EA017554B1 - 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α2С АНТАГОНИСТОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ - Google Patents

2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α2С АНТАГОНИСТОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Download PDF

Info

Publication number
EA017554B1
EA017554B1 EA201070169A EA201070169A EA017554B1 EA 017554 B1 EA017554 B1 EA 017554B1 EA 201070169 A EA201070169 A EA 201070169A EA 201070169 A EA201070169 A EA 201070169A EA 017554 B1 EA017554 B1 EA 017554B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dioxin
dihydrobenzo
alkyl
ylmethyl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201070169A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070169A1 (ru
Inventor
Дэвид Дин Белл
Патрик Хольм
Арто Карльялайнен
Арто Толванен
Герд Вольфарт
Петтери Руммакко
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39884455&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017554(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201070169A1 publication Critical patent/EA201070169A1/ru
Publication of EA017554B1 publication Critical patent/EA017554B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы Iгде X, Z, R-Rи m имеют значения, определенные в формуле изобретения, проявляют α2C антагонистическую активность и, таким образом, являются применимыми для лечения заболеваний и состояний периферической и центральной нервной системы.

Description

Настоящее изобретение относится к фармакологически активным 3-замещенным 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)азациклам или их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве антагонистов а2С.
Предпосылки создания изобретения
Широкоизвестным и общепринятым в данной области техники является то, что соединения, проявляющие α-адренергическую активность, могут быть использованы для лечения широкого разнообразия заболеваний и состояний периферической нервной системы и центральной нервной системы (ЦНС).
На основании фармакологического принципа а-адренергические рецепторы могут быть разделены на а1 и а2 адренорецепторы, каждый из которых дополнительно может быть разделен на подтипы. У человека были обнаружены три генетически кодированных подтипа, а именно а2А, а2В и а2С адренорецепторы. Четвертый фармакологически определенный подтип, а именно α2Ό адренорецептор, известен у некоторых других млекопитающих и грызунов. Он соответствует генетически определенному а2А адренорецептору.
Подтипы адренорецептора а2 имеют различное распределение в тканях и функциональные роли. Например, в то время как а2А адренорецепторы широко представлены в различных тканях, а2С адренорецепторы концентрируются в ЦНС и, очевидно, играют роль в модуляции специфических ЦНСопосредованных поведенческих и физиологических ответов.
В данной области техники известны некоторые соединения, которые являются неспецифическими для любых из вышеупомянутых подтипов а2, и некоторые соединения, которые являются специфическими для определенных подтипов а2. Например, атипамезол, раскрытый в ЕР 183492 А1 (соединение XV на стр. 13), представляет собой неспецифический а2 антагонист. Соединения, которые представляют собой селективные антагонисты для подтипа а2С и являются подходящими для лечения психического расстройства, например расстройства высшей нервной деятельности, вызванного стрессом, раскрыты в И8 5902807. Такими соединениями являются, например, МК-912 и ВАМ-1303. Производные имидазола, обладающие агонистической активностью к а2В или 2В/2С адренорецепторам, раскрыты в νθ 99/28300. Производные хинолина, подходящие в качестве а2 антагонистов, раскрыты в νθ 01/64645 и νθ 2004/067513. Производные арилхинолизина, подходящие в качестве а2 антагонистов, раскрыты в νθ 03/082866.
В целях возможности уменьшения риска неблагоприятных явлений во время лечения будет желательной увеличенная селективность а2 антагонистов. Например, использование неселективных а2 антагонистов характеризуется побочными эффектами, такими как повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений, секреции слюны, желудочно-кишечной секреции и тревога. Также будет желательной увеличенная активность а2С антагонистов в целях возможности снижения необходимой дозы.
Как известно, 3-замещенные 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)азациклы, 1-(6-третбутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин, 1 -(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин, 1 -[ 1-(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-
2-ил)этил]-3,5-диметилпиперидин, 1 -(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин,
1-(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3-диметилпиперидин, 1 -(6-трет-бутил-2,3дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3-диметилпиперидин, 1 -(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин, 1-(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метилпиперидин и 1 -[ 1 -(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этил]-3,5-диметилпиперидин раскрыты в νθ 90/02122. Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-4-оксопиперидин-3карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-4гидрокси-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты раскрыты в И8 4957928. 2-(2,3Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-6,7-диметокси-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 2-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин раскрыты в ΌΌ 250930 А1. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин раскрыт в 1. Отд. С11сш.. 26 (1961) 339. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил-3-(3-трифторметилфенил)пирролидин раскрыт в И8 3644414.
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление дополнительных а2С антагонистов, которые могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний периферической или центральной нервной системы, где а2С антагонисты показаны как полезные. Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление дополнительных соединений, используемых в качестве а2С антагонистов при лечении млекопитающих. Кроме того, предоставляются фармацевтические композиции, содер
- 1 017554 жащие соединения по настоящему изобретению.
а2 антагонисты по настоящему изобретению имеют улучшенную селективность к а2С подтипу адренорецепторов и/или увеличенную активность.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым а2С антагонистам, имеющим общую формулу I
К2 В2 Е3 к3
К3 где X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
Ζ представляет собой -[С(К4)2]П- или одинарную связь;
Κι представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, галоген(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, СЫ, Ν02, ΝΗ2, моно- или ди(С1С6)алкиламино или карбокси;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Η;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Η;
К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Η, гидрокси, (С1-С6)алкил;
К5 представляет собой Η или гидрокси;
или К4 и Κ5, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
К6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) Κ9;
Κ7 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или (С1С6)алкокси-(С=О)-;
или К4 и Κ7, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
К8 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1С6)алкил, гидрокси(С=О)-(С1-С6)алкокси, гидрокси(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С=О)-(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, гидрокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-(С=О)-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-О(О=8=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=8=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, СЫ, (Κ10)2Ν-, (К10)2Ы-(С1С6)алкил, (К10)2Ы-(С=О)-, карбокси, К11-(О=8=О)-, К11-(О=8=О)-О- или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси;
или К4 и Κ8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное фенильное кольцо, где указанное фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)- или (С1-С6)алкокси-(С=О)-;
или К4 и Κ8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где указанное карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)- или оксо;
К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-О-, (С1-С6)алкил(С=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси (С=О)-(С1-С6)алкокси, гидрокси(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С=О)-(С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, СЫ, (Κ10)2Ν-, (К10)2Ы-(С1-С6)алкил, (К10)2Ы-(С=О)-, карбокси, Κ11(О=8=О)- или К11-(О=8=О)-О-;
или К9 и Κ9, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатом(а), выбранных из О и 8, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)- или (С1-С6)алкокси(С=О)-;
- 2 017554
Κιο представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К11 представляет собой, независимо в каждом случае, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С6)алкил;
т равно 0, 1 или 2 и η равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что соединение не представляет собой 1-(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-
2-илметил)-3,5-диметилпиперидин, 1 -(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин, 1 - [ 1 -(7 -трет-бутил-2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)этил]-3,5 -диметилпиперидин, 1 - (2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин, 1 -(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3-диметилпиперидин, 1 -(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3-диметилпиперидин, 1-(7-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин, 1-(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин, метиловый эфир 1(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-(2,3дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карбоновой кислоты, метиловый эфир 1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-4-гидрокси-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карбоновой кислоты, 2-(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил-3 -(3-трифторметилфенил)пирролидин.
В возможной подгруппе соединений формулы I Ζ представляет собой -[С(К4)2]П- и η равно 1.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I η равно 2.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I Ζ представляет собой одинарную связь.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I В4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, гидрокси или (С1-С6)алкил.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I т равно 0.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I т равно 1.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I К| представляет собой гидрокси, (С1С6)алкил или галоген.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой С(Я5)(В6).
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I К представляет собой Н.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I К6 представляет собой фенил, замещенный 1 заместителем К9; и
К представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (Κ1ο)2Ν-.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой С(К7)(В8).
В другой возможной подгруппе соединений формулы I К7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I К представляет собой гидрокси(С1С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил.
В другой возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой С(Я5)(В6) или С(К7)(В8);
Ζ представляет собой -[С(К4)2]П- или одинарную связь;
К представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, фенил(С1-С6)алкокси или ΝΟ2;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, гидрокси или (С1-С6)алкил;
К представляет собой Н;
или К4 и К5, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
К представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) К,;
К представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или (С1С6)алкокси-(С=О)-;
или К4 и К7, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
К представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-(С1С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С=О)-(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил, гидрокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (Сг-С6)алкил-(С=О)-8-(С1 С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=8=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, ΟΝ, (^^-(СгСДалкил, (Β10)2Ν(С=О)-, карбокси или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси;
- 3 017554 или К4 и К8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное фенильное кольцо, где указанное фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси(С=О)-;
или Кд и К8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, где указанное карбоциклическое кольцо является незамещенным;
К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С=О)-, (С1-С6)алкил(С=О)-О-, гидрокси(С=О)-(С1-С6)алкокси, СЫ, (Κ10)2Ν-, (К10)2Ы-(С=О)-, К11-(О=8=О)- или К11-(О=8=О)-О-;
или К9 и К9, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатом(а), выбранных из О, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным;
К10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н,
К11 представляет собой, независимо в каждом случае, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С6)алкил;
т равно 0, 1 или 2 и η равно 1 или 2.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
Ζ представляет собой -[С(К4)2]П-;
К1 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил или галоген;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К5 представляет собой Н;
К6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) К9;
К7 представляет собой (С1-С6)алкил;
К8 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил;
К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (Κ10)2Ν-;
К10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, т равно 0 или 1;
η равно 1.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
Ζ представляет собой одинарную связь;
К1 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил или галоген;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
К5 представляет собой Н;
К6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) К9;
К7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К8 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил;
К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (Κ10)2Ν-;
К10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, т равно 0 или 1;
η равно 1.
В дополнительно возможной подгруппе соединений формулы I соединение представляет собой 1(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -фенилпиперидин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(2-метоксифенил)пиперидин,
3-(4-хлорфенил)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(3-метоксифенил)пиперидин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -η-толилпиперидин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиперидин,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -о-толилпиперидин,
- 4 017554
4-[1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол,
1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(З-фторфенил)пиперидин,
3-[1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол,
2- [1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин-НС1, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(4-фторфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -трифторметилфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(4-трифторметилфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин-НС1, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-метоксифенил)пиперидин, (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол, (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол-НС1, (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенил)метанол,
3- {(8)-1-[(К*)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый эфир уксусной кислоты-НС1,
2- (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)этанол,
3- (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропан-1-ол, 3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый эфир триф- торметансульфоновой кислоты, (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусную кислоту,
3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}бензонитрил,
3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин, 3-[(К*)-1 -((8)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенол, (5)-2-[(К*)-3 -(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-ол, 3-[(К*)-1-((8)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол, (8)-3-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ол, 3-[{К*)-1-((8)-8-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]фенол, (8)-3-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол, (К*)-3-[1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метанол,
2- (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин,
2- (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)декагидроизохинолин, этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метанол, этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин-3 -ил]метанол, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметил-3 -метилпиперидин,
1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -этоксиметил-3 -метилпипери2-илметидин,
3- хлорметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин,
2- [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]пропан-2-ол, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(1-метокси-1 -метилэтил)-3 -метилпиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -гидроксиметил-3 -метилпиперидин-4-ол, 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир уксусной кислоты,
1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин-3 -илметиловый эфир метансульфоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3 -ил]метанол,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -этил-3 -метоксиметилпиперидин,
- 5 017554
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметоксиметил-3-метилпиперидин,
1-[1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3-ил] этанон,
1- [1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3-ил] этанол,
3-аллилоксиметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин,
2- [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-илметокси]этанол,
3- аллилоксиметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин, этиловый эфир 3-аллил-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, [3 -аллил-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] метанол,
3-аллил-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметилпиперидин,
3-аллил-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этоксиметилпиперидин,
1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метил-3 -(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиперидин,
2- [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметокси]этанол, этиловый эфир [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]уксусной кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]этанол,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(2-метоксиэтил)пиперидин, амид 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты,
1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбонитрил, С-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метиламин,
1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ол, метиловый эфир 2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8карбоновой кислоты, [2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил]метанол, этиловый эфир (8)-1 -((К)-2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-карбонил)-3 -метилпиперидин-3 карбоновой кислоты, (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3 -карбоксилат лития, {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -ил}метанол,
2- {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси}этанол,
Ό-тартрат 2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси}этанола, (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-метоксиэтоксиметил)-3-метилпиперидин, (8)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -метил-3 -(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиперидин, (8)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -илметиловый эфир метансульфоновой кислоты,
8-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметил}овый эфир тиоуксусной кислоты,
2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметилсульфанил}этанол, трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-
3-илметокси [уксусной кислоты, {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -илметокси}ацетат натрия,
2- [(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметокси] этанол, этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-фторпиперидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -фторпиперидин-3-ил] метанол, этиловый эфир (8)-1- [(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты, [(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанол, (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3 -метилпиперидин, (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3 -метилпиперидин-НС1, (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4]-диоксин-2-ил)метил]-3 -метоксиметил-3 -метилпиперидин,
3- {(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениламин, оксалат (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил[фенола, (8)-2-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол, 1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(2-метоксифенил)пирролидин, (8)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторэтоксиметил)-3-метилпиперидин-НС1, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторметоксифенил)пиперидин,
- 6 017554 метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-ил]метанол,
2-[1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пирролидин-3-илметокси] этанол, метиловый эфир 1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпирролидин-3-ил] метанол,
2- [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-илметокси]этанол, (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3-метилпирролидин или
3- [(К)-1-((8)-7-нитро-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что в соединениях формулы I, если заместители К9 и К9, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, то указанное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо может иметь дополнительные ненасыщенные связи в дополнение к ненасыщенной связи между атомами углерода кольца, к которым присоединены указанные заместители.
