EA019109B1 - Surgical material for replacement of bone tissue defects (variants) - Google Patents
Surgical material for replacement of bone tissue defects (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- EA019109B1 EA019109B1 EA201100986A EA201100986A EA019109B1 EA 019109 B1 EA019109 B1 EA 019109B1 EA 201100986 A EA201100986 A EA 201100986A EA 201100986 A EA201100986 A EA 201100986A EA 019109 B1 EA019109 B1 EA 019109B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- surgical material
- material according
- copolymer
- substances
- calcium phosphate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к материалам и средствам для замещения дефектов костной ткани, и предназначено для использования в травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и стоматологии, в том числе в качестве носителя биологически активных веществ и лекарственных средств.The invention relates to medicine, namely to materials and means for the replacement of bone tissue defects, and is intended for use in traumatology and orthopedics, maxillofacial surgery and dentistry, including as a carrier of biologically active substances and medicines.
В настоящее время для реконструкции костных дефектов (сложных переломов, артрозов, очагов остеопороза и остеонекроза, остеомиелитических и опухолевых секвестров, после удаления кист, хондром и т.п.) наиболее распространенными материалами с четко выраженной опорной функцией являются искусственные и натуральные кальций-фосфатные материалы (аморфный фосфат кальция, гидроксиапатит, ди- и трифосфат кальция, пирофосфат и др.). Известен биодеградируемый костнозамещающий материал, содержащий фосфат кальция и натрия, и ренанит (патент США № 7074730). Известен остеозамещающий материал, получаемый при обработке фосфатного камня алюмосиликатом или карбонатом натрия с образованием ренанита (патент США № 4436546). Известен керамический биодеградируемый материал на основе фосфатов кальция и натрия, представляющий собой фазы трикальций-фосфата и ренанита (патент РФ № 2372891). Известна композиция стоматологического пломбировочного материала, получаемого гидратацией порошковообразного кальций-фосфатного материала с образованием апатита (патент РФ № 2332201). Известен остеозамещающий медицинский композитный материал, содержащий хлорапатит, гидрат фосфата кальция и железа, фосфат кальция, гидрофосфат кальция и карбонат кальция (патент РФ № 2320353), и композиция, содержащая гидроксиапатит, трикальций-фосфат, фосфат магния и кальция (патент РФ № 2292866).Currently, for the reconstruction of bone defects (complex fractures, arthrosis, foci of osteoporosis and osteonecrosis, osteomyelitis and tumor sequesters, after the removal of cysts, chondromas, etc.) the most common materials with a pronounced supporting function are artificial and natural calcium phosphate materials (amorphous calcium phosphate, hydroxyapatite, calcium di- and triphosphate, pyrophosphate, etc.). A biodegradable bone-substituting material containing calcium and sodium phosphate and renanite is known (US Pat. No. 7,074,730). An osteo-substituting material is known that is obtained by treating a phosphate stone with aluminosilicate or sodium carbonate to form renanite (US Pat. No. 4,436,546). A ceramic biodegradable material based on calcium and sodium phosphates, which is a phase of tricalcium phosphate and renanite (RF Patent No. 2372891), is known. Known composition of dental filling material obtained by the hydration of powdered calcium phosphate material with the formation of apatite (RF patent №2332201). Known osteo-substituting medical composite material containing chlorapatite, calcium phosphate and iron hydrate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate and calcium carbonate (RF Patent No. 2320353), and a composition containing hydroxyapatite, tricalcium phosphate, magnesium and calcium phosphate (RF Patent No. 2292866) .
Недостатком остеозамещающих материалов такого типа является то, что кальций-фосфат, характеризующийся остеокондуктивной (поддерживающей) способностью, самостоятельно не обладает остеоиндуцирующими свойствами (Ипз! М.В., ЬеЩе Α., Όανίάδοη Е. В-1пса1сшт рйозрйа1е бебуегу зуз!ет £ог Ьоие тогрйодепебс рго!еш. С1ш Опор. 1984; 187:277-279. Оапиеп С.1., Рагзопз 1.В. Вопе дгай апб Ьопе дгай зиЬз!йи1ез:а ге\те\\' о£ сиггеп! 1ес1шо1оду апб аррйсабопз. 1. Арр1. Вюша1ег. 1991; 2:187-208. 1ойп К.Р.. 2агб1асказ ЬЛ., Тепу В.С. Н15(о1оц1са1 апб е1ес!гоп пнсгозсорю апа1уз1з о£ бззие-гезропзе 1о зугИНебс сотрозбе Ьопе дгай ш 1ке сашпе. 1. Арр1. Вюта1ег. 1995; 6:89-97).The disadvantage of osteosubstituting materials of this type is that calcium phosphate, which is characterized by osteoconductive (supporting) ability, does not independently possess osteoinductive properties (IPs! M.V., Beschche., Όανίάδοη E. V-1psa1ssyrjozryyebebebeueu Looe togreohebbs prog.S.S1sh Supports. 1984; 187: 277-279. Oppiep S.1., Ragzopz 1.V. Vopa digai apb bope dzi zyz! Yylez: a ge \ those \ o'y £ siggep! 1s1sho1odo apb arrysabopz. 1. Arr1. Vyusha1. 1991; 2: 187-208. 1oip K.R. 2agb1askaz LL., Tepu VSH15 (o1oc1sa1 apb etyc! gop pngsgossyorparuz1z o £ zzz-gesropze 1oz gINebs sotrozbe ope grad br 1ke sashpe 1. Arr1 Vyuta1eg 1995; 6:... 89-97).
Известны композиционные материалы, содержащие одновременно коллаген и кальций-фосфатные вещества, разработанные для челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии. Зарубежные материалы - типа А1уе1о£огт и ВщгаП (США), содержащие очищенный фибриллярный кожный коллаген и частицы гидроксиапатита, пригодные для восстановления дефектов костной ткани при хирургическом лечении больных с парадонтитами, а также Вю-О88 Со11адеп (Швейцария), ВюЬоп (Германия). Серия гибридных материалов на основе кальций-фосфатов и коллагена создана в России, это Гидроксиапол, КоллапАн®, Росдент, Полистом, Остеопласт, Индост (патенты РФ № 2317088, № 2297249).Known composite materials containing both collagen and calcium phosphate substances developed for oral and maxillofacial surgery and surgical dentistry. Foreign materials such as Аlуе1о £ огт and ВщгаП (USA), containing purified fibrillar skin collagen and hydroxyapatite particles, suitable for repairing bone defects in the surgical treatment of patients with periodontitis, as well as Vu-O88 Co11adep (Switzerland), Vyuop (Germany). A series of hybrid materials based on calcium phosphate and collagen created in Russia, these are Hydroxyapol, KollapAn®, Rosdent, Polistom, Osteoplast, Indost (patents of the Russian Federation No. 2317088, No. 2297249).
К недостаткам этих материалов относятся: первое - коллаген и кальций-фосфаты самостоятельно не обладают остеиндукцией, второе - их невысокие физико-механические характеристики (показатели прочности порядка 6,5 МПа и модуль Юнга около 2 ГПа), ограничивают применение материалов такого типа для заполнения крупных костных дефектов (8нсНапек Уазйта М., КакИапа М., УозЫтша М. НубгохуараШе сегаткз \νί11ι зе1ес1еб 81п1ег1пд аббфуез. Вюта1епа1з. 1997; 18:923-933).The disadvantages of these materials include: first, collagen and calcium phosphate do not independently possess osteinduction, second, their low physicomechanical characteristics (strength values of about 6.5 MPa and Young's modulus about 2 GPa), limit the use of materials of this type for filling large bone defects (8nas Napace M. M., KakIapa M., UozYtsha M. NubgohuaraShe segats \ νί11ι, е 81п 81111пд Аббфуез. Вюта1па1з.з. 1997; 18: 923-933).
Среди подходов, направленных на улучшение механических свойств остеозамещающих материалов на основе керамик (уменьшение жесткости, повышение эластичности), в последние годы сформировалось направление исследований, ориентированное на получение композитов гидроксиапатита с синтетическими полимерами (полиэтиленом, полисульфоном).Among the approaches aimed at improving the mechanical properties of osteo-substituting materials based on ceramics (reducing stiffness, increasing elasticity), in recent years, a research direction has been formed, aimed at producing hydroxyapatite composites with synthetic polymers (polyethylene, polysulfone).
