EA019995B1 - Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина - Google Patents
Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA019995B1 EA019995B1 EA201190067A EA201190067A EA019995B1 EA 019995 B1 EA019995 B1 EA 019995B1 EA 201190067 A EA201190067 A EA 201190067A EA 201190067 A EA201190067 A EA 201190067A EA 019995 B1 EA019995 B1 EA 019995B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- salt
- phenylmethyl
- piperazine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соли формулы VIIгде А представляет собойи Z представляет собой амин формулы Zгде R, Rи Rнезависимо выбраны из Н, галогена, (C-С)алкила, (C-С)алкокси, CHF, CHFи CF, где галоген независимо выбран из F, Cl, Br и I, а также к способу ее получения и к способу получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина.
Description
Изобретение относится к солям ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и к способам их получения, а также к способам получения фармацевтически приемлемых солей ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.
Предшествующий уровень техники
Соединение приведенной ниже формулы ΙΑ представляет собой розувастатин, химическим названием которого является (Е)-7-{4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота,
Розувастатин, а также его натриевая и кальциевая соль, раскрыты в ЕР 0521471А1 в качестве ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА), которые можно применять при лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.
В \νϋ 00/49014 А1 раскрыт способ получения предшественника розувастатина, включающий синтез двойной связи розувастатина путем взаимодействия пиримидинилметилфосфина оксида с бисзащищенной 6-оксо-3,5-дигидроксигексановой кислотой при температуре в диапазоне от -90 до -20°С.
В νθ 2005/054207 А1 раскрыт способ получения производных пиримидина, таких как розувастатин, где двойную связь розувастатина синтезируют путем взаимодействия пиримидинилметилфосфина с производным 6-оксо-3,5-дигидроксигексановой кислоты.
В СИ 1821242 А раскрыт способ получения розувастатина, включающий реакцию ХорнераУодсворта-Эммонса производного пиримидина с фосфонатным реагентом.
Обнаружено, что способы получения розувастатина предшествующего уровня техники имеют ряд недостатков, таких как необходимость в защитных группах или число стадий реакций. Поэтому сохраняется необходимость в способе получения розувастатина, который позволяет преодолеть проблемы предшествующего уровня техники, и который лучше пригоден для применения в промышленном масштабе.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (РПД) соли 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния розувастатина, которая получена в примере 2-1.
На фиг. 2 - ИК-спектр с преобразованием Фурье (ΕΤ-Ж.) розувастатина соли 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая получена в примере 2-1.
На фиг. 3 - РПД соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния розувастатина, которая получена в примере 2-2.
На фиг. 4 - ИК-спектр с преобразованием Фурье соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния розувастатина, которая получена в примере 2-2.
На фиг. 5 - РПД аморфного розувастатина кальция, который получен в примере 3-4.
На фиг. 6 - микрофотография аморфного розувастатина кальция, полученного в соответствии с примером 4, эксперимент А.
На фиг. 7 - микрофотография аморфного розувастатина кальция, полученного в соответствии с примером 4, эксперимент В.
На фиг. 8 - РПД кристаллического розувастатина кальция тригидрата, который получен в примере 5.
На фиг. 9 - ИК-спектр с преобразованием Фурье кристаллического розувастатина кальция тригидрата, который получен в примере 5.
На фиг. 10 - РПД кристаллического безводного розувастатина кальция, который получен в примере 6.
Описание изобретения
Пример способа получения соединения формулы II
II включает стадию взаимодействия соединения формулы III
III с соединением формулы IV
- 1 019995
ιν, где
А выбран из группы, состоящей из
В2
Я выбран из группы, состоящей из Н и (С1-С12)алкила, предпочтительно метила и трет-бутила;
Я1, Я2, Я4 и Я5 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С12)алкила, (С3-С6)циклоалкила, арила и арил(С1-С12)алкила, где каждый из этих алкила и арила может иметь один или более чем один заместитель, независимо выбранный из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, арила, арил(С1С12)алкила и арил(С1-С12)алкокси;
Я3 выбран из группы, состоящей из -8-Я11, -О-Я11, -802-Я11, -Ν(Κ12)-Κ11, -Ы(Я12)-СО-Я11, -Ν (Я12)8О2-Я11 и -^Я12)-Ж-8О2-ЯП;
Я6 и Я7 независимо представляют собой Н или защитную группу гидроксила, либо Я6 и Я7 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют группу формулы -О-(СЯ8Я9)-О-;
Я8 и Я9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С12)алкила, арила и арил(С1С12)алкила;
Я10 выбран из (С1-С12)алкила, арила или арил(С1-С12)алкила, каждый из которых может иметь один или более чем один заместитель, независимо выбранный из галогена, (С1-С12)алкила, арила и арил(С1С12)алкила;
Я11 выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкила, арила или арил(С1-С12)алкила, каждый из которых может иметь один или более чем один заместитель, независимо выбранный из галогена, (С1С12)алкила, арила и арил(С1-С12)алкила;
Я12 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С12)алкила, арила и арил(С1-С12)алкила; и
X выбран из группы, состоящей из С1, Вг, I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О.
Этот способ обеспечивает ряд преимуществ. В частности, обнаружили, что промежуточные соединения формул III и IV являются значительно лучше доступными в промышленном масштабе, чем промежуточные соединения, используемые в предшествующих способах. Неожиданно, соединения формулы IV могут быть легче получены с высокими выходами. Кроме того, обнаружено, что эти соединения достаточно стабильны при очистке, например, путем перекристаллизации, что, в свою очередь, позволяет получить соединения формулы II при лучших выходах и чистоте. Кроме того, способ позволяет обойтись без необходимости, связанной со многими способами предшествующего уровня техники, в получении проблематичных промежуточных соединений, таких как производные 6-оксо-3,5дигидроксигексановой кислоты.
В соответствии с предпочтительным воплощением
Я представляет собой Н или (С1-С12)алкил, предпочтительно метил и трет-бутил;
Я1 представляет собой арил, который может иметь один или более чем один заместитель, независимо выбранный из галогена, (С1-С12)алкила, (С1-С12)алкокси, арила, арил(С1-С12)алкила и арил(С1С12)алкокси;
Я2 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и (С3-С6)циклоалкила;
Я представляет собой -Ν(Β )-8О2-Я , где Я и Я независимо выбраны из (С1-С6)алкила;
Я4 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила; и
Я5 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением
Я представляет собой Н или (С1-С12)алкил, предпочтительно метил и трет-бутил;
Я1 представляет собой 4-фторфенил;
Я2 представляет собой изопропил или циклопропил;
Я3 представляет собой -Ν(0Ή3) -8О2-СН3;
Я4 представляет собой изопропил; и
Я5 представляет собой метоксиметил.
Наиболее предпочтительно А выбран из группы, состоящей из
- 2 019995
Эти группы А соответствуют известным ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы розувастатину, церивастатину, флувастатину и питавастатину, соответственно.
К6 и К7 могут независимо представлять собой подходящую защитную группу гидроксила, предпочтительно гидролизуемую защитную группу. Примеры подходящих защитных групп гидроксила включают силильные защитные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил или триизопропилсилил.
В соответствии с предпочтительным воплощением К6 и К7 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют группу формулы -О-(СК8К9)-О-, где К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (СрС^алкила, арила и арил(С1-С12)алкила. В одном воплощении каждый из К8 и К9 представляет собой метил. В соответствии с другим воплощением К8 представляет собой арил и К9 представляет собой Н. В частности предпочтительно, чтобы К8 представлял собой фенил, и К9 представлял собой Н. Обнаружено, что бензилиденовая защитная группа обеспечивает особенно высокую стабильность промежуточных соединений, используемых в способе. Эта улучшенная стабильность позволяет более простую очистку промежуточных соединений, например, путем колоночной хроматографии, и улучшенную чистоту конечного продукта.
В соответствии с другим предпочтительным воплощением К6 и К7 оба представляют собой Н. Неожиданно обнаружили, что способ позволяет синтезировать двойную связь соединения формулы II без необходимости в защите гидроксильных групп. Таким образом, способ в соответствии с изобретением можно осуществлять, используя значительно меньше стадий реакций. Кроме того, возможность обойтись без защиты гидроксильных групп также устраняет необходимость в последующей стадии удаления таких защитных групп, например, используя кислотный катализ, где эти стадии могут привести в результате к образованию побочного продукта лактона, часто наблюдаемому в способах предшествующего уровня техники.
К предпочтительно выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила и трет-бутила. Наиболее предпочтительно К представляет собой метил, этил, изопропил или трет-бутил.
К10 предпочтительно выбран из ненасыщенного или насыщенного арила, наиболее предпочтительно фенила.
Кроме того, предпочтительно, чтобы X был выбран из группы, состоящей из I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)8О2О. Наиболее предпочтительно X представляет собой I.
Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, а также диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и их смеси. Предпочтительно растворитель выбран из ароматических углеводородов и их смесей, наиболее предпочтительно толуола.
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°С до температуры образования флегмы растворителя. Предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 0°С до 120°С, более предпочтительно от 15 до 80°С, еще более предпочтительно от 20 до 40°С, наиболее предпочтительно от 20 до 35°С.
Реакцию проводят в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают карбонаты, гидроксиды и алкоксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, а также первичные, вторичные и третичные алкиламины. Предпочтительными основаниями являются Ыа2СО3, К2СО3, КО1Ви и ΕΪ3Ν.
Предпочтительно основание используют в количестве от 1 до 5 эквивалентов, более предпочтительно от 1,5 до 4 экв., наиболее предпочтительно от 2 до 3 экв. по отношению к соединению формулы IV.
Соединение формулы III обычно используют по меньшей мере в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы IV. Предпочтительно соединение формулы III используют в количестве от 1 до 2 экв., более предпочтительно от 1,1 до 1,5 экв., наиболее предпочтительно от 1,2 до 1,3 экв. по отношению к соединению формулы IV.
Способ в соответствии может дополнительно включать замену по меньшей мере одной из групп К6 и К7 в соединении формулы II с получением соединения формулы II, где К6 и К7 оба представляют собой Н, и на которое также ссылаются как на соединение I.
В соответствии с предпочтительным воплощением соединение формулы IV получают путем преобразования соединения формулы V он» ОН’
V в соединение формулы IV, используя фосфиновый реагент формулы РК10 3.
Преобразование можно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры образования флегмы растворителя. Предпочтительно
- 3 019995 полученное в результате соединение формулы IV собирают фильтрованием. Соединение формулы IV можно дополнительно очищать перекристаллизацией.
Способ может дополнительно включать замену по меньшей мере одной из групп Я6 и Я7 в соединении формулы V перед преобразованием этого соединения в соединение формулы IV.
Согласно следующему предпочтительному воплощению соединение формулы V получают путем преобразования соединения формулы VI
ОКв ОН7
ОЯ
VI в соединение формулы V.
Данное преобразование может быть достигнуто с использованием реагента, обычно используемого для преобразования спиртовой гидроксильной группы в группу X. Примеры подходящих реагентов включают РС13, РВг3, РРй3/СВг4, РРН3/[2. Р3С8О2С1, Н3С8О2С1 и (4-метилфенил)-8О2С1. Типично соединение формулы VI растворяют в растворителе, таком как, например, СН2С12, толуол или гексан, и добавляют реагент, пригодный для введения группы X в присутствии основания, такого как, например, ДМАП (диметиламинопиридин), Εΐ3Ν или имидазол. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Способ может дополнительно включать замену по меньшей мере одной из групп Я6, Я7 и Я в соединении формулы VI перед преобразованием этого соединения в соединение формулы V.
Где способ включает одну или более чем одну стадию замены одной или более чем одной из групп Я6, Я7 и Я, такие стадии можно осуществлять, используя условия, общеизвестные в данной области техники для удаления или введения соответствующих защитных групп.
Например, ацетонидную защитную группу (Я8 = Я9 = Ме) можно удалить путем обработки кислотой, такой как 80% водная уксусная кислота, при комнатной температуре. Бензилиденовую защитную группу (Я8 = фенил, Я9 = Н) можно удалить путем обработки водной НС1 в растворителе, таком как метанол, этанол или ацетонитрил, при комнатной температуре или при повышенной температуре. Введение бензилиденовой защитной группы может быть достигнуто путем обработки бензальдегиддиметилацеталем и пара-толуолсульфонатом пиридиния в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Удаление силильных защитных групп (Я6 и/или Я7 = 81(алкил)3) может быть достигнуто путем обработки ТБАФ (тетра-н-бутиламмония фторид) или НР в растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, при комнатной температуре или при повышенной температуре. Группу трет-бутилового эфира (Я = трет-бутил) можно заменить другой эфирной группой путем нагревания до температуры образования флегмы в соответствующем спирте в присутствии кислотного или щелочного катализатора.
Конкретный способ получения соединения формулы II ов« он7 θ .Αχ/Ογ
II включает стадии:
(а) преобразования соединения формулы VI он* ов7
VI в соединение формулы V
ОПВ ОК7 «ААЛ
V;
(б) необязательно преобразование соединения формулы V в соединение формулы V, отличающееся по меньшей мере одной из групп Я6 и Я7;
(в) преобразование соединения формулы V в соединение формулы IV
ОН* ОР7 х°
IV с использованием фосфинового реагента формулы РЯ10 3;
(г) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы III
- 4 019995 с получением соединения формулы II
Исходные соединения формул III и VI могут быть получены в соответствии со способами, общеизвестными в данной области техники. Например, способы получения соединений формулы III раскрыты в ЕР 0521471, \\'О 2007/074391, \\'О 2006/128954, \\'О 2006/017357 и \\'О 2003/097614. Примерные способы получения соединений формулы VI раскрыты в ЕР 0464817, ЕР 4694801 и И8 5278313.
Пример способа получения соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включает стадии:
(а) получения соединения формулы II в соответствии со способом, описанным выше, и (б) преобразования соединения формулы II в соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Предпочтительно соединение формулы I представляет собой розувастатин формулы !Л
Кроме того, стадию (б) можно осуществлять путем катализируемого основанием гидролиза сложноэфирной группировки (-СООВ) соединения формулы II. Предпочтительно гидролиз достигается в результате обработки соединения формулы II основанием, таким как щелочной гидроксид, например 0,1 М №1ОН. в подходящем растворителе, таком как этанол. Как правило, соединение формулы I, таким образом, получают в виде соответствующей соли. Например, где ЫаОН используют на стадии (б), соединение формулы I получают в виде его натриевой соли. В соответствии с другим воплощением гидролиз сложноэфирной группировки соединения формулы II может быть достигнут путем обработки соединения формулы II органическим амином с получением органической соли аммония, как описано ниже.
Возможно, стадия (б) дополнительно включает преобразование соединения формулы II в соответствующее соединение формулы II, где В6 и В7 оба представляют собой Н, перед стадией гидролиза.
Способ может дополнительно включать преобразование соединения формулы I или его соли или сольвата в фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы I. Например, натриевую соль, полученную в результате гидролиза соединения формулы II, катализируемого ИаОН, можно преобразовать в кальциевую соль соединения формулы I путем взаимодействия водного раствора натриевой соли с 1 М СаС12 при комнатной температуре и сбора выпавшей в осадок кальциевой соли соединения формулы I.
Чистота соединения II, полученного вышеописанным способом, как правило, составляет по меньшей мере 80%, в частности 90% или более.
Общая схема способа получения соединения формулы I:
- 5 019995
Пример способа получения фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, включающий стадию получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вышеописанным способом. Предпочтительно соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из розувастатина, церивастатина, флувастатина и питавастатина. Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую или кальциевую соль розувастатина, применяемую в готовой пероральной лекарственной форме, как, например, описано в \УО 2009/156173.
Также раскрыты промежуточные соединения, которые пригодны для использования в способах, описанных выше.
В одном аспекте раскрыто соединение, выбранное из группы, состоящей из
где
Я выбран из Н и (С1-С12)алкила, более предпочтительно из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и трет-бутила;
Я6 и Я7 независимо представляют собой защитную группу гидроксила;
Я8 выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкила, арила и арил(С1-С12)алкила, более предпочтительно из группы, состоящей из арила и арил(С1-С12)алкила, наиболее предпочтительно фенила;
X выбран из группы, состоящей из С1, Вг, I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, более предпочтительно из группы, состоящей из I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, наиболее предпочтительно I.
В другом аспекте раскрыто соединение, выбранное из группы, состоящей из
где
Я выбран из Н и (С1-С12)алкила, более предпочтительно из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и трет-бутила;
Я6 и Я7 независимо представляют собой Н или защитную группу гидроксила, или Я6 и Я7 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют группу формулы О-(СЯ8Я9)-О-;
Я8 и Я9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С12)алкила, арила и арил(С1С12)алкила;
Я10 выбран из (С1-С12)алкила, арила или арил(С1-С12)алкила, каждый из которых может иметь один или более чем один заместитель, выбранный из галогена, (С1-С12)алкила, арила и арил(С1-С12)алкила;
X выбран из группы, состоящей из С1, Вг, I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, более предпочтительно из группы, состоящей из I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, наиболее предпочтительно I.
Еще в одном другом аспекте раскрыто соединение, выбранное из группы, состоящей из
где X выбран из группы, состоящей из С1, Вг, I, Е3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, более
- 6 019995 предпочтительно из группы, состоящей из I, Р3С8О2О, Н3С8О2О и (4-метилфенил)-8О2О, наиболее предпочтительно I.
Также раскрыто применение любого из соединений, описанных непосредственно выше, для получения соединения формулы II или для получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В изобретении предложены новые розувастатина формулы ΣΑ, и способы, использующие такие соли для получения розувастатина формулы ΣΑ или его солей высокой чистоты.
Таким образом, изобретение относится к соли формулы VII он он о он · Ζ
VII, где
А представляет собой р
о и где Ζ представляет собой амин формулы Ζ1
ζ1, где В13. В14 и В15 независимо выбраны из Н, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, СН2Р, СНР2 и СР3, где галоген независимо выбран из Р, С1, Вг и I.
В соответствии с одним воплощением Ζ1
В13 выбран из 4-галогена, 4-(С1-С6)алкила, 4-(С1-С6)алкокси, 4-СН2Р, 4-СНР2 и 4-СР3;
В14 выбран из Н, 3- или 5-галогена, 3- или 5-(С1-С6)алкила, 3- или 5-(С1-С6)алкокси, 3- или 5-СН2Р,
3- или 5-СНР2 и 3- или 5-СР3 и
В15 представляет собой Н.
В соответствии с другим воплощением Ζ1
В13 выбран из 3-галогена, 3-(С1-С6)алкила, 3-(С1-С6)алкокси, 3-СН2Р, 3-СНР2 и 3-СР3;
В14 выбран из 5-галогена, 5-(С1-С6)алкила, 5-(С1-С6)алкокси, 5-СН2Р, 5-СНР2 и 5-СР3; и
В15 представляет собой Н.
В соответствии с предпочтительным воплощением Ζ1 выбран из группы, состоящей из
-(дифенилметил)пиперазина;
1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина;
1-[(4-метоксифенил)фенилметил]пиперазина;
1-[(3,5 -дихлорфенил)фенилметил] пиперазина;
1-[(3,4-дихлорфенил)фенилметил] пиперазина;
1-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазина;
1-[(4-метилфенил)фенилметил] пиперазина и 1-[(4-трифторметилфенил)фенилметил]пиперазина.
Амины Ζ могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах, и все эти формы, а также их смеси, включая рацемические смеси, рассмотрены в данной заявке. В частности, где две фенильные группы амина Ζ1 замещены по-разному, амин Ζ1 существует в рацемической форме (+)-Ζ' и энантиомерных формах (-)-Ζ1 и (+)-Ζ1, где (-)-Ζ1 является предпочтительным. Таким образом, в соответствии со следующим предпочтительным воплощением Ζ выбран из группы, состоящей из (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина;
(-)-1-[(4-метоксифенил)фенилметил]пиперазина;
(-)-1-[(3,5 -дихлорфенил)фенилметил] пиперазина; (-)-1-[(3,4-дихлорфенил)фенилметил]пиперазина;
(-)-1-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазина;
(-)-1-[(4-метилфенил)фенилметил]пиперазина и
- 7 019995 (-)-1-[(4-трифторметилфенил)фенилметил]пиперазина.
В соответствии с одним особенно предпочтительным воплощением соль формулы VII выбрана из группы, состоящей из розувастатина соли (1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния и розувастатина соли (-)-1- [(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазиния.
Соли формулы VII могут быть выделены в кристаллической форме.
В одном воплощении соль формулы VII представляет собой розувастатина соль 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую положения характеристических пиков 10,0, 16,7, 17,9 и 20,2 ±0,2° 2θ, в частности, 10,0, 11,6, 16,7, 17,9, 20,2, 22,5 и 23,7 ± 0,2° 2θ, более предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 1.
В другом воплощении соль формулы VII представляет собой розувастатина соль (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую положения характеристических пиков 3,9, 10,0 и 16,9 ± 0,2° 2θ, в частности, 3,9, 10,0, 16,5, 16,9, 20,2 и 23,2 ± 0,2° 2θ, более предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 3.
Соль формулы VII может быть получена с помощью ряда путей. В частности, соль формулы VII может быть получена путем взаимодействия амина формулы Ζ с соединением формулы I он он о он
I, где А является таким, как определено выше, и К выбран из группы, состоящей из Н и (С1С12)алкила, предпочтительно метила и трет-бутила, или его солью.
В одном воплощении амин формулы Ζ подвергают взаимодействию с солью соединения формулы I (то есть К представляет собой катион, предпочтительно ион металла) или со свободной кислотой соединения формулы I (то есть К представляет собой Н). Например, соль соединения формулы I, такую как натриевая соль, полученную в результате катализируемого ΝαΟΗ гидролиза соединения формулы II, можно преобразовать в соль формулы VII, такую как соль 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния или (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, путем взаимодействия с соответствующим амином или его раствором в подходящем растворителе. Альтернативно свободную кислоту соединения формулы I, такую как свободную кислоту розувастатина, можно преобразовать в такую соль путем взаимодействия с соответствующим амином или его раствором в подходящем растворителе. Свободную кислоту, такую как розувастатин в виде свободной кислоты, можно, например, получить путем нейтрализации натриевой соли НС1, и можно использовать либо в выделенной форме, либо непосредственно в форме раствора без промежуточного выделения.
Соли формулы VII можно избирательно кристаллизовать или осаждать из органических растворителей. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и изобутанол, простые эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир и тетрагидрофуран (ТГФ), сложные эфиры, такие как этилацетат и изопропилацетат, нитрилы, такие как ацетонитрил, и их смеси. Этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), изопропилацетат, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и их смеси являются предпочтительными. Этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), изопропилацетат и их смеси особенно предпочтительны.
Кроме того, неожиданно обнаружено, что соединение формулы I, где К представляет собой (С1С12)алкил, в частности метил или трет-бутил, можно непосредственно подвергать гидролизу путем взаимодействия с амином формулы Ζ, в частности, с пиперазином, более конкретно с пиперазином формулы Ζ1, таким как 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин или (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин, с получением соответствующей органической аммониевой соли. Гидролиз может быть достигнут в смеси органического растворителя и воды, в частности, в соотношении от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 8:1 до 1:3, более предпочтительно от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно от 4:1 до 2:1. Органический растворитель может быть выбран из ацетонитрила, ацетона, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, где предпочтителен ацетонитрил. Реакцию можно проводить при температуре от 0°С до точки кипения смеси растворителей, в частности от 10 до 70°С, более предпочтительно от 20 до 50°С, наиболее предпочтительно от 30 до 40°С. Амин обычно используют в количестве от 1 до 5 экв.
Соли формулы VII можно выгодно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, таких как розувастатин, в частности аморфных и кристаллических форм розувастатина.
В изобретении также предложен способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина, который включает преобразование соли розувастатина формулы VII в фармацевтически приемлемую соль розувастатина, в частности, розувастатин кальция.
В одном воплощении соль формулы VII, такую как розувастатина соль 1-[(4-хлорфе
- 8 019995 нил)фенилметил]пиперазиния или розувастатина соль (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния непосредственно преобразуют в фармацевтически приемлемую соль, такую как розувастатин кальция, например, путем добавления органической или неорганической соли кальция, такой как СаС12, Са(ОН)2 или Са ацетат. В другом воплощении соль формулы VII сначала преобразуют в соответствующую соль щелочного металла, в частности, в натриевую соль, которую затем преобразуют в фармацевтически приемлемую соль. Еще в одном воплощении соль формулы VII преобразуют в соответствующую свободную кислоту, такую как розувастатин свободная кислота, которую можно выделять или не выделять в твердой форме, из которой образуют фармацевтически приемлемую соль, такую как розувастатин кальция, непосредственно или через щелочную соль, такую как натриевая соль.
Предпочтительно образование фармацевтически приемлемой соли, такой как розувастатин кальция, например, путем взаимодействия раствора розувастатина натрия с кальциевой солью, осуществляют при значении рН не менее 7. Обнаружено, что при более низких значениях рН реакционной среды розувастатин кальция частично преобразуется в розувастатина лактон. Таким образом, на конечной стадии способа получения фармацевтически приемлемой соли важен контроль значения рН.
Кроме того, предпочтительно, чтобы образование фармацевтически приемлемой соли, такой как розувастатин кальция, в частности, в аморфной форме, осуществлялось в присутствии по меньшей мере одного органического растворителя. Предпочтительно по меньшей мере один органический растворитель используют в количестве от 0,0001 до 2 об.%, в частности, от 0,01 до 1 об.%, более предпочтительно от 0,1 до 0,7 об.% на основе общего объема реакционной смеси. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 10 до 40°С, в частности, от 15 до 30°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и изобутанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и изобутилацетат, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диизобутиловый эфир, метилэтиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир. Сложные и простые эфиры, в частности изопропилацетат и трет-бутилметиловый эфир, предпочтительны. Изопропилацетат особенно предпочтителен. Неожиданно обнаружено, что проведение осаждения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, в частности, безводного розувастатина кальция, в присутствии малого количества органического растворителя дает возможность получения такой соли с низкой удельной площадью поверхности, в частности, с удельной площадью поверхности ниже 40 м2/г, наиболее предпочтительно от 0,5 до 40 м2/г. Вследствие низкой удельной площади поверхности такая соль менее склонна к распаду. Кроме того, низкая площадь поверхности также является показателем низкой пористости. Низкая пористость обладает преимуществом уменьшения числа пор, в которых могут улавливаться примеси, такие как №1С1. которые трудно удалить.
В частности, водный раствор розувастатина натрия, содержащий желаемое количество органического растворителя, может быть получен способом, включающим экстрагирование розувастатина в виде свободной кислоты в органическом растворителе, в частности, в ароматическом углеводороде, таком как толуол, в простом эфире, таком как трет-бутилметиловый эфир, или в сложном эфире, таком как этилацетат или изопропилацетат, более предпочтительно в толуоле, из подкисленной водной суспензии соли формулы VII, такой как розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиниевая соль или розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиниевая соль, с последующим образованием и экстракцией образованной розувастатина натриевой соли из органического растворителя во вновь добавленную водную фазу. Альтернативно соль формулы VII, такую как розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиниевая соль или розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиниевая соль, можно непосредственно преобразовать в соответствующую натриевую соль путем объединения соли формулы VII с водой, органическим растворителем и водным раствором гидроксида натрия. Из полученного, таким образом, раствора розувастатина натрия можно частично удалить растворители путем перегонки и/или можно добавить дистиллированную воду до достижения желаемого количества органического растворителя, такого как простой эфир или сложный эфир. Альтернативно любое требуемое количество органического растворителя можно добавить к водному раствору натриевой соли.
Способ может дополнительно включать ресуспендирование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, такой как розувастатин кальция, в воде с получением суспензии, содержащей от 5 до 20 мас.%, предпочтительно 10 мас.% соли и мацерацию суспензии, предпочтительно при температуре от 5 до 25°С, более предпочтительно от 10 до 15°С. Неожиданно обнаружили, что такой способ дает возможность эффективно удалить какие-либо остаточные другие соли, такие как натриевые соли, без необходимости влажного размола.
В частности, способ может включать:
(а) суспендирование влажного осадка розувастатина кальция в воде с получением суспензии, содержащей от 5 до 20 мас.%, предпочтительно 10 мас.% розувастатина кальция;
(б) перемешивание суспензии при температуре от 5 до 25°С, предпочтительно от 10 до 15°С в течение от 30 мин до 2 ч, предпочтительно от 30 мин до 1 ч, например, примерно 45 мин; и (в) выделение розувастатина кальция фильтрованием.
Мацерацию можно повторять до получения желаемого результата, такого как желаемый уровень
- 9 019995 чистоты. Таким образом, содержание натрия, например, в розувастатине кальция можно уменьшить от 4,0 до 0,5 мас.%, предпочтительно ниже 0,1 мас.%.
Розувастатин кальция можно дополнительно упаковать в упаковку, такую как полиэтиленовый пакет или полиэтиленовый ламинированный пакет горячего запаивания в атмосфере азота, предпочтительно в полиэтиленовый ламинированный пакет горячего запаивания в атмосфере азота. Розувастатин кальция можно хранить при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно от 2 до 8°С.
Вместо аморфного розувастатина кальция можно также получить кристаллические формы розувастатина кальция. Такие кристаллические формы можно использовать, в частности, для синтеза и очистки других кристаллических или аморфных форм розувастатина кальция. Можно также готовить фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы розувастатина.
Также раскрыт кристаллический тригидрат розувастатина кальция, имеющий формулу
Кристаллический тригидрат розувастатина кальция предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую положение характеристических пиков 5,3, 7,6, 9,4 и 23,4 ± 0,2° 2θ, в частности, 3,4, 5,3, 7,6, 9,4, 10,4, 11,8, 13,2, 17,7, 20,5 и 23,4 ± 0,2° 2θ, более предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 8.
Как правило, кристаллический тригидрат розувастатина кальция имеет содержание воды от 4,6 до
5,6 мас.% в соответствии с анализом Карла Фишера (Европейская Фармакопея 5е издание 2006, Метод 2.5.12).
Кристаллический тригидрат розувастатина кальция может быть получен способом, включающим кристаллизацию розувастатина кальция из раствора в воде или в смеси воды с органическим растворителем, в частности, в соотношении от 0,05:1 до 1:0,05 об.%, более предпочтительно от 0,1:1 до 1:0,1, наиболее предпочтительно от 0,5:1 до 1:0,5. Предпочтительно растворитель выбран из изопропилацетата, этилацетата и ацетонитрила, более предпочтительно из изопропилацетата и этилацетата.
Также раскрыт кристаллический безводный розувастатин кальций. Кристаллический безводный розувастатин кальций предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую положение характеристических пиков 3,4, 5,3, 9,7, 10,1 и 19,1±0,2° 2θ, в частности, 3,4, 5,3, 7,1, 9,7, 10,1, 17,3, 19,1 и 22,6 ± 0,2° 2θ, более предпочтительно проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 10.
Кристаллический безводный розувастатин кальция может быть получен способом, включающим высушивание розувастатина кальция тригидрата в вакуумной сушилке при температуре по меньшей мере 50°С, в частности, по меньшей мере 70°С, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90°С.
Далее изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров.
Примеры
Измерения химической чистоты в примерах осуществляли с помощью ВЭЖХ, используя приведен ные ниже условия:
Колонка: Акееийк Ехргекк С8, частицы 2,7 мкм, 150 х 4,6 мм
Элюент А: 0,01 М ацетат аммония рН 3,8
Элюент В: ацетонитрил : метанол = 70 : 30
Градиент:
время (мин) | % А | %В |
0 | 65 | 35 |
27 | 52 | 48 |
30 | 25 | 75 |
33 | 25 | 75 |
34 | 15 | 85 |
39 | 15 | 85 |
40 | 65 | 35 |
- 10 019995
Время начала элюирования:
Скорость тока:
Обнаружение:
Объем впрыска:
Температура колонки:
Температура образца:
Разбавитель:
мин
1,0 мл/мин
УФ, 254 нм мкл
40вС
10оС
70% ацетонитрил
Пример 1-1.
a) Трет-бутил-2-[(4К,68)-6-(йодометил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (V)
В целом, следуя методике, описанной в И8 5093363, референсный пример 1, трет-бутил-2-[(4В,68)6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (1 г, 3,84 ммоль), имидазол (0,523 г, 7,68 ммоль) и трифенилфосфин (2,01 г, 7,78 ммоль) добавляли к толуолу (11,5 мл) и охлаждали на льду. При перемешивании добавляли порциями йод (1,46 г, 5,80 ммоль). После дополнительного перемешивания на льду в течение нескольких минут перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Образовавшийся белый осадок удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали до сухости с получением 1,295 г (91%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.
ИК (ΙΒ): 2978, 1727, 1380, 1368, 1261, 1203, 1158,951,844.
b) Трет-бутил-2-{(4К,68)-6-[(трифенилфосфоний)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)ацетата йодид (IV)
Трет-бутил-2-[(4К,68)-6-(йодометил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (1,61 г, 4,35 ммоль), трифенилфосфин (1,15 г, 4,35 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) нагревали при температуре образования флегмы в атмосфере азота в течение 24 ч. Летучие соединения выпаривали с получением 2,42 г (88%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого масла.
ИК: 3056, 2975, 2923, 1733, 1438, 1158, 1121, 724, 694.
Пример 1-2.
а) Трет-бутил-2-{(4К,68)-6-[(трет-бутилдифенилсилиокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4ил}ацетат
Трет-бутил-2-[(4К, 68)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (20 ммоль, 5,20 г) растворяли в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре, добавляли имидазол (1,852 г) и смесь охлаждали на льду. При перемешивании добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (6,24 мл). После дополнительного перемешивания на льду в течение 15 мин перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием и фильтрат последовательно промывали 5% водной НС1, 5% водным ИаНСО3 и водой. Органическую фазу высушивали безводным Иа28О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 9,689 г (97%) соединения, ука занного в заголовке, в виде маслянистого остатка.
ИК: 2931, 2858, 1730, 1368, 1152, 1113, 702.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,05 (8, 9Н, 1Ви), 1,20 (бб, 1Н, 1 = 24,31, 11,70 Гц), 1,35 (8, 3Н), 1,43 (8, 3Н), 1,45 (8, 9Н), 1,69 (ббб, 1Н, 1 = 12,75, 2,48 Гц), 2,31 (бб, 1Н, 1 = 14,93, 6,04 Гц), 2,44 (бб, 1Н, 1 = 14,93, 7,21 Гц), 3,54 (бб, 1Н, 1 = 10,16, 6,05 Гц), 3,71 (бб, 1Н, 1 = 10,15, 5,22 Гц), 3,99 (бббб, 1Н, 1 = 6,04, 2,48 Гц), 4,224,31 (т, 1Н), 7,34-7,42 (т, 6Н), 7,66-7,73 (т, 4Н).
Ь) Трет-бутил-(3К,58)-6-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3,5-дигидроксигексановая кислота
Трет-бутил-2-{(4К,68)-6-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил] -2,2-диметил- 1,3-диоксан-4-ил)ацетат (9,439 г) растворяли в 80% водном растворе уксусной кислоты (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Маслянистый остаток растворяли в этилацетате и промывали 5% ИаНСО3 и водой. Органическую фазу высушивали над безводным Иа28О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 9,08 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде маслянистого продукта.
ИК: 3428, 2931, 1727, 1428, 1152, 1113, 822, 741, 701, 608.
с) Трет-бутил-2-{(4К,68)-6-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил}аце тат
Маслянистый остаток, полученный на предшествующей стадии, растворяли в дихлорметане (30 мл). Добавляли бензальдегиддиметилацеталь (3,3 мл) и пиридиния пара-толуолсульфонат (0,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:4) с получением 10,05 г (93%) соединения, указанного в заголовке.
ИК: 3070, 2931, 1729, 1428, 1368, 1154, 1113, 823, 742, 701.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 1,06 (8, 9Н), 1,46 (8, 9Н), 1,81 (!б, 1Н, 1 = 12,94, 2,44 Гц), 2,31 (бб, 1Н, 1 = 14,93, 6,03 Гц), 2,44 (бб, 1Н, 1 = 15,13, 7,48 Гц), 3,53 (бб, 1 Н, 1 = 10,16, 6,09 Гц), 3,71 (бб, 1Н, 1 = 10,14, 5,20 Гц), 3,95-4,08 (т, 1Н), 4,22-4,34 (т, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 7,32-7,47 (т, 10Н), 7,66-7,74 (т, 5Н).
- 11 019995
б) Трет-бутил-2-[(4В, 68)-6-(гидроксиметил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (VI)
Маслянистый остаток, полученный на предшествующей стадии, растворяли в ТГФ (20 мл). Добавляли ТБАФ (тетра-н-бутиламмония фторид) (4,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор наливали в насыщенный водный карбонат натрия (40 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали безводным Ыа28О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 5,42 г (98%) соединения, указанного в заголовке. ИК: 3415, 2930, 2856, 1729, 1428, 1368, 1153, 1113, 876, 701.
е) Трет-бутил-2-[(4В, 68)-6-(йодометил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (V)
Трет-бутил-2-[(4В,68)-6-(гидроксиметил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (VI), полученный на предшествующей стадии, растворяли в толуоле (20 мл). Добавляли имидазол (3,87 г) и трифенилфосфин (14,8 г), и смесь охлаждали на льду. При перемешивании добавляли йод (10,8 г) порциями. После дополнительного перемешивания на льду в течение нескольких минут перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Образовавшийся белый осадок удаляли фильтрованием, и растворитель фильтрата выпаривали в вакууме с получением маслянистого продукта. Этот сырой продукт очищали путем его растворения в гексане, перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтрования образовавшегося осадка. Фильтрат выпаривали до сухости с получением 7,78 г (93%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.
ИК: 3069, 2929, 1728, 1434, 1113, 847, 743, 607, 541.
I) Трет-бутил-2-{(4В, 68)-6-[(трифенилфосфоний)метил]-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил}ацетата йодид (IV)
Трет-бутил-2-[(4В,68)-6-(йодометил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (V), полученный на предшествующей стадии, растворяли в ацетонитриле (70 мл). Добавляли трифенилфосфин (4,04 г), и смесь нагревали при температуре образования флегмы в течение 17 ч. Растворитель выпаривали с получением 10,97 г (81%) белого пастообразного продукта.
ИК: 3069, 1728, 1548, 1478, 1434, 1113, 1026, 880, 743, 607, 541.
д) Трет-бутил-2-[(4В,65)-6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(Ы-метилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил}винил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (II)
Трет-бутил-2-{(4В,68)-6-[(трифенилфосфоний)метил]-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил}ацетата йодид (IV) (10,95 г) растворяли в ТГФ (30 мл) и охлаждали на льду. Добавляли трет-бутоксид калия (5,85 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор Ы-[4-(4-фторфенил)-5-формил-6-изопропилпиридин-
2-ил]-Ы-метилметансульфонамида (III) (5,65 г) в ТГФ (20 мл) по каплям при перемешивании. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и далее перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. Смесь гасили насыщенным водным ΝΗ4Ο1 и разбавляли Е12О/Н2О. Слои разделяли и водный слой экстрагировали (3хЕ12О). Объединенные органические фазы высушивали №-ь8О+ фильтровали и выпаривали с получением маслянистого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан 1:4) с получением 9,56 г (75%) соединения, указанного в заголовке.
к) Трет-бутил-(3В,58,Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(№метилметилсульфонамидо)пиримидин-5 -ил] -3,5-дигидрокси-6-еноат (I)
Трет-бутил-2-[(4В,68)-6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(№метилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил}винил)-2-фенил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат (II) (9,55 г) растворяли в 80% уксусной кислоте (50 мл) и перемешивали 3 ч при повышенной температуре (40-60°С). Растворитель выпаривали. Маслянистый остаток растворяли в этилацетате (40 мл) и промывали 5% водным NаНСОз и водой. Органическую фазу высушивали безводным №28О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 7,79 г (95%) соединения, указанного в заголовке, в виде маслянистого продукта.
В таких же условиях был также получен метил-(3В,58,Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(№ метилметилсульфонамидо)пиримидин-5 -ил] -3,5 -дигидроксигепт-6-еноат.
Пример 1-3.
(Е)-7-{4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}-(3В,58)-
3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты натриевая соль (розувастатин-№, ^-№)
В целом, следуя методике, раскрытой в ЕР 0521471, розувастатин (200 ммоль) растворяли в этаноле (1347 мл). При перемешивании и охлаждении медленно добавляли 0,1 М №ЮН (1672 мл). После завершения добавления №ЮН перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и маслянистый остаток обрабатывали эфиром (400 мл). Осажденные кристаллы натриевой соли розувастатина отфильтровывали. Возможно, если кристаллы не образовывались, эфир выпаривали, и кристаллы постепенно образовывались из полученного в результате пенистого масла. ИК: 3421, 2968, 1605, 1546, 1510, 1381, 1155, 963, 834, 775, 519.
Пример 1-4. Раствор розувастатина в виде свободной кислоты
Розувастатина метиловый эфир (100 г) растворяли в этаноле (2000 мл), и при перемешивании при 0°С добавляли водный раствор гидроксида натрия (0,1 М, 2000 мл) порциями. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали до ~1000 мл. Добавляли изопропилацетат (2000 мл), и соляную кислоту (1М, 200 мл) до
- 12 019995 бавляли при энергичном перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч фазы разделяли и органическую фазу высушивали азеотропной перегонкой.
Пример 1-5. Розувастатин свободная кислота
Розувастатина метиловый эфир (1 г) растворяли в этаноле (20 мл), и гидроксид натрия (0,1 М, 20 мл) добавляли по каплям при перемешивании на льду. После перемешивания на льду в течение 30 мин перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до ~10 мл. Добавляли изопропилацетат (20 мл) и соляную кислоту (1М, 2 мл) добавляли при энергичном перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч фазы разделяли, и органическую фазу высушивали безводным Ыа28О4 и фильтровали. В результате удаления летучих соединений получили розувастатин свободную кислоту в виде маслянистого вещества, которое постепенно кристаллизовалось.
Пример 2-1.
Розувастатина соль 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния (розувастатин ХФФМП соль)
A) Получение затравочных кристаллов
a) К раствору розувастатина свободной кислоты (0,96 г) в изопропилацетате (20 мл) добавляли раствор 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина (0,58 г) в изопропилацетате (5 мл) при температуре между 50 и 60°С. После добавления перемешивание продолжали при той же температуре в течение 30 мин. Затем смесь медленно охлаждали до комнатной температуры (между 20 и 25°С) и перемешивание продолжали еще в течение 4 ч. Розувастатина 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния соль осаждалась из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при 30°С в вакууме. Выход: 93%. Кристаллы розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соли перекристаллизовали из смеси ТГФ и этанола.
b) К раствору розувастатина свободной кислоты (0,96 г) в изопропилацетате (20 мл) добавляли раствор 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазина (0,58 г) в изопропилацетате (5 мл) при комнатной температуре. После добавления перемешивание продолжали в течение 6 ч. Розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль осаждалась из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при 30°С в вакууме. Выход: 93%.
Кристаллы розувастатина 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния соли перекристаллизовали из смеси ТГФ и этанола.
B) Кристаллизация розувастатина соли 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния с затравочными кристаллами
1-[(4-Хлорфенил)-фенилметил]пиперазин (3,7 г) растворяли в изопропилацетате (40 мл). 2 об.% этого раствора добавляли к раствору розувастатина свободной кислоты (17 г) в изопропилацетате (133 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затравливали 0,5% чистой розувастатина 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соли. Остальной приготовленный раствор 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина в изопропилацетате медленно добавляли в течение примерно 5 ч. После добавления перемешивание продолжали еще в течение часа. Розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль осаждалась из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (25 мл) и высушивали при 40°С в вакууме. Выход: 90%. РПД, которую записывали на дифрактометре Ρ1ιί11ίρ5 Р^3040/60 Х'РеП РЯО, используя излучение СиКа (1,541874 А), показана на фиг. 1. Спектр ГТ4Я, который записывали на системе ГТ4Я 8РЕСТЯиМ 1000 Регк1п-Е1тег [4000-400 см-1, разрешение 4 см-1, КВг 1Ь1.], показан на фиг. 2.
C) Преобразование розувастатина соли 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния в розувастатина натриевую и кальциевую соли
Розувастатина 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль (1,537 г, 2 ммоль) растворяли в смеси воды (10 мл) и изопропилацетата или дихлорметана (20 мл). Раствор гидроксида натрия (1М) добавляли при энергичном перемешивании до достижения рН 9. Фазы разделяли, и водную фазу, содержащую раствор розувастатина натриевой соли, использовали далее для получения розувастатина кальция в соответствии с методиками, описанными ниже.
Пример 2-2.
Розувастатина соль (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния (розувастатина (-)-ХФФМП соль)
А) Получение затравочных кристаллов
a) К раствору свободной кислоты розувастатина (0,96 г) в изопропилацетате (20 мл) добавляли раствор (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазина (0,58 г) в изопропилацетате (5 мл) при температуре между 50 и 60°С. После добавления перемешивание продолжали при той же температуре в течение 30 мин. Затем смесь медленно охлаждали до комнатной температуры (между 20 и 25°С) и перемешивание продолжали еще в течение 4 ч. Розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния соль осаждали из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при 30°С в вакууме. Выход: 93%. Кристаллы розувастатина (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соли перекристаллизовали из смеси ТГФ и этанола.
b) К раствору свободной кислоты розувастатина (0,96 г) в изопропилацетате (20 мл) добавляли рас
- 13 019995 твор (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазина (0,58 г) в изопропилацетате (5 мл) при комнатной температуре. После добавления перемешивание продолжали в течение 6 ч. Розувастатина (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль осаждали из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при 30°С в вакууме. Выход: 93%. Кристаллы розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соли перекристаллизовали из смеси ТГФ и этанола.
В) Кристаллизация розувастатина соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния с затравочными кристаллами
а) (-)-1-[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин (3,7 г) растворяли в изопропилацетате (40 мл).
об.% этого раствора добавляли к раствору свободной кислоты розувастатина (17 г) в изопропилацетате (133 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затравливали 0,5% чистой соли (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния розувастатина. Остальной приготовленный раствор (-)-1-[(4хлорфенил)-фенилметил]пиперазина в изопропилацетате медленно добавляли в течение примерно 5 ч. После добавления перемешивание продолжали еще в течение часа. Розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль осаждали из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (25 мл) и высушивали при 40°С в вакууме. Выход: 90%. РПД, которую записывали на дифрактометре РЫШрк Ρν3040/60 Х'Рей ΡΚΌ, используя излучение СиКа (1,541874 А), показана на фиг. 3. Спектр ЕТ-Ж, который записывали на системе РТ-Ж 8РЕСТВИМ 1000 Регк1и-Е1тег [4000-400 см-1, разрешение 4 см-1, КВг 1Ы.], показан на фиг. 4.
Чистота розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния соли, полученной, как описано выше, изображена в табл. 1.
Таблица 1. Чистота розувастатина (-)-ХФФМП соли
Чистота по ВЭЖХ | ||
Исходное вещество | После очистки | |
Примесь А | 0,1228 | 0,0237 |
Примесь В | 0,3003 | 0,041 |
Примесь С | 2,1717 | 0,023 |
Розувастатина (-)-ХФФМП соль | 97,089 | 99,9 |
Примесь А: Розувастатина (3К,5К)-диастереоизомер
Примесь В: метил-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(Х-метил-Х-метилсульфониламино)пиримидин-5-ил]-(3К)-3-гидрокси-5-оксо-(Е)-6-гептенат
Примесь С: Розувастатина лактон
Ь) Розувастатина (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль (30 г) суспендировали в этаноле (330 мл). Смесь нагревали до достижения образования флегмы. Раствор фильтровали горячим и охлаждали примерно до 50°С и вносили затравку чистой соли розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния (0,3 г). Полученную суспензию медленно охлаждали до температуры ниже 10°С и отфильтровывали. Фильтрационный осадок промывали этанолом (10 мл) и высушивали в вакууме при 40°С с получением розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния соли.
С) Прямое получение розувастатина соли (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния из розувастатина метилового эфира
Розувастатина метиловый эфир (10 г) растворяли в смеси ацетонитрила (150 мл) и воды (50 мл). Добавляли (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазин (12 г) при перемешивании при температуре от 0 до 10°С. Температуру повышали до 40°С, и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали до половины ее предшествующего объема выпариванием при пониженном давлении. Остальную смесь охлаждали до 10°С и затравливали розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния солью.
Полученное твердое веществ отфильтровывали и высушивали при 40°С в вакууме с получением (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соли.
Ό) Преобразование розувастатина соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния в розувастатина натриевую и кальциевую соли
Розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния соль (1,537 г, 2 ммоль) растворяли в смеси воды (10 мл) и изопропилацетата или дихлорметана (20 мл). Раствор гидроксида натрия (1М) добавляли при энергичном перемешивании до достижения рН 9. Фазы разделяли и водную фазу, содержащую раствор розувастатина натриевой соли, использовали далее для получения розувастатина кальция в соответствии с методиками, описанными ниже.
Пример 3-1.
Розувастатин кальция - обычный способ
а) Аммониевую соль розувастатина (2 ммоль) суспендировали в воде (10 мл). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 М, 1 экв.) и изопропилацетат (10 мл), и смесь перемешивали при комнат
- 14 019995 ной температуре в течение 1 ч. Фазы разделяли и водную фазу частично выпаривали для удаления следов изопропилацетата.
Ь) Розувастатина соль аммония (2 ммоль) растворяли в смеси воды (10 мл) и изопропилацетата или дихлорметана (20 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (1М) при энергичном перемешивании до достижения рН 9. Фазы разделяли.
К водному раствору натриевой соли розувастатина, полученной с помощью способа а) или Ь), добавляли по каплям хлорид кальция (1М в воде) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт осаждали в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали 2 ч в вакууме при 50°С.
Пример 3-3. Розувастатин кальция I (К=Саш)
Аммониевую соль розувастатина (2 ммоль) суспендировали в воде (10 мл). Добавляли по каплям хлорид кальция (1М в воде) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт осаждали в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали в течение 2 ч в вакууме при 50°С.
Тот же способ применяли к розувастатина соли 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазиния и розувастатина соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния.
Пример 3-4.
(Е)-7-{4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}-(3К,58)-
3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль (розувастатин-Са, 1А-Са)
Розувастатин-Ыа (101 г, 200 ммоль) растворяли в воде (1011 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Медленно добавляли 1М СаС12 (202 мл) (1 мл/мин) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 100 г порошкообразной аморфной соли розувастатина кальция. ИК: 3400, 2967, 1604, 1548, 1510, 1438, 1381, 1155, 965, 844, 776. Анализ РПД показал, что получено соединение, указанное в заголовке, является аморфным. Соответствующая РПД, которую записывали на дифрактометре РЫШрк Р\У3040/60 Х'Рей РКО, используя излучение СиКа (1,541874 А), показана на фиг. 5.
Пример 3-5.
(Е)-7-{4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}-(3К,58)-
3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль (Розувастатин-Са, 1А-Са)
Реактор продували азотом. Аморфную или кристаллическую кальциевую соль розувастатина (80 г) суспендировали в изопропилацетате (1600 мл) и воде (800 мл), и смесь охлаждали до 5°С. Соляную кислоту (1М, 180 мл) добавляли за 1 ч до тех пор, пока рН смеси не достигал значения 2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. Органическую фазу отделяли, и к органической фазе добавляли воду (800 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 165 мл) до тех пор, пока рН водной фазы не достигал значения 10. Водную фазу, содержащую розувастатин натрия, концентрировали при пониженном давлении при 40°С до объема 800 мл. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли раствор хлорида кальция (1М, 100 мл) в течение 2 ч при перемешивании. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при 30°С в течение 30 мин, а затем 30 мин при 35°С и, наконец, 30 мин при 40°С. Выход: 88%. Содержание влаги в конечном продукте, как определено с помощью анализа методом Карла-Фишера, составляло ниже 2%. Анализ РПД подтвердил, что полученное соединение является аморфным. Удельная площадь поверхности, которую измеряли на приборе ТтйДат 3000, используя анализ по методу БЭТ (Брунауэра Эммета-Теллера) по 6 точкам с азотом в качестве абсорбирующего газа, составляла 2,5 м2/г.
Пример 3-6. Получение розувастатина кальция из розувастатина метилового эфира
a) Метиловый эфир розувастатина (25 г, чистота 98%) растворяли в этаноле (500 мл) и медленно добавляли водный раствор гидроксида натрия (0,1 М, 500 мл) при перемешивании примерно при 0°С. После 30 мин перемешивания при 0°С перемешивание продолжали при комнатной температуре. После 1 ч перемешивания смесь концентрировали примерно до 250 мл. Полученный раствор охлаждали примерно до 5°С и добавляли изопропилацетат (500 мл). Добавляли соляную кислоту (1М, 50 мл) при энергичном перемешивании и смесь перемешивали в течение 1 ч. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали азеотропной перегонкой.
b) (-)-1-[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин (14,5 г) растворяли в изопропилацетате (40 мл).
об.% этого раствора добавляли к раствору свободной кислоты розувастатина в изопропилацетате, полученному на стадии а). Полученную смесь затравливали при комнатной температуре 0,5% чистой соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния. Остальную часть полученного раствора (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазина в изопропилацетате медленно добавляли примерно в течение 5 ч. После добавления перемешивание продолжали еще в течение часа. Розувастатина соль (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния осаждали из реакционной смеси в виде белого кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (20 мл) и высушивали при 40°С в вакууме.
c) Полученную розувастатина соль (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния (7,65 г) суспендировали в смеси воды (77 мл) и толуола (77 мл). Раствор гидроксида натрия (1М, 10 мл) добавляли при
- 15 019995 энергичном перемешивании при комнатной температуре до растворения твердого вещества. Фазы разделяли, и водную фазу, содержащую натриевую соль розувастатина, дополнительно экстрагировали толуолом (38 мл). Водную фазу концентрировали при пониженном давлении примерно до 50 мл.
4) Изопропилацетат (0,2 мл, 0,4 об.%) добавляли к этому раствору. 1 М хлорид кальция (6,1 мл) добавляли при 25°С примерно в течение 2 ч. Полученную суспензию перемешивали еще в течение часа. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (10 мл). Влажный продукт суспендировали в воде (45 мл) примерно при 5°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (10 мл). Продукт высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем до тех пор, пока содержание воды не составило 20%, а затем в вакуумной сушилке. Анализ РПД подтвердил, что полученное соединение является аморфным.
Розувастатин кальция упаковывали в полиэтиленовый многослойный мешок, запаянный горячим способом в атмосфере азота, и хранили при температуре от 2 до 8°С.
Пример 3-7. Влияние рН на образование розувастатина лактона
При более низких значениях рН розувастатин кальция может частично преобразоваться в розувастатина лактон. Исследовали образование примеси лактона в розувастатине кальция в зависимости от рН раствора розувастатина натрия, используемого при получении кальциевой соли. 1 М хлорид кальция добавляли к водным растворам розувастатина натрия примерно при 25°С при различных значениях рН. Результаты описаны ниже:
рн | Розувастатина лактон [%] |
9 | 0,01 |
8 | 0,03 |
7 | 0,05 |
6 | 0,17 |
Пример 3-8. Получение и мацерация розувастатина кальция с водой
140 мл водного раствора розувастатина натрия (80 мг/мл) загружали в реактор на 200 мл с верхнеприводной мешалкой и добавляли 0,6 мл изопропилацетата. Осаждение осуществляли при 25°С ~156 г 1 М раствора хлорида кальция, который добавляли примерно за 2 ч. Суспензию дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и фильтровали. Получили 17,81 г влажного осадка розувастатина кальция.
Половину полученного розувастатина кальция высушивали в вакууме в течение 10 ч при 30°С и 5 ч при 40°С. Получили 4,72 г розувастатина кальция с содержанием ЫаС1 0,96 мас.%.
Другую половину полученного розувастатина кальция ресуспендировали в 45 мл воды при 5°С и перемешивали в течение 45 мин. Продукт выделяли и высушивали в вакууме в течение 10 ч при 30°С и 5 ч при 40°С. Получили 4,2 г сухого продукта с содержанием ЫаС1 0,18 мас.%.
Пример 4. Получение аморфного розувастатина кальция с низкой удельной площадью поверхности путем добавления органических растворителей
Водный раствор розувастатина натрия получали в соответствии с примером 3-6, стадия с). После полного удаления органических растворителей из водного раствора путем выпаривания 600 мл раствора отбирали из реактора. Эксперименты А, В и С (140 мл каждый) проводили с варьирующими количествами изопропилацетата, добавленного к этому раствору во время стадии осаждения, как показано в табл. 3.
В каждом эксперименте осаждение проводили в реакторе на 200 мл при 25°С. 14,7 г 1М раствора хлорида кальция добавляли в течение 2 ч. Суспензию дополнительно перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и фильтровали. Продукт высушивали в вакууме в течение 10 ч при 30°С и в течение 5 ч при 40°С. Удельные площади поверхности полученного продукта измеряли с помощью системы сорбции газов, основанной на абсорбции азота, используя метод БЭТ (Брунауэра-Эммета-Теллера) по 6 точкам. Полученные значения удельной площади поверхности показывают корреляцию удельной поверхности и способности продукта к фильтрованию с количеством изопропилацетата.
Таблица 3. Удельная площадь поверхности кальциевой соли розувастатина
Эксперимент | А без добавления (РгОАс | В 0,4 об. % (РгОАс | С 0,4 об.% |РгОАс |
Удельная площадь поверхности (м2/г) | 40,0 | 3,6 | 0,5 |
Фиг. 6 представляет собой микрофотографию аморфного розувастатина кальция, полученного в соответствии с экспериментом А. Эту микрофотографию снимали на сканирующем электронном микроскопе 2е188 8ирта 35УР, используя увеличение 10000х.
Фиг. 7 представляет собой микрофотографию аморфного розувастатина кальция, полученного в соответствии с экспериментом В. Эту микрофотографию снимали на сканирующем электронном микро
- 16 019995 скопе 2е1кк 8ирга 35ΥΡ, используя увеличение 10000х.
Пример 5. Кристаллический розувастатина кальция тригидрат
A) Получение затравочных кристаллов
a) Розувастатин кальция (5 г) суспендировали в смеси этилацетата (55 мл) и воды (55 мл). Суспензию нагревали до растворения твердого вещества. Затем смесь медленно охлаждали до температуры ниже 10°С, где во время охлаждения образовалось твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением тригидрата розувастатина кальция.
b) Розувастатин кальция (5 г) суспендировали в смеси изопропилацетата (55 мл) и воды (55 мл). Суспензию нагревали до растворения твердого вещества. Затем смесь медленно охлаждали до температуры ниже 10°С, где во время охлаждения образовалось твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением розувастатина кальция тригидрата.
c) Розувастатин кальция (1 г) суспендировали в смеси изопропилацетата (20 мл) и воды (10 мл). Растворитель медленно выпаривали, и твердое вещество кристаллизовалось из остатка. Это твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением тригидрата розувастатина кальция.
B) Получение тригидрата розувастатина кальция с затравливанием
a) Розувастатин кальция (20 г) суспендировали в смеси изопропилацетата (220 мл) и воды (220 мл). Суспензию нагревали до растворения твердого вещества. Затем смесь затравливали тригидратом розувастатина кальция. Полученную суспензию медленно охлаждали до температуры ниже 10°С. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением тригидрата розувастатина кальция.
b) Розувастатин кальция (20 г) суспендировали в смеси этилацетата (220 мл) и воды (220 мл). Суспензию нагревали до растворения твердого вещества. Затем смесь затравливали тригидратом розувастатина кальция. Полученную суспензию медленно охлаждали до температуры ниже 10°С. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением розувастатина кальция тригидрата. РПД, которую записывали на дифрактометре РЫШрк РА3040/60 Х'Рей РИО, используя излучение СиКа (1,541874 А), показана на фиг. 8. Спектр ΕΤ-ΙΚ, который записывали на системе ΡΤ-ΙΚ. 8РЕСТКНМ 1000 Реткш-Е1тет [4000-400 см-1, разрешение 4 см-1, КВг 1Ь1.], показан на фиг. 9.
c) Розувастатин кальция (20 г) суспендировали в смеси ацетонитрила (220 мл) и воды (220 мл). Суспензию нагревали до растворения твердого вещества. Затем смесь затравливали тригидратом розувастатина кальция. Полученную суспензию медленно охлаждали до температуры ниже 10°С. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением тригидрата розувастатина кальция.
б) Розувастатин кальций (2 г) суспендировали в воде (30 мл) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 24 ч и охлаждали до температуры ниже 10°С. Твердое вещество отфильтровывали с получением тригидрата розувастатина кальция.
C) Прямое преобразование розувастатина соли (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния в тригидрат розувастатина кальция
Розувастатина соль (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазиния (5 г) суспендировали в смеси ацетонитрила (25 мл) и воды (25 мл). Суспензию нагревали до получения раствора. Медленно добавляли хлорид кальция (1М, 3,6 мл). Смесь затравливали розувастатина кальция тригидратом (50 мг). Полученную суспензию медленно охлаждали до температуры ниже 20°С. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при 40°С с получением тригидрата розувастатина кальция.
Пример 6. Кристаллический безводный розувастатин кальций
Кристаллический тригидрат розувастатина кальция, который получен в примере 5, высушивали в вакуумной сушилке при температуре 90°С в течение 30 мин с получением кристаллического безводного розувастатина кальция. РПД, которую записывали на дифрактометре РЫШрк РА3040/60 Х'Рей РКО, используя излучение СиКа (1,541874 А), показана на фиг. 10.
1. Соль формулы VII
Claims (49)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ он он о · ζVII, где А представляет собой- 17 019995 где Я13, Я14 и Я15 независимо выбраны из Н, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, СН2Р, СНР2 и СР3, где галоген независимо выбран из Р, С1, Вг и I.
- 2. Соль по п.1, гдеЯ13 выбран из 4-галогена, 4-(С1-С6)алкила, 4-(С1-С6)алкокси, 4-СН2Р, 4-СНР2 и 4-СР3;Я14 выбран из Н, 3- или 5-галогена, 3- или 5-(С1-С6)алкила, 3- или 5-(С1-С6)алкокси, 3- или 5-СН2Р,
- 3- или 5-СНР2 и 3- или 5-СР3 иЯ15 представляет собой Н.3. Соль по п. 1 или 2, гдеЯ13 выбран из 3-галогена, 3-(С1-С6)алкила, 3-(С1-С6)алкокси, 3-СН2Р, 3-СНР2 и 3-СР3;Я14 выбран из 5-галогена, 5-(С1-С6)алкила, 5-(С1-С6)алкокси, 5-СН2Р, 5-СНР2 и 5-СР3 иЯ15 представляет собой Н.
- 4. Соль по любому из пп.1-3, где Ζ1 выбран из группы, состоящей из1 -(дифенилметил)пиперазина;1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина;1-[(4-метоксифенил)фенилметил]пиперазина;1-[(3,5-дихлорфенил)фенилметил]пиперазина;1-[(3,4-дихлорфенил)фенилметил]пиперазина;1-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазина;1-[(4-метилфенил)фенилметил]пиперазина;1-[(4-трифторметилфенил)фенилметил]пиперазина; (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина;(-)-1-[(4-метоксифенил)фенилметил]пиперазина;(-)-1-[(3,5 -дихлорфенил)фенилметил]пиперазина; (-)-1-[(3,4-дихлорфенил)фенилметил]пиперазина;(-)-1-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазина;(-)-1-[(4-метилфенил)фенилметил]пиперазина и (-)-1-[(4-трифторметилфенил)фенилметил]пиперазина.
- 5. Соль по п.1, которая выбрана из группы, состоящей из соли розувастатина 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния и соли розувастатина (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазиния.
- 6. Соль по п.4, которая представляет собой соль розувастатина 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую следующие положения характеристических пиков: 10,0, 16,7, 17,9 и 20,2 ± 0,2° 2θ.
- 7. Соль по п.6, которая представляет собой соль розувастатина 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую следующие положения характеристических пиков: 10,0, 11,6, 16,7, 17,9, 20,2, 22,5 и 23,7 ± 0,2° 2θ.
- 8. Соль по п.6 или 7, которая представляет собой соль розувастатина 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 1.
- 9. Соль по п.4, которая представляет собой розувастатина соль (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую следующие положения характеристических- 18 019995 пиков: 3,9, 10,0 и 16,9 ± 0,2° 2θ.
- 10. Соль по п.9, которая представляет собой соль розувастатина (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием СиКа-излучения, имеющую следующие положения характеристических пиков: 3,9, 10,0, 16,5, 16,9, 20,2 и 23,2 ± 0,2° 2θ.
- 11. Соль по п.9 или 10, которая представляет собой соль розувастатина (-)-1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазиния, которая проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показано на фиг. 3.
- 12. Способ получения соли по любому из пп.1-11, который включает взаимодействие амина формулы Ζ с соединением формулы I он он о ДАААОРI, где К выбран из группы, состоящей из Н и (С1-С12)алкила, или с его солью.
- 13. Способ по п.12, где амин формулы Ζ подвергают взаимодействию с соединением формулы I, где К представляет собой (С1-С12)алкил.
- 14. Способ по п.13, где взаимодействие осуществляют в смеси органического растворителя и воды.
- 15. Способ по п.14, где соотношение органического растворителя и воды составляет от 10:1 до 1:10.
- 16. Способ по п.15, где соотношение органического растворителя и воды составляет от 8:1 до 1:3.
- 17. Способ по п.16, где соотношение органического растворителя и воды составляет от 5:1 до 1:1.
- 18. Способ по п.17, где соотношение органического растворителя и воды составляет от 4:1 до 2:1.
- 19. Способ по любому из пп.15-18, где органический растворитель выбран из ацетонитрила, ацетона, метанола, этанола, изопропанола и их смесей.
- 20. Способ по любому из пп.15-19, где взаимодействие осуществляют при температуре от 0°С до точки кипения смеси растворителей.
- 21. Способ по п.20, где температура составляет от 10 до 70°С.
- 22. Способ по п.21, где температура составляет от 20 до 50°С.
- 23. Способ по п.22, где температура составляет от 30 до 40°С.
- 24. Способ по любому из пп.13-23, где амин формулы Ζ используют в количестве от 1 до 5 экв.
- 25. Способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина, который включает преобразование соли формулы VII по любому из пп.1-11 в фармацевтически приемлемую соль розувастатина.
- 26. Способ по п.25, где фармацевтически приемлемая соль розувастатина представляет собой розувастатин кальция.
- 27. Способ по п.26, где розувастатин кальция находится в аморфной форме.
- 28. Способ по любому из пп.26, 27, где розувастатин кальция находится в кристаллической форме.
- 29. Способ по любому из пп.26-28, где соль формулы VII сначала преобразуют в соответствующую соль щелочного металла, которую затем преобразуют в фармацевтически приемлемую соль розувастатина.
- 30. Способ по п.29, где соль щелочного металла представляет собой натриевую соль.
- 31. Способ по любому из пп.26-30, где образование фармацевтически приемлемой соли осуществляют при значении рН не менее 7.
- 32. Способ по любому из пп.25-31, где образование фармацевтически приемлемой соли осуществляют в присутствии по меньшей мере одного органического растворителя.
- 33. Способ по п.32, где по меньшей мере один органический растворитель используют в количестве от 0,0001 до 2 об.% от общего объема реакционной смеси.
- 34. Способ по п.33, где по меньшей мере один органический растворитель используют в количестве от 0,01 до 1 об.% от общего объема реакционной смеси.
- 35. Способ по п.34, где по меньшей мере один органический растворитель используют в количестве от 0,1 до 0,7 об.% от общего объема реакционной смеси.
- 36. Способ по любому из пп.32-35, где реакцию проводят при температуре от 10 до 40°С.
- 37. Способ по п.36, где реакцию проводят при температуре от 15 до 30°С.
- 38. Способ по п.37, где реакцию проводят при температуре от 20 до 25°С.
- 39. Способ по любому из пп.32-38, где по меньшей мере один растворитель выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров и простых эфиров.
- 40. Способ по п.39, где по меньшей мере один растворитель выбран из изопропилацетата и третбутилметилового эфира.
- 41. Способ по любому из пп.25-40, дополнительно включающий ресуспендирование фармацевтически приемлемой соли розувастатина в воде с получением суспензии, содержащей от 5 до 20 мас.% указанной соли, и мацерацию суспензии.
- 42. Способ по п.41, где суспензия содержит 10 мас.% соли.- 19 019995
- 43. Способ по любому из пп.41, 42, где мацерацию проводят при температуре от 5 до 25°С.
- 44. Способ по п.43, где мацерацию проводят при температуре от 10 до 15°С.
- 45. Способ по любому из пп.41-44, который включает:(a) суспендирование влажного осадка розувастатина кальция в воде с получением суспензии, содержащей от 5 до 20 мас.% розувастатина кальция;(b) перемешивание суспензии при температуре от 5 до 25°С в течение от 30 мин до 2 ч;(c) выделение розувастатина кальция фильтрованием.
- 46. Способ по п.45, где суспензия содержит 10 мас.% розувастатина кальция.
- 47. Способ по любому из пп.45, 46, где суспензию перемешивают при температуре от 10 до 15°С.
- 48. Способ по любому из пп.45-47, где суспензию перемешивают в течение от 30 мин до 1 ч.
- 49. Способ по п.48, где суспензию перемешивают в течение примерно 45 мин.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI200900012 | 2009-01-14 | ||
SI200900217 | 2009-07-31 | ||
PCT/EP2010/050425 WO2010081861A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-01-14 | Process for the preparation of rosuvastatin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201190067A1 EA201190067A1 (ru) | 2012-02-28 |
EA019995B1 true EA019995B1 (ru) | 2014-07-30 |
Family
ID=42026244
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201190067A EA019995B1 (ru) | 2009-01-14 | 2010-01-14 | Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2752407B1 (ru) |
CN (1) | CN102282136B (ru) |
EA (1) | EA019995B1 (ru) |
HR (1) | HRP20140723T1 (ru) |
PL (1) | PL2387566T3 (ru) |
SI (2) | SI2387566T1 (ru) |
WO (1) | WO2010081861A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8507513B2 (en) * | 2009-01-15 | 2013-08-13 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
WO2012063115A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate |
WO2012073256A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
HU230987B1 (hu) * | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
EP2602249B1 (en) * | 2011-12-06 | 2015-08-12 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals |
WO2014050874A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 東和薬品株式会社 | ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法 |
CN103387560B (zh) * | 2013-07-04 | 2015-01-07 | 复旦大学 | 2-[(4r,6s)-6-取代甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环]-乙酸酯的制备方法 |
US9850213B2 (en) * | 2013-11-25 | 2017-12-26 | Jiangxi Boya Seehot Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing rosuvastatin sodium |
CN111518034A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-08-11 | 山东理工职业学院 | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 |
WO2023152754A1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Sawant, Mohit Manikrao | Crystalline form of rosuvastatin allyl ester |
CN115417824A (zh) * | 2022-09-21 | 2022-12-02 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001060804A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Astrazeneca Ab | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
WO2005023779A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Astrazeneca Uk Limited | Crystalline form of bis [(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6 -enoicacid] calcium salt |
WO2005051921A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
WO2006079611A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
WO2006136407A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
WO2006136408A2 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5093363A (en) | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
US5214197A (en) | 1990-07-06 | 1993-05-25 | Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative |
EP0469480A3 (en) | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
EA200401533A1 (ru) | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
WO2005054207A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
US7179916B2 (en) | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
EP1893585A1 (en) | 2005-06-01 | 2008-03-05 | Fermion Oy | Process for the preparation of n-[4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide |
WO2007074391A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Bakulesh Mafatlal Khamar | Preparation of a key intermediate in the synthesis of rosuvastatin |
CN1821242B (zh) | 2006-02-16 | 2012-03-07 | 亚邦化工集团有限公司 | 制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法 |
ES2657416T3 (es) | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
-
2010
- 2010-01-14 EP EP14162586.3A patent/EP2752407B1/en active Active
- 2010-01-14 CN CN201080004622.1A patent/CN102282136B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-14 SI SI201030648T patent/SI2387566T1/sl unknown
- 2010-01-14 EP EP10700989.6A patent/EP2387566B1/en active Active
- 2010-01-14 SI SI201031086A patent/SI2752407T1/sl unknown
- 2010-01-14 WO PCT/EP2010/050425 patent/WO2010081861A1/en active Application Filing
- 2010-01-14 PL PL10700989T patent/PL2387566T3/pl unknown
- 2010-01-14 EA EA201190067A patent/EA019995B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-28 HR HRP20140723AT patent/HRP20140723T1/hr unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001060804A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Astrazeneca Ab | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
WO2005023779A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Astrazeneca Uk Limited | Crystalline form of bis [(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6 -enoicacid] calcium salt |
WO2005051921A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
WO2006079611A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
WO2006136407A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
WO2006136408A2 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102282136A (zh) | 2011-12-14 |
WO2010081861A1 (en) | 2010-07-22 |
EP2752407A1 (en) | 2014-07-09 |
HRP20140723T1 (hr) | 2014-10-24 |
SI2752407T1 (sl) | 2016-07-29 |
CN102282136B (zh) | 2014-12-17 |
EP2387566B1 (en) | 2014-05-07 |
EA201190067A1 (ru) | 2012-02-28 |
PL2387566T3 (pl) | 2014-10-31 |
EP2387566A1 (en) | 2011-11-23 |
SI2387566T1 (sl) | 2014-07-31 |
EP2752407B1 (en) | 2015-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019995B1 (ru) | Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина | |
CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
JP2008044948A (ja) | ロスバスタチン(e)−7−’4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−’メチル(メチルスルホニル)アミノ!ピリミジン−5−イル!(3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 | |
WO2010089770A2 (en) | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JP2009500388A (ja) | ロスバスタチン及び中間体の製造方法 | |
JP2008546730A (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
WO2005054207A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
JP2008526781A (ja) | ロスバスタチンの製造 | |
MX2007007777A (es) | Proceso para preparar rosuvastatina. | |
EP2439198A2 (en) | Novel method for preparing rosuvastatin, intermediate compounds useful for preparing same, and method for preparing same | |
EP1902036B1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates | |
CA2711043A1 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
EP2086946A2 (en) | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt | |
WO2012025939A1 (en) | Pitavastatin calcium and process for its preparation | |
JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
EP2178847A2 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
CA2499047A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
KR20120092788A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
EP3521293B1 (en) | Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4 | |
KR20050111629A (ko) | 무정형 심바스타틴 칼슘 및 그의 제조방법 | |
EP2513065B1 (en) | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
KR100850850B1 (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
IL158926A (en) | Process for making bifridan | |
EP2602249A1 (en) | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals | |
KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |