CN102282136B - 制备罗苏伐他汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备HMG-CoA还原酶抑制剂诸如罗苏伐他汀的方法，以及可用于此方法中的中间体。本发明还涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的盐和制备该盐的方法，以及制备HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐的方法。

Description

制备罗苏伐他汀的方法
技术领域
本发明涉及制备HMG-CoA还原酶抑制剂诸如罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法以及可用于此类方法中的中间体。本发明还涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的盐和制备该盐的方法以及制备HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐的方法。
背景技术
以下式IA的化合物是罗苏伐他汀，其化学名称是(E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基}-(3R，5S)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸
在EP 0521 471 A1中公开了以罗苏伐他汀及其钠盐和钙盐作为3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它们可以用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。
WO 00/49014 A1公开了制备罗苏伐他汀前体的方法，包括通过使嘧啶基甲基氧化膦与双保护的6-氧代-3，5-二羟基-己酸在-90℃至-20℃的温度下反应来合成罗苏伐他汀双键。
WO 2005/054207 A1公开了制备嘧啶衍生物诸如罗苏伐他汀的方法，其中，通过嘧啶基甲基膦与6-氧代-3，5-二羟基-己酸衍生物的反应来合成罗苏伐他汀双键。
CN 1821242 A公开了制备罗苏伐他汀的方法，其中包括嘧啶衍生物与膦酸酯试剂的霍纳尔—沃兹沃思—埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应。
已发现，制备罗苏伐他汀的现有技术方法具有多种缺陷，诸如需要保护基团或需要多个反应步骤。因此，仍需要能克服现有技术的问题并且更适合于工业规模应用的制备罗苏伐他汀的方法。
附图说明
图1显示实施例2-1中获得的罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示实施例2-1中获得的罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的FT-IR光谱。
图3显示实施例2-2中获得的罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的XRPD图。
图4显示实施例2-2中获得的罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的FT-IR光谱。
图5显示实施例2-3中获得的罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的XRPD图。
图6显示实施例2-3中获得的罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的FT-IR光谱。
图7显示实施例2-4a.)中获得的罗苏伐他汀仲丁基铵盐的XRPD图。
图8显示实施例2-4b.)中获得的罗苏伐他汀仲丁基铵盐的XRPD图。
图9显示实施例2-5a.)中获得的罗苏伐他汀叔丁基铵盐的XRPD图。
图10显示实施例2-5b.)中获得的罗苏伐他汀叔丁基铵盐的XRPD图。
图11显示实施例3-4中获得的无定形的罗苏伐他汀钙的XRPD图。
图12显示根据实施例4、实验A获得的无定形的罗苏伐他汀钙的显微照片。
图13显示根据实施例4、实验B获得的无定形的罗苏伐他汀钙的显微照片。
图14显示根据实施例5获得的结晶的罗苏伐他汀钙三水合物的XRPD图。
图15显示根据实施例5获得的结晶的罗苏伐他汀钙三水合物的FT-IR光谱。
图16显示根据实施例6获得的结晶的无水罗苏伐他汀钙的XRPD图。
发明内容
在第一个方面，本发明的目的是提供能有利地在工业规模上应用的制备嘧啶衍生物诸如罗苏伐他汀的方法。
出人意料的是，已发现通过制备式II的化合物的方法可实现这一目的
所述方法包括使式III的化合物
与式IV的化合物反应的步骤
其中
A选自由以下组成的组中
R选自由H和(C1-C12)烷基组成的组中、优选地选自由甲基和叔丁基组成的组中；
R1、R2、R4和R5独立地选自由H、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，其中各所述烷基和芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳基、芳基(C1-C12)烷基和芳基(C1-C12)烷氧基；
R3选自由-S-R11、-O-R11、-SO2-R11、-N(R12)-R11、-N(R12)-CO-R11、-N(R12)-SO2-R11和-N(R12)-NH-SO2-R11组成的组中；
R6和R7独立地是H或羟基保护基，或者R6和R7与它们连接的氧原子一起形成式-O-(CR8R9)-O-的基团；
R8和R9独立地选自由H、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中；
R10选自(C1-C12)烷基、芳基或芳基(C1-C12)烷基，它们各自可以具有一个或多个选自卤素、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基的取代基；
R11选自由(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，它们各自可以具有一个或多个独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基的取代基。
R12选自由H、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中；并且
X选自由C1、Br、I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中。
本发明的方法提供多种优势。具体而言，已发现以工业规模获得式III和式IV的中间体比现有方法中使用的中间体要容易得多。出人意料的是，能以高收率制备式IV的化合物。而且，已发现这些化合物对于纯化(例如通过重结晶的方式)足够稳定，这继而允许以较高的收率和纯度制备式II的化合物。此外，本发明的方法免除许多现有技术方法涉及的制备成问题的中间体诸如6-氧代-3，5-二羟基-己酸衍生物的需要。
根据本发明的优选的实施方案，R是H或(C1-C12)烷基，优选甲基和叔丁基。
R1是芳基，其可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳基、芳基(C1-C12)烷基和芳基(C1-C12)烷氧基；
R2选自由(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基组成的组中；
R3是-N(R12)-SO2R11，其中R11和R12独立地选自(C1-C6)烷基；
R4选自(C1-C6)烷基；并且
R5选自(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。
根据特别优选的实施方案，
R是H或(C1-C12)烷基，优选甲基和叔丁基；
R1是4-氟苯基；
R2是异丙基或环丙基；
R3是-N(CH3)-SO2-CH3；
R4是异丙基；并且
R5是甲氧基甲基。
最优选地，A选自由以下组成的组中
这些基团A分别对应于已知的HMG-CoA还原酶抑制剂罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
R6和R7独立地可以是合适的羟基保护基，优选可水解的保护基。合适的羟基保护基的例子包括甲硅烷基保护基诸如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。
根据优选的实施方案，R6和R7与它们连接的氧原子一起形成式-O-(CR8R9)-O-的基团，其中R8和R9独立地选自H、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基。在一个实施方案中，R8和R9各自是甲基。根据另一个实施方案，R8是芳基且R9是H。特别优选地，R8是苯基且R9是H。已发现苯亚甲基保护基可为本发明的方法中使用的中间体提供特别高的稳定性。这种改善的稳定性允许较容易地纯化中间体(例如通过柱色谱法的方式)并改善最终产品的纯度。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6和R7都是H。出人意料地是，已发现本发明的方法无需保护羟基来合成式II的化合物的双键。因此，可使用大大减少的反应步骤来实施根据该反应的方法。而且，免除保护羟基的可能性还消除了除去此类保护基(例如使用酸催化)的后续步骤的需要，所述后续步骤可能导致在现有技术方法中常见的内酯副产品的形成。
R优选地选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基组成的组中。最优选地，R是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
R10优选地选自未被取代的或取代的芳基，最优选苯基。
更优选地，X选自由I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中。最优选地，X是I。
反应可以在合适的溶剂中进行。合适的溶剂的例子包括芳族烃诸如苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二***、四氢呋喃、和它们的混合物。优选地，溶剂选自芳族烃和它们的混合物，最优选甲苯。
可以在0℃至溶剂回流温度的温度下实施反应。优选地，在0℃至120℃、更优选15℃至80℃、更优选20℃至40℃、最优选20℃至35℃的温度下实施反应。
在碱的存在下实施反应。合适的碱的例子包括碱金属或碱土金属碳酸盐、氢氧化物和醇盐以及一元、二元、三元烷基胺。优选的碱是Na2CO3、K2CO3、KotBu和Et3N。
优选地，相对于式IV的化合物，所述碱的使用量是1至5当量、更优选1.5至4当量、最优选2至3当量。
通常，相对于式IV的化合物，式III化合物的使用量是至少等摩尔量。优选地，相对于式IV的化合物，式III化合物的使用量是1至2当量、更优选1.1至1.5当量、最优选1.2至1.3当量。
本发明的方法还可以包括改变式II的化合物中的基团R6和R7中的至少一个，以获得其中R6和R7都是H的式II的化合物，这样的化合物也称为化合物I。
根据优选的实施方案，通过使用式PR10 3的膦试剂将式V的化合物
转化成式IV的化合物来获得式IV的化合物。
所述转化可以在合适的溶剂诸如乙腈中于20℃至所述溶剂的回流温度的温度下进行。优选地，通过过滤收集所得式IV的化合物。可以通过重结晶进一步纯化式IV的化合物。
该方法还可以包括在将所述化合物转化成式IV的化合物之前改变式V的化合物中的基团R6和R7中的至少一个。
根据更优选的实施方案，通过将式VI的化合物
转化成式V的化合物来获得式V的化合物。
可以使用通常用于将醇羟基转化为基团X的试剂来实现这种转化。合适的试剂的例子包括PCl3、PBr3、PPh3/CBr4、PPh3/I2、F3CSO2Cl、H3CSO2Cl和(4-甲基苯基)-SO2Cl。通常，将式VI的化合物溶解在溶剂诸如CH2Cl2、甲苯或己烷中，在碱诸如DMAP、Et3N或咪唑的存在下加入适合引入基团X的试剂。该反应可以在0℃至室温的温度下进行。
该方法还可以包括在将所述化合物转化成式V的化合物之前改变式VI的化合物中的基团R6和R7和R中的至少一个。
当本发明的方法包括一步或多步改变基团R6、R7和R中的一个或多个的步骤时，可以使用本领域中公知的除去或引入各保护基的条件来实施此类步骤。
例如，可以通过在室温下用酸诸如80％含水乙酸处理来除去丙酮化合物保护基(R8＝R9＝Me)。可以通过在室温下或升高的温度下于溶剂诸如甲醇、乙醇或乙腈中用含水HCl处理来除去苯亚甲基保护基(R8＝苯基，R9＝H)。可以通过在室温下于溶剂诸如二氯甲烷中用苯甲醛二甲基缩醛和对甲苯磺酸吡啶嗡盐处理来实现苯亚甲基保护基的引入。可以通过在室温下或升高的温度下于溶剂诸如二氯甲烷或THF中用TBAF或HF处理来除去甲硅烷基保护基(R6和/或R7＝Si(烷基)3)。通过在酸性或碱性催化剂存在下于各醇中加热至回流温度，可以使叔丁基酯基(R＝叔丁基)与不同的酯基交换。
根据具体的实施方案，制备式II的化合物的方法
包括以下步骤
(a)将式VI的化合物
转化为式V的化合物
(b)任选地将式V的化合物转化为R6和R7中的至少一个不相同的式V的化合物；
(c)使用式PR10 3的膦试剂将式V的化合物转化为式IV的化合物
(d)使式IV的化合物与式III的化合物反应
以得到式II的化合物
可以根据本领域中公知的方法来制备式III和VI的起始化合物。例如，在EP 0 521 471、WO 2007/074391、WO 2006/128954、WO 2006/017357和WO 2003/097614中公开了制备式III的化合物的方法。在EP 0 464 817、EP4 694 801和US 5,278,313中公开了制备式VI的化合物的示例性方法。
本发明还涉及制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
其包括以下步骤：
(a)根据上述方法制备式II的化合物，并且
(b)将式II的化合物转化为式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选地，式I的化合物是式IA的罗苏伐他汀
此外，可以通过式II化合物的酯部分(-COOR)的碱催化酯水解来实现步骤(b)。优选地，通过在合适的溶剂诸如乙醇中用碱诸如碱氢氧化物(alkaline hydroxide)例如0.1M NaOH处理式II的化合物来完成水解。通常，由此获得作为相应盐的式I的化合物。例如，当在步骤(b)中使用NaOH时，得到作为其钠盐的式I的化合物。根据另一个实施方案，可以通过用有机胺处理式II的化合物来实现式II化合物的酯部分的水解，以得到关于本发明第二个方面的如下所述的有机铵盐。
任选地，步骤(b)还包括在所述水解步骤之前将式II的化合物转化为其中R6和R7都是H的各式II化合物。
该方法还可以包括将式I的化合物或其盐或溶剂化物转化为式I的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，通过式II化合物的NaOH催化水解获得的钠盐可以通过使所述钠盐的水溶液与1M CaCl2在室温下反应并收集沉淀的式I化合物的钙盐而被转化为式I化合物的钙盐。
通过以上方法获得的化合物II的纯度通常是至少80％、特别是90％或更高。
制备式I化合物的方法的一般方案
本发明还涉及制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体，该方法包括通过上述方法制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的步骤。优选地，式I的化合物选自由罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀组成的组中。最优选地，所述药学上可接受的盐是罗苏伐他汀的钠盐或钙盐，以最终口服剂型使用，如WO 2009/156173中所述。
本发明还涉及适用于上述方法中的中间体。
在一个方面，本发明涉及选自由以下组成的组中的化合物
其中：
R选自H和(C1-C12)烷基，更优选地选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组中；
R6和R7独立地是羟基保护基；
R8选自由(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，更优选地选自由芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，最优选是苯基；
X选自由Cl、Br、I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，更优选地选自由I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，最优选是I。
在另一个方面，本发明涉及选自以下的化合物
其中：
R选自H和(C1-C12)烷基，更优选地选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组中；
R6和R7独立地是H或羟基保护基，或者R6和R7和它们连接的氧原子一起形成式-O-(CR8R9)-O-的基团；
R8和R9独立地选自由H、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中；
R10选自(C1-C12)烷基、芳基或芳基(C1-C12)烷基，它们各自可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基；
X选自由Cl、Br、I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，更优选地选自由I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，最优选地是I；
在另一个方面，本发明涉及选自由以下组成的组中的化合物
其中，X选自由Cl、Br、I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，更优选地选自由I、F3CSO2O、H3CSO2O和(4-甲基苯基)-SO2O组成的组中，最优选地是I。
本发明还涉及根据方才定义的本发明的各个方面的任一种化合物在制备式II的化合物或制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的应用。
在第二个方面，本发明提供式I化合物，特别是式IA的罗苏伐他汀，的新型盐，以及使用此类盐制备高纯度的式I的化合物或其盐的方法。
因此，本发明还涉及式VII的盐
其中：
A选自由以下组成的组中
R1、R2、R4和R5独立地选自由H、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，其中各所述烷基和芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳基、芳基(C1-C12)烷基和芳基(C1-C12)烷氧基；
R3选自由-S-R11、-O-R11、-SO2-R11、-N(R12)-R11、-N(R12)-CO-R11、-N(R12)-SO2-R11和-N(R12)-NH-SO2-R11组成的组中；
R11选自由(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中，它们各自可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基；
R12选自由H、(C1-C12)烷基、芳基和芳基(C1-C12)烷基组成的组中；并且
Z是选自由任选地被取代的哌嗪、仲丁胺、叔丁胺、环戊胺、环庚胺组成的组中的胺。
根据基团A的优选的实施方案，
R1是芳基，其可以具有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳基、芳基(C1-C12)烷基和芳基(C1-C12)烷氧基；
R2选自由(C1-C6)-烷基和(C3-C6)环烷基组成的组中；
R3是-N(R12)-SO2-R11，其中R11和R12独立地选自(C1-C6)烷基；
R4选自(C1-C6)-烷基；并且
R5选自(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷基。
根据基团A的特别优选的实施方案，
R1是4-氟苯基；
R2是异丙基或环丙基；
R3是-N(CH3)-SO2-CH3；
R4是异丙基；并且
R5为甲氧基甲基。
更优选地，A选自由以下组成的组中
最优选地，式VII的化合物是罗苏伐他汀的盐。
根据优选的实施方案，Z是任选地被取代的哌嗪，特别是4-(C1-C12-烷基)哌嗪，其中C1-C12-烷基基团包含至少一个另外的取代基，所述取代基独立地选自未被取代的或被取代的芳基、杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基。所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的合适的取代基包括卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CH2F、CHF2和CF3。
更优选地，Z是式Z1的胺
其中，R13、R14和R15独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CH2F、CHF2和CF3，其中卤素独立地选自F、Cl、Br和I。
根据Z1的一个实施方案，
R13选自4-卤素、4-(C1-C6)烷基、4-(C1-C6)烷氧基、4-CH2F、4-CHF2和4-CF3；
R14选自H、3-或5-卤素、3-或5-(C1-C6)烷基、3-或5-(C1-C6)烷氧基、3-或5-CH2F、3-或5-CHF2和3-或5-CF3；并且
R15是H。
根据Z1的另一个实施方案，
R13选自3-卤素、3-(C1-C6)烷基、3-(C1-C6)烷氧基、3-CH2F、3-CHF2和3-CF3；
R14选自5-卤素、5-(C1-C6)烷基、5-(C1-C6)烷氧基、5-CH2F、5-CHF2和5-CF3；并且
R15是H。
根据优选的实施方案，Z1选自由以下组成的组中
1-(二苯基甲基)哌嗪；
1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
1-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
1-[(3，5-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
1-[(3，4-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
1-[(4-甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪；和
1-[(4-三氟甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪。
胺Z可以含有不对称或手性中心并因此以不同的立体异构形式存在，所有这些形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)都包括在本文中。具体而言，当胺Z1的两个苯基被不同地取代时，胺Z1以外消旋形式(±)-Z1和对映体形式(-)-Z1和(+)-Z1的形式存在，其中，(-)-Z1是优选的。因此，根据进一步优选的实施方案，Z选自由以下组成的组中
(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
(-)-1-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
(-)-1-[(3，5-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
(-)-1-[(3，4-二氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
(-)-1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]哌嗪；
(-)-1-[(4-甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪；和
(-)-1-[(4-三氟甲基苯基)-苯基-甲基]哌嗪。
根据一个特别优选的实施方案，式VII的盐选自由罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐和罗苏伐他汀哌嗪鎓盐组成的组中，其中，罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐和罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐是优选的。
根据另一个实施方案，式VII的盐选自由罗苏伐他汀仲丁基铵盐、罗苏伐他汀叔丁基铵盐、罗苏伐他汀环戊基铵盐和罗苏伐他汀环庚基铵盐组成的组中，其中，罗苏伐他汀环戊基铵盐和罗苏伐他汀环庚基铵盐是优选的。
式VII的盐可以以晶体形式分离。
在一个实施方案中，式VII的盐是罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐，使用CuKα-辐射测定，其粉末X射线衍射图在10.0、16.7、17.9和20.2±0.2°2θ位置处具有特征峰，具体而言，在10.0、11.6、16.7、17.9、20.2、22.5和23.7±0.2°2θ位置处具有特征峰，更优选地，其显示基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
在另一个实施方案中，式VII的盐是罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐，使用CuKα-辐射测定，其粉末X射线衍射图在3.9、10.0和16.9±0.2°2θ位置处具有特征峰，具体而言，在3.9、10.0、16.5、16.9、20.2和23.7±0.2°2θ位置处具有特征峰，更优选地，其显示基本上如图3所示的粉末X射线衍射图。
在另一个实施方案中，式VII的盐是罗苏伐他汀哌嗪鎓盐，使用CuKα-辐射测定，其粉末X射线衍射图在5.9、11.0、19.3和20.7±0.2°2θ位置处具有特征峰，具体而言，5.9、11.0、16.4、16.9、19.3、20.7和23.4±0.2°2θ位置处具有特征峰，更优选地，其显示基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。
可以以多种方式制备式VII的盐。具体而言，可以通过使式Z的胺与式I的化合物或其盐反应来制备式VII的盐
其中A如上定义，R选自由H和(C1-C12)烷基组成的组中，优选地选自由甲基和叔丁基组成的组中。
在一个实施方案中，式Z的胺与式I的化合物的盐(即R是阳离子，优选金属离子)或式I的化合物的游离酸(即R是H)反应。例如，可以通过在合适的溶剂中与相应的胺或其溶液反应，使式I的化合物的盐，诸如通过式II的化合物的NaOH催化水解获得的钠盐，转化为式VII的盐，诸如1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、哌嗪鎓盐、仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、环戊基铵或环庚基铵盐。或者，可以通过在合适的溶剂中与相应的胺或其溶液反应，使式I的化合物的游离酸诸如罗苏伐他汀游离酸转化为此类盐。例如，可以通过用HCl中和钠盐来获得游离酸诸如罗苏伐他汀游离酸，且游离酸可以以分离形式使用或不经中间分离直接以溶液形式使用。
可以选择性地从有机溶剂中结晶或沉淀式VII的盐。优选的溶剂包括醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇；醚，诸如叔丁基甲基醚和四氢呋喃(THF)；酯，诸如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；腈，诸如乙腈；和它们的混合物。乙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙腈、和它们的混合物是优选的。乙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯、和它们的混合物是特别优选的。
此外，已出人意料地发现，其中R是(C1-C12)烷基，特别是甲基或叔丁基，的式I的化合物可以通过与式Z的胺，特别是哌嗪，更特别是式Z1的哌嗪诸如1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪或(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪，反应而直接地被水解，以得到各有机铵盐。可以在有机溶剂和水的混合物中完成水解，特别地，溶剂与水的比例是10∶1至1∶10、优选8∶1至1∶3、更优选5∶1至1∶1、最优选4∶1至2∶1。所述有机溶剂可以选自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、和它们的混合物，其中乙腈是优选的。该反应可以在0℃至溶剂混合物的沸点，特别是10℃至70℃、更优选20℃至50℃、最优选30℃至40℃的温度下进行。胺的使用量通常是1至5当量。
式VII的盐可以有利地用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂诸如罗苏伐他汀(特别是罗苏伐他汀的无定形形式和结晶形式)的药学上可接受的盐。
在第三个方面，本发明提供制备式I的化合物的药学上可接受的盐的方法，该方法包括将式I的化合物或其盐转化为所述的药学上可接受的盐。
式I的化合物优选是罗苏伐他汀。最优选地，式I的化合物的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀钙。
根据一个实施方案，所述方法包括将式VII的盐转化为式I的化合物的药学上可接受的盐。特别优选地，所述方法包括将式VII的罗苏伐他汀盐转化为罗苏伐他汀的药学上可接受的盐，特别是罗苏伐他汀钙。在一个实施方案中，例如通过添加有机或无机钙盐诸如CaCl2、Ca(OH)2或乙酸钙，将式VII的盐诸如罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐或罗苏伐他汀哌嗪鎓盐直接转化为所述药学上可接受的盐，诸如罗苏伐他汀钙。在另一个实施方案中，首先将式VII的盐转化为相应的碱金属盐，特别是钠盐，随后将其转化为药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式VII的盐被转化为相应的游离酸诸如罗苏伐他汀游离酸，它可以以固体形式分离也可以不以固体形式分离，从该游离酸直接地形成或通过碱金属盐诸如钠盐形成药学上可接受的盐诸如罗苏伐他汀钙。
优选地，在不小于7的pH值下，例如通过使罗苏伐他汀钠的溶液与钙盐反应来形成药学上可接受的盐诸如罗苏伐他汀钙。已经发现，在pH值较低的反应介质中，罗苏伐他汀钙部分地转变为罗苏伐他汀内酯。因此，在制备药学上可接受的盐的方法的最后阶段，对pH值的控制很重要。
更优选地，在至少一种有机溶剂的存在下形成药学上可接受的盐诸如罗苏伐他汀钙，特别是无定形形式。优选地，基于反应混合物的总体积，所述至少一种有机溶剂的使用量是0.0001至2体积％、特别是0.01至1体积％、更优选0.1至0.7体积％。优选地，反应在10℃至40℃的温度下、特别是在15℃至30℃的温度下、更优选地在20℃至25℃的温度下进行。合适的溶剂的例子包括醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和异丁醇；酮，诸如丙酮和甲基乙基酮；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；醚，诸如二***、二异丙醚、二异丁基醚、甲基乙基醚和叔丁基甲基醚。优选酯和醚，特别是乙酸异丙酯和叔丁基甲基醚。乙酸异丙酯是特别优选的。已出人意料地发现，在少量有机溶剂的存在下进行式I的化合物的药学上可接受的盐，特别是无定形的罗苏伐他汀钙，的沉淀允许制备具有低比表面积的此类盐，特别是比表面积小于40m2/g、更优选0.5m2/g至40m2/g的此类盐。由于具有低比表面积，所以，此类盐较不易分解。而且，低比表面积还是低孔隙率的象征。低孔隙率具有减少孔(杂质如NaCl可能被捕获入所述孔中且将很难被除去)的数量的益处。
具体而言，可以通过包括以下步骤的方法制备包含所需量的有机溶剂的罗苏伐他汀钠的水溶液：将罗苏伐他汀游离酸从式VII的盐(诸如罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐或罗苏伐他汀哌嗪鎓盐)的酸化的水性悬浮液中提取到有机溶剂中，所述有机溶剂特别是芳族烃诸如甲苯、醚诸如叔丁基甲基醚或酯诸如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选甲苯，随后从该有机溶剂中形成并提取形成的罗苏伐他汀钠盐至新加入的水相。或者，可以通过将式VII的盐、水、有机溶剂和氢氧化钠的水溶液组合而将式VII的盐诸如罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐或罗苏伐他汀哌嗪鎓盐直接转化为相应的钠盐。通过蒸馏可自如此制备的罗苏伐他汀钠的溶液中部分除去溶剂并且/或者可加入纯水，直到达到所需量的有机溶剂诸如醚或酯。或者，可以向钠盐的水溶液中加入任意所需量的有机溶剂。
所述方法可以进一步包括将式I的化合物的药学上可接受的盐诸如罗苏伐他汀钙重悬浮于水中以得到含有5至20重量％、优选10重量％所述盐的悬浮液，并且在优选5℃至25℃、更优选10℃至15℃的温度下浸渍(macerate)该悬浮液。已出人意料地发现，这种方法允许有效地除去任意残留的其它盐诸如钠盐而无需湿磨。
具体而言，所述方法可以包括
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中以得到含有5至20重量％、优选10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃、优选10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时，优选30分钟至1小时诸如约45分钟；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
可以重复进行浸渍直到获得期望的结果诸如期望的纯度水平。因此，例如罗苏伐他汀钙的钠含量可以从4.0重量％减少至0.5重量％，优选低于0.1重量％。
还可以进一步在氮气气氛中将罗苏伐他汀钙装入包装诸如聚乙烯袋或热密封聚乙烯分层袋中，优选地在氮气气氛中装入热密封的聚乙烯分层袋中。可以在0℃至室温下、优选在2℃至8℃的温度下储存罗苏伐他汀钙。
除了无定形的罗苏伐他汀钙，还可以制备结晶形式的罗苏伐他汀钙。此类晶体形式可以特别地用于罗苏伐他汀钙的其他晶体形式或无定形形式的合成和纯化。还可以制备包含结晶形式的罗苏伐他汀的药物组合物。
在一个方面，本发明提供具有下式的结晶罗苏伐他汀钙三水合物
使用CuKα-辐射测定，该结晶罗苏伐他汀钙三水合物的粉末X射线衍射图优选地在5.3、7.6、9.4和23.4±0.2°2θ位置处具有特征峰，具体而言，在3.4、5.3、7.6、9.4、10.4、11.8、13.2、17.7、20.5和23.4±0.2°2θ位置处具有特征峰，更优选地，其显示基本上如图14所示的粉末X射线衍射图。
通常，根据Karl Fischer分析(欧洲药典第5版2006，方法2.5.12(European Pharmacopeia 5th edition 2006，Method 2.5.12))，结晶罗苏伐他汀钙三水合物的水含量是4.6至5.6重量％。
结晶罗苏伐他汀钙三水合物可以通过包括以下步骤的方法制备：从在水中的溶液或在水与有机溶剂的混合物中的溶液中结晶罗苏伐他汀钙，所述混合物中水与有机溶剂的比例特别是0.05∶1至1∶0.05(体积∶体积)、更优选0.1∶1至1∶0.1、最优选0.5∶1至1∶0.5。优选地，所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯和乙腈，更优选地选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯。
在另一个方面，本发明提供了结晶无水罗苏伐他汀钙。使用CuKα-辐射测定，该结晶无水罗苏伐他汀钙的粉末X射线衍射图优选地在3.4、5.3、9.7、10.1和19.1±0.2°2θ位置处具有特征峰，具体而言，在3.4、5.3、7.1、9.7、10.1、17.3、19.1和22.6±0.2°2θ位置处具有特征峰，更优选地，其显示基本上如图16所示的粉末X射线衍射图。
结晶无水罗苏伐他汀钙可以通过包括以下步骤的方法制备：在至少50℃、特别是至少70℃、最优选至少90℃的温度下在真空干燥器中干燥罗苏伐他汀钙三水合物。
将通过以下实施例的方式来进一步说明本发明。
实施例
使用以下条件通过HPLC进行实施例中化学纯度的测定：
柱：Ascentis Express C8、2.7μm颗粒、150×4.6mm
洗脱液A：0.01M乙酸铵pH 3.8
洗脱液B：乙腈∶甲醇＝70∶30
梯度：
 时间(min)   ％A  ％B
  0   65   35
  27   52   48
  30   25   75
  33   25   75
  34   15   85
  39   15   85
  40   65   35
平衡时间(post time)：4min
流速：1.0ml/min
检测：UV，254nm，
进样体积：5μl
柱温：40℃
样品温度：10℃
稀释剂：70％乙腈
实施例1-1
a.)叔丁基2-[(4R，6S)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(V)
通常根据US 5,093,363，参考实施例1所述的步骤，向甲苯(11.5mL)中加入叔丁基2-[(4R，6S)-6-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基]乙酸酯(1g，3.84mmol)、咪唑(0.523g，7.68mmol)和三苯基膦(2.01g，7.78mmol)，并在冰上冷却。在搅拌下，分几部分加入碘(1.46g，5.80mmol)。在冰上进一步搅拌若干分钟后，继续在室温下搅拌2.5h。通过过滤除去形成的白色沉淀物，滤液蒸发至干，以得到1.295g(91％)作为黄色油的标题化合物。IR：2978，1727，1380，1368，1261，1203，1158，951，844。
b.)叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(三苯基鏻)-甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯碘化物(IV)
在氮气气氛中于回流温度下将叔丁基2-[(4R，6S)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(1.61g，4.35mmol)、三苯基膦(1.15g，4.35mmol)和乙腈(20mL)加热24小时。蒸发除去挥发性成分以得到2.42g(88％)作为粘性油的标题化合物。IR：3056，2975，2923，1733，1438，1158，1121，724，694。
实施例1-2
a.)叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯
在室温下将叔丁基2-[(4R，6S)-6-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(20mmol，5.20g)溶解在二氯甲烷(12mL)中，加入咪唑(1.852g)，在冰上冷却该混合物。在搅拌下加入叔丁基二苯基氯硅烷(6.24mL)。在冰上再搅拌15min后，继续在室温下搅拌20min。通过过滤除去形成的沉淀物，滤液陆续用5％HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、蒸去溶剂以得到9.689g(97％)作为油性残留物的标题化合物。IR：2931，2858，1730，1368，1152，1113，702。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05(s，9H，tBu)，1.20(dd，1H，J＝24.31，11.70Hz)，1.35(s，3H)，1.43(s，3H)，1.45(s，9H)，1.69(ddd，1H，J＝12.75，2.48Hz)，2.31(dd，1H，J＝14.93，6.04Hz)，2.44(dd，1H，J＝14.93，7.21Hz)，3.54(dd，1H，J＝10.16，6.05Hz)，3.71(dd，1H，J＝10.15，5.22Hz)，3.99(dddd，1H，J＝6.04，2.48Hz)，4.22-4.31(m，1H)，7.34-7.42(m，6H)，7.66-7.73(m，4H)。
b.)叔丁基(3R，5S)-6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3，5-二羟基-己酸酯
将叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(9.439g)溶解在80％乙酸水溶液(50mL)中并在室温下搅拌4h。真空蒸除溶剂。将油性残留物溶解在乙酸乙酯中并用5％NaHCO3和水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、蒸去溶剂以得到9.08g(99％)作为油性产物的标题化合物。IR：3428，2931，1727，1428，1152，1113，822，741，701，608。
c.)叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯
将先前的步骤中获得的油性残留物溶解在二氯甲烷(30mL)中。加入苯甲醛二甲基缩醛(3.3mL)和对甲苯磺酸吡啶嗡盐(0.5g)，将混合物在室温下搅拌4h。在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化油性残留物以得到10.05g(93％)标题化合物。IR：3070，2931，1729，1428，1368，1154，1113，823，742，701。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.06(s，9H)，1.46(s，9H)，1.81(td，1H，J＝12.94，2.44Hz)，2.31(dd，1H，J＝14.93，6.03Hz)，2.44(dd，1H，J＝15.13，7.48Hz)，3.53(dd，1H，J＝10.16，6.09Hz)，3.71(dd，1H，J＝10.14，5.20Hz)，3.95-4.08(m，1H)，4，22-4.34(m，1H)，5.57(s，1H)，7.32-7.47(m，10H)，7.66-7.74(m，5H)。
d.)叔丁基2-[(4R，6S)-6-(羟基甲基)-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(VI)
将先前的步骤中获得的油性残留物溶解在THF(20mL)中。加入TBAF(4.7g)，将混合物在室温下搅拌4h。将溶液倾倒入饱和碳酸钠水溶液(40mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)提取所得混合物。合并的有机提取物用水洗涤、用无水Na2SO4干燥、过滤、蒸除溶剂，得到5.42g(98％)标题化合物。IR：3415，2930，2856，1729，1428，1368，1153，1113，876，701。
e.)叔丁基2-[(4R，6S)-6-(碘甲基)-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(V)
将先前的步骤中获得的叔丁基2-[(4R，6S)-6-(羟基甲基)-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(VI)溶解在甲苯(20mL)中。加入咪唑(3.87g)和三苯基膦(14.8g)并在冰上冷却混合物。在搅拌下，分几部分加入碘(10.8g)。在冰上进一步搅拌若干分钟后，继续在室温下搅拌2.5h。通过过滤除去形成的白色沉淀物，真空蒸除滤液的溶剂以得到油性产物。通过将粗品溶解在己烷中，在室温下搅拌该混合物30min，随后滤除形成的沉淀物来纯化粗品。将滤液蒸发至干以得到7.78g(93％)作为油的标题化合物。IR：3069，2929，1728，1434，1113，847，743，607，541。
f.)叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(三苯基鏻)-甲基]-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯碘化物(IV)
将先前的步骤中获得的叔丁基2-[(4R，6S)-6-(碘甲基)-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(V)溶解在乙腈(70mL)中。加入三苯基膦(4.04g)，将混合物在回流温度下加热17h。蒸去溶剂以得到10.97g(81％)白色糊状产物。IR：3069，1728，1548，1478，1434，1113，1026，880，743，607，541。
g.)叔丁基2-[(4R，6S)-6-{(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基]乙烯基}-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(II)
将叔丁基2-{(4R，6S)-6-[(三苯基鏻)甲基]-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯碘化物(IV)(10.95g)溶解在THF(30mL)中并在冰上冷却。加入叔丁醇钾(5.85g)，将混合物搅拌30min。在搅拌下滴加N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(III)(5.65g)的THF(20mL)溶液。允许混合物升温至室温并在该温度下进一步搅拌12h。用饱和的NH4Cl水溶液结束混合物的反应(quench)并用Et2O/H2O稀释。分层并提取水层(3×Et2O)。合并的有机相用无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到油性产物，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化该油性产物以得到9.56g(75％)标题化合物。
h.)叔丁基(3R，5S，E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯(I)
将叔丁基2-[(4R，6S)-6-{(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基]乙烯基}-2-苯基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(II)(9.55g)溶解在80％乙酸(50mL)中并在升高的温度下(40-60℃)搅拌3h。蒸除溶剂。将油性残留物溶解在乙酸乙酯(40mL)中并用5％NaHCO3水溶液和水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、蒸去溶剂以得到7.79g(95％)作为油性产物的标题化合物。
在类似的条件下制备甲基(3R，5S，E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯。
实施例1-3
(E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基}-(3R，5S)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠盐(罗苏伐他汀-Na，IA-Na)
通常根据EP 0 521 471中公开的步骤，将罗苏伐他汀(200mmol)溶解在乙醇(1347mL)中。在搅拌和冷却下慢慢加入0.1M NaOH(1672mL)。完成NaOH的加入后，在室温下继续搅拌1h。在减压下蒸除溶剂，用醚(400mL)处理油性残留物。滤出沉淀的罗苏伐他汀钠盐的晶体。任选地，如果没有形成晶体，则蒸除醚，从得到的发泡的油中逐渐形成晶体。IR：3421，2968，1605，1546，1510，1381，1155，963，834，775，519。
实施例1-4
罗苏伐他汀游离酸溶液
将罗苏伐他汀甲酯(100g)溶解在乙醇(2000mL)中，在0℃下搅拌，同时滴加氢氧化钠水溶液(0.1M，2000mL)。在0℃下搅拌30min后，在室温下继续搅拌1h。将混合物浓缩至约1000mL。加入醋酸异丙酯(2000mL)，在剧烈搅拌下加入盐酸(1M，200mL)。搅拌1h后，分离相，用共沸蒸馏干燥有机相。
实施例1-5
罗苏伐他汀游离酸
将罗苏伐他汀甲酯(1g)溶解在乙醇(20mL)中，在冰上搅拌的同时滴加氢氧化钠(0.1M，20mL)。在冰上搅拌30min后，在室温下继续搅拌1h。将反应混合物浓缩至约10mL。加入醋酸异丙酯(20mL)，在冰上剧烈搅拌下加入盐酸(1M，2mL)。搅拌1h后，分离相，用无水Na2SO4干燥有机相并过滤。除去挥发性成分，得到作为油性物质的罗苏伐他汀游离酸，其逐渐地结晶。
实施例2-1
罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(罗苏伐他汀CPPMP盐)
A.)种晶的制备
a.)在50℃至60℃的温度下将1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(0.58g)的醋酸异丙酯(5mL)溶液加入罗苏伐他汀游离酸(0.96g)的醋酸异丙酯(20mL)溶液中。加入后，在相同的温度下继续搅拌30min。然后将混合物慢慢冷却至室温(20℃至25℃之间)并且再继续搅拌4h。罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出并在30℃下真空干燥。收率：93％.罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶体自THF和乙醇的混合物中重结晶。
b.)在室温下将1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(0.58g)的醋酸异丙酯(5mL)溶液加入罗苏伐他汀游离酸(0.96g)的醋酸异丙酯(20mL)溶液中。加入后，继续搅拌6h。罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出并在30℃下真空干燥。收率：93％.罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶体自THF和乙醇的混合物中重结晶。
B.)用加晶种实现罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的结晶
将1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(3.7g)溶解在醋酸异丙酯(40mL)中。在室温下将2体积％该溶液加入罗苏伐他汀游离酸(17g)的醋酸异丙酯(133mL)溶液中。向所得混合物中加入0.5％纯的罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶种。在约5h的时间内慢慢加入所制备的1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪的醋酸异丙酯溶液的其余部分。加入后，继续搅拌1h。罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用醋酸异丙酯(25mL)洗涤并在40℃下真空干燥。收率：90％.图1中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。图2中显示在FT-IR SystemSPECTRUM 1000Perkin-Elmer[4000-400cm-1，分辨率4cm-1，KBr tbl.]上记录的FT-IR光谱。
C.)罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐转化成罗苏伐他汀钠盐和钙盐
将1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(1.537g，2mmol)溶解在水(10mL)和醋酸异丙酯或二氯甲烷(20mL)的混合物中。在剧烈搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M)直到pH达到9。分离相并根据下述步骤将含有罗苏伐他汀钠盐的水相进一步用于制备罗苏伐他汀钙。
实施例2-2
罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(罗苏伐他汀(-)-CPPMP盐)
A.)种晶的制备
a.)在50℃至60℃的温度下将(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(0.58g)的醋酸异丙酯(5mL)溶液加入罗苏伐他汀游离酸(0.96g)的醋酸异丙酯(20mL)溶液。加入后，在相同的温度下继续搅拌30min。然后将混合物慢慢冷却至室温(20℃至25℃之间)并且再继续搅拌4h。罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出并在30℃下真空干燥。收率：93％.罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶体自THF和乙醇的混合物中重结晶。
b.)在室温下将(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(0.58g)的醋酸异丙酯(5mL)溶液加入罗苏伐他汀游离酸(0.96g)的醋酸异丙酯(20mL)溶液。加入后，继续搅拌6h。罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出并在30℃下真空干燥。收率：93％.罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶体自THF和乙醇的混合物中重结晶。
B.)用加晶种实现罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的结晶
a.)将(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(3.7g)溶解在醋酸异丙酯(40mL)中。在室温下将2体积％该溶液加入罗苏伐他汀游离酸(17g)的醋酸异丙酯(133mL)溶液中。向所得混合物中加入0.5％纯的罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶种。在约5h的时间内慢慢加入所制备的(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪的醋酸异丙酯溶液的其余部分。加入后，继续搅拌1h。罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用醋酸异丙酯(25mL)洗涤并在40℃下真空干燥。收率：90％.图3中显示使用CuKα辐射 在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。图4中显示在FT-IR System SPECTRUM 1000Perkin-Elmer[4000-400cm-1，分辨率4cm-1，KBr tbl.]上记录的FT-IR光谱。
表1中描述了如上所得的罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的纯度。
表1：罗苏伐他汀(-)-CPPMP盐的纯度
杂质A：罗苏伐他汀(3R，5R)-非对映异构体
杂质B：甲基7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸酯
杂质C：罗苏伐他汀内酯
b.)将罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(30g)悬浮在乙醇(330mL)中。加热该混合物直到达到回流。将溶液热过滤并冷却至约50℃并向其中加入纯的罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶种(0.3g)。将所得的悬浮液慢慢冷却至低于10℃并过滤。用乙醇(10mL)洗涤滤饼并在40℃下真空干燥，以得到罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐。
C.)从罗苏伐他汀甲酯直接制备罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐
将罗苏伐他汀甲酯(10g)溶解在乙腈(150mL)和水(50mL)的混合物中。在0℃至10℃下搅拌，同时加入(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(12g)。将温度升高至40℃并且搅拌混合物过夜。通过减压蒸发将混合物浓缩至初始体积的一半。将剩余的混合物冷却至10℃并向其中加入罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶种。过滤出所得固体并在40℃下真空干燥，以得到(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐。
D.)罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐转化成罗苏伐他汀钠盐和钙盐
将罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(1.537g，2mmol)溶解在水(10mL)和醋酸异丙酯或二氯甲烷(20mL)的混合物中。在剧烈搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M)直到pH达到9。分离相并根据下述步骤将含有罗苏伐他汀钠盐的水相进一步用于制备罗苏伐他汀钙。
实施例2-3
罗苏伐他汀哌嗪鎓盐
A.)种晶的制备
a.)在50℃至60℃的温度下向罗苏伐他汀游离酸(0.96g)的醋酸异丙酯(20mL)溶液中滴加哌嗪(0.17g)的醋酸异丙酯(5mL)溶液。加入后，在相同的温度下继续搅拌30min。然后将混合物慢慢冷却至室温(20℃至25℃之间)并且再继续搅拌4h。罗苏伐他汀哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出并在30℃下真空干燥。得率：94％。罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的晶体自THF和乙醇的混合物中重结晶。
B.)用加晶种实现罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的结晶
a.)将哌嗪(2.4g)溶解在醋酸异丙酯(75mL)中。在室温下将2体积％该溶液加入罗苏伐他汀游离酸(24g)的醋酸异丙酯(247mL)溶液中。向所得混合物中加入0.5％纯的罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的晶种。在约5h的时间内慢慢加入所制备的哌嗪的醋酸异丙酯溶液的其余部分。加入后，继续搅拌1h。罗苏伐他汀哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用醋酸异丙酯(25mL)洗涤并在40℃下真空干燥。收率：90％.
b.)将哌嗪(2.4g)溶解在乙醇(75mL)中。在室温下将2体积％该溶液加入罗苏伐他汀游离酸(24g)的醋酸异丙酯(247mL)溶液中。向所得混合物中加入0.5％纯的罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的晶种。在约5h的时间内慢慢加入所制备的哌嗪的乙醇溶液的其余部分。加入后，继续搅拌1h。罗苏伐他汀哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用醋酸异丙酯(25mL)洗涤并在40℃下真空干燥。收率：90％.
图5中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。图6中显示在FT-IR System SPECTRUM 1000Perkin-Elmer[4000-400cm-1，分辨率4cm-1，KBr tbl.]上记录的FT-IR光谱。
表2中描述了如上所得的罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的纯度。
表2：罗苏伐他汀哌嗪鎓盐的纯度
杂质A：罗苏伐他汀(3R，5R)-非对映异构体
杂质B：甲基7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸酯
杂质C：罗苏伐他汀内酯
C.)罗苏伐他汀哌嗪鎓盐转化为罗苏伐他汀钠盐和钙盐
将罗苏伐他汀哌嗪鎓盐(1.134g，2mmol)溶解在水(10mL)和醋酸异丙酯或二氯甲烷(20mL)的混合物中。在剧烈搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M)直到pH达到9。分离相并根据下述步骤将含有罗苏伐他汀钠盐的水相进一步用于制备罗苏伐他汀钙。
实施例2-4
罗苏伐他汀仲丁基铵盐
a.)将实施例1-4中获得的罗苏伐他汀游离酸的醋酸异丙酯(2000mL)溶液加热至50-60℃。滴加仲丁基胺(25mL)并在该温度下将混合物搅拌30min。然后将混合物慢慢冷却至室温并且再继续搅拌4h。过滤出沉淀的盐并在真空干燥器中干燥，以获得作为白色粉末的罗苏伐他汀仲丁基铵盐(85g，77％，分析95％)IR：3400，2980，2934，1631，1605，1552，1509，1384，1229，1161，963，956，807，575，520。图7中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。
b.)将实施例1-5中获得的罗苏伐他汀游离酸(1g)溶解在乙腈(5-20mL)中并加热至50℃。加入仲丁基胺并在该温度下将混合物搅拌5min。然后，使反应混合物慢慢冷却至室温。罗苏伐他汀仲丁基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：88％，HPLC纯度：99.2％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝127-132℃，IR：3370，2974，1605，1548，1509，1438，1382，1228，1154，964，845，776，576，566，519。图8中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。
c.)将罗苏伐他汀游离酸形式(1g)溶解在THF(5-20mL)中并加热至50℃。加入仲丁基胺并在该温度下将混合物搅拌5min。然后，使反应混合物慢慢冷却至室温。罗苏伐他汀仲丁基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：87％，HPLC纯度：99.2％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝127-132℃，IR：3401，2972，1630，1605，1552，1509，1405，1383，1346，1229，1161，964，845，807，770，575，520，508。
d.)将先前的步骤后获得的罗苏伐他汀仲丁基铵盐(84g)悬浮在THF(588mL)和乙醇(10mL)的混合物中，加热至沸点并热过滤。将所得溶液冷却至室温，过滤出沉淀的产物并在真空干燥器中干燥以得到67g(80％)重结晶的标题化合物(分析99.7％)。IR：3400，2980，2934，1631，1605，1552，1509，1384，1229，1161，963，956，807，575，520。1H-NMR(DMSO)：δ＝0.86(t，3H，J＝7.49Hz，sec-Bu)，1.10(d，3H，J＝7.49Hz，sec-Bu)，1，21(dd，6H，J＝6.64，2.44Hz，iPr)，1.27-1.59(m，3H，sec-Bu，iPr)，1.96(dd，1H，J＝15.07，8.14Hz，4b-H)，2.11(dd，1H，J＝15.06，4.21Hz，4a-H)，2.93-2.99(m，1H，)；3.44(s，3H，Me)，3.54(s，3H，Me)，3，69(septet，1H，CH，3-H)，4.20(q，1H，J＝6.03Hz，5-H)，5.53(d，1H，J＝16.14，5.58Hz，6-H)，6.49(dd，1H，J＝16.12，1.09Hz，7-H)，7.25-7.31(m，2H，Ph)，7.69-7.74(m，2H，Ph)。
实施例2-5
罗苏伐他汀叔丁基铵盐
a.)将罗苏伐他汀游离酸(1g)溶解在THF(1mL)中。加入叔丁基胺并在室温下搅拌该混合物。罗苏伐他汀叔丁基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：100％，HPLC纯度：98.9％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝134-138℃，IR：3435，3197，2982，1595，1533，1549，1507，1445，1392，1381，1330，1229，1160，974，959，844，774，567，521，504。图9中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。
b.)将罗苏伐他汀游离酸(1g)溶解在THF(1mL)和甲苯(2mL)的混合物中。加入叔丁基胺并在室温下搅拌该混合物。罗苏伐他汀叔丁基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：100％，HPLC纯度：＞98.9％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝119-125℃，IR：3435，3194，2981，1595，1549，1534，1507，1392，1381，1330，1229，1160，975，959，844，774，567，522，504。图10中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。
实施例2-6
罗苏伐他汀环戊基铵盐
将罗苏伐他汀游离酸(1g)溶解在醋酸异丙酯(5-20mL)中并加热至50℃。加入环戊基胺(1-3当量)，在该温度下搅拌5min后将反应混合物慢慢冷却至室温。罗苏伐他汀环戊基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：81％，HPLC纯度：99.2％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝127-132℃，IR：3413，2934，1632，1605，1552，1509，1440，1412，1385，1346，1229，1160，1105，965，845，807，772，575，508.
实施例2-7
罗苏伐他汀环庚基铵盐
将罗苏伐他汀游离酸(1g)溶解在醋酸异丙酯(5-20mL)中并加热至50℃。加入环庚基胺(1-3当量)，在该温度下搅拌5min后将反应混合物慢慢冷却至室温。罗苏伐他汀环庚基铵盐作为白色固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用冷的溶剂洗涤并在40℃下真空干燥。收率：76％，HPLC纯度：99.2％(起始物质的纯度：98.9％)，m.p.＝127-132℃，IR：3435，2929，1544，1508，1383，1221，1153，959，776，568。
实施例3-1
罗苏伐他汀钙-通用方法
a.)将罗苏伐他汀铵盐(2mmol)悬浮在水(10mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，1当量)和醋酸异丙酯(10mL)，将混合物在室温下搅拌1h。分离相，部分地蒸发水相以除去痕量醋酸乙烯酯。
b.)将罗苏伐他汀铵盐(2mmol)溶解在水(10mL)和醋酸异丙酯或二氯甲烷(20mL)的混合物中。在剧烈搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M)直到pH达到9。分离相。
向根据a.)或b.)中的步骤获得的罗苏伐他汀钠盐的水溶液中滴加氯化钙(1M水溶液)，将混合物在室温下搅拌2h。产物作为白色固体沉淀，将其滤出，用冷水洗涤并在50℃下真空干燥。
实施例3-2
罗苏伐他汀钙
a.)将纯化的罗苏伐他汀仲丁基铵盐(53g)悬浮在醋酸异丙酯(640mL)中。加入水(512mL)并将混合物冷却至5℃。在30min内加入盐酸(1M，96mL)。混合物在5℃下搅拌1h。分离有机相，向有机相中加入水(480mL)和氢氧化钠溶液(1M，96mL)。在5℃下搅拌混合物。30min后分离相。在40℃下将含有罗苏伐他汀钠的水相浓缩至530mL，冷却至25℃，在搅拌下添加氯化钙溶液(1M，58mL)，持续2小时。继续在25℃下搅拌2h。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，在30℃下在流化床干燥器中干燥1h然后在35℃下干燥1h，以得到38g标题化合物。收率：80％，分析99.8％)。IR：3400，2967，1604，1548，1510，1438，1381，1155，965，844，776。1H-NMR(DMSO)：δ＝1.20(d，6H，J＝6.7Hz，iPr)，1.30(ddd，1H，J＝13.6，5.3，5.3Hz，4a-H)，1.50(ddd，1H，J＝13.6，7.8，7.6Hz，4b-H)，2.00(dd，J＝154，8.2Hz，2a-H)，2.14(dd，J＝15.4，8.2Hz，2b-H)，3.43(s，3H，NMe)，3.53(s，3H，SMe)，3.76(dddd，1H，J＝8.4，4.2Hz，3-H)，4.19(ddd，1H，J＝6.1，6.1Hz，5-H)，5.51(dd，1H，J＝16.1，5.5Hz，6-H)，6.50(d，J＝16.1Hz，7-H)，7.26(m，2H，Ph)，7.70(m，2H，Ph)。
对罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐和罗苏伐他汀哌嗪鎓盐实施相同的方法。
实施例3-3
罗苏伐他汀钙I(R＝Ca1/2)
将罗苏伐他汀铵盐(2mmol)悬浮在水(10mL)中。滴加氯化钙(1M水溶液)，将混合物在室温下搅拌2h。产物作为白色固体沉淀，将其滤出、用冷水洗涤并在50℃下真空干燥2h。
对罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐、罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐和罗苏伐他汀哌嗪鎓盐实施相同的方法。
实施例3-4
(E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基}-(3R，5S)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(罗苏伐他汀-Ca，IA-Ca)
在氮气气氛中于室温下将罗苏伐他汀-Na(101g，200mmol)溶解在水(1011mL)中。慢慢(1mL/min)加入1M CaCl2(202mL)，将混合物在室温下搅拌2h。过滤出沉淀的产物，用水洗涤并干燥以得到100g粉末状无定形罗苏伐他汀钙盐。IR：3400，2967，1604，1548，1510，1438，1381，1155，965，844，776。XRPD分析证明所得标题化合物是无定形的。图11中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的相应的XRPD图。
实施例3-5
(E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基}-(3R，5S)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(罗苏伐他汀-Ca，IA-Ca)
用氮气吹扫反应器。将无定形或晶体罗苏伐他汀钙盐(80g)悬浮在醋酸异丙酯(1600mL)和水(800mL)中，将混合物冷却至5℃。加入盐酸(1M，180mL)，持续一小时，直到混合物的pH值达到2。混合物在5℃下搅拌1h。分离有机相并向有机相中加入水(800mL)。加入氢氧化钠溶液(1M，180mL)直到水相的pH值达到10。在40℃下在减压下将含有罗苏伐他汀钠的水相浓缩至800mL体积。将溶液冷却至25℃，在搅拌下加入氯化钙溶液(1M，100mL)，持续2小时。悬浮液在25℃下搅拌2h。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，在30℃下在流化床干燥器中干燥30分钟，然后在35℃下干燥30分钟，最后在40℃下干燥30分钟。得率：88％.根据Karl-Fischer分析测定的最终产物中的水含量低于2％。XRPD分析证明所得化合物是无定形的。以氮气作为吸附气体，使用6点BET分析，在TriStar 3000仪器上测定的比表面积是2.5m2/g。
实施例3-6
由罗苏伐他汀甲酯制备罗苏伐他汀钙
a.)将罗苏伐他汀甲酯(25g，纯度98％)溶解在乙醇(500mL)中，在约0℃下搅拌，同时慢慢加入氢氧化钠水溶液(0.1M，500mL)。在0℃下搅拌30分钟后，在室温下继续搅拌。搅拌1小时后，将混合物浓缩至约250mL。将所得溶液冷却至约5℃，加入醋酸异丙酯(500mL)。在剧烈搅拌下加入盐酸(1M，50mL)，将混合物搅拌1小时。分离相，使用共沸蒸馏干燥有机相。
b.)将(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪(14.5g)溶解在醋酸异丙酯(40mL)中。将2体积％该溶液加入步骤a.)中所得的罗苏伐他汀游离酸的醋酸异丙酯溶液中。在室温下向所得混合物中加入0.5％纯的(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐的晶种。慢慢加入所制备的(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪的醋酸异丙酯溶液的其余部分，持续5小时。加入后，继续搅拌1小时。罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐作为白色结晶固体从反应混合物中沉淀，将其滤出，用醋酸异丙酯(20mL)洗涤并在40℃下真空干燥。
c.)将所得罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(7.65g)悬浮在水(77mL)和甲苯(77mL)的混合物中。在室温下在剧烈搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M，10mL)以溶解固体。分离相，将含有罗苏伐他汀钠盐的水相进一步用甲苯(38mL)提取。在减压下浓缩水相至约50mL。
d.)向溶液中加入醋酸异丙酯(0.2mL，0.4体积％)。在25℃下加入1M氯化钙(6.1mL)，持续约2小时。所得悬浮液再搅拌1小时。过滤出固体并且用水(10ml)洗涤。在约5℃下将湿产物悬浮在水(45mL)中并搅拌30min。过滤出固体并且用水(10ml)洗涤。在流化床干燥器中干燥产物直到水含量小于20％，然后在真空干燥器中干燥。XRPD分析证明所得化合物是无定形的。
在氮气气氛中将罗苏伐他汀钙装入热密封聚乙烯分层袋并在2至8℃下储存。
实施例3-7
pH对罗苏伐他汀内酯形成的影响
在较低的pH值条件下，罗苏伐他汀钙可以部分地转变为罗苏伐他汀内酯。研究了用于制备钙盐的罗苏伐他汀钠溶液的pH对罗苏伐他汀钙中内酯杂质的形成的影响。在约25℃下，将1M氯化钙加入各种pH值的罗苏伐他汀钠的水溶液。所得结果如下：
  pH   罗苏伐他汀内酯[％]
  9   0.01
  8   0.03
  7   0.05
  6   0.17
实施例3-8
罗苏伐他汀钙的制备和用水浸渍
将140mL罗苏伐他汀钠水溶液(80mg/mL)加入200mL的具有顶置式搅拌器的反应器中，加入0.6mL醋酸异丙酯。在25℃下用～156g 1M的氯化钙溶液实施沉淀，氯化钙溶液的添加时间为2h。悬浮液进一步在相同的温度下搅拌2h并过滤。获得17.81g罗苏伐他汀钙湿滤饼。
将所得的罗苏伐他汀钙的一半在30℃真空干燥10h并在40℃下真空干燥5h。得到4.72g NaCl含量为0.96重量％的罗苏伐他汀钙。
在5℃下将所得罗苏伐他汀钙的另一半重悬浮在45mL水中并搅拌45min。回收产物，在30℃下真空干燥10h并在40℃下真空干燥5h。得到4.2g NaCl含量为0.18重量％的干产物。
实施例4
通过加入有机溶剂制备低表面积无定形罗苏伐他汀钙
根据实施例3-6，步骤c.)制备罗苏伐他汀钠的水溶液。通过蒸馏完全除去所述水溶液中的有机溶剂后，从反应器中取出600mL溶液。在沉淀步骤中向溶液中加入不同量的醋酸异丙酯以实施三个实验A、B和C(各自为140mL)，如表3中所示。
在各实验中，在25℃下于200mL反应器中实施沉淀步骤。添加14.7g1M的氯化钙溶液，持续2小时。悬浮液进一步在该温度下搅拌2h并过滤。产物在30℃下真空干燥10h并在40℃下真空干燥5h。使用6点Brunauer-Emmett-Teller(BET)法用基于氮气吸附的气体吸附***测定所得产物的比表面积。所得比表面积值显示产物的比表面积和过滤性与醋酸异丙酯的量的关系。
表3：比表面积罗苏伐他汀钙盘
图12显示根据实验A获得的无定形的罗苏伐他汀钙的显微照片。该显微照片在扫描电子显微镜Zeiss Supra 35VP上记录，使用10.000×放大率。
图13显示根据实验B获得的无定形的罗苏伐他汀钙的显微照片。该显微照片在扫描电子显微镜Zeiss Supra 35VP上记录，使用1000×放大率。
实施例5
结晶罗苏伐他汀钙三水合物
A.)种晶的制备
a.)将罗苏伐他汀钙(5g)悬浮在乙酸乙酯(55mL)和水(55mL)的混合物中。加热该悬浮液直到固体溶解。然后将混合物慢慢冷却至低于10℃，在此过程中有固体形成。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
b.)将罗苏伐他汀钙(5g)悬浮在醋酸乙烯酯(55mL)和水(55mL)的混合物中。加热该悬浮液直到固体溶解。然后将混合物慢慢冷却至低于10℃，在此过程中有固体形成。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
c.)将罗苏伐他汀钙(1g)悬浮在醋酸乙烯酯(20mL)和水(10mL)的混合物中。慢慢蒸发溶剂，从残留物中结晶出固体。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
B.)通过加入晶种制备罗苏伐他汀钙三水合物
a.)将罗苏伐他汀钙(20g)悬浮在醋酸乙烯酯(220mL)和水(220mL)的混合物中。加热该悬浮液直到固体溶解。然后向混合物中加入罗苏伐他汀钙三水合物的晶种。所得的悬浮液慢慢冷却至低于10℃。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
b.)将罗苏伐他汀钙(20g)悬浮在醋酸乙烯酯(220mL)和水(220mL)的混合物中。加热该悬浮液直到固体溶解。然后向混合物中加入罗苏伐他汀钙三水合物的晶种。所得的悬浮液慢慢冷却至低于10℃。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。图14中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。图15中显示在FT-IR System SPECTRUM 1000Perkin-Elmer[4000-400cm-1，分辨率4cm-1，KBr tbl.]上记录的FT-IR光谱。
c.)将罗苏伐他汀钙(20g)悬浮在乙腈(220mL)和水(220mL)的混合物中。加热该悬浮液直到固体溶解。然后向混合物中加入罗苏伐他汀钙三水合物的晶种。所得的悬浮液慢慢冷却至低于10℃。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
d.)在室温下将罗苏伐他汀钙(2g)悬浮在水(30mL)中。悬浮液搅拌24h并冷却至低于10℃。过滤出固体以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
C.)罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐直接转化为罗苏伐他汀钙三水合物
将罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐(5g)悬浮在乙腈(25mL)和水(25mL)的混合物中。加热该悬浮液直到得到溶液。慢慢加入氯化钙(1M，3.6mL)。向混合物中加入罗苏伐他汀钙三水合物的晶种(50mg)。所得的悬浮液慢慢冷却至低于20℃。过滤出固体并在40℃下干燥以得到罗苏伐他汀钙三水合物。
实施例6
结晶无水罗苏伐他汀钙
在90℃的温度下将实施例5中所得的结晶罗苏伐他汀钙三水合物在真空干燥器中干燥30min以得到结晶无水罗苏伐他汀钙。图16中显示使用CuKα辐射在Phillips PW3040/60 X′Pert PRO衍射仪上记录的XRPD图。

Claims (47)

1.一种盐，其选自由罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐和罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐组成的组中。
2.如权利要求1所述的盐，其是罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐，其显示基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
3.如权利要求1所述的盐，其是罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐，其显示基本上如图3所示的粉末X射线衍射图。
4.制备如权利要求1-3之一所述的盐的方法，所述方法包括使1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪或(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪与罗苏伐他汀游离酸或罗苏伐他汀金属盐或罗苏伐他汀(C1-C12)烷基酯反应。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪或(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪与罗苏伐他汀游离酸或罗苏伐他汀金属盐发生反应。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪或(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪与罗苏伐他汀(C1-C12)烷基酯发生反应。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述反应在有机溶剂和水的混合物中进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂与水的比例是10:1至1:10。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂与水的比例是8:1至1:3。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂与水的比例是5:1至1:1。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂与水的比例是4:1至2:1。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、和它们的混合物。
13.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在0℃至所述溶剂混合物的沸点下进行。
14.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在10℃至70℃下进行。
15.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在20℃至50℃下进行。
16.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在30℃至40℃下进行。
17.制备罗苏伐他汀钙盐的方法，所述方法包括通过加入钙的有机或无机酸盐来转化如权利要求1-3之一所述的罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐或罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述罗苏伐他汀钙盐为无定形形式。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述罗苏伐他汀钙盐为结晶形式。
20.如权利要求17所述的方法，其中首先将罗苏伐他汀1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐或罗苏伐他汀(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]哌嗪鎓盐转化为相应的碱金属盐，随后将其转化为罗苏伐他汀钙盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述碱金属盐是钠盐。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述罗苏伐他汀钙盐的形成在不小于7的pH值下进行。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述罗苏伐他汀钙盐的形成在存在至少一种有机溶剂的条件下进行。
24.如权利要求20所述的方法，其中基于反应混合物的总体积，所述至少一种有机溶剂的使用量是0.0001至2体积％。
25.如权利要求20所述的方法，其中基于反应混合物的总体积，所述至少一种有机溶剂的使用量是0.01至1体积％。
26.如权利要求20所述的方法，其中基于反应混合物的总体积，所述至少一种有机溶剂的使用量是0.1至0.7体积％。
27.如权利要求20所述的方法，其中所述反应在10℃至40℃的温度下进行。
28.如权利要求20所述的方法，其中所述反应在15℃至30℃的温度下进行。
29.如权利要求20所述的方法，其中所述反应在20℃至25℃的温度下进行。
30.如权利要求20所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自醇、酮、酯和醚。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自醋酸异丙酯和叔丁基甲基醚。
32.如权利要求17-31之一所述的方法，其还包括将罗苏伐他汀钙盐重悬浮于水中以得到含有5至20重量％所述盐的悬浮液，并浸渍该悬浮液。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述悬浮液含有10重量％的所述盐。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述浸渍在5℃至25℃的温度下进行。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述浸渍在10℃至15℃的温度下进行。
36.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
37.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至1小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
38.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液45分钟；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
39.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
40.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至1小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
41.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有5至20重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液45分钟；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
42.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
43.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至1小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
44.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在5℃至25℃的温度下搅拌该悬浮液45分钟；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
45.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至2小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
46.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液30分钟至1小时；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
47.如权利要求32所述的方法，所述方法包括：
(a)将罗苏伐他汀钙湿饼悬浮于水中，以得到含有10重量％的罗苏伐他汀钙的悬浮液；
(b)在10℃至15℃的温度下搅拌该悬浮液45分钟；和
(c)通过过滤回收罗苏伐他汀钙。
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