Термины, используемые в данном описании, имеют значения, указанные ниже. Термин по меньшей мере один, используемый в значениях ниже, относится к одному или нескольким значениям, таким как один. Например, термин по меньшей мере один галоген относится к одному или нескольким галогенам, таким как один галоген.
Термин гидрокси, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к -ОН-группе.
Термин (С1-С6)алкил, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атом(ов) углерода. Примеры, представляющие (С1-С6)алкил, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил.
Термин (С1-С6)алкокси, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к (С1-С6)алкильной группе, которая, как определено в данном описании, присоединена к исходному фрагменту молекулы через атом кислорода. Примеры, представляющие (С1-С6)алкокси, включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 3-метилбутокси и н-гексокси.
Термин гало или галоген, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин галоген(С1-С6)алкил, используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в данном описании, присоединенному к исходному фрагменту молекулы через (С1-С6)алкильную группу, как определено в данном описании. Если имеется несколько галогенов, то галогены могут быть одинаковыми или различными.
Примеры, представляющие галоген(С1-С6)алкил, включают, но не ограничиваются ими, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 3-бромпропил и 2-хлорпропил.
Термин фенил(С1-С6)алкокси, используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одной фенильной группе, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через группу (С1С6)алкокси, как определено в данном описании. Примеры, представляющие фенил(С1-С6)алкокси, включают, но не ограничиваются ими, фенилметокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси.
Термин амино, используемый в данном описании как часть другой группы, относится к группе -ΝΗ2.
Термин моно(С1-С6)алкиламино, используемый в данном описании, относится к одной (С1С6)алкильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через аминогруппу, как определено в данном описании. Примеры, представляющие моно(С1С6)алкиламино, включают, но не ограничиваются ими, Ν-метиламино, Ν-этиламино и Ν-бутиламино.
Термин ди(С1-С6)алкиламино, используемый в данном описании, относится к двум (С1С6)алкильным группам, как определено в данном описании, присоединенным к исходному фрагменту молекулы через аминогруппу, как определено в данном описании. (С1-С6)алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры, представляющие ди(С1-С6)алкиламино, включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν-диметиламино и Ν,Ν-диэтиламино.
Термин карбокси, используемый в данном описании, относится к группе -СООН.
Термин (С2-С6)алкенил, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры, представляющие (С2-С6)алкенил, включают, но не ограничиваются ими, этенил и проп-2-енил.
Термин гидрокси(С1-С6)алкил, используемый в данном описании как таковой или часть другой группы, относится по меньшей мере к одной гидроксигруппе, как определено в данном описании, при
- 7 017554 соединенной к исходному фрагменту молекулы через (С1-С6)алкильную группу, как определено в данном описании. Примеры, представляющие гидрокси(С1-С6)алкил, включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил и 1-гидрокси-1-метилпропил.
Термин гидрокси(С2-Сб)алкенил, используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одной гидроксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через (С2-С6)алкенильную группу, как определено в данном описании. Примеры, представляющие гидрокси(С2-С6)алкенил, включают, но не ограничиваются ими, 1-гидроксиэтенил, 2-гидроксиэтенил и 1-гидроксипроп-2-енил.
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной группе (С1-С6)алкокси, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через (С1-С6)алкильную группу, как определено в данном описании. Если имеется несколько групп (С1-С6)алкокси, то группы (С1-С6)алкокси могут быть одинаковыми или различными.
Примеры, представляющие (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, включают, но не ограничиваются ими, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 1-метил-2пропоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил и 4-метоксибутил.
Термин (С2-С6)алкенилокси, используемый в данном описании как часть другой группы, относится к (С2-С6)алкенильной группе, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через атом кислорода. Примеры, представляющие (С2-С6)алкенилокси, включают, но не ограничиваются ими, этенилокси, проп-2-енилокси, буте-2-нилокси и гекс-3-енилокси.
Термин (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одной группе (С2-С6)алкенилокси, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через (С1-С6)алкильную группу, как определено в данном описании. Если имеется несколько групп (С2-С6)алкенилокси, то группы (С2-С6)алкенилокси могут быть одинаковыми или различными. Примеры, представляющие (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, включают, но не ограничиваются ими, проп-2-енилоксиметил и этенилоксиэтил.
Термин гидрокси(С1-С6)алкокси, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной гидроксигруппе, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через группу (С1-С6)алкокси, как определено в данном описании. Примеры, представляющие гидрокси(С1-С6)алкокси, включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметокси, дигидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидроксибутокси и 2-гидрокси-1-метилэтокси.
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной группе (С1-С6)алкокси, как определено в данном описании, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через группу (С1-С6)алкокси, как определено в данном описании. Группы (С1-С6)алкокси могут быть одинаковыми или различными. Примеры, представляющие (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, включают, но не ограничиваются ими, метоксиметокси, пропоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2,2-диметоксиэтокси, 1метил-2-пропоксиэтокси, 2-метоксипропокси и 4-метоксибутокси.
Термин галоген(С1-С6)алкокси, используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в данном описании, присоединенному к исходному фрагменту молекулы через группу (С1-С6)алкокси, как определено в данном описании. Если имеется несколько галогенов, то галогены могут быть одинаковыми или различными. Примеры, представляющие галоген(С1-С6)алкокси, включают, но не ограничиваются ими, фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-бромэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-бромпропокси, 2хлорпропокси и 4-хлорбутокси.
Термин оксо, используемый в данном описании, относится к группе =0.
Выражение соединения по изобретению, используемое в данном описании, относится к соединениям формулы I.
Фармацевтически приемлемые соли, например соли металлов и кислотно-аддитивные соли с органическими и неорганическими кислотами, известны в области фармацевтики. Примеры, представляющие фармацевтически приемлемые соли металлов, включают, но не ограничиваются ими, соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка. Примеры, представляющие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, включают, но не ограничиваются ими, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, ацетаты и оксалаты.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, если они являются подходящими, могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются традиционными в области фармацевтики и сохраняют фармакологические свойства в несвязанной форме.
Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или
- 8 017554 ароматических спиртов. Примеры, представляющие фармацевтически приемлемые сложные эфиры, включают, но не ограничиваются ими, метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, нбутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый и бензиловый сложные эфиры.
Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные геометрические изомеры, например Ζ- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), соединений, а также все возможные оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры, соединений. Кроме того, настоящее изобретение включает в свой объем как индивидуальные изомеры, так и любые их смеси, например рацемические смеси. Индивидуальные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходных веществ, или они могут быть разделены после получения конечного соединения в соответствии с традиционными способами разделения. Для разделения оптических изомеров, например энантиомеров, из их смеси могут быть использованы традиционные способы разделения, например фракционированная кристаллизация.
Соединения формулы I могут быть получены посредством разнообразных синтетических путей, аналогично или в соответствии со способами, известными в литературе, используя подходящие исходные вещества. Исходные вещества, изображенные ниже в формулах А, В, С и Ό, являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством синтетических путей, известных в литературе.
Подходящие исходные вещества, содержащие бензодиоксановый фрагмент, представляют собой соединения формул А и В
где К.1 и т определены выше и Ь представляет собой уходящую группу, например галоген, мезилат или тозилат.
2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-карбоновая кислота (формула А) является коммерчески доступной и может быть легко разделена на ее энантиомеры, как описано в Тейайебтоп: Акуттейу, 16 (2005) 1639. Соединения формулы В могут быть получены в соответствии с известными способами.
Подходящие исходные вещества, содержащие фрагмент азацикла, представляют собой подходящие замещенные пиперидины или гомопиперидины, а также в некоторых случаях пиридины. Такие соединения представляют собой соединения формул С, Ό и Е
где X и Ζ определены выше, К означает К6 или К8, определенные выше, и К' и К означают алкильные группы. Несмотря на то, что их формулы не показаны, гетероциклические кольца в соединениях формул С, Ό и Е могут содержать дополнительные подходящие заместители. Соединения формулы Е, имеющие два заместителя, присоединенных к одному и тому же атому углерода, могут быть получены, например, посредством а-алкилирования подходящих карбоксилатов пиперидина, как описано в Огс.|. Ьей., 7, (2005) 55, или посредством создания пиперидинового кольца из соответствующего предшественника с открытой цепью, например восстановлением подходящего алкилированного 2-цианоацетата. Сложноэфирная группа в соединениях формулы Е может трансформироваться в дальнейшем в широкое многообразие других функциональных групп.
Как правило, соединения формулы I могут быть получены аналогично или согласно схеме 1, где X и Ζ определены выше.
- 9 017554
Схема 1
ΗΝ ζ
(А)
Другой путь получения промежуточных амидов схемы 1, где Ζ представляет собой одинарную связь, осуществляется посредством реакции подходящего амина и подходящего итеконатного аналога, как описано в 1. Огд. Сйет., 26 (1961) 1519-1524.
Дополнительный путь получения соединений формулы I показан на схеме 2, где X, Ζ, Κι и т определены выше.
Схема 2
(В) (С)
Соединения формулы I, где К5 или К7 представляют собой Н, могут быть получены посредством Νалкилирования подходящих замещенных пиридинов с последующим восстановлением, как продемонстрировано на схеме 3, где Κι, т, Ь и Κ определены выше.
Схема 3
к к
Разделение соединений формулы I, которые представляют собой рацематы, может быть проведено, если это желательно, например, путем преобразования рацемического соединения в смесь его диастереомерных солей в результате реакции с оптически активной кислотой и последующего разделения диастереомеров кристаллизацией. Примеры, представляющие указанные оптически активные кислты, включают, но не ограничиваются ими, Ό-винную кислоту и дибензоил-Э-винную кислоту.
Специалист в данной области представляет себе, что любое исходное вещество или промежуточное соединение в реакциях, описанных выше, может быть защищено, если необходимо, способом, известным в технике. С любой защищенной функциональной группы защита может быть впоследствии снята способом, известным в технике.
Подразумевается, что пути синтеза, описанные выше, иллюстрируют получение соединений формулы I, и получение никоим образом не ограничивается ими, например, также имеются другие возможные способы синтеза, которые находятся в пределах обычных познаний специалиста в данной области.
Соединения формулы I могут быть преобразованы, если желательно, в форму их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с использованием способов, известных в технике.
Настоящее изобретение будет раскрыто более подробно с помощью следующих примеров. Примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.
Аббревиатуры: ДХМ - дихлорметан, ЭФЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин, ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид, ЕЮЛс - этилацетат, ФА - изопропанол, ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия, КТ - комнатная температура, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография.
Колоночную хроматографию выполняли на силикателе 60, полученном от Мегск, или использовали
- 10 017554 аппарат СотЫИакй вместе с колонками Ееб18ер, предоставленными Те1ебупе 18СО. Микроволновое нагревание выполняли с использованием микроволнового реактора Етгу Орйтщег от Рег§опа1 СйетМгу или микроволнового реактора 1шйа1ог 2.0 от Вю1аде. Структуры продуктов подтверждали данными 'Н ЯМР. Спектр измеряли на аппарате Вгикег Ауапсе 400. ЖХ-МС анализы выполняли с помощью \Уа1ег5 2690 ЛШапее НРЬС и одноквадрупольного масс-спектрометра \Уа1ег5 М1сгота88 Ζφ4000 с использованием ЕРИ.
Получение исходных веществ
3- (Пиперидин-3-ил)фенол-НВг может быть получен из 3-(3-метоксифенил)пиперидина, как описано в 1. Меб. Сйет., 24 (1981) 1475.
2-(Пиперидин-3-ил)фенол-НВг получали путем нагревания 3-(2-метоксифенил)пиперидина-НС1 (46 мг, 0,20 ммоль) с 48% НВг в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. После упаривания получали 61 мг указанного в заголовке соединения.
4- (Пиперидин-3-ил)фенол-НВг получали путем нагревания 3-(4-метоксифенил)пиперидин-НС1 (46 мг, 0,20 ммоль) с 48% НВг в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. После упаривания получали 53 мг указанного в заголовке соединения.
(Е*)-3-(3-метоксифенил)пиперидин получали кристаллографическим разделением с И-(-)-винной кислотой, как описано для аналогичного субстрата в ТеЕайебгоп Ьей., 35 (1994) 9063.
(Е*)-3-(пиперидин-3-ил)фенол-НВг или -НС1 получали из (Е*)-3-(3-метоксифенил)пиперидина способом, описанным выше для рацемата. Концентрированную НС1 можно использовать вместо 48% НВг.
(Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновую кислоту получали из коммерчески доступного рацемата, как описано в Те1гайебгоп: Акуттейу, 16 (2005) 1639.
(Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид может быть получен путем нагревания (Е)2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты при 70°С в присутствии избытка тионилхлорида в течение 1-8 ч. Может быть добавлено каталитическое количество ДМФА. Упариванием досуха получают указанное в заголовке соединение с высоким выходом.
(Е)-(7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты получали в четыре стадии из 5'-фтор-2'-гидроксиацетофенона в соответствии с аналогичными способами, описанными в литературе (1. Меб. Сйет., 30 (1987) 814 и И8 5935973).
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение А1. (Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(Е*)-3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А2. (Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
(Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (46 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к холодному раствору 3-(2-фторфенил)пиперидина-НС1 (50 мг, 0,23 ммоль) и ДХМ (1 мл). Добавляли триэтиламин (56 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 50 мин. Добавляли воду (1 мл) и водную фазу экстрагировали ДХМ (3x1 мл). Объединенные органические слои абсорбировали на диоксиде кремния. Смесь очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮЛс в качестве элюента. Первый элюированный диастереомер собирали с получением 24 мг А1 (ротамерная смесь).
!Н ЯМР (СОС1з): δ 1,63-1,73 (м, 1Н), 1,79-1,96 (м, 2Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 0,5Н), 2,80 (т, 0,5Н), 2,98-3,16 (м, 1,5Н), 3,20 (т, 0,5Н), 4,14-4,26 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 4,48-4,55 (м, 1Н), 4,67-4,75 (м, 1Н), 4,84-4,93 (м, 1Н), 6,78-7,06 (м, 7Н), 7,26-7,33 (м, 1Н).
Второй элюированный диастереомер собирали с получением 25 мг А2 (ротамерная смесь).
!Н ЯМР (СОС13): δ 1,60-1,76 (м, 1Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,62-2,71 (м, 0,7Н), 2,80 (т, 0,3Н), 2,98-3,35 (м, 2Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 4,65-4,74 (м, 1Н), 4,76-4,82 (м, 0,7Н), 4,86-4,93 (м, 0,3Н), 6,81-7,30 (м, 8Н).
Промежуточное соединение А3. (Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(Е*)-3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А4. (Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
(Е)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (46 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к холодному раствору 3-(3-фторфенил)пиперидина-НС1 (50 мг, 0,23 ммоль) и ДХМ (1 мл). Добавляли триэтиламин (56 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 50 мин. После водной обработки, как описано для промежуточного соединения А1, неочищенную смесь очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/Е1ОАс в качестве элюента. Первый элюированный диастереомер собирали с получением 29 мг А3.
!Н ЯМР (СИС13): δ 1,61-2,00 (м, 2Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,58-2,82 (м, 2Н), 3,04-3,12 (м, 0,7Н), 3,183,28 (т, 0,3Н), 4,10-4,25 (м, 2Н), 4,27-4,39 (м, 1Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 4,65-4,76 (м, 1Н), 4,84-4,90 (м, 1Н), 6,80-7,06 (м, 7Н), 7,26-7,33 (м, 1Н).
Второй элюированный диастереомер собирали с получением 19 мг А4.
!Н ЯМР (СИС13): δ 1,59-1,81 (м, 2Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,08-2,20 (м, 1Н), 2,61-3,30 (м, 3Н), 4,14-4,25
- 11 017554 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,48-4,57 (м, 1Н), 4,65-4,72 (м, 1Н), 4,77-4,83 (м, 0,7Н), 4,86-4,90 (м, 0,3Н), 6,807,09 (м, 7Н), 7,26-7,34 (м, 1Н).
Промежуточное соединение А5. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил] метанон.
Промежуточное соединение А6. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (46 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к холодному раствору 3-(4-фторфенил)пиперидина-НС1 (50 мг, 0,23 ммоль) и ДХМ (1 мл). Добавляли триэтиламин (56 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 50 мин. После водной обработки, как описано для промежуточного соединения А1, неочищенную смесь очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАе в качестве элюента. Далее первый элюированный диастереомер собирали с получением 37 мг А5.
Ή ЯМР (С0С1з): δ 1,60-2,00 (м, 3Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,56-2,81 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 0,6Н), 3,20 (т, 0,4Н), 4,13-4,24 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 1Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 4,65-4,74 (м, 1Н), 4,84-4,89 (м, 1Н), 6,70-6,95 (м, 4Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,15-7,24 (м, 2Н).
Второй элюированный диастереомер собирали с получением 20 мг А6.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,60-1,76 (м, 1Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,62-2,71 (м, 0,7Н), 2,80 (т, 0,3Н), 2,98-3,35 (м, 2Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 4,65-4,74 (м, 1Н), 4,76-4,82 (м, 0,7Н), 4,86-4,93 (м, 0,3Н), 6,81-7,30 (м, 8Н).
Промежуточное соединение А7. (В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-гидроксифенил) пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А8. (В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(3-гидроксифенил) пиперидин-1-ил]метанон.
Смесь (В)-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-карбоновой кислоты (5,06 г, 28,1 ммоль), толуола (25 мл) и тионилхлорида (6,68 мл, 56,2 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали и упаривали досуха. К упаренному, остатку добавляли толуол и упаривали досуха. Упаренный остаток в ТГФ (10 мл) медленно добавляли к смеси гидрохлорида (К*)-3(пиперидин-3-ил)фенола (5,0 г, 2 3,4 ммоль), карбоната калия (4,85 г, 35,1 ммоль), воды (16,5 мл) и ТГФ (33,5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, слои разделяли и органическую фазу промывали водным раствором №1С1. Органическую фазу упаривали досуха и упаренный остаток кристаллизовали из этилацетата с получением 6,79 г А7.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,60-1,97 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,62-2,76 (м, 2Н), 3,05-3,27 (м, 1Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 4,31-4,37 (м, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,86-4,89 (м, 1Н), 5,25 и 5,40 (2х с, 1Н), 6,71-6,94 (м, 7Н), 7,16-7,20 (м, 1Н).
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (475 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли к смеси 3-(пиперидин-3-ил)фенола-НВг (259 мг, 1,06 ммоль), триэтиламина (307 мг, 3,01 ммоль) и ДХМ (4 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли 1М НС1 (5 мл). Фазы разделяли и органическую фазу абсорбировали на диоксиде кремния. Смесь очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАе в качестве элюента. Фракции, содержащие второй элюированный диастереомер, собирали. Выделенный продукт (199 мг) представлял собой соединение, которое ацилировано как по амину, так и по фенолу. Сложноэфирную связь гидролизовали обработкой соединения двумя эквивалентами КОН в МеОН (5 мл) в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха, неочищенный продукт поглощали ЕЮАе (10 мл), промывали 1М К2СО3, сушили и упаривали досуха с получением 77 мг А8.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,59-1,95 (м, 3Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,61-3,30 (м, 3Н), 4,13-4,23 (м, 1Н), 4,31-4,39 (м, 1Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 4,65-4,71 (м, 1Н), 4,80-4,92 (м, 2Н), 6,65-6,98 (м, 7Н), 7,15-7,28 (м, 1Н).
Промежуточное соединение А9. (В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А10. (В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (44 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к смеси 3-(3-трифторметилфенил)пиперидина-НС1 (50 мг, 0,19 ммоль) и ДХМ (1 мл). Добавляли триэтиламин (54 мг, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1М НС1 (2 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу абсорбировали на диоксиде кремния и неочищенную смесь очищали методом флэшхроматографии, используя гептан/ЕЮАе в качестве элюента. Фракции, содержащие первый элюированный диастереомер, собирали с получением 30 мг А9.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,72-2,00 (м, 3Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,60-2,87 (м, 2Н), 3,06-3,16 (м, 0,7Н), 3,26 (т, 0,3Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 4,27-4,40 (м, 1Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 4,67-4,80 (м, 1Н), 4,84-4,91 (м, 1Н), 6,79-6,95 (м, 4Н), 7,40-7,56 (м, 4Н).
Второй элюированный диастереомер собирали с получением 19 мг А10.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,59-1,99 (м, 3Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 2,61-3,34 (м, 3Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,48-4,57 (м, 1Н), 4,65-4,72 (м, 1Н), 4,77-4,83 (м, 0,7Н), 4,86-4,90 (м, 0,3Н), 6,80-7,09 (м, 7Н), 7,26- 12 017554
7,34 (м, 1Н).
Промежуточное соединение А11. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А12. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (44 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл). Добавляли 3-(4-трифторметилфенил)пиперидин-НС1 (51 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламин. Смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1М НС1 (2 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу абсорбировали на диоксиде кремния и смесь очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие первый элюированный диастереомер, собирали с получением 21 мг А11.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,64-2,01 (м, 3Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,62-2,75 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 3,07-3,18 (м, 0,6Н), 3,26 (т, 0,4Н), 4,16-4,27 (м, 1Н), 4,26-4,40 (м, 1Н), 4,47-4,58 (м, 1Н), 4,67-4,77 (м, 1Н), 4,84-4,91 (м, 1Н), 6,77-6,99 (м, 4Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, 2Н).
Второй элюированный диастереомер собирали с получением 21 мг А12.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,59-1,97 (м, 3Н), 2,06-2,19 (м, 1Н), 2,59-3,36 (м, 3Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 4,33-4,40 (м, 1Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 4,65-4,75 (м, 1Н), 4,78-4,83 (м, 0,7Н), 4,86-4,93 (м, 0,3Н), 6,82-6,94 (м, 4Н), 7,277,46 (м, 2Н), 7,54-7,64 (м, 2Н).
Промежуточное соединение А13. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-метоксифенил) пиперидин-1-ил]метанон.
Промежуточное соединение А14. (К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(3-метоксифенил) пиперидин-1-ил]метанон.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (3,04 г, 15,3 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл). Добавляли (К*)-3-(3-метоксифенил)пиперидин (2,92 г, 15,3 ммоль) и триэтиламин (1,87 г, 18,36 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин смесь промывали водой (50 мл), 1М №ьСО3 (50 мл) и 1М НС1 (50 мл). После сушки (№ь8О3) и упаривания получали 5,12 г А13.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,58-1,99 (м, 3Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,58-2,82 (м, 2Н), 3,05-3,17 (м, 0,6Н), 3,203,29 (м, 0,4Н), 3,80 (с, 3Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 4,27-4,39 (м, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,65-4,77 (м, 1Н), 4,84-
4,90 (м, 1Н), 6,71-6,96 (м, 7Н), 7,23-7,30 (м, 1Н).
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (54 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл). Добавляли 3-(3-метоксифенил)пиперидин-НС1 (72 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (59 мг, 0,58 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч кислотной обработкой, как описано выше, получали неочищенный продукт, который очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАс в качестве элюента. Второй элюированный диастереомер собирали с получением 19 мг А14.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,57-1,99 (м, 3Н), 2,08-2,21 (м, 1Н), 2,60-3,31 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,17-4,25 (м, 1Н), 4,31-4,40 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 4,66-4,75 (м, 1Н), 4,77-4,85 (м, 0,7Н), 4,86-4,90 (м, 0,3Н), 6,787,01 (м, 7Н), 7,23-7,33 (м, 1Н).
Восстановление промежуточных соединений: общая методика.
Промежуточное соединение (А1-А14) растворяли в безводном ТГФ (с=0,1-0,5 М). Добавляли ВН3-ТГФ (1Мв ТГФ, 5-7 экв.) и смесь перемешивали при 60-90°С, используя микроволновое нагревание или масляную баню (время реакции от 20 мин вплоть до 16 ч). Образование амин-борановых комплексов регистрировали по ТСХ или ЖХ-МС. В баню со льдом добавляли охлажденную смесь 1М НС1 в большом избытке и смесь перемешивали при 40-60°С в течение 20 мин - 12 ч. Протекание гидролиза боранкомплексов регистрировали по ТСХ или ЖХ-МС. Смесь помещали на баню со льдом и добавляли твердый КОН или №ьСО3 до тех пор, пока смесь не станет щелочной. ТГФ удаляли выпариванием до или после добавления основания. Оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс или ДХМ. Органические фазы собирали, сушили (№ь8О3) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя градиент ЕЮАс/гептан, с добавлением 1% триэтиламина или без него, или кристаллизацией из подходящего растворителя.
Получение соединений по изобретению
Пример 1. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (500 мг, 2,18 ммоль) и 3-фенилпиридина (339 мг, 2,18 ммоль) в ксилоле (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения растворитель декантировали с получением неочищенной масляной соли пиридиния, которую растворяли в МеОН (5 мл). К охлажденной смеси добавляли малыми порциями №ВН4 (330 мг, 4 экв.). После перемешивания в течение 2 ч при КТ выпаривали МеОН, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс.
Сушкой (№ь8О4) и упариванием получали неочищенный продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СБС13): δ 2,36 (м, 1Н), 2,66-2,92 (м, 4Н), 3,40-3,55 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,30-4,45 (м, 2Н), 6,13 (м, 1Н), 6,80-6,95 (м, 4Н), 7,20-7,35 (м, 5Н).
Пример 2. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-фенилпиперидин.
- 13 017554
Воспроизводили вышеуказанную методику, за исключением того, что неочищенную соль пиридиния гидрировали в МеОН при нормальном давлении (6,5 ч, КТ), используя РЮ2 в качестве катализатора. После щелочной обработки неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
1Н ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,60-1,85 (м, 2Н), 2,11 (шир.д, 1Н), 2,05-2,28 (м, 2Н), 2,58 (ддд, 1Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,78-3,10 (м, 3Н), 3,92-4,05 (м, 1Н), 4,25-4,37 (м, 2Н), 6,77-6,90 (м, 4Н), 7,15-7,32 (м, 5Н).
Пример 3. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-(2-метоксифенил)пиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (34 мг, 0,15 ммоль), 3-(2-метоксифенил)пиперидина-НС1 (38 мг, 0,165 ммоль) и триэтиламина (41 мг, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 110-150°С в течение 90 мин. После упаривания досуха неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 12 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,82-1,90 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,90-3,02 (м, 1Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 3,21-3,33 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,96-4,04 (м, 1Н), 4,26-4,38 (м, 2Н), 6,80-6,95 (м, 6Н), 7,16-7,23 (м, 2Н).
Пример 4. 3 -(4-Хлорфенил)- 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (34 мг, 0,15 ммоль), 3-(4хлорфенил)пиперидина (38 мг, 0,165 ммоль) и триэтиламина (38 мг, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 110-150°С в течение 290 мин. После упаривания досуха неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮЛс в качестве элюента, с получением 36 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,63-1,83 (м, 2Н), 1,86-1,94 (м, 1Н), 2,06-2,24 (м, 2Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 4,26-
4,37 (м, 2Н), 6,78-6,91 (м, 4Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н).
Пример 5. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-(3 -метоксифенил)пиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (36 мг, 0,16 ммоль), 3-(3-метоксифенил)пиперидина-НС1 (36 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламина (40 мг, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140-150°С в течение 300 мин. После упаривания досуха неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 17 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,67-1,83 (м, 2Н), 1,89-1,96 (м, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,53-2,64 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,87 (м, 1Н), 2,91-3,02 (м, 1Н), 3,03-3,09 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,95-4,04 (м, 1Н), 4,28-4,38 (м, 2Н), 6,74-6,90 (м, 7Н), 7,22 (т, 1Н).
Пример 6. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-п-толилпиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксина (36 мг, 0,16 ммоль), 3-(4-метилфенил)пиперидина-НС1 (35 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламина (38 мг, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140-150°С в течение 9 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 20 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,38-1,50 (м, 1Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,23 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,91-3,00 (м, 1Н), 3,01-3,09 (м, 1Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 4,27-4,37 (м, 2Н), 6,79-6,90 (м, 4Н), 7,09-7,15 (м, 4Н).
Пример 7. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-(4-метоксифенил)пиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (35 мг, 0,15 ммоль), 3-(4-метоксифенил)пиперидина-НС1 (38 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламина (41 мг, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 3 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 18 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,33-1,45 (м, 1Н), 1,62-1,82 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 2,66-2,82 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 4,26-4,38 (м, 2Н), 6,80-6,93 (м, 6Н), 7,10-7,20 (м, 2Н).
Пример 8. 1 -(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-о-толилпиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксина (35 мг, 0,15 ммоль), 3-(2-метилфенил)пиперидина-НС1 (35 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламина (38 мг, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140-150°С в течение 12,5 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 29 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,72-1,90 (м, 3Н), 2,10-2,27 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,69-2,76 (м, 1Н), 2,90-3,11 (м, 3Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 4,28-4,37 (м, 2Н), 6,80-6,91 (м, 4Н), 7,08-7,24
- 14 017554 (м, 4Н).
Пример 9. 4-[1-(2,3- Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксина (47 мг, 0,20 ммоль), 4-(пиперидин-3-ил)фенола-НВг (53 мг, 0,20 ммоль) и КНСО3 (84 мг, 0,84 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 6,5 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент ДХМ и МеОН в качестве элюента, с получением 6 мг указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СО3ОП): δ 1,38-1,45 (м, 1Н), 1,67-1,90 (м, 3Н), 2,07-2,21 (м, 2Н), 2,56-2,79 (м, 3Н), 2,93-3,14 (м, 2Н), 3,89-3,96 (м, 1Н), 4,24-4,29 (м, 1Н), 4,39-4,39 (м, 1Н), 6,68-6,73 (м, 2Н), 6,76-6,84 (м, 4Н), 7,017,08 (м, 2Н).
Пример 10. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-(3 -фторфенил)пиперидин.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (340 мг, 0,48 ммоль), 3-(3-фторфенил)пиперидина (323 мг, 2,50 ммоль) и триэтиламина (455 мг, 4,50 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и Е1ОЛс в качестве элюента, с получением 213 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,64-1,83 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,79-2,89 (м, 1Н), 2,89-2,99 (м, 1Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,95-4,04 (м, 1Н), 4,28-
4,38 (м, 2Н), 6,80-6,98 (м, 6Н), 6,97-7,01 (м, 7Н), 7,21-7,29 (м, 1Н).
Пример 11. 3-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксина (54 мг, 0,24 ммоль), 3-(пиперидин-3-ил)фенола-НВг (60 мг, 0,23 ммоль) и КНСО3 (84 мг, 0,84 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 5,5 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент ДХМ и МеОН (1% триэтиламин) в качестве элюента, с получением 74 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,38-1,53 (м, 1Н), 1,68-1,84 (м, 2Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 2,06-2,24 (м, 2Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 4,26-
4,37 (м, 2Н), 6,78-6,91 (м, 4Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н).
Пример 12. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (54 мг, 0,24 ммоль), 2-(пиперидин-3ил)фенола-НВг (61 мг, 0,24 ммоль) и КНСО3 (84 мг, 0,84 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 5,5 ч. Смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент ДХМ и МеОН (1% триэтиламин) в качестве элюента, с получением 11 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,51-1,63 (м, 1Н), 1,69-1,87 (м, 3Н), 2,20-2,41 (м, 2Н), 2,57-2,75 (м, 2Н), 2,86-3,14 (м, 2Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 3,22-3,31 (м, 1Н), 3,88-3,95 (м, 1Н), 4,24-4,30 (м, 1Н), 4,31-4,39 (м, 1Н), 6,78-
6,91 (м, 4Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н).
Пример 13. (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(2-фторфенил)пиперидин.
(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3 -(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (10 мг, 0,0035 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 2,7 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,28-
4,37 (м, 2Н), 6,79-6,80 (м, 4Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 1Н).
Пример 14. (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторфенил)пиперидин.
(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (25 мг, 0,073 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 18 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,44-1,57 (м, 1Н), 1,61-1,82 (м, 2Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,11-2,17 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 2,68-2,76 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,01-3,08 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,964,06 (м, 1Н), 4,28-4,38 (м, 2Н), 6,79-6,92 (м, 4Н), 6,98-7,30 (м, 4Н).
Пример 15. (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -фторфенил)пиперидин.
(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (1,21 г, 3,51 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Получали 1,28 г неочищенного продукта.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,28-
4,37 (м, 2Н), 6,79-6,80 (м, 4Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 1Н).
Пример 16. (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин-НС1.
- 15 017554 (В*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин (1,28 г, 3,91 ммоль) обрабатывали большим избытком смеси 8% НС1/Е1ОАС и упаривали досуха. Неочищенную соль растворяли в кипящей смеси Е1ОАс/1РА. Осадок образовывался при охлаждении. Фильтрованием получали 657 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,28-
4,37 (м, 2Н), 6,79-6,80 (м, 4Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 1Н).
Пример 17. (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (19 мг, 0,056 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 11 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,38-1,49 (м, 1Н), 1,65-1,82 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,10 (м, 2Н), 3,94-4,04 (м, 1Н), 4,27-4,40 (м, 2Н), 6,767,04 (м, 7Н), 7,20-7,30 (м, 1Н).
Пример 18. (В*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(4-фторфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(В*)-3-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (20 мг, 0,058 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 16 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,64-1,82 (м, 2Н), 1,86-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,24 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, 1Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,95-4,08 (м, 1Н), 4,28-
4,38 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 4Н), 6,94-7,03 (м, 2Н), 7,16-7,23 (м, 2Н).
Пример 19. (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанон (20 мг, 0,058 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,35-1,43 (м, 1Н), 1,65-2,23 (м, 3Н), 2,05-2,22 (м, 2Н), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 2,92-3,00 (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 2Н), 6,81-
6,92 (м, 4Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,15-7,24 (м, 2Н).
Пример 20. (В*)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(В*)-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон (30 мг, 0,077 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 16 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,85 (м, 2Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,15-2,28 (м, 2Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,70-2,77 (м, 1Н), 2,84-2,99 (м, 2Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,98-4,04 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 6,786,90 (м, 4Н), 7,38-7,54 (м, 4Н).
Пример 21. (8 *)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(3-трифторметилфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3 -(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон (29 мг, 0,074 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 15 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,61-1,87 (м, 2Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 2,09-2,30 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,84-3,12 (м, 3Н), 3,94-4,07 (м, 1Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 6,78-6,96 (м, 4Н), 7,367,53 (м, 4Н).
Пример 22. (В*)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(В*)-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон (18 мг, 0,046 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 7,6 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,68-1,84 (м, 2Н), 1,80-1,98 (м, 1Н), 2,15-2,27 (м, 2Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,01-2,15 (м, 1Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 4,29-4,37 (м, 2Н), 6,78-
6,93 (м, 4Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,51-7,59 (м, 2Н).
Пример 23. (8 *)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(4-трифторметилфенил)пиперидин.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3 -(4-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон (13 мг, 0,033 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 6 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,39-1,53 (м, 1Н), 1,65-1,86 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,09-2,29 (м, 2Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 2,84-3,11 (м, 3Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,27-4,38 (м, 2Н), 6,78-6,95 (м, 4Н), 7,31-
7,38 (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 2Н).
Пример 24. (В*)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(3-метоксифенил)пи
- 16 017554 перидин.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[[К*)-3-(3-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метанон (21 мг, 0,059 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 7,0 мг указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СБС13): δ 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,69-1,82 (м, 2Н), 1,89-1,96 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 2Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,91-2,84 (м, 1Н), 3,02-3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 4,28-4,35 (м, 2Н), 6,73-6,92 (м, 7Н), 7,19-7,25 (м, 1Н).
Пример 25. (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-метоксифенил)пиперидин-НС1.
Неочищенный (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(3-метоксифенил)пиперидин (2,5 г) трижды обрабатывали смесью 8% НС1/Е1ОАс и упаривали досуха. После кристаллизации из горячей смеси Е1ОАс/1РА (10 мл/2,5 мл) получали 1,24 г указанного в заголовке соединения в виде почти белых кристаллов.
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 1,72-1,88 (м, 1Н), 1,93-2,22 (м, 3Н), 3,04-3,27 (м, 4Н), 3,39-3,56 (м, 2Н), 3,64-3,79 (м, 2Н), 3,99-4,08 (м, 1Н), 4,29-4,35 (м, 1Н), 4,29-4,40 (м, 1Н), 4,75-4,90 (м, 1Н), 6,84-6,94 (м, 4Н), 7,007,17 (м, 3Н), 7,34-7,43 (м, 1Н).
Пример 26. (8*)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(3-метоксифенил)пиперидин.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(8*)-3 -(3-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метанон (21 мг, 0,059 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Методом флэшхроматографии получали 7,0 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,38-1,52 (м, 1Н), 1,67-1,83 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,06-2,16, (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 1Н), 2,69-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,87 (м, 1Н), 2,94-3,01 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 4,27-4,37 (м, 2Н), 6,71-6,90 (м, 7Н), 7,18-7,27 (м, 1Н).
Пример 27. (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-ил]метанон (17,8 г, 54,7 ммоль) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике. Кристаллизацией из горячего Е1ОН получали 8,5 г указанного в заголовке соединения в виде почти белых кристаллов.
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 1,40-1,54 (м, 1Н), 1,71-1,82 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,59-2,74 (м, 2Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 2,99-3,14 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 4,24-4,31 (м, 1Н), 4,33-4,39 (м, 1Н), 6,596,63 (м, 1Н), 6,66-6,68 (м, 1Н), 6,69-6,74 (м, 1Н), 6,76-6,83 (м, 4Н), 7,06-7,12 (м, 1Н).
Пример 28. (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол-НС1.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3 -(3-гидроксифенил)пиперидин-1 -ил]метанон (200 мг, 0,615 ммоль) растворяли в ЕЮАс (4 мл). Добавляли избыток смеси 1М НС1/диэтиловый эфир. Осадок фильтровали с получением 172 мг желательной соли.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,52-1,62 (м, 1Н), 1,89-2,11 (м, 2Н), 2,35-2,53 (м, 1Н), 2,69-2,96 (м, 2Н), 3,10-3,21 (м, 1Н), 3,35-3,62 (м, 3Н), 3,89-4,00 (м, 1Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 4,20-4,32 (м, 1Н), 6,64-6,72 (м, 1Н), 6,807,01 (м, 7Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), 12,45 (шир., 1Н).
Пример 29. (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенил) метанол.
Метиловый эфир (К*)-3 -[ 1 -((В)-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-карбонил)пиперидин-3 -ил]бензойной кислоты.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорид (240