EA018824B1 - КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR - Google Patents

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR Download PDF

Info

Publication number
EA018824B1
EA018824B1 EA201170681A EA201170681A EA018824B1 EA 018824 B1 EA018824 B1 EA 018824B1 EA 201170681 A EA201170681 A EA 201170681A EA 201170681 A EA201170681 A EA 201170681A EA 018824 B1 EA018824 B1 EA 018824B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
pyrimidine
pyrazolo
piperidin
methyl
Prior art date
Application number
EA201170681A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170681A1 (ru
Inventor
Сандаруван Джиджанейдж
Грегори Пол Донохо
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170681A1 publication Critical patent/EA201170681A1/ru
Publication of EA018824B1 publication Critical patent/EA018824B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложен продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор mTOR, представляющий собой рапамицин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии, в частности для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы; применение указанного продукта для лечения перечисленных выше заболеваний; и способ лечения ракового заболевания, выбранного из перечисленных выше, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора mTOR, представляющего собой рапамицин, в количествах, которые являются эффективными в комбинации.

Description

Путь фосфотидилинозитол-3-киназа (Р13К)/АКТ/мишень рапамицина у млекопитающих (тТОК) включает ряд сигнальных точек, которые играют важную роль в контроле роста и выживания клеток. тТОК представляет собой серин-треонинкиназу, которая участвует в контролировании множества клеточных функций, таких как клеточная пролиферация, выживание клеток, синтез белка и транскрипция. Было показано, что подавление активности тТОК в опухолевых клетках приводит к остановке роста 01, вызванного нарушением трансляции белков, регулирующих клеточный цикл. Киназа р70 §6 представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, которая является расположенным ниже эффектором сигнального пути Р13К/АКТ/тТОК. Киназа р70 §6 фосфорилирует рибосомальный белок §6 в клетках и регулирует биогенез рибосом, рост клеток и протекание клеточного цикла в ответ на митогенное стимулирование. Киназа р70 §6, как правило, активирована во многих солидных опухолях. Ингибиторы киназы р70 §6, применяемые для лечения указанных опухолей, описаны в \О 2006/046024 и \О 2008/075109.
Рапамицин представляет собой макролидное соединение, продуцируемое бактерией §1гсрЮтусс8 Йудго8сор1си8. Рапамицин связывается с внутриклеточным белком РКБР-12 и образует комплекс, который подавляет активность тТОК. Аналоги рапамицина, которые представляют собой ингибиторы тТОК и находят применение для лечения раковых заболеваний, описаны в ЕР 1413581, \О 95/28406 и \О 03/64383.
Существует необходимость в усовершенствованной терапии для лечения раковых заболеваний. Кроме того, существует необходимость в терапии, обладающей значительно большей эффективностью по сравнению с существующей терапией. Предпочтительные комбинированные терапии согласно настоящему изобретению демонстрируют повышенную эффективность по сравнению с лечением лишь одним терапевтическим агентом. Более предпочтительные комбинированные терапии согласно настоящему изобретению демонстрируют повышенную эффективность при введении каждого из терапевтических агентов в дозе, меньшей оптимальной.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложен продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор тТОК в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Также в настоящем изобретении предложен продукт, включающий 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор тТОК в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль для применения одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с ингибитором тТОК для лечении мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора тТОК в количествах, которые являются эффективными в комбинации.
- 1 018824
Подробное описание изобретения
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин НЛ
сг3 представляет собой ингибитор киназы р70 86.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин представляет собой основание и, соответственно, реагирует с любыми органическими или неорганическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей.
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем описании, относится к солям соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина, которые являются, по существу, нетоксичными для живых организмов. Указанные соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1оитпа1 οί Рйаттасеийса1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительными являются тозилатная (также известная как п-толуолсульфонатная) и гидрохлоридная соли. Особенно предпочтительной является тозилатная соль.
Ингибитор шТОК означает любое соединение, пептид или антитело, которое представляет собой ингибитор шТОК Предпочтительные ингибиторы тТОР включают рапамицин (также известный как сиролимус) и его аналоги. Рапамицин имеет следующую структуру:
Предпочтительные аналоги рапамицина включают эверолимус (42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, описанный в ЕР 1413581), темсиролимус (42-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат)рапамицин, Тот18е1®, описанный в \УО 95/28406) и дефоролимус (42-(диметилфосфинат)рапамицин, описанный в \УО 03/64383). Особенно предпочтительными аналогами рапамицина являются эверолимус и темсиролимус. Некоторые аналоги рапамицина также представляют собой пролекарства рапамицина, так как они метаболизируются в организме с образованием рапамицина.
