EA018580B1 - Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза - Google Patents

Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза Download PDF

Info

Publication number
EA018580B1
EA018580B1 EA201001286A EA201001286A EA018580B1 EA 018580 B1 EA018580 B1 EA 018580B1 EA 201001286 A EA201001286 A EA 201001286A EA 201001286 A EA201001286 A EA 201001286A EA 018580 B1 EA018580 B1 EA 018580B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
vitamin
bone
oil
combination
composition
Prior art date
Application number
EA201001286A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001286A1 (ru
Inventor
Нейл Роберт Бак
Ваутер Клархаут
Бруно Х. Лёйнбергер
Элизабет Штёклин
Каи Урбан
Свен Вольфрам
Original Assignee
ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. filed Critical ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Publication of EA201001286A1 publication Critical patent/EA201001286A1/ru
Publication of EA018580B1 publication Critical patent/EA018580B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Раскрывается комбинированное применение витамина D (холекальциферола) и 25-ОН D3 (кальцифедиола) для поддержания костной ткани и/или предупреждения или лечения остеопороза, рахита и остеопении. Названные препараты вводят по отдельности или вместе один раз в сутки, или 1 раз в неделю, или один раз в месяц. Изобретение предусматривает дополнительное введение одного или нескольких дополнительных лекарственных средств против остеопороза.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применеию витамина Ό3 (холекальциферола) и 25гидроксивитамина Ό3 (25-ОН Ό3) для лечения и/или предупреждения остеопороза и для снижения тяжести уменьшения плотности костной ткани.
Предшествующий уровень техники
Витамин Ό (например, эргокальциферол и холекальциферол) представляет собой группу жирорастворимых соединений, определяемую их биологической активностью. Недостаток витамина Ό вызывает рахит у детей и остеомаляцию у взрослых. Но после более чем 100-кратного приема рекомендованной ежесуточной разрешенной дозы (т.е. 5-15 мг или 200-600 МЕ витамина Ό) в течение нескольких месяцев может иметь место токсичность. Для витамина Ό порогом токсичности является 500-600 мг/кг массы тела в сутки. Как правило, взрослым не следует принимать более трех ΚΌΆ в течение продолжителного периода времени (Саглкоп & 8отсг, Т1с ЫЩтйюп Эскк ВсГсгспсс. ТЫгй Ей., МсСга\\-НШ. рд. 82, 1997). Гиперкальциемия может иметь место при концентрации в крови 25-гидроксивитамина Ό3 свыше 375 ммоль/л. Позднее безопасный верхний уровень витамина Ό3 идентифицирован как составляющий по меньшей мере 250 мкг/сутки (10000 МЕ) (НаШсоск с! а1., Ат. 1. С1ш. Ыи1г., 85: 6-18, 2007). Показано, что прием внутрь такого количества в виде пищевой добавки приводит к концентрации 25-гидроксивитамина Ό3 в крови примерно 200 нмоль/л.
Витамин Ό является прогормоном, который гидроксилируется в печени с образованием 25гидроксивитамина Ό (кальцифедикола; 25-ОН витамина Ό; 25-ОН Ό), который затем претерпевает другое гидроксилирование в почках и других тканях с образованием 1,25-дигидроксивитамина Ό - активной гормональной формы витамина Ό. 1,25-Дигидроксивитамин Ό секретируется в кровь, связывается с белком, связывающим витамин Ό (ΌΒΡ), и переносится к тканям-мишеням. Связывание между 1,25дигидроксивитамином Ό и рецептором витамина Ό создает комплекс, действующий как фактор транскрипции в клеточных ядрах.
Недостаток витамина Ό может промотировать резорбцию костей. Он также может модулировать функцию сердечно-сосудистой, иммунной и мышечной систем.
Эпидемиологические исследования обнаруживают связи между поглощением витамина Ό и его действием на кровяное давление или метаболизм глюкозы. Активность витамина Ό находится под отрицательным контролем паратиреоидного гормона по принципу обратной связи.
Как витамин Ό, так и 25-ОН Ό3 в прошлом назначали как фармацевтические средства. Витамин Ό, конечно, широко доступен; 25-ОН Ό3 ранее продавался в США Огдапоп И8А под названием САБЭЕКОБ, но в настоящее время находится в списке отмененных ЕЭА лекарственных средств. Он представлял собой желатиновую капсулу, содержащую кукурузное масло и 25-ОН Ό3.
В настоящее время жидкая форма 25-ОН Ό3 продается в Испании ЕАЕ8 Еагта под названием НШКОЕЕКОБ в масляном растворе.
Комбинацию витамина Ό и 25-ОН Ό3 используют в корме для животных. 25-ОН Ό3 для использования в кормах коммерчески доступен от Ό8Μ под названием ΚΘΥΙΜΙΧ НУ-Э.
Тп15с11 с! а1. (И8 2003/0170324) раскрывают композицию кормового премикса, по меньшей мере, с 25-ОН Ό3, в количестве от 5 до 50% (мас./мас.), растворенного в масле, и антиоксидантом, средством, инкасулирующим капельки 25-ОН Ό3 и масла, и пищевой добавкой (например, витамином Ό3). Премикс может быть добавлен в корм для домашней птицы, свиней или кошек. Такая композиция стабилизирует 25-ОН Ό3 против окисления.
8ппос5-№1пс5 с! а1. (И8 2005/0064018) раскрывают добавление в корм для животных комбинации 25-ОН витамина Ό3 и витамина Ό3. В частности, в корм для свиней добавляют от примерно 10 до примерно 100 мкг/кг 25-ОН витамина Ό3 и от примерно 200 до примерно 4000 МЕ/кг витамина Ό3. Такая добавка улучшает прочность костей у свиней.
81агк с! а1. (И8 5695794) раскрывают добавление комбинации 25-ОН витамина Ό3 и витамина Ό3 в корм для домашней птицы для облегчения влияний тибиальной дисхондроплазии.
Вогспйсш с! а1., ϋδ 5043170, раскрывают комбинацию витамина Ό3 и или 1-αгидроксихолекальциферола или 1-а,25-дигидроксихолекальциферола для улучшения прочности яиц и крепости ног у кур-несушек и других кур.
С1шпд с! а1., \УО 2007/059960, раскрывают, что свиноматки, которых кормят кормом, содержащим как витамин Ό3, так и 25-гидроксивитамин Ό3, имеют улучшенные общее состояние здоровья, телосложение, количество и здоровье приплода и другие параметры продуктивности. Также раскрывается пищевая добавка 25-ОН Ό3 для людей, но ее дозировочный интервал - 5-15 мкг на 1 кг массы тела, что равнозначно крайне высокой суточной дозировке 300-900 мкг на человека - является очень высоким.
Бисфосфонаты, которые являются метаболически стабилизированными аналогами пирофосфатов, одобрены как эффективные для лечения остеопороза посредством предотвращения ухудшения состояния костей (т.е. как антирезорптивные средства). Бисфосфонаты в кости адсорбируются к гидроксиапатиту, который является кристаллической формой кальция и фосфата. Таким образом, бисфосфонаты предотвращают резорбцию костной ткани посредством ингибирования мобилизации кальция.
- 1 018580
Егапс18 (И8 4230700 и И8 4330537) раскрывает ингибирование резорбции костной ткани с помощью комбинации этидроната и от примерно 100 до примерно 50000 МЕ соединения, подобного витамину Ό.
Е1с511псг-Вагак (№О 03/007916) раскрывает введение бисфосфоната и природного производного витамина Ό, такого как 1,25-дигидроксивитамин Ό3, или 24,25-дигидроксивитамин Ό3, или 25-ОН витамина Ό3.
БайоШ с1 а1. (№О 03/086415) раскрывают ингибирование резорбции костной ткани с помощью комбинации по меньшей мере одного бисфосфоната и от примерно 100 до примерно 60000 МЕ неактивированного метаболита витамина Ό2 и/или витамина Ό3.
В вышеуказанных документах не делается предположения, что применение комбинации витамина Ό3 и 25-ОН Ό3 может являться неожиданно благоприятным для лечения и/или предупреждения остеопороза у людей. Формы и дозировки композиции предполагают желательное действие на костный метаболизм. Другие преимущества и улучшения описываются ниже или будут очевидны из раскрытия данного изобретения.
Подробное описание изобретения
Обнаружено, что комбинация витамина Ό3 (холекальциферола) и 25-ОН Ό3 (кальцифедиола) для применения в качестве лекарственного средства, нутрицевтика или пищи для здоровья костной ткани у человека имеет преимущества перед введением или одного витамина Ό3, или одного 25гидроксивитамина Ό3. Человек может быть любого возраста, включая детей и подростков, начиная с рождения и до состояния зрелости, и в возрасте от 18 до 80 лет или старше 80 лет.
В первом аспекте одна или несколько фармацевтических, нутрицевтических или пищевых композиций, подходящих для использования человеком, предлагаются для введения как витамина Ό3, так и 25ОН Ό3 и фармацевтически приемлемого носителя и поддержания посредством этого здоровья костной ткани и/или лечения и/или предупреждения остеопороза.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для человека для лечения болезней костной ткани и/или поддержания здоровья костной ткани, в которой активные ингредиенты состоят, по существу, из комбинации витамина Ό3 и 25-ОН Ό3.
В другом аспекте изобретение относится к набору, который включает несколько отдельных дозировок композиции витамина Ό3 и 25-ОН Ό3. Они могут быть заключены в контейнер, например пузырек, блистер или флаконы на подставке. Необязательно в контейнер могут быть заключены одно или несколько других лекарственных средств против остеопороза, таких как бисфосфонаты. Кроме того, в наборе даются инструкции по введению композиции в виде дозировки для людей.
В другом аспекте изобретение относится к способу введения человеку, по меньшей мере, витамина Ό3 и 25-гидроксивитамина Ό3 для лечения и/или предупреждения остеопороза. Их можно вводить один раз в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц.
Витамин Ό3 и 25-ОН Ό3 можно вводить совместно с другими лекарственными средствами против остеопороза или без них, в комбинированных или отдельных препаратах и необязательно одновременно. Термин другие лекарственные средства против остеопороза, используемый в данном описании, относится к другим соединениям, которые можно вводить для ослабления, уменьшения интенсивности, предупреждения, отсрочки начала или подобного воздействия на остеопороз. Примеры включают бисфосфонаты, моноклональные антитела, кальцийсодержащие формы, эстрогены, фитоэстрогены и подобные препараты.
Другой аспект данного изобретения относится к пище, промотирующей здоровье костной ткани, функциональной пище, пищевой добавке или нутрицевтику, подходящим для потребления человеком, содержащим 25-ОН Ό3, и предпочтительно комбинацию витамина Ό3 и 25-ОН Ό3. В другом воплощении 25ОН Ό3, один или в комбинации с витамином Ό3, представляет собой активный ингредиент, промотирующий здоровье костной ткани, в пище, функциональной пище, пищевой добавке или нутрицевтике, подходящих для потребления человеком. Дозировки 25-ОН Ό3 и/или Ό3 могут быть такими же, какие имеются в фармацевтическом продукте, но предпочтительно будут иметь тенденцию к более низким интервалам. Пищевые добавки и нутрицевтики могут находиться в форме таблеток, капсул или других обычных лекарственных формах. Пища может представлять собой напиток или еду и, если желательно, также может содержать другие питательно эффективные соединения, такие как витамины, минералы и т.п..
В данном описании и формуле изобретения используются определения, которые приводятся далее.
Здоровье костной ткани является широким термином. Поддержание здоровья костной ткани означает включение предупреждения остеопороза/остеопении, рахита/остеомалязии, поддержание нормальных резорбции/образования костной ткани и событий регенерации, поддержание нормального метаболизма Са+ и предупреждение анормальной мобилизации и увеличение максимальной костной массы.
Термин витамин Ό обозначает или витамин Ό3 (холекальциферол) и/или витамин Ό2 (эргокальциферол). Люди неспособны вырабатывать витамин Ό2 (эргокальциферол), но способны использовать его в качестве источника витамина Ό. Витамин Ό2 может быть синтезирован различными растениями и часто используется в витамине Ό в добавках как эквивалент витамина Ό.
Термин метаболит витамина Ό обозначает любой метаболит витамина Ό иной, чем 25гидроксивитамин Ό3.
- 2 018580
Термин 25-ОН Ό3 относится конкретно к 25-гидроксивитамину Ό3.
Термин 25-ОН Ό относится к 25-гидроксилированному метаболиту или витамина Ό2, или витамина Ό3, который является основной формой в кровотоке, обнаруженной в плазме.
Термин предупреждение включает облегчение заболевания, уменьшение тяжести симптомов, раннее вмешательство и увеличение длительности начала заболевания и не предназначен для ограничения ситуации, когда пациент более неспособен противостоять заболеванию или переживать какие-либо симптомы.
Биофосфонаты включают алендронат, клодронат, этидронат, ибандронат, олпадронат, минодронат, памидронат, ризедронат, тилудронат и золедронат.
Термин другие лекарственные средства против остеопороза, используемый в данном описании, относится к другим соединениям, которые можно вводить для облегчения, уменьшения интенсивности, предупреждения, отсрочки начала или подобного воздействия на остеопороз. Примеры включают бисфософнаты, моноклональные антитела, кальцийсодержащие формы, эстрогены, фитоэстрогены и подобные препараты.
Недостаток витамина Ό является ведущим фактором, вносящим вклад в проблемы здоровья костной ткани. Недостаток/Недостаточность витамина Ό является особенно преобладающим состоянием в популяции стареющих людей и тех, кто страдает хронической неподвижностью независимо от возраста. Кроме того, младенцы, дети, начинающие ходить, дети, подростки и молодые взрослые люди могут страдать от скрытого недостатка витамина Ό. Это может происходить из-за общей нехватки воздействия солнечного излучения, пониженной способности организма вырабатывать витамин Ό или эффективно его метаболизировать или ряда других причин, таких как использование всякий раз вне дома средств против загара. Таким образом, одним из аспектов данного изобретения является применение комбинации витамина Ό и 25-ОН Ό3 для промотирования здоровья костной ткани у престарелых людей. Используемый в данном описании термин престарелые предназначен для включения таких индивидуумов, возраст которых свыше 65 лет, предпочтительно свыше 70 лет и даже свыше 80.
В другом воплощении данная комбинация 25-ОН Ό3 и витамина Ό подходит для поддержания здоровья костной ткани у людей, которые находятся в опасности развития состояний, характеризующихся недостатком или недостаточностью витамина Ό. К таким людям могут относится, в частности, все взрослые, включая женщин в период после менопаузы (т.е. в возрасте примерно 45 лет и старше) и мужчин, которые находятся в возрасте примерно 45 лет и старше. Она особенно подходит для поддержания здоровья костной ткани у индивидуумов, которые не получают большую часть природного солнечного света, таких как люди, которые традиционно носят длинную одежду, не выходят регулярно за двери или которые используют солнцезащитные кремы, когда на них воздействует солнечный свет, или живут в географических зонах, значительно севернее или южнее экватора, где солнечный свет менее интенсивен.
В другом воплощении комбинация 25-ОН Ό3 и витамина Ό подходит для улучшения здоровья костной ткани у детей и молодежи, которые находятся в фазе моделирования построения костей. Это относится, в особенности, к тем, кто находится в опасности недостатка или недостаточности витамина Ό до достижения максимума костной массы. Она особенно подходит для улучшения здоровья костной ткани до достижения максимума костной массы у индивидуумов, которые не получают большую часть природного солнечного света, таких как люди, которые традиционно носят длинную одежду, не выходят регулярно за двери, кто использует солнцезащитные кремы, когда на них воздействует солнечный свет, или живет в географических зонах, значительно севернее или южнее экватора, где солнечный свет менее интенсивен. Таким образом, другой аспект данного изобретения относится к применению комбинации 25-ОН Ό3 и витамина Ό для повышения максимума костной массы у индивидуумов, которые находятся в фазе моделирования построения костей.
Другой аспект данного изобретения относится к способу поддержания здоровья костной ткани у людей с синдромом мальабсорбции (например, пораженных глютеновой болезнью, спру или синдромом укороченной тонкой кишки) путем введения комбинации витамина Ό и 25-ОН Ό3.
Другой аспект данного изобретения относится к способу поддержания здоровья костной ткани у людей с нарушенной функцией печени, когда человек не может эффективно перерабатывать витамин Ό в 25-гидроксивитамин Ό, путем обеспечения человека комбинацией витамина Ό в 25-гидроксивитамина Ό3.
Витамин Ό3 и 25-ОН Ό3 можно получить из любого источника, а их композицию можно получить с использованием обычной технологии. Как правило, кристаллы витамина Ό3, 25-ОН Ό3 или того и другого (по отдельности или вместе) растворяют в масле при нагревании и перемешивании. Предпочтительно масло переносят в сосуд и нагревают. Затем в сосуд добавляют витамин Ό3, 25-ОН Ό3 или то и другое, причем в то же время температуру масла поддерживают или повышают со временем. Композицию перемешивают для растворения кристаллов витамина Ό3, 25-ОН Ό3 или того и другого. Перед добавлением к маслу кристаллы можно уменьшить в размере путем измельчения и/или просеивания для улучшения растворения. Композицию можно перемешивать путем перемешивания, вращения сосуда, смешивания, гомогенизации, рециркуляции или с помощью ультразвука. Предпочтительно масло можно нагреть в сосуде до температуры от примерно 80 до примерно 85°С, загрузить кристаллы нужного размера в сосуд и
- 3 018580 перемешивать содержимое для растворения кристаллов в масле.
Масло может представлять собой любое съедобное масло, липид или жир, например масло из бразильского ореха бабассу, кокосовое масло, масло пальмы слоновая кость, твердый жир тигитуги, масло из пальмовых косточек или масло 1иеит. Масло может быть натуральным, синтетическим, полусинтетическим или их любым сочетанием. Натуральное масло может быть получено из любого источника (например, животного, растения, грибов, рыбы); синтетическое или полусинтетическое масло может быть получено обычной технологией. Предпочтительно масло представляет собой смесь растительных среднецепных триглицеридов, главным образом, каприловой и каприновой кислот. Композиция может необязательно содержать один или несколько других подходящих ингредиентов, таких как, например, антиоксиданты, консерванты, растворяющие вещества, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН или буферы, смачивающие средства, и их любое сочетание. Вышеуказанные вещества являются примерами фармацевтически приемлемых носителей.
Подходящие антиоксиданты включают токоферол, смешанные токоферолы, токоферолы из природных или синтетических источников, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), природные антиоксиданты, подобные экстракту розмарина, пропилгалат и любые другие, используемые в производстве фармацевтических препаратов для людей. Предпочтительно антиоксидантом является токоферол. Подходящие консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен, сорбат калия, бензоат натрия, бензойную кислоту и их любое сочетание. Подходящие растворяющие вещества включают неорганические и органические растворители, например спирты, хлорированные углеводороды и их любое сочетание. Подходящие поверхностно-активные вещества могут являться аниогенными, катионогенными или неионогенными, как, например, аскорбилпальмитат, полисорбаты, полиэтиленгликоли и их любое сочетание. Подходящие регуляторы рН или буферы включают смеси лимонная кислота - цитрат натрия, фосфорная кислота - фосфат натрия, уксусная кислота - ацетат натрия и их любое сочетание. Подходящие смачивающие вещества включают глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и их любое сочетание.
После получения масляную композицию можно включить в различные другие применимые композиции, некоторые из которых обсуждаются ниже. Например, можно получить эмульсии, которые, необязательно, можно инкапсулировать или высушить распылением. Различные эмульсии можно получить объединением неводных композиций, описанных выше, с водной композицией. Эмульсия может быть любого типа. Подходящие эмульсии включают эмульсии масла в воде, эмульсии воды в масле, безводные эмульсии, твердые эмульсии и микроэмульсии. Эмульсии можно получить по любой обычной технологии. Эмульсия содержит водную композицию и неводную (например, масляную) композицию, где последняя включает витамин Ό3, 25-ОН Ό3 или то и другое (по отдельности или вместе), растворенные в масле в количестве от примерно 3 до примерно 50 мас.% относительно общей массы композиции. Используемые в данном описании термины водная композиция и водная фаза используются как взаимозаменяемые. Вообще, эмульсия может содержать от примерно 20 до примерно 95% водной композиции и от примерно 5 до примерно 80% неводной композиции. Однако предпочтительно эмульсия содержит от примерно 85 до примерно 95% (об./об.) водной композиции и от примерно 5 до примерно 15% (об./об.) неводной композиции. Удобно, когда неводная композиция может быть диспергирована в виде капелек в водной композиции. Например, капельки в водной композиции могут иметь средний диаметр менее примерно 500 нм. Удобно, когда капельки имеют средний диаметр от примерно 100 до примерно 200 нм.
В особенно выгодном воплощении эмульсия содержит инкапсулирующий агент, который облегчает инкапсулирование масляной композиции после дополнительной обработки эмульсии (например, путем распылительной сушки). Инкапсулирующий агент может представлять собой любое съедобное вещество, способное инкапсулировать масляную композицию. Предпочтительно инкапсулирующий агент представляет собой преимущественно коллоидный материал. Такие материалы включают крахмалы, белки из животных источников (включая желатины), белки из растительных источников, казеин, пектин, альгинат, агар, мальтодекстрины, сульфонаты лигнина, производные целлюлозы, сахара, сахариды, сорбиты, камеди и их любое сочетание.
Подходящие крахмалы включают растительные крахмалы (например, СЛРЖЬ® или Н1-САР® от Ναΐίοηαΐ 81атсй & Сйет1са1 Согр., Νο\ν Уогк, ΝΥ). Предпочтительно крахмал представляет собой модифицированный растительный крахмал САРЖЬ®. Подходящие белки из животных источников включают желатины (например, говяжьи желатины, свиные желатины (типа А или В) с различными числами Блума, рыбьи желатины), белок сепарированного молока, казеинат и их любое сочетание. Предпочтительно животный белок представляет собой желатин. Подходящие белки из растительных источников включают картофельный белок (например, АЬВиКЕХ® от КоцпеНе Ргегек 8ос1е1е Апопуте, Ьейтет, Франция), белок гороха, соевый белок и их любое сочетание. Предпочтительно растительный белок представляет собой картофельный белок АЬВиКЕХ®. Подходящие мальтодекстрины с различным декстрозным эквивалентом включают мальтодекстрин 5, мальтодекстрин 10, мальтодекстрин 15, мальтодекстрин 20, мальтодекстрин 25 и их любое сочетание. Предпочтительно мальтодекстрин представляет собой мальтодекстрин 15. Подходящие производные целлюлозы включают этилцеллюлозу, метилэтилцел
- 4 018580 люлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их любое сочетание. Подходящие сахариды включают лактозу, сахарозу или их любое сочетание. Предпочтительно сахарид представляет собой сахарозу. Подходящие камеди включают аравийскую камедь, камедь плодов рожкового дерева, каррагенан и их любое сочетание. Предпочтительно камедь представляет собой аравийскую камедь.
Когда эмульсия содержит инкапсулирующий агент, такой агент может быть диспергирован в воде по любой обычной технологии с образованием водной фазы. Водная фаза может представлять собой раствор или смесь в зависимости от свойств выбранных компонентов. Выбранные компоненты можно диспергировать по любой обычной технологии, включая гомогенизацию, смешивание, эмульгирование, рециркуляцию, статическое смешивание, воздействие ультразвука, перемешивание, нагревание или их любую комбинацию. Затем при необходимости вязкость полученной водной фазы можно отрегулировать добавлением воды. Водная композиция эмульсии может содержать необязательно любой другой подходящий материал, включая материалы, обсуждаемые выше при обращении к неводной композиции, и другие материалы. Предпочтительно водная композиция может включать инкапсулирующий агент, пленкообразователь, пластификатор, консервант, антиоксидант или их любое сочетание. Подходящие консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензоат натрия и их любое сочетание. Подходящие антиоксиданты включают аскорбат натрия, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и их любое сочетание.
Предпочтительно водная фаза содержит модифицированный пищевой крахмал, такой как октенилсукценилкрахмал (САР§иЬ®), мальтодекстрин и аскорбат натрия. Другая предпочтительная водная фаза содержит картофельный белок (АЬВЦКЕХ®), мальтодекстрин 20 и аскорбат натрия. Выбранные компоненты можно растворить в воде по любой обычной технологии, предпочтительно перемешиванием. Смесь пердпочтительно гомогенизируют до тех пор, пока она не станет однородной и без комочков. Предпочтительно гомогенизацию осуществляют при температуре от примерно 50 до примерно 75°С. Затем конечную вязкость полученной водной фазы можно отрегулировать до нужной вязкости, предпочтительно от примерно 250 до примерно 450 сП, предпочтительнее от примерно 300 до примерно 400 сП, даже предпочтительнее до примерно 385 сП.
Эмульсию можно получить эмульгированием неводной композиции и водной фазы любым способом, включая гомогенизацию, роторстаторный сдвиг, сдвиг под высоким давлением и кавитацию, высокоскоростные со\\!с5 или перемешивание при воздействии сдвига и их любую комбинацию. Объем и вязкость эмульсии можно регулировать предпочтительно добавлением воды после эмульгирования. Предпочтительно неводную и водную композиции эмульгируют гомогенизацией. Предпочтительно эмульсия не должна содержать какой-либо минерал, переходный металл или пероксид.
Как отмечалось выше, эмульсия, может быть включена или использована при получении других полезных композиций, в особенности инкапсулированных масел, например порошков, высушенных распылением. Как правило, инкапсулированное масло включает масляную композицию, содержащую витамин Ό3, 25-ОН Ό3 или то и другое, растворенные в масле, в количестве от примерно 3 до примерно 50 мас.% от общей массы масляной композиции. Инкапсулированное масло можно получить любым обычным способом, например высушивая эмульсию, описанную выше, любым обычным способом, включая распылительную сушку, сушку вымораживанием, сушку в ожиженном слое, сушку на полке, абсорбцию и их любую комбинацию. Предпочтительно инкапсулированное масло получают распылительной сушкой эмульсии, имеющей водную фазу, описанную выше, содержащую инкапсулирующий агент; параметры распылительной сушки диктуются физическими характеристиками, нужными для конечного инкапсулированного масла. Такие физические параметры включают размер частиц, форму и текучесть порошка и содержание воды. Предпочтительно масло находится в количестве менее примерно 30 мас.%, менее примерно 20 мас.%, менее примерно 10 мас.% или менее примерно 3 мас.% относительно общей массы инкапсулированного масла. Инкапсулированное масло должно иметь хорошую текучесть, и витамин Ό3 и/или 25-ОН Ό3 должны быть равномерно распределены в композиции. Удобно, когда инкапсулированное масло представляет собой порошок. К инкапсулированному маслу может быть добавлена любая другая подходящая добавка. Одной из таких добавок может быть добавка для повышения текучести, такая как диоксид кремния для повышения текучести инкапсулированного масла.
Дозировки.
Суточные дозировки.
Композиция по данному изобретению, где два активных ингредиента должны вводиться по отдельности, содержит витамин Ό3 или 25-ОН Ό3 в количестве от примерно 1 до примерно 50 мкг, предпочтительно от примерно 5 до 25 мкг. С другой стороны, одна суточная дозировка, имеющая как витамин Ό3, так и 25-ОН Ό3, содержит каждый активный ингредиент в количестве от примерно 1 до примерно 50 мкг, предпочтительно от примерно 5 до 25 мкг.
Дозировочное отношение витамина Ό3 к 25-ОН Ό3 может составлять от примерно 50:1 до примерно 1:50, предпочтительнее от примерно 25:1 до примерно 1:25 и даже предпочтительнее от примерно 6:1 до примерно 1:6.
- 5 018580
Многие отдельные дозировки могут быть упакованы в едином наборе (или контейнере). Например, набор может включать тридцать отдельных суточных дозировок обоих активных ингредиентов по отдельности (т.е. 60 отдельных дозировок) или объединенных (т.е. 30 дозировок, содержащих оба активных ингредиента). В набор могут быть включены инструкции для введения дозировок человеку.
Недельные дозировки.
Одна недельная дозировка содержит витамин Ό3 или 25-ОН Ό3 в количестве от примерно 7 до примерно 350 мкг и предпочтительно от примерно 35 до 175 мкг. С другой стороны, одна недельная дозировка может содержать как витамин Ό3, так и 25-ОН Ό3, каждый в количестве от примерно 7 до примерно 350 мкг и предпочтительно от примерно 35 до 175 мкг. Дозировочное отношение витамина Ό3 к 25-ОН Ό3 может составлять от примерно 50:1 до примерно 1:50, предпочтительнее от примерно 25:1 до примерно 1:25 и даже предпочтительнее от примерно 6:1 до примерно 1:6.
Ежемесячные дозировки.
Одна месячная дозировка содержит витамин Ό3 или 25-ОН Ό3 в количестве от примерно 30 до примерно 1500 мкг и предпочтительно от примерно 75 до 500 мкг. С другой стороны, одна месячная дозировка может содержать как витамин Ό3, так и 25-ОН Ό3, каждый в количестве от примерно 30 до примерно 1500 мкг и предпочтительно от примерно 75 до 500 мкг. Набор может включать одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать недельных или месячных дозировок.
Дозировочные отношения витамина Ό3 к 25-ОН Ό3 могут колебаться от 50:1 до примерно 1:50, предпочтительнее от примерно 25:1 до примерно 1:25 и даже предпочтительнее от примерно 6:1 до примерно 1:6.
Исследование у людей фармакокинетики введенной перорально высушенной распылением композиции с 25-ОН Ό3, высушенной распылением композиции с витамином Ό3 или с тем и другим начато для исследования их физиологических взаимодействий. В частности, представляют интерес формы их кривых зависимости реакции от дозы (которые показывают концентрации витамина Ό3 и 25-ОН Ό3 в кровотоке со временем, не достигается просто средняя или максимальная концентрация) и кинетика в стационарном состоянии. Что касается первого момента, важно исследовать изменение формы кривых зависимости реакции от дозы при воздействи как витамина Ό3, так и 25-ОН Ό3. Что касается второго момента, также необходимо исследовать их кинетику в стационарном состоянии, когда дозу дают реже, чем ежесуточно, поскольку это является предпочтительным режимом для групп, у которых может быть низкая податливость к ежедневным добавкам (таких как престарелые).
Следующие далее не являющиеся ограничительными примеры представлены для лучшего пояснения изобретения.
Примеры
Пример 1. Клинические испытания.
Композиция.
Высушенную распылением композицию с 25-ОН Ό3 получают в виде порошка. Коротко, 25-ОН Ό3 и ОЬ -α-токоферол растворяют в масле среднецепных триглицеридах и затем эмульгируют в водном растворе модифицированного крахмала, сахарозы и аскорбата натрия. Эмульсию распыляют в распылительной сушилке в присутствии диоксида кремния. Полученный порошок собирают, когда содержание воды (6ЭО) составляет менее 4%, и просеивают через сито 400 мкм. Порошок упаковывают и герметично закрывают в алюминиевых пакетах и затем хранят в сухой атмосфере при температуре ниже 15°С и используют в течение 12 месяцев со дня изготовления.
Получают три отдельные партии. Подробнее, получают основу, смешивая в течение 120 мин на производственной установке ΕΚΎΜΙΧ якорной мешалкой при 70°С в вакууме входящие в нее
17,30 кг воды (№В1);
13,460 кг модифицированного пищевого крахмала (СЛР§иЬ Н8);
3,270 кг сахарозы;
0,730 кг аскорбата натрия.
Масляную фазу получают, смешивая в течение 35 мин в реакторе с двойными стенками пропеллерной мешалкой при 82°С входящие в нее
0,550 кг масла ВЕК.ОЛВЕ8Т МСТ 60/40;
0,049 кг кальцифедиола (ΒΥ-Ό. И8Р);
0,183 кг ОЬ -α-токоферола.
Масляную фазу переносят в основу в производственной установке ΕΚΎΜΙΧ и предварительно эмульгируют ее внутренней коллоидальной мельницей (60 мин, 70°С). Предэмульсию пропускают через гомогенизатор высокого давления (20 мин). Эмульсию вязкостью 60-90 мП при 70°С переносят насосом высокого давления в головку распылителя. В качестве ожижающего агента в колонну подают диоксид кремния (8ΙΡΕΒΝΑΤ 320 Ό8). Параметры распыления и сушки приводятся ниже.
- 6 018580
Параметр Распыление Сушка
Позиция входного воздушного клапана Верх колонны Верх колонны
Подача воздуха через клапан ИООм-'/час 1400 м5/час
Температура воздуха на входе 170°С Нагреватель выключен
ΙΓΒ подачи воздуха через клапан 500 м'7час 500 м’/час
ΙΡΒ температуры воздуха на входе 65°С 50°С
Позиция выпуска воздуха Дно колонны Дно колонны
Рециркуляция тонкого порошка До1РВ До ΙΡΒ
Скорость подачи эмульсии 50 кг/час Подача эмульсии прекращена
Позиция для загрузки 8Ю2 Верх колонны Подача 8ίΟ2 прекращена
Скорость подачи 81О2 кислоты 100 г/час Подача 8Ю2 прекращена
В каждой из трех партий 25-ОН Ό3 получают в среднем 8,4 кг высушенного распылением порошка с содержанием 25-ОН Ό3 примерно 0,25%. Другими компонентами композиции являются модифицированный пищевой крахмал - 73,2%, сахароза - 17,6%, аскорбат натрия - 4,0%, среднецепные триглицериды 3,0%, диоксид кремния - 1,0% и ИЬ-а-токоферол - 1,0%.
Высушенную распылением композицию с витамином Ό3 получают в виде порошка. Коротко, витамин Ό3 и ИЬ-а-токоферол растворяют в масле среднецепных триглицеридах и затем эмульгируют в водном растворе модифицированного крахмала, сахарозы и аскорбата натрия. Эмульсию распыляют в распылительной сушилке в присутствии диоксида кремния. Полученный порошок собирают, когда содержание воды (БЭО) составляет менее 4%, и просеивают для удаления комков. Порошок хранят в сухой атмосфере при температуре ниже 15°С и используют в течение 12 месяцев со дня изготовления.
Клинические испытания.
Субъекты.
Набирают здоровых женщин в постклиматорическом периоде (возраст от 50 до 70 лет) с использованием информированного согласия и распределяют с использованием следующих критериев: сывороточный 25-гидроксивитамин Ό3 от 20 нмоль/л до 50 нмоль/л, индекс массы тела от 18 до 27 кг/м2, кровяное давление ниже 146/95 мм рт.ст., сывороточный кальций менее 2,6 нмоль/л, глюкоза натощак менее 100 мг/дл, высокоинтенсивные физические нагрузки не более трех раз в неделю, не лечатся от гипертензии, не используют в высоких дозах витамин Ό или кальцийсодержащую добавку или лекарственное средство, воздействующее на метаболизм костной ткани (например, бифосфонат, кальцитонин, модулятор эстрогеновых рецепторов, гормонозаместительную терапию, паратиреоидный гормон) и не посещают солнечные места во время исследования.
Субъектов произвольно распределяют в одну из семи групп лечения (т.е. суточную, недельную, болюса в виде отдельной дозы и в виде комбинированной дозы). В каждую группу включают пять субъектов. За ними наблюдают в течение четырех месяцев в Цюрихе, Швейцария, в зимний период.
Клинические исследования.
Исследуют фармакокинетические характеристики витамина Ό3 и 25-ОН Ό3. Исследуют эквимолярные количества обоих веществ. Схема приема основана на 20 мкг/сутки (или их эквиваленте в неделю) 25-ОН Ό3. В целях сравнения необходимо вводить эквимолярные количества или витамина Ό3 или 25ОН Ό3. Что касается витамина Ό3, то рассчитывают дозу, достаточную для преодоления изменчивости фона и предоставляют как эффективную дозу для участников испытания.
Один раз в сутки: 120 введений
1. 25-ОН Ό3 - 20 мкг
2. Витамин Ό3 - 20 мкг (800 МЕ)
Один раз в неделю: 16 введений
3. 25-ОН Ό3 - 140 мкг
4. Витамин Ό3 - 140 мкг (5600 МЕ)
Болюс: отдельное введение
5. 25-ОН Ό3 - 140 мкг
6. Витамин Ό3 - 140 мкг (5600 МЕ)
Болюс: комбинированное введение
7. Ό3 и 25-ОН Ό3 - 140 мкг (5600 МЕ) + 140 мкг
Твердые желатиновые капсулы, которые упаковывают в пузырьки, содержат или 20 мкг, или 140 мкг на капсулу высушенного распылением или витамина Ό3 или 25-ОН Ό3. Каждую дозировку принимают перорально за завтраком. Длительность исследования для групп Один раз в сутки и Один раз в
- 7 018580 неделю составляет четыре месяца. Субъекты, включенные в группу Болюс, потребляют перорально одну дозировку при втором посещении.
Концентрации 25-ОН Ό3 в плазме (например, максимальную и стационарную) определяют, получая образцы от субъектов в различное время после приема дозировки. Для целей скрининга и для установки базовых величин получают образец крови перед включением в исследование, и в клинической лаборатории измеряют количество витамина Ό3, 25-ОН Ό3, кальция, креатинина и глюкозы натощак в сыворотке. В понедельник недели 1 исследования в течение 24 ч оценивают фармакокинетику сывороточных витамина Ό3, 25-ОН Ό3 и 1,25-дигидроксивитамина Ό3; сывороточные маркеры (т.е. витамин Ό3, 25-ОН Ό3, кальций, кретинин, альбумин, РТН, СОТ, ОРТ, ЛЬР, триглицериды, НЭБ, БОБ, общий холестерин, ЬЛЬР и глюкозу натощак) и уриновые маркеры (т.е. кальций, креатинин и ΌΡΌ). Ежедневно берут образцы в остальные дни недели 1 и понедельник недели 2 для оценки сывороточных витамина Ό3 и 25-ОН Ό3, сывороточных маркеров (т.е. кальция, креатинина, альбумина) и уриновых маркеров (т.е. кальция, креатинина). Оценку продолжают в понедельник недель 3, 5, 7, 9, 11, 13 и 15. В понедельник недели 16 берут образцы для оценки фармакокинетики сывороточных витаминов Ό3, 25-ОН Ό3 и 1,25дигидроксивитамина Ό3; сывороточных маркеров (т.е. витамина Ό3, 25-ОН Ό3, кальция, креатинина, альбумина, РТН, СОТ, ОРТ, ЛЬР, триглицеридов, НОБ, БОБ, общего холестерина, ЬЛБР и глюкозы натощак) и уриновых маркеров (т.е. кальция, креатинина и ОРО).
Результаты.
Табл. 1 показывает маркеры резорбции костей дезоксипиридинолин (ОРО) и костноспецифическую щелочную фосфатазу (ВАР) после ежедневного и еженедельного лечения 25-ОН Ό3 (20 мкг в день; 140 мкг в неделю соответственно) и ежедневного и еженедельного лечения витамином Ό3 (20 мкг в день; 140 мкг в неделю соответственно). Длительность лечения составляет 4 месяца. Величины представляют собой средние значения по методу наименьших квадратов СБМ (обобщенная линейная модель), вычисленные для базовых маркеров резорбции костной ткани, возраста и индекса массы тела для 25-ОН Ό3 и витамина Ό3.
Таблица 1
Маркеры резорбции костной ткани
Витамин 03, один раз в сутки/один раз в неделю 25-ОН ОЗ, один раз в сутки/один раз в неделю
ϋΡΟ (в ммоль/моль креатина) 9,8 8,2
ВАР (в МЕ/л) 76,5 74,7
Табл. 2 показывает относительное изменение маркеров резорбции костной ткани дезоксипиридинолина (ОРО) и костноспецифической щелочной фосфатазы (ВАР) после ежедневного и еженедельного лечения 25-ОН Ό3 (20 мкг в день; 140 мкг в неделю соответственно) по сравнению с ежедневным и еженедельным лечением витамином Ό3 (20 мкг в день; 140 мкг в неделю соответственно). Длительность лечения составляет 4 месяца. Величины представляют собой средние значения по методу наименьших квадратов СБМ (обобщенная линейная модель), приведенные в % улучшения, вычисленные для базовых маркеров костной ткани, возраста и индекса массы тела для 25-ОН Ό3 против витамина Ό3, приводятся в виде % редукции маркеров резорбции костной ткани после анализа повторных измерений в течение 13 визитов, вычисленных для базовых маркеров резорбции костной ткани, и времени для 25-ОН Ό3 против витамина Ό3.
Таблица 2
Маркеры резорбции костной ткани (изменение ν». один раз в сутки/один раз в неделю, витамин ϋ3, в %)
Один раз в сутки/Один раз в неделю, 25-ОН ОЗ
ОРО -17,0
ВАР -2,4
Данные показывают, что лечение один раз в сутки или один раз в неделю 25-ОН Ό3 неожиданно приводит к более заметной редукции маркеров резорбции костной ткани по сравнению с приемом идентичных доз витамина Ό3. После лечения 25-ОН Ό3 субъекты показывают более явную редукцию маркеров резорбции костной ткани по сравнению с прежним лечением и по сравнению с лечением витамином Ό3. Редукция дезоксипиридинолина (ОРО) и костноспецифической щелочной фосфатазы (ВАР) у субъектов, лечившихся 25-ОН Ό3, при сравнении с лечением витамином Ό3 составляет 17,0 и 2,4% соответственно, результативная величина, которая клинически релевантна и представляет значимое благоприятное действие во всех возрастных группах.
Редукция маркеров резорбции костной ткани, таких как дезоксипиридинолин (ОРО) и костноспецифическая щелочная фосфатаза (ВАР), показывает, что баланс между резорбцией костной ткани и образованием костной ткани сдвигается в сторону образования, которое в конечном счете приводит к приращению костной массы или по меньшей мере к сниженному уменьшению костной массы. Как вывод, лечение 25-ОН Ό3 неожиданно приводит к весьма эффективной редукции маркеров резорбции костной
- 8 018580 ткани по сравнению с витамином Ό3, что показывает, что образование костной ткани ячеистой структуры улучшается после лечения 25-ОН Ό3.
Табл. 3 показывает повышение уровней 25-ОН Ό3 в плазме после дозировки 140 мкг 25-ОН Ό3, дозировки 140 мкг витамина Ό или комбинированной дозировки 140 мкг 25-ОН Ό3 + 140 мкг витамина Ό. Образцы крови берут согласно указанному времени.
Таблица 3
Время (часы) 25-ОН ОЗ в плазме (изменение νβ. базового уровня в ммоль/л)
140 мкг 25-ОН ϋ3 140 мкг витамина ОЗ 140 мкг 25-ОН 03 + 140 мкг витамина 03
0 0,0 0,0 0,0
2 28,5 1,5 41,2
4 47,7 2,2 61,6
6 58,2 3,2 64,6
8 60,2 5,2 62,4
10 57,7 6,2 63,1
12 58,9 6,7 63,9
25 42,2 8,0 46,2
49 34,4 11,7 43,2
73 29,7 13,0 39,7
97 22,2 12,7 33,9
206 17,5 14,0 31,9
374 12,7 13,0 20,7
708 7,5 13,7 14,2
Как показано выше, имеет место синергичный отклик возрастания 25-ОН Ό в плазме после комбинированного введения 140 мкг 25-ОН Ό3 + 140 мкг витамина Ό3. Эффект является особенно явным в течение первых 6 ч. Более того, комбинированное введение дает длительное возрастание уровней 25-ОН Ό в плазме по меньшей мере на 30 нмоль/л с 2 и до 206 ч (т.е. до 8,5 дней или в течение 1 недели). После введения 140 мкг 25-ОН Ό3 возрастание уровней 25-ОН Ό в плазме по меньшей мере на 30 нмоль/л наблюдают только в период между 4-49 ч, в то время как возрастания данной величины после введения одних 140 мкг витамина Ό3 не наблюдают.
Следовательно, комбинированное введение 140 мкг 25-ОН Ό3 + 140 мкг витамина Ό3 дает два важных преимущества: оно приводит к быстрому и синергичному отклику возрастания 25-ОН Ό3 в плазме, и оно приводит к неожиданно резко выраженному и протяженному плато уровней 25-ОН Ό3 в плазме. Они являются особенно важными целями лечения недостатка витамина Ό: быстрая коррекция субоптимального статуса витамина Ό и долговременная и устойчивая концентрация в плазме для уверенности в достаточном снабжении всех тканей, зависимых от витамина Ό.
Лечение 25-ОН Ό3 редуцирует маркеры резорбции костной ткани более эффективно по сравнению с равной дозировкой витамина Ό3. Это приводит к более выраженному сдвигу баланса между резорбцией костной ткани и образованием костной ткани в сторону образования и, следовательно, к улучшенному здоровью костной ткани. Из-за синергичного возрастания уровней 25-ОН Ό3 в плазме после комбинированного введения 25-ОН Ό3 и витамина Ό3 образование костной ткани ускоряется даже в дальнейшем, что приводит к большему благоприятствованию для здоровья костной ткани.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ поддержания здоровья костной ткани и/или предупреждения или лечения остеопороза, рахита и остеопении, включающий введение человеку витамина Ό и 25-гидроксивитамина Ό3 (25-ОН Ό3).
  2. 2. Способ по п.1, в котором витамин Ό и 25-ОН Ό3 вводят по отдельности.
  3. 3. Способ по п.1, в котором витамин Ό и 25-ОН Ό3 вводят вместе.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором витамин Ό и 25-ОН Ό3 вводят один раз в сутки.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-3, в котором витамин Ό и 25-ОН Ό3 вводят один раз в неделю.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-3, в котором витамин Ό и 25-ОН Ό3 вводят один раз в месяц.
  7. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение человеку одного или нескольких дополнительных лекарственных средств против остеопороза.
  8. 8. Применение 25-ОН Ό3 и витамина Ό для изготовления комбинированного лекарственного средства для поддержания здоровья костной ткани и/или предупреждения или лечения остеопороза, рахита и остеопении.
EA201001286A 2008-02-13 2009-02-12 Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза EA018580B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851008P 2008-02-13 2008-02-13
US3167108P 2008-02-26 2008-02-26
US3692208P 2008-03-14 2008-03-14
US3692808P 2008-03-15 2008-03-15
PCT/EP2009/051639 WO2009101135A1 (en) 2008-02-13 2009-02-12 Combined use of 25-hydroxy-vitamin d3 and vitamin d3 for improving bone mineral density and for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001286A1 EA201001286A1 (ru) 2010-12-30
EA018580B1 true EA018580B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=40551383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001286A EA018580B1 (ru) 2008-02-13 2009-02-12 Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110039809A1 (ru)
EP (1) EP2240181A1 (ru)
JP (1) JP5509504B2 (ru)
KR (2) KR20100126376A (ru)
CN (2) CN101951919A (ru)
AU (1) AU2009214052B2 (ru)
BR (1) BRPI0907951A2 (ru)
EA (1) EA018580B1 (ru)
HK (1) HK1212210A1 (ru)
IL (1) IL207592A0 (ru)
MX (1) MX2010008906A (ru)
WO (1) WO2009101135A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
ES2593047T3 (es) 2006-02-03 2016-12-05 Opko Renal, Llc Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
DK2148684T3 (da) 2007-04-25 2013-04-22 Cytochroma Inc Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens
EP2762132A1 (en) 2007-04-25 2014-08-06 Cytochroma Inc. Controlled Release 25-Hydroxyvitamin D
US20110052707A1 (en) * 2008-02-12 2011-03-03 Neil Robert Buck Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
IT1393945B1 (it) * 2009-04-21 2012-05-17 Fidia Farmaceutici Composizioni comprendenti acido ialuronico, acido ialuronico solfatato, calcio e vitamina d3 nel trattamento delle malattie osteoarticolari e muscoloscheletriche
PT2552484T (pt) 2010-03-29 2020-04-03 Opko Ireland Global Holdings Ltd Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides
RU2498811C1 (ru) * 2012-04-19 2013-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Способ профилактики и лечения остеопороза и переломов костей и препарат для профилактики и лечения остеопороза и переломов костей
RU2497533C1 (ru) * 2012-04-19 2013-11-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Способ и препарат для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме)
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
DK3090638T3 (da) * 2015-04-20 2020-08-10 Bernd-Michael Löffler Kosttilskud til behandling af vitamin-d3-mangelsymptomer
TWI747893B (zh) 2016-03-28 2021-12-01 愛爾蘭商歐科愛爾蘭全球控股股份有限公司 維生素ｄ治療之方法
IL265515B (en) * 2016-09-23 2022-09-01 Quincy Bioscience Llc Preparations that include apoquerin and vitamin D and methods of using them
CN110338425A (zh) * 2018-04-08 2019-10-18 北京奥萨医药研究中心有限公司 一种防护骨质疏松的营养补充剂
CN108720025A (zh) * 2018-06-08 2018-11-02 唐飞 25-羟基维生素d3在食品中的应用
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
IT201900007202A1 (it) * 2019-05-24 2020-11-24 Pavia Farm S R L Composizione a base di vitamine liposolubili ad elevato assorbimento enterico
WO2022224001A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 Faes Farma, S.A. Universal dosage regime of 25-hydroxy vitamin d3
CN114088855B (zh) * 2021-11-16 2022-10-28 河南农业大学 一种肉鸡胫骨软骨发育不良早期诊断粪便生物标志物及其应用
CN117503708A (zh) * 2023-09-27 2024-02-06 济南维瑞医药科技开发有限公司 一种佝偻病患儿专用补钙剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170324A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-11 Jean-Claude Tritsch 25-Hydroxy Vitamin D3 compositions
US20070082089A1 (en) * 2003-09-22 2007-04-12 Stephanie Krammer Vitamin containing pet food compositions
WO2007059960A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Dsm Ip Assets B.V. Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve vitality of animals

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990009179A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Treatment of tibial dyschondroplasia
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US7050832B2 (en) * 2001-11-28 2006-05-23 Arraycomm Llc Variable diversity transmission in a radio communications system based on characteristics of a received signal
ES2392823T3 (es) * 2003-09-22 2012-12-14 Dsm Ip Assets B.V. Uso de compuestos de vitamina D
CN101242874A (zh) * 2005-08-18 2008-08-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 25－羟基维生素d3用于改善雄性动物生育力的用途
JP5303276B2 (ja) * 2005-10-12 2013-10-02 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー ２５−ヒドロキシビタミンｄ不足および欠乏を治療するための方法および製品
ES2593047T3 (es) * 2006-02-03 2016-12-05 Opko Renal, Llc Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170324A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-11 Jean-Claude Tritsch 25-Hydroxy Vitamin D3 compositions
US20070082089A1 (en) * 2003-09-22 2007-04-12 Stephanie Krammer Vitamin containing pet food compositions
WO2007059960A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Dsm Ip Assets B.V. Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve vitality of animals

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGUADO P. ET AL.: "The efficacy of two dosing regimens (daily coiecalciferol versus cyclical calcidiol) for the prevention of bone mass loss in postmenopausal women with Vitamin D insufficiency" JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH, AMERICAN SOCIETY FOR BONE AND MINERAL RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. Suppl. 1, 17 September 2006 (2006-09-17), page S306, ХР002502111 ISSN: 0884-0431 abstract *
BARGER-LUX M.J. ET AL.: "Vitamin D and its major metabolites: Serum levels after graded oral dosing in healthy men" OSTEOPOROSIS INTERNATIONAL, XX, XX, vol. 8, no. 3, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 222-230, XP002438418 abstract tables 2, 3 *
DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; February 2007 (2007-02), ROSSINI M. ET AL.: "[Rational and results of weekly treatment with calcidiol in postmenopausal and senile osteoporosis]" XP002526151 Database accession no. NLM17372582 abstract & MINERVA MEDICA FEB 2007, vol. 98, no. 1, February 2007 (2007-02), pages 53-68, ISSN: 0026-4806 *
ELLIOTT M.E. ET AL.: "The role of vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis" CLINICAL REVIEW IN BONE METABOLISM, HUMANA PRESS, US, vol. 2, no. 4, 1 December 2004 (2004-12-01), pages 373-388, XP009115858 ISSN: 1534-8644 Abstract page 378, column 2, paragraph 2 - page 379, column 2, paragraph 4 page 381, column 2, paragraph 2 *
HOLICK MICHAEL F.: "Optimal vitamin D status for the prevention and treatment of osteoporosis" DRUGS AND AGING, ADIS INTERNATIONAL LTD., NZ, vol. 24, no. 12, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 1017-1029, XP009115879 ISSN: 1170-229X abstract page 1021, column 1, paragraph 1 - page 1023, column 2, paragraph 2 page 1027 figure 1 *
ORWOLL E.S. ET AL.: "THERAPY OF SEVERE POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS WITH 25 HYDROXYVITAMIN D A TWO YEAR PLACEBO-CONTROLLED DOUBLE-BLINDED STUDY" CLINICAL RESEARCH, THOROFARE, NJ, US, vol. 34, no. 1, 1 January 1986 (1986-01-01), page 63A, XP009115914 ISSN: 0009-9279 abstract *
RECKER R.R. ET AL.: "Patient care of osteoporosis" CLINICS IN GERIATRIC MEDICINE, W.B. SOUNDERS CO., LONDON, GB, vol. 11, no. 4, 1 November 1995 (1995-11-01), pages 625-640, XP009115950 ISSN: 0749-0690 page 634, paragraph 2 *
STAMP T.С. ET AL.: "Comparison of oral 25-hydroxycholecalciferol, vitamin D, and ultraviolet light as determinants of circulating 25-hydroxyvitamin D". LANCET 25 JUN 1977, vol. 1, no. 8026, 25 June 1977 (1977-06-25), pages 1341-1343, XP002526420 ISSN: 0140-6736 abstract figures 1, 2 *
TALALAJ M. ET AL.: "EFFICIENCY OF PREVENTIVE TREATMENT OF GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS WITH 25-HYDROXYVITAMIN D3 AND CALCIUM IN KIDNEY TRANSPLANT PATIENTS" TRANSPLANTATION PROCEEDINGS, ORLANDO, FL, US, vol. 28, no. 6, 1 December 1996 (1996-12-01), pages 3485-3487, XP001052992 ISSN: 0041-1345 abstract page 3487 *
WHYTE M.P. ET AL.: "Rickets and osteomalacia" MEDICINE, vol. 33, no. 12, 1 December 2005 (2005-12-01), pages 70-74, XP025344242 ISSN: 1357-3039 [retrieved on 2005-12-01] page 72 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110039809A1 (en) 2011-02-17
EA201001286A1 (ru) 2010-12-30
IL207592A0 (en) 2010-12-30
CN104758301A (zh) 2015-07-08
KR20150103336A (ko) 2015-09-09
JP5509504B2 (ja) 2014-06-04
AU2009214052A1 (en) 2009-08-20
AU2009214052B2 (en) 2015-05-07
CN101951919A (zh) 2011-01-19
HK1212210A1 (en) 2016-06-10
EP2240181A1 (en) 2010-10-20
KR20100126376A (ko) 2010-12-01
JP2011512343A (ja) 2011-04-21
WO2009101135A1 (en) 2009-08-20
MX2010008906A (es) 2010-11-05
BRPI0907951A2 (pt) 2015-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018580B1 (ru) Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза
KR101579631B1 (ko) 25-하이드록시비타민 ｄ3에 의한 고혈당증 치료
JP5509503B2 (ja) ビタミンｄと２５−ヒドロキシビタミンｄ３の組み合わせ
KR101561717B1 (ko) 인간의 근육 생리에 영향을 미치는 25-하이드록시-비타민 ｄ3의 용도
MX2010008896A (es) Tratamiento de hipertension con 25-hidroxi-vitamina d3.
US20110052707A1 (en) Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
JPH0474332B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM