EA021176B1 - Полиморфная форма рифаксимина и её применение - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к ζ форме рифаксимина, фармацевтической композиции, включающей полиморфную ζ форму рифаксимина, которая используется для лечения, предупреждения или смягчения нарушений и заболеваний, связанных с кишечником, и к способам лечения с их применением.

Description

Рифаксимин (ΙΝΝ; смотри ТЬе Мегск 1пйс.\. XII Ей., 8304) является антибиотиком, принадлежащим к антибиотикам рифамицинового ряда, например, пиридоимидазорифамицину. Рифаксимин проявляет антибактериальную активность широкого спектра, например, в желудочно-кишечном тракте в отношении локализованной желудочно-кишечной бактерии, которая вызывает инфекционную диарею, синдром раздраженного кишечника, чрезмерное развитие микрофлоры тонкого кишечника, болезнь Крона и/или недостаточность поджелудочной железы. Сообщалось, что рифаксимин характеризуется незначительной системной абсорбцией благодаря его химическим и физическим характеристикам (ОексотЬе 1.1. е1 а1. РЬагтасокшейс Чийу οί πΓ;·ι\ίιηίη айег ога1 айпипМгаОоп ίη ЬеаИЬу уо1ии1еег8. Ιηΐ 1 С1т РЬагтасо1 Кек, 14 (2), 51-56, (1994)).

Описание рифаксимина представлено в патенте Италии ΙΤ 1154655 и ЕР 0161534, оба из которых включены здесь полностью в виде ссылки. Патент ЕР 0161534 раскрывает процесс получения рифаксимина с помощью рифамицина О в качестве исходного материала (ТЬе Мегск 1ийе\, XII Ей., 8301). Патент США 7045620 В1 и РСТ публикация \УО 2006/094662 А1 раскрывают полиморфные формы рифаксимина.

Рифаксимин утвержден для лечения патологий, вызванных неинвазивными штаммами ЕксЬепсЫа сой, микроорганизмом, который не способен проникать в слизистую оболочку ЖКТ и, следовательно, остается в контакте с жидкими средами желудочно-кишечного тракта.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к ζ Форме рифаксимина. Полиморф в ζ форме проявляет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах угла 2Θ (+/- 0.20° угла Θ) при 4.7 (дублет), 7.6 (дублет) и 9.5° угла 2-Θ; или 4.7 (дублет), 7.3, и 8.2° угла 2Θ; или 8.2, 8.6, и 9.5° угла 2-Θ; или 7.3, 7.6 (дублет), 8.2, 8.6° угла 2-Θ.

Полиморф в ζ форме проявляет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах угла 2Θ (+/- 0.20° угла Θ) при 4.7 (дублет), 7.6 (дублет) и 9.5° 2-Θ; или 4.7 (дублет), 7.3, и 8.2° угла 2-Θ.

Полиморф в ζ форме проявляет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах угла 2Θ (+/- 0.20° угла Θ) при 8.2, 8.6, и 9.5° угла 2-Θ.

Полиморф в ζ форме проявляет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах угла 2Θ (+/- 0.20° угла Θ) при 7.3, 7.6 (дублет), 8.2, и 8.6° угла 2-Θ.

В одном из вариантов изобретения ζ Форма рифаксимина содержит менее 5 мас.% общего содержания примесей.

В другом варианте ζ Форма рифаксимина имеет чистоту по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 75%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 98%.

Согласно одному варианту фармацевтическая композиция включает ζ Форму рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиция, кроме того, содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Вспомогательными веществами могут являться один или более из разбавителя, связующего, лубриканта, улучшающего распадаемость вещества, красителя, ароматизатора или подсластителя.

Согласно одному варианту, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде покрытых или не покрытых оболочкой таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, таблеток для рассасывания, пластин в облатке, гранул или порошков в герметичной упаковке. В родственном варианте, фармацевтическая композиция может быть также составлена для местого применения.

Согласно другому аспекту изобретения предлагаются способы лечения, предупреждения или смягчения нарушения, связанного с кишечником, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ζ Формы рифаксимина.

В одном варианте пациент страдает, по меньшей мере, от одного нарушения, связанного с кишечником, выбранного из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, диарею путешественников, чрезмерный бактериальный рост в тонкой кишке, болезнь Крона, хронический панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, энтерит и колит.

В ещё одном аспекте здесь обеспечены способы получения ζ Формы рифаксимина, включающие образование суспензии в ЕЮН начальной α-сухой формы рифаксимина при комнатной температуре и кристаллизацию рифаксимина из суспензии. В одном варианте, способ кроме того включает ускоренное охлаждение суспензии перед кристаллизацией.

В другом варианте, суспензия в ЕЮН включает суспензию в смеси ЕЮН/Н₂О в соотношении от 1 до 0,02-0,45.

Рассмотрены способы получения смеси полиморфов ζ и γ, включающие увлажненную ζ форму.

- 1 021176

Согласно одному варианту раскрыты способы получения ζ и смесей ζ и γ путем осаждения начальных форм рифаксимина способом, представленным далее в табл. 15.

Способы получения смесей γ формы, включающих, но не ограничивающихся этим, γ форму и смеси η формы, а также γ форму и смеси ζ формы, при этом способ включает осаждение начальных форм способом, представлены далее в табл. 14.

Способы получения смесей γ-1 (ζ) формы, включающих, но не ограничивающихся этим, γ-1 (ζ) форму и смеси β формы, включающие осаждение начальных форм способом, представлены далее в табл. 13.

Способы получения рифаксимина β, α форм и смесей рифаксимина α и β, включающие осаждение начальных форм способом, представлены далее в табл. 10 и 11.

Способы получения ε-сухой формы рифаксимина, включающие осаждение начальных форм рифаксимина способом, представлены в табл. 16.

Способы получения рифаксимина η формы и смесей рифаксимина η и γ форм, включающие осаждение начальных форм рифаксимина способом, представлены в табл. 17.

Способы получения аморфного рифаксимина, включающие осаждение начальных форм рифаксимина способом, представлены в табл. 18.

Согласно одному варианту раскрыты способы получения ζ формы рифаксимина, включающие осаждение начальных форм рифаксимина способом, представленным далее в табл. 19.

Способы получения α-сухой формы, и других форм рифаксимина, включающие осаждение начальных форм способом, представленным далее в табл. 20-22.

Способ получения формы мезилата рифаксимина, включающий условия, представлен далее в табл.

26.

Способы получения г формы, включающие условия, представлены далее в табл. 27.

Согласно одному варианту раскрыты упакованные композиции, включающие терапевтически эффективное количество ζ формы рифаксимина, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при этом композиция составлена для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника, и упакована с инструкциями по лечению субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника.

В одном аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, которая содержит ζ форму рифаксимина, а также фармацевтически приемлемый носитель.

В одном варианте фармацевтическая композиция, кроме того, содержит вспомогательные вещества.

Вспомогательными веществами являются один или более из разбавителя, связующего, лубриканта, улучшающего распадаемость вещества, красителя, ароматизатора или подсластителя.

В другом варианте композиция составлена для выбранных покрытых и не покрытых оболочками таблеток, твердых и мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, таблеток для рассасывания, пластин в облатке, гранул и порошков в герметичной упаковке.

В одном варианте композиция составлена для местного применения.

Согласно ещё одному аспекту изобретения здесь представлены способы лечения, предупреждения или смягчения нарушений, связанных с кишечником, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, инфицированной вирусом клетки с эффективным количеством ζ формы рифаксимина.

Нарушение кишечника представляет собой одно или более из синдрома раздраженного кишечника, диареи путешественника, чрезмерного бактериального роста в тонкой кишке, болезни Крона, хронического панкреатита, недостаточноти поджелудочной железы или колита.

Согласно другому аспекту здесь также представлены упакованные композиции, включающие терапевтически эффективное количество ζ формы рифаксимина, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавители, при этом композиция составлена для лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника, и упакована с инструкциями по лечению субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника.

Предложено также применение ζ формы рифаксимина в качестве лекарственного препарата.

Согласно другому аспекту здесь представлены способы получения ζ формы рифаксимина.

Представлена γ-1 (ζ) форма, содержащая ΧΚΡΌ рентгенограмму, по существу, аналогичную фиг. 1.

Представлена ζ форма рифаксимина, содержащая ΧΚΡΌ рентгенограмму, по существу, аналогичную фиг. 2.

Представлена ζ форма рифаксимина, содержащая ΧΚΡΌ рентгенограмму, по существу, аналогичную фиг. 3.

Представлена α-сухая форма, содержащая ТГА и/или ДСК, по существу, аналогичные фиг. 4. Краткое описание чертежей

Фиг. 1 является примером ΧΚΡΌ рентгенограммы γ-1 (ζ) формы рифаксимина.

Фиг. 2 является примером ΧΚΡΌ рентгенограммы ζ формы рифаксимина.

Фиг. 3 иллюстрирует пример ΧΚΡΌ рентгенограммы ζ формы рифаксимина.

- 2 021176

Фиг. 4 иллюстрирует пример результатов ТГ А и ДСК рифаксимина α-сухой формы.

Подробное описание

Изобретение относится к обнаружению новых полиморфных форм рифаксимина и применению этих форм в качестве антибиотиков. В одном варианте рассматривается применение ζ формы (фиг. 1, 2 и 3) антибиотика, известного как Рифаксимин (ΙΝΝ), в производстве медицинских препаратов для орального или местного применения. Варианты изобретения также относятся к введению данных медицинских препаратов субъекту, нуждающемуся в лечении антибиотиками.

Рифаксимин представляет собой соединение рифамицинового ряда антибиотиков. Рифаксимин представляет собой соединение, которое имеет структуру формулы 1

Таблица 1. Сводная таблица некоторых форм рифаксимина

4	>орма*	моль Н,0Ь	ЕЮН (моно- крист.)	вакуумная сушка	КН стабильность*
Моно- кри- сталл.	НА	РА	11% КН	33% КН	58% КН	72% КН	94% ΙΪΗ
а-сухая	(моногидрат)	-	1	-	а-сухая	-	-	А	Р	Р	Р
р-1	Тригидрат/ этанолат	3		0.8				В	Р+р к	Р	Р
р-2	(тригцдрат)	-	3	-	а-сухад	-	-		-	-	-
Г-1©	(мезофаза)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
ε-сухая	(полу гидрат)	-	0.5	-	-	-	-	-	-	-	-
ς	(промежуточ над фаза)				η или γ+η					ς+γ'
η	(мезофаза)	-	-		П	-		-	-	-
аморфная		-	-	•	-			ам	ам	-

a) Г идрат определяли с помощью данных монокристалла или примерно оценивали по данным ТГ А потери массы конкретного анализируемого образца (в скобках). Так как структура монокристалла указывает на присутствие воды в слоях, разные количества воды могут присутствовать в одинаковой кристаллической форме. Мезофазу определяли с помощью ΧΡΡΌ рентгенограммы.

b) Моль воды на моль рифаксимина, определяли по данным монокристалла или оценивали с помощью ТГА потери массы.

c) Изменение твердой формы после воздействия на образцы определенных РН условий, ам = аморфный

б) Данный образец изучали при 20% РН.

е) Данный образец подвергали воздействию 75% РН при 40°С в течение одного дня.

Использующийся здесь термин рифаксимин ζ Формы, ζ Форма рифаксимина, полиморфный ζ и ζ рифаксимин используются взаимозаменяемо для обозначения полиморфной формы рифаксимина, как описано здесь далее с помощью, например, одного или более пиков рентгеновской дифрактограммы, данных дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг. 1 и 2). ζ Форма содержит положения пика порошковых рентгенограмм примерно в градусах угла 2Θ (+/- 0.20° угла θ) при 4.7 (дублет), 7.6 (дублет) и 9.5° угла 2-Θ; или 4.7 (дублет), 7.3, и 8.2° угла 2-Θ; или 8.2, 8.6 и 9.5° угла 2-Θ; или 7.3, 7.6 (дублет), 8.2, 8.6° угла 2-Θ. ζ Форма может быть идентифицирована и охарактеризована одним или более из этих параметров и/или одним или более из пиков или точек в областях.

Использующийся здесь термин полиморф иногда применяется как общий термин в отношении форм рифаксимина и включает в рамках контекста соль, гидрат, полиморф и аморфные формы рифаксимина, раскрытые здесь. Данное применение зависит от контекста и будет очевидным опытному специалисту в данной области.

- 3 021176

Использующийся здесь термин примерно при использовании в отношении положений пиков на порошковой рентгенограмме относится к внутренней изменчивости пиков в зависимости, например, от градуировки прибора, способов получения полиморфа, возраста кристаллизованного материала и т.п., в зависимости от используемого контрольно-измерительного оборудования. В данном случае величина изменчивости прибора составила ±0.2° угла 2-θ. Опытному специалисту в данной области будет понятно использование термина примерно в данном контексте. Термин примерно в отношении других определенных параметров, например содержания воды, С_макс., ΐ _макс., ЛИС, внутренней скорости растворения, температуры и времени, указывает на собственную изменчивость, например, в измерении параметра или достижении параметра. Опытному специалисту в данной области с помощью данного раскрытия сущности изобретения будет понятна изменчивость параметра в том смысле, в котором предполагается использование этого слова.

Полиморфизм, как используется здесь, относится к возникновению разных кристаллических форм одного соединения в разном гидратном состоянии, например, свойству некоторых соединений и комплексов. Таким образом, полиморфы являются разными твердыми веществам, имеющими одинаковую молекулярную формулу, при этом каждый полиморф может обладать разными физическими свойствами. Следовательно, одно соединение может давать начало разным полиморфным формам, где каждая форма имеет разные и отличные физические свойства, такие как профили растворимости, температуры точек плавления, гигроскопичность, форму частицы, плотность, текучесть, уплотняемость и/или пики рентгеновской дифракции. Растворимость каждого полиморфа может отличаться, следовательно, обнаружение существования фармацевтических полиморфов является важным для обеспечения фармацевтических препаратов, обладающих предсказуемыми профилями растворимости. Желательно провести исследование всех форм лекарственных препаратов в твердом состоянии, включающих все полиморфные формы, и определить стабильность, растворимость и профили текучести каждой полиморфной формы. Полиморфные формы соединения можно определить в лаборатории с помощью рентгеновской дифракционной спектроскопии, а также другими способами, такими как инфракрасная спектрометрия. Для общего обзора полиморфов и фармацевтического применения полиморфов смотри О. М. ^а11, РЬагт Майи!. 3, 33 (1986); 1. К. На1еЬЬаи апй МсСгопе, 1 РЬагт. δει., 58, 911 (1969) и 1. К. На1еЬЬаи, 1. РЬагт. δει., 64, 1269 (1975), все из которых включены здесь в виде ссылки.

Использующийся здесь термин субъект включает организмы, которые могут страдать от нарушения кишечника или другого нарушения, поддающегося лечению рифаксимином, или которые могут получать какой-либо другой положительный эффект от введения рифаксимина, как описано здесь, такие как человек и не относящееся к человеку животное. Предпочтительно, чтобы животным являлся человек. Термин изобретения не относящееся к человеку животное включает всех позвоночных, например млекопитающих, грызунов, мышей, и не млекопитающих, таких как приматы, например, овцы, собаки, коровы, цыплята, земноводные, рептилии и т.п. Подверженные нарушению кишечника означает включение субъектов, имеющих риск развития инфекционного заболевания кишечника, т.е. субъектов, страдающих от угнетения иммунной системы, а также субъектов, которые находились в контакте с другими субъектами с бактериальной инфекцией, врачей, медперсонал, субъектов, путешествующих в отдаленные регионы, известные скоплением бактерии, вызывающей диарею путешественника, и т.д.

Выражение профилактически эффективное количество соединения относится к количеству соединения изобретения формулы (I) или иначе описанному здесь, которое является эффективным после введения однократной или многократной дозы субъекту для предупреждения или лечения бактериальной инфекции.

Выражение терапевтически эффективное количество соединения изобретения относится к количеству препарата, которое является эффективным после введения однократной или многократной дозы субъекту для обеспечения положительного эффекта субъекту. В одном варианте терапевтическим эффектом является ингибирование вируса или продление жизнеспособности субъекта с такой вирусной инфекцией. В другом варианте, терапевтическим эффектом является ингибирование бактериальной инфекции или продление выживаемости субъекта с такой бактериальной инфекцией, которая бесспорно ожидается при отсутствии такого лечения.

Рифаксимин проявляет широкую антибактериальную активность в желудочно-кишечном тракте в отношении локальных желудочно-кишечных бактерий, которые вызывают инфекционную диарею, включая анаэробные штаммы. Сообщалось, что рифаксимин характеризуется незначительной системной абсорбцией благодаря его химическим и физическим характеристикам (ИексотЬе 1.1. е1 а1. РЬаттасоктиейс Чийу о! тЪах1тт айег ога1 айтийчгайоп ίη ЬеаЪЬу уо1ии1еег8. !и1 1 С1ш РЬагтасо1 Кек, 14 (2), 51-56, (1994)).

В отношении возможных неблагоприятных побочных явлений, связанных с терапевтическим применением рифаксимина, индуцирование бактериальной устойчивости к антибиотикам является особенно актуальным.

С этой точки зрения, любые различия, обнаруженные в системной абсорбции ζ, η или аморфных форм рифаксимина, могут быть значимыми, поскольку при субингибирующей концентрации рифакси- 4 021176 мина, такой как в диапазоне от 0,1 до 1 мкг/мл, была доказана возможность выбора устойчивых мутантов (МагсЬеке А. с1 а1. Ιη νίίτο αοίίνίΐν οί пГахшип, 1пе1гошба/о1е апб уаисотусш адаиМ Докйтбшт бНйсйе апб 1йе га!е οί ке1есЬоп οί кроп1апеои81у ге5151ап1 ти1ап1к адашк! гергекеШаПуе апаегоЫс апб аегоЫс ЪасЮпа, шс1ибтд аттота-ргобисшд крешек. СЬетойегару, 46(4), 253-266, (2000)).

Было обнаружено, что полиморфы рифаксимина имеют отличающиеся ш νίνο параметры биодоступности. Таким образом, раскрытые здесь полиморфы будут полезными в приготовлении фармацевтических препаратов, обладающих разными характеристиками для лечения инфекций. Это позволит получить составы рифаксимина, которые обладают совершенно разными уровнями адсорбции с величинами С_макс примерно от 0.0 нг/мл до 5.0 мкг/мл. Таким образом, возможно приготовление композиций рифаксимина, обладающих разной степенью адсорбции, от незначительной до значительной, субъектами, подвергающимися лечению. Один вариант изобретения заключается в модулировании терапевтического действия рифаксимина с помощью выбора соответствующей полиморфной формы или смеси форм для лечения пациента. Например, в случае инвазивной бактерии может быть выбрана самая биодоступная полиморфная форма из раскрытых здесь форм, в то время как в случае неинвазивных патогенных микроорганизмов могут быть выбраны менее адсорбируемые формы рифаксимина, поскольку они могут быть безопаснее для субъекта, подвергающегося лечению.

Вышеупомянутая ζ форма может успешно применяться в качестве чистых и гомогенных продуктов в производстве медицинских препаратов, содержащих рифаксимин.

Некоторые свойства полиморфа в ζ форме включают, например:

ζ Форму наблюдали с использованием метода ΧΚΡΌ твердой фазы в растворе (фиг. 1 и 2). Данные твердые фазы удаляли и подвергали воздействию разным условиям относительной влажности (КН). Через три дня ΧΚΡΌ анализ показал переход в γ форму при относительной влажности до 43% КН; γ-1 (ζ) форму при 58 и 75% КН, и β+ γ-1 (ζ) форму при 94% КН, несмотря на то, что переход формы, повидимому, был инициирован после удаления твердой фазы из растворов.

В отношении ΧΚΡΌ анализа, точность и разрешение при количественных измерениях, проводимых на независимо приготовленных образцах с использованием других контрольно-измерительных приборов, могут привести к изменчивости более ±0.1° 2θ. В отношении перечня б-межплоскостных расстояний, для расчета б-межплоскостных расстояний использовали длину волны 1.541874 А, средневзвешенное значение Си-Ка1 и Си-Ка2 длин волн. Изменчивость, относящуюся к оценочным показателям бмежплоскостных расстояний, рассчитывали на основании рекомендаций И8Р при каждом б-расстоянии, и представили в соответствующих таблицах данных и перечне пиков.

Способы лечения

Здесь описаны способы лечения, предупреждения или смягчения нарушений, связанных с кишечником, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ζ формы рифаксимина. Нарушения, связанные с кишечником, включают одно или более из синдрома раздраженного кишечника, диареи, связанной с микробами диареи, связанной с С1окМбшт бЧйсбе диареи, диареи путешественника, чрезмерного бактериального роста в тонкой кишке, заболевания Крона, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, энтерита, колита, гепатической энцефалопатии или паучита.

Длительность лечения конкретного нарушения кишечника частично зависит от вида заболевания. Например, для диареи путешественника может потребоваться лечение только в течение от 12 до 72 ч, в то время как для лечения болезни Крона может потребоваться от 2 дней до 3 месяцев. Дозы рифаксимина будут также различаться в зависимости от стадии заболеваний. Соответствующие диапазоны доз представлены здесь далее.

Здесь обеспечены способы лечения или предупреждения патологии у субъекта, который предположительно подвергался воздействию биологического боевого отравляющего вещества.

Идентификация тех субъектов, которым требуется профилактическое лечение нарушения кишечника, также находится в рамках квалификации и знаний опытных в данной области специалистов. Некоторые из методов идентификации субъектов, имеющих риск развития нарушения кишечника, которое можно лечить способом изобретения, являются признанными в области медицины, такие как история семьи, история путешествий и предполагаемые планы путешествий, наличие факторов риска, связанных с развитием данной стадии заболевания у субъекта. Практикующий врач, опытный в данной области, легко идентифицирует таких возможных субъектов с помощью, например, клинических тестов, физического обследования и истории болезни/семьи/путешествий.

Способ оценки эффективности лечения у субъекта включает определение перед началом лечения уровня чрезмерного бактериального роста в кишечнике способами, хорошо известными в данной области (например, тестирование вдыханием водорода, биопсия, пробы бактерий кишечника и др.), и последующее введение терапевтически эффективного количества полиморфа рифаксимина пациенту. Через соответствующий период времени (например, после начального периода лечения) после введения соединения, например, 2, 4, 8, 12 или 72 ч, снова определяется уровень чрезмерного роста бактерий. Модуляция бактериального уровня указывает на эффективность лечения. Уровень чрезмерного бактериального

- 5 021176 роста можно определять периодически в течение лечения. Например, чрезмерный бактериальный рост можно проверять каждые несколько часов, дней или недель для оценки дальнейшей эффективности лечения. Уменьшение чрезмерного бактериального роста указывает на то, что лечение является эффективным. Описанный способ можно использовать для скрининга или отбора субъектов, которые могут иметь положительный эффект от лечения полиморфом рифаксимина.

В еще другом аспекте, способ лечения субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника, включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества описанного здесь полиморфа рифаксимина. После идентификации субъекта, страдающего и подверженного нарушению кишечника, например синдрому раздраженного кишечника, вводится один или более полиморфов рифаксимина.

В одном аспекте способы оценки эффективности лечения полиморфом рифаксимина у субъекта включают определение уровня чрезмерного бактериального роста перед началом лечения, введение терапевтически эффективного количества полиморфа рифаксимина субъекту, и определение чрезмерного бактериального роста после начального периода лечения полиморфом рифаксимина, при этом модуляция чрезмерного бактериального роста указывает на эффективность антибактериалььного лечения.

Эффективность лечения можно определить, например, снижением уровня чрезмерного бактериального роста. Эффективность также можно определить по уменьшению или смягчению симптомов, связанных с нарушением кишечника, например снижением тошноты, метеоризма, диареи и т.п.

В одном аспекте способы наблюдения за улучшением состояния субъекта, лечение которого производится полиморфом рифаксимина, включают определение уровня чрезмерного бактериального роста перед началом лечения, введение терапевтически эффективного количества полиморфа рифаксимина субъекту и определение уровня чрезмерного бактериального роста после начального периода лечения полиморфом рифаксимина, при этом модуляция уровня чрезмерного бактериального роста указывает на эффективность антибактериального лечения.

Фармацевтические составы

Варианты также обеспечивают фармацевтические композиции, включающие эффективное количество ζ формы, а также фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах, эффективное количество является эффективным для лечения бактериальной инфекции, например, чрезмерного бактериального роста в тонком кишечнике, заболевании Крона, гепатической энцефалопатии, колита, связанного с применением антибиотиков, и/или дивертикулеза.

Примеры применения рифаксимина для лечения диареи путешественника смотри в 1пГап1с КМ, Егюккои СЭ. Ζΐιί-Оопд 1, Ке 8., ЕИсГГсп К, Кюре1 Ь., §аск ΌΆ, ΌπΡοηΐ, НЬ. Ейегоаддгедайуе ЕксйепсЫа сой Э|аггйса ίη Тгауе1егк: Кекроике ίο КГахшш Тйегару. СИшса1 Оак1гоеи1его1оду аий Нера1о1оду. 2004;2:135138; аий 81е£Геи К, Μ.Ό., §аск ΌΆ, Μ.Ό., Кюре1 Ь, Рй.Э., ΖΗ^η^ 1, Рй.Э., §1игсй1ег М, Μ.Ό., Епсккои СО, Μ.Ό., Ьоете В, М.РЫ1., Аа1уак| Ρ, Рй.Э., Аййе М, Рй.Э., ЭиРоШ НЬ, Μ.Ό. Тйегару оГ Тгауе1егк' Э|аггйеа Апй КГахшш ои Уапоик Соийиеик. Тйе Лтепсан 1оигиа1 оГ Оак1тоеи1его1оду. Мау 2003, Уо1ите 98, ЫитЬег 5, все из которых включены здесь полностью в виде ссылки.

Варианты также обеспечивают фармацевтические композиции, включающие ζ форму рифаксимина, а также фармацевтически приемлемый носитель. То есть составы могут содержать только один полиморф или могут содержать смесь более одного полиморфа. Смеси могут быть выбраны, например, на основании требуемых величин системной абсорбции, профиля растворимости, требуемой локализации в пищеварительном тракте, подлежащей лечению, и т.п. Варианты фармацевтической композиции, кроме того, содержат вспомогательные вещества, например, один или более из разбавителя, связующего, лубриканта, улучшающего распадаемость вещества, красителя, ароматизатора и подсластителя. Одна композиция может быть составлена для выбранных покрытых и не покрытых оболочкой таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, таблеток для рассасывания, пластин в облатке, гранул и порошков в герметичной упаковке. Например, композиции могут быть составлены для местного применения, например, мази, помады, кремы, гели и лосьоны.

В одном варианте, полиморф рифаксимина вводится субъекту с использованием фармацевтически приемлемых составов, например, фармацевтически-приемлемых составов, которые обеспечивают непрерывную доставку полиморфа рифаксимина пациенту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения фармацевтически приемлемого состава субъекту.

В определенных вариантах, эти фармацевтические композиции являются пригодными для местного или орального введения субъекту. В другом варианте, как подробно описано ниже, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая такие, которые приспособлены для следующих способов введения: (1) оральное введение, например, вливания (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, шарики, порошки, гранулы, пасты; (2) парентеральное введение, например, подкожная, внутримышечная или внутривенная инъекция, например стерильного раствора или суспензии; (3) местное применение, например в виде крема, мази или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинальное или интраректальное, например,

- 6 021176 в виде маточного кольца, крема или пены; или (5) аэрозольное, например в виде водного аэрозоля, липосомального состава или твердых частиц, содержащих соединение.

Фраза фармацевтически приемлемый относится к таким полиморфам рифаксимина настоящего изобретения, композициям, содержащим такие соединения, и/или лекарственным формам, которые в рамках медицинских процедур являются пригодными для использования при контакте с тканями человека и животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других нарушений или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или растворитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или капсулированный материал, вовлеченный в перенос или транспортировку химического препарата из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель является предпочтительно приемлемым в отношении его сочетания с другими компонентами состава и ненанесения вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковая адрагантовая камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиоли, такие как глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; (12) эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяющиеся в фармацевтических составах.

Также, в композициях могут присутствовать смачивающие агенты, эмульгаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и парфюмерные добавки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п. и (3) хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиамин тетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Композиции, содержащие раскрытые здесь формы рифаксимина, включают такие, которые являются пригодными для орального, назального (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Обычно композиции могут быть представлены в виде лекарственной формы и могут быть приготовлены способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного компонента, которое можно объединить с материалом носителя для получения однократной лекарственной формы, будет различаться в зависимости от организма хозяина, который подвергается лечению, конкретного режима введения. Количество активного компонента, которое можно объединить с материалом носителя для получения однократной лекарственной формы, в целом будет таким количеством соединения, которое вызывает терапевтический эффект. В целом, из 100%, это количество будет находиться в диапазоне примерно от 1 до 99% активного компонента, предпочтительно примерно от 5 до 70% и более предпочтительно примерно от 10 до 30%.

Способы приготовления этих композиций включают приведение в контакт полиморфа(ов) рифаксимина с носителем и, факультативно, с одним или более дополнительными компонентами. В целом, составы готовят путем равномерного и тщательного приведения в контакт полиморфа рифаксимина с жидкими носителями или тонкодиспергированными твердыми носителями, или обоими, и затем придания формы продукту при необходимости.

Композиции, пригодные для орального введения, могут быть в форме желатиновых капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди или траганта), порошков, гранул, а также в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях, а также в виде жидких эмульсий масло-в-воде или вода-вмасле, а также в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной базы, такой как желатин и глицерин, или сахарозы и камеди), и/или в виде полоскания для полости рта и т.п., каждые из которых содержат заранее установленное количество полиморфа(ов) рифаксимина в качестве активного компонента. Также, соединение можно вводить в виде шариков, электуария или пасты.

ζ Форма может успешно применяться в производстве медицинских препаратов, обладающих активностью антибиотика, содержащих рифаксимин, как для орального, так и для местного применения. Медицинские составы для орального применения будут содержать рифаксимин ζ формы совместно с традиционными вспомогательными веществами, например, разбавителями, такими как маннитол, лактоза и

- 7 021176 сорбитол; связующими, такими как крахмалы, желатины, сахара, производные целлюлозы, натуральные смолы и поливинилпирролидон; лубрикантами, такими как тальк, стеараты, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и коллоидный диоксид кремния; деинтегрирующими агентами, такими как крахмалы, целлюлозы, альгинаты, смолы и ретикулярные полимеры; красителями, ароматизаторами и подсластителями.

Варианты изобретения включают твердые составы, вводимые оральным способом, например покрытые и непокрытые оболочкой таблетки в мягких или твердых желатиновых капсулах, покрытые сахаром пилюли, пастилки, таблетки для рассасывания, пластинки в облатке, гранулы и порошки в герметичной упаковке или других контейнерах.

Медицинские составы для местного применения могут содержать рифаксимин ζ формы совместно с традиционными вспомогательными веществами, такими как белый вазелин, белый воск, ланолин и его производные, стеариловый спирт, пропиленгликоль, натрия лаурилсульфат, эфиры жирных полиэтиленгликолей, эфиры жирных полиоксиэтиленовых кислот, сорбитанмоностеарат, глицерилмоностеарат, пропиленгликольмоностеарат, полиэтиленгликоли, метилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, коллоидный раствор алюминия и силикат магния, альгинат натрия.

Варианты изобретения относятся ко всем составам для местного применения, например, мазям, помадам, кремам, гелям и лосьонам.

В твердых лекарственных формах рифаксимина для орального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) активный компонент обычно смешан с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или любым из следующих вспомогательных веществ: (1) наполнители или расширители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) увлажнители, такие как глицерол; (4) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители схватывания раствора, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, ацетиловый спирт и глицерол моностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, твердый лаурилсульфат и их смеси; и (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции могут также содержать буферные вещества. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых наполненных желатиновых капсулах с помощью вспомогательных вещества, таких как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и т.п.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, факультативно с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены с помощью связующего (например, желатина или гидроксипропилцеллюлозы), лубриканта, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегратора (например, натрия гликолят крахмала или поперечно-связанной натрия карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием на пригодном оборудовании смеси порошковых активных компонентов, увлажненных инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы описанных здесь фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, дополнительно могут содержать риску или быть приготовленными с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармакологии и составления рецептур. Они также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного компонента с помощью, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в разных пропорциях для обеспечения требуемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или некоторых других стерильных средах для вливаний непосредственно перед применением. Эти композиции могут также факультативно содержать замутняющие агенты и являться такой композицией, которая высвобождает активный компонент(ы) только, или преимущественно, в определенных участках желудочно-кишечного тракта, факультативно, замедленным способом. Примеры заливочных композиций, которые могут использоваться, включают полимерную основу и воски. Также, при необходимости, активный компонент может быть заключен в микрокапсулу с одним или более из описанных выше вспомогательных веществ.

Жидкие лекарственные формы для орального введения полиморфа(ов) рифаксимина включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и элексиры. Дополнительно к активным компонентам, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат,

- 8 021176 бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбита и жирной кислоты и их смеси.

Дополнительно к инертным разбавителям, оральные композиции могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подстастители, ароматизаторы, красители, парфюмерные добавки и консерванты.

Суспензии, дополнительно к активному полиморфу(ам) рифаксимина, могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовый сорбит и сорбитовые эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагант, а также их смеси.

Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который можно приготовить путем смешивания одного или более полиморфов рифаксимина с одним или более пригодными нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, включающими, например, кокосовое масло, полиэтиленгликоль, восковый или салицилатный суппозиторий, и который, находясь в твердом состоянии, при комнатной температуре становится жидким при температуре тела и таким образом расплавляется в ректальной или вагинальной полости, высвобождая активный агент.

Композиции, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или составы спреев, содержащие такие носители, которые признаны пригодными в данной области.

Лекарственные формы для местного или подкожного введения полиморфа(ов) включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные формы. Активный полиморф(ы) рифаксимина может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или сжатыми жидкостями, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, дополнительно к полиморфу(ам) рифаксимина, вспомогательные вещества, такие как жиры животного и растительного происхождения, масла, воски, парафины, крахмал, трагант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, дополнительно к полиморфу(ам) рифаксимина, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные сжатые жидкости, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Полиморф(ы) рифаксимина могут альтернативно вводиться в виде аэрозоля. Это выполняется приготовлением водного аэрозоля, липосомального состава или твердых частиц, содержащих соединение. Может применяться безводная суспензия (например, сжатый фторуглерод). Предпочтительными являются ультразвуковые распылители, потому что они минимизируют воздействие агента на сдвиг, который может привести к разложению соединения.

Водный аэрозоль изготовлен, например, путем составления водного раствора или суспензии агента вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы различаются в зависимости от требований конкретного соединения, но обычно включают неионные поверхностно-активные вещества (Твины, Плюронилы или полиэтиленгликоль), нетоксичные белки, подобные сывороточному альбумину, эфиры сорбита, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли обычно готовят из изотонических растворов.

Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, которое состоит в обеспечении контролируемой доставки полиморфа(ов) рифаксимина телу субъекта. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования агента в соответствующей среде. Также, для увеличения растекания активного компонента по коже можно использовать усилители абсорбции. Скорость такого растекания можно контролировать с помощью контролирующей скорость мембраны или диспергирования активного компонента в полимерной матрице или геле.

Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются в рамках изобретения.

Пригодные для парентерального введения фармацевтические композиции могут содержать один или более полиморфов рифаксимина в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или не водными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые можно перевести в стерильные растворы или дисперсии для вливаний непосредственно перед применением, и которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворы, делающие составы изотоническими с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители.

Примеры пригодных водных или неводных носителей, которые можно использовать в фармацевти- 9 021176 ческих композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные), и их пригодные смеси, масла животного происхождения, такие как оливковое масло и впрыскиваемые органические эфиры, такие как этилолеат. Требуемую текучесть можно поддерживать, например, с помощью использования покрывающих материалов, таких как лецитин, сохранением требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью использования поверхностно-активных вещетв.

Данные композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено включением разных антибактериальных и антифугицидных агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенол сорбиновой кислоты и подобных. Возможно, будет желательно включить в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Дополнительно, продленную абсорбцию впрыскиваемой фармацевтической формы можно вызвать включением агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях для продления действия лекарства желательно изменить абсорбцию лекарственного препарата. Это может быть достигнуто использованием жидкой суспензии кристаллического, ораморфного материала на основе соли, который имеет низкую растворимость в воде. Таким образом, скорость абсорбции лекарственного препарата может зависеть от его скорости растворения, которая, в свою очередь, зависит от размера кристалла и кристаллической формы. Или же, замедленная абсорбция лекарственной формы может быть достигнута растворением или суспендированием лекарственного препарата в масляном наполнителе.

Формы для инъекций с замедленным всасыванием изготовлены путем формирования микроинкапсулированных матриксов полиморфа(ов) рифаксимина в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость высвобождения лекарственного препарата можно контролировать в зависимости от соотношения лекарственного препарата к полимеру и природы конкретного использующегося полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы для инъекций с замедленным всасыванием также готовятся путем включения лекарственного препарата в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями тела.

Введение полиморфа(ов) рифаксимина в виде лекарственных препаратов человеку и животным может производиться непосредственно в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного компонента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Независимо от выбранного курса введения, полиморф(ы) рифаксимина, который может применяться в пригодной гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения составлены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм с помощью способов, известных опытным в данной области специалистам.

Фактические уровни доз и продолжительность курса введения активных компонентов в фармацевтических композициях могут изменяться таким образом, чтобы получить количество активного компонента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного субъекта, такую композицию и режим введения, которые не оказывают токсического действия на субъекта. Примерный диапазон доз составляет от 25 до 3000 мг в день.

Предпочтительной дозой полиморфа рифаксимина настоящего изобретения является максимальная доза, которую пациент может перенести без развития серьезных побочных эффектов. Предпочтительно, чтобы полиморф рифаксимина настоящего изобретения вводился при концентрации примерно от 1 мг до 200 мг на килограмм веса тела, примерно от 10 до 100 мг/кг или примерно от 40 до 80 мг/кг веса тела. Также, предполагаются использование промежуточных диапазонов вышеуказанных значений.

При комбинированном терапевтическом лечении оба соединения данного изобретения и другие лекарственные агенты вводятся млекопитающим (например, человеку мужского или женского пола) традиционными способами. Агенты можно вводить в виде однократной лекарственной формы или в виде отдельных лекарственных форм. Эффективные количества других терапевтических агентов хорошо известны опытным в данной области специалистам. Также, в пределах компетентности опытных специалистов находится определение оптимального диапазона эффективного количества другого терапевтического агента. В одном варианте, в котором животному вводится другой терапевтический агент, эффективное количество соединения данного изобретения меньше, чем его эффективное количество в случае, если другой терапевтический агент не вводится. В другом варианте, эффективное количество традиционного агента является меньше, чем его эффективное количество в случае, если соединение данного изобретения не вводится. В этом случае, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами каждого агента, могут быть сведены к минимуму. Другие важные преимущества (включая без ограничения утвержденные режимы дозирования и/или сниженную стоимость препарата) будут очевидны опытным специалистам в данной области.

В разных вариантах, терапии (например, профилактические или терапевтические агенты) назначаются с интервалом менее 5 мин, менее 30 мин, 1 ч, примерно с интервалом в 1 ч, примерно с интервалом

- 10 021176 от 1 до 2 ч, примерно с интервалом от 2 до 3 ч, примерно с интервалом от 3 до 4 ч, примерно с интервалом от 4 до 5 ч, примерно с интервалом от 5 до 6 ч, примерно с интервалом от 6 до 7 ч, примерно с интервалом от 7 до 8 ч, примерно с интервалом от 8 до 9 ч, примерно с интервалом от 9 до 10 ч, примерно с интервалом от 10 до 11 ч, примерно с интервалом от 11 до 12 ч, примерно с интервалом от 12 до 18 ч, с интервалом от 18 до 24 ч, с интервалом от 24 до 36 ч, с интервалом от 36 до 48 ч, с интервалом от 48 до 52 ч, с интервалом от 52 до 60 ч, с интервалом от 60 до 72 ч, с интервалом от 72 до 84 ч, с интервалом от 84 до 96 ч, с интервалом от 96 до 120 ч. В предпочтительных вариантах две или более терапий вводятся за один визит пациента.

В определенных вариантах одно или более соединений и одна или более терапий (например, профилактические или терапевтические агенты) вводятся циклически. Циклическая терапия включает введение первой терапии (например, первого профилактического или терапевтического агента) в течение периода времени, с последующим введением второй терапии (например, второго профилактического или терапевтического агента) в течение периода времени, дополнительно, с последующим введением третьей терапии (например, профилактического или терапевтического агента) в течение периода времени и так далее, и повторении последовательности введения, т.е. цикла для снижения развития устойчивости к одной из терапий, для предотвращения или уменьшения побочных эффектов одной из терапий, и/или повышения эффективности терапий.

В определенных вариантах введение одного и того же соединения можно повторять и введения могут отстоять друг от друга по меньшей мере на 1, 2, 3, 5, 10, 15, 30, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере 6 месяцев. В другом варианте введение одной и той же терапии (например, профилактического или терапевтического агента), отличной от полиморфа рифаксимина, можно повторять, и введения могут отстоять друг от друга по меньшей мере на 1, 2, 3, 5, 10, 15, 30, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере 6 месяцев.

Определенные показатели могут потребовать более длительного курса лечения. Например, лечение диареи путешественника может продлиться только примерно от 12 до 72 ч, в то время как лечение болезни Крона может составить примерно от 1 дня до 3 месяцев. Лечение гепатической энцефалопатии может продлиться, например, до конца жизни пациента. Лечение синдрома раздраженного кишечника может быть прервано на несколько недель или месяцев на некоторое время или продлиться до конца жизни пациента.

Готовые изделия

Другой вариант включает готовые изделия, которые включают, например, контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, пригодную для орального или местного введения рифаксимина в комбинации с отпечатанными этикетками с инструкциями, содержащими комментарии по приему конкретной лекарственной формы с пищей и на пустой желудок. Примеры лекарственных форм и протоколов введения представлены далее. Композиции могут содержаться в любом пригодном контейнере, способном удерживать и распределять лекарственную форму, и который не будет значительно взаимодействовать с композицией, и при этом будет находиться в физическом сродстве с соответствующей этикеткой. Этикетки с инструкциями согласуются со способами лечения, как описано здесь выше. Этикетки могут быть связаны с контейнером любыми средствами, сохраняющими с ними физическое сродство, например, содержаться в упаковке, такой как коробка или пластиковая термоусадочная оболочка, или могут быть приклеены на контейнер, например, с помощью клея, который не замутняет инструкции на этикетке, или с помощью других присоединяющих или удерживающих средств.

Другим аспектом является готовое изделие, которое включает контейнер, содержащий фармацевтическую композицию рифаксимина, при этом контейнер содержит предпочтительно композицию рифаксимина в виде однократной лекарственной формы и связан с отпечатанными инструкциями, содержащими рекомендации по различающейся абсорбции при введении фармацевтической композиции во время и до приема пищи.

Также обеспечены упакованные композиции, которые могут содержать терапевтически эффективное количество рифаксимина. Рифаксимин и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при этом композиция составлена для лечения пациента, страдающего или подверженного нарушению кишечника, и упакована с инструкциями для лечения пациента, страдающего или подверженного нарушению кишечника.

Также здесь обеспечены наборы, например наборы для лечения нарушения кишечника у пациента. Наборы могут содержать, например, одну или более из ζ формы, η формы, α-сухой формы, г формы, β-1 формы, β-2 формы, ε-сухой формы, формы мезилата или аморфных форм рифаксимина и инструкции по применению. Инструкции по применению могут содержать запрещающую информацию, информацию по дозировке, хранению и т.п.

Также обеспечены упакованные композиции, которые могут содержать терапевтически эффективное количество одного или более из полиморфа рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при этом композиция составлена для лечения пациента, страдающего или подвержденного нарушению кишечника, и упакована с инструкциями по лечению пациента, страдающего или под- 11 021176 верженного нарушению кишечника.

Примеры

Материалы

Рифаксимин хранили в дессикаторе при комнатной температуре.

Характеристика форм

Некоторые из гидратированных, солевых и аморфных форм рифаксимина были охарактеризованы с помощью одного или более из метода рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΌ), термического анализа, метода инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (РТ-1К), метода рамановской спекстроскопии с Фурье-преобразованием (РТ-Катап), метода 13С-ЯМР спектроскопии. Высушенные материалы, полученные с помощью вакуумной сушки или нагревания гидратов, были помечены как сухие. Эти материалы проявили ΧΚΡΌ рентгенограммы, которые были смещены или содержали один или два дополнительных маленьких пика при сравнении с невысушенным материалом.

γ Форма γ Форма является гигроскопичной кристаллической мезофазой. По данным ТГА данная форма демонстрирует потерю массы 1,2-3,8% и плавится приблизительно при 203°С (табл. 4).

γ Форму рифаксимина получали из раствора в водно-этанольных смесях. Твердую фазу получали ускоренным охлаждением этанол/вода (1/0,45) раствора в ледяной ванне и сушкой на воздухе в течение 45 мин, а также из суспензии α Формы в смеси этанол/вода (1/0,5). Термогравиметрический анализ (ТГ) показал потерю массы от 1,2 до 3,8%, соответствующую широкой эндотермичности при 89°С на кривой ДСК. Наблюдаемая в обоих образцах незначительная эндотермичность при 203°С приписывается плавлению. Влажностный баланс сорбции/десорбции показал потерю массы 2,4% при установлении равновесия при относительной влажности 5% КН. Материал является гигроскопичным, набирающим 10,8% по массе при относительной влажности 95% КН. Эта масса (11,7%) была потеряна во время десорбции до 5% КН. Продолжительное исследование относительной влажности γ Формы показали отсутствие перехода формы при воздействии разных величин относительной влажности от 11 до 94% в течение двух дней. Форма оставалась без изменений по данным ΧΚΡΌ анализа после сушки в вакууме при комнатной температуре в течение одного дня. Другие способы раскрыты далее, например, в последующих таблицах.

γ-1 (ζ) Форма γ-1 (ζ) Форма является кристаллической мезофазой (фиг. 1). Материал получали путем суспендирования α-сухой Формы в смеси этанол/вода (1/0,45 при 0°С и 1/1 при комнатной температуре) в течение двух дней (0 и 0). Выделенную твердую фазу высушивали на воздухе и хранили при комнатной температуре в течение трех дней. Образование γ-1 (ζ) Формы также происходило при выдерживании ζ Формы при относительной влажности 58 и 75% КН в течение трех дней. Другие способы раскрыты далее, например, в последующих таблицах.

ζ Форма ζ Форму наблюдали с использованием ΧΡΡΌ анализа твердых фаз в растворе (фиг. 2). Данные твердые фазы удаляли и подвергали воздействию различных условий относительной влажности КН. Через три дня анализ ХКРЭ показал переход в γ Форму при относительной влажности 43% КН; γ-1 (ζ) Форму при относительной влажности 58 и 75% КН, и β+ γ-1 (ζ) Форму при относительной влажности 94% КН, хотя начало перехода формы, вероятно, было инициировано удалением твердой фазы из раствора. Другие способы раскрыты далее, например, в последующих таблицах.

η Форма η Форму получали сушкой ζ Формы (фиг. 3) под вакуумом в течение одного дня. Материал оставался без изменений во время сушки под вакуумом при 40°С в течение одного дня. Другие способы раскрыты далее, например, в последующих таблицах.

ι Форма

Пространственную группу определили как Ρ2₁2₁2₁ (Νο.19). Упаковочный мотив ι Формы рифаксимина отличается от слоистой структуры, наблюдаемой в предыдущих двух структурах. Кристаллическая структура содержала дополнительную остаточную электронную плотность, обычно приписываемую высоко разупорядоченным молекулам растворителя в решетке.

Аморфный материал

Аморфный рифаксимин готовили путем помола γ Формы или γ+η Форм при комнатной температуре. Аморфный рифаксимин был физически стабильным в разных условиях относительной влажности и показал высокую начальную температуру стеклования 199°С.

Термогравиметрический анализ (ТГ) аморфного рифаксимина продемонстрировал потерю 1,5 мас.% до 100°С, сопровождаемую широкой эндотермичностью при 78°С на кривой ДСК, указывая на содержание в материале остаточного растворителя. Минимальную эндотермичность при 203°С также наблюдали на кривой ДСК. Циклическую ДСК выполняли для сушки образца и определения Тд, однако температура стеклования не была очевидна на основании полученных данных. Модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия показала начальную температуру стеклования (Тд), равную

- 12 021176 приблизительно 199°С. Аморфный рифаксимин был гигроскопичным, набирающим 11,6 мас.% под воздействием 95% КН. Приращенная масса была потеряна во время цикла десорбции. По данным ΧΚΡΌ анализа материал сохранялся аморфным.

Также было исследовано поведение аморфного рифаксимина в разных условиях относительной влажности. Аморфный материал хранили при относительной влажности 43% КН в течение 5 дней, 58% КН в течение 8 дней и 75% КН в течение 2 дней. Материал сохранялся аморфным по данным ΧΚΡΌ анализа.

Кристаллизацию рифаксимина проводили с помощью воды и изменения соотношений этанол/вода с использованием разных методик, раскрытых здесь. Дополнительно проводили изучение сушки, а также подвергали воздействию разных условий относительной влажности.

Аморфный рифаксимин был охарактеризован методами циклической ДСК и ТГ: ускоренным осаждением из этилацетата гептаном, лиофилизацией в смеси р-диоксан:вода 1:1 и быстрым выпариванием из ацетона. Термограммы циклической ДСК не показали наличия стеклования. Стандартный ДСК тест на аморфном образце, который был получен ускоренным осаждением из этилацетата гептаном, показал две широких эндотермичности приблизительно при 79 и 204°С, что указывало на вероятную десольватацию с последующим распадом. Этот образец анализировали с использованием метода модулированной ДСК. По данным ТГ все аморфные образцы показали потерю по массе в диапазоне примерно от 5 до 6% от 25 до 200°С, что указывало на содержание остаточного растворителя во всех трех составах.

Два аморфных состава Рифаксимина (один в результате лиофилизации из смеси р-диоксан:вода 1:1, другой в результате ускоренного осаждения в этилацетате гептаном, известный как лиофилизированный аморфный рифаксимин и осажденный аморфный рифаксимин, соответственно), были охарактеризованы с использованием метода анализа динамической испарительной сорбции/десорбции (ЭУ8). Оба образца были умеренно гигроскопичными со стабильным поглощением воды (приблизительно 8% прибавки по массе для обоих образцов) от 5 до 95% относительной влажности. ЭУ8 кривые для обоих образцов показали гистерезис, поскольку оба потеряли больше массы/воды на десорбции, чем прибавили на адсорбции. Кристаллизацию не наблюдали ни на одном образце после анализа ЭУ8. На основании полученных данных рекомендуется провести изучение воздействия относительной влажности на два аморфных материала при 40°С/75% КН.

Экспериментальные испытания по воздействию пара проводили на аморфном материале, полученном двумя способами: лиофилизацией из смеси р-диоксан:вода 1:1 и ускоренным осаждением из этилацетата гептаном. Через 6 дней один образец (воздействие толуолом) показал двулучепреломление при микроскопии, что являлось признаком кристаллизации, но не показал пиков при анализе методом ΧΡΡΌ. Большинство подвергнутых воздействию образцов через 6 дней представляли собой прозрачные красные растворы. Эти растворы помещали в пробирки с антирастворителем для диффузии пара. Экспериментальные испытания сухого и влажного помола проводили на аморфных материалах, полученных двумя способами, упомянутыми выше. Аморфные материалы получали в результате испытаний по сухому помолу.

Анализ методом модулированной ДСК рентгеноаморфного рифаксимина, полученного ускоренным осаждением в этилацетате гептаном, не обнаружил признаков температуры стеклования. Второй анализ методом модулированной ДСК на образце рентгеноаморфного рифаксимина, полученного в результате воздействия паров воды, рассматривается далее. Возможно, что присутствие воды в образце сможет понизить температуру стеклования, что теоретически может позволить ее детектировать методом модулированной ДСК.

Кристаллизацию аморфного рифаксимина в β Форму наблюдали в экспериментах по диффузии паров в метаноле и тетрагидрофуране с использованием воды в качестве антирастворителя.

Таблица 2. Аморфный рифаксимин

Растворитель	Условия	Наблюдения	Результат ХКРО
ацетон	РЕ	Красное стекло, двойное лучепреломление отсутствует	Аморфный, 2 гало
р-дноксан: Н2О1:1	лиофилизация	Оранжевое твердое вещество, двойное лучепреломление отсутствует	Аморфный, 2 гало
этилацетат	СР «/гептан	Ярко-оранжевый, неизвестной морфологии, двойное лучепреломление отсутствует	Аморфный, 2 гало

- 13 021176

Таблица 3. Характеристика рифаксимина, аморфные образцы

Методика	Анализ/Резупьтат
ХКРЭ	аморфный, 2 гало
Циклическая ДСК“	Т8 не наблюдали
ЦТ5	5.39% от 25 - 200°С
	0.100% потеря массы при 5% ИН 8.364% прибавка массы от 5 - 95% КН 10.989% потеря массы от 95 - 5% КН
ХКРО	нет пиков, возможно аморфный
ХКРО	аморфный, 2 гало
дска	широкая эндо 79, широкая эндо 204
Циклическая ДСК1	Т8 не наблюдали
Модулированная ДСК’	Т5 не наблюдал; широкая эндо 74
ТГЬ	6.47% от 25 - 200°С
ЦУЗ’	1.606% потеря массы при 5% КН 7.843% прибавка массы от 5 - 95% КН 9.172% потеря массы от 95 - 5% КН
ХКРЦ	нет пиков, возможно аморфный
ХКРО	аморфный, 2 гало
Циклическая ДСК*	Тв не наблюдали
ΪΓ	4.52% от 25 - 200С
ХКРО	Аморфный

a) эндо = эндотермичность, представленные температуры (°С) являются максимумом перехода. Температуры округлены до ближайшего градуса.

b) потеря массы (%) при определенной температуре; изменения массы (%) округлены до 2 десятичных знаков; температуры округлены до ближайшего градуса.

c) См. 3436-54 для расчетов.

ά) См. 3436-55 для расчетов.

Таблица 4. Воздействие на рифаксимин, аморфные материалы

Растворитель	Условия	Наблюдения	Результат ΧΗΡΟ
ОСМ	УО «ЛРЕ, 11 дней	Красное, стекловидное твердое вещество, без двойного лучепреломления	аморфный
толуол	У8, комн.темп-ра, 6 дней	Красное, сферолиты игольчатых кристаллов, двойное лучепреломление	аморфный
вода	\’8, комн.темп-ра, 15 дней	Оранжевый, агрегаты и неизвестная морфология, без двойного лучепреломления; темное снятие показаний, агломерат (очень малое число), частичное двойное лучепреломление	аморфный
МЕК	ΥΟ \ν/ΙΡΕ, 11 дней	Красный, масляные капли в стеклоподобном твердом веществе, нет двойного лучепреломления	аморфный

а) Образец анализировали с помощью Г№ЕЬ и ВКиКЕК ΧΚΡΌ для подтверждения результата. Таблица 5. Эксперименты по измельчению для рифаксимина, аморфные материалы

Аморфный источник образцов	Условия	Наблюдения	Результат ХКРП
Лиофилизация из рдиоксан:вода 1:1	10 мии.при 30Гц, шлифованные стороны, 10 мин при 30 Гц	Ярко оранжевый, неизвестной морфологии, нет двойного лучепреломления	аморфный
СР из ЕЮАс с гептаном	10 мин.при 30Гц, шлифованные стороны, 10 мин при 30 Гц	Ярко оранжевый, неизвестной морфологии, нет двойного лучепреломления	аморфный

- 14 021176

Таблица 6. Характеристика рифаксимина ε-сухой Формы

Анализ3	Условия	Результаты
χκρυ	1пе1	ε-сухая Форма
ДСК	Способ В (25-350-10) завинченный тигель	Эндотермичность (самая широкая) 93°С Эндотермичность (минимальная) 210°С
ТГА	Способ А (00-350-10)	1.8%от20иС до 100°С

а) ΧΚΡΌ = Рентгеновская порошковая дифрактометрия; ДСК = дифференциальная сканирующая калориметрия; ТГ А = термогравиметрический анализ.

Таблица 7. Характеристика аморфного рифаксимина

Анализ*	Условия	Результаты
ХКРЦ	1пе1	аморфный
ДСК	Способ А (25-250-10) завинченный тигель	Эндотермичность (большая широкая) 78иС Эндотермичность (минимальная) 203°С
ДСК	Циклическая ДСК	Переход в стеклообразное состояние не определен
мдск		Т8 (переход в стеклообразное состояние) 199С
ТГА	Способ А (00-350-10)	1.5%от21°Сдо 100°С
МВ		0.7% потеря массы после установления равновесного состояния при 5% КН 11.6% прибавка массы от 5 до 95% КН 11.3% потеря массы от 95 до 5% КН МЬк ссыпка. 2329-50
Пост-МВ ХКРГ)	1пе1	аморфный
ΡΤ-ΙΚ	100%АР1, 256 сканирований	Соответствует структуре
РТ-Раман	100%АР1,256 сканирований	Соответствует структуре

a) ΧΚΡΌ = Рентгеновская порошковая дифрактометрия;

b) ДСК = дифференциальная сканирующая калориметрия;

ТГА = термогравиметрический анализ;

МВ = автоматическая сорбция/десорбция влаги;

ΡΤ-ΙΚ = инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием;

Ή-ЯМР = протонная ядерная магнитная спектроскопия растворов;

' Ϊ'-^ΝΜΚ = углерод-13 ядерная магнитная спектроскопия твердого состояния. Таблица 8. Анализ пост-влажностной сорбции/десорбции

Начальная форма	Конечная Форма
а-сухая	а-сухал
аморфная	аморфная

а) Результаты ΧΚΡΌ взяты из анализа пост-влажностной сорбции/десорбциисорбция от 5% ΚΗ до 95% ΚΗ; десорбция от 95% ΚΗ до 5% ΚΗ.

Таблица 9. Монокристалл и расчетные данные для рифаксимина Формы β-1

	Форма р-1
а-ось (А)	13.8586(8)
Ь-ось (А)	19.7475(11)
с-ось (А)	16.5935(9)
Р	91.568(3)’
У(А5	4539.5(4)
Плотность (г смТ	1.272
Клетка	моноклинная
Вода (моль)	3
Этанол (моль)	1,6
Температура	173

- 15 021176

Таблица 10. α Форма и смеси α Формы

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
а-сухая	33% КН, 2 дня	а
а-сухая	33% КН, 7 дней	а
β-2	в атмН2,20% КН, 3 дня	а
β-1	Н2О суспензия 2329-03-06а (β-1), комн.темп., 1 день; сушка на воздухе 7 ч	α + β
а-сухая	43% КН, 4 дня	α + β
а-сухая	43% КН, 11 дней	β + («)

Таблица 11. Сводные данные по экспериментам, приводящим к образованию β Формы и смесей β Формы

Исходная Форма	Условия	Конечная Форма
β-ι	58% КН, 3 дня	β+пик (Я>4.87°2 Θ
β-1	33% КН, 4 дня	β
β-1	94% КН, 3 дня	β
α-сухая	58% КН, 2 дня	β
α-сухая	75% КН, 2 дня	β
α-сухая	94% КН, 2 дня	β
ς	ЕЮН/Н2О (1/0.45) Твердую фазу отмывали Н2О после фильтрации	α + β
α-сухая	43% КН, 4 дня

Таблица 12. β-2 Форма

Начальная Форма	У словия	Конечная Форма
αсухая	ЕЮН/ΗίΟ (1/1) 8С Сушка на воздухе твердой фазы	β-2

Таблица 13. γ-1(ζ) Форма и смеси γ-1(ζ) Формы

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
а сухая	Е(ОН/Н2О (1/0.5) суспензия, 0°С, 2 дня; сушка на воздухе и хранение при комнатной темп-ре 3 дня	γ-ΐ(ζ)
а сухая	Е(ОН/Н2О(1/1) суспензия, 2 дня; сушка на воздухе и хранение при комнатной темп-ре 3 дня	Ύ-1(ζ)
ζ	58% КН, 3 дня	7-1 (ζ)
ζ	75% КН, 3 дня	7-1(ζ)
ζ	94% КН, 3 дня	β + γ-1(ζ)

Таблица 14. γ Форма и смеси γ Формы

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
α сухая	Ε(ΟΗ/Η2Ο (1/0.25) суспензия, комн.темп, 2 дня; сушка на воздухе и хранение при комнатной темп-ре 3 дня	7
α сухая	ЕЮН/НгО (1/0.5) суспензия, комн.темп.,2 дня; сушка на воздухе и хранение при комнатной темп-ре 3 дня	7
ί	Сушка на воздухе 2329-06-02а	7
ζ	Открытая пробирка в вытяжном шкафу	7
С	43% КН, 3 дня	7
α сухая	ЕЮН/Н2О (1/0.45) ускоренное охлаждение в ледяной воде; сушка на воздухе 45 мин	7
ζ	вакуумная сушка	7
ζ	стабилизирующая камера 75% КН@40С, 1 день	7

а) ηοη-οΟΜΡ

- 16 021176

Таблица 15. ζ Форма и смеси ζ Формы

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
а сухая	хранение в холодильнике 3 недели	(
а сухая	ЕЮН суспензия, комн.темп., 3 дня	ζ
а сухая	ΕΐΟΗ/Η2Ο (1/0.02) суспензия, комн.темп, 3 дня	ζ
а сухая	ЕЮН/Н2О (1/0.1) суспензия, комн.темп, 3 дня	ζ
а сухая	ЕЮН/Н2О (2/0.5) суспензия, комн.темп, 5 часов	ζ
а сухая	ЕЮН/Н2О (1/0.45) контрольное охлаждение: 3°С/ч, 70-20оС	ζ
а сухая	ЕЮН/НгО (1/0.45) ускоренное охлаждение в ледяной воде	ζ
а сухая	ЕЮН/Н2О< 1/0.25) а) ЗС; холодильник Ь) высеяно ΐ (ЫМЗ 88434)	ς
а сухая	ΕΐΟΗ а) ЗЕ, 5 дней; Ь) высеяно ε (ЫМЗ 88434)	ζ
ζ	стабилизирующая камера 75% КН(а}40°С, 1 день	ζ + γ

Таблица 16. ε-сухая Форма

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
Ε	вак. печь 60-б5иС, 3 дня	ε-сухая
δ	Р2О5,3 дня	ε-сухая

Таблица 17. η Форма и смеси η Формы

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
η	вак. печь 40иС, 1 день	η
ζ	вак. печь, комн.темп., I день	п
ζ	вакуумная сушка	γ + η
ζ	вак. печь 45°С, 2 дня	η

Таблица 18. Аморфная форма

Начальная Форма	Условия	Конечная Форма
Аморфная	Пост МВ	Аморфная
Аморфная	43% КН, 5 дней	Аморфная
Аморфная	58% КН, 5 дней	Аморфная
Аморфная	75% КН, 5 дней	Аморфная
Аморфная	Измельчение при 30Гц, 10 мин (5 мин интервалы х 2)	Аморфная
Аморфная	Измельчение при 30Гц, 30 мин (15 мин интервалы х 2)	Аморфная
Аморфная	Измельчение при 30Гц, 45 мин (15 мин интервалы х 3)	Аморфная

- 17 021176

Таблица 19. Кристаллизация из ΕΐΘΗ и смесей ΕΐΘΗ/вода

Растворители	Условия *	Наблюдения 6	ΧΚΡϋ Форма
ЕЮН	суспензия, комн.темп.. 3 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	ς
а) 8Е, 5 дней; Ь) высеяны ε (ЫМ8 88434)	Оранжевый; игольчатый; В&Е	ζ
ЕЮН/Н2О 1/0.02 мл	суспензия, комн.темп., 3 дня	оранжевый; неправильный; фрагменты; В&Е	ς
ЕЮН/НЮ 1/0.1 мл	суспензия, комн.темп., 3 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	ζ
ΕίΟΗ/ΗϊΟ 1/0.25 мл	а) 8С, холодильник; Ъ) высеяны ε (ЫМ8 88434)	оранжевый; игольчатый; В&Е	ζ
ЕЮН/НЮ 2/0.5 мл	суспензия, комн.темп., 5 часов	-	ζ
еюн/н2о	контрольное охлаждение: З’С'/ч, 70-20°С	в растворе	ζ
1/0.45 мл еюн/н2о 1/0.5 мл	контрольное охлаждение: 3С/ч, 70-20иС; комн.темп.в теч.З дней	-	β-Κ
ускоренное охлаждение в ледяной воде	в растворе	ζ
суспензия, 20иС, 2 дня; сушка на воздухе и хранение при комн.темп.З дня	светло-оранжевый; маленькие иголки; В&Е	τ-ΐ(ζ)
ЕЮН/Н2О 1/1 мл	5С	-	Нс
-	оранжевый; острый; В&Е	β-2
суспензия 2230-93-02 {β Ъг), комн.темп, 2 дня	-
пост монокристаллический образец 223093-02 (β Ъг), в растворе	-	β-Γ
суспензия, комн.темп., 3 дня; сушка на воздухе и хранение при комн.темп.З дня	оранжевый; маленькие иглы; В&Е	τ-1(ζ>
ΕίΟΗ/Η,Ο 2/3 мл	8С	-	β-Γ
Н2О	суспензия 2230-93-02 (β Ъг), комн.темп, 1 день; сушка на воздухе 7 ч	светло оранжевый; фрагменты; В&Е	α+β

a) ЫМ8 88046 использовали в качестве исходного материала, если не указано иначе. 8Ε = медленное выпаривание; 8С = медленное охлаждение.

b) Β&Ε = двойное лучепреломление и угасание.

c) Образцы определяли в растворе в капиллярной колонке

Таблица 20. Эксперименты по сушке рифаксимина

Исходный материал ЫМ8 Νο.	Условия	Наблюдения а	ХКРГ) Форма
α сухая	вак печь 5О‘’С, 1 день	-	а сухая
вак печь 50°С, 1 день вак печь όθΎ, 1 день	-	а сухая
α сухая	вак печь 60-65иС, 3 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	а сухая
β-2	в 3τμ.Ν2, 20% КН, 3 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	а
вак печь 40“С, 1 день	оранжевый; фрагменты; В&Е	«сухая
ε	вак печь 60-65иС, 3 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	ε сухая
ζ	хранение в холодильнике 3 недели	-	ζ
ς	открытая пробирка под вытяжкой	оранжевый; маленькие фрагменты; В&Е	γ
ζ	вак.печь, комн.темп, 1 день	оранжевый; неправильный; В&Е	η
ς	вак печь 451’С, 2 дня	оранжевый; фрагменты; В&Е	η
ζ	сушка на воздухе 2329-06-02а	темно оранжевый; неправильный; В&Е	τ
вак.сушка 2329-06-02а	темно оранжевый; неправильный; В&Е	γ+η
η	вак печь 4О1'С, 1 день	оранжевый; фрагменты; В&Е	η

а) В&Е = двойное лучепреломление и угасание

- 18 021176

Таблица 21. Измельчение

Исходный материал	Условия	Наблюдения “	ХКРП Форма
У	измельчение при 30 Гц, 10 мин {5 минут интервалы х 2)	оранжевый; фрагменты; нет В&Е, за исключением нескольких частиц	аморфный
измельчение при 30 Гц, 30 мин (15 минут интервалы х 2)	оранжевый; фрагменты; нет В&Е, за исключением нескольких частиц	аморфный
γ + η	измельчение при 30 Гц, 45 мин (15 минут интервалы х 3)	оранжевый; фрагменты; нет В&Е	аморфный

а) В = двойное лучепреломление; Е = затухание

Таблица 22. Нагрузка разными относительными влажностями

Начальная Форма	Условия*	Наблюдения	ХКРВ Форма
а	Ρ2Οί, 4 дня	Темно оранжевый; неправильные чатицы; В&Е	а-сухая
а-сухая	58% КН, 2 дня	Светло оранжевый; маленькие неправильные частицы; В&Е	β
75% КН, 2 дня	Светло оранжевый; маленькие неправильные частицы; В&Е	β
94% КН, 2 дня	Светло оранжевый; маленькие неправильные частицы; В&Е	β
β .....	Р2о5, 4 дня	Темно оранжевый; неправильные чатицы; В&Е	α-сухая
β-1	33% КН, 4 дня	Оранжевый; большие фрагменты; В&Е	β
β-1	75% КН, 3 дня	Оранжевый; фрагменты; В&Е	β
й	Р2О5, 3 дня	Темно оранжевый; маленькие неправильные чатицы; В&Е	ε-сухой
ς	43% КН, 3 дня	Оранжевый; маленькие частицы; В&Е	Υ
58% КН, 3 дня	Оранжевый; маленькие частицы; В&Е	γ-ΐ(ζ)
75% КН, 3 дня	Оранжевый; маленькие частицы; В&Е	τ-ΐ(ζ)
94% КН, 3 дня	Светло оранжевый; маленькие частицы; В&Е	β-γ-ΐ(ζ)
ζ	Стабилизирую щая камера 75% КН@40°С, 1 день	Оранжевый; игольчатый; В&Е	ς+γ
аморфный	43% КН, 5 дней	Оранжевый; маленькие неправильные частицы; нет В&Е	аморфный
аморфный	58% КН, 5 дней	Оранжевый; маленькие неправильные частицы; в основном нет В&Е	аморфный
75% КН, 5 дней	Оранжевый; маленькие неправильные частицы; в основном нет В&Е	аморфный

a) Все образцы хранили при комнатной температуре, если не указано иначе; КН = относительная влажность;

b) В = двойное лучепреломление;

Е = затухание

Материалы

Образцы хранили в дессикаторе. Растворители и другие реагенты приобретали у коммерческих поставщиков и использовали после получения. Растворители имели степень чистоты НРЬС или АС8.

Медленное выпаривание

Растворитель добавляли в навески рифаксимина в пробирках. Смеси диспергировали с помощью ультразвука для достижения полного растворения твердой фазы. Растворы затем фильтровали в чистые пробирки. Растворители медленно выпаривали при комнатной температуре.

Ускоренное охлаждение

Образец рифаксимина готовили в смеси этанол/вода 1/0.45 и пропускали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в чистую пробирку. Затем содержащую раствор пробирку быстро охлаждали погружением в ледяную ванну на несколько секунд. Осажденную твердую фазу собирали фильтрацией и высушивали.

Испытания суспензии

Тестируемые растворители добавляли в пробирки с рифаксимином таким образом, чтобы в раство- 19 021176 рах присутствовало избыточное количество нерастворенной твердой фазы. Смеси затем суспендировали на встряхивателе или роторном смесителе при температуре ниже комнатной или при комнатной температуре.

Воздействие разных условий относительной влажности (КН)

Пробирку, содержащую рифаксимин, помещали открытой внутрь сосуда, содержащего пентоксид фосфора (Р₂О₅) или насыщенный раствор соли в воде. Сосуд взвешивали и хранили при комнатной температуре или в печи при повышенной температуре.

Медленное охлаждение

Насыщенные растворы рифаксимина готовили суспендированием избыточного количества твердой фазы в тестируемом растворителе при повышенной температуре. Насыщенный раствор фильтровали, пока он был теплым, в чистую пробирку. Образец оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем дополнительно охлаждали до температуры ниже комнатной с помощью холодильника и затем морозильной камеры.

Помол

Твердый образец рифаксимина загружали в шаровую мельницу. Образцы перемалывали с интервалами от 5 до 15 мин (2x5 мин, 2x15 мин и 3x15 мин) при 30 Гц с помощью вибрационной мельницы ММ200 компании КсйсН. Твердую фазу собирали со стенок колбы после каждого интервала.

Инструментальные методики

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (ΧΡΡΌ) δΐιίιηαάζιι

Анализ методом порошковой рентгенографии (ΧΡΡΌ) проводили с использованием дифрактометра δΐιίιηαάζιι ΧΡΌ-6000 с Си Κα излучением. Прибор снабжен рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой. Напряжение и силу тока трубки устанавливали 40 кВ и 40 мА соответственно. Устанавливали значения для щелей расхождения и рассеивания 1° и для щели приемника 0,15 мм. Лучи после дифрации регистрировали ΝαΙ сцинтилляционным детектором. Использовали непрерывное сканирование в режиме θ-2θ при 3°/мин (шаг 0,4 с/0,02°) от 2,5 до 40 °2θ. Для проверки точности установки прибора анализировали кремниевый эталон. Данные регистрировали и анализировали с использованием ΧΡΌ-6100/7000 ν.5.0. Образцы готовили для анализа путем помещения их в держатель образца.

Анализ методом порошковой рентгенографии (ΧΡΡΌ) проводили с использованием дифрактометра 1пе1 ΧΡ0-3000, снабженного СР8 (изогнутым позиционно чувствительным) детектором с интервалом 2Θ 120°. Данные в реальном времени регистрировали с использованием Си Κα излучения, начиная приблизительно при 4°2Θ при разрешении 0,03°2Θ. Напряжение и силу тока трубки устанавливали 40 кВ и 30 мА соответственно. Щель монохроматора устанавливали при 5 мм на 160 мкм. Получена рентгенограмма в интервале углов 2Θ от 2,5-40°. Образцы готовили для анализа путем упаковки в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр монтировали на гониометрической головке, моторизованной для вращения капилляра во время регистрации данных. Образцы анализировали в течение 300 с. Калибровку прибора выполняли с помощью кремниевого эталона.

ХКРИ (УТ-ХКРИ) с переменной температурой

Анализ методом ΧΡΡΌ (νΤ-ΧΡΡΌ) с переменной температурой проводили с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра δΐιίιηαάζιι ΧΡΌ-6000, снабженного высокотемпературной камерой Αηΐοη Ραατ НТК 1200. Образец упаковывали в керамический держатель и анализировали в интервале углов 2Θ от 2,5 до 40° при 3°/мин (шаг 0,4 с/0,02^о). Скорость нагрева составляла 10°С/мин. Для проверки точности установки прибора анализировали кремниевый эталон. Калибровку температуры выполняли с помощью ваниллинового и сульфапиридинового эталонов. Данные регистрировали и анализировали с использованием ΧΡΌ-6000 ν. 4.1.

ХКРИ (УКН-ХКРИ) с переменной относительной влажностью

Анализ методом νΡΗ-ΧΡΡΟ проводили с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра δΐιίιηαάζιι ΧΡΌ-6000, снабженного источником относительной влажности ΡΗ-200. Этот анализ является ηοη-сОМБ. Образец помещали в керамический держатель и анализировали в интервале углов 2Θ от 2,5-40° при 3°/мин (шаг 0,4 с/0,02°) приблизительно при 32°С. Профиль ΡΗ для камеры указан в таблицах. ΧΡΡΌ рентгенограммы регистрировали в заданном интервале времени каждые 15 мин в течение 2

ч. Регистратор данных (8Ν# 05012010) использовали для измерения относительной влажности в камере (смотри раздел ДАННЫЕ, страницы 57-60). Для проверки точности установки прибора ΧΡΡΌ анализировали кремниевый эталон. ΧΡΡΌ данные регистрировали и анализировали с помощью ΧΡΌ-6100/7000 ν.5.0.

Эталонные ХКРИ рентгенограммы

Эталонные ΧΡΡΌ рентгенограммы были получены из Американских или Европейских патентов или Патентных заявок и переведены в электронные файлы с помощью υΝ-^ΑΝ-ΙΤ версии 6.0 (антисОМБ).

Оптическая микроскопия

Оптическую микроскопию проводили с использованием стереомикроскопа Ьеюа ΜΖ12.5. Для на- 20 021176 блюдения образцов в перекрестно-поляризованном свете использовали разные объективы, обычно в диапазоне 0,8-4х. Образцы наблюдали ίη 5ίΙιι.

Термический анализ

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили с использованием дифференциального сканирующего калориметра 2920 компании ТА 1п5китей5. Образец помещали в алюминиевый тигель для ДСК и точно регистрировали массу. Тигель накрывали крышкой и затем завинчивали или оставляли незавинченным. Ячейку с образцом приводили в равновесие при 25°С и нагревали в потоке азота со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 250 или 350°С. Металлический индий использовали в качестве калибровочного эталона. Отмеченные температуры относятся к максимуму перехода.

Способ А: 25-250-10: предварительное приведение в равновесие при 25°С, нагревание до 250°С со скоростью 10°С/мин

Способ В: 25-350-10: предварительное приведение в равновесие при 25°С, нагревание до 350°С со скоростью 10°С/мин

Циклическая дифференциальная сканирующая калориметрия

Циклическую ДСК проводили с использованием дифференциального сканирующего калориметра 2920 компании ТА 1п51гитеп15. Образец помещали в герметично закрытый тигель для ДСК и точно регистрировали массу. Тигель накрывали крышкой, содержащей лазерное отверстие. Способ состоял в следующем:

1. Приведение в равновесное состояние при -50°С

2. Увеличение температуры до 80°С со скоростью 20°С/мин

3. Изотермический режим при 80°С в течение 1 мин

4. Приведение в равновесное состояние при -50°С.

5. Увеличение температуры до 220°С со скоростью 20°С/мин

Металл индий использовали в качестве калибровочного эталона. Отмеченная температура соответствует максимуму перехода.

Модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия (МДСК)

Данные модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (МДСК) регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре 2920 компании ТА 1п51гшпеп15. снабженном холодильной охлаждающей системой (КСЗ). Образцы помещали в алюминивый тигель для ДСК и точно регистрировали массу. Тигель накрывали крышкой с лазерным отверстием для высвобожения давления и затем герметично закрывали. МДСК данные получали с использованием амплитуды модулирования +/0,8°С и периода в 60 с при базовой скорости нагревания 1°С/мин от 25 до 225°С. Температуру и мощность нагревания калибровали с использованием металла индия и сапфира в качестве калибровочных эталонов соответственно. Отмеченные температуры стеклования получали из середины изгиба скачкообразного изменения на кривой зависимости обратимого потока тепла от температуры.

Термогравиметрический анализ (ТГ)

Термогравиметрический анализ (ТГ) проводили с использованием термогравиметрического анализатора 2950 компании ТА 1п51гшпеп15. Каждый образец помещали в алюминиевый тигель для образцов и устанавливали в печь для ТГ. Сначала печь приводили в равновесное состояние при 25°С или начинали непосредственно от комнатной температуры, после чего нагревали в потоке азота при скорости 10°С/мин до конечной температуры 350°С. Никель и Л1ите1™ использовали в качестве калибровочных эталонов. Способы для определенных образцов представлены ниже.

Способ А: 00-350-10: без предварительного приведения в равновесное состояние; анализ начинали непосредственно от комнатной температуры, образец нагревали до 350°С со скоростью 10°С/мин

Способ В: 25-350-10: предварительное приведение в равновесное состояние при 25°С, образец нагревали до 350°С со скоростью 10°С/мин

Способ С: 00-300-10: без предварительного приведения в равновесное состояние; анализ начинали непосредственно от комнатной температуры, образец нагревали до 300°С со скоростью 10°С/мин

Спектроскопия Фурье ИК-спектроскопия

Инфракрасные спектры регистрировали на ИК-спектрофотометре с преобразованием Фурье МадпаΙΚ 860® (фирмы ТЬегто №со1е1), снабженном средним/дальним ИК-источником Еуег-С1о, светоделителем с расширенной областью из бромида калия (КВг) и детектором из дейтерированного триглицинсульфата (ΌΤΟ8). При исследовании образцов использовали приставку нарушенного полного внутреннего отражения (ЛТК) (ТЬипйегйоте™, ТЬегтоЗреска-ТесЬ) с кристаллом германия (Се). Спектр представляет собой 256 добавленных вместе сканов, регистрируемых при спектральной чувствительности 4 см^-1. Набор исходных данных получали с помощью чистого кристалла Се. Ьод 1/К (К=отражение) спектра получали путем взятия отношения этих двух наборов данных относительно друг друга. Градуировку по длинам волн осуществляли по полистиролу.

- 21 021176

Раман-спектроскопия с Фурье преобразованием

Рамановские спектры получали на дополнительном Раман-модуле, соединенном с ИКспектрофотометром с преобразованием Фурье Мадпа 860® (ТНегто №со1е1). Этот модуль использует длину волны возбуждения 1064 нм и детектор на арсениде индия-галлия (1пСаЛ5). Для облучения образца использовали приблизительную мощность 0,6-2,0 лазера Ν6:ΥνΘ4. Образцы готовили для анализа помещением материала в стеклянную трубку и помещением трубки в покрытый золотом держатель трубки. Всего регистрировали 256 или 1024 сканов образцов из 98-3600 см^-1 при спектральном разрешении 4 см^-1 с использованием Нарр-Ссп/с1 аподизирования. Калибровку длины волны выполняли с использованием серы и циклогексана.

Автоматическая сорбция/десорбция влаги

Данные по сорбции и десорбции влаги регистрировали на анализаторе сорбции паров компании νΤΙ модели 8ОЛ-100. Данные по сорбции и десорбции регистрировали в диапазоне от 5 до 95% относительной влажности (КН) с интервалами 10% КН в потоке азота. Образцы не высушивали перед анализом. Критерии равновесия, которые использовали для анализа, составили менее чем 0,0100% изменения массы в течение 5 мин при максимальном времени приведения в равновесное состояние 3 ч в случае не соответствия критерия по массе. Данные не корректировали на начальное содержание влаги в образцах. ΝαΟ и ΡνΡ использовали в качестве калибровочных эталонов.

13С ядерный магнитный резонанс (ЯМР) твердого состояния

Образцы готовили для ЯМР спектроскопии твердого состояния с помощью их упаковки в 4 мм циркониевые роторы ΡΕΝΟΙΌ типа. Определенные параметры приведены на графике первого полного спектра каждого образца в разделе данных. ΧΚΡΌ данные для Форм рифаксимина.

Данные ΧΚΡΌ с высоким разрешением регистрировали на ζ и η формах рифаксимина для идентификации положений пиков, а также облегчения индицирования рентгенограмм. ζ Форму успешно индицировали с использованием этих данных. Благодаря разупорядочению, присущему η Форме, попытки индицировать ΧΚΡΌ рентгенограмму оказались безуспешными. Перечень ΧΚΡΌ пиков для рифаксимина ζ Формы получали с использованием результатов индицированной рентгенограммы. Перечни ΧΚΡΌ пиков для η Формы и рентгеноаморфной формы рифаксимина были получены с использованием ΡαΐΐβτηМа1сН, программного обеспечения §§С1. Дифрактограммы сравнивали с пиками, полученными с помощью программного обеспечения, для подтверждения того, что выбранные пики являются настоящими. Пики с широкой и/или низкой интенсивностью, а также пики за пределами угла 2Θ 20° не были включены в таблицы положений пиков.

Способы приготовления для отбора форм рифаксимина Рифаксимин ζ (зета) Формы

Рифаксимин (404,5 мг) суспендировали в смеси этанол/вода (2 мл/0,5 мл) при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Растворитель удаляли декантацией, и сырую твердую фазу хранили в холодильнике в течение менее одного дня перед проведением анализа методом ΧΚΡΌ. Твердая фаза была сырой до и после анализа методом ΧΚΡΌ. (фиг. 3)

Рентгеновская порошковая рентгенография (ΧΚΡϋ)

Диффрактометр 1пе1 ХКС-3000

Анализ методом порошковой рентгенографии (ΧΚΡΌ) проводили с использованием дифрактометра 1пе1 ΧΚ0-3000, снабженного СΡδ (изогнутым позиционно-чувствительным) детектором с интервалом 2Θ 120°. Данные в реальном времени регистрировали с использованием Си-Κα излучения. Напряжение и силу тока трубки устанавливали 40 кВ и 30 мА соответственно. Щель монохроматора устанавливали при 1-5 мм на 160 мкм. Получали рентгенограммы в интервале углов 2Θ от 2,5 до 40°. Образцы готовили для анализа упаковкой их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр монтировали на гониометрической головке, моторизированной для вращения капилляра во время регистрации данных. Образцы анализировали в течение 300 с. Калибровку прибора выполняли с помощью кремниевого эталона.

Дифрактометр Х'реН Рго компании ΡΑΝαηαΙνΙϊοαΙ

Образцы также анализировали с использованием дифрактометра Χ^ή Ργο компании ΡΑΝαηα^ίκαΙ. Образец анализировали с использованием Си излучения с использованием рентгеновской трубки с тонкой фокусировкой Θρΐίχ. Эллептическое многослойное зеркало использовали для фокусировки рентгеновского Си-Κα излучения сквозь образец и на детектор. Образец помещали между пленками толщиной 3-микрона, анализировали в режиме геометрии пропускания и вращали для оптимизации данных по ориентации. Ловушки прямого пучка и продувку гелием использовали для минимизации фона, созданного рассеянием в воздухе. Щели Соллера использовали для падающих и отраженных лучей для минимизации осевого отклонения. Дифракционные рентгенограммы регистрировали с использованием сканирущего позиционно-чувствительного детектора (ХСекгаФг), расположенного на расстоянии 240 мм от образца. Параметры регистрации данных каждой дифракционной рентгенограммы расположены над изображением каждой рентгенограммы в разделе данных приложения. Перед анализом кремниевый образец (ΝΙδΤ эталонный материал 640с) анализировали для определения положения пика кремния 111.

- 22 021176

Таблица 23. ХКРЭ положения пиков рифаксимина ζ Формы

Таблица 24. Положения пиков ХКРЭ рифаксимина η Формы

а) Ι/Ιο = относительная интенсивность

Таблица 25. ХКРЭ диапазон аморфного гало рифаксимина рентгеноаморфной формы

Положение (”20)

5.1-10.1 (аморфный гало диапазон)

7.3 (примерный гало максимум)

11.3-17.8 (аморфный гало диапазон)

15.8 (примерный гало максимум)

Таблица 26. Мезилатная форма Способы приготовления мезилатной формы рифаксимина

Солевая проба	Способ	Наблюдение	Результат
Мезилат	Фильтрат из 3302-37-01 оставлен при комнатной температуре в течение -1 часа	Фильтрат сначала содержал небольшое количество «пушистого» материала в суспензии после 1 часа маленькие частицы твердой фазы прилипали к стенкам пробирки	кристаллический

- 23 021176

Таблица 27. ι Форма

Растворитель	Условия	Наблюдения	ХКРО результаты ь
Метанол	СС	Красно-оранжевый, пластины, единичный и в сферолитах, двойное лучепреломление	1
5С	Красно-коричневый, дендрическое образование, двойное лучепреломление	1

Включение в виде ссылок

Содержание всех ссылок, патентов, утвержденных патентных заявок и опубликованных патентов, размещенное в данной заявке, включено здесь в виде ссылки.

Эквиваленты

Опытный в данной области специалист распознает или сможет установить при помощи простых экспериментов много эквивалентов описанным здесь определенным вариантам изобретения. Предполагается, что такие эквиваленты являются охваченными следующей формулой.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Полиморфная ζ Форма рифаксимина, которая проявляет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах угла 2Θ (+/- 0,20° угла θ) при

   4.7, 7.6 и 9.5; или

   8.2, 8.6 и 9.5; или

   4.7, 7.3 и 8.2; или

   7.3, 7.6, 8.2 и 8.6.
2. 2. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая содержит менее чем 5 мас.% общего содержания примесей.
3. 3. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 50%.
4. 4. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, включающая ХКРИ рентгенограмму, по существу, аналогичную фиг. 2.
5. 5. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 75%.
6. 6. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 80%.
7. 7. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 90%.
8. 8. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 95%.
9. 9. Полиморфная ζ Форма рифаксимина по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 98%.
10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая полиморфную ζ Форму рифаксимина по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для лечения, предупреждения или смягчения нарушений, связанных с кишечником.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой вспомогательные вещества включают один или более из разбавителя, связующего, лубриканта, улучшающего распадаемость вещества, красителя, ароматизатора или подсластителя.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, изготовленная в виде покрытых или не покрытых оболочкой таблеток, жестких или мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, таблеток для рассасывания, пластин в облатке, гранул, кремов, лосьонов или порошков в герметичной упаковке.
13. 13. Способ лечения, предупреждения или смягчения нарушения, связанного с кишечником, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества полиморфной ζ Формы рифаксимина по п. 1.
14. 14. Способ по п.13, в котором субъект страдает по меньшей мере от одного связанного с кишечником нарушения, выбранного из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника, диареи, диареи, связанной с микробами, диареи, связанной с С1о8Отйшт άίίίΐοίΐβ, диареи путешественника, чрезмерного бактериального роста в тонкой кишке, заболевания Крона, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, энтерита, колита, гепатической энцефалопатии или паучита.
15. 15. Способ по п.13, в котором субъект имеет риск развития инфекционного заболевания кишечника.
16. 16. Способ по п.15, в котором риск у субъекта связан с тем, что субъект, страдает от угнетения иммунной системы или находился в контакте с субъектом с бактериальной инфекцией, врачом, медперсоналом, или путешествует в отдаленные регионы, известные скоплением бактерий, вызывающих инфекционное заболевание кишечника.
17. 17. Способ получения ζ Формы рифаксимина, включающий формирование ЕЮН суспензии начальной α-сухой Формы рифаксимина при комнатной температуре и кристаллизацию рифаксимина из суспензии.
18. 18. Упакованная композиция, включающая терапевтически эффективное количество полиморфной ζ Формы рифаксимина по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для лечения,

    - 24 021176 предупреждения или смягчения нарушений, связанных с кишечником у субъекта, страдающего или подверженного нарушению кишечника, и инструкции по лечению.