EA026712B1 - Применение ингибитора sglt2 - Google Patents

Применение ингибитора sglt2 Download PDF

Info

Publication number
EA026712B1
EA026712B1 EA201300550A EA201300550A EA026712B1 EA 026712 B1 EA026712 B1 EA 026712B1 EA 201300550 A EA201300550 A EA 201300550A EA 201300550 A EA201300550 A EA 201300550A EA 026712 B1 EA026712 B1 EA 026712B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
insulin
inhibitor
diabetes
patient
treatment
Prior art date
Application number
EA201300550A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300550A1 (ru
Inventor
Рольф Гремплер
Одд-Эрик Юхансен
Томас Клайн
Герд Луиппольд
Михаэль Марк
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44906182&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026712(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201300550A1 publication Critical patent/EA201300550A1/ru
Publication of EA026712B1 publication Critical patent/EA026712B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, и при этом вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина. Изобретение также относится к применению ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, и при этом ингибитор SGLT2 вводится с инсулином. Изобретение также относится к применению ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, и при этом ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином.

Description

В настоящем изобретении предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, и при этом вводится комбинация ингибитора §ОЬТ2 и инсулина.
В настоящем изобретении также предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, и при этом ингибитор §ОЬТ2 вводится с инсулином.
В настоящем изобретении также предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор §ОЬТ2 вводится совместно с инсулином.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Сахарный диабет типа 1 (диабет типа 1), так называемый инсулинзависимый сахарный диабет или юношеский диабет, является формой сахарного диабета, который развивается в результате аутоиммунной деструкции бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Последующее отсутствие инсулина приводит к повышенным концентрациям глюкозы и повышенному выведению глюкозы с мочой. Классические симптомы включают полиурию, полидипсию, полифагию и потерю массы тела. В отсутствие лечения инсулином диабет типа 1 может привести к смертельному исходу. Осложнения могут быть связаны с гипогликемическим и гипергликемическим состояниями. Тяжелая степень гипогликемии может привести к приступам или эпизодам потери сознания, требующим неотложной (интенсивной) терапии. Неконтролируемая гипергликемия и недостаточность инсулина могут привести к кетоацидозу тяжелой степени, который может привести к смертельному исходу. Гипергликемия в краткосрочном проявлении сама по себе может также привести к утомляемости и нарушению зрения, а также в долгосрочном проявлении может привести к повреждению органов, таких как глаза, почки и суставы. Наиболее распространенный метод введения инсулина включает подкожные инъекции, хотя ингаляции, а также пероральные составы инсулина проходят клинические испытания. Разработаны быстродействующие аналоги инсулина, которые быстрее впитываются из участка инъекции и, следовательно, быстрее действуют по сравнению с инсулином человека быстрого действия, введенного подкожным способом, и которые разработаны для обеспечения струйного (болюсного) уровня инсулина, который требуется после приема пищи. Существуют другие аналоги инсулина - так называемые инсулины пролонгированного действия (например, инсулин гларгин, инсулин детемир), которые медленно высвобождаются в течение периода времени, например, от 8 до 24 ч, и которые предназначены для обеспечения базального уровня инсулина в течение дня.
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения, почечной недостаточности и ампутаций конечностей у взрослых в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬА1с составляет ~0,9%) по сравнению со стандартным лечением. Кроме того даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Однако важно отметить, что несмотря на такое ухудшение функции бета-клеток поджелудочной железы, такое интенсивное гликемическое лечение ассоциировано с краткосрочным (6 лет) благоприятным действием на микрососудистую систему и долгосрочным (15 лет) благоприятным действием на макрососудистую систему. Аналогичное явление наблюдается также у пациентов с диагнозом сахарного диабета типа 1, например, в ходе клинических испытаний по контролю диабета и его осложнений (ОСОТ), когда различие среднего уровня НЬА1с у пациентов из группы стандартного лечения и из группы интенсивного лечения в течение 6,5 лет составляло ~0,9%, было установлено, что такое лечение приводит к значительному снижению риска микрососудистых осложнений, в то время как через 11 лет испытаний ОСОТ наблюдалось благоприятное макрососудистое действие, например, по результатам клинических испытаний ΕΌΙΟ (Ер1Йстю1оду о£ 0|аЬс1с5 1п1сгусп1юп5 аиб Сотрйсайоик (Эпидемиология интервенции и осложнений при диабете)), где относительное снижение уровня НЬА1с у одного пациента на 10% по сравнению с другим пациентом связано с отношением рисков 0,80 для сердеч- 1 026712 но-сосудистых осложнений. Несмотря на такие убедительные долгосрочные эффекты гликемического контроля, лечение многих пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от диабета типа 1, остается неэффективным частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью и сложностями при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные противодиабетические лекарственные средства, обычно применяемые при лечении (таком как, например, терапия первой или второй линии и/или моно- или (начальная или дополнительная) комбинированная терапия), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидаз.
Высокий уровень неэффективности лечения является основным фактором высокого процента осложнений, связанных с длительной гипергликемией, или хронических повреждений (включая микро- и макрососудистые осложнения, такие как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия, или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от диабета типа 1.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующихся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы §СЬТ2 представляют собой новый класс агентов, которые были разработаны для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов §СЬТ2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках АО 01/27128, АО 03/099836, АО 2005/092877, АО 2006/034489, АО 2006/064033, АО 2006/117359, АО 2006/117360, АО 2007/025943, АО 2007/028814, АО 2007/031548, АО 2007/093610, АО 2007/128749, АО 2008/049923, АО 2008/055870, АО 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочой и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве противодиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий-зависимых белков-переносчиков глюкозы (§0ЬТ), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы §0ЬТ, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. §0ЬТ2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как §0ЬТ1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что §0ЬТ3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием §0ЬТ, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (отсюда название сахарный диабет). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования §0ЬТ2. В экспериментах по испытанию ингибитора 80ЬТ - флоризина, было установлено, что при ингибировании §0ЬТ частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке конкретного применения ингибитора §0ЬТ2 в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в применении ингибитора §0ЬТ2 для улучшения гликемического контроля у пациентов, с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Еще одна цель изобретения заключается в применении ингибитора §0ЬТ2 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор §0ЬТ2 вводится совместно с инсулином.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящей заявки.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что комбинация ингибитора §0ЬТ2 и инсулина приводит к более значительному снижению глюкозы в крови по сравнению с лечением только инсулином или только ингибитором §0ЬТ2. Таким образом, чтобы обеспечить определенный исходный уровень глюкозы в крови, с использованием комбинации ингибитора §0ЬТ2 и инсулина можно снизить дозу инсулина. Более того, неожиданно было установлено, что при введении ингибитора §0ЬТ2 через
- 2 026712 период времени после введения инсулина продлевается период снижения глюкозы в крови по сравнению с введением только одного инсулина.
Следовательно, комбинацию ингибитора §ОЬТ2 и инсулина можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Такая фармацевтическая композиция является перспективным агентом при разработке новых терапевтических средств, предназначенных для лечения и профилактики сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, осложнений при сахарном диабете и родственных патологических состояний.
Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-Б-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином и при этом вводится комбинация ингибитора §ОЬТ2 и инсулина.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1хлор-4-(в-Б-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, и при этом ингибитор §ОЬТ2 вводится с инсулином.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 1хлор-4-(в-Б-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор §ОЬТ2 вводится совместно с инсулином.
Поскольку применение ингибитора §ОЬТ2 приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то его также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с гипогликемией.
Определения
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор §ОЬТ2 и/или инсулин по настоящему изобретению.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у индивидуума составляет 25 кг/м2 или более, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у индивидуума равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (1РО) обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126
- 3 026712 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у субъекта обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (ЮТ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у субъекта через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у субъекта соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,8 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми индивидуумами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет < 1,0 (для мужчин) или < 0,8 (для женщин).
Термины сенсибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогй Е.8. и др., ΙΑΜΑ 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (КаХиО А. и др., Э|аЬе1е5 Саге 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (Маийе\У5 и др., □1аЬе1о1оща 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Рог81 и др., Э|аЬе1е5 52 (8ирр1.1): Α459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (Оагуш Р. и др., Э|аЬе1 Мей., 9:921-928 (1992))
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением, но не во всех случаях. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, субъекту необходимо в 2-3 раза повысить продуцирование эндогенного инсулина по сравнению со здоровым субъектом, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (Маийе\У5 и др., 01аЬе1о1оща 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Рог81 и др., Э|аЬе1е5 52(8ирр1.1): Α459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (81ишуо11 и др., Еиг. 1. СПп. 1иуей 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения
- 4 026712 индивидуумов с уровнем глюкозы в крови натощак в пределах высокого нормального диапазона > 100 мг/дл (Мсщ5 ЕВ. и др., Б1аЬс1с5 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (ТЬе РтеуепЛоп ог Бе1ау о£ Туре 2 П1аЬе1е8, Б1аЬе1е5 Саге 25, 742-749 (2002)).
К пациентам, у которых может развиваться резистентность к инсулину, относятся индивидуумы, у которых наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-ой степени в зависимости от диагноза ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 1 обозначает состояние, при котором у субъекта с аутоиммунной реакцией к бета-клеткам поджелудочной железы или инсулину концентрация глюкозы в крови: или сыворотке натощак составляет более 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок при наличии аутоиммунной реакции к бета-клеткам поджелудочной железы или инсулину. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень сахара в крови регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. Наличие аутоиммунной реакции к бетаклеткам поджелудочной железы можно наблюдать при детектировании циркулирующих в крови аутоантител к островковым клеткам (сахарный диабет типа 1А), то есть в крови определяется по крайней мере одно из следующих антител: к глутаматдекарбоксилазе-65 (ΟΑΌ65), к цитоплазме островковых клеток (1СА), внутрицитоплазматическому домену тирозинфосфатаза-подобного белка ΙΑ-2 или к переносчику цинка-8 (ΖηΤ8) или антитела к инсулину, или другие признаки аутоиммунной реакции в отсутствие типичных циркулирующих аутоантител (диабет типа 1В), то есть детектированные по результатам биопсии или визуализации поджелудочной железы. Обычно наблюдается генетическая предрасположенность (например, НЬА, ΙΝδ ΥΝΤΚ. апЛ ΡΤΡΝ22), но не во всех случаях.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового субъекта уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например, диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЬА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЬА1с является чрезвычайно важным Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЬА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. < 6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЬА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЬА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЬА1с < 6,5% и предпочтительно < 6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в настоящей заявке, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЬА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый дисметаболический синдром представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. ЕрМетюЬ 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР ΙΙΙ/ΝΟΕΡ (Основные положения третьего отчета На- 5 026712 циональной образовательной программы по холестерину (Νί',ΈΡ). панели экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оита1 οί 1кс Атспсап Ме6юа1 ΛδδοοίαΙίοη 285, 2486-2497 (2001)), диагностика метаболического синдрома основана на наличии трех или более следующих факторов риска:
1) центральное ожирение, если окружность талии > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин,
2) триглицериды > 150 мг/дл,
3) холестерин-ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин,
4) кровяное давление > 130/85 мм рт.ст. (СКД > 130 или ДКД > 85),
5) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Рекомендации Νί',ΈΡ были утверждены в 2002 г (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. I. ЕрИепиок 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике ТЬотак Ь. (ред.) ЬаЪог ипб О1адпо8е, ТН-Воокк УепадкдекеПксйай тЪН, Ргапк&й/Мащ 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт.ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт.ст.
Термины ΝΟΌΛΤ (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и РТМ8 (метаболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (ГОР), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальным институтом сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. ΝΟΌΛΤ и/или РТМ8 ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и смертностью. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития NΟ^ΛΤ и/или РТМ8, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела перед трансплантацией, диабет перед трансплантацией и иммунодепрессантная терапия.
Термин гестационный диабет обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности, и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагносцируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Обычно простой анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы.
Термин гиперурикемия обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации нормальный уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 мкмоль/л до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или гиперурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин подагра обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышенным общим уровнем уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию.
Термин гипонатриемия обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагносцируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у индивидуумов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно гипонатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения, или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипонатриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении нормальной тоничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня, вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и
- 6 026712 общее недомогание.
Термин ингибитор 8СЬТ2, использованный в настоящей заявке, обозначает соединение, прежде всего глюкопиранозилпроизводное, т.е. соединение, содержащее глюкопиранозильный фрагмент, которое ингибирует натрий-зависимый белок-переносчик глюкозы 2 (8СЬТ2), прежде всего 8СЬТ2 человека (Ь8СЬТ2). Предпочтительно соединения, ингибирующие Ь8СЬТ2, характеризуются значением 1С50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Обычно ингибиторы 8СЬТ2 характеризуются значением 1С50 более 0,01 нМ или даже 0,1 нМ или более. Ингибирующую активность соединений в отношении Ь8СЬТ2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках АО 2005/092877 или АО 2007/093610 (стр. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок. Термин ингибитор 8СЬТ2 включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин инсулин, использованный в настоящем изобретении, обозначает инсулин или аналоги инсулина, которые используют для лечения пациентов, прежде всего человека, которые включают нормальный инсулин, инсулин человека, производные инсулина, цинковые соли инсулина и аналогов инсулина, включая их составы с модифицированным профилем высвобождения, которые прежде всего используются для лечения человека. Термин «инсулин» в объеме настоящего изобретения включает следующие типы инсулинов:
инсулины быстрого действия, инсулины краткосрочного действия, инсулины со средней продолжительностью действия, инсулины пролонгированного действия, и их смеси, например, смеси инсулинов краткосрочного и быстрого действия с инсулинами пролонгированного действия.
Термин инсулин в объеме настоящего изобретения включает инсулины, которые вводят пациенту инъекцией, вливанием, включая насосы, ингаляцией, перорально, чрескожно или другими способами введения.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается указанное уже прогрессирующее состояние, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения ингибитора 8СЬТ2, инсулина гларгин и их комбинации.
На фиг. 2 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения низкой дозы инсулина гларгин, высокой дозы инсулина гларгин и комбинации ингибитора 8СЬТ2 с низкой дозой инсулина гларгин.
На фиг. 3 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения инсулина гларгин и совместного введения ингибитора 8СЬТ2 через 120 мин.
На фиг. 4 представлено влияние на содержание жира в организме после имплантации высвобождающих инсулин стержней и после введения ингибитора 8СЬТ2 в отдельности и в дополнение к имплантатам.
Подробное описание изобретения
Объекты настоящего изобретения, относятся к ингибитору 8СЬТ2 и его введению совместно с инсулинами. В применениях по настоящему изобретению не обязательно вводят третий противодиабетический агент, т.е. ингибитор 8СЬТ2 и инсулин вводят в комбинации с третьим противодиабетическим агентом или третий противодиабетический агент не вводят.
Ингибитор 8СЬТ2 представляет собой
Указанное соединение и способ его получения описаны, например, в следующих заявках: АО 2005/092877, АО 2006/117360, АО 2006/117359, АО 2006/120208, АО 2006/064033, АО 2007/031548,
- 7 026712
ШО 2007/093610, ШО 2008/020011, ШО 2008/055870.
Согласно настоящему изобретению следует понимать, что указанное соединение также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (1.9) описана в заявке ШО 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанная кристаллическая форма характеризуется достаточно высокой растворимостью, что обеспечивает высокую биодоступность ингибитора 8ОЬТ2. Кроме того, кристаллическая форма характеризуются физико-химической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор 8ОЬТ2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
В объектах настоящего изобретения предлагаются применения, которые относятся к инсулину, который включает нормальный инсулин, инсулин человека, производные инсулина, цинковые соли инсулина и аналоги инсулина, включая их составы с модифицированным профилем высвобождения, которые прежде всего используются для лечения человека. Инсулин можно выбрать из группы, включающей инсулины быстрого действия, инсулины краткосрочного действия, инсулины со средней продолжительностью действия, инсулины пролонгированного действия, и их смеси.
Смеси инсулинов могут включать смеси инсулинов краткосрочного или быстрого действия с инсулинами пролонгированного действия, например, смеси с торговым названием Ас1гарНапе/М1х1агй или Νονοιηίχ.
Термин инсулин в объеме настоящего изобретения включает инсулины, описанные в настоящей заявке, которые вводят пациенту инъекцией, предпочтительно подкожной инъекцией, вливанием, включая насосы, ингаляцией или другими способами введения. Инсулины, предназначенные для введения ингаляцией включают, например, препараты ЕхиЬега (РП/ег). АЖ (ЬШу) и АЕК (Νονο ΝοΓάίδΚ).
Инсулины быстрого действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно от 5 до 15 мин, и проявляют эффективность в течение приблизительно от 3 до 4 ч. Примеры инсулинов быстрого действия включают инсулин аспарт, инсулин лиспро и инсулин глулизин. Инсулин лиспро выпускают с торговым названием НишаЬд и ЫргоЬд. Инсулин аспарт выпускают с торговым названием ΝονοΕο^ и ΝονοΡαρίύ. Инсулин глулизин выпускают с торговым названием АрИга.
Инсулины краткосрочного действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно 30 мин, и проявляют эффективность в течение приблизительно от 5 до 8 ч. Пример включает регулярный инсулин или инсулин человека.
Инсулины со средней продолжительностью действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно от 1 до 3 ч и проявляют эффективность в течение приблизительно от 16 до 24 ч. Пример включает инсулин ΝΡΗ, также известный как Нишийп Ν, Νονοίίη Ν, Νονοίίη ΝΡΗ и инсулин изофан. Другой пример включает инсулины ленте, такие как 8ешйеп1е или ΜοηοΚίΓύ.
Инсулины пролонгированного действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение от 1 до 6 ч и проявляют эффективность в течение приблизительно вплоть до 24 ч или даже вплоть до 32 ч или более. Инсулин пролонгированного действия обеспечивает непрерывный уровень активности инсулина (вплоть до 24-36 ч) и обычно проявляет максимальную эффективность (плоский профиль действия) через приблизительно 8-12 ч, иногда через более продолжительный период. Инсулин пролонгированного действия обычно вводят утром или перед сном. Примеры инсулина пролонгированного действия могут включать, но не ограничиваясь только ими, инсулин гларгин, инсулин детемир или инсулин деглюдек, которые являются аналогами инсулина, и инсулин ультраленте, который является регулярным инсулином человека для медленного всасывания. Инсулин пролонгированного действия пригоден для обеспечения потребности в базальном инсулине (например, для контроля гипергликемии) в отличие от потребности в прандиальном инсулине. Инсулин пролонгированного действия обычно можно вводить от 2 или 1 раза в сут, 3 раза в неделю вплоть до 1 раза в неделю (инсулин ультра-пролонгированного действия). Инсулин гларгин выпускают, например, с торговым названием Ьап1и8®. Инсулин детемир выпускают, например, с торговым названием Ееуеппг.
В одном варианте инсулин пролонгированного действия по настоящему изобретению относится к любому инсулину, известному в данном уровне техники, который используют для лечения базальным инсулином и который характеризуется профилем высвобождения базального инсулина. Профиль базального инсулина относится к кинетике, количеству и скорости высвобождения инсулина из состава в системный кровоток пациента. На графике зависимости средних уровней инсулина в плазме пациента от времени профиль базального высвобождения обычно характеризуется наличием минимального пика (часто называется профилем без пиков или плоским профилем) и наблюдается медленное и непрерывное высвобождение инсулина в течение продолжительного периода времени.
- 8 026712
В другом варианте пролонгированный инсулин представляет собой ацилированное производное инсулина человека. Ацилированным производным инсулина может быть производное, в котором липофильная группа присоединена к остатку лизина в положении В29. Коммерческий продукт представляет собой Ьеуеш1г®, включающий инсулин человека Ьу8В29 (Ν'-тетрадеканоил) дез(В30) (инсулин детемир). Другой пример включает инсулин человека №В29-(М“-(ш-карбоксипентадеканоил)-Ь-у-глутамил) дез(В30) (инсулин деглудек).
В еще одном варианте пролонгированный инсулин представляет собой производное, содержащее положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин, присоединенный к С-концевому остатку Вцепи. Коммерческий продукт представляет собой Ьап1и8® (инсулин гларгин), включающий инсулин человека О1уА21, АгдВ31, АгдВ32.
В другом варианте настоящего изобретения инсулин выбран из группы, включающей инсулины пролонгированного действия.
В еще одном варианте инсулин выбран из группы 02, включающей инсулины пролонгированного действия (Ь1)-(Ь7), как описано ниже.
(Ь1): инсулин гларгин
Инсулин гларгин (с торговым названием ЬАИТ觮 фирмы §аиой-АуеиЙ8) утвержден к применению и выпускается для подкожного введения один раз в сут. Инсулин гларгин обеспечивает относительно постоянную снижающую уровень глюкозы активность в течение 24 ч и его можно вводить в любое время суток, при условии, что препарат вводят ежедневно в одно и то же время суток.
(Ь2): инсулин детемир
Инсулин детемир (с торговым названием ЬЕУЕМГО® фирмы Νονο ΝοΓάίδΚ) утвержден к применению и выпускается для подкожного введения два или один раз в сут, предпочтительно во время ужина или перед сном.
(Ь3): инсулин деглудек
Инсулин деглудек (NN1250) является нейтральным, растворимым инсулином ультра-пролонгированного действия с продолжительностью действия более 24 ч. Деглудек характеризуется чрезвычайно плоским, предсказуемым и гладким профилем действия. Он предназначен для подкожного введения один раз в сут или менее (например, три раза в неделю).
(Ь4): пегилированный инсулин лиспро
Производные инсулина, пегэлированные высокомолекулярным полиэтиленгликолем (ПЭГ), подробно описаны в заявке \УО 2009/152128 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), такие как, например, пегэлированное производное инсулина лиспро формулы Р-[(А)-(В)], или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает А-цепь инсулина лиспро, В обозначает В-цепь инсулина лиспро, и Р обозначает ПЭГ с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 17,5 кДа до приблизительно 40 кДа, и где цепи А и В соответствующим образом сшиты, а Р присоединен через ковалентную уретановую связь к эпсилон-аминогруппе лизина в положении 28 В-цепи.
(Ь5): амидированный инсулин гларгин
Амидированный инсулин гларгин, прежде всего в форме инсулина человека
01уА21, АгдВ31, Λγ8Β32-ΝΗ2 (амид инсулина гларгин, то есть амидирован С-концевой остаток В-цепи), как описано в заявках \УО 2008/006496 или \УО 2008/006496 (содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок).
(Ь6):
Инсулин человека Ьу8В29 (№-литохолил-у-01и) дез(В30) или №В29-ш-карбоксипентадеканоил-уаминобутаноил дез(В30).
(Ь7):
Амидированные аналоги инсулина, описанные в заявке 2009/087082 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), прежде всего выбранные из п.14, или в заявке \УО 2009/087081 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), прежде всего выбранные из п.16.
Предпочтительные инсулины группы 02 включают Ь1, Ь2 и Ь3, прежде всего инсулин гларгин.
Инсулины пролонгированного действия обычно вводят в качестве базовой противодиабетической терапии диабета типа 1, диабета типа 2 или латентного аутоиммунного диабета (ЬАОА) у взрослых для контроля сахара в крови в отсутствие приема пищи. Как указано выше, этот тип инсулина обеспечивает непрерывный уровень активности инсулина в течение вплоть до 36 ч. Инсулин пролонгированного действия проявляет максимальную эффективность через приблизительно 8-12 ч. Благодаря таким преимуществам предполагают, что лечение такими аналогами инсулина может привести к благоприятному действию, например, к снижению гипогликемии, набора массы тела или улучшенному метаболическому контролю, возможно в результате снижения осложнений поздней стадии диабета, таких как проблемы с глазами, почками или стопами ног и инфаркт миокарда, инсульт или смертельный исход.
Согласно настоящему изобретению предлагаются способы лечения пациента в отношении заболеваний и состояний, как описано в настоящей заявке, которые заключаются в том, что ингибитор 80БТ2 и
- 9 026712 инсулин вводят пациенту, например, в комбинации или поочередно. Такие заболевания и состояния среди прочих включают сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, заболевания, требующие лечения инсулином, состояния, требующие лечение инсулином. Согласно одному варианту настоящего изобретения инсулин является частью терапии базальным инсулином.
Термин терапия базальным инсулином обозначает лечение, при котором один или более инсулинов вводят пациенту таким образом, что на графике зависимости средних уровней инсулина в плазме пациента от времени профиль базального высвобождения обычно характеризуется наличием минимального пика (часто называется профилем без пиков или плоским профилем) и наблюдается медленное и непрерывное высвобождение инсулина в течение продолжительного периода времени. Согласно одному варианту лечение базальным инсулином включает введение инсулинов пролонгированного действия пациенту. Согласно другому варианту лечение базальным инсулином включает введение инсулина, прежде всего инсулина быстрого или краткосрочного действия, включая инсулин человека, пациенту методом вливания, например, с использованием насоса, чтобы обеспечить у пациента требуемый средний уровень в плазме в течение продолжительного периода времени, например, в течение 12 или 24 ч или более.
Следовательно, согласно одному варианту изобретения предлагается применение в способе в котором пациент проходит курс терапии базальным инсулином и кроме того, пациенту вводят ингибитор 80ЬТ2.
В одном объекте указанного варианта пациент проходит курс терапии базальным инсулином, при котором пациенту вводят инсулин пролонгированного действия. Например, инсулин пролонгированного действия вводят инъекцией, например, подкожной инъекцией. Предпочтительно ингибитор 8СЬТ2 вводят перорально. Согласно этому объекту инсулин пролонгированного действия и ингибитор 8СЬТ2 вводят в комбинации или поочередно, то есть в одно и то же время или в различные периоды времени. Например, инсулин пролонгированного действия вводят пациенту один раз или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно. Например, ингибитор 8СЬТ2 вводят пациенту один или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно.
В другом объекте указанного варианта пациент проходит курс терапии базальным инсулином, при которой инсулин вводят пациенту вливанием, например, с использованием насоса. Согласно этому объекту в качестве инсулина можно использовать инсулин быстрого или краткосрочного действия, например, инсулин человека. Предпочтительно ингибитор 8СЬТ2 вводят перорально. Согласно этому объекту инсулин и ингибитор 8СЬТ2 вводят в комбинации или поочередно, то есть в одно и то же время или в разные периоды времени. Например, инсулин вводят пациенту несколько раз в сут ежедневно через насос для вливания, причем время и дозу выбирают таким образом, чтобы обеспечить определенный уровень инсулина в плазме. Например, ингибитор 8СЬТ2 вводят пациенту один или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно.
Согласно другому варианту настоящего изобретения применения по изобретению дополнительно включают дополнительный противодиабетический агент.
Дополнительный противодиабетический агент выбран из группы С3, включающей бигуанидины, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, аналоги ГПП-1, ингибиторы ДПП-4 и аналоги амилина или их фармацевтически приемлемые соли. В следующих предпочтительных вариантах описан третий противодиабетический агент.
Группа 03 включает бигуаниды. Примеры бигуанидов включают метформин, фенформин и буформин. Предпочтительным бигуанидом является метформин.
Термин метформин, использованный в настоящей заявке, обозначает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1), гидробромид, парахлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в форме гидрохлорида метформина.
Группа 03 включает тиазолидиндионы. Примеры тиазолидиндионов (ТЗД) включают пиоглитазон и розиглитазон.
Термин пиоглитазон, использованный в настоящей заявке, обозначает пиоглитазон, включая его энантиомеры, их смеси и рацематы, или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид пиоглитазона.
Термин розиглитазон, использованный в настоящей заявке, обозначает розиглитазон, включая его энантиомеры, их смеси и рацематы, или фармацевтически приемлемую соль, такую как малеат розиглитазона.
Группа 03 включает сульфонилмочевины. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид, глибурид, глизоксепид и гликлазид. Предпочтительными сульфонилмочевинами являются толбутамид, гликвидон, глибенкламид, глипизид и глимепирид, прежде всего глибенкламид, глипизид и глимепирид. Каждый термин из группы глибенкламид, глимепирид, гликвидон, глиборнурид, гликлазид, глизоксепид, толбутамид и глипизид, использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
- 10 026712
Группа 03 включает глиниды. Примеры глинидов включают натеглинид, репаглинид и митиглинид.
Термин натеглинид, использованный в настоящей заявке, обозначает натеглинид, включая его энантиомеры, их смеси и рацемат, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Термин репаглинид, использованный в настоящей заявке, обозначает репаглинид, включая его энантиомеры, их смеси и рацемат, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Группа 03 включает ингибиторы альфа-глюкозидазы. Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают акарбозу, воглибозу и миглитол.
Каждый термин из группы акарбоза, воглибоза и миглитол, использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Группа 03 включает ингибиторы аналогов ГПП-1. Примеры аналогов ГПП-1 включают эксенатид и лираглутид.
Каждый термин из группы эксенатид и лираглутид, использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Группа 03 включает ингибиторы ДПП-ΐν. Примеры ингибиторов ДПП-ΐν включают линаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, денаглиптин, алоглиптин, кармеглиптин, мелоглиптин и дутоглиптин или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Группа 03 включает аналоги амилина. Пример аналога амилина включает прамлинтид, включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты. Например, ацетат прамлинтида выпускается с торговым названием §ут1ш.
Вариант применений по настоящему изобретению включает комбинацию ингибитора §0ЬТ2 и инсулина, которую выбран из группы подвариантов Е1-Е36, как указано в табл. 1.
___Таблица 1
Вариант Ингибитор 8СЬТ2 Инсулин
Е1 Соединение (1.9) Инсулин
Е2 Соединение (1.9) Инсулин быстрого или краткосрочного действия
ЕЗ Соединение (1.9) Инсулин человека
Е4 Соединение (1.9) Инсулин среднего или пролонгированного действия
Е5 Соединение (1.9) Инсулин пролонгированного действия
Еб Соединение (1.9) Выбран из группы 02
Е7 Соединение (1.9) Ы
Е8 Соединение (1.9) Ь2
Е9 Соединение (1.9) 13
ЕЮ Соединение (1.9) Ь4
Е11 Соединение (1.9) 13
Εΐ2 Соединение (1.9) Ьб
Е13 Соединение (1.9) Ь7
Другой вариант применений включает комбинацию ингибитора §0ЬТ2 и инсулина, которая дополнительно включает дополнительный противодиабетический агент. Предпочтительные подварианты выбраны из композиций Р1-Р72, как перечислено в табл. 2.
__Таблица 2
Вариант Ингибитор 8ОБТ2 Инсулин Дополнительный противодиабетический агент
Р1 Соединение (1.9) Инсулин Метформин
Р2 Соединение (1.9) Инсулин быстрого или краткосрочного действия Метформин
РЗ Соединение (1.9) Инсулин человека Метформин
Р4 Соединение (1.9) Инсулин среднего или пролонгированного действия Метформин
Р5 Соединение (1.9) Инсулин пролонгированного действия Метформин
Р6 Соединение (1.9) Выбран из группы 02 Метформин
Р7 Соединение (1.9) Ы Метформин
Р8 Соединение (1.9) Ь2 Метформин
Р9 Соединение (1.9) и Метформин
Р10 Соединение (1.9) Ь4 Метформин
Р11 Соединение (1.9) 13 Метформин
Р12 Соединение (1.9) Ь6 Метформин
Р13 Соединение (1.9) Ь7 Метформин
Р14 Соединение (1.9) Инсулин Пиоглитазон
Р15 Соединение (1.9) Инсулин быстрого или краткосрочного действия Пиоглитазон
Р16 Соединение (1.9) Инсулин человека Пиоглитазон
Р17 Соединение (1.9) Инсулин среднего или пролонгированного действия Пиоглитазон
Р18 Соединение (1.9) Инсулин пролонгированного действия Пиоглитазон
Р19 Соединение (1.9) Выбран из группы 02 Пиоглитазон
- 11 026712
Вариант Ингибитор 5ОГТ2 Инсулин Дополнительный противодиабетический агент
Р20 Соединение (1.9) и Пиоглитазон
Р21 Соединение (1.9) Ь2 Пиоглитазон
Р22 Соединение (1.9) ЬЗ Пиоглитазон
Р23 Соединение (1.9) Ь4 Пиоглитазон
Р24 Соединение (1.9) Ь5 Пиоглитазон
Р25 Соединение (1.9) Ьб Пиоглитазон
Р26 Соединение (1.9) Ь7 Пиоглитазон
Р27 Соединение (1.9) Инсулин Линаглиптин
Р28 Соединение (1.9) Инсулин быстрого или краткосрочного действия Линаглиптин
Р29 Соединение (1.9) Инсулин человека Линаглиптин
РЗО Соединение (1.9) Инсулин среднего или пролонгированного действия Линаглиптин
Ρ3Ι Соединение (1.9) Инсулин пролонгированного действия Линаглиптин
Р32 Соединение (1.9) Выбран из группы 02 Линаглиптин
РЗЗ Соединение (1.9) Ь1 Линаглиптин
Р34 Соединение (1.9) Ь2 Линаглиптин
Р35 Соединение (1.9) ЬЗ Линаглиптин
Р36 Соединение (1.9) Ь4 Линаглиптин
Р37 Соединение (1.9) Ь5 Линаглиптин
Р38 Соединение (1.9) Ьб Линаглиптин
Р39 Соединение (1.9) Ь7 Линаглиптин
Комбинация, включающая ингибитор 8ОЬТ2 и инсулин по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме монотерапии с использованием только ингибитора 8ОЬТ2 или только инсулина, например, по сравнению с лечением инсулином пролонгированного действия, таким как инсулин гларгин, в режиме монотерапии. Кроме того, применение комбинации, включающей ингибитор 8ОЬТ2 и инсулин по настоящему изобретению позволяет снизить дозу инсулина по сравнению с лечением инсулином в режиме монотерапии указанным инсулином, например, по сравнению с лечением инсулином пролонгированного действия, таким как инсулин гларгин, в режиме монотерапии. При снижении дозы инсулина можно предотвратить или снизить любые побочные эффекты, связанные с лечение указанным инсулином. Снижение дозы оказывает благоприятное действие на пациентов, которые в ином случае могут страдать от побочных эффектов в ходе лечения с использованием более высокой дозы одного или более активных ингредиентов, прежде всего в отношении побочного эффекта, вызванного инсулином. В связи с этим в меньшей степени вызываются побочные эффекты, и таким образом повышают переносимость лечения, а также повышают согласие пациентов с курсом лечения. Кроме того, эффективность инсулина, например, в ходе терапии базальным инсулином с использованием инсулина пролонгированного или быстрого или кратковременного действия, включая инсулин человека, вливанием с использованием насоса, можно пролонгировать при комбинированном лечении с ингибитором 8ОВТ2. Следовательно, можно увеличить интервал между двумя введениями инсулина, например, между введением инсулина подкожными инъекциями или вливаниями с помощью насоса. Например, в ходе комбинированного лечения с использованием инсулина пролонгированного действия и ингибитора 8ОВТ2 по настоящему изобретению дозу инсулина пролонгированного инсулина, дозу ингибитора 8ОВТ2, временной интервал между двумя введениями инсулина пролонгированного действия и временной интервал между введением инсулина пролонгированного действия и ингибитора 8ОВТ2 выбирают таким образом, чтобы обеспечить достаточно высокий гликемический контроль у пациента в течение данного времени, прежде всего в течение 24 ч.
Термин пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике, использованный в настоящей заявке, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин взрослые пациенты, использованный в настоящей заявке, предпочтительно обозначает взрослого человека (в возрасте 18 лет или старше), подростков (в возрасте от 10 до 17 лет) и детей (в возрасте от 6 до 9 лет).
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно, прежде всего, эффективно использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(a) сахарный диабет типа 1, (b) необходимость в лечении инсулином, (c) латентный аутоиммунный диабет (БАБА) у взрослых.
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно, прежде всего, эффективно использовать для пациентов, которых уже лечат или следует лечить инсулином, например, инсулином гларгин или инсулином детемир, прежде всего пациентов с диагнозом сахарный диабет тип 1, и у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний, включая риск развития таких состояний:
(б) ночная гипогликемия и/или гипогликемия ранним утром (феномен зари),
- 12 026712 (е) эпизоды гипогликемии, (ί) эпизоды гипергликемии, (д) кардиологические или церебральные осложнения, (к) ретинопатия, прежде всего пролиферативная ретинопатия, (ί) реакции в участках инъекции, например, кожные или подкожные нарушения тканей.
Как описано в настоящей заявке, при введении комбинации ингибитора 8СБТ2 и инсулина по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении 8СБТ2 указанного выше ингибитора 8СБТ2. избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, масса тела не увеличивается или даже может снижаться. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Таким образом можно снизить или даже исключить любой эффект повышения массы тела при лечении, например, при введении третьего антидиабетического агента.
Следовательно, согласно одному из вариантов настоящего изобретения предлагается применение указанного ингибитора 8СБТ2 для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом типа 1 или типа 2, и ингибитор 8СБТ2 и инсулин, как описано в настоящей заявке, вводят пациенту, например, в комбинации или поочередно.
Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения предлагается применение указанного ингибитора 8СБТ2 для улучшения улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего у взрослых пациентов, у которых установлен диагноз сахарного диабета типа 1 или типа 2, в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям.
Было установлено, что указанное применение по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, прежде всего несмотря на лечение инсулином, например, несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение, (b) уровень триглицеридов в крови > 150 мг/дл, (c) уровень холестерина-ЛПВП в крови < 40 мг/дл у женщин и < 50 мг/дл у мужчин, (ά) систолическое кровяное давление > 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт.ст., (е) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом ЮТ, ГРС, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Г ликемический контроль по настоящему изобретению приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Кроме того, применения но настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органа, прежде всего пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет, (b) мужской род, (c) избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение, (ά) диабет перед трансплантацией, (е) иммунодепрессантная терапия.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия, (b) водная интоксикация, (c) удерживание воды в организме, (ά) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357
- 13 026712 мкмоль/л), (b) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит, (c) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующее образование почечных камней, (й) высокая предрасположенность к образованию почечных камней.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, прежде всего в связи с присутствием ингибитора §ОЬТ2, характеризуется достаточно высоким профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым рекомендуется снижение дозы инсулина.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в настоящей заявке, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, используемый в настоящей заявке, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается улучшение, прежде всего продолжительное улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается улучшение, прежде всего продолжительное улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Если не указано иное, комбинированное лечение по настоящему изобретению может относиться к лечению первой линии, второй линии или третьей линии, или к начальной или дополнительной комбинированной терапии или заместительной терапии.
Согласно одному варианту ингибитор 8СЬТ2, инсулин и необязательно дополнительный противодиабетический агент вводят в комбинации, то есть при одновременном введении, например, в виде одного единого состава или в виде двух отдельных составов или лекарственных форм, а также при поочередном введении, например, при последовательном введении двух или трех отдельных составов или лекарственных форм. Следовательно, один компонент комбинации, например, ингибитор §СЬТ2 или инсулин, можно вводить перед введением, одновременно или последовательно с введением другого компонента комбинации.
В одном варианте при комбинированном лечении по настоящему изобретению ингибитор §СЬТ2 и инсулин вводят в виде различных составов или различных лекарственных форм. В другом варианте при комбинированном лечении по настоящему изобретению ингибитор §СЬТ2 и инсулин вводят в виде одного единого состава одной и единой лекарственной формы.
Следовательно, в одном варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция или фиксированная комбинация, включающая
a) ингибитор 8СЬТ2, как определено в настоящей заявке, и
b) инсулин, как определено в настоящей заявке, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
В объеме настоящего изобретения ингибитор §СЬТ2 предпочтительно вводят перорально или инъекцией, предпочтительно перорально. Инсулин предпочтительно вводит инъекцией, предпочтительно подкожно или вливанием, например, с помощью насоса. Возможны другие формы введения, которые описаны в настоящей заявке. Необязательный другой противодиабетический агент предпочтительно вводят перорально. В этом случае ингибитор §СЬТ2 и другой противодиабетический агент могут содержаться оба в одной лекарственной форме или каждый в отдельной лекарственной форме.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, система или устройство для доставки системным способом, прежде всего при введении инъекцией или вливанием, например, подкожной инъекцией или вливанием с помощью насоса, содержащая
a) ингибитор 8СЬТ2, как определено в настоящей заявке, и
b) инсулин, как определено в настоящей заявке, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
Следует понимать, что количество ингибитора 8СЬТ2, инсулина и необязательно дополнительного противодиабетического агента по настоящему изобретению, вводимое и требуемое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор 8ОЬТ2, инсулин и необязательно дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту, нуждающемуся в лечении,
- 14 026712 указанных соединений в комбинации и/или поочередно достигалось улучшение гликемического контроля.
Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гиперурикемии, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения или профилактики почечнокаменной болезни ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения или профилактики почечнокаменной болезни, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии. Для лечения гипонатриемяи и связанных с гипонатриемией состояний ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или в лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гипонатриемии и связанных с ней состояний, но которое не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме, прежде всего к развитию гипогликемии.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора 8ОЬТ2, инсулина и необязательно дополнительного противодиабетического агента в фармацевтической композиции, способах и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно разделяют на дозы для введения 1 или 2 раза в сутки с учетом других способов введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают для каждого индивидуального активного ингредиента. Преимущество комбинированной терапии по настоящему изобретению заключается в применении более низких доз индивидуального ингибитора 8ОЬТ2, индивидуального инсулина и/или необязательно дополнительного противодиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии или со стандартными курсами лечения с использованием указанных соединений, что позволяет исключить возможные отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
В основном количество ингибитора §ОЬТ2 в применениях по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, обычно рекомендуемого для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора 8ОЬТ2.
Предпочтительный диапазон доз ингибитора §ОЬТ2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 мг до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в сутки. Предпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор §ОЬТ2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг соединения формулы (I), прежде всего соединения (1.9) или дапаглифлозина. Активный ингредиент можно вводить один, два или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
Обычно количество инсулина в применениях по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного инсулина пролонгированного действия.
Инсулин обычно вводят подкожной инъекцией, например, при введении от двух раз в сутки, один раз в сутки до одного раза в неделю. Пригодные дозы и лекарственные формы инсулина может определить специалист в данной области медицины. Для всех пациентов, проходящих курс лечения инсулином важное значение имеет мониторинг глюкозы в крови. Рекомендуется подбирать дозы инсулина пролонгированного действия индивидуально в зависимости от ответной реакции на лечение и от достигаемого гликемического контроля. Дозы обычно находятся в диапазоне от 10 до 70 единиц/сут. Согласно рекомендациям ВОЗ ежедневная доза инсулина составляет 40 единиц. Обычно инсулины пролонгированного действия вводят один раз в сутки, либо утром, либо вечером. Ингибитор §ОЬТ2 можно вводить в любой из указанных периодов времени. Пациентов с диабетом типа 1 обычно лечат с использованием курса лечения многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин, например, инсулин пролонгированного действия и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине для пациентов с диабетом типа 1 составляет от 40 до 60 единиц в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно следует вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в качестве базального инсулина, например, при введении инсулина пролонгированного действия.
Например, инсулин гларгин (ЬапШк) вводят подкожно один раз в день. ЬапШк можно вводить в любое время в течение суток, но в одно и то же время каждый день. Дозу Ьап1и8 подбирают индивидуально на основе клинической ответной реакции. Типичная начальная доза Ьап1и8 для пациентов с диабетом типа 2, которые в данный момент не проходили курс лечения инсулином, составляет 10 единиц, или в другом варианте 0,2 единиц/кг, один раз в сут, которую затем подбирают в соответствии с потребностя- 15 026712 ми пациента. Пациентов с диабетом типа 1 обычно лечат многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине для диабета типа 1 составляет от 40 до 60 единиц, в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно следует вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в виде базального инсулина, если используется Ьап1и8®, при этом используют аналогичный принцип дозировки для лечения как диабета типа 1, так и диабета типа 2. В этом случае требуется титрование дозы инсулина на основании клинической ответной реакции.
Инсулин детемир (Ьеуеш1г®) вводят подкожно один или два раза в сутки. Для пациентов, проходящих курс лечения левемиром один раз в сутки, дозу предпочтительно вводить вечером с едой или перед сном. Для пациентов, которым требуется введение дозы два раза в сутки, дозу можно вводить либо вечером с едой, перед сном или через 12 ч после введения утренней дозы. Дозу левемира подбирают индивидуально в зависимости от клинической ответной реакции. Для наивных в отношении инсулина пациентов с диабетом типа 2, у которых наблюдается неадекватный контроль при введении пероральных противодиабетических средств, начальная доза левемира составляет от 0,1 до 0,2 ед./кг один раз в сутки вечером или 10 ед. один или два раза в сутки, и дозу подбирают для достижения гликемических параметров. Пациентов с диабетом типа 1 обычно рекомендуется лечить многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине при диабете типа 1 составляет 40-60 единиц в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно рекомендуется вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в виде базального инсулина, а если используют инсулин левемир, то как для лечения диабета типа 1, так и диабета типа 2 используют аналогичные принципы. В этом случает также требуется титровать дозу инсулина в зависимости от клинической ответной реакции.
Кроме того, будут разработаны аналоги инсулина пролонгированного действия, такие как инсулин деглудек и базальный инсулин лиспро в виде конечного состава И-100 и дозировку этих инсулинов будут подбирать индивидуально, как для лечения диабета типа 1, так и диабета типа 2.
В случае, если комбинируют ингибитор §ОЬТ2 и инсулин с дополнительным противодиабетическим агентом, доза дополнительного противодиабетического агента предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 дозы, которая обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного дополнительного противодиабетического агента. При использовании более низких доз индивидуального дополнительного противодиабетического агента по сравнению с монотерапией можно исключить или свести к минимуму возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые наблюдаются при использовании указанных агентов в режиме монотерапии.
В отношении метформина в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетического агента, доза обычно включает диапазон от 500 до 2000 мг и вплоть до 3000 мг в сутки с использовании различных курсов лечения приблизительно от 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сут) или приблизительно от 300 до 1000 мг один, два или три раза в сут, или используют метформин с пролонгированным высвобождением в дозах приблизительно от 100 до 1000 мг или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в сут или приблизительно от 500 до 2000 мг один раз в сут. Конкретные дозы гидрохлорида метформина составляют 250, 500, 625, 750, 850 или 1000 мг.
Для детей в возрасте от 10 до 16 лет рекомендуемая начальная доза метформина составляет 500 мг один раз в сут. Если эта доза не приводит к адекватным результатам, дозу можно увеличивать до 500 мг два раза в сут. Можно также еще более увеличивать дозу с приращением по 500 мг в неделю и до максимальной дозы 2000 мг, вводимой в виде разделенных доз (например, 2 или 3 разделенных дозы). Чтобы снизить приступы тошноты, метформин можно вводить вместе с едой.
В отношении пиоглитазона в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетического агента, доза обычно включает приблизительно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг или 45 мг один раз в сутки.
В отношении линаглиптина в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетического агента, доза обычно включает приблизительно 1-10 мг, например, 1, 2,5, 5 или 10 мг один раз в сутки.
В способах и применениях по настоящему изобретению ингибитор §ОЬТ2 и инсулин в комбинации или поочередно. Термин введение в комбинации обозначает, что активные ингредиенты вводят в одно и тоже время, т.е. одновременно или практически в одно и тоже время. Термин поочередное введение обозначает, что сначала вводят один из двух активных ингредиентов, то есть ингибитор §ОЬТ2 или инсулин, а через определенный период времени вводят другой активный ингредиент, т.е. инсулин или ингибитор 8ОЬТ2, то есть оба активных ингредиента вводят последовательно. Период времени между введениями первого и второго активного ингредиента находится в диапазоне от 1 мин до 12 ч. Комбинированное или поочередное введение можно проводить один, два, три или четыре раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представ- 16 026712 ляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии пациента в соответствии с его индивидуальными потребностями.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор §0ЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор §0ЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (Ь) третью ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую дополнительный противодиабетический агент, например, метформин, пиоглитазон или линаглиптин, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор §0ЬТ2 и дополнительный противодиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте продукт включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор §0ЬТ2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор инсулин по настоящему изобретению, или лекарственным средством, содержащим оба агента - инсулин и дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению.
Во втором варианте продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, содержащую инсулин по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор §0ЬТ2 по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор §0ЬТ2 и дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению.
В третьем варианте продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор §0ЬТ2 и дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению, и (Ь) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим инсулин по настоящему изобретению.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные периоды времени, например, два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в лекарственную форму для перорального, парентерального (включая подкожное) введения или для других способов ведения в жидкой или твердой форме. Пероральное введение ингибитора §0ЬТ2 является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем, при необходимости, получают продукт требуемой формы. Примеры фармацевтических композиций, включающих ингибитор §0ЬТ2 - соединение (1.9), описаны в заявке АО 2010/092126. Примеры фармацевтических композиций, включающих ингибитор §0ЬТ2 - соединение (1.9) и линаглиптин, описаны в заявке АО 2010/092124.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно перерабатывать в форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, гранул, мелких гранул, порошков, капсул, микротаблеток, мягких капсул, пилюль, пероральных растворов, сиропов, сухих сиропов, жевательных таблеток, пастилок, шипучих таблеток, капель, быстрорастворимых таблеток, пероральных быстрораспадаемых таблеток и т.п. Пред- 17 026712 почтительной формой фармацевтической композиции ингибитора §ОЬТ2 являются таблетки.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами состава и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и в стандартную лекарственную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе, например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием.
Составы для инъекций инсулина и/или ингибитора §СЬТ2 по настоящему изобретению (прежде всего для подкожного введения) можно получать по известным методикам, например, с использованием пригодных жидких носителей, которые обычно включают стерильную воду, и необязательно дополнительные добавки, такие как, например, консерванты, регулирующие рН агенты, буферные вещества, изотонические агенты, повышающие растворимость агенты и/или ПАВ или т.п., для получения растворов или суспензий для инъекций. Кроме того составы для инъекций могут включать другие добавки, например, соли, модифицирующие растворимость агенты и осаждающие агенты, которые замедляют высвобождение лекарственного средства (средств). Кроме того составы для инъекции инсулина могут включать стабилизирующие инсулин агенты, такие как соединения цинка. Компонент комбинации по изобретению - инсулин - предпочтительно вводят инъекцией (предпочтительно подкожно) или вливанием (например, с использованием насоса или соответствующей системы доставки).
Более подробное описание лекарственных форм, составов и способов введения ингибиторов §СЬТ2 по настоящему изобретению и/или инсулина по настоящему изобретению приведено в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего, цитированных в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции (или составы) можно упаковывать различными способами. Обычно изделие для распространения включает один или более контейнеров, которые содержат одну или более фармацевтических композиций в соответствующей форме. Таблетки обычно упаковывают в соответствующую первичную упаковку, удобную для транспортировки, распространения и хранения, а также обеспечивающую соответствующую стабильность композиции при продолжительном контактировании с окружающей средой при хранении. В качестве первичных контейнеров для таблеток используют флаконы или блистерные упаковки.
Растворы для инъекции могут быть представлены в типичной пригодной форме, такой как флаконы, картриджи или предварительно заполненные (одноразового использования) шприцы-ручки, которые можно дополнительно упаковывать.
Продукт, кроме того, включает этикетку или листок-вкладыш, где приведены инструкции, обычно вкладываемые в коммерческие упаковки лекарственных препаратов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных лекарственных препаратов. В одном варианте на этикетке или листке-вкладыше в упаковке указано, что композицию можно использовать для любых целей, описанных в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, по сравнению с фармацевтическими композициями и способами, в которых используют только один из двух активных ингредиентов. Дополнительная эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибитора §ОЬТ2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению можно получать с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках АО 2006/120208 и АО 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма предпочтительного соединения (1.9) описана в заявке АО 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
В отношении инсулинов способы синтеза известны специалисту в данной области техники и описаны в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего в цитированных в настоящей заявке.
Активные ингредиенты, прежде всего инсулин и/или дополнительный противодиабетический агент
- 18 026712 могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли. Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в форме сольвата, такого как гидрат или аддукт спирта.
Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ш νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических релевантных свойств фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии ЙЬ/ЙЬ, мыши линии οΕοΕ крысы с ожирением линии Чискег (Га/Га) или диабетические крысы с ожирением линии Чискег (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий НапШМаг или 8ргадие Оа\у1еу, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения ингибитора 8ОЬТ2 и инсулина каждого в отдельности или в комбинации при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы по сравнению с курсом лечения каждым агентом в режиме монотерапии, как определено по данным уменьшения высоты пика концентраций глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (АИС). Кроме того после многократного введения ингибитора 8ОЬТ2 и инсулина каждого в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль можно оценивать по уровню НЬА1с в крови. Комбинации по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1с по сравнению с каждым курсом лечения в режиме монотерапии.
Возможность снижения доз одного или обоих активных ингредиентов, т.е. ингибитора 8ОЬТ2 и инсулина, можно оценить по влиянию на гликемический контроль на моделях животных, описанных выше, при введении более низких доз комбинаций, а также при лечении в режиме монотерапии. Комбинации по настоящему изобретению в более низких дозах существенно улучшают гликемический контроль по сравнению с группой плацебо, причем при лечении в режиме монотерапии с использованием низких доз такой эффект не наблюдается.
Высокую эффективность комбинации ингибитора 8ОЬТ2 и инсулина по настоящему изобретению в отношении регенерации и восстановления бета-клеток можно оценивать после многократного введения указанных ингредиентов вышеупомянутым моделям животных, т.е. можно оценивать по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по повышенному уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль комбинации по настоящему изобретению.
Пример 1а
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора 8ОЬТ2 (соединения (1.9)) и инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 4 ч у самцов крыс линии 8ргадие Эа\у1еу (Сг1:СЭ) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3,4 ч после введения инсулина и/или ингибитора 8ОЬТ2. В момент 0 мин животным вводили (п=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор №С1. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора 8ОЬТ2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Аηονа (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 1а. Термин соед. А обозначает ингибитор 8ОЬТ2, то есть соединение (1.9) в дозе 10 мг/кг. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 международных единиц (МЕ) на одно животное. Термин соед. А+инсулин гларгин обозначает комбинацию ингибитора 8ОЬТ2, то
- 19 026712 есть соединение (1.9), и инсулина гларгин в тех же дозах. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для монотерапии по сравнению с комбинацией обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Через 4 ч после введения ингибитор 80ЬТ2 снижает уровень глюкозы в крови на 19% по сравнению с контролем, а инсулин гларгин на 27%. В результате обоих курсов лечения не наблюдается статистически значимых различий по сравнению с контролем. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 53% по сравнению с контролем. Сниженный уровень глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, значительно отличается от группы животных из группы монотерапии ингибитором 80ЬТ2.
Пример1Ь
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора 80ЬТ2 (соединения (1.9)) и инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 6 ч у самцов крыс линии 8ргадие Эау1еу (Сг1:СЭ) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения инсулина и/или ингибитора 80ЬТ2. В момент 0 мин животным вводили (п=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор Ναί',Ί. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора 80ЬТ2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Апоуа (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 1б. Термин соед. А обозначает ингибитор 80БТ2. то есть соединение (1.9) в дозе 10 мг/кг. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 международных единиц (МЕ) на одно животное. Термин соед. А+инсулин гларгин обозначает комбинацию ингибитора 80ЬТ2, то есть соединения (1.9) и инсулина гларгин в тех же дозах. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для монотерапии по сравнению с комбинацией обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Через 6 ч после введения ингибитор 80ЬТ2 снижает уровень глюкозы в крови на 13% по сравнению с контролем, а инсулин гларгин на 22%. В результате обоих курсов лечения не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 49% по сравнению с контролем. Сниженный уровень глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, значительно отличается от группы животных из группы монотерапии ингибитором 80ЬТ2.
Пример 2а
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора 80ЬТ2 (соединения (1.9)) и низкой дозы инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с высокой дозой инсулина (инсулина гларгин). Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 4 ч у самцов крыс линии 8ргадие Иау1еу (Ст1:СИ) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4 ч после введения инсулина в отдельности или в комбинации с ингибитором 80ЬТ2. В момент 0 мин животным вводили (п=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор №С1. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора 80ЬТ2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Апоуа (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 2а. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное (низкая доза) или 6 МЕ/животное (высокая доза). Термин соед. А+низкая доза инсулина гларгин обозначает ингибитор 80ЬТ2 в дозе 10 мг/кг и инсулин гларгин в дозе 1,5 МЕ на одно животное. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для низкой дозы инсулина гларгин по сравнению с комбинацией или высокой дозы инсулина гларгин обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Через 4 ч
- 20 026712 после введения инсулин гларгин в низкой дозе снижает уровень глюкозы в крови на 27% по сравнению с контролем, при этом не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 53%, что находится в диапазоне значений для инсулина гларгина в высокой дозе (снижение на 47%). Оба курса лечения характеризуются значительным различием по сравнению с контролем.
Пример 2Ь
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора δΟΕΤ2 (соединения (Ι.9)) и низкой дозы инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с высокой дозой инсулина (инсулина гларгин). Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 6 ч у самцов крыс линии δρπ-ΐβίκ Ба\у1еу (Сг1:СБ) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5, 6 ч после введения инсулина в отдельности или в комбинации с ингибитором δΟΕΤ2. В момент 0 мин животным вводили (п=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор №С1. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора δΟΕΤ2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Апоуа (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие.
Результаты представлены на фиг. 2б. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное (низкая доза) или 6 МЕ/животное (высокая доза). Термин соед. А+низкая доза инсулина гларгин обозначает ингибитор δΟΕΤ2, то есть соединение (Ι.9) в дозе 10 мг/кг и инсулин гларгин в дозе 1,5 МЕ на одно животное. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для низкой дозы инсулина гларгин по сравнению с комбинацией или высокой дозы инсулина гларгин обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Через 6 ч после введения инсулин гларгин в низкой дозе снижает уровень глюкозы в крови на 22% по сравнению с контролем, при этом не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается снижение уровня глюкозы в крови на 49%, что находится в диапазоне значений для инсулина гларгина в высокой дозе (снижение на 44%). Оба курса лечения характеризуются значительным различием по сравнению с контролем. Сниженные уровни глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, не характеризуются статистически значимыми различиями по сравнению с группой животных, которым вводили высокую дозу инсулина гларгин.
Пример 3
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль ингибитора δΟΕΤ2 (соединения (Ι.9)), последовательно добавленного к инсулину (инсулину гларгин) по сравнению с инсулином в отдельности. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 8 ч у не голодавших самцов крыс линии δρΐΉ§^ Ба\у1еу (Сг1:СБ) возраста 8-9 недель в начале испытаний. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5, 6, 8 ч после введения. В момент 0 мин животным вводили инъекцией подкожно или инсулин гларгин (п=10) или изотонический раствор №С1 (п=5). В момент 120 мин мышей, леченных инсулином гларгин, рандомизировали в соответствии с уровнем глюкозы в крови и распределяли в 2 группы (п=5 в группе). Животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора δΟΕΤ2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Апоуа (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 3. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное. Термин инсулин гларгин/соед. А обозначает комбинацию инсулина гларгин в дозе 1,5 МЕ/животное и ингибитора δΟΕΤ2 в дозе 10 мг/кг. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для группы животных, получавших носитель, по сравнению с группой животных, получавших ингибитор δΟΕΤ2, обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Уровень глюкозы в период от 2 ч до 8 ч значительно снижается на 50% по сравнению с мышами, получавшими носитель.
- 21 026712
Пример 4
В следующем примере оценивали благоприятное действие ингибитора §ОЬТ2 (соединение (Ι.9)) в комбинации с инсулином (высвобождающим инсулин имплантатом) по сравнению с инсулином (высвобождающим инсулин имплантатом) в отдельности на содержание жира в организме. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам линии Зргадис ИаМсу (Сг1:СЭ) предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. Два раза в сутки животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора §ОЬТ2 в указанном носителе. В дополнительных группах крысам в шею подкожно имплантировали 1 или 2 высвобождающих инсулин имплантата. Ингибитор §ОЬТ2 вводили животным без имплантата инсулина или с 1 имплантатом инсулина. В день 27 измеряли содержание жира в организме методом ЯМР. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Аиоуа/двухвыборочного ΐ-критерия для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 4. Термин соед. А обозначает ингибитор §ОЬТ2 в дозе 10 мг/кг. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для группы животных с 1 имплантатом по сравнению с животными, получавшими комбинацию 1 имплантата и ингибитора §ОЬТ2 (обозначены термином соед.А+1 имплантат), обозначены крестиками (один символ, р< 0,05, два символа, р< 0,01, три символа, р< 0,001). Высвобождающие инсулин имплантаты значительно повышают содержание жира в организме (1 имплантат: +83%, 2 имплантата: +72%) по сравнению с контролем. Комбинация 1 имплантата и ингибитора §ОЬТ2 (обозначена термином соед. А+1 имплантат) значительно снижает содержание жира по сравнению с крысами, получавшими только 1 имплантат.
Пример 5
Лечение пациентов с диагнозом диабет типа 1 фармацевтической композицией по изобретению в дополнение с кратковременным улучшением состояния метаболизма глюкозы, может вносить вклад в устойчивое удовлетворительное состояние метаболизма в течение продолжительного периода. Такое состояние можно наблюдать у пациентов, которых лечили в течение продолжительного периода, например, от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, фармацевтической композицией по изобретению, и по сравнению с пациентами, которых лечили только инсулином. Доказательство успешного лечения по сравнению с лечением только одним инсулином заключается в том, что отсутствует повышение уровня глюкозы в крови натощак и/или содержания НЬА1с, но при этом наблюдаются снижение частоты событий гипогликемии, отклонений от нормы уровня глюкозы или потребности в инсулине. Другое доказательство успешного лечения заключается в том, что у значительно меньшего процента пациентов, леченных фармацевтической композицией по изобретению, по сравнению с пациентами, леченными только одним оптимизированным инсулином, ухудшается состояние метаболизма глюкозы (например, увеличение содержания НЬА1с до >6,5% или >7%). Например, можно исследовать влияние ингибитора §ОЬТ2 (прежде всего соединения (Ι.9), например, в дозе 10 или 25 мг один раз в сутки) в качестве дополнения к инсулину в отношении безопасности и эффективности в ходе клинических испытаний с участием 30 пациентов с диабетом типа 1 (например, с использованием инсулиновых насосов или курса лечения инсулином пролонгированного действия.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, отличающееся тем, что вводится комбинация ингибитора §ОЬТ2 и инсулина.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулин представляет собой инсулин пролонгированного действия, в частности инсулин гларгин.
  3. 3. Применение ингибитора §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, отличающееся тем, что ингибитор §ОЬТ2 вводится с инсулином.
  4. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что у указанного пациента наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение инсулином, в частности несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии.
  5. 5. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 типа.
  6. 6. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, предпочтительно у пациентов с поздней стадией сахарного диабета типа 2, предпочтительно пациентов с дополнительным диагнозом избыточной
    - 22 026712 массы тела, ожирения (включая ожирение класса Ι, ΙΙ и/или ΙΙΙ), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
  7. 7. Применение ингибитора 8ОЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, что ингибитор 8ОЬТ2 вводится совместно с инсулином.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что ингибитор 8ОЬТ2 и инсулин вводятся пациенту в комбинации или поочередно.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что у пациента наблюдается одно, два или более из следующих состояний:
    (a) сахарный диабет 1 типа;
    (b) необходимость в лечении инсулином;
    (c) латентный аутоиммунный диабет у взрослых (ΕΑΌΑ).
  10. 10. Применение по любому из пп.1-9, в котором пациент представляет собой индивидуума, у которого диагностировано по меньшей мере одно состояние, выбранное из группы, состоящей из избыточной массы тела, ожирения, висцерального ожирения и центрального ожирения.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что количество ингибитора 8ОЬТ2 составляет 1-50 мг/сут.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-11, включающее дополнительный противодиабетический агент, который представляет собой линаглиптин, включая его фармацевтически приемлемые соли.
EA201300550A 2010-11-08 2011-11-07 Применение ингибитора sglt2 EA026712B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10190303 2010-11-08
EP11151059 2011-01-17
PCT/EP2011/069532 WO2012062698A1 (en) 2010-11-08 2011-11-07 Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300550A1 EA201300550A1 (ru) 2014-02-28
EA026712B1 true EA026712B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=44906182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300550A EA026712B1 (ru) 2010-11-08 2011-11-07 Применение ингибитора sglt2

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20120283169A1 (ru)
EP (2) EP3539540A1 (ru)
JP (3) JP2013541576A (ru)
KR (3) KR102232451B1 (ru)
CN (2) CN106177957A (ru)
AP (1) AP2013006813A0 (ru)
AR (1) AR083787A1 (ru)
AU (1) AU2011328231B2 (ru)
BR (1) BR112013011968A2 (ru)
CA (1) CA2813661C (ru)
CL (1) CL2013001104A1 (ru)
CO (1) CO6781465A2 (ru)
EA (1) EA026712B1 (ru)
EC (1) ECSP13012661A (ru)
IL (1) IL225597A0 (ru)
MA (1) MA34640B1 (ru)
MX (1) MX356491B (ru)
NZ (1) NZ608829A (ru)
PE (1) PE20140244A1 (ru)
PH (1) PH12018500767A1 (ru)
SG (1) SG189249A1 (ru)
WO (1) WO2012062698A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
KR20240017116A (ko) * 2013-12-17 2024-02-06 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과 동물에서 대사 장애의 치료
ES2951127T3 (es) 2014-01-23 2023-10-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
US10688116B2 (en) 2014-04-01 2020-06-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104473920A (zh) * 2014-12-20 2015-04-01 长沙佰顺生物科技有限公司 一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法
AU2016310535B2 (en) 2015-08-27 2021-08-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
CN110092768A (zh) * 2018-04-23 2019-08-06 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的组合物及使用方法
CN110327355B (zh) * 2019-08-12 2021-06-04 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和sglt-2抑制剂的组合产品
EP4025197A4 (en) * 2019-09-04 2023-09-13 The Regents Of The University Of Michigan SGLT INHIBITORS AND THEIR USES
US20210093698A1 (en) * 2019-09-13 2021-04-01 Sanofi Treatment of type 2 diabetes mellitus

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034489A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method for their production
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008116179A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303372B6 (cs) 1999-08-31 2012-08-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1344780A4 (en) 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
HU228915B1 (en) 2000-12-28 2013-06-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof
MXPA04009229A (es) 2002-03-22 2004-11-26 Kissei Pharmaceutical Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno.
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1980560B1 (en) 2003-03-14 2011-05-25 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives for the treatment of diabetes
BRPI0413232B8 (pt) 2003-08-01 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1989191B1 (en) 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
JP5596545B2 (ja) 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP5600328B2 (ja) 2009-02-13 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用
NZ710575A (en) * 2009-04-16 2016-06-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes mellitus
WO2010138535A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20140088027A1 (en) * 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP5876170B2 (ja) * 2015-01-13 2016-03-02 株式会社平和 遊技機

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034489A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method for their production
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008116179A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Also Published As

Publication number Publication date
MA34640B1 (fr) 2013-11-02
KR20130125365A (ko) 2013-11-18
KR20190134820A (ko) 2019-12-04
EP2637648A1 (en) 2013-09-18
PE20140244A1 (es) 2014-03-09
MX356491B (es) 2018-05-31
KR20180095100A (ko) 2018-08-24
CA2813661A1 (en) 2012-05-18
MX2013005095A (es) 2013-07-05
JP2013541576A (ja) 2013-11-14
CL2013001104A1 (es) 2013-08-23
JP6515121B2 (ja) 2019-05-15
KR102232451B1 (ko) 2021-03-26
US20120283169A1 (en) 2012-11-08
PH12018500767A1 (en) 2019-03-25
ECSP13012661A (es) 2013-08-30
US20220152159A1 (en) 2022-05-19
WO2012062698A1 (en) 2012-05-18
CO6781465A2 (es) 2013-10-31
CN106177957A (zh) 2016-12-07
AU2011328231A1 (en) 2013-04-18
JP2015143285A (ja) 2015-08-06
NZ608829A (en) 2015-08-28
JP2017075196A (ja) 2017-04-20
EA201300550A1 (ru) 2014-02-28
AP2013006813A0 (en) 2013-04-30
JP6141907B2 (ja) 2017-06-07
US20140256624A1 (en) 2014-09-11
EP3539540A1 (en) 2019-09-18
IL225597A0 (en) 2013-06-27
AR083787A1 (es) 2013-03-20
KR102051285B1 (ko) 2019-12-17
SG189249A1 (en) 2013-06-28
CN103282030A (zh) 2013-09-04
US20200397867A1 (en) 2020-12-24
AU2011328231B2 (en) 2015-09-17
BR112013011968A2 (pt) 2016-08-30
CA2813661C (en) 2020-06-02
US20180193427A1 (en) 2018-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026712B1 (ru) Применение ингибитора sglt2
US20170305952A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP1928499B1 (en) Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
ES2906115T3 (es) Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
TWI481620B (zh) 醫藥組合物、治療方法及其用途
RU2623023C2 (ru) Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
JP2013540801A (ja) 代謝異常の治療のための組合せ医薬
US20180104268A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
CN112316150B (zh) 一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物
EP3158995B1 (en) Meglumine for reducing high triglyceride levels
CN117835981A (zh) 控制血糖水平和治疗糖尿病及相关疾患的方法
US20210100872A1 (en) Pharmacological Formulation Comprising Cyclo (HIS-PRO) As Effective Ingredient For Preventing Or Treating Diabetes Mellitus
WO2022061962A1 (zh) 一种l型氨基酸转运蛋白抑制剂或拮抗剂有效干预糖尿病的方法
DOĞANTEKIN et al. TYPE 2 DIABETES MELLITUS
CN114794487A (zh) 一种治疗糖尿病的方法
Hahr et al. Glucose Control in Diabetes Mellitus and Kidney Disease
MX2009012310A (es) Metodo de tratamiento de diabetes tipo 2 que comprende terapia de adicion a metformina.
OA16387A (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM