EA021939B1

EA021939B1 - Гидрогалогенидный комплекс агомелатина и его получение

Info

Publication number: EA021939B1
Application number: EA201101208A
Authority: EA
Inventors: Пэн Чжан; Ханьбинь Шань; Чжэдун Юань; Сюйдун Цзян; Ю Хуан; Сюйбо Ван; Сюйфэн Као; Синдун Чэн; Хунцзуань Пань; Сюй Ю
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2015-10-30
Also published as: SG173691A1; RS53751B1; CN101481321A; CU20110163A7; CR20110446A; EP2418195A1; DK2418195T3; ES2530730T3; ZA201106048B; KR20110117721A; CN101481321B; UA97619C2; AP3048A; PT2418195E; BRPI1008767B1; CL2011002090A1; PL2418195T3; NI201100163A; US8524949B2; CA2753449C

Abstract

Настоящее изобретение относится к комплексу агомелатина и его получению. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина, получаемый способом настоящего изобретения, является более растворимым, более стабильным и имеет большую чистоту, чем сам агомелатин, что делает его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах. Применяя этот способ, может быть получен продукт высокой чистоты простым способом, без необходимости применения далее сложных стадий.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к комплексу агомелатина и его получению.

Предпосылки в технической сфере

Структура агомелатина (1) с химическим названием Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид показана формулой II ниже. Он продается под торговым наименованием Вальдоксан французской компанией δβτνίβτ как агонист мелатонина и антагонист рецептора 5НТ2С, для лечения депрессии, улучшения сна и сохранения сексуальной функции.

Учитывая его фармацевтическую ценность, важно затем иметь способность производить соединение или его комплекс с лучшей чистотой, растворимостью и более производимым выполнением.

Краткое описание изобретения

Задача настоящего изобретения обеспечить гидрогалогенидный комплекс агомелатина, который является более растворимым, более стабильным, и имеет большую чистоту, делая его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах, содержащих агомелатин. Дополнительная задача настоящего изобретения обеспечить способ получения упомянутого гидрогалогенидного комплекса агомелатина.

Когда изобретатели настоящего изобретения пробовали очистить продукт агомелатина, они неожиданно нашли, что агомелатин может образовывать физически и химически стабильный комплекс при смешивании с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота (НС1), бромисто-водородная кислота (НВг) и йодисто-водородная кислота (Н1). Упомянутый комплекс является подходящим для получения фармацевтических композиций. Тем не менее, когда применялись другие обычные неорганические кислоты (такие как серная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота) или органические кислоты (такие как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, фумаровая кислота), не легко получить комплекс.

Упомянутый гидрогалогенидный комплекс агомелатина имеет следующую структуру:

в которой X означает галоген, предпочтительно С1 или Вг.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения упомянутого гидрогалогенидного комплекса агомелатина, в котором агомелатин реагирует с НХ в любой форме, чтобы получить комплекс. В способе агомелатин может быть растворен в органическом растворителе перед барботированием НХ и осаждённые кристаллы промывают и сушат; альтернативно, агомелатин может быть добавлен к органическому раствору, содержащему НХ, и осаждённые кристаллы промывают и сушат. Концентрация НХ должна быть минимальной требуемой для осаждения комплекса. Следствия многих экспериментов показали, что НС1 в этилацетате (НС1/Е1ОАс) дает комплекс с наибольшим выходом. Следовательно, наиболее предпочтительным способом является добавление агомелатина к раствору НС1 в ЕЮАс, чтобы позволить целевому продукту кристаллизоваться, который затем промывают и сушат.

В способе получения гидрогалогенидных комплексов настоящего изобретения агомелатина не существует какого-либо ограничения на применяемый органический растворитель до тех пор, пока он в состоянии растворять реагенты, агомелатин и НХ, и позволяет осаждение комплекса. Упомянутый растворитель может быть выбран из этилацетата, метилацетата, н-бутилацетата, ацетона, ацетонитрила и т.п., этилацетат является наиболее предпочтительным. Тем не менее, низкополярные растворители, такие как спирты (этанол и метанол и т.д.), ΌΜΡ, ΌΜδΟ не являются подходящими.

Преимущества этого изобретения

Настоящее изобретение является выгодным в том, что изобретатели нашли, что среди такого большого количества общеизвестных кислот агомелатин может реагировать только с гидрогалогенидом с образованием стабильного комплекса, физические свойства которого, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность, лучше чем такие продукты агомелатина с любой другой кислотой. Способ также является менее сложным, чем если бы применялись другие кислоты.

Г идрогалогенидный комплекс агомелатина, полученный согласно способу настоящего изобретения, является более растворимым, более стабильным и имеет большую чистоту, чем сам агомелатин, что делает его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах. К тому же продукт высокой чистоты может быть получен простым способом, без необходимости применения далее сложных стадий.

- 1 021939

Содержание изобретения

Следующие примеры предназначены, чтобы далее иллюстрировать настоящее изобретение, где определенные параметры и стадии не предназначены, чтобы ограничивать необходимую область защиты настоящего изобретения.

Пример 1.

1,0 г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании, сухой газообразный НС1 медленно барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 2 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 1,05 г белого твердого вещества (чистота: 99,7%).

Аналитические данные: (0₅Ηι₇ΝΘ₂·Η0) Вычисленные: С1% (12,69%) Найденные: С1% (12,44%) Температура плавления: 64-66°С

Пример 2.

3.0 г агомелатина растворяли в 30 мл ЕЮАс при перемешивании, сухой газообразный НС1 барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 5 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 3,2 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%).

Аналитические данные: (0₅Η₁₇ΝΘ₂·Η0)

Вычисленные: С1% (12,69%)

Найденные: С1% (12,60%)

Температура плавления: 64-66°С

Пример 3.

г агомелатина растворяли в 100 мл ЕЮАс при перемешивании, сухой газообразный НС1 барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 10,8 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%).

Аналитические данные: (0₅Ηι₇ΝΘ₂·Η0)

Вычисленные: С1% (12,69%)

Найденные: С1% (12,21%)

Температура плавления: 64-66°С

Пример 4.

г агомелатина добавляли к 100 мл раствора ЕЮАс, насыщенного газообразным ИСТ Смесь перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре и затем фильтровали, твердый осадок промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 10,9 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%).

Аналитические данные: (0₅Ηι₇ΝΘ₂·Η0)

Вычисленные: С1% (12,69%)

Найденные: С1% (12,39%)

Температура плавления: 64-66°С

Пример 5.

Согласно способу получения агомелатина, раскрытому в Китайском Патенте СИ1680284А, раствор

17.3 г 2-(7-метокси-1-нафтил)этиламин гидрохлорида и 6,6 г ацетата натрия в этаноле добавляли в реактор, затем при перемешивании добавляли 7,9 г уксусного ангидрида. Смесь нагревали для кипячения в колбе с обратным холодильником и затем добавляли 60 мл воды. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый осадок. Фильтрат экстрагировали три раза 20 мл ЕЮАс и объединённые экстракты выпаривали досуха. Полученное твердое вещество потом растворяли в 100 мл ЕЮАс при перемешивании; сухой газообразный НС1 барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 18,5 г белого твердого вещества (выход: 91%; чистота: 99,1%).

Аналитические данные: (0₅Ηι₇ΝΘ₂·Η0)

Вычисленные: С1% (12,69%)

Найденные: С1% (12,57%)

Температура плавления: 64-66°С

Пример 6.

Согласно способу получения агомелатина, раскрытому в Китайском Патенте СИ1680284Л, раствор

17.3 г 2-(7-метокси-1-нафтил) этиламин гидрохлорида и 6,6 г ацетата натрия в этаноле добавляли в реактор, затем при перемешивании добавляли 7,9 г уксусного ангидрида. Смесь нагревали для кипячения в колбе с обратным холодильником и потом добавляли 60 мл воды. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый осадок. Фильтрат экстрагировали три раза 20 мл ЕЮАс и объединённые экстракты выпаривали досуха. Полученное твердое вещество потом добавляли в 100 мл раствора ЕЮАс. насыщенного газообразным Η0 и перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре.

- 2 021939

Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 18,7 г белого твердого вещества (выход: 92%; чистота: 99,8%).

Аналитические данные: (С₁₅Н₁₇ЫО₂-НС1)

Вычисленные: С1% (12,69%)

Найденные: С1% (12,70%)

Температура плавления: 64-66°С

Пример 7.

г агомелатина растворяли в 100 мл ЕЮАс при перемешивании и сухой газообразный НВг барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 30°С с получением 11,2 г белого твердого вещества (чистота: 99,3%).

Аналитические данные: (υ₅Ηι₇Ν0₂·ΗΟ)

Вычисленные: Вг% (24,6%)

Найденные: Вг% (23,8%)

Температура плавления: 85-87°С

Пример 8.

г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли концентрированную Н₂§0₄ при комнатной температуре. Во время всего процесса осадок не выпадал.

Пример 9.

г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли концентрированную Н₂§0₄ при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпадал.

Пример 10.

г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли ледяную уксусную кислоту при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпадал.

Пример 11.

г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли фумаровую кислоту при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпадал.

Способ детектирования

Комплексы агомелатина с НС1 и НВг оба были помещены в термостат при 40°С на 30 дней. После этого была изучена стабильность этих кристаллов, применяя ВЭЖХ.

1. Определение чистоты

Условия ВЭЖХ: колонка С18; подвижная фаза: 10 мМ/л фосфатного буфера (доведенного до рН 7.0 №ЮН) : ацетонитрил = 2:7 (об./об.); температура колонки: 40°С; длина волны детектирования: 220 нм; применялся внутренний стандарт способ.

Каждый продукт растворяли в подвижной фазе при 1 мг/мл. 10 мкл вводили в хроматограф и регистрировали хроматограммы.

2. Содержание определения

Для тестирования чистоты применялся такой же способ, за исключением того, что использовался внешний стандарт. Результаты показаны в таблице ниже.

Таблица 1

Агомелатиновый Комплекс	День 0	День 5	День 10	День 30
Агомелатин’НС1	99.8%	99.8%	99.8%	99.8%
Агомелатин НВг	99.3%	99.3%	99.3%	99.3%

3. Растворимость в воде

ВЭЖХ с примененным внешним стандартом в анализе. Результаты показаны ниже.

Таблица 2

Образец	Агомелатин	Агомелатин’НВг	АгомелатинНС)
Чистота	99.79%	99.77%	99.82%
Растворимость (мг/мл)	1.11	2.14	1.60

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина, который имеет следующую структуру:

в которой X означает галоген.

- 3 021939
2. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина по п.1, в котором X означает С1 или Вг.
3. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.1 или 2, в котором агомелатин реагирует с НХ в любой форме, где X означает галоген.
4. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.3, в котором агомелатин растворяют в органическом растворителе перед барботированием газообразного НХ и осаждают кристаллы.
5. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.4, в котором газообразный НХ барботируют до насыщения раствора.
6. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.3, в котором агомелатин добавляют к органическому раствору, содержащему НХ, перед осаждением кристаллов.