Недостаток этих материалов связан с тем, что наполнение гидроксиапатита такими полимерами значительно снижает его биосовместимость (Уасапб С.А, Уасапб 1.Р. Тйе заепсе о£ бззие епдшееппд. Оййор С1ш ХопН Ат. 2000; 31:351-356).The lack of these materials is due to the fact that the filling of hydroxyapatite with such polymers significantly reduces its biocompatibility (Wasapb S.A., Wasapb 1.R. Taye zepse o £ bzie eppdshte. Oyyor S1sh HopN At. 2000; 31: 351-356).
Известены остеопластические материалы, содержащие смеси гидроксиапатита и полиакриламида (Григорьян А.С, Воинов А.В, Воложин А.И. Динамика заживления экспериментальных костных дефектов, заполненных различными композициями на основе полиакриламидного геля; Стоматология, -1999; 8, с. 9-15) и сложная полимерная композиция для хирургического костного цемента, содержащая диметиметакрилат, жидкий компонент из акрилового олигомера, монометакриловый эфир этиленгликоля и антибиотики (патент РФ № 2195320).Osteoplastic materials containing mixtures of hydroxyapatite and polyacrylamide are known (Grigorian A.S., Voinov A.V., Volozhin A.I. Dynamics of healing of experimental bone defects filled with various compositions based on polyacrylamide gel; Dentistry, -1999; 8, p. 9- 15) and a complex polymer composition for surgical bone cement, containing dimethacrylate, a liquid component of acrylic oligomer, ethylene glycol monomethacrylic ester and antibiotics (RF Patent No. 2195320).
Недостаток этих материалов - отсутствие свойства остеоиндукции, а также цитотоксичность полиакриламида и токсичность продуктов его распада.The disadvantage of these materials is the lack of osteoinduction properties, as well as the cytotoxicity of polyacrylamide and the toxicity of its decomposition products.
Новое решение проблемы - это создание композиционных материалов на основе керамик и биосовместимых полимеров, способных к биодеградации (М1з1гу А.8, М1коз А.О., 1апзеп 1.А. Оедгабабоп апб ЬюсотрабЬййу о£ а ро1у(ргору1епе 1итага1е)-Ьазеб/а1итохапе папосотрозйе £ог Ьопе йззие епдшееппд. 1 Вютеб Ма1ег Вез. 2007; 83: 940-953). Среди таковых известны применяемые с недавних пор в практике лечения остеомиелита композиции на основе керамик и лактидов или Са-желатиновые системы [Ыпк Ό.Ρ, уап беп Оо1бег 1., уап беп Веискеп 1.1, Сиурегз У.М, \Уо1ке 1.О, М1коз А.О, 1апзеп 1.А. Еуа1иа1юп о£ Не ЬюсотрабЬНбу о£ са1сшт рНозрк-Ие сетей/РЬбА ткгорагбск сотрозйез. 1 Вютеб Ма1ег Вез. 2008; [ЕриЬ айеаб о£ рггп!]].A new solution to the problem is the creation of composite materials based on ceramics and biocompatible polymers that are capable of biodegradation (Allah A.8, Alcoez AO, Grammar 1.A. paposocoatre £ og lopozie endegdeppd. 1 Vyteb Materer Wes. 2007; 83: 940-953). Among those known are the compositions based on ceramics and lactides or Ca-gelatin systems that have been used recently in the practice of treating osteomyelitis [Ipk к.Ό, wap bep Оо1бег 1., wup bep Weiskep 1.1, Siuregs U.M., U1ke 1.O, M1koz A.O., 1appz 1.A. Eu1aia1yup about £ Do not comprehend about us online PHOTRIC-IE networks / PbA tkgoragbsk sotrozyaz. 1 Vyteb Ma1eg Wes. 2008; [YERE ayeab o £ rggp!]].
- 1 019109- 1,019,109
Недостаток этих композитных материалов - быстрая ликвация антибиотиков вследствие быстрого гидролиза и биодеструкции этих полимеров ίη νίνο, поэтому такие материалы не эффективны для лечения длительно текущих костных инфекций.The disadvantage of these composite materials is the rapid segregation of antibiotics due to the rapid hydrolysis and biodegradation of these polymers ίη νίνο, therefore such materials are not effective for the treatment of long-term current bone infections.
Известны другие биосовместимые полимеры, скорости разрушения которых в биологических средах намного более длительны по сравнению с полилактидами, коллагеном и т.п., например полимеры из семейства полигидроксиалканоатов (ПГА), синтезируемые микроорганизмами. ПГА - это класс линейных термопластичных и биоразрушаемых полимеров, характеризующихся высокой биологической совместимостью, длительными и управляемыми скоростями разрушения в биологических средах, перерабатываемостью в специализированные изделия различными методами. ПГА представляют большой интерес для ортопедии в связи с их механической прочностью, высокой биосовместимостью и медленной биодеградацией [Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты - биоразрушаемые полимеры для медицины/Под ред. академика В.И. Шумакова. - Новосибирск: Изд-во Сибирского отделения РАН, 2003. -350 с. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения //М: ИКЦ Академкнига; 2006].Other biocompatible polymers are known, whose destruction rates in biological media are much longer than polylactides, collagen, etc., for example, polymers from the family of polyhydroxyalkanoates (PHA), synthesized by microorganisms. PHA is a class of linear thermoplastic and biodegradable polymers characterized by high biocompatibility, long and controlled destruction rates in biological media, processability into specialized products by various methods. PHA are of great interest for orthopedics due to their mechanical strength, high biocompatibility and slow biodegradation [Volova TG, Sevastyanov VI, Shishatskaya EI Polyoxyalkanoates - biodegradable polymers for medicine / Ed. Academician V.I. Shumakov. - Novosibirsk: Publishing house of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2003. -350 p. Shtilman M.I. Polymers for biomedical purposes // M: ICC Academkniga; 2006].
Известен композитный материал, содержащий сополимер 3-гидроксимасляной и 3гидроксивалериановой кислот (3-ПГБ/3-ПГВ) с включением гидроксивалерата 11 мол.% или сополимеры 3-гидроксибутирата/4-гидроксибутирата (3-ПГБ/4-ПГБ) с включением 4-гидроксибутирата 7 мол.% и антибиотик (типа 8и1рега5опе® и Ωυοοίά®) |Сиг5с1 I., Когкщих р., Тигемп Р., А1аеййшод1и Ν.Ο., Нампл V. Ιη νίνο аррйеайоп о£ ЬюйедтайаЫт еоп1то11ей апЕЬюйе ге1еа5с куйешк Рог 1Не 1теа1шеп1 о£ 1шр1ап1-ге1а1ей О81еошуе11Й8 // ВюшаТепак; 2001; V. 22; Р. 73-80].Known composite material containing a copolymer of 3-hydroxybutyric acid and 3-hydroxyvaleric acid (3-PHB / 3-PGV) with the inclusion of hydroxyvalerate 11 mol.% Or copolymers of 3-hydroxybutyrate / 4-hydroxybutyrate (3-PHB / 4-PHB) with the inclusion 4 hydroxybutyrica about £ 1xl1ap1-ge1a1y O81eoshue11Y8 // VyushaTepak; 2001; V. 22; R. 73-80].
Недостаток композиции - отсутствие в ней кальций-фосфатных веществ, усиливающих остеоинтегративные и прочностные свойства ПГА.The lack of composition is the absence of calcium-phosphate substances in it, which strengthen the osseointegrative and strength properties of PHA.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является материал для регенерации костной ткани (варианты), который применяется для возмещения дефектов плоских и трубчатых костей, доставкой его в область дефекта закрытым способом [патент РФ № 2360663, МПК А61К 6/033, опубл. 10.07.2009 г. (прототип)]. Материал в виде геля содержит биоразрушаемый и биосовместимый полиэтиленгликоль, дистиллированную воду и композицию ортофосфатов кальция, а по другим вариантам дополнительно может содержать неколлагеновые белки, противоспалительные препараты и оксид цинка.The closest to the claimed invention is a material for the regeneration of bone tissue (options), which is used to compensate for defects of flat and tubular bones, delivering it to the defect area in a closed way [RF patent №2360663, IPC А61К 6/033, publ. July 10, 2009 (prototype)]. The material in the form of a gel contains biodegradable and biocompatible polyethylene glycol, distilled water, and calcium orthophosphate composition, and in other variants may additionally contain non-collagen proteins, anti-inflammatory drugs, and zinc oxide.
Недостаток данного геля заключается в том, что водорастворимый полиэтиленгликоль быстро вымывается из материала ш νί\Ό. поэтому данный материал не эффективен для длительно текущих регенераций больших дефектов в опорных костях и материал не пригоден для заполнения крупных костных дефектов открытым способом.The disadvantage of this gel is that water-soluble polyethylene glycol is quickly washed out of the material sh νί \ Ό. therefore, this material is not effective for long-term ongoing regeneration of large defects in the supporting bones and the material is not suitable for filling large bone defects with the open method.