Термин комбинированная терапия относится к лечению, включающему введение соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора тТОР (терапевтические агенты) в комбинации. Терапевтические агенты могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно.
Термин лечащий или лечение включает замедление, прерывание, подавление, контроль, остановку, снижение или обращение прогрессирования или степени тяжести симптома, нарушения, состояния или болезни.
Термин количества, которые являются эффективными в комбинации означает количество соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил]-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и количество ингибитора тТОИ. которые являются эффективными для лечения нарушений, описанных в настоящем изобретении, при введении в комбинации. Количество каждого из фармацевтических агентов, которое является эффективным в комбинации, может быть равным количеству, которое является эффективным при введении терапевтического агента в отдельности, или может быть меньше количества, эффективного при введении терапевтического агента в отдельности (т.е. может представлять собой дозу, меньшую оптимальной).
Комбинированную терапию, описанную в настоящем изобретении, можно применять для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, и для подавления ангиогенеза у млекопитающих. Во всех вариантах реализации настоящего изобретения предпочтительно рак, подвергаемый лечению, выбран из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной
- 2 018824 карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы. Особенно предпочтительно рак, который подвергают лечению, представляет собой почечно-клеточную карциному или мультиформную глиобластому. Предпочтительно млекопитающее, нуждающееся в лечении, представляет собой человека.
В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения ингибитор тТОК. можно применять одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с соединением 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для получения лекарственного средства, подходящего для применения в комбинированной терапии для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, при этом указанное лекарственное средство предназначено для введения в комбинации с ингибитором тТОК.
В другом альтернативном варианте реализации настоящего изобретения ингибитор тТОК можно применять для получения лекарственного средства, подходящего для применения в комбинированной терапии для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, где указанное лекарственное средство предназначено для введения в комбинации с 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом альтернативном варианте реализации предложен фармацевтический состав, содержащий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и тТОК в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтическую соль и ингибитор тТОК можно вводить различными способами. Указанные вещества можно вводить одинаковыми способами или различными способами.
Предпочтительно соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально. Ингибитор тТОК, представляющий собой эверолимус, предпочтительно вводят перорально. Ингибитор тТОК, представляющий собой темсиролимус, предпочтительно вводят внутривенно.
Оптимальные режимы дозировки каждого из терапевтических агентов, применяемых в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, можно варьировать в зависимости, например, от способа введения, болезни, подвергаемой лечению, и применяемого ингибитора тТОК. Например, дозировка соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 100 до 2000 мг/день. Предпочтительные дозировки находятся в диапазоне от 600 до 1600 мг/день. В предпочтительном варианте реализации соединение вводят дважды в день, и каждая доза находится в диапазоне от 300 до 800 мг. Дозировка ингибитора тТОК, представляющего собой эверолимус, может составлять от 2 до 20 мг/день. Предпочтительные дозировки эверолимуса составляют 5 или 10 мг/день. Дозировка ингибитора тТОК, представляющего собой темсиролимус, может составлять от 12,5 до 50 мг/неделю. Предпочтительная дозировка темсиролимуса составляет 25 мг в неделю.
Комбинированную терапию можно проводить в течение единственного установленного периода времени, например 6 месяцев. Комбинированную терапию можно проводить в циклическом режиме, в котором присутствуют периоды альтернативного лечения и отсутствия лечения. Предпочтительно комбинированную терапию проводят непрерывно (исключая прогрессирование болезни или неприемлемую токсичность).
В одном из вариантов реализации соединение 4-[4-[4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор тТОК вводят раздельно. При раздельном введении соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор тТОК можно вводить согласно различным режимам дозировки и при помощи различных способов введения.
В другом варианте реализации соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор тТОК вводят последовательно. В указанном варианте реализации каждый из терапевтических агентов можно вводить первым. Предпочтительно время между введением дозы одного из терапевтических агентов и введением дозы другого терапевтического агента составляет менее чем 8 ч, более предпочтительно менее чем 4 ч, еще более предпочтительно менее чем 1 ч.
В другом варианте реализации соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую
- 3 018824 соль и ингибитор тТОК вводят одновременно. В указанном варианте реализации агенты можно вводить в одном и том же составе или одновременно при помощи различных способов введения.
Терапевтический агент, представляющий собой тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина, предпочтительно вводят перорально. Также предпочтительно в течение курса лечения в день вводят две дозы тозилата 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидина, и каждая из доз находится в диапазоне от 300 до 800 мг.
В одном из вариантов реализации терапевтические агенты, применяемые в комбинированной терапии, представляют собой тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и эверолимус. Предпочтительно тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидина вводят перорально согласно предпочтительному режиму дозировки, описанному выше. В указанном варианте реализации предпочтительно эверолимус также вводят перорально. Также предпочтительно в день вводят одну дозу эверолимуса, и каждая из доз составляет 10 мг. В указанном варианте реализации предпочтительно комбинированную терапию проводят непрерывно.
В другом варианте реализации терапевтические агенты, применяемые в комбинированной терапии, представляют собой тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и темсиролимус. Предпочтительно тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидина вводят перорально согласно предпочтительному режиму дозировки, описанному выше. В указанном варианте реализации предпочтительно темсиролимус вводят внутривенно. Также предпочтительно в неделю вводят одну дозу темсиролимуса, и каждая из доз составляет 25 мг. В указанном варианте реализации предпочтительно комбинированную терапию проводят непрерывно.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно способам, описанным ниже.
Получение промежуточного 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина.
К раствору аллопуринола (20 г, 146,94 ммоль) в толуоле (205,71 мл) добавляли фосфорилхлорид (68,27 мл, 734,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (56,38 мл, 323,26 ммоль) и нагревали смесь при 80°С в течение 2 ч. Удаляли растворитель в вакууме до половины объема и добавляли смесь в 2 М раствор двухосновного фосфата калия (734,68 мл, 1,47 моль) в воде при 4°С. Перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре (КТ). Отфильтровывали осадок через целитовую пластину и затем промывали ЕЮАс. Отделяли фильтрат, промывали водный слой дополнительным количеством ЕЮАс. объединяли органические слои, сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением вышеназванного соединения (16 г, выход 70,45%) в виде желтого твердого вещества.
МС (АРС1): т/г=155,1 [М+Н].
Получение гидрохлорида 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил]-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина.
К раствору 4-фтор-3-(трифторметил)фенацилбромида (60,00 г, 1,00 экв., 210,50 ммоль) в этилацетате (450 мл, 4,60 моль) добавляли метенамин (1,10 экв., 231,55 ммоль, 32,46 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и растирали твердое вещество в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ). Фильтровали и сушили при пониженном давлении. Добавляли этанол (450 мл, 7,73 моль), затем хлороводород (150 мл, 8,30 экв., 1,75 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворитель в вакууме и сушили твердое вещество в вакууме при 50°С в течение недели с получением гидрохлорида 2-амино-1-(4-фтор-3трифторметилфенил)этанона (54,23 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,20 экв., 252,61 ммоль, 57,92 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (400 мл) добавляли Ν-метилморфолин (3 экв., 631,52 ммоль, 69,66 мл). Охлаждали смесь до -10°С в бане сухой лед/ацетон. Поддерживая температуру равной ниже -5°С, по каплям добавляли изобутилхлорформиат (1,1 экв., 231,56 ммоль, 30,26 мл). Через 30 мин при -5-10°С добавляли гидрохлорид 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (54,23 г, 1,00 экв., 210,51 ммоль), суспендированный в ТГФ (300 мл), и перемешивали смесь в бане при -5°С в течение 20 мин. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и ЕЮАс, затем промывали органический слой водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили Мд§О4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Суспендировали неочищенное вещество в МТБЭ и перемешивали в течение 2 ч. Фильтровали твердое вещество в вакууме с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4карбоновой кислоты (64,44 г, выход 70,79%).
К раствору трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (29,4 г, 1,00 экв., 67,99 ммоль) в 1-бутаноле (150 мл, 1,64 моль) добавляли ацетат аммония (15 экв., 1,02 моль, 78,61 г), затем добавляли триэтиламин
- 4 018824 (1 экв., 67,99 ммоль, 9,48 мл). Перемешивали смесь при 160°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Добавляли ЕЮЛс и воду, затем дополнительно промывали органический слой водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Растирали твердое вещество в МТБЭ, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (18,23 г, 44,10 ммоль, выход 64,86%) в виде белого твердого вещества.
К раствору гидроксида калия (1,5 экв., 58,16 ммоль, 3,26 г) в 200 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (16,03 г, 1,00 экв., 38,77 ммоль) в 40 мл ДМСО. Через 5 мин при комнатной температуре добавляли одну порцию метилйодида (1,1 экв., 42,65 ммоль, 2,66 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли смесь в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растирали в горячем гептане, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-фторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (8,7 г, выход 52,49%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-фторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,7 г, 1,00 экв., 20,35 ммоль) в дихлорметане (101,77 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид водорода (4,00 экв., 81,41 ммоль, 20,35 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли неочищенное вещество в изопропиловом спирте (101,77 мл). Добавляли 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин (1,65 экв., 33,58 ммоль, 5,19 г) и триэтиламин (10 экв., 203,54 ммоль, 28,37 мл). Перемешивали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растирали неочищенное вещество в воде и оставляли на ночь. Твердое вещество фильтровали и растирали в горячем ацетонитриле, фильтровали и сушили в вакууме. Получали 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин (8,42 г, 18,86 ммоль, выход 92,66%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К суспензии 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-3 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (7,5 г, 1,00 экв., 16,84 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли хлороводород (1,1 экв., 18,52 ммоль, 4,63 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляли растворитель в вакууме и растирали неочищенное вещество в МТБЭ в течение 1 ч. Фильтровали твердое вещество и сушили в вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-3 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина (7,99 г, 16,58 ммоль, выход 98,47%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 14,01-13,99 (м, 1Н), 8,57-8,54 (м, 2Н), 8,26-8,19 (м, 3Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 5,23-5,20 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 3Н), 1,10 (с, 2Н).
Получение п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидина.
Охлаждали раствор 4-фтор-3-(трифторметил)фенацилбромида (93% чистота, определена при помощи ВЭЖХ, 1000 г, 3,51 моль) и ТТФ (5 л) до <5°С на ледяной бане. По каплям в течение 1 ч при <5°С добавляли раствор азида натрия (239 г, 3,68 моль, 1,05 экв.) в воде (800 мл). После перемешивания при <5°С в течение 1 ч отделяли и отбрасывали водный слой. Остающийся холодным органический слой медленно добавляли в течение 3 ч к раствору трифенилфосфина (920,2 г, 3,51 моль, 1,0 экв.), моногидрата п-толуолсульфокислоты (1335 г, 7,02 моль, 2,0 экв.) и ТГФ (5 л). Поддерживали температуру <15°С в течение указанного добавления, при этом в ходе добавления осаждались твердые вещества.
Перемешивали реакционную смесь при <20°С в течение 2 ч, затем фильтровали твердое вещество, промывали ТГФ (3x2 л) и сушили при 50°С в вакууме с получением 1167,4 г (85%, 92% с поправкой на чистоту исходного вещества) п-толуолсульфоната 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона в виде белого кристаллического твердого вещества.
Смешивали п-толуолсульфонат 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (1133 г, 2,88 моль), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (795 г, 3,47 моль, 1,20 экв.), ТГФ (3450 мл) и этилацетат (7500 мл) с получением жидкой белой суспензии. Суспензию охлаждали до <5°С в ледяной бане и добавляли ангидрид 2-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) (50% раствор в ЕЮЛс) (2385 г, 3,75 моль, 1,3 экв.). Затем в течение 1 ч добавляли Ν-метилморфолин (795 мл, 7,21 моль, 2,5 экв.), поддерживая температуру <10°С. Нагревали полученную суспензию до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч.
Реакцию гасили путем добавления воды. Отделяли органическую фазу, затем промывали водным №1НСО3. водным №С1. Органическую фазу нагревали до 50°С в роторном испарителе и добавляли н-гептан. Отгоняли растворитель в вакууме до конечного объема суспензии, составляющего примерно 5 л. Охлаждали суспензию до комнатной температуры и фильтровали твердые вещества, промывали н-гептаном (2x1 л) и затем сушили в вакуумируемом сушильном шкафу при 50°С в течение ночи с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4
- 5 018824 карбоновой кислоты (1124,8 г,90%) в виде белого твердого вещества.
Смешивали трет-бутиловый эфир 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 г, 231 ммоль), ацетат аммония (178,3 г, 2,31 моль, 10 экв.) и метанол (1000 мл). Реактор, применяемый для указанного превращения, представлял собой спиральную трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1/16'' (общий внутренний объем трубки в печи составляет 541 моль). Нагревали реактор в печи до 140°С. Контролировали давление реакционной смеси в указанной трубке, равное 250 ρδίβ (1,72 МПа) при помощи регулятора, что обеспечивает нагревание раствора выше его стандартной температуры кипения. Непрерывно откачивали раствор, полученный выше, из нагретой трубки под давлением со скоростью 6,01 мл/мин (достигая общего времени выдерживания в нагретой трубке, равного 90 мин). После выхода раствора из сушильного шкафа охлаждали раствор до 20°С в теплообменнике типа труба в трубе. После того как весь раствор проходил через реактор (общее время процесса составляет 8 ч), концентрировали полученный оранжевый раствор в вакууме при 30°С до достижения общего объема, равного 600 мл. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и нагревали раствор до 50°С. По каплям добавляли воду (700 мл) с затравкой в течение 2 ч для кристаллизации продукта. Охлаждали полученную суспензию до 20°С и отфильтровывали твердое вещество, затем промывали 20% раствором МеОН в воде (2x200 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 50°С. Повторно суспендировали твердое вещество в ацетонитриле (200 мл) при 50°С. Охлаждали суспензию до температуры окружающей среды, отфильтровывали твердое вещество и промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (54,43 г, 132 ммоль, 57%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (80,02 г, 183,69 ммоль) в ДМСО (1060 мл). Добавляли одну порцию КОН (18,47 г, 279,82 ммоль, 1,5 экв.). Добавляли метилйодид (27,74 г, 193,48 ммоль, 1,05 экв.) в течение 30 мин при 25°С. Перемешивали раствор при 25°С в течение 1 ч. В течение 5 мин к раствору добавляли смесь затравочных кристаллов трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,17 г) и воды (80 мл). Перемешивали полученную жидкую суспензию при 25°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли воду (240,73 мл) в течение 30 мин при 25°С. Отфильтровывали твердое вещество и промывали 20% ДМСО в воде (2x120 мл), затем водой (120 мл). Сушили твердое вещество в вакууме при 60°С. Растворяли полученные твердые вещества в этаноле (480 мл) при 50°С. Добавляли воду (240 мл) в течение 5 мин. Затем в течение 30 мин добавляли затравку трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,038 г) и дополнительное количество воды (240 мл). Охлаждали полученную суспензию до 25°С в течение 2 ч. Отфильтровывали твердые вещества и промывали осадок 20% раствором Е1ОН в воде. Осуществляли сушку твердого вещества в вакууме при 60°С с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты (72,36 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Готовили раствор безводной НС1 путем медленного добавления ацетилхлорида (193,14 мл, 2,71 моль, 4,00 экв.) к метанолу (1160 мл) в течение 45 мин при <5°С. Полученный раствор добавляли в отдельную колбу, содержащую раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (290 г, 678,46 ммоль) в метаноле (2320 мл) в течение 90 мин при 20°С. Перемешивали реакционную смесь при 20°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь в вакууме при 30°С. Добавляли ДМСО (1080 мл, 15,20 моль, 1,08 л, 1,19 кг) и продолжали перегонку до достижения внутренней температуры 50°С при давлении 20 мм рт. ст. (2,67 кПа). Добавляли ДМСО до достижения общего объема, равного 2030 мл. Затем добавляли триэтиламин (473 мл, 3,39 моль, 5 экв.) через капельную воронку в течение 30 мин. Помещали твердый 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (110,29 г, 713,58 ммоль, 1,05 экв.) равными порциями равномерно в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при 20°С в течение ночи. Нагревали суспензию до 80°С. Добавляли воду (229 мл) с получением прозрачного раствора. Добавляли в реакционную смесь затравку и медленно добавляли дополнительное количество воды (1273 мл) в течение 4 ч до полной кристаллизации продукта. Охлаждали суспензию до 50°С и отфильтровывали твердое вещество. Промывали осадок 30% раствором воды в ДМСО (2x290 мл), затем водой (290 мл). Сушили твердые вещества в вакууме при 60°С с получением 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (301 г, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Растворяли 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (20 г, 44,9 ммоль) в смеси 20:1 Н2О:ацетон (360 мл). К реакционной смеси добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (10,25 г, 53,9 ммоль, 1,2 экв.) в смеси 20:1 Н2О:ацетон (40 мл) в течение 20 мин при 20°С. Реакционную смесь нагревали до 55°С, выдерживали в течение 1 ч, затем охлаждали до 25°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали осадок водой (40 мл). Сушка в вакууме при 50°С позволила получить п-толуолсульфонат
- 6 018824
4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина (23,9 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Получение кристаллического п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина.
В круглодонную колбу вместимостью 1 л, снабженную подвесной мешалкой, помещали 60,12 г 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина (полученного в соответствии с любым из представленных выше примеров получения без конечной стадии получения соли), затем 250 мл 5% водного раствора МеОН. Полученную суспензию перемешивали и добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (26,88 г), затем промывали оставшимися 50 мл 5% водного раствора МеОН. Полученную суспензию перемешивали и охлаждали кристаллы до 5°С. Через 1 ч при 5°С перемешивание останавливали и фильтровали суспензию через воронку Бюхнера. Ополаскивали колбу 75 мл холодного 5% водного раствора МеОН и применяли указанный промывочный раствор для промывки осадка на фильтре. Твердые вещества переносили во взвешенную емкость и сушили при 50°С в вакууме в течение дня и ночи с медленным откачиванием воздуха. Конечная масса составляла 71,44 г.
Проводили анализ методом порошковой рентгеновской дифракции при помощи дифракторметра Ό4 Епбеауег, снабженного источником СиКа излучения (λ=1,54056 А), с рабочими характеристиками 40 кВ и 50 мА. Образец сканировали в диапазоне 2Θ от 4 до 40° с шагом 0,009 2Θ и скоростью сканирования >1,5 с/шаг.
Угол 2-тета (± 0,1°) Интенсивность, % Угол 2-тета (± 0,1°) Интенсивность, %
6,826 12 23,485 14
10,256 24 23,615 17
12,984 24 23,866 22
13,131 61 24,024 20
13,431 25 24,667 11
13,688 100 24,795 11
14,062 24 25,029 8
15,745 6 25,552 9
17,121 15 26,234 5
18,599 5 26,556 10
18,919 21 27,031 6
19,38 29 27,693 11
20,603 14 27, 97 5
21,661 6 28,352 6
21,962 14 28,428 5
22,108 9 38,232 5
Определение эффективности ίη νίνο.
Самкам бестимусных мышей подкожно имплантировали в бок клетки человеческой глиобластомы И87МО в 0,2 мл матригеля. Примерно через 1 неделю после имплантации, когда размер опухоли достигал примерно 100 мг, мышей случайным образом разделяли на группы по 10 мышей и вводили им перорально один раз в день 3 мг/кг тозилата 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (ингибитор киназы р70 86. в составе 35% ПЭГ300/10% ГПБЦД/10% ПС80 в Н2О, концентрация ингибитора составляла 0,38 мг/мл) или 3 мг/кг рапамицина (в составе Να СМС Ттеееп 80, концентрация рапамицина составляла 2,5 мг/мл) или комбинацию (3 мг/кг ингибитора киназы р70 86 и 3 мг/кг рапамицина). Группа носителей состояла из 2 носителей (№1С’МС Ттеееп 80 и 35% ПЭГ300/10% ГПБЦД/10% ПС80 в Н2О) в комбинации. Лечение продолжали в течение 23 дней. Объемы опухолей измеряли с применением стандартных процедур дважды в неделю и фиксировали результаты. Размер опухоли и массу тела записывали и анализировали дважды в неделю. Объем опухоли оценивали согласно формуле ν=1 х те2 х 0,536, где 1 = больший из измеренных диаметров, а те = меньший из перпендикулярных диаметров.
Для анализа применяли программное обеспечение 8А8 версии 8.2 (8А8 1п5Ши1е5 1пс, Сагу, ΝΟ) для
- 7 018824 определения логарифма объема опухоли с применением модели повторяющихся измерений ΑΝΟνΑ с пространственной ковариационной структурой. Для каждого измеренного периода времени группы, содержащие лекарственные средства, сравнивали с контрольными группами, содержащими носитель. Значения объемов опухолей даны в виде значение ± стандартная ошибка для каждой из групп, содержащей лекарственное средство, определенные при помощи повторяющихся измерений ΑΝΟνΑ для каждой группы. (8Α8 Гог М1хеб Мобек, 2'1 Еб., Ьй1е11 с1 а1., 8Α8 ИМШПех 1пс., Сагу, Νρ.
Результаты проведенного исследования представлены ниже в таблице, где п (число мышей) составляет 10 для всех данных, за исключением данных, полученных для дня 27 в группе, получавшей рапамицин индивидуально, и данных, полученных для дня 23 в группе, получавшей комбинацию лекарственных средств, где число мышей равно 9. Данные в столбце, озаглавленном Значим., отражали, является ли различие по сравнению с группой, содержащей носитель, статистически значимым: НЗ = Незначительно (р>0,05), *=0,01<р<0,05, **=0,001<р<0,01, ***=р<0,001. Группа, получавшая в качестве лекарственного средства рапамицин индивидуально, незначительно отличается от группы, получавшей носители.
Носитель Рапамицин индивидуально ингибитор р70 56 пинаны индивидуально Ингибитор кинавы р70 £6 и рапамицин в комбинации
День Ср. СО Ср. СО Ср. СО Значим. Ср. ско Значим.
7 48,1 5,4 43, 1 6,2 43,8 4,0 НЗ 51,3 6,8 НЗ
10 70,4 7,9 55, 5 9,5 79, 6 7,2 НЗ 78,4 10,4 НЗ
13 119,4 13,3 121,9 17,6 118,7 10,8 НЗ 118,0 15,7 НЗ
16 237, 4 26,4 220,4 31,9 159,0 14,4 * 133, 9 17,8 *
20 334,0 37,2 311,5 45,0 233,6 21,2 * 118,8 15,8 ♦ ★ *
23 648,3 72,2 606, 0 87,6 539, 1 48,9 НЗ 277,0 37,2 * * *
27 1037,9 115,6 879,7 129,2 92 8,6 84,2 НЗ 465,3 63,3 * * *
30 1301,4 145,0 1160,8 172 1158,5 105, 0 НЗ 625,6 85,7 ♦ ★
34 1486,4 165,6 1429,5 213,6 1256,6 113,9 НЗ 532,7 73,4 + * А
Результаты показали, что тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина в комбинации с рапамицином ингибирует рост ксенотрансплантанта глиобластомы И87МС у бестимусных мышей. Тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина вводили в дозировке 3 мг/кг один раз в день, а рапамицин вводили в дозировке 3 мг/кг ежедневно в течение 35 дней. Указанные дозировки были меньше оптимальных дозировок для каждого из агентов. При указанных дозировках указанная комбинация проявила повышенную эффективность по сравнению с лечением каждым из агентов в отдельности. Комбинация статистически отличается (р<0,001) от носителя, тогда как лечение в группах, получавших лекарственные средства в отдельности, незначительно отличается от группы, получавшей носитель.

Claims (13)

1. Продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор шТОК, представляющий собой рапамицин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
2. Продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор шТОК, представляющий собой рапамицин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
3. Продукт по п.2, отличающийся тем, что комбинированный препарат предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения почечно-клеточной карциномы или мультиформной глиобластомы.
4. Продукт по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой п-толуолсульфонат 4-[4-[4-(4-фтор-3
- 8 018824 трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина.
5. Продукт по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль предназначено для перорального введения.
6. Применение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль для применения одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с ингибитором тТОК, представляющим собой рапамицин, для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
7. Применение по п.6 для лечения почечно-клеточной карциномы или мультиформной глиобластомы.
8. Применение по любому из пп.6, 7, отличающееся тем, что указанная соль 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина представляет собой п-толуолсульфонат.
9. Применение по любому из пп. 6-8, отличающееся тем, что указанное соединение предназначено для перорального введения.
10. Способ лечения ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора тТОК, представляющего собой рапамицин, в количествах, которые являются эффективными в комбинации.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой почечноклеточную карциному или мультиформную глиобластому.
12. Способ по любому из пп.10, 11, отличающийся тем, что 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой п-толуолсульфонат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина.
13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
EA201170681A 2008-11-11 2009-11-04 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR EA018824B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11327908P 2008-11-11 2008-11-11
PCT/US2009/063188 WO2010056574A1 (en) 2008-11-11 2009-11-04 P70 s6 kinase inhibitor and mtor inhibitor combination therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170681A1 EA201170681A1 (ru) 2011-10-31
EA018824B1 true EA018824B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=41650365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170681A EA018824B1 (ru) 2008-11-11 2009-11-04 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110212977A1 (ru)
EP (1) EP2355820A1 (ru)
JP (1) JP2012508239A (ru)
KR (1) KR20110075014A (ru)
CN (1) CN102209539B (ru)
AU (1) AU2009314335B2 (ru)
BR (1) BRPI0921840A2 (ru)
CA (1) CA2743242A1 (ru)
EA (1) EA018824B1 (ru)
MX (1) MX2011005003A (ru)
WO (1) WO2010056574A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140378500A1 (en) * 2012-02-01 2014-12-25 20/20 Gene Systems, Inc. Methods for predicting tumor reponse to targeted therapies
AR095202A1 (es) 2013-03-11 2015-09-30 Merck Patent Gmbh Heterociclos como moduladores de la actividad quinasa
GEP20196983B (en) 2014-01-14 2019-06-25 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA3162074A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Joseph HORVATINOVICH Methods of treating tumors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2007047754A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83484C2 (ru) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2007047754A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUMANN P. ET AL.: "Myeloma cell growth inhibition is augmented by synchronous inhibition of the insulin-like growth factor-1 receptor by NVP-AEW541 and inhibition of mammalian target of rapamycin by RadOOl", ANTI-CANCER DRUGS 200904 GB, vol. 20, no. 4, April 2009 (2009-04), pages 259-266, XP8118887, ISSN: 0959-4973, abstract *
IKEZOE T. ET AL.: "The antitumor effects of sunitinib (formerly SU11248) against a variety of human hematologic malignancies: Enhancement of growth inhibition via inhibition of mammalian target of rapamcycin signaling", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS 200610 US, vol. 5, no. 10, October 2006 (2006-10), pages 2522-2530, XP002568287, ISSN: 1535-7163, page 2529, right-hand column *
VAZQUEZ-MARTIN A. ET AL.: "Low-scale phosphoproteome analyses identify the mTOR effector p70 S6 kinase 1 as a specific biomarker of the dual-HERl/HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib (Tykerb) in human breast carcinoma cells", ANNALS OF ONCOLOGY: OFFICIAL JOURNAL OF THE EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY/ESMO JUN. 2008, vol. 19, no. 6, June 2008 (2008-06), pages 1097-1109, XP002568286, ISSN: 1569-8041, page 1107, right-hand column *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0921840A2 (pt) 2018-10-09
MX2011005003A (es) 2011-05-25
CA2743242A1 (en) 2010-05-20
WO2010056574A1 (en) 2010-05-20
US20110212977A1 (en) 2011-09-01
EA201170681A1 (ru) 2011-10-31
KR20110075014A (ko) 2011-07-05
AU2009314335B2 (en) 2013-09-12
JP2012508239A (ja) 2012-04-05
CN102209539A (zh) 2011-10-05
AU2009314335A1 (en) 2010-05-20
CN102209539B (zh) 2013-06-12
EP2355820A1 (en) 2011-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2483726T3 (es) Inhibidores de la P70 S6 quinasa
AU2009279944B2 (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
AU2018306328A1 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
JP2020536917A (ja) キナーゼを調節するための化合物の固体形態
AU2018255300A1 (en) Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
EA018824B1 (ru) КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
RU2650682C2 (ru) Пирролзамещенное производное индолона, способ его получения, включающая его композиция и применение
US20230339902A1 (en) Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
AU2009314336B2 (en) P70 S6 kinase inhibitor and EGFR inhibitor combination therapy
WO2022265993A1 (en) Urea derivatives which can be used to treat cancer
CA3115068A1 (en) Method for preparing and delivering bisantrene formulations
EP3450436B1 (en) Condensed heterocyclic compound
KR20220133866A (ko) 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법
CN110642910B (zh) 胸苷衍生物及其制备方法和用途
CA2860724A1 (en) Substituted pyrazolopyrimidines as akt kinase inhibitors
EA036060B1 (ru) Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
WO2023150394A1 (en) Methods for treatment of cancer
WO2024045066A1 (en) Alkylidene carbamate as kras inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU