EA022037B1 - Копреципитат, включающий ингибитор фосфодиэстеразы-5 (pde-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель, его получение и применение - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (PDE-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый сополимер-носитель, состоящий из 2 или более различных производных акриловой кислоты, способу получения данного копреципитата, а также лекарственному средству, включающему копреципитат по изобретению, способу получения данного лекарственного средства и применению данного лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых необходимо терапевтическое ингибирование фосфодиэстеразы-5.

Description

Данное изобретение относится к копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый сополимер-носитель, состоящий из 2 или более различных производных акриловой кислоты, способу его получения, а также лекарственному средству, включающему копреципитат по изобретению, способу получения данного лекарственного средства и применению данного лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых терапевтически необходимо ингибирование фосфодиэстеразы-5.

Недостатком многочисленных действующих веществ, которые потенциально представляют интерес для применения в качестве лекарственного средства, является то, что они труднорастворимы в водных растворах или воде. С плохой растворимостью данных действующих веществ связано медленное высвобождение действующих веществ. Таким образом, не гарантирована быстрая и достаточная для достижения необходимого эффекта биодоступность действующего вещества в организме.

В частности, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибиторы), такие как, например, сильденафил, варденафил или тадалафил, невыгодно отличаются плохой растворимостью в водном растворе или соответственно в воде. Это ухудшает как их переработку, так и биодоступность.

Возможность для улучшения растворимости труднорастворимых действующих веществ основана на увеличении поверхности частиц действующего вещества с помощью измельчения или микронизирования, как обнаружено в 01/08688. Из \УО 01/08688 известен оральный состав с быстрым высвобождением. Желаемой растворимости или соответственно высвобождения можно достичь с помощью измельчения тадалафила до размера частиц менее 40 мкм. Однако измельчение или микронизирование действующего вещества имеет недостатки, как, например, образование агломератов. Вследствие этого образуются частицы с трудноопределимым размером и плохой растворимостью. Кроме того, возможность образования статического заряда в действующем веществе отрицательно сказывается на обрабатываемости. Следующим возможным недостатком является плохая текучесть измельченного действующего вещества. В частности, для прессования в таблетки или наполнения капсул необходимы дополнительные стадии обработки, как, например, гранулирование. Часто несмотря на маленький размер частиц необходимо добавлять много поверхностно-активных веществ для того, чтобы достигать удовлетворительной растворимости. Наконец, получение данных составов является сложным и дорогостоящим.

Способ получения дисперсии твердых веществ, содержащей труднорастворимое действующее вещество, описан в \УО 96/38131. Растворимость действующего вещества должна была улучшиться с помощью копреципитации, однако испытания высвобождения действующего вещества тадалафила показали, что таблетки, которые содержали данный копреципитат, высвобождали действующее вещество очень медленно (см. также пример 1 данной работы).

Поэтому задачей данного изобретения является предоставить копреципитат с труднорастворимым в водном растворе ингибитором фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитором), который высвобождает действующее вещество быстрее, чем известные из состояния техники копреципитаты, и вместе с этим обеспечивает быструю биодоступность в организме человека.

Неожиданно оказалось, что копреципитат, включающий труднорастворимый в водном растворе или соответственно в воде ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и по меньшей мере один фармацевтически совместимый носитель, причем фармацевтически совместимый носитель представляет собой сополимер, состоящий из 2 или более различных производных акриловых кислот, и/или фармацевтический совместимый носитель представляет собой ацетат целлюлозы, производное крахмала или олигосахарид, гарантирует быстрое высвобождение и биодоступность ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ5-ингибитора).

При этом понятие биодоступность применяется так, как известно специалистам, и обозначает фармацевтический измеряемый параметр для доли материала, который неизмененным поступает в распоряжение в системном кровообращении. Биодоступность указывает, как быстро и в каком объеме материал поглощается и поступает в распоряжение в месте действия.

Преципитация, также называемая осаждением или выпадением в осадок, является обозначением способа полного или частичного осаждения растворенного материала в виде нерастворимого осадка в форме кристаллов, хлопьев или капель с помощью добавления другого пригодного вещества. В данном способе не имеет значения, изменяет ли осаждающее вещество химический состав растворенного материала. В одном частном случае преципитации, так называемой копреципитации, также называемой соосаждение, осадок материала смешан с веществом, которое содержится в растворителе, и при выпадении в осадок также содержится в осадке.

Под преципитатом или осадком в общем смысле понимают выпавшее в осадок химическое соединение в присутствии веществ, которые являются растворимыми. Соответственно копреципитат представляет собой смешанное с другим веществом осажденное химическое соединение.

В КЬаи М.А. е! а1. (§.Т. ΡΙιαπηα §шепсе8 7 (6) 483-490, 1997) сообщается о копреципитате ибупрофена с полимерами сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, таких как ΕιιύιηβίΙ (эудрагит) и СатЬоро1 (карбопол). Полученные из копреципитата ибупрофен/эудрагит §100 таблетки не высвобождают действующее вещество практически полностью в течение как можно более короткого времени, а

- 1 022037 имеют контролируемое высвобождение действующего вещества в течение 8 ч. Вместе с этим неожиданно оказалось, что в случае ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор), который, в частности, получил известность как средство для повышения потенции (например, виагра), в случае копреципитата по изобретению наблюдалось необходимое быстрое высвобождение (а не контролируемое высвобождение через длительный промежуток времени).

Поэтому объектом данного изобретения является копреципитат, включающий ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и по меньшей мере один фармацевтически совместимый носитель, причем фармацевтически совместимый носитель представляет собой сополимер, состоящий из 2 или более различных производных акриловой кислоты общей формулы (I)

(I) причем в каждом из 2 или боле различных производных акриловой кислоты независимо друг от друга

К1 представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный Οι-Ο₆ алкильный радикал, η равно 0 или 1,

ЛЬК представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁ -С₆ алкиленовый радикал,

О представляет собой Н или -ОК2, -ΝΚ2Κ3 или -Ν' К2К3К4, причем К2, КЗ и К4 каждый независимо друг от друга представляют собой неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкильный радикал;

и/или фармацевтически совместимый носитель представляет собой ацетат целлюлозы, производное крахмала или олигосахарид.

Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ), а точнее 3',5'-циклонуклеотидфосфодиэстеразы представляют собой 5 групп ферментов, которые расщепляют кесопб шеккепдег (вторичные посредники), такие как сАМР (цАМФ) и сОМР (цГМФ), до ΑΜΡ (АМФ) и ΟΜΡ (ГМФ). Из-за участия вторичных посредников в передаче сигналов в клетках они представляют собой интересную фармакологическую цель. Отличают семь различных подтипов, которые по-разному локализованы в тканях в организме человека. Фосфодиэстераза-5 (ΡΌΕ-5) - название фермента, который расщепляет сложноэфирные связи фосфорной кислоты в цГМФ, и при этом образуется 5'-ГМФ. У людей фосфодиэстераза-5 встречается в гладкой мускулатуре пещеристого тела пениса (согрик сауегпокиш ретк) и легочной артерии. Блокирование расщепления цГМФ с помощью ингибирования ΡΌΕ-5 (например, с помощью сильденафила) приводит к усилению сигналов в расслабляющих проводящих путях и особенно к повышенному кровоснабжению в пещеристом теле пениса и к понижению давления в кровеносных сосудах легких.

Исходя из этого, понятие ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) обозначает, в общем, соединения, которые посредством особого взаимодействия, но не денатурированием или подобным, ингибируют ΡΌΕ-5. Таким образом, повышается концентрация цГМФ, что, например, приводит к расслаблению мускулатуры и вместе с этим к эрекции пениса или соответственно к падению артериального давления в легких. ΡΌΕ-5-ингибиторы, в частности, применяют для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертонии.

В частности, под специфическим ингибированием понимают ингибирование, если соответствующий ΡΌΕ-5 ингибитор ингибирует ΡΌΕ-5 со значением 1С₅₀ менее чем 100 нМ, в частности менее чем 10 нМ.

В связи с этим, понятие 1С₅₀ необходимо для оценки эффективности ингибирования определенного фермента фосфодиэстеразы (ΡΌΕ фермента), в данном случае ΡΌΕ-5. 1С₅₀ указывает концентрацию соединения, которая приводит к 50% ингибированию фермента в 8ш§1е боке геропке-экспериментах. Определение значения 1С₅₀ для соединения можно проводить, например, с помощью известного лабораторного метода (см. в СЬеЬд Υ. е! а1., ВюсЬеш. ΡΗα^α^Ι., 22, 35, рр. 3099-3108 (1973)). Предпочтительно ΡΌΕ-5-ингибиторы являются избирательными для ингибирования ΡΌΕ-5, то есть они ингибируют ΡΌΕ-5 предпочтительно по сравнению с другими фосфодиэстеразами. Далее, данные ингибиторы ΡΌΕ-5 отличаются следующими характерными признаками:

(1) значение 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-5 по меньшей мере в 100 раз меньше, чем значение 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-6;

(2) значение 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-5 по меньшей мере в 1000 раз меньше, чем значение 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-Κ; и (3) значение 1С₅₀ для ингибирования ΡΌΕ-5 меньше чем 10 нМ.

Предпочтительные ингибиторы ΡΌΕ-5 ингибируют ΡΌΕ-5 избирательно по сравнению с ΡΌΕ-6 и ΡΌΕ-К. Эта избирательность отражается в отличие 1С₅₀. Данное отличие выражают как отношение ΡΌΕ6/ΡΌΕ-5 значений 1С₅₀, то есть отношение значения 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-6 к значению 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-5 (ΡΌΕ-6/ΡΌΕ-5) больше 100, предпочтительно больше 300 и особенно предпочтительно больше 500 мкм.

Таким же образом отношение значения 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-К к значению 1С₅₀ ингибирования

- 2 022037

ΡΌΕ-5 (ΡΌΕ-1ο/ΡΌΕ-5) больше 1000, предпочтительно ингибиторы показывают отличие более чем в 3000 раз между ингибированием ΡΌΕ-5 и ингибированием РЭЕ-1е. предпочтительно более чем в 5000 раз между значениями 1С₅₀ ингибирования ΡΌΕ-5 и ΡΌΕ-1ο. Эффективность ингибитора, как демонстрирует значение 1С₅₀ для ингибирования ΡΌΕ-5, составляет менее 10 нМ, предпочтительно менее 5 нМ, особенно предпочтительно менее 2 нМ и наиболее предпочтительно менее 1 нМ.

Примеры применяемых ингибиторов ΡΌΕ-5 включают следующие вещества: запринаст, ΜΥ5445, дипиридамол, варденафил, сильденафил и тадалафил. Далее, ΡΌΕ-5 ингибиторы описаны, например, в И8 6548490; υδ 2003/0139384, \νϋ 94/28902 и \νϋ 96/16644. Свойства копреципитата по изобретению положительно сказываются, в частности, на труднорастворимых ΡΌΕ-5-ингибиторах, так что копреципитат особенно предпочтительно включает труднорастворимые, в частности, в воде или водных растворах ингибиторы ΡΌΕ-5.

Под носителем в основном понимают вещество, к которому могут быть прикреплены другие вещества и в котором согласно данному значению также другие вещества могут образовывать включения. Таким образом, данные вещества могут переносить другие вещества. В самом широком смысле понятие носитель включает один или несколько совместимых друг с другом, а также с активным фармацевтическим компонентом твердых или жидких носителей. Предпочтительно в данном изобретении носители являются твердыми.

Выражение фармацевтически совместимый относится к веществу, которое, как правило, не вызывает никаких существенных раздражений, осложнений любого типа или даже токсичности при лечении субъекта и не ухудшает биологической активности и свойств действующих компонентов и даже может их улучшать или вступать с ними во взаимодействие.

Понятие полимер относится к химическому соединению, которое состоит из цепей молекул или разветвленных молекул (макромолекул), которые образованы из одинаковых или однотипных структурных элементов, так называемых мономеров. Следовательно, в связи с данным изобретением понятие сополимер относится к полимеру, который составлен из двух или более различных мономерных структурных элементов. Понятие акриловая кислота в связи с данным изобретением употребляется так, как известно специалистам, и относится к пропеновой кислоте, также известной как 2-пропеновая кислота, этиленкарбоновая кислота или винилкарбоновая кислота.

Применяемое в связи с понятием сополимер понятие производное акриловой кислоты относится к акриловой кислоте и ее производным, причем оно относится как к сложным эфирам акриловой кислоты, так и к производным метакриловой кислоты, таким как, например, бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил) метакрилат или метилметакрилат. Из данных производных акриловой кислоты можно получать сополимеры, которые пригодны в качестве носителей.

Сополимерами, которые пригодны в качестве носителей, являются среди других так называемые акриловые полимеры марки ΕιιάπίβίΙ (эудрагит) (ΕνοηίΕ КоЬт СтЬН, Дармштадт). Как пример в этой связи упомянут Бийгаёй Ε, который представляет собой сополимер с катионным характером на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального сложного эфира метакриловой кислоты в соотношении 1:2:1 со средней молекулярной массой примерно 150000, химическое обозначение которого поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат].

Следующие марки ΕιιάπίβίΙ - это среди других ΕιιάπιφΙ Ρδ 30 Ό (сополимер из метакриловой кислоты, метакрилата и метилметакрилата в соотношении 10:65:25), марка ΕιιάπίβίΙ Ь (сополимер на основе метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты или этилакрилата), ΕιιάπίβίΙ ΝΕ 30 Ό (сополимер с нейтральным характером на основе этилакрилата и метилметакрилата), марка Вийгадй КЬ (сополимеры на основе сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с незначительным содержанием четвертичных аммонийных групп), марка ΕνιάπίβΗ Κδ (сополимеры на основе сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот) и марка ΕυάΓαβίΙ δ (сополимеры на основе метакриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты).

Предпочтительно в рамках данного изобретения применяют ΕυάΓαβίΙ Ε с химическим обозначением поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат].

Целлюлоза (суммарная формула (С₆Н₁₀О₅)_П) представляет собой основной компонент растительных клеточных перегородок (массовая доля 50%) и вместе с этим самое часто встречающееся органическое соединение на Земле. Целлюлоза также является самым часто встречающимся полисахаридом. Глюкоза представляет собой неразветвленный полисахарид, который состоит из от нескольких сотен до десяти тысяч молекул β-Ό-глюкозы ((1 —>4) β-гликозидная связь) или соответственно элементов целлюлозы. Целлюлоза образуется в плазматической мембране и связывается между собой в волокнистую структуру. Пространственным расположением волокон целлюлозы управляют микротрубочки. Технически целлюлозу получают в виде так называемой клетчатки из древесины.

Понятие ацетат целлюлозы в связи с данным изобретением применяют так, как известно специалистам, и данное понятие относится к сложному эфиру уксусной кислоты и целлюлозы, который технически можно получить в ходе реакции хлопкового пуха или клетчатки с ангидридом уксусной кислоты в уксусной кислоте или метиленхлориде в качестве растворителя с добавлением сильной кислоты, такой

- 3 022037 как серная или перхлорная кислота в качестве катализаторов, периодическим способом. В обиходе ацетат целлюлозы также обозначают как ацетилцеллюлозу, ее первоначальным торговым названием является Ьопагй. Ацетат целлюлозы представляет собой термопластичный полимер с различной степенью прозрачности, который пригоден в качестве связующего средства для таблеток.

Предпочтительно ацетат целлюлозы в рамках данного изобретения применяют в виде ацетата фталата целлюлозы (в том числе также известного под сокращенным названием С-А-Р), который может быть получен с помощью реакции частичного уксуснокислого сложного эфира целлюлозы с ангидридом фталевой кислоты. Следующим предпочтительным ацетатом целлюлозы в рамках данного изобретения является ацетат фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Крахмал представляет собой полисахарид с формулой (С₆Н₁₀О₅)_п, который состоит из элементов αΌ-глюкозы, которые связаны друг с другом гликозидными связями. Поэтому макромолекула относится к углеводам. Обычно крахмал находится в клетках растений в форме упорядоченных зерен. Данные зерна крахмала имеют, в зависимости от вида растения, различные размер и форму. Крахмал состоит из варьируемых процентных долей амилозы (примерно 20-30%), которая имеет линейную цепь со спиралевидной (винтообразной) структурой, которая связана только а-1,4-гликозидными связями, и из амилопектина (примерно 70-80%) с а-1,6-гликозидными и а-1,4-гликозидными связями.

Получение производных крахмала преследует различные цели, в частности его проводят для достижения снижения температуры клейстеризации крахмала, для повышения стабильности раствора или для влияния на другие свойства (растворов) с помощью изменения полярного характера полисахаридов. Модифицирование крахмалов можно проводить, например, изменением соотношения амилоза/амилопектин, предварительной клейстеризацией, частичным гидролитическим разложением или химическим модифицированием.

Примерами производных крахмала в связи с копреципитатом по изобретению являются крахмалы, сложные эфиры крахмалов, такие как ксантогенат (О,8-диалкиловый сложный эфир), а также соответствующие ацетаты, фосфаты, сульфаты и нитраты, а также сшитые крахмалы или замещенный ноктенилсукцинат крахмала.

Понятие олигосахариды в данной работе применяют так, как известно специалистам, и оно относится к молекулам, которые образуются с помощью конденсации от 2 до примерно 10 моносахаридов. При этом могут образовываться линейные, разветвленные и циклические олигосахариды. В противоположность полисахаридам свойства олигосахаридов соответствуют еще в значительной мере свойствам моносахаридов. Олигосахариды в свободной форме встречаются главным образом в растениях и состоят преимущественно из гексоз, реже из пентоз или аминосахаров. Применяют дисахариды, трисахариды и тетрасахариды.

Предпочтительными олигосахаридами в рамках данного изобретения являются дисахариды. Понятие дисахариды применяется так, как известно специалистам, и относится к углеводам, которые в большинстве имеют брутто формулу С₁₂Н₂₂О₁₁ и образованы из двух простых, связанных гликозидными связями молекул моносахаридов (Ό-глюкоза, Ό-фруктоза и др.). Дисахариды встречаются либо свободными в виде сахарозы или в виде составных частей олиго- и полисахаридов (целлобиоза), либо связанные гликозидными связями с растительными красящими веществами и другими растительными компонентами (с агликонами, как, например, антоцианидинами). Важнейшими дисахаридами являются целлобиоза, мальтоза (солодовый сахар), лактоза (молочный сахар) и сахароза (тростниковый сахар). Предпочтительными дисахаридами в связи с копреципитатом по изобретению являются мальтоза, лактоза и сахароза.

Далее, ацетат целлюлозы в копреципитате по изобретению представляет собой диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, неполный гидролизат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы или ацетат бутират целлюлозы, причем ацетат бутират целлюлозы или ацетат фталат целлюлозы являются особенно предпочтительными. Кроме того, производные крахмала в копреципитате по изобретению представляют собой сшитые крахмалы, ацетилированные крахмалы или замещенные н-октенилсукцинаты крахмала.

В одном предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к варианту осуществления копреципитата, в котором сополимер состоит из 2 или более, в частности 2, 3, 4 или 5, прежде всего 3 различных производных акриловой кислоты общей формулы (I), причем в каждом из 2 или более различных производных акриловой кислоты независимо друг от друга

К1 представляет собой Н или неразветвленный С1-С4 алкильный радикал, метил, этил, пропил или бутил, в частности метил, п равно 0 или 1, в частности 1,

ЛЬК представляет собой неразветвленный С1-С4 алкиленовый радикал, метилен, этилен, пропилен или бутилен, в частности метилен, этилен или бутилен,

О представляет собой Н или -ΝΚ2Κ3, причем К2 и КЗ каждый независимо друг от друга представляют собой неразветвленный С₁-С₄ алкильный радикал, метил, этил, пропил или бутил, в частности метил.

Альтернативно или дополнительно ацетат целлюлозы представляет собой диацетат целлюлозы,

- 4 022037 триацетат целлюлозы, неполный гидролизат целлюлозы или ацетат бутират целлюлозы, в частности ацетат бутират целлюлозы или ацетат фталат целлюлозы, и/или производное крахмала представляет собой сшитый крахмал, ацетилированный крахмал или замещенный н-оцетилсукцинат крахмала, и/или олигосахарид представляет собой дисахарид, как, например, мальтоза, лактоза или сахароза.

В частности, предпочтительно сополимер в копреципитате по изобретению представляет собой Еибгадй марки Е, химическое обозначение которого поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат].

Следовательно, данное изобретение в следующем варианте осуществления относится к вышеописанному копреципитату, причем сополимер представляет собой поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат].

Понятие раствор в данной работе применяется так, как известно специалистам, и относится в самом широком смысле слова к гомогенной смеси различных веществ, причем даже самые маленькие части объема имеют одинаковый состав. Под растворами в узком смысле понимают жидкие смеси по меньшей мере из двух компонентов, в которых участники находятся в молекулярно-дисперсном виде в различных массовых соотношениях. В растворе по меньшей мере один компонент имеет функцию растворителя, возможны также растворы, в которых применяют два растворителя для растворения вещества, предпочтительно твердого вещества. Частицы растворенного вещества в растворе окружены сольватной оболочкой растворителя или растворителей.

Раствор в связи с копреципитатом по изобретению представляет собой также раствор, который наряду с солями дополнительно может содержать также, например, кислоты или основания, предпочтительно кислоты.

Предпочтительным растворителем при этом является вода. Водный раствор соответственно представляет собой раствор, в котором в качестве растворителя преимущественно содержится вода.

Растворимость вещества показывает, в каком количестве чистое вещество может раствориться в растворителе. Следовательно, растворимость обозначает свойство вещества смешиваться с гомогенным распределением частиц (таких как атомы, молекулы или ионы) с растворителем. В большинстве случаев растворитель представляет собой жидкость.

В каких жидкостях хорошо растворимо твердое вещество, зависит от молекулярных свойств вещества и жидкости. Таким образом, подобные солям вещества (ионные связи) растворимы почти только в полярных растворителях, таких как вода или фтороводород (НЕ). Многие лиофильные, например воскообразные, вещества, напротив, растворимы только в органических растворителях, таких как бензин (неполярный растворитель). Полярный в данном случае означает то, что молекулы растворителя имеют дипольный момент и поэтому вступают во взаимодействие с заряженными частицами (ионами) или также, со своей стороны, полярными молекулами растворенного вещества, однако без вступления в реакцию. Полярность растворителей является измеряемой. Различные полярности и вместе с этим различные растворимости широко применяют в хроматографии.

Возможную классификацию растворимости дают с помощью максимального количества растворенного вещества. Вещество, растворимое в количестве менее 0,1 мг/мл, считают труднорастворимым, от 10 до 33 мг/мл - умеренно растворимым, и при растворимости более 100 мг/мл - хорошо растворимым.

Труднорастворимым веществом является, например, тадалафил, который согласно νθ 01/08687 растворим в воде только в количестве 2 мг/мл.

В одном варианте осуществления данного изобретения ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5ингибитор) труднорастворим в воде. Вследствие этого данное изобретение относится предпочтительно к копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) труднорастворим в воде.

Классификация вещества может также относиться к другим чистым растворителям. Таким образом, понятие труднорастворим в воде относится к вышеупомянутому определению труднорастворимого вещества в воде как в чистом растворителе.

В одном предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый компонент, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) труднорастворим в водном растворе, в частности в воде, и представляет собой сильденафил, варденафил или тадалафил, в частности тадалафил.

Наряду с самым широко известным в обществе ΡΌΕ-5-ингибитором сильденафилом (У1адга®), прежде всего тадалафил оказался высокоэффективным ΡΌΕ-5-ингибитором. Тадалафил (ЮТАС название (6К,12аК)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,2,3,6,7,12,12а-октагидропиразино[2,1:6,1]пиридо[3,4-Ь] индол-1,4-дион), например, в форме орального состава применялся для лечения эректильной дисфункции (см., например, νθ 01/08688). Получение данного действующего вещества может, например, происходить согласно Эоидйап А. е! а1. (2003), 1. Меб. Сйет., 46, 4533-4542, в котором оно обозначено как (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексигидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]

- 5 022037 индол-1,4-дион.

Как было упомянуто выше, ΡΌΕ-5 расщепляет сложноэфирные связи фосфорной кислоты в цГМФ, при этом образуется 5'-ГМФ. Наряду с ΡΌΕ-5 существуют другие, расщепляющие цГМФ-фосфодиэстеразы. Однако они функционально отличаются от ΡΌΕ-5, например им необходимы кофакторы или они также расщепляют цАМФ. Если фосфодиэстеразы участвуют в передаче визуальных сигналов, их обозначают номером 6, если они нуждаются в марганце как кофакторе, их обозначают номером 9. ΡΌΕ11 расщепляет как цАМФ, так и цГМФ.

Предпочтительными ингибиторами ΡΌΕ-5, которые применяют в рамках данного изобретения, являются сильденафил, варденафил и тадалафил. Сильденафил является международным непатентованным названием соединения 1 -{[3 -(1 -метил-7 -оксо-3 -пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-П]пиримидин-5 -ил)4-этоксифенил]сульфонил}-4-метилпиперазин, который больше известен под торговым названием У1адга® для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Сильденафил был первым лекарственным веществом в классе действующих веществ ингибиторов ΡΌΕ-5. Варденафил является непатентованным названием действующего вещества 1-{[3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,1-дигидроимидазо[5,1-1][1,2,4] триазин2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил}-4-этилпиперазин, который предлагается под торговыми названиями Ьеуйга® или УКап/а® для лечения эректильной дисфункции. Тадалафил (ЮТАС название (6Р,12аР)-6(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4,6,7,12,12а-октагидропиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-5Ь]индол-1,4дион) известен под торговым названием СлаПх® также для лечения эректильной дисфункции.

Имеющий период полураспада 17,5 ч тадалафил имеет значительно больший период полураспада по сравнению с сильденафилом и варденафилом. В то время как действие сильденафила держится от 4 до 6 ч и варденафила от 8 до 12, действие тадалафила продолжается до 36 ч. Обычно действие наступает через 1 ч после приема. Поэтому в рамках данного изобретения тадалафил является предпочтительным ΡΌΕ-5 -ингибитором.

Поэтому данное изобретение в следующем варианте осуществления относится к определенному выше копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтический совместимый носитель, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) представляет собой сильденафил, варденафил или тадалафил, в частности тадалафил.

В копреципитате по изобретению ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель присутствуют в массовом соотношении от 1:2 до 2:1, например в массовом соотношении 1:2, 1:1 и 2:1, причем принципиально возможны также массовые соотношения с дробными значениями. Предпочтительно в копреципитате по изобретению ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель присутствуют в массовом соотношении 1:1.

Таким образом, данное изобретение в следующем предпочтительном варианте осуществления также относится к копреципитату, включающему ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель являются такими, как определено выше, и при этом ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель находятся в массовом соотношении от 1:2 до 2:1, предпочтительно в массовом соотношении 1:1.

Под понятием массовое соотношение понимают значение, которое соответствует отношению масс по меньшей мере двух применяемых веществ или компонентов друг к другу. В противоположность простому значению точной массы применяемых веществ массовое соотношение показывает только постоянное соотношение масс применяемых веществ. Таким образом, массовое соотношение представляет собой общее значение для применяемых масс по меньшей мере двух веществ и в противоположность значениям точных масс не ограничено конкретным примером.

В одном следующем варианте осуществления копреципитата по изобретению ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) включен в фармацевтически совместимый носитель.

Понятие включенный обозначает в связи с копреципитатом по изобретению покрытие ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитора) фармацевтически совместимым носителем таким образом, что ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) в значительной мере окружен носителем.

Понятие включенный в связи с копреципитатом по изобретению относится также к такому копреципитату, в котором ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) полностью окружен фармацевтически совместимым носителем, однако никоим образом не ограничивается данным случаем. Поэтому понятие включенный в контексте данного изобретения относится также к такому копреципитату, в котором ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) не полностью окружен фармацевтически совместимым носителем, и соответственно также к такому копреципитату, в котором ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) только частично окружен фармацевтически совместимым носителем.

В особенно наглядном примере ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) может быть окружен фармацевтически совместимым носителем в виде сетки, ленты или спирали, при этом в этих случаях не происходит перекрывания или происходит лишь небольшое перекрывание областей носителя без образования сплошной оболочки вокруг ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитора). В простейшем случае ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) таким образом окружен фармацевти- 6 022037 чески совместимым носителем, что покрытие, которое фармацевтически совместимый носитель образует вокруг ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор), не является сплошным, а имеет дырки. Предпочтительно ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) полностью окружен фармацевтически совместимым компонентом.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения копреципитата по изобретению, включающий стадии:

a) растворение ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитора) и фармацевтически совместимого носителя в смеси апротонного полярного растворителя и протонного растворителя;

b) копреципитация ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимого носителя с помощью повышения протонного характера смеси растворителей и

c) отделение копреципитата от смеси растворителей.

Понятия копреципитат, ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель применяют в данном случае так, как было определено ранее.

Принципиально копреципитат получают осаждением по меньшей мере двух веществ, причем в данном случае одно вещество покрывает другое вещество предпочтительно полностью. В данном случае ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) является тем веществом, которое окружает вспомогательное вещество.

Понятие растворение или разведение хорошо известно специалистам и обозначает в контексте данного изобретения перевод по меньшей мере одного твердого вещества в жидкую фазу в растворителе. В этой связи специалистам также известно, что выбором параметров, таких как температура смеси растворителей и полярность каждого отдельного растворителя, а также перемешиванием раствора можно влиять на процесс растворения.

Понятие растворитель при этом применяется так, как известно специалистам, и обозначает в основном вещество, которое другое вещество может физическим путем переводить в раствор, а в узком смысле обозначает неорганические и органические жидкости, которые могут растворять другие газообразные, жидкие или твердые вещества. Предпосылкой для пригодности вещества в качестве растворителя является то, что в процессе растворения ни растворяющее, ни растворенное вещество, по существу, химически не изменяются, и, следовательно, компоненты раствора можно снова получить в исходном виде с помощью физических способов разделения, таких как дистилляция, кристаллизация, сублимирование, выпаривание или абсорбция. В этой связи специалистам известно, что процесс растворения твердых веществ в растворителе можно улучшить депротонированием или протонированием по меньшей мере одного растворяемого вещества с помощью данного растворителя. Протонирование или депротонирование по меньшей мере одного растворяемого вещества с помощью растворителя не является какойлибо химической реакцией данного вещества. В широком смысле, прежде всего в технике, под понятием растворитель часто также понимают диспергирующие средства, которые при нормальных температуре и давлении представляют собой жидкости и служат для того, чтобы другие вещества растворять, эмульгировать или суспендировать, для того, чтобы сделать возможной их дальнейшую обработку (например, разбавитель для лака) или удаление (например, пятновыводитель).

В связи с определением понятия растворитель необходимо указать на то, что в основном словоупотреблении обычное понятие растворитель равносильно применяемому в рамках данного изобретения понятию растворитель.

В случае неорганических растворителей отличают, с одной стороны, содержащие протоны (или водород) растворители, например Н₂О, жидкий ΝΗ₃, Н₂3, синильная кислота и ΗΝΟ₃) и не содержащие протоны растворители (жидкие ЗО₂, Ν₂Ο₄, N001, ЗеОС1₂, 1С1, ВгР₃, Л§С1₃, НдВг₂ и т.д.) и, с другой стороны, водные и неводные растворители.

В группу неводных растворителей попадают также органические растворители. Представителями органических растворителей являются спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, октанол, циклогексанол, гликоли (этиленгликоль, диэтиленгликоль), простые эфиры и гликоли простых эфиров (диэтиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, простые моно-, ди-, триэфиры полиэтиленгликоля), кетоны (ацетон, бутанон, циклогексанон), сложные эфиры (сложные эфиры уксусной кислоты, сложные эфиры гликолей), амиды и другие азотные соединения (диметилформамид, пиридин, Ν-метилпирролидон, ацетонитрил), соединения серы (сероуглерод, диметилсульфоксид, сульфолан), нитросоединения (нитробензол), галогенуглеводороды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, три-, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорфторуглерод), углеводороды (бензины, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, декалин, терпеновые растворители, бензол, толуол, ксилол).

Понятие протонный растворитель обозначает такие растворители, которые содержат протоны или высвобождают протоны и/или могут образовывать водородные мостики, например вода, спирты, амины и т.д. Отщепление протонов от молекул растворителя также обозначают как диссоциацию. Важнейшим протонным растворителем является вода, которая диссоциирует на один протон и один ион гидроксида. Далее, протонными растворителями являются, например, спирты, причем в данном случае отщепление

- 7 022037 протона всегда происходит у гидроксильной группы, так как электроотрицательный кислород легко может принимать образующийся отрицательный заряд. В крайнем случае, карбоновые кислоты также могут быть протонными растворителями, но только в том случае, если высвобождение протонов из карбоновой кислоты не вызывает химического превращения растворенного вещества. Еще одну группу протонных растворителей представляют собой амины, которые, с одной стороны, содержат протоны в своей аминогруппе, и, с другой стороны, благодаря свободной электронной паре у атома азота аминогруппы, соответственно, могут принимать один протон.

Как уже было упомянуто выше, протонный растворитель, в частности, также отличается тем, что может образовывать водородные мостики. Понятие водородный мостик в данной работе применяется так, как известно специалистам, и обозначает связь, которая образуется между атомом водорода, который соединен ковалентной связью с атомом какого либо электроотрицательного элемента (донор протонов, X) и свободной электронной парой другого электроотрицательного атома (акцептор протонов, Υ). В общем, такую систему можно выразить как ΚΧ-Η...Υ-Κ.', причем пунктирная связь обозначает водородный мостик. В качестве X принимают в расчет преимущественно О (кислород), N (азот), δ (сера) и галогены; в некоторых случаях (например, ΗΟΝ) также в качестве донора протонов может выступать С (углерод). Полярность ковалентной связи донора протонов обуславливает частичный положительный заряд атома водорода, в то время как акцептор протонов как атом электроотрицательного элемента соответственно несет частичный отрицательный заряд. В качестве Υ, в свою очередь, независимо от атома X, преимущественно принимают в расчет элементы О (кислород), N (азот), δ (сера) и галогены. Например, водородный мостик может образовываться между атомом водорода воды (донор водорода) и свободной электронной парой азота в амине (акцептор водорода). Далее, следует обратить внимание, что определенные функциональные группы одновременно могут выступать как доноры водорода, так и как акцепторы водорода. Простейшими примерами этого являются гидроксильные группы или водородные мостики между молекулами воды.

Образование описанных выше водородных мостиков влияет не только на растворяющие свойства протонного растворителя, а также на другие их свойства. Таким образом, при сопоставимых размерах молекул, например, температура кипения протонного растворителя, как правило, значительно выше температуры кипения апротонного растворителя.

В противоположность описанным выше протонным растворителям молекулы так называемых апротонных растворителей не располагают какими-либо функциональными группами, от которых могут отщепляться атомы водорода в форме протонов. Следовательно, апротонные растворители не диссоциируют.

Далее, существует отличие между так называемыми апротонными неполярными растворителями и так называемыми апротонными полярными растворителями. Неполярные вещества состоят из неполярных молекул, которые со своей стороны не имеют никакого постоянного электрического дипольного момента.

Примером апротонных неполярных растворителей являются алканы, в которых атомы водорода все одинаково крепко связаны с атомами углерода. Поэтому протоны могут диссоциировать только очень тяжело и с образованием очень реакционноспособных карбанионов. Поэтому подобные чистые углеводороды очень хорошо растворимы друг в друге, однако не растворяются в полярных веществах, таких как сложные эфиры, и протонных веществах, таких как вода. В данных жидкостях частицы удерживаются только ван-дер-ваальсовыми силами (временные диполи на основе колебания распределения электронной плотности). Поэтому у данной группы веществ температура кипения получается, при сопоставимых размерах молекул и молекулярных масс, существенно ниже, чем у постоянных диполей.

Апротонные полярные вещества будут описаны вслед за полярными веществами.

Под полярными веществами в широком смысле слова понимают такие вещества, которые состоят из полярных молекул, которые, в свою очередь, отличаются постоянным электрическим дипольным моментом.

Понятие полярность обозначает в химии образование благодаря переносу заряда в группах атомов отдельных центров тяжести зарядов, которые являются причиной того, что группа атомов больше не является электрически нейтральной. Поэтому электрический дипольный момент служит также мерой полярности молекулы.

Полярные соединения представляют собой, с одной стороны, соединения с ионной связью (полярные или гетерополярные связи) и, с другой стороны, соединения с электрическим дипольным моментом и поляризованной ковалентной связью. Циклогексанол, например, представляет собой полярный растворитель, в то время как циклогексан представляет собой неполярный растворитель.

Полярность всей молекулы возникает благодаря полярным атомным связям или, в крайнем случае, благодаря ионным связям. Полярные связи отличаются неравномерным распределением валентных электронов между партнерами по связи. Если соединены атомы с различной электроотрицательностью, то в результате происходит подобная поляризация связи. Если в молекуле находятся только поляризованные атомные связи, то отдельные дипольные моменты связи векторно складываются в общий дипольный мо- 8 022037 мент. Если данный общий дипольный момент равен нулю, то данное вещество все же является неполярным, например СО₂ или тетрахлорметан. Однако если постоянный общий дипольный момент отличен от нуля, то данная молекула является полярной, например вода. В зависимости от величины общего дипольного момента вещества являются более или менее полярными. Поэтому происходит плавный переход от очень полярных к полностью неполярным растворителям. На основании полярности растворители систематизированы в элюотропном ряду.

Различная полярность разнородного составного растворителя в значительной мере проявляется как во взаимодействии растворителей друг с другом, так и во взаимодействии с другими молекулами.

Дипольный момент вещества определяет его растворимость или его способность действовать как растворитель. При этом существует общее правило, что подобное растворяется подобным. Таким образом, полярные вещества хорошо растворяются в полярных растворителях, однако плохо растворяются в неполярных растворителях. Напротив, неполярные вещества хорошо растворимы в неполярных растворителях, таких как бензин или циклогексан, но плохо растворимы в полярных растворителях.

Кроме того, дипольный момент также соответственно влияет на температуру кипения полярного растворителя.

Полярные растворители в связи с данным изобретением представляют собой такие растворители, в молекулах которых имеются полярные атомные связи. Примерами полярных растворителей в рамках данного изобретения являются кетоны, такие как ацетон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты и подобные.

Если полярный растворитель не имеет описанной выше Х-Н-связи, при том, что X не равен С (углерод), то в данном растворителе протоны не могут отщепляться диссоциацией.

Подобные вещества обозначают так называемыми апротонными полярными растворителями. Они плохо смешиваются с неполярными растворителями, а также имеют улучшенную растворимость в полярных веществах и сами лучше растворяют полярные вещества. Примерами апротонных полярных растворителей в рамках данного изобретения являются кетоны, такие как ацетон, простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты, лактоны, такие как 4-бутиролактон, нитрилы, такие как ацетонитрил, четвертичные амиды карбоновых кислот, такие как Ν,Ν-диметилформамид, производные мочевины, такие как тетраметилмочевина или диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ), сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ΌΜδΘ), или сульфоны, такие как сульфолан.

Понятие смесь в данной работе применяется так, как известно специалистам, и относится к объединению веществ или потоков веществ, которое происходит таким образом, что достигается как можно более однородный состав (гомогенность). Смесь содержит по меньшей мере два компонента, которые являются смешиваемыми друг с другом. Под понятием смешиваемые понимают способность веществ образовывать друг с другом в любых соотношениях гомогенную смесь.

Определенное выше понятие раствор в контексте данного изобретения необходимо четко отличать от понятия смесь. В противоположность раствору в смеси, например, отдельные молекулы одного растворителя не окружены сольватной оболочкой другого растворителя. Вместо этого растворители, имеющие сходные полярности и/или сопоставимые дипольные моменты, в состоянии образовывать друг с другом гомогенные смеси. Предпочтительно в связи с данным изобретением понятие смесь относится к смеси по меньшей мере двух растворителей различного типа.

Копреципитат по изобретению, например, можно получить следующим образом: труднорастворимый в водном растворе активный фармацевтический компонент и фармацевтически совместимый носитель перемешивают в смеси апротонного полярного растворителя и протонного растворителя в емкости при повышенной температуре, например примерно при 30°С. Для копреципитации при непрерывном перемешивании добавляют следующий протонный растворитель. После копреципитации продукт отфильтровывают предпочтительно с применением вакуума. После этого твердый копреципитат несколько раз промывают протонным растворителем.

Согласно способу по изобретению полученный копреципитат включает ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) труднорастворим в водном растворе.

Предпочтительно ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) в полученном согласно способу по изобретению копреципитате труднорастворим в воде.

Также предпочтительно ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) в полученном согласно способу по изобретению копреципитате представляет собой сильденафил, варденафил или тадалафил, в частности тадалафил.

Далее, предпочтительно носитель в полученном согласно способу по изобретению копреципитате представляет собой сополимер, состоящий из 2 или более различных производных акриловой кислоты общей формулы (I) согласно приведенному выше определению общей формулы (I), и/или ацетат целлюлозы, производное крахмала или олигосахарид. Предпочтительно сополимер состоит из 2 или более, в частности 2, 3, 4 или 5, лучше всего 3 различных производных акриловой кислоты общей формулы (I)

- 9 022037 согласно приведенному выше в этой связи определению данной формулы. Далее, предпочтительно ацетат целлюлозы представляет собой диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, неполный гидролизат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы или ацетат бутират целлюлозы, в частности ацетат бутират целлюлозы или ацетат фталат целлюлозы, производное крахмала представляет собой поперечно-сшитый крахмал, ацетилированный крахмал или замещенный н-октенилсукцинат крахмала, и олигосахарид представляет собой дисахарид, такой как мальтоза, лактоза или сахароза. В частности, носитель в полученном согласно способу по изобретению копреципитате представляет собой поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат.

Кроме того, в полученном согласно способу по изобретению копреципитате ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель предпочтительно находятся в массовом соотношении от 1:2 до 2:1. В частности, в полученном согласно способу по изобретению копреципитате ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель находятся в массовом соотношении 1:1.

Также предпочтительно в полученном согласно способу по изобретению копреципитате ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) включен в фармацевтически совместимый компонент.

В связи с этим в варианте осуществления способа получения копреципитата по изобретению применяемые понятия определены, как приведено выше в связи с копреципитатом по изобретению.

Предпочтительно согласно способу получения копреципитата по изобретению апротонный полярный растворитель представляет собой простой эфир, в частности данный простой эфир является тетрагидрофураном.

Применяемые в способе по изобретению апротонные полярные растворители и протонные растворители не ограничиваются чистыми растворителями соответствующих классов. Как применяемые в способе по изобретению апротонные полярные растворители, так и протонные растворители могут содержать часть растворителя другого класса. Например, тетрагидрофуран как предпочтительный апротонный полярный растворитель может содержать воду в качестве протонного растворителя, при этом нижняя граница концентрации воды не достигает порядка части на миллион, а верхняя граница концентрации воды находится ниже 50%.

Далее, растворители могут быть смешаны с кислотой или основанием, предпочтительно кислотой, причем содержание кислоты или основания не должно превышать концентрации 1 Н. Например, растворигель может содержать примерно 1% НС1.

Согласно одному варианту осуществления способа по изобретению апротонный полярный растворитель представляет собой простой эфир, в частности тетрагидрофуран, и/или протонный растворитель представляет собой спирт или воду, в частности воду.

Кроме того, согласно способу по изобретению в качестве апротонного полярного растворителя также пригоден диметилсульфоксид.

Предпочтительно в способе получения копреципитата по изобретению ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) представляет собой тадалафил, а фармацевтически совместимый носитель представляет собой поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат]. Далее, тадалафил и поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат] в способе по изобретению находятся в массовом соотношении от 2:1 до 1:2, например в массовом соотношении 2:1, 1:1 или 1:2, причем предпочтительным является массовое соотношение от 2:1 до 1:1, в частности больше всего предпочтительно массовое соотношение 2:1 или 1:1.

Эффективность копреципитации ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитора) и фармацевтически совместимого носителя можно повысить с помощью повышения протонного характера раствора. Повышение протонного характера можно осуществить в простейшем случае с помощью добавления кислоты к смеси на стадии Ь) способа по изобретению и повышения таким образом числа протонов в смеси. Так как вода подвержена так называемому автопротолизу и в ней самой отщепляются протоны, можно также добавить к смеси дополнительную воду и таким образом повысить протонный характер смеси.

Следовательно, данное изобретение относится также к варианту осуществления способа получения копреципитата по изобретению, в котором протонный характер смеси повышают с помощью добавления дополнительного протонного растворителя.

Копреципитат по изобретению можно непосредственно или в другой форме применять как лекарственное средство.

Следовательно, следующим объектом данного изобретения является лекарственное средство, включающее определенный выше копреципитат.

Понятие лекарственное средство, или также лекарственный препарат, в данной работе применяется так, как известно специалистам и относится к веществам и препаратам из веществ, которые предназначены для применения на или в организме человека или животного для того, чтобы заболевания, недуги, повреждения организма или паталогические тяжелые состояния вылечивать, облегчать, предотвращать или распознавать; защищать от возбудителей болезни, паразитов или вредных веществ, устранять их или обезвреживать;

распознавать свойства, состояния или функции организма или психические состояния или влиять

- 10 022037 на них; и/или заменять производимые организмом человека или животного действующие вещества или биологические жидкости.

Далее, под понятие лекарственное средство, например, попадают объекты, которые содержат определенное выше лекарственное средство или на которые нанесены лекарственные средства и которые предназначены для того, чтобы постоянно или временно находиться в контакте с организмом человека или животного.

Копреципитат по изобретению можно применять для лечения какой-либо болезни, при которой терапевтически необходимо ингибирование фосфодиэстеразы-5. При этом ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) является таким, как определено выше.

В частности, копреципитат по изобретению пригоден для лечения болезней из группы, которая состоит из таких болезней, как: нарушение эрекции, преждевременное семяизвержение, нарушение сексуальной функции у женщин, поликистоз яичников (РСО8), доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН), менструальные боли (дисменорея), ишемические болезни, кровоизлияние в мозг, невропатии, остеопороз, истощение, гидротическая сердечная декомпенсация, ишемические заболевания сердца, периферические заболевания артерий, повышенное кровяное давление, тромбоцитемия, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, рак, болезни, которые характеризуются нарушением подвижности кишок, гипергликемия, нарушение переносимости глюкозы, диабет, синдром инсулинорезистентности, гломерулярная почечная недостаточность, воспаление почек, почечная недостаточность, повышенное внутреннее внутриглазное давление, глаукома, дегенерация желтого пятна, заболевания дыхательных путей, тубулярные межуточные заболевания легких, острый респираторный дисстресс-синдром (ΆΚΌ8), легочная гипертензия, урологические болезни, гиперактивный мочевой пузырь, закупорка выхода мочевого пузыря и недержание.

Сам ΡΌΕ-5 является ключевым ферментом в регуляции уровня цГМФ в гладкой мышце ткани пещеристого тела. Физиологический механизм эрекции включает высвобождение монооксида азота в пещеристом теле во время сексуальной стимуляции. Затем высвобожденный монооксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, которая со своей стороны вызывает расслабление гладкой мускулатуры в пещеристом теле. Расслабление гладкой мускулатуры способствует поступлению крови в пещеристое тело и вместе с этим эрекции.

Ингибирование ΡΌΕ-5 препятствует расщеплению цГМФ. Поэтому ингибирование ΡΌΕ-5 способствует поддержанию уровня цГМФ, что приводит к длительному расслаблению гладкой мускулатуры пещеристого тела. Это способствует продолжительному напряжению пещеристого тела.

Для того чтобы вообще произошла эрекция пениса, относительно пещеристого тела должны произойти следующие события: (1) расширение тех артерий, которые регулируют кровоток к пустотам в пещеристом теле; (2) расслабление трабекулярных гладких мышц, которое облегчает заполнение пениса кровью; и (3) сжатие вен посредством увеличения трабекулярных стенок для того, чтобы уменьшить венозный отток крови.

Неспособность получать эрекцию или удерживать ее достаточное время обозначают в словоупотреблении как импотенцию или также половое бессилие. В настоящее время эти понятия охватывает понятие эректильная дисфункция.

Как возможная причина импотенции, наряду с нейрогенными, эндокринологическими и психическими также установлены васкулогенные причины, причем последние рассматривают как наиболее частые причины импотенции. Васкулогенную импотенцию вызывает изменение кровотока в пенис и из него.

Для лечения такой эректильной дисфункции ингибиторы ΡΌΕ-5 оказались в высшей степени эффективными. Наряду с сильденафилом и варденафилом прежде всего как особенно эффективный ΡΌΕ-5ингибитор проявил себя тадалафил.

Следовательно, определенный выше копреципитат, включающий активный фармацевтический компонент и фармацевтически совместимый носитель, причем активный фармацевтический компонент труднорастворим в водном растворе, пригоден предпочтительно для лечения эректильной дисфункции.

Под легочной гипертонией, а так же легочно-артериальной гипертонией понимают болезни, которые характеризуются усиливающимся ростом сопротивления в сосудах и ростом кровяного давления в малом круге кровообращения, причем данная симптоматика часто связана с последующей правожелудочковой сердечной недостаточностью. Часто пациенты страдают от сильно ослабленной работоспособности, расстройств кровообращения и усталости.

Легочная гипертония часто встречается как следствие хронического обструктивного заболевания легких (сйтошс оЬЧгисйуе ри1топагу Фкеаке, ί'.ΌΡΌ). но также возможно вторичное возникновение легочной гипертонии как следствия других заболеваний, таких как, например, эмболия легочной артерии, фиброз легких, саркоидоз, астма, СПИД, серповидно-клеточная анемия, склеродермия и врожденный порок сердца.

В противоположность вторичной легочной гипертонии редко встречающаяся первичная (или идио- 11 022037 патическая) легочная гипертония не является осложнением какого-либо другого основного заболевания. Следовательно, при первичной (или идиопатической) легочной гипертонии, в противоположность вторичной легочной гипертонии, причина ее точно не известна.

Как возможную причину повышенного тонуса в кровеносных сосудах обсуждают усиленное высвобождение в кровеносных сосудах сосудосуживающих факторов, как, например, эндотелина и тромбоксана, а также уменьшение выработки расслабляющих факторов, таких как, например, монооксида азота и протациклина.

Долговременное успешное лечение симптоматики легочной гипертонии предполагает своевременное устранение ведущего к легочной гипертонии основного заболевания, а именно прежде чем наступает установленная легочная гипертония. Если такое лечение происходит слишком поздно или не является возможным в медицине, то существует только возможность паллиативного лечения медикаментами или трансплантация легких или комплекса сердце-легкие. По этой причине у детей с врожденным пороком сердца операцию проводят как можно раньше, так что легочная гипертония не может развиться. Для этого существуют необходимые технические возможности (искусственные сердце и легкие) и хирургический опыт коррекции врожденных пороков сердца даже у грудных детей.

В общем, медикаментозное лечение легочного высокого давления считается трудным. Однако с недавнего времени имеются в распоряжении несколько лекарственных средств для лечения легочной гипертонии, которые уже допущены, частично с ограничениями, к лечению.

Классификация заболеваний сердца происходит согласно так называемой ΝΥΗΑ-классификации, первоначально опубликованной Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией схеме классификации заболеваний сердца. Чаще всего ее применяют для классификации сердечной недостаточности по различным стадиям, соответствующим функциональной работоспособности пациентов (ΝΥΗΑ-стадии от I до IV), наряду с этим имеются возможности применения данной классификации для других заболеваний, как, например, для легочной гипертонии.

В зависимости от степени тяжести международная директива консенсуса экспертов 3-го всемирного симпозиума РАН (легочная артериальная гипертония) в Венеции 2003 г. (СаПе Ν. с1 а1. Сотратайуе аиа1у818 о£ сПп1са1 1г1а1з апб еуМепсе-Ъакеб 1геа1теп1 а1дотййт ίη ри1топагу аг1епа1 йурепепкюп. ί. Ат. Сой. Сагбю1. 2004 Кип 16; 43(12 8ирр1 8): 818-888) рекомендует на ΝΥΗΑ-стадии III (заболевание сердца с высокой степенью уменьшения физической работоспособности при привычной деятельности, незначительная физическая нагрузка вызывает усталость, аритмию, удушье или стенокардию) наряду с агонистами эндотелиновых рецепторов или аналогами простациклина также ингибиторы ΡΌΕ-5, которые расширяют кровеносные сосуды.

Следовательно, определенный выше копреципитат, включающий активный фармацевтический компонент и фармацевтически совместимый носитель, причем активный фармацевтический компонент труднорастворим в водном растворе, пригоден также для лечения легочной гипертонии.

Копреципитат по изобретению можно либо применять непосредственно, либо перерабатывать дальше.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения лекарственного средства по изобретению, включающий стадии

a) измельчение копреципитата по изобретению и

b) изолирование измельченных частиц копреципитата с максимальным диаметром 500 мкм.

Понятие измельчение в данной работе применяется так, как известно специалистам, и относится к механическому способу перевода распределения размеров частиц, например зерен, в более тонкую область размеров. В зависимости от размеров частиц и твердости данного вида частиц отличают грубое измельчение, тонкое измельчение и дробление при размерах частиц исходного материала от 50 до 0,5 мм и тонкий размол, сверхтонкое измельчение и коллоидное измельчение при размерах зерна от 500 до 5 мкм. Наименованиями результатов измельчения являются: начиная с гравия, далее такие название, как щебень, мелкий щебень, песок, мука, пудра и, наконец, коллоидный помол. Для измельчения применяют щековые дробилки, роторные дробилки, молотковые мельницы, шаровые мельницы, коллоидные мельницы, валковые мельницы с помольным столом, одновальные измельчители и многие другие.

Понятие изолирование в данной работе применяется так, как известно специалистам, и обозначает разделение веществ на основе различных свойств, в данном случае предпочтительно размеров частиц. Способами разделения, основанными на размерах частиц, являются фильтрация, особенно фильтрование на нутче, гребенка, сито, сепарирование: горизонтальное просеивание, воздушная сепарация, мембранное разделение и обратный осмос. В связи с измельчением частиц копреципитата в данной работе, в частности, изолирование относится к процессу просеивания, которое представляет собой механический способ разделения по размерам (сортировка) сыпучих материалов. При этом разделяемый материал поступает на сито, которое вращается или трясется.

Сито представляет собой устройство для разделения твердых веществ по критерию размера частиц при использовании силы тяжести в качестве движущей силы. Как результат получают по меньшей мере две фракции, которые различаются в их минимальном и соответственно максимальном размере частиц.

- 12 022037

Загружаемый материал чаще всего представляет собой смесь твердых веществ с различными размерами частиц (например, сыпучий материал, рудная масса), однако это может быть смесь твердых веществ с жидкостью или предпочтительно в связи со способом получения лекарственного средства по изобретению смесь твердых веществ с частицами различных размеров.

Разделение происходит с помощью сетчатого дна или ситового полотна, в котором имеются большое число отверстий равной величины. Они состоят из металла (перфорированная диафрагма, проволочная сетка, металлическая решетка или металлические прутья), полимеров, резины различной твердости или шелковое сито. Размер отверстий обозначают как размер ячейки, и они определяют размеры сита. В большинстве стран отверстия измеряются либо в мм, либо в мкм, однако в США отверстия измеряются в шеф (количество ячеек на дюйм, иногда также количество отверстий на квадратный дюйм). Частицы с диаметром большим, чем размер ячеек, остаются лежать сверху (остаток на сите), а частицы с меньшим диаметром падают вниз (просев). Частицы с размером, одинаковым с размером ячеек, называют предельной фракцией. Сито может представлять собой одно или несколько находящихся друг над другом сит, причем сито с наибольшим размером ячеек находится сверху в стопке сит.

Для эффективности работы сита чистота ситового полотна имеет большое значение. В частности, засорения отверстий сита предельной фракцией избегают с помощью надлежащих мер (например, с помощью щеток, шариков, цепей, резиновых кубиков, которые на сите или под ситом двигаются вместе).

Далее, специалистам известно, что при высокотехнологическом применении ситового полотна для улучшения производительности сита с помощью двигателя вызывают определенные движения (просеивающая машина). Движение ситового полотна служит для продвижения загружаемого материала в продольном направлении, удаления предельной фракции из отверстий и для увеличения продолжительности разделения (эффективность просеивания).

Однако копреципитат по изобретению, а также изолированный копреципитат в способе получения лекарственного средства по изобретению только в идеальном случае имеет шарообразную форму с круглым поперечным разрезом. Как правило, измельченные частицы копреципитата не имеют круглого поперечного сечения. Поэтому понятие диаметр в контексте данного изобретения применяют только к приблизительно шарообразному копреципитату, который, например, имеет эллиптическую, серповидную, полукруглую или даже, по существу, ромбовидную, квадратную или прямоугольную площадь сечения, причем площадь сечения в случае ромбовидной, квадратной или прямоугольной формы имеет, тем не менее, закругленные углы.

Понятие максимальный диаметр обозначает в связи с изолированием измельченных частиц копреципитата максимальный размер диаметра копреципитата, который может проходить сквозь ячейки соответствующего сита.

В связи с этим далее рассматривают частный случай, а именно копреципитат продолговатой формы, у которого диаметр в продольном направлении больше, чем ширина ячейки применяемого сита. Подобный копреципитат может лишь тогда пройти через ячейки сита, когда частицы над ситом направлены таким образом, что их продольная ось с наибольшим диаметром расположена перпендикулярно к ситу. Если данный копреципитат, напротив, поступает с расположением продольной оси параллельно к ситу, то частицы не могут пройти сквозь ячейки сита, так как диаметр частиц в продольном направлении больше, чем размер ячеек сита.

Относительно этого в связи с вышеупомянутым движением ситового полотна, а также с вышеупомянутым определением понятия диаметр, специалистам известно, что с помощью движения ситового полотна частицы копреципитата могут выравниваться таким образом, что проходят сквозь ячейки сита меньшим чем размер ячеек диаметром.

Следовательно, понятие максимальный диаметр относится к значимому при вышеописанных условиях максимальному диаметру частиц, которые могут проходить сквозь ячейки сита. Предпочтительно максимальный диаметр частиц измельченного копреципита в способе по изобретению составляет 500 мкм.

Измерение размеров частиц, например, можно производить с помощью лазерной дифракции. Для определения размеров частиц с помощью лазерной дифракции можно применять, например, прибор типа Ма51егЦ/ег 2000.

Лазерная дифракция как способ определения размеров частиц основывается на том эффекте, что частица, которая проходит сквозь лазерный луч, рассеивает свет под углом, который находится в непосредственной связи с размером частицы. В этой связи наблюдают, что измеряемый угол рассеивания логарифмически возрастает с уменьшением размера частицы. Следовательно, большие частицы рассеивают свет под маленькими углами с большей интенсивностью; маленькие частицы, напротив, рассеивают свет под большими углами, но с меньшей интенсивностью.

Приборы, которые основываются на принципе лазерной дифракции, используют данные свойства для определения размеров частиц. Типичная система для данных измерений состоит из лазера, который производит когерентный свет определенной длины волны, из ряда детекторов, которые измеряют произведенный образец света в широком диапазоне углов, и системы подачи образца сквозь лазерный луч,

- 13 022037 обеспечивающей транспортировку исследуемого материала в виде гомогенного потока частиц в определенном, воспроизводимом состоянии светорассеяния.

Кроме того, современные приборы оснащены модулями для анализа жидких дисперсий, а также для анализа аэрозолей как жидких, так и твердых по происхождению.

Для того чтобы рассчитать распределение размеров частиц способом лазерной дифракции, результаты рассеяния образца сравнивают с подходящей оптической моделью. При этом обычно применяют две различные модели, а именно приближение Фраунгофера и Ми-теорию, на которых, однако, в данном случае, авторы не будут останавливаться подробно.

Динамический диапазон измерений находится в прямой связи с диапазоном углов измерения углов рассеяния. Современные приборы измеряют от приблизительно 0,02 до более 140°. Длина волны применяемого для измерения света также имеет значение. Маленькие длины волн (например, синие источники света) показывают более высокую чувствительность относительно частиц в субмикронной области.

Пока размер частиц достаточно велик по сравнению с применяемыми длинами волн (частицы >10 мкм в диаметре), лазерную дифракцию можно наблюдать как единственное существенное явление.

Однако как только диаметр частиц имеет тот же порядок величины как применяемые длины волн лазера, корпускулярно-волновой дуализм электромагнитного излучения становится значимым. В таком случае привлекают комплексную теорию дифракции, в которой учитывают все взаимодействия между светом и частицами.

Согласно способу по изобретению предпочтительный максимальный диаметр частиц измельченного копреципитата 500 мкм явно находится выше критического диаметра для диапазона измерения лазерной дифракции 10 мкм. Поэтому лазерная дифракция подходит без ограничений для определения вышеупомянутого максимального размера частиц измельченного копреципитата.

Предпочтительно способ получения лекарственного средства по изобретению включает дополнительно стадии:

с) смешивание

ί) полученного на стадиях а) или Ь) копреципитата со ίί) связующим веществом и/или дезинтегрирующим средством для таблеток, такими как целлюлоза, производные целлюлозы, олиго- или полисахариды, ίίί) при необходимости с эмульгатором, в частности лаурилсульфатом натрия, и ίν) при необходимости со смазочным средством, в частности стеаратом магния; и ά) при необходимости полученную на стадии с) смесь прессуют в таблетки.

При необходимости на описанной выше дополнительной стадии с) способа получения лекарственного средства по изобретению полученный на стадии а) или Ь) копреципитат смешивают со связующим веществом, и/или наполнителем, и/или дезинтегрирующим средством для таблеток.

Понятие связующее средство или также связующее вещество в данной работе применяется так, как известно специалистам, и относится к таким соединениям, которые улучшают адгезию. Связующие вещества включают такие вещества, как вода, этанол, поливинилпирролидон, крахмал, желатин или сахар, включая сахарозу, декстрозу, мелассу и лактозу, и микрокристаллическую целлюлозу, но не ограничиваются ими.

Понятия целлюлоза, производное целлюлозы, олиго- и полисахариды применяют так, как было определено выше.

При необходимости можно на стадии с) описанного выше способа получения по изобретению лекарственного средства по изобретению полученный на стадии а) или Ь) копреципитат смешивать со связующим веществом и/или дезинтегрирующим средством для таблеток.

Понятие дезинтегрирующее средство для таблеток в данной работе применяется так, как известно специалистам, и относится к вспомогательным веществам, которые отвечают за быстрое разрушение таблетки в воде или желудочном соке и вместе с этим за высвобождение действующего вещества в форме, способной к всасыванию. В зависимости от механизма действия в связи с данным изобретением речь идет о веществах, которые увеличивают пористость таблеток и обладают большой поглощающей способностью по отношению к воде, например, о таких как крахмал, производные целлюлозы, агинаты, декстраны, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, или гидрофилизирующее средство, которое отвечает за смачивание частиц таблеток, как, например, полисорбат (например, Т\\ееп® 20, Т\уееп® 21, Т\\ееп® 40, Т\уееп®® 60, Т\уееп®® 61, Т\уееп®® 65, Т\уееп®® 80, Т\уееп®® 81 и Т\уееп®® от 1С1 Лтепса, 1пс.). Дезинтегрирующие средства для таблеток включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: поперечно-сшитый поливинилпирролидон (например, кросповидон, например Ρο^ρΗδάο^® ХЬ фирмы ОЛЕ), поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза (например, кроскармелоза, например Ас-άί-δοΐ® фирмы ЕМС); альгиновая кислота, силикат кальция и натрийкарбоксиметилкрахмал (например, Εχρίο!аЬ® фирмы Εά\\·;·ΐΓά Ме4е11 Со., 1пс.); метилцеллюлоза; агарбентонит; альгиновая кислота; карбонат кальция, полисорбат; лаурилсульфат натрия; или лактоза и производные лактозы, такие как агломерированная лактоза, например ТаЫейозе® 80.

Предпочтительным связующим веществом и дезинтегрирующим средством для таблеток являются

- 14 022037 целлюлоза, производные целлюлозы, олиго- или полисахариды.

Дополнительно на стадии с) можно применять эмульгатор.

Понятие эмульгатор применяется в данной работе так, как известно специалистам, и относится к веществам, которые делают возможным и облегчают равномерное распределение двух или более несмешиваемых фаз и одновременно предотвращают разделение фаз. Эмульгаторы делятся на две основные группы, а именно такие, которые либо в масляной, либо в водной фазе, в некоторых случаях одновременно и в масляной и водной фазах, в большинстве случаев коллоидно растворимы, и такие, которые не растворимы ни в масляной, ни в водной фазе. Однако упомянутые последними порошкообразные эмульгаторы имеют только небольшое значение. В случае первой упомянутой группы речь идет о поверхностно-активных веществах; данные вещества могут одновременно быть смачивающим средством. В данной группе различают анионактивные или анионные, катионактивные или катионные, неионогенные или неионные и амфолитические эмульгаторы. К анионактивным эмульгаторам принадлежат кроме прочих щелочные соли жирных кислот, то есть мыла (например, стеарат, пальмитат, олеат, линолеат аммония, калия, натрия и т.д.), соли щелочно-земельных или тяжелых металлов высших жирных кислот, которые также обозначают как мыла металлов (например, пальмитат или стеарат кальция, цинка, магния, алюминия, миристат цинка, олеат кальция и т.д.), органические мыла (например, моно-, ди- или триэтаноламинолеат, -стеарат и т.д, диэтилэтаноламин-, 2-амино-2-метил-1-пропанолстеарат, морфолинстеарат и т.д.), сульфированные соединения (например, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, триэтаноламинлаурилсульфат, монолаурилглицерилсульфат натрия, ализариновое масло и т.д.), сульфонированные соединения (например, цетилсульфонат натрия, 1дероп Т, Аегоко1 ОТ и т.д.), фосфорилированные соединения (например, лаурилфосфат натрия), ламепоны, соли желчных кислот (например, гликохолат натрия), сапонины и т.д. Предпочтительным эмульгатором в рамках способа по изобретению является лаурилсульфат натрия.

Далее, на стадии с) можно применять смазочное средство.

Смазочные средства представляют собой такие вспомогательные вещества, которые улучшают свойства текучести предназначенного для таблетирования копреципитата в загрузочных воронках и загрузочных насадках таблетировочных машин. Смазочные средства включают стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль или стеараты, например стеарат магния, но не ограничиваются ими. Предпочтительным эмульгатором в рамках способа по изобретению является стеарат магния.

При необходимости можно полученную на стадии с) смесь прессовать в таблетки на стадии б).

Понятие прессование применяется в данной работе так, как известно специалистам, и относится к механическому технологическому процессу, при котором с помощью давления штемпелем или соответствующими формами, например в так называемых таблетировочных прессах, из порошка или гранулята производят отдельные дозировочные формы лекарственных средств, так называемые таблетки. Формы производимых в данном технологическом процессе таблеток могут быть различными. Предпочтительно таблетки для орального применения имеют продолговатую двояковыпуклую форму (круглую и выпуклую с двух сторон).

Следующие фигуры и примеры представлены для того, чтобы наглядно объяснить заявленное изобретение. Область охранительного действия данного изобретения не ограничивается данными примерами.

Фигуры

На фиг. 1 представлена кривая высвобождения таблеток из примера 6 с копреципитатом, состоящим из тадалафила и эудрагита в соотношении 2:1, в сравнении с эталонным составом ОаПк® 20 мг. Условия для высвобождения тадалафила из таблеток: 1000 мл 0,1 Н НС1+0,5% §Ь§ (лаурилсульфат натрия, кобшт 1аигу1 ки1Га1е), 37°С и 50 об/м (оборотов в минуту).

Пояснения к фигуре ♦ Таблетка с копреципитатом тадалафила после хранения в течение 4 недель при 40°С/75% относительной влажности воздуха.

Таблетка с копреципитатом тадалафила после хранения в течение 4 недель при 25°С/60% относительной влажности воздуха.

♦ Эталон представляет собой СааПк®® 20 мг.

Δ Таблетка с копреципитатом тадалафила (без хранения, то есть свежеприготовленным).

Примеры

Пример 1. Получение копреципитата тадалафила и НРМСР

2,5 г Тадалафила и 2,5 г НРМСР (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) НР-55 растворяли при перемешивании в сосуде в смеси из 17,0 г тетрагидрофурана и 3,0 г деионизованной воды. Для копреципитации добавляли 30 г 1% раствора НС1 при непрерывном перемешивании. После полного завершения процесса копреципитации продукт отфильтровывали с помощью вакуумного насоса. Твердый копреципитат трижды промывали 33,0 г воды. После промывки продукт 20 ч сушили при 50°С в печи. Затем высушенный продукт измельчали в ступке и еще 4 ч сушили в печи. Из полученного продукта прессовали таблетки.

- 15 022037

Пример 2. Получение копреципитата из тадалафила и эудрагита (1:1)

2,5 г Тадалафила и 2,5 эудрагита Е100 при перемешивании и небольшом нагревании до 30°С растворяли в сосуде в смеси из 17,0 г тетрагидрофурана и 3,0 г деионизованной воды. Для копреципитации при непрерывном перемешивании добавляли 30,0 г воды. После полного завершения процесса копреципитации продукт отфильтровывали с помощью вакуумного насоса. Твердый копреципитат трижды промывали 33,0 г воды. После промывки продукт 20 ч сушили при 50°С в печи. Затем высушенный продукт измельчали в ступке и еще 4 ч сушили в печи.

Пример 3. Получение копреципитата из тадалафила и эудрагита (2:1)

5,0 г Тадалафила и 2,5 г эудрагита Е100 при перемешивании и небольшом нагревании до 30°С растворяли в сосуде в смеси из 34,0 г тетрагидрофурана и 6,0 г деионизованной воды. Для копреципитации при непрерывном перемешивании добавляли 60,0 г деионизованной воды. После полного завершения процесса копреципитации продукт отфильтровывали с помощью вакуумного насоса. Твердый копреципитат трижды промывали каждый раз 60,0 г воды. После промывки продукт 20 ч сушили при 50°С в печи. Затем высушенный продукт измельчали в ступке и еще 14 ч сушили в печи.

Пример 4. Получение таблеток из копреципитата примера 1

Копреципитат из примера 1 измельчали в ступке пестиком и просеивали через сито с величиной пор 500 мкм. Затем 40,8 г просеянного копреципитата смешивали с 59,7 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1® ΡΗ 102), 225,0 г агломерированной лактозы (ТаЫейоке® 80, от Медд1е) и 23,0 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы (Ас-О1-8о1®, Ьебег1е ЬаЬк.) и 1,0 г лаурилсульфата натрия при 23 об/мин (оборотов в минуту, гоипбк рег Ш1пи1е) в смесителе ТигЬи1а в течение 10 мин. К данной смеси добавляли 0,9 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали 5 мин. Таблетки прессовали с применением кш§1е рипсЬ !аЬ1е! тасЫпе ΕΚΟ.

Пример 5. Получение таблеток из копреципитата примера 2

Копреципитат из примера 2 измельчали в ступке пестиком и просеивали через сито с величиной пор 500 мкм. Затем 40,4 просеянного копреципитата смешивали с 59,7 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1® ΡΗ 102), 225,0 г агломерированной лактозы (ТаЫейоке® 80, от Медд1е) и 23,0 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы (Ас-О1-8о1®, Ьебег1е ЬаЬк.) и 1,0 г лаурилсульфата натрия при 23 об/мин (оборотов в минуту, гоипбк рег тЫЫе) в смесителе ТигЬи1а 10 мин. К данной смеси добавляли 0,9 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали 5 мин. Таблетки прессовали с применением кшд1е рипсЬ 1аЬ1е1 тасЫпе ΕΚΟ.

Пример 6. Получение таблеток из копреципитата примера 3

Копреципитат из примера 2 измельчали в ступке пестиком и просеивали через сито с величиной пор 500 мкм. Затем 30,0 г просеянного копреципитата смешивали с 59,7 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1® ΡΗ 102), 224,6 г агломерированной лактозы (ТаЫейоке® 80, от Медд1е) и 23,0 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы (Ас-О1-8о1®, Ьебег1е ЬаЬк.) и 1,0 г лаурилсульфата натрия при 23 об/мин (оборотов в минуту, гоипбк рег тЫЫе) в смесителе ТигЬи1а 10 мин. К данной смеси добавляли 0,9 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали 5 мин. Таблетки прессовали с применением кш§1е рипсЬ 1аЬ1е1 тасЫпе ΕΚΟ.

Соответствующие технологические параметры полученных таблеток представлены ниже.

Количество: 1000 таблеток.

Время распада: 35-45 с.

Прямоугольный пуансон: 12,5-6,5 мм, радиус 4,6 мм.

Сопротивление излому: ~80 кН.

Высота: 5,3 мм.

Длина: 12,4 мм.

Диаметр: 6,5 мм.

Первичное нажимное усилие: ~7 кН.

Скорость машины: 3.

Таблетки из копреципитата тадалафила хранили в моно-блистерах (прозрачная упаковка) из ΡΟν (ПВХ) при 40°С/75% относительной влажности воздуха, 30°С/65% относительной влажности воздуха и 25°С/60% относительной влажности воздуха в течение четырех недель. Образцы, которые хранились при 40°С/75% относительной влажности воздуха в ΡVС моно-блистере, после четырех недель исследовали на стабильность; образцы не показали никакого существенного разрушения.

Как можно увидеть на фиг. 1, таблетка, содержащая копреципитат, имеет согласно профилю высвобождения, измеренному в 0,1 Н НС1 после 4 недель хранения, такое же хорошее высвобождение - при существенно упрощенном получении - как оригинальная таблетка С1аЬк®. Высвобождение и вместе с этим биодоступность тадалафила из таблеток с копреципитатом по изобретению по сравнению с известными из уровня техники копреципитатами являются значительно более быстрыми. Таким образом, таблетка копреципитатом, содержащим тадалафил и эудрагит в соотношении 1:1, показывает 70% высвобождение действующего вещества после 60 мин по сравнению с 50% высвобождением действующего вещества из таблетки с копреципитатом, содержащим тадалафил и НРМСР (фталат гидроксипропилметил- 16 022037 целлюлозы) в соотношении 1:1 (данные не представлены).

Claims (15)

1. Копреципитат, включающий ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и по меньшей мере один фармацевтически совместимый носитель, причем фармацевтически совместимый носитель представляет собой сополимер, состоящий из 2 или более производных акриловой кислоты общей формулы (I) н_гс=с—с—о—

О), причем в каждом из производных акриловой кислоты независимо друг от друга

К! представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкильный радикал; η равно 0 или 1;

АЬК представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкиленовый радикал;

Ц представляет собой Н или -ОК2, -ΝΚ2Κ3 или -Ν+Κ2Κ3Κ4, причем К2, КЗ и К4, каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный С1 -С₆ алкильный радикал;

или фармацевтически совместимый носитель представляет собой сополимер, состоящий из 2 или более производных акриловой кислоты вышеуказанной формулы (I), и ацетат целлюлозы, производное крахмала или олигосахарид.

2. Копреципитат по п.1, причем сополимер состоит из 2 или более, в частности 3, производных акриловой кислоты общей формулы (I), причем в каждом из 2 или более, в частности 3, 4 или 5, предпочтительно 3, производных акриловой кислоты независимо друг от друга,

К1 представляет собой Н или неразветвленный С₁-С₄ алкильный радикал, выбранный из метила, этила, пропила или бутила, предпочтительно метила;

η равно 0 или 1, в частности 1;

АЬК представляет собой неразветвленный С₁-С₄ алкиленовый радикал, выбранный из метилена, этилена, пропилена или бутилена, предпочтительно метилена, этилена или бутилена;

Ц представляет собой Н или -ΝΚ2Κ3, причем К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой неразветвленный С1 -С₄ алкильный радикал, выбранный из метила, этила, пропила или бутила, в частности метила;

ацетат целлюлозы представляет собой диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, неполный гидролизат целллюлозы, ацетат фталат целлюлозы или ацетат бутират целлюлозы, в частности ацетат фталат целлюлозы или ацетат бутират целлюлозы;

производное крахмала представляет собой поперечно-сшитый крахмал, ацетилированный крахмал или замещенный н-октенилсукцинат крахмала;

и олигосахарид представляет собой дисахарид, выбранный из мальтозы, лактозы или сахарозы.

3. Копреципитат по п.1 или 2, причем сополимер представляет собой поли[бутилметакрилат, (2диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат].

4. Копреципитат по любому из пп.1-3, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) представляет собой сильденафил, варденафил или тадалафил, предпочтительно тадалафил.

5. Копреципитат по любому из пп.1-4, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) и фармацевтически совместимый носитель находятся в массовом соотношении от 1:2 до 2:1, предпочтительно в массовом соотношении от 1:1 до 2:1.

6. Копреципитат по любому из пп.1-5, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитор) включен в фармацевтически совместимый носитель.

7. Копреципитат по любому из пп.1-6, предназначенный для лечения заболеваний, при которых необходимо терапевтическое ингибирование фосфодиэстеразы-5, в частности заболеваний, выбранных из группы, состоящей из таких заболеваний, как нарушение эрекции, преждевременное семяизвержение, нарушение сексуальной функции у женщин, поликистоз яичников (Ρί'.Ό5>). доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН), менструальные боли (дисменорея), ишемические болезни, кровоизлияние в мозг, невропатия зрительного нерва, остеопороз, истощение, гидротическая сердечная декомпенсация, ишемические заболевания сердца, артериосклероза, периферические заболевания артерий, повышенное кровяное давление, тромбоцитемия, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, рак, болезни, которые характеризуются нарушением подвижности кишок, гипергликемия, нарушение переносимости глюкозы, диабет, синдром инсулинорезистентности, гломерулярная почечная недостаточность, воспаление почек, почечная недостаточность, повышенное внутриглазное давление, глаукома, дегенерация желтого пятна, заболевания дыхательных путей, тубулярные межуточные заболевания легких, острый респираторный дистресс-синдром (ΑΚΌδ), легочная гипертензия, урологические болезни, гиперактивный мочевой пузырь, закупорка выхода мочевого пузыря и недержание.

8. Способ получения копреципитата по любому из пп.1-6, включающий стадии:

а) растворения ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5-ингибитора) и фармацевтически совмести- 17 022037 мого носителя в смеси из апротонного полярного растворителя и протонного растворителя,

b) копреципитации ингибитора фосфодиэстеразы-5 (РБЕ-5-ингибитора) и фармацевтически совместимого носителя с помощью повышения протонного характера смеси растворителя и

c) отделения копреципитата от смеси растворителей.

9. Способ по п.8, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (РБЕ-5-ингибитор) и/или фармацевтически совместимый носитель являются такими, как определено в пп.2-6.

10. Способ по п.8 или 9, причем полярный растворитель представляет собой простой эфир, в частности тетрагидрофуран, и/или протонный растворитель представляет собой спирт или воду, в частности воду.

11. Способ по любому из пп.8-10, причем ингибитор фосфодиэстеразы-5 (РБЕ-5-ингибитор) представляет собой тадалафил и фармацевтически совместимый носитель представляет собой поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат], причем тадалафил и поли[бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат] находятся в массовом соотношении от 2:1 до 1:2, предпочтительно в массовом соотношении 2:1 или 1:1.

12. Способ по любому из пп.8-11, в котором полярность смеси повышают с помощью добавления дополнительного протонного растворителя.

13. Лекарственное средство, включающее копреципитат по любому из пп.1-6.

14. Способ получения лекарственного средства по п.13, включающий стадии:

a) измельчения копреципитата по любому из пп.1-6 и

b) изолирования измельченных частиц копреципитата с максимальным диаметром 500 мкм.

15. Способ по п.14, дополнительно включающий:

c) смешивание

ΐ) полученного на стадиях Ь) копреципитата, ϊϊ) наполнителя, связующего средства и/или дезинтегрирующего средства для таблеток, таких как целлюлоза, производные целлюлозы, олиго- или полисахариды, ϊϊϊ) при необходимости эмульгатора, в частности лаурилсульфата натрия; и ΐν) при необходимости смазочного средства, в частности стеарата магния; и ά) при необходимости прессование полученной на стадии с) смеси в таблетки.