Техническим результатом изобретения является получение биоразрушаемого и высокопрочного хирургического материала для реконструкции дефектов костной ткани различной этиологии, обладающего высокими остеиндукционными и антимикробными свойствами и высокой биосовместимостью, а также способностью медленно биорезорбироваться ш νί\Ό адекватно скорости формирования полноценной новообразованной костной ткани без образования токсичных продуктов и негативных реакций со стороны тканей в процессе использования.The technical result of the invention is to obtain a biodegradable and high-strength surgical material for the reconstruction of bone tissue defects of various etiologies, which has high osteinductive and antimicrobial properties and high biocompatibility, as well as the ability to bioresorb slowly w ν ш \ Ό adequately to the rate of formation of a fully-fledged newly formed bone tissue without the formation of toxic products and negative tissue reactions during use.
Технический результат достигается тем, что в хирургическом материале для реконструкции дефектов костной ткани, включающем биоразрушаемый и биосовместимый полимер и кальций-фосфатные вещества, новым является то, что в качестве биоразрушаемого и биосовместимого полимера он содержит сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 65-90 кальций-фосфатные вещества 10-35.The technical result is achieved by the fact that in the surgical material for the reconstruction of bone tissue defects, including a biodegradable and biocompatible polymer and calcium phosphate substances, the new material is that, as a biodegradable and biocompatible polymer, it contains a copolymer of 3-hydroxybutyrate and 3-hydroxyvaleriate, with the following the ratio of components, wt.%: the copolymer of 3-PHB / 3-PHV 65-90 calcium phosphate substances 10-35.
А также тем, что кальций-фосфатные вещества содержат трикальций-фосфат и/или гидроксиаппатит.And also the fact that calcium phosphate substances contain tricalcium phosphate and / or hydroxyapatite.
А также тем, что сополимер растворен по меньшей мере в одном растворителе.And also the fact that the copolymer is dissolved in at least one solvent.
А также тем, что растворитель представляет собой дихлорметан или хлороформ.And also the fact that the solvent is dichloromethane or chloroform.
А также тем, что дополнительно содержит порообразующие вещества.And also that additionally contains pore-forming substances.
А также тем, что в качестве порообразующих веществ используют хлорид натрия или кристаллическую сахарозу с размером кристаллов от 400 до 600 мкм.And also the fact that sodium chloride or crystalline sucrose with a size of crystals from 400 to 600 microns is used as pore-forming substances.
А также тем, что дополнительно содержит ультратонкое волокно из сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ.And also by the fact that it additionally contains ultrafine fiber from 3-PHB / 3-PHV copolymer.
А также тем, что дополнительно содержит костные морфогенетические белки.And also that additionally contains bone morphogenetic proteins.
А также тем, что выполнен в виде порошка или гранул.As well as the fact that it is made in the form of powder or granules.
А также тем, что выполнен в виде объемной плотной или объемной пористой керамики.And also the fact that it is made in the form of bulk dense or bulk porous ceramics.
А также тем, что выполнен в виде пленки или пластины.And also the fact that made in the form of a film or plate.
Технический результат достигается также тем, что в хирургическом материале для реконструкции дефектов костной ткани, включающем биоразрушаемый и биосовместимый полимер, кальцийфосфатные вещества и антибиотик, новым является то, что в качестве биоразрушаемого и биосовместимого полимера содержит сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, а антибиотик выбран из группы, состоящей из тиенама, гентамицина, сульперазона и рубомицина, при следующем соотношении компонентов, мас.%:The technical result is also achieved by the fact that in the surgical material for the reconstruction of bone tissue defects, including a biodegradable and biocompatible polymer, calcium phosphate substances and an antibiotic, a new one is that as a biodegradable and biocompatible polymer contains a copolymer of 3-hydroxybutyrate and 3-hydroxyvaleriate, and the antibiotic selected from the group consisting of thienam, gentamicin, sulperazone and rubomycin, in the following ratio, wt.%:
сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 65-893-PHB / 3-PGV 65-89 copolymer
- 2 019109 кальций-фосфатные вещества 10-30 антибиотик 1-5.- 2,019,109 calcium phosphate substances 10-30 antibiotic 1-5.
А также тем, что кальций-фосфатные вещества содержат трикальций-фосфат и/или гидроксиаппатит.And also the fact that calcium phosphate substances contain tricalcium phosphate and / or hydroxyapatite.
А также тем, что сополимер растворен по меньшей мере в одном растворителе.And also the fact that the copolymer is dissolved in at least one solvent.
А также тем, что растворитель представляет собой дихлорметан или хлороформ.And also the fact that the solvent is dichloromethane or chloroform.
А также тем, что дополнительно содержит порообразующие вещества.And also that additionally contains pore-forming substances.
А также тем, что в качестве порообразующих веществ используют хлорид натрия или кристаллическую сахарозу с размером кристаллов от 400 до 600 мкм.And also the fact that sodium chloride or crystalline sucrose with a size of crystals from 400 to 600 microns is used as pore-forming substances.
А также тем, что дополнительно содержит ультратонкое волокно из 3-ПГБ/3-ПГВ.And also that additionally contains ultrafine fiber from 3-PHB / 3-PGV.
А также тем, что выполнен в виде порошка.And also the fact that made in the form of powder.
А также тем, что выполнен в виде объемной плотной или объемной пористой керамики.And also the fact that it is made in the form of bulk dense or bulk porous ceramics.
А также тем, что выполнен в виде пленки или пластины.And also the fact that made in the form of a film or plate.
Заявляемая группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однобъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем заявка относится к объектам изобретения одного вида, одинакового назначения, обеспечивающим получение одного и того же технического результата.The claimed group of inventions meets the requirement of unity of the invention, since the group of single-object inventions forms a single inventive concept, and the application relates to the objects of the invention of the same type, of the same purpose, ensuring the same technical result.
Сопоставительный анализ с прототипом позволил выявить совокупность существенных по отношению к техническому результату отличительных признаков для каждого из заявляемых объектов группы, изложенных в формулах. Следовательно, каждый из объектов группы изобретений соответствует критерию новизна.Comparative analysis with the prototype allowed us to identify a set of essential features in relation to the technical result for each of the claimed objects of the group set forth in the formulas. Therefore, each of the objects of the group of inventions meets the criterion of novelty.
Признаки, отличающие заявляемые технические решения от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данных и смежных областей техники и, следовательно, обеспечивают заявляемым решениям соответствие критерию изобретательский уровень.Signs that distinguish the proposed technical solutions from the prototype, not identified in other technical solutions when studying data and related areas of technology and, therefore, provide the proposed solutions according to the criterion of inventive step.
Сущность изобретения поясняется чертежами.The invention is illustrated by drawings.
На фиг. 1 представлен внешний вид хирургического материала на основе сополимера и кальцийфосфатных веществ (3-ПГБ/3-ПГВ+КФВ) в виде гранул. На фиг. 2 представлен объемный плотный (а) и пористый (б) хирургический материал, полученный прямым холодным прессованием сополимера и кальций-фосфатных веществ (3-ПГБ/3-ПГВ+КФВ). На фиг. 3 представлен хирургический материал, полученный экструзией из расплава сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ в виде пленок и пластин. На фиг. 4 представлены костные регенераты в модельном дефекте при имплантации материала, содержащего (на 100 г): 65 г сополимера 3- ПГБ/3-ПГВ, 20 г ГА и 15 г ТКФ: через 14 суток (а), 1 месяц (б), 3 месяца (в). Окраска гематоксилин-эозин. Увеличениех100. На фиг. 5 представлены костные регенераты в модельном дефекте при имплантации материала, содержащего (на 100 г): 75 г сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ и 24,99 г ГА, в который перед имплантацией был введен костный морфогенетический белок КМБ-2 в количестве 0,01 г через 14 суток (а), 1 месяц (б), 3 месяца (в). Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение: (а) и (в)х100; (б)х400.FIG. 1 shows the appearance of a surgical material based on a copolymer and calcium phosphate substances (3-PHB / 3-PGV + KFV) in the form of granules. FIG. Figure 2 shows the bulk dense (a) and porous (b) surgical material obtained by direct cold pressing of the copolymer and calcium phosphate substances (3-PHB / 3-PHB + KFV). FIG. 3 shows the surgical material obtained by melt extrusion of a 3-PHB / 3-PHB copolymer in the form of films and plates. FIG. 4 shows the bone regenerates in the model defect during the implantation of a material containing (per 100 g): 65 g of copolymer 3-PHB / 3-PGV, 20 g HA and 15 g TCF: after 14 days (a), 1 month (b), 3 months (c). Coloring hematoxylin-eosin. Zoom 100 FIG. 5 shows bone regenerates in a model defect upon implantation of a material containing (per 100 g): 75 g of 3-PHB / 3-PHV copolymer and 24.99 g HA, into which, prior to implantation, bone morphogenetic protein KMB-2 was introduced in an amount of 0 , 01 g after 14 days (a), 1 month (b), 3 months (c). Coloring hematoxylin-eosin. Increase: (a) and (c) x100; (b) x400.
Вариант 1.Option 1.
Для получения хирургического материала для реконструкции дефектов костной ткани используют сополимер, полученный микробиологическим способом согласно Техническим условиям на сополимер (ТУ №2200-001-03533441-2004 рег. 14.12.2005 № 068/003058) на опытном производстве Института биофизики СО РАН (Г игиенический сертификат соответствия Г лавной санитарной службы РФ соответствия условий производству материалов для медицины № 24.49.05.000.М.007682.01.05 от 24.01.2005 г). Полимер синтезирован природным штаммом бактерий Ραΐδίοηία еШгорйа В 5786 [патент РФ № 2053292] на ацетате натрия с добавками валериата калия в культуру [патент РФ № 2051968]. Сополимер содержит соотношение мономеров 3-ПГБ/3-ПГВ в широких пределах, от 90:10 до 10:90 (мол.%). Выделение и очистку полимера из бактериальной биомассы осуществляют дихлорметаном или хлороформом. Полимер выделяют из полученного экстракта после его концентрирования на роторном испарителе Ио1атарог Р210 (Швейцария). Для получения высокоочищенных образцов полимеров проводят процедуру многократного растворения полимера в хлороформе и осаждение изопропанолом (или гексаном). Полученный полимер высушивают в боксе-ламинаре. Химический состав сополимера определяют на хроматомассспектрометре Адйеп! 59751пег1. фирмы Адйеп! (США) после предварительного метанолиза проб полимера. Температуру плавления сополимера определяют на дериватографе СТА-8ТА 449 1ирйет фирмы ΝΕΤΖ8ΟΗ (Германия). Определение степени кристалличности сополимера осуществляют на рентгеноспектрометре Ό8 ΑΌνΑΝΟΕ фирмы Вгикег (Германия) (графитовый монохроматор на отраженном пучке). Молекулярную массу исходного сополимера и после его переработки в хирургический материал регистрируют системой гель-проникающей хроматографии Ша1ег5 АШапсе ОРС 2000 Бейек фирмы Ша1ег5 (США) с набором полистериновых стандартов (81дша).To obtain surgical material for the reconstruction of bone tissue defects, a copolymer obtained by the microbiological method according to the Specifications for the copolymer (TU No. 2200-001-03533441-2004 reg. 14.12.2005 No. 068/003058) on the experimental production of the Institute of Biophysics of the SB RAS (Hygienic Certificate of Conformity of the General Sanitary Service of the Russian Federation for compliance with the conditions for the production of materials for medicine No. 24.49.05.000.M.007682.01.05 dated January 24, 2005). The polymer was synthesized by the natural bacterial strain Ραΐδίοηία e Shgoria B 5786 [RF Patent No. 2053292] on sodium acetate with potassium valerate additives in culture [RF Patent No. 2051968]. The copolymer contains a ratio of 3-PHB / 3-PGV monomers over a wide range, from 90:10 to 10:90 (mol%). The isolation and purification of the polymer from bacterial biomass is carried out with dichloromethane or chloroform. The polymer is isolated from the obtained extract after it is concentrated on a rotary evaporator. P110 (Switzerland). To obtain highly purified samples of polymers, the procedure is carried out by repeatedly dissolving the polymer in chloroform and precipitating with isopropanol (or hexane). The resulting polymer is dried in a box laminar. The chemical composition of the copolymer is determined on the Adyep! 59751peg1. company Adiep! (USA) after preliminary methanolysis of polymer samples. The melting point of the copolymer is determined on a CTA-8TA 449 1 yr drift derivatograph (ΝΕΤΖ8ΟΗ, Germany). Determination of the degree of crystallinity of the copolymer is carried out on a ΑΌ8 ΑΌνΑΝΟΕ X-ray spectrometer from the company Vgikeg (Germany) (graphite monochromator on a reflected beam). The molecular weight of the initial copolymer and, after its processing into surgical material, is recorded using the Chaleng ASHapse ORS 2000 Beyek GC system (USA) with a set of polystyrene standards (81dsha).
Значение средневесовой молекулярной массы используемых сополимеров 3-НГБ/3-ПГВ варьирует и составляет в зависимости от величины фракции 3-ГВ от 900 до 1600 кДа, степень кристалличности от 40 до 60%, температура плавления (Тпл) соответственно от 150 до 162°С, с разрывом температуры плавления и температуры термической деградации (Тдегр) не менее 90°С.The weight average molecular weight of the used 3-NGB / 3-PGV copolymers varies and, depending on the size of the 3-GV fraction, from 900 to 1600 kDa, the degree of crystallinity from 40 to 60%, melting point ( Tm ), respectively, from 150 to 162 ° C, with a gap of the melting point and the temperature of thermal degradation (T deg ) not less than 90 ° C.
- 3 019109- 3,019,109
Базовую композицию заявляемого хирургического материала получают, смешивая мелкодисперсный порошок сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ и мелкодисперсный порошок кальций-фосфатных веществ (КФВ), при следующем соотношении компонентов в мас.%: сополимер от 65 до 90, кальций-фосфатные вещества, суммарно от 10 до 35. При этом кальций-фосфатные вещества содержат гидроксиапатит (ГА) и трикальций фосфат (ТКФ), доля ГА в материале составляет от 10 до 25%, ТКФ от 0 до 15%.The basic composition of the claimed surgical material is obtained by mixing fine powder of 3-PHB / 3-PGV copolymer and fine powder of calcium phosphate substances (HFC), in the following ratio of components in wt.%: Copolymer from 65 to 90, calcium phosphate substances, totally from 10 to 35. At the same time, calcium phosphate substances contain hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP), the proportion of HA in the material is from 10 to 25%, TCP in the range from 0 to 15%.
Для получения пористого хирургического материала к базовой композиции добавляют кристаллическую сахарозу или хлорид натрия (размеры кристаллов 400-600 мкм) в количестве от 10 до 20 мас.%, которые потом удаляют из сформованного изделия промыванием его в воде (техника выщелачивания). Заданный диаметр пор сопоставим с диаметром остеонов, т.к. известно, что при несоответствии размеров пор матракса и остеогенных клеток ингибируется остеоиндукция [Саи1Ыег О., Вои1ег 1.-М., Адиабо Е. с! а1. Масгорогош ЫрНамс са1сшш р1ю5р11а1е сегашюк: 1пДиеисе тасгороге б1ате1ег аиб тасгорогокйу регсейаде оп Ьоие шдгоМй//Вюта1епак; 1998; Уо1. 19, N 1-3; Р. 133-139]. После вымывания кристаллов соли в материале образуются поры, размер которых соответствует размеру кристаллов используемых солей (фиг. 2б). В зависимости от величины добавки солей пористость материала может варьироваться от 20 до 80%.To obtain a porous surgical material, crystalline sucrose or sodium chloride (crystal size 400-600 μm) in an amount of from 10 to 20 wt.% Is added to the base composition, which are then removed from the molded product by washing it in water (leaching technique). The specified pore diameter is comparable to the diameter of osteons, since it is known that when the pore sizes of matrax and osteogenic cells do not match, osteoinduction is inhibited [Sauli, O., Voigter 1.-M., Adiabo E. s! a1. Masgorysh YrNams s1ssshr p1yu5r11a1e segashyuk: 1Dieise tsegorogy bentatyg aib tashgorogyu regseyad op ogo shdgoMy // Vyut1epak; 1998; Wo1. 19, N 1-3; R. 133-139]. After washing out salt crystals, pores are formed in the material, the size of which corresponds to the size of the crystals of the salts used (Fig. 2b). Depending on the amount of salt addition, the porosity of the material can vary from 20 to 80%.
Для повышения прочностных характеристик заявляемого хирургического материала перед прессованием к базовой композиции добавляют ультратонкие волокна диаметром 1-3 мкм, (полученные из 3ПГБ/3-ПГВ того же состава, что и материал, методом электростатического формования (ЭСФ), в количестве 10-15 мас.%.To increase the strength characteristics of the proposed surgical material before pressing to the base composition add ultra-thin fibers with a diameter of 1-3 μm (obtained from 3PGB / 3-PGV of the same composition as the material, by the method of electrostatic molding (ESF), in the amount of 10-15 wt. .%.
Для усиления остеоиндуктивных свойств хирургического материала в стерильных условиях в базовую композицию вводят раствор костного морфогенетического белка, например КМБ-2, из расчета 0,010,02 мас.% от массы имплантируемого хирургического материала и затаривают с использованием термоупаковочной машины N8 1000 фирмы Но\\'о СшЬу.To enhance the osteoinductive properties of the surgical material under sterile conditions, a solution of bone morphogenetic protein, for example, KMB-2, is injected into the base composition at a rate of 0.010.02 wt.% Of the mass of the implantable surgical material and packaged using the N8 1000 thermopacking machine. Sshu.
Заявляемый хирургический материал по варианту 1 может быть получен разными способами (прямым холодным прессованием, формованием из расплава, экструзией) и представлен в различном виде (порошка, гранул, гибких пленок, пластин, объемных матриксов).The inventive surgical material for option 1 can be obtained in different ways (direct cold pressing, melt molding, extrusion) and presented in various forms (powder, granules, flexible films, plates, bulk matrices).
Для получения хирургического материала в виде порошка базовую композицию заявляемого материала растирают в агатовой ступке в среде жидкого азота и обрабатывают в вибромельнице с корундовыми шарами в течение 5-10 мин. Для усиления взаимодействия частиц компонентов порошок подвергают температурной обработке при 130°С в течение 45-50 мин и стерилизуют в системе 81еггаб ΝΧ фирмы 1о1п15оп& 1о1ш5оп (США) в течение 45 мин. Стерильность сохраняется в течение 1 года. Порошок используют для заполнения костных полостей.To obtain a surgical material in the form of a powder, the base composition of the claimed material is ground in an agate mortar in a liquid nitrogen medium and treated in a vibrating mill with corundum balls for 5-10 minutes. To enhance the interaction of the particles of the components, the powder is subjected to heat treatment at 130 ° C for 45-50 minutes and sterilized in the system of Scottish gas from 1O1P15 & 1O1SHOP (USA) for 45 minutes. Sterility is maintained for 1 year. The powder is used to fill bone cavities.
Для получения заявляемого материала в виде гранул, в базовую композицию добавляют растворитель дихлорметан или хлороформ, смесь перемешивают с использованием верхнеприводной трехлопастной мешалки Не1ро1р11 ΒΖΚ1 (Германия) в течение 5 мин при скорости перемешивания 300 об./мин. Стеклянную емкость с полученной смесью помещают на магнитную мешалку ММ-3 для обеспечения постоянного перемешивания смеси. С помощью насоса-дозатора через систему силиконовых шлангов и иглы размером 10-20 С смесь подают в осадительную ванну с изопропанолом (высота слоя осадителя 200 мм). Капли смеси при прохождении через слой осадителя формируются в гранулы. Полученные гранулы собирают фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в боксе-ламинаре. В зависимости от размера иглы и скорости подачи композиции в осадитель получают гранулы диаметром от 1,4 до 2,8 мм (фиг. 1). Сухие гранулы затаривают и стерилизуют. Полученный таким способом хирургический материал используют для заполнения костных полостей, в том числе после удаления опухолей.To obtain the claimed material in the form of granules, the solvent dichloromethane or chloroform is added to the basic composition, the mixture is stirred using He1rop1p11 ΒΖΚ1 three-blade agitator (Germany) for 5 minutes at a stirring speed of 300 rpm. The glass container with the mixture is placed on a magnetic stirrer MM-3 to ensure constant mixing of the mixture. Using a dosing pump through the system of silicone hoses and needles with a size of 10-20 C, the mixture is fed into a precipitation bath with isopropanol (the height of the precipitator layer is 200 mm). Droplets of the mixture when passing through a layer of a precipitating agent form into granules. The resulting granules are collected by filtration and dried at room temperature in a box laminar. Depending on the size of the needle and the feed rate of the composition to the precipitator, granules with a diameter of 1.4 to 2.8 mm are obtained (Fig. 1). Dry granules packaged and sterilized. The surgical material obtained in this way is used to fill in bone cavities, including after the removal of tumors.
Для получения хирургического материала в виде объемной плотной керамики базовую композицию хирургического материала после тщательного перемешивания прессуют при комнатной температуре на автоматическом прессе Аи1оРе11е1 3887/4387 Сагуег (США) при давлении 120 кгс/м2 и далее проводят формование при комнатной температуре под давлением (120 кгс/см2). Применение механических методов обработки заявляемого материала позволяет получать хирургический материал в виде объемной плотной керамики, что дает возможность формировать в ней отверстия, резьбу, бороздки и т.п. (фиг. 2а).To obtain a surgical material in the form of bulk dense ceramics, the base composition of the surgical material, after thorough mixing, is pressed at room temperature on an automatic press Ai1Ore111 3887/4387 Sagueg (USA) at a pressure of 120 kgf / m 2 and then is molded at room temperature under pressure (120 kgf / cm 2 ). The use of mechanical processing methods of the claimed material allows to obtain surgical material in the form of bulk dense ceramics, which makes it possible to form holes in it, threads, grooves, etc. (Fig. 2a).
Хирургический материал в виде пленок и пластин получают экструзией из расплава базовой композиции при температуре плавления сополимера. Предварительно полимер гранулируют с использованием гранулятора фирмы ΒΚΑΒΕΝΌΕΒ (Германия), гранулят имеет размер 2,5-3,0х3,0 мм. Полученный гранулят смешивают с кальций-фосфатными веществами и на лабораторном автономном мини-экструдере Е 19/25 Ό фирмы ВгаЬеибег® (Германия), оборудованном винтом 19/25 Ό, 1-й зоной нагрева и 2-мя зонами нагрева/охлаждения при подаче воздуха 200 л/мин при давлении 0,5 бар, с резьбовым кольцом 2 3/4, 8 Ν, диаметром вала 19 мм, длиной вала 25 дюймов, щелевидной экструзионной головкой размером щели 0,1 до 10,0 мм, выполняют плавление гранулята и последующее экструдирование с получением гибких пленок и пластин (фиг. 3). Пластины пригодны для получения из них различных форм, в том числе крепежных элементов, применяемых в травматологии (скобок, шпилек, штифтов, пластинок, заклепок и т.п.). Пленки используют в рамках метода направленной тканевой регенерации и в случае артрозированных суставов.Surgical material in the form of films and plates is obtained by melt extrusion of the base composition at the melting point of the copolymer. Pre-polymer granularit using a granulator company ΒΚΑΒΕΝΌΕΒ (Germany), the granulate has a size of 2.5-3.0x3.0 mm. The obtained granulate is mixed with calcium phosphate substances and on a laboratory autonomous mini-extruder E 19/25 Ό of the firm Vgeebibeg® (Germany), equipped with a screw 19/25, 1st heating zone and 2 heating / cooling zones when air is applied 200 l / min at a pressure of 0.5 bar, with a threaded collar 2 3/4 8 Ν, shaft diameter of 19 mm, 25 inch shaft length, slit extrusion die gap size of 0.1 to 10.0 mm, and the granulate is performed melting subsequent extrusion to obtain flexible films and plates (Fig. 3). Plates are suitable for obtaining from them various forms, including fasteners used in traumatology (brackets, studs, pins, plates, rivets, etc.). The films are used in the framework of the method of directed tissue regeneration and in the case of arthrosized joints.
- 4 019109- 4 019109
Состав хирургического материала по варианту 1 и его свойства приведены в табл. 1.The composition of the surgical material for option 1 and its properties are given in table. one.
Вариант 2.Option 2.
Для придания хирургическому материалу для реконструкции дефектов костной ткани антимикробной активности к базовой композиции, содержащей мелкодисперсный порошок сополимера 3-ПГБ/3ПГВ и мелкодисперсный порошок кальций-фосфатных веществ (КФВ), при следующем соотношении компонентов в мас.%: сополимер от 65 до 89, кальций-фосфатные вещества, суммарно от 10 до 30, в стерильных условиях добавляют антибиотик, выбранный из группы, состоящей из тиенама, гентамицина, сульперазона и рубомицина, в количестве от 1 до 5 мас.%. При этом кальций-фосфатные вещества содержат гидроксиапатит (ГА) и трикальций-фосфат (ТКФ), доля ГА в материале составляет от 10 до 25%, ТКФ - от 0 до 15%.To impart antimicrobial activity to the surgical material for the reconstruction of bone tissue defects to the base composition containing fine powder of 3-PHB / 3PGV copolymer and fine powder of calcium phosphate substances (KFW), in the following ratio of components in wt.%: Copolymer from 65 to 89, calcium phosphate substances, in total from 10 to 30, under sterile conditions add an antibiotic selected from the group consisting of thienam, gentamicin, sulpperazone and rubomycin, in an amount of from 1 to 5 wt.%. In this case, calcium phosphate substances contain hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP), the proportion of HA in the material is from 10 to 25%, TCP in the range from 0 to 15%.
Заявляемый хирургический материал по варианту 2 получают также разными способами (описанными выше в варианте 1), и представлен он в различном виде (порошка, объемных матриксов, гибких пленок и пластин).The inventive surgical material for option 2 is also obtained in different ways (described above in option 1), and it is presented in various forms (powder, bulk matrices, flexible films and plates).
Физико-механические характеристики заявляемого хирургического материала регистрируют на универсальной электромеханической испытательной машине Инстрон 5565,5 ΚΝ (Великобритания). Зарегистрированные показатели прочности для материала различного вида составляют 40-70 МПа, и краевой угол смачивания водой (КУС) от 28 до 60°.The physicomechanical characteristics of the claimed surgical material are recorded on an Instron 5565.5 ΚΝ universal electromechanical testing machine (United Kingdom). The recorded strength indices for various types of material are 40-70 MPa, and the wetting angle with water (KUS) is from 28 to 60 °.
Состав хирургического материала по варианту 2 и его свойства приведены в табл. 2.The composition of the surgical material for option 2 and its properties are given in table. 2
Из заявляемого хирургического материала получают плотные и пористые объемные матриксы, конструкции и эндопротезы различной геометрии и размеров (прямоугольные, округлые, квадратные, в виде шпилек, лопаточек, шурупов и винтов) с использованием пресс-форм различных типов и с применением технологии механической обработки изделий (фиг. 1). Хирургический материал предназначен для заполнения дефектов костной ткани и ускорения процессов репаративного остеогенеза после различных травм, больших костных секвестров, в том числе после удаления опухолей.From the claimed surgical material, dense and porous bulk matrices, structures and endoprostheses of various geometry and sizes (rectangular, round, square, in the form of hairpins, spatulas, screws and screws) are obtained using various types of molds and using the technology of machining products ( Fig. 1). Surgical material is designed to fill bone defects and accelerate the processes of reparative osteogenesis after various injuries, large bone sequesters, including after the removal of tumors.
Для определения антимикробной активности хирургического материала, содержащего антибиотик, в качестве тест-организмов используют культуру стафилококка (81арйу1ососсик сйтеик), которую засевают в чашки Петри на плотную агаризованную среду. На поверхности среды после засева микроорганизмов размещают диски (б = 1 см) из заявляемого хирургического материала, содержащего антибиотические вещества. Антимикробная активность материала оценивается по величине зоны отсутствия роста тест-организмов на плотной среде (табл. 2).To determine the antimicrobial activity of a surgical material containing an antibiotic, a culture of staphylococcus (Daryosossostekteic) is used as test organisms, which is seeded in Petri dishes on a dense agar medium. On the surface of the medium after the seeding of microorganisms, disks (b = 1 cm) of the proposed surgical material containing antibiotic substances are placed. Antimicrobial activity of the material is estimated by the size of the zone of no growth of test organisms on a dense medium (Table 2).
Медико-биологические исследования:Biomedical research:
Для оценки остеогенного потенциала разработанного хирургического материала проведен эксперимент на половозрелых крысах-самках линии Вистар с исходной массой 250-270 г. Животных содержали в виварии на стандартном рационе, руководствуясь инструкцией Использование животных в космической биологии и медицине и Правилами проведения работ с экспериментальными животными. Использовано 90 животных, которые были разделены на 3 группы (по 30 животных в каждой группе): в первой группе использован материал, содержащий (на 100 г): 65 г сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ, 20 г ГА и 15 г ТКФ; во второй экспериментальной группе использован материал, содержащий (на 100 г): 75 г сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ, 24,99 г ГА, и перед имплантацией в материал введен раствор рекомбинантного костного морфогенетического белка МГБ-2 в количестве 0,01 г (фирмы-Рто8рес-Таиу ТесйиоСеие Иб, Израель). Третья группа - контроль (регенерация дефекта без материала, под кровяным сгустком).To assess the osteogenic potential of the developed surgical material, an experiment was conducted on adult Wistar rats with an initial mass of 250-270 g. The animals were kept in a vivarium on a standard diet, guided by the instructions Use of animals in space biology and medicine and the Rules for working with experimental animals. 90 animals were used, which were divided into 3 groups (30 animals in each group): the first group used material containing (per 100 g): 65 g of 3-PHB / 3-PGV copolymer, 20 g of HA and 15 g of TCP. ; in the second experimental group, a material containing (per 100 g): 75 g of 3-PHB / 3-PGV copolymer, 24.99 g of HA, and before implantation, a solution of recombinant bone morphogenetic protein MGB-2 in the amount of 0.01 was used g (firm-Rto8res-Taiu TesyioSee Yb, Israel). The third group is the control (regeneration of a defect without material, under a blood clot).
Область для формирования дефекта выбрана с учетом известных данных о том, что наиболее оптимальной моделью у крыс, позволяющей корректно оценить эффективность влияния на репаративный остеогенез имплантатов из различных материалов, является дефект метаэпифизарной зоны большеберцовой кости диаметром от 1,5 до 3,0 мм и глубиной от 1,0 до 3,5 мм [Иетита Т., Эоид Υ., ^аид Υ., Корта Н. е1 а1. Тгап8р1ап1абои о! сийитеб Ьоие са11к имид сотЫпабоик о! ксайЫбк апб сиНите (есНшсщек. Вюта1епа1к. 2003; 24:2277-2286]. Для формирования дефекта костной ткани у животных под ингаляционным наркозом в области эпифиза большеберцовой кости в верхней трети правой голени с помощью остеотома диаметром 2,5 мм при постоянном охлаждении физиологическим раствором создавали дефекты диаметром 3,0 мм и глубиной 2-2,5 мм. После этого проводили послойное ушивание послеоперационной раны. В ходе эксперимента анализировали общее состояние животных, опороспособность оперированной конечности, состояние тканей в месте операции. На сроках 14, 30 и 90 сутки после операции животных выводили из опыта летальной дозой наркоза. Выделяли бедренную кость, визуально оценивали область костного дефекта. Морфологические исследования выполнены общепринятыми методами, участок костной ткани с исследуемыми имплантатами фиксировали в 10%-ом растворе нейтрального формалина. После декальцинации препаратов раствором Трилона-Б готовили гистологические срезы (толщиной 5-10 мкм), которые окрашивали гематоксилин-эозином. Морфологические исследования проводили с применением поляризационного микроскопа в проходящем свете Ахюккор 40 Ро1. (Каг1 2е1кк) с цифровой фотокамерой АхюСат МРс-5. С использованием 1таде Аиа1ук1к 8ук1ет Саг1 2е1к (Германия) проводили анализ изображений и морфометрические исследования срезов для морфометрических исследований структуры костной ткани в месте дефекта, оценки состояния и динамики резорбции материала имплантатов. Состояние новообразованной костной ткани в местах экспериментальных дефектов оцениThe area for the formation of the defect is selected based on the well-known data that the most optimal model in rats, which makes it possible to correctly evaluate the effect on reparative osteogenesis of implants made of various materials, is the defect of the tibial metaepiphyseal zone with a diameter of 1.5 to 3.0 mm and depth from 1.0 to 3.5 mm [Ietita T., Eoid Υ., ^ adid., Kort N. e1 a1. Tgap8r1ap1aboi oh! Siyiteb Loye Sa11k Imid SoTaboik oh! KSAYIBk apI siNeT (euNsSchek. Vyutalepalk. 2003; 24: 2277-2286]. For the formation of bone defects in animals under inhalation anesthesia in the epiphysis of the tibia in the upper third of the right tibia with an osteotome 2.5 mm in diameter with constant cooling with saline defects were created with a diameter of 3.0 mm and a depth of 2-2.5 mm. After this, layer-by-layer suturing of the postoperative wound was performed.In the course of the experiment, the general condition of the animals, the support ability of the operated limb, the condition of the tissues in the surgical site were analyzed On days 14, 30 and 90 days after surgery, animals were removed from the experience with a lethal dose of anesthesia. The femur was isolated, the area of the bone defect was visually evaluated. Morphological studies were performed using standard methods, the area of bone tissue with the implants under investigation was fixed in a 10% neutral solution Formalin. After decalcification of the preparations with Trilon-B solution, histological sections (5–10 µm thick) were prepared, which were stained with hematoxylin-eosin. Morphological studies were performed using a polarizing microscope in transmitted light. Akhiukkor 40 Po1. (Kag1 2e1kk) with a digital camera Ahyusat Mrs-5. Using 1st Aia1uk1ukuyuk Sak1 2e1k (Germany), image analysis and morphometric studies of sections for morphometric studies of the structure of bone tissue at the site of the defect, assessment of the state and dynamics of resorption of the implant material were performed. The state of the newly formed bone tissue in places of experimental defects is estimated
- 5 019109 вали по результатам замеров плотности костной ткани с использованием компьютерной рентгенографии (установка Кобак Тторйу ΙΚΙΧ-70), обработку результатов проводили с помощью сервисной программы Тторйу 4, удельную плотность костной ткани выражали в относительных единицах Тторйу - ΐτ). Рассчитывали удельную плотность костной ткани и темп изменения плотности в двух зонах дефекта: зона №1 - область центра имплантированного материала, зона № 2 - краевая зона (в пределах 0,5-1 мм от границы имплантат - кость со стороны имплантата). Определение остаточного содержания материала имплантатов в месте дефекта проводили модифицированным морфометрическим методом В. П. Яценко [Яценко В.П., Кабак К.С, Терещенко Т.Л., Коломийцев А.К. // В кн. Морфологические и биихимические аспекты биодеструкции полимеров. Киев: Наукова думка; 1986, с. 73-89].- 5 019109, according to the results of measurements of bone tissue density using computer X-ray diffraction (Kobak Torutyu installation ΙΚΙΧ-70), the results were processed using the Torryu 4 service program, the specific bone tissue density was expressed in relative Toriiu units - τ). The bone density and the rate of density change in two defect areas were calculated: zone No. 1 - area of the center of the implanted material, zone No. 2 - marginal zone (within 0.5-1 mm from the border of the implant - bone on the implant side). V.P. Yatsenko [V.P. Yatsenko, K.S. Kabak, T.L. Tereshchenko, A.K. Kolomiytsev [Yatsenko V.P., Kabak K.S.]. // In the book. Morphological and biochemical aspects of the biodegradation of polymers. Kiev: Naukova Dumka; 1986, p. 73-89].
Все животные во всех группах через 7-8 дней могли нагружать оперированную конечность в полном объеме. На всех сроках наблюдения имплантированный хирургический материал находился в месте костного дефекта. Заживление костных дефектов у животных протекало по общим закономерностям, включая фазы посттравматических изменений тканевых элементов, регенерации и адаптивной ремодуляции. В зависимости от состава материала выявлены некоторые отличия в течении репаративного остеогенеза.All animals in all groups in 7-8 days could load the operated limb in full. At all periods of observation, the implanted surgical material was in the place of the bone defect. The healing of bone defects in animals proceeded according to general laws, including the phases of post-traumatic changes of tissue elements, regeneration and adaptive remodeling. Depending on the composition of the material, some differences were revealed during reparative osteogenesis.
При использовании для заполнения костного дефекта хирургического материала, содержащего (на 100 г): 65 г сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ, 20 г ГА и 15 г ТКФ, через 14 дней эксперимента отмечены выраженные признаки окостенения с образованием костных пластинок, покрытых пролиферирующими остеогенными клетками и остеобластами, характеризующие интенсивный остеогенез (фиг. 4а). Спустя 30 суток в месте имплантации материала отмечено активное образование костных пластинок с перестройкой в кортикальную кость (фиг. 4б). В целом, гистологическая картина свидетельствовала о завершающемся остеогенезе и характеризовалась образованием компактной кости с четкими гаверсовыми системами, а также выраженной пролиферацией остеогенных клеток и остеобластов. К концу эксперимента (через 3 месяца) отмечена практически полностью сформированная компактная кость с гаверсовыми системами в месте дефекта, а также остаточные количества материалов имплантата, что свидетельствует о длительности процесса биоразрушения разработанного материала на основе сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ.When used to fill a bone defect, a surgical material containing (per 100 g): 65 g of 3-PHB / 3-PGV copolymer, 20 g HA and 15 g TCP, after 14 days of the experiment, marked signs of ossification with the formation of proliferating bone plates were observed osteogenic cells and osteoblasts characterizing intensive osteogenesis (Fig. 4a). After 30 days, active formation of bone plates with a reorganization into the cortical bone was noted at the site of implantation of the material (Fig. 4b). In general, the histological picture testified to the completion of osteogenesis and was characterized by the formation of a compact bone with clear gaversovym systems, as well as pronounced proliferation of osteogenic cells and osteoblasts. By the end of the experiment (after 3 months), a practically fully-formed compact bone with haversian systems at the defect site was noted, as well as residual amounts of implant materials, indicating the duration of the biodegradation process of the developed material based on 3-PHB / 3-PHV copolymer.
Регенерация кости в присутствии в материале имплантата морфогенетического белка кости происходила активнее. Так, уже на 14 сутки в месте имплантации материала, содержащего (на 100 г): 75 г сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ и 24.990 г ГА, в который перед имплантацией было введено 0,01 г костного морфогенетического белка (ПГА/МГБ-2), зафиксирована перихондральная оссификация, наряду с признаками энхондрального окостенения, характеризующегося образованием остеоида в области дезорганизации хрящевой ткани (фиг. 5а), а также интрамембранозной оссификацией, которая нарастала в ходе эксперимента. Через 1 месяц в зоне дефекта в месте введения материала отмечено активное формирование компактной кости, что подтверждалось наличием остеонов с четкими линиями цементации (фиг. 5б). В отдельных участках исследуемых препаратов наблюдали разрастание остеогенной ткани вокруг материала с пролиферацией остеобластов и образованием остеоида. Гистологическая картина в месте имплантации через 3 месяца свидетельствовала о завершенности остеогенеза, реконструкции и перестройки костной ткани с образованием зрелой компактной кости (фиг. 5в). В препарате также присутствовали включения не разрушенного имплантата.The bone regeneration in the presence of morphogenetic bone protein in the implant material was more active. So, already on day 14 at the site of implantation of a material containing (per 100 g): 75 g of 3-PHB / 3-PGV copolymer and 24.990 g HA, into which, prior to implantation, 0.01 g of bone morphogenetic protein (PHA / MGB -2), perichondral ossification was recorded, along with signs of enchondral ossification, characterized by osteoid formation in the area of cartilage tissue disorganization (Fig. 5a), as well as intramembranous ossification, which increased during the experiment. After 1 month, active formation of compact bone was observed in the area of the defect at the site of introduction of the material, which was confirmed by the presence of osteons with clear cementation lines (Fig. 5b). In some areas of the studied drugs, the growth of osteogenic tissue around the material with the proliferation of osteoblasts and the formation of osteoid was observed. The histological picture at the site of implantation after 3 months testified to the completion of osteogenesis, reconstruction and restructuring of the bone tissue with the formation of mature compact bone (Fig. 5c). The preparation also contained inclusions of a non-destroyed implant.
Для сравнительной оценки эффективности остеогенеза в местах дефекта костной ткани с использованием разработанного хирургического материала проведена компьютерная рентгенография препаратов (табл. 3), из данных которой видно, что регенерация костного дефекта с образованием более плотной костной ткани через 3 месяца была выше после применения заявляемого хирургического материала, по сравнению с процессом репаративного остеогенеза, протекающего под сгустком крови без материала (контроль). Эти отличия оказались сходными как для зоны, расположенной в центре дефекта, так и для зоны на границе имплантат-кость. Темп прироста плотности новообразованной костной ткани при имплантации в зону экспериментальных дефектов материала на основе сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ и кальций-фосфатных веществ был достоверно выше в обеих зонах наблюдения по сравнению с реконструкцией дефекта без материала (под кровяным сгустком), даже без применения стимулятора остеогенеза в виде костного морфогенетического белка. Перечисленное выше подтверждает, что заявляемый хирургический материал обладает выраженными остеопластическими свойствами и обеспечивает оптимальное течение репаративного остеогенеза.For a comparative evaluation of the effectiveness of osteogenesis in places of a bone tissue defect using computer-developed surgical material, computed radiography of the preparations was carried out (Table 3), from the data of which it is clear that the regeneration of the bone defect with the formation of more dense bone tissue after 3 months was higher after applying the proposed surgical material , compared with the process of reparative osteogenesis, flowing under a blood clot without material (control). These differences turned out to be similar both for the zone located in the center of the defect and for the zone at the border of the implant-bone. The rate of increase in the density of newly formed bone tissue during the implantation of material based on a 3-PHB / 3-PGV copolymer and calcium-phosphate substances into the zone of experimental defects was significantly higher in both observation zones compared with the reconstruction of the defect without material (under a blood clot), even without use of osteogenesis stimulator in the form of bone morphogenetic protein. The above confirms that the claimed surgical material has pronounced osteoplastic properties and ensures the optimal course of reparative osteogenesis.
Заявляемый хирургический материал предназначен для реконструкции поврежденных твердых тканей, для направленной регенерации тканей, в качестве остеозамещающих имплантатов и устройств, в качестве ортопедических приспособлений, костных цементов, а также матрикса для депонирования и доставки лекарственных средств.The claimed surgical material is intended for the reconstruction of damaged hard tissues, for directional tissue regeneration, as osteo-substituting implants and devices, as orthopedic appliances, bone cements, as well as a matrix for depositing and delivering drugs.
- 6 019109- 6 019109
Таблица 1Table 1
Примечание: ГА - гидроксиапатит; ТКФ - трикальций-фосфат; ПО - порообразователь; УВ - ультратонкое волокно; КМБ - костный морфогенетический белок; АнАк-антибактериальная активнсть, мм (отсутствие зоны роста микроорганизмов 81арйу1ососсиз сйтеиз)Note: HA - hydroxyapatite; TKF - tricalcium phosphate; ON - blowing agent; HC - ultrafine fiber; KMB - bone morphogenetic protein; Anac-antibacterial activity, mm (absence of a microorganism growth zone
Таблица 2table 2
Примечание: ГА - гидроксиапатит; ТКФ - трикальций-фосфат; ПО - порообразователь; УВ - ультратонкое волокно; АнАк-антибактериальная активность, мм (отсутствие зоны роста микроорганизмов 81арйу1ососсиз сйтеиз)Note: HA - hydroxyapatite; TKF - tricalcium phosphate; ON - blowing agent; HC - ultrafine fiber; Anac-antibacterial activity, mm (no microorganism growth zone, 81yrossossusteysteis)
- 7 019109- 7 019109
Таблица 3.Table 3.
Удельная плотность костной ткани в области экспериментальных дефектов, заполненных имплантатами из хирургического материала на основе сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ и кальций-фосфатных веществ (ΐτ/мм), в различных зонах модельного дефекта в динамике наблюдения.Specific bone density in the field of experimental defects filled with implants of surgical material based on a 3-PHB / 3-PGV copolymer and calcium phosphate substances (ΐτ / mm) in different areas of the model defect in the observation dynamics.
Условные обозначения:Legend:
# - достоверность различий по сравнению с первым днем эксперимента при уровне достоверности различий р <0,05, ## - при р <0,01, ### - р <0,001.# - reliability of differences compared with the first day of the experiment at the level of significance of differences p <0.05, ## - at p <0.01, ### - p <0.001.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130686/15A RU2433836C1 (en) | 2010-07-21 | 2010-07-21 | Surgical material (versions) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100986A1 EA201100986A1 (en) | 2012-02-28 |
| EA019109B1 true EA019109B1 (en) | 2014-01-30 |
Family
ID=45316630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100986A EA019109B1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-18 | Surgical material for replacement of bone tissue defects (variants) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA019109B1 (en) |
| RU (1) | RU2433836C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11103620B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-08-31 | Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg | Hybrid implant made of a composite material |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2555348C1 (en) * | 2014-07-16 | 2015-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) | Method of production of porous ceramic granules on basis of calcium carbonate and hydroxyapatite and/or carbonate hydroxyapatite for filling of bone defects at reconstructive plastic surgeries |
| CN112790994B (en) * | 2020-12-23 | 2022-09-30 | 青岛科技大学 | Root canal filling material based on poly (4-hydroxybutyrate) and preparation method thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050245637A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Hossainy Syed F A | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
| RU2360663C1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-07-10 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ПОЛИСТОМ" | Gel for bone tissue repair |
| RU2380059C1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-01-27 | Екатерина Игоревна Шишацкая | Stent coating |
-
2010
- 2010-07-21 RU RU2010130686/15A patent/RU2433836C1/en active
-
2011
- 2011-07-18 EA EA201100986A patent/EA019109B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050245637A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Hossainy Syed F A | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
| RU2360663C1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-07-10 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ПОЛИСТОМ" | Gel for bone tissue repair |
| RU2380059C1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-01-27 | Екатерина Игоревна Шишацкая | Stent coating |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ihsan Gurscl et al. In vivo application of biodegradable controlled antibiotic release systems for the treatment of implant-related osteomyelitis. Biomaterials 22 (2001) 73-80, реферат, с. 74, пар. 2.1.1, с. 77, табл. 7 * |
| Т.Г. Волова и др. Характеристика ультратонких волокон, полученных электростатическим формованием из раствора поли(гидроксибутирата/гидроксивалерата), Журнал Перспективные материалы, 2006, No.3, с 25 [найдено 2011-11-09], Найдено из Интернет * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11103620B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-08-31 | Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg | Hybrid implant made of a composite material |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201100986A1 (en) | 2012-02-28 |
| RU2433836C1 (en) | 2011-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ding et al. | Nanoscale silk–hydroxyapatite hydrogels for injectable bone biomaterials | |
| Xin et al. | Programmed sustained release of recombinant human bone morphogenetic protein-2 and inorganic ion composite hydrogel as artificial periosteum | |
| Wu et al. | Biomimetic mineralization of novel hydroxyethyl cellulose/soy protein isolate scaffolds promote bone regeneration in vitro and in vivo | |
| Davison et al. | Degradation of biomaterials | |
| Lee et al. | Scaffolds for bone-tissue engineering | |
| Zhang et al. | Biomimetic mechanically strong one-dimensional hydroxyapatite/poly (d, l-lactide) composite inducing formation of anisotropic collagen matrix | |
| Leng et al. | Material-based therapy for bone nonunion | |
| Salmasi et al. | Suppl-3, M8: nanohydroxyapatite effect on the degradation, osteoconduction and mechanical properties of polymeric bone tissue engineered scaffolds | |
| Munhoz et al. | Use of collagen/chitosan sponges mineralized with hydroxyapatite for the repair of cranial defects in rats | |
| Kuo et al. | An in vivo swine study for xeno-grafts of calcium sulfate-based bone grafts with human dental pulp stem cells (hDPSCs) | |
| US11628069B2 (en) | 3D printing of polymeric bioceramics for the treatment of bone defects | |
| Liu et al. | Biomimetic porous silk fibroin/biphasic calcium phosphate scaffold for bone tissue regeneration | |
| You et al. | Fabrication and osteogenesis of a porous nanohydroxyapatite/polyamide scaffold with an anisotropic architecture | |
| Chen et al. | Blending strategy to modify PEEK-based orthopedic implants | |
| Ganguly et al. | Electrospun and 3D printed polymeric materials for one-stage critical-size long bone defect regeneration inspired by the Masquelet technique: Recent Advances | |
| Li et al. | The response of host blood vessels to graded distribution of macro-pores size in the process of ectopic osteogenesis | |
| Kim et al. | Osteochondral and bone tissue engineering scaffold prepared from Gallus var domesticus derived demineralized bone powder combined with gellan gum for medical application | |
| EA019109B1 (en) | Surgical material for replacement of bone tissue defects (variants) | |
| Suruagy et al. | Physico-chemical and histomorphometric evaluation of zinc-containing hydroxyapatite in rabbits calvaria | |
| Qiao et al. | 3D-printed composite scaffold with anti-infection and osteogenesis potential against infected bone defects | |
| Lagopati et al. | Hydroxyapatite scaffolds produced from cuttlefish bone via hydrothermal transformation for application in tissue engineering and drug delivery systems | |
| Wang et al. | An injectable porous bioactive magnesium phosphate bone cement foamed with calcium carbonate and citric acid for periodontal bone regeneration | |
| KR101176793B1 (en) | Bone cement composition containing silk fibroin hydrolysates and polymethylmetacrylate | |
| PL236369B1 (en) | Method of obtaining bone scaffold based on fluoroapatite ceramics and polymer and bone scaffold | |
| Wu et al. | Three-Dimensionally Printed Scaffolds of Crab Shell-Derived Calcium Hydroxide, Beef Bone-Derived Hydroxyapatite, and Poly (butylene succinate) Composites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |