меньшей мере с одним веществом. которое является терапевтически полезным для противоракового лечения и обладает механизмом. идентичным или отличающимся от механизма гуманизированных анти-СГО38 антител и которое в настоящем изобретении ограничено мелфаланом.
Термин антитело применяется в настоящем изобретении в самом широком смысле и конкретно относится к моноклональным антителам (включающим в себя полноразмерные моноклональные антитела) любого изотипа. такие как 1§С. 1дМ. 1§А. Ι§Ό и 1дЕ. поликлональные антитела. полиспецифичные антитела. химерные антитела и фрагменты антител. Обычное антитело 1§О состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей. которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит постоянную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента. которые называются области. определяющие комплементарность (СОК) или гипервариабельные области. которые прежде всего отвечают за связывание антигенной детерминанты антигена. Обычно они называются СОРТ. СЭР2 и СЭР3 и нумеруются последовательно от Νконца. Более консервативные участки вариабельных областей вне СОР называют каркасными областями.
Используемые в настоящем изобретении термины Ун или УН относятся к вариабельной области иммуноглобулиновой тяжелой цепи антитела. включая в себя тяжелую цепь фрагментов Ρν. δοΡν. άδΡν. РаЬ. РаЬ1 или Р(аЬ')2. Упоминаемые термины У|, или УЬ относятся к вариабельной области иммуноглобулиновой легкой цепи антитела. включая в себя легкую цепь фрагментов Ρν. δοΡν. άδΡν. РаЬ. РаЬ' или Р(аЬ')2.
Антитело 388В13 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 50 и по меньшей мере одну легкую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 38. и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СОР с аминокислотными последовательностями. состоящими из ЗЕО ГО N0: 1. 2 и 3. и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 4. 5 и 6.
Антитело 388В18 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 52. и по меньшей мере одну легкую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 40. и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 7. 8 и 9. и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 10. 11 и 12.
Антитело 388В19 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 54. и по меньшей мере одну легкую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 42. и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 13. 81 и 15. и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 16. 17 и 18.
Антитело 388В30 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 44. и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 19. 20 и 21. и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СОР. имеющие аминокислотные последовательности. состоящие из ЗЕО ГО N0: 22. 23 и 24.
Антитело 388В31 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь. имеющую аминокислотную последовательность. состоящую из ЗЕО ГО N0: 58. и по меньшей мере одну легкую цепь. имеющую ами- 1 026867 нокислотную последовательность, состоящую из 8ЕО ГО N0: 46, и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СГОК имеющие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 25, 26 и 27, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СГОК имеющие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 28, 29 и 30.
Антитело 388В39 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, состоящую из 8Е0 ГО N0: 60, и по меньшей мере одну легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, состоящую из 8Е0 ГО N0: 48, и указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области СГОК имеющие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 31, 32 и 33, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области СГОК имеющие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 34, 35 и 36.
Клеточные линии гибридомы, продуцирующие анти-СГО38 крысиные антитела 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39, были депонированы в Американской коллекции типовых культур (10801 Ишуегкйу В1б, Мапаккак, УА, 201 10-2209, И8А), 21 июня 2006 г. под депозитными номерами РТА 7667, РТА 7669, РТА 7670, РТА 7666, РТА 7668 и РТА 7671 соответственно (как описано в \У0 2008/047242).
Термин гуманизированное антитело, используемое в настоящем изобретении, относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, происходящую из нечеловеческого иммуноглобулина. Целью гуманизации является снижение иммуногенности ксеногенного антитела, например крысиного антитела, для введения человеку при сохранении полной антигенной связывающей аффинности и специфичности антитела. Гуманизированные антитела, или антитела, адаптированные к отсутствию отторжения другими млекопитающими, можно получать с помощью нескольких технологий, таких как СГОК-трансплантация и изменение поверхности. Применяемая в настоящем изобретении технология изменения поверхности задействует комбинацию молекулярного моделирования, статистического анализа и мутагенеза с целью изменения поверхности не-СГОК областей вариабельных участков антитела для сборки поверхностей известных антител хозяина-мишени. Технология СГОКтрансплантации охватывает замещение областей, определяющих комплементарность, например, мышиного антитела, в человеческий каркасный домен, например, см. \У0 92/22653. У гуманизированных химерных антител предпочтительно присутствуют постоянные области и вариабельные области, которые отличаются от областей, определяющих комплементарность (СГОК), полученных в значительной мере или исключительно от соответствующих областей человеческих антител, и СГОК полученных в значительной мере или исключительно от млекопитающих, отличных от человека.
Стратегии и способы изменения поверхности антител и другие способы уменьшения иммуногенности антител у разных хозяев раскрыты в патенте США № 5639641, который полностью со ссылкой включен в настоящее изобретение. Антитела могут быть гуманизированы с помощью ряда других технологий, включающих в себя СГОК-трансплантацию (ЕР 0239400; XV0 91/09967; патенты США №№ 5530101 и 5585089), рекомбинацию поверхностных остатков или изменение поверхности (ЕР 0592106; ЕР 0519596; Раб1ап Е.А., 1991, Мо1еси1аг 1штипо1о§у 28 (4/5): 489-498; С 81ибтска. М. е1 а1., 1994, Рго1ет Епдшеегтд, 7 (6): 805-814; Кодикка М.А. е! а1., 1994, РNА8, 91: 969-973), рекомбинацию всей цепи (патент США № 5565332) и идентификацию гибких остатков (РСТ/И8 2008/074381). Человеческие антитела можно создавать рядом способов, известных в данной области техники, включающих в себя способы фаговых дисплеев. См. также патенты США №№ 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318 и международные опубликованные патентные заявки ν0 98/46645, ν0 98/50433, ν0 98/24893, ν0 98/16654, ν0 96/34096, ν0 96/33735 и ν0 91/10741 (указанные ссылки включены в изобретение во всей полноте).
Анти-СГО38 антитела фармацевтической комбинации настоящего изобретения представляют собой гуманизированные антитела, которые распознают клетки СГО38 и убивают клетки СГО38' путем апоптоза, АЗКЦ и КЗЦ. В дополнительном варианте осуществления гуманизированные антитела по изобретению способны уничтожать указанные клетки СГО38' путем апоптоза даже в отсутствии стромальных клеток или цитокинов стромального происхождения.
Предпочтительный вариант осуществления такого гуманизированного антитела представляет собой гуманизированное антитело 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 или 388В39 или его эпитопсвязывающий фрагмент.
Области СИК антител 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В3 9 идентифицируют путем моделирования, и их молекулярные структуры являются заданными. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения получают гуманизированные антитела или их эпитопсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или больше областей СГОК с аминокислотными последовательностями, выбираемыми из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36. В предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В13, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, которые представлены в 8Е0 ГО N0: 1, 2 и 3, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, которые имеют аминокислотные по- 2 026867 следовательности, представленные в 8ЕО ГО N0: 4, 5 и 6. В другом предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В18, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ГО N0: 7, 8 и 9, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, представленными в 8Е0 ГО N0: 10, 11 и 12. В другом предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В19, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательных области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, представленными в 8Е0 ГО N0: 13, 14 и 15, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательных области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ГО N0: 16, 17 и 18. В другом предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В30, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, представленными в 8Е0 ГО N0: 19, 20 и 21, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ГО N0: 22, 23 и 24. В другом предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В31, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, представленными в 8Е0 ГО N0: 25, 26 и 27, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ГО N0: 28, 29 и 30. В другом предпочтительном варианте осуществления представлена гуманизированная версия 388В39, которая содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, при этом указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, с аминокислотными последовательностями, представленными в 8Е0 ГО N0: 31, 32 и 33, и при этом указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ГО N0: 34, 35 и 36.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, которые содержат Ун с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы 8Е0 ГО N0: 66 и 72. В предпочтительном варианте осуществления представлено гуманизированное антитело 388В19, которое содержит Ун с аминокислотной последовательностью, представленной в 8Е0 ГО N0: 66. В другом предпочтительном варианте осуществления представлено гуманизированное антитело 388В31, которое содержит Ун с аминокислотной последовательностью, представленной в 8Е0 ГО N0: 72.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, которые содержат У|, с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы 8Е0 ГО N0: 62, 64, 68 и 70. В предпочтительном варианте осуществления представлено гуманизированное антитело 388В19, которое содержит Уь с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы 8Е0 ГО N0: 62 и 64. В другом предпочтительном варианте осуществления представлено гуманизированное антитело 388В31, которое содержит У|, с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы 8Е0 ГО N0: 68 и 70.
Выявлено, что каждая из гуманизированных версий антитела 388В13, 388В18. 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 имеет особые преимущества в качестве противоракового агента. Их изготовление, физические свойства и полезные фармакологические свойства описаны в патенте \У0 2008/047242, который включен полностью со ссылкой в настоящее изобретение. В общем, применяемые для лечения людей дозы, которые зависят от факторов, отличающихся у подвергаемых лечению субъектов, находятся в диапазоне от 1 до 150 мг/кг, которые вводят перорально, или от 1 до 150 мг/кг, которые вводят внутривенно.
Мелфалан (фирменный знак, А1кегаи™) представляет собой химиотерапевтический препарат, принадлежащий классу алкилирующих агентов азотистых ипритов. Ь-фенилаланин мустард или Ь-РАМ или называемый иначе мелфалан является фенилаланиновым производным мехлорэтамина и представляет собой бифункциональный алкилирующий агент. Образование промежуточных продуктов углерода от каждой из двух групп бис-2-хлорэтила позволяет осуществлять алкилирование посредством ковалентного связывания с 7-азотом гуанина на ДНК, сшивание двух цепочек ДНК и таким образом, предотвращать клеточную репликацию. Мелфалан применяют в первую очередь для лечения множественной миеломы и рака яичников и иногда злокачественной меланомы. Обычно его вводят перорально или внутривенно.
Одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая анти-СИ38 антитело в комбинации, по меньшей мере, с мелфаланом. Поскольку активность продуктов зависит от применяемых доз, становится возможным использовать более низкие дозы и повышать активность при уменьшении феномена токсичности. Улучшенную эффективность комбинации согласно изо- 3 026867 бретению можно продемонстрировать с помощью определения терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если в терапевтическом плане она превосходит наилучшее вещество в исследовании, которое применяют единственным в его максимальной допустимой дозе или в его самой высокой тестированной дозе, при отсутствии возможности достижения токсичности у этих видов животных.
Указанную эффективность можно количественно подсчитать, например, с помощью 1о§ю уничтожения клеток, которое определяют согласно следующей формуле:
1о§ю уничтожения клеток = Л-К (дни)/3,32хТй в которой Л-К выражает задержку опухолевого роста, представляющую собой среднее время в днях для опухолей группы лечения (Л) и опухолей контрольной группы (К), необходимое для достижения заданного значения (например, 1 г), и Т,| обозначает время в днях, необходимое для увеличения объема опухоли в два раза у контрольных животных [Т.Н. СотЬей с1 а1., Сапсег, 40: 2660-2680 (1977); Р.М. 8сйаЬе1 с1 а1., Сапсег Эгид Оеуе1ортеШ. Рай В, МеШойз ίη Сапсег Кезеатсй, 17: 3-51, №\ν Уогк, Асайепис Рте88 1пс. (1979)]. Продукт считается активным, если 1од10 уничтожения клеток был больше или равен 0,7. Продукт считается очень активным, если 1од10 уничтожения клеток превышал 2,8.
Комбинация будет проявлять терапевтический синергизм, если значение 1од10 уничтожения клеток в комбинации будет превышать значение 1од10 уничтожения клеток у ее лучшего компонента при его введении единственным и применении в его максимальной переносимой дозе или в его самой высокой тестированной дозе.
Эффективность комбинаций для солидных опухолей можно экспериментально определять следующим образом.
Экспериментальным животным, обычно мышам, в оба бока подкожно трансплантировали фрагмент опухоли весом от 30 до 60 мг в день 0. Перед проведением различного вида лечения и контроля животных с опухолями рандомизированно разделяли на основе размера опухоли. Химиотерапию начинали при достижении заданного размера опухоли после трансплантации, в зависимости от типа опухоли, и наблюдение за животными проводили ежедневно.
Животных из разных групп взвешивали ежедневно во время лечения до достижения максимальной потери веса и до последующего полного восстановления веса. После этого взвешивание в группах проводили один раз или два раза в неделю до конца исследования.
Опухоли измеряли от 1 до 5 раз в неделю в зависимости от времени удвоения опухоли, пока опухоль не достигала веса около 2 г или до наступления смерти животного (если это происходило до достижения веса опухоли в 2 г). Вскрытие животных проводили сразу после эвтаназии или смерти.
Противоопухолевая активность определялась в соответствии с полученным рядом параметров.
Ниже в качестве примеров приведены результаты, полученные с комбинациями йи38§В19 и мелфалана, которые применялись в их оптимальных дозах.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации согласно изобретению.
Составляющие комбинацию компоненты для достижения максимальной эффективности комбинации можно вводить одновременно, наполовину одновременно, раздельно или с промежутками во времени; для каждого введения возможны варианты по продолжительности от быстрого введения до постоянного вливания.
Таким образом, для целей настоящего изобретения упомянутые комбинации не ограничены исключительно комбинациями, которые получены путем физической связи компонентов, но также существуют комбинации, позволяющие осуществлять раздельное введение, которое может быть одновременным или с промежутками во времени.
Композиции согласно изобретению предпочтительно являются композициями, которые можно вводить парентерально. Вместе с тем, упомянутые композиции можно вводить перорально, подкожно или внутрибрюшинно в случае проведения локальной регионарной терапии.
Композиции для парентерального введения обычно представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно можно приготовлять по мере необходимости перед применением. Для приготовления неводных растворов или суспензий можно использовать растительные масла природного происхождения, такие как оливковое масло, кунжутное масло или жидкий вазелин, или органические сложные эфиры для инъекций, например этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора продукта в воде. Водные растворы подходят для внутривенного введения при соответствующем отрегулированном уровне рН и изотоническом состоянии приготовленного раствора, например, с достаточным количеством натрия хлорида или глюкозы. Стерилизацию можно осуществлять путем нагревания или любым другим способом, не имеющим неблагоприятного воздействия на композицию. Комбинации также могут быть в виде липосом или в виде ассоциации с носителями, например с циклодекстринами или полиэтиленгликолями.
Композиции для перорального, подкожного или внутрибрюшинного введения предпочтительно представляют собой водные суспензии или растворы.
Для комбинаций согласно изобретению с применением компонентов, которое может быть одновре- 4 026867 менным, раздельным или с промежутками во времени, особенно предпочтительным является такое количество гуманизированного анти-СО38 антитела, которое составляет от 10 до 90 вес.% комбинации, при этом указанное содержание может варьировать в соответствии с природой ассоциированного вещества, необходимой эффективности и природой ракового заболевания, которое необходимо лечить.
Комбинации согласно изобретению особенно полезны при лечении нескольких типов раковых заболеваний, включающих в себя (но без ограничений) следующее: карциномы и аденокарциномы, включающие в себя указанные опухоли мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, опухоли головы и шеи, предстательной железы, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, и включающие в себя плоскоклеточную карциному; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включающие в себя множественную миелому, лейкоз, острый и хронический лимфоцитарный (или лимфоидный) лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта); гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включающие в себя острый и хронический миелогенный лейкоз (миелоидный или миелоцитарный) и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие в себя фибросаркому, остеосаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие в себя астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включающие в себя меланому, тератокарциному, пигментную ксеродерму, кератоксантому и семиному, и другие раковые заболевания, для которых существует необходимость в определении экспрессии ί'Ό38. В основном упомянутые комбинации полезны для лечения лейкоза, лимфомы и раковых заболеваний, устойчивых к широкоприменяемым противораковым агентам, поскольку анти-СЭ38 антитела по изобретению имеют уникальный механизм действия.
Таким образом, настоящее изобретение также охватывает использование вышеупомянутых комбинаций для изготовления лекарства для лечения рака.
Пример.
В этом примере показана эффективность ίη νίνο для ингибирования опухолевого роста с помощью комбинации анти-СО38 антитела/мелфалана по изобретению.
Первая выбранная модель опухоли являлась трансплантируемой человеческой линией клеток множественной миеломы, ΚΡΜΙ-8226, которую имплантировали мышам §СГО.
Рецептуру Ни38§В19 изготавливали в фосфатно-буферном растворе без Са2' и Мд2', с уровнем рН 7,4. Ни38§В19 вводили внутривенно в дни 16, 19, 22 и 25 после имплантации опухоли.
Рецептуру мелфалана изготовляли в водном растворе 5% этанола, 5% полисорбата 80, 90% натрия хлорида 0,9%. Мелфалан вводили внутривенно одновременно с Нц38§В19 в дни 16, 19, 22, 25 после имплантации опухоли (за исключением самой высокой дозы комбинации, после которой лечение было остановлено на 19 день при достижении токсичности).
Результаты эксперимента показаны в табл. 1.
Время удвоения опухоли = 3,2 дня.
Использовали следующие конечные точки:
токсичность определяли при дозах, вызывающих >20% потерю массы тела или >10% смерть от препарата, противоопухолевую эффективность определяли путем вычисления 1од10 уничтожения клеток = (ЛК)/[3,32х(время удвоения опухоли в днях)].
Л обозначает среднее время достижения 1000 мг у леченных мышей, и К обозначает среднее время (25,3 дней) у контрольных мышей, за которое достигался такой же размер; данные выживших мышей без опухоли исключены из этих вычислений и сведены в таблицу отдельно). Отсутствие противоопухолевой активности было выявлено при 1од10 уничтожения клеток <0,7, и лечение признано высокоэффективным при 1од10 уничтожения клеток 2,8.
Выжившие без опухоли (ВБО): данные относятся к полному регрессу опухоли ниже предела пальпации (63 мг) на протяжении всего исследования (> через 100 дней после последнего лечения).
Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она более эффективна, чем лучший агент исследования, вводимый единственным (по меньшей мере 1 1од уничтожения клеток).
Токсичность для мелфалана при его введении единственным выявлена в дозе 16,1 мг/кг/на инъекцию, при 3 случаях смерти, связанных с препаратом, из 5 мышей, то есть выше, чем 10% порог. Наивысшая нетоксичная доза (НИТО) для мелфалана составляла 10 мг/кг/инъекцию (общая доза инъекции = 40 мг/кг). Выявлено, что активность уничтожения клеток 1од в дозе 10 мг/кг/инъекцию составляла 1,9.
Что касается йц38§В19, переносимость продукта была хорошей в дозе 40 мг/кг/инъекцию. Не выявлено какой-либо токсичности, которую можно объяснить отсутствием кросс-реактивности антитела с крысиным СО38. Уничтожение клеток 0,5 1од указывало, что при этих условиях 1ш38ЭВ19 не был эффективным.
Комбинация мелфалана в дозе 16,1 мг/кг/инъекцию и йц38§В19 в дозе 40 мг/кг/инъекцию была токсичной, при 5 из 5 случаев смерти, связанных с препаратом, то есть очень сходной с тем, что наблюда- 5 026867 лось с мелфаланом единственным в той же дозе. Предполагается, что мелфалан в дозе 10 мг/кг/инъекцию с Ьи38§В19 в дозе 40 мг/кг/инъекцию является дозой ΗΝΤΏ. Уничтожение клеток 2,2 1од в этой дозе указывало на то, что комбинация обладала такой же эффективностью, как наилучший агент, а именно мелфалан.
Другой эксперимент проводили на модели человеческой множественной миеломы ЬР1, которая имеет высокую чувствительность к мелфалану по сравнению с ΚΡΜΙ-8226. Модель имплантировали мышам §СГО.
Рецептуру Нц38§В19 изготавливали в растворе 5% глюкозы в воде. Нц38§В19 вводили внутривенно в дни 12, 15, 18 и 21 после имплантации опухоли.
Рецептуру мелфалана изготовляли в водном растворе 5% этанола, 5% полисорбата 80, 90% натрия хлорида 0,9%. Мелфалан вводили внутривенно одновременно с Ни38§В19 в дни 12, 15, 18 и 21 после имплантации опухоли.
Результаты эксперимента показаны в табл. 2.
Время удвоения опухоли = 1,5 дня.
Использовали следующие конечные точки:
токсичность определяли при дозах, вызывающих >20% потерю массы тела или >10% смерть от препарата, противоопухолевую эффективность определяли путем вычисления 1од,0 уничтожения клеток = (ЛК)/[3,32х(время удвоения опухоли в днях)].
Л обозначает среднее время достижения 1000 мг у леченных мышей, и К обозначает среднее время (16,8 дней) у контрольных мышей, за которое достигался такой же размер; данные выживших мышей без опухоли исключены из этих вычислений и сведены в таблицу отдельно. Отсутствие противоопухолевой активности было выявлено при 1од,0 уничтожения клеток <0,7, и лечение признано высокоэффективным при 1од,0 уничтожения клеток 2,8.
Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она более эффективна, чем лучший агент исследования, вводимый единственным (по меньшей мере 1 1од уничтожения клеток).
Токсичность для мелфалана при его введении единственным выявлена в дозе 16,1 мг/кг/на инъекцию, при потере массы тела 33,6% в низшей точке на 22 день, то есть выше 20% порога и 4/5 связанных с препаратом случаев смерти. Доза ΗΝΤΌ для мелфалана составляла 10 мг/кг/инъекцию (общая доза инъекции = 40 мг/кг). Выявлена высокая эффективность дозы 10 мг/кг/инъекцию с 9,3 1од уничтожения клеток.
Что касается 1ш388В19. переносимость продукта была хорошей в дозе 40 мг/кг/инъекцию. Не выявлено какой-либо токсичности, которую можно объяснить отсутствием кросс-реактивности антитела с крысиным 0038. Уничтожение клеток 0,2 1од указывало, что при этих условиях Ьи38ИВ19 не был эффективным.
Комбинация мелфалана в дозе 16,1 мг/кг/инъекцию и 1ш388В19 в дозе 40 мг/кг/инъекцию была токсичной, при потере массы тела 34,2% в низшей точке на 22 день, то есть выше 20% порога и 5/5 связанных с препаратом случаев смерти, то есть очень сходной с тем, что наблюдалось с мелфаланом единственным в той же дозе. Предполагается, что мелфалан в дозе 10 мг/кг/инъекцию с 1ш388В19 в дозе 40 мг/кг/инъекцию является наивысшей нетоксичной дозой. Примечательно, что указанная доза показывала высокую противоопухолевую эффективность при 18,9 1од уничтожения клеток (и 1/5 мышей ВБО на 148 день) и проявляла терапевтический синергизм по сравнению с дозой ΗΝΤΌ мелфалана единственного (9,3 1од уничтожения клеток). Терапевтический синергизм сохранялся при самых низких уровнях дозы комбинации по сравнению с эквитоксичными дозами мелфалана единственного.
- 6 026867
Комбинация йи388В19 и мелфалана против человеческой множественной миеломы ΚΡΜΙ-822 6 в запущенной стадии, имплантированной самкам мышей 8СЮ
Таблица 1
| Вещество, путь введения и доза в мг/кг/на инъекцию (общая доза) | Схема введения в днях | Смерть от препарата | % ИМТ в низшей точке (день) | Л-К в днях (1000 мг) | 1одю уничтоже ния клеток | Примечания | |
| Пи383В191У | мелфалан IV | ||||||
| 40, 0 (160, 0) | - | 16, 19, 22, 25 | 0/5 | + 5,3 (26) | 5,2 | 0,5 | ΗϋΤ - неэффективно |
| - | 16,1 (32,2) | 16, 19 | 3/5 | -33,4 (26) | - | - | Токсично |
| - | 10,0 (40,0) 6,2 (24,8) 3,8 (15,2) | 16, 19, 22, 25 | 0/5 0/5 0/5 | -12,2 (26) -3,5 (32) -1,2 (17) | 20,0 9.5 8.5 | 1, 9 0, 9 0,8 | ΗΝΤϋ, эффективно Эффективно Умеренно эффективно |
| 40, 0 (80, 0) | 16,1 (32,2) | 16, 19 | 5/5 | -30, 6 (22) | - | - | Токсично |
| 40, 0 (160, 0) | 10,0 (40,0) | 16, 19, 22, 25 | 0/5 | -10,0 (26) | 23, 6 | 2,2 | ΗΝΤϋ, эффективно |
| 40, 0 (160, 0) | 6,2 (24,8) | 0/5 | -4,0 (28) | 13, 6 | 1,3 | Эффективно | |
| 40, 0 (160, 0) | 3,8 (15,2) | 0/5 | -1,9 (17) | 7,5 | 0,7 | Минимально эффективно |
Время удвоения опухоли = 3,2 дня. Средний размер опухоли в начале лечения = 131-148 мг. Время для средней опухоли, за которое она достигает 1000 мг = 25,3 дней. Рецептура: йи388В19 = фосфатнобуферный раствор без Са2+ и Мд2+, уровень рН 7,4; мелфалан = 5% этанол, 5% полисорбат 80, 90% натрия хлорид 0,9% в воде. ИМТ = изменение массы тела, Л-К = задержка роста опухоли, НКГО = наивысшая нетоксичная доза, ΗΌΤ = наивысшая тестированная доза, IV = внутривенно.
Комбинация йи388В19 и мелфалана против человеческой множественной миеломы БР1 в запущенной стадии, имплантированной самкам . мышей 8СЮ .
Таблица 2
| Вещество, путь введения и | Схема введения | % ИМТ в | Л-К в | Увеличение | Примечания | |
| доза в мг/кг/на инъекцию | в днях | низшей | днях | 1одю | ||
| (общая | доза) | точке | (1000 | уничтожения | ||
| (день) | мг) ) | клеток | ||||
| Ни383В191У | мелфалан IV | |||||
| 40,0 (160,0) | - | 12, 15, 18, 21 | +15,9 (22) | 1,1 | 0,2 | ΗϋΤ - неэффективно |
| - | 16,1 (48,3)а | -33,6 (22) | ΝΤΒΑ | ΝΤΒΑ | Токсично 4/5 | |
| смертей | ||||||
| - | 10,0 (40,0) | 12, 15, 18, 21 | -14,6 (24) | 46,5 | 9,3 | ΗΝΤΟ, |
| высокоэффективно | ||||||
| 6,2 (24,8) | -3,0 (24) | 17,4 | 3,5 | Высокоэффективно | ||
| - | 3,8 (15,2) | +7,0 (22) | 4,1 | 0,8 | Умеренно эффективно | |
| 40,0 (120,0)а | 16,1 (48,3)а | -34,2 (22) | ΝΤΒΑ | ΝΤΒΑ | Токсично 5/5 | |
| смертей | ||||||
| 40, 0 (160, 0) | 10,0 (40,0) | 12, 15, 18, 21 | -11,2 (23) | 94,1 | 18, 9 | ΗΝΤϋ, |
| высокоэффективно | ||||||
| 1/5 ВБО | ||||||
| 40, 0 (160, 0) | 6,2 (24,8) | -5,1 (25) | 48,3 | 9,7 | Высокоэффективно | |
| 40, 0 (160, 0) | 3,8 (15,2) | -0,8 (14) | 22,0 | 4,4 | Высокоэффективно |
Время удвоения опухоли = 1,5 дня. Средний размер опухоли в начале лечения = 111-127 мг. Время для средней опухоли, за которое она достигает 1000 мг = 16,8 дней. Рецептура: 5% раствор глюкозы в воде; мелфалан = 5% этанол, 5% полисорбат 80, 90% натрия хлорид 0,9% в воде. ИМТ = изменение массы тела, Л-К = задержка роста опухоли, ΗΝΤΌ = наивысшая нетоксичная доза, ΗΌΤ = наивысшая тестированная доза, ВБО - выжившие без опухоли, ΝΤΒΑ = животные без опухоли, IV = внутривенно, а лечение было прекращено на 18 день при достижении токсичности.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация, содержащая антитело, специфично распознающее ί'Ό38. и мелфалан, в которой указанное антитело способно к уничтожению клеток СГО38' путем апоптоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ) и в которой указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, причем (ί) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8ЕО ГО N0: 1, 2 и 3, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 4, 5 и 6;(ίί) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 7, 8 и 9, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 10, 11 и 12;(ίίί) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 13, 81 и 15, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 16, 17 и 18;(ίν) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 19, 20 и 21, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 22, 23 и 24;(ν) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 25, 26 и 27, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 28, 29 и 30; или (νί) указанная тяжелая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 31, 32 и 33, и указанная легкая цепь содержит три последовательные области, определяющие комплементарность, имеющие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 ГО N0: 34, 35 и 36.
- 2. Комбинация по п.1, в которой указанное антитело представляет собой химерное или гуманизированное антитело.
- 3. Комбинация по п.1 или 2, в которой указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную в 8Е0 ГО N0: 66, и в которой указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы 8Е0 ГО N0: 62 и 64.
- 4. Комбинация по п.1 или 2, в которой указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную в 8Е0 ГО N0: 72, и в которой указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы 8Е0 ГО N0: 68 и 70.
- 5. Фармацевтическая комбинация, содержащая антитело, специфично распознающее СО38, и мелфалан, в которой указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 66, где указанная фармацевтическая комбинация предназначена для лечения рака.
- 6. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации по любому из пп.1-5.
- 7. Способ по п.6, в котором указанное введение представляет собой одновременное введение.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291116A EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| PCT/IB2009/055389 WO2010061357A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100864A1 EA201100864A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA026867B1 true EA026867B1 (ru) | 2017-05-31 |
Family
ID=40578382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100864A EA026867B1 (ru) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Противоопухолевые комбинации, содержащие мелфалан и антитела, которые специфично распознают cd38 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9259406B2 (ru) |
| EP (2) | EP2191840A1 (ru) |
| JP (3) | JP2012510461A (ru) |
| KR (1) | KR101733252B1 (ru) |
| CN (1) | CN102264385B (ru) |
| AR (1) | AR074219A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009321249B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0921864B1 (ru) |
| CA (1) | CA2744990C (ru) |
| CL (1) | CL2011001254A1 (ru) |
| CO (1) | CO6440557A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110280A (ru) |
| EA (1) | EA026867B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011062A (ru) |
| HK (1) | HK1164165A1 (ru) |
| HN (1) | HN2011001417A (ru) |
| IL (1) | IL213116B (ru) |
| MA (1) | MA32896B1 (ru) |
| ME (1) | ME01136B (ru) |
| MX (1) | MX342625B (ru) |
| MY (1) | MY164577A (ru) |
| NI (1) | NI201100105A (ru) |
| NZ (1) | NZ593027A (ru) |
| PA (1) | PA8850101A1 (ru) |
| PE (1) | PE20120340A1 (ru) |
| SG (1) | SG171820A1 (ru) |
| SV (1) | SV2011003924A (ru) |
| TN (1) | TN2011000232A1 (ru) |
| TW (1) | TWI454260B (ru) |
| UA (1) | UA107069C2 (ru) |
| UY (1) | UY32263A (ru) |
| WO (1) | WO2010061357A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201103925B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| WO2011130624A2 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Immune Disease Institute, Inc. | Sustained polypeptide expression from synthetic, modified rnas and uses thereof |
| CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| RU2595839C2 (ru) | 2010-09-27 | 2016-08-27 | МорфоСис АГ | Антитело к cd38 и леналидомид или бортезомиб для лечения множественной миеломы и nhl |
| CN104531812A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| WO2012135805A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | modeRNA Therapeutics | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| RU2707251C2 (ru) | 2011-10-03 | 2019-11-25 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
| KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
| EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| RU2650618C2 (ru) * | 2012-09-25 | 2018-04-16 | МорфоСис АГ | Комбинации и их применение |
| JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． | 化学修飾ｍＲＮＡ |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| UA118255C2 (uk) * | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| US10323076B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-18 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| SG10201803288RA (en) * | 2013-10-31 | 2018-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| WO2016022589A2 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| EP3191187B1 (en) | 2014-09-09 | 2021-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| KR102597989B1 (ko) | 2014-12-04 | 2023-11-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
| MX2017014810A (es) | 2015-05-20 | 2018-05-11 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38. |
| IL256242B1 (en) | 2015-06-22 | 2024-05-01 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| ES2912729T3 (es) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech Inc | Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| AU2018359527A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| WO2019130228A1 (en) * | 2018-01-01 | 2019-07-04 | Orbicular Pharmaceutical Technologies Pvt. Ltd., | Stable liquid compositions of melphalan |
| EP3938394A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-01-19 | MorphoSys AG | Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| CA3160502A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Thomas Ballet | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
| KR20230142834A (ko) | 2021-01-14 | 2023-10-11 | 모르포시스 아게 | 항-cd38 항체 및 이의 용도 |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062526A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| WO2006099875A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genmab A/S | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
| CZ294425B6 (cs) | 1997-04-14 | 2005-01-12 | Micromet Ag | Způsob výroby anti-humánního antigenového receptoru, anti-humánní antigenový receptor, řetězec VH a VL, souprava pro selekci anti-humánních antigenových receptorů a farmaceutická kompozice, obsahující uvedený receptor |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| GB0221574D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
| JP2008504013A (ja) | 2004-02-06 | 2008-02-14 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | 抗ｃｄ３８ヒト抗体及びその用途 |
| DK2081595T3 (da) | 2006-09-26 | 2019-07-15 | Genmab As | Anti-cd38 plus corticosteroid plus et ikke-corticosteroid kemoterapeutikum til behandling af tumorer |
| US20080092384A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Schaake Mark D | Installation of Middle Bearing for a Crankshaft |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291116A patent/EP2191840A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 UY UY0001032263A patent/UY32263A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 PA PA20098850101A patent/PA8850101A1/es unknown
- 2009-11-25 TW TW098140158A patent/TWI454260B/zh active
- 2009-11-25 AR ARP090104545A patent/AR074219A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 CA CA2744990A patent/CA2744990C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 SG SG2011037967A patent/SG171820A1/en unknown
- 2009-11-27 EA EA201100864A patent/EA026867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055389 patent/WO2010061357A1/en active Application Filing
- 2009-11-27 KR KR1020117014746A patent/KR101733252B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-27 EP EP09775302A patent/EP2370094A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-27 PE PE2011001107A patent/PE20120340A1/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 AU AU2009321249A patent/AU2009321249B2/en active Active
- 2009-11-27 JP JP2011538092A patent/JP2012510461A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-27 BR BRPI0921864-5A patent/BRPI0921864B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 CN CN200980148094.4A patent/CN102264385B/zh active Active
- 2009-11-27 NZ NZ593027A patent/NZ593027A/xx unknown
- 2009-11-27 US US13/130,862 patent/US9259406B2/en active Active
- 2009-11-27 UA UAA201108006A patent/UA107069C2/ru unknown
- 2009-11-27 MY MYPI2011002367A patent/MY164577A/en unknown
- 2009-11-27 MX MX2011005670A patent/MX342625B/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 ME MEP-2011-93A patent/ME01136B/me unknown
-
2011
- 2011-05-11 TN TN2011000232A patent/TN2011000232A1/fr unknown
- 2011-05-19 EC EC2011011062A patent/ECSP11011062A/es unknown
- 2011-05-24 IL IL213116A patent/IL213116B/en active IP Right Grant
- 2011-05-26 CR CR20110280A patent/CR20110280A/es unknown
- 2011-05-27 HN HN2011001417A patent/HN2011001417A/es unknown
- 2011-05-27 SV SV2011003924A patent/SV2011003924A/es unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001254A patent/CL2011001254A1/es unknown
- 2011-05-27 NI NI201100105A patent/NI201100105A/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03925A patent/ZA201103925B/en unknown
- 2011-05-27 CO CO11065644A patent/CO6440557A2/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33937A patent/MA32896B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-25 HK HK12105154.7A patent/HK1164165A1/xx unknown
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107404A patent/JP6148696B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-01 JP JP2017037860A patent/JP2017141233A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062526A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| WO2006099875A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genmab A/S | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ELLIS JONATHAN H ET AL: "Engineered anti-CD38 monoclonal antibodies for immunotherapy of multiple myeloma.", THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, THE AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, US, vol. 155, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 925 - 937, XP002146232, ISSN: 0022-1767 * |
| PEIPP M , ET AL: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC AND CDC OF MULTIPLE MYELOMA AND PLASMA CELL LEUKEMIA CELLS", XP002473215, Retrieved from the Internet <URL:http://www.genmab.com/upload/poster_ash_2005_monday_05-12-2005.pdf> [retrieved on 20080318] * |
| PEIPP M, ET AL.: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC OF MULTIPLE MYELOMA CELL LINES AND PRIMARY TUMOR CELLS", BLOOD, THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 106, no. 11, PART 01, 1 November 2005 (2005-11-01), US, pages 944A + ABSTRACT NO. 3377, XP009069301, ISSN: 0006-4971 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026867B1 (ru) | Противоопухолевые комбинации, содержащие мелфалан и антитела, которые специфично распознают cd38 | |
| JP6215429B2 (ja) | Ｃｄ３８を特異的に認識する抗体とシクロホスファミドとを含有する抗腫瘍組合せ | |
| JP6130871B2 (ja) | Ｃｄ３８を特異的に認識する抗体とビンクリスチンとを含有する抗腫瘍組合せ | |
| AU2009321251B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine | |
| KR101905208B1 (ko) | Cd38을 특이적으로 인식하는 항체 및 보르테조밉을 함유하는 항종양 조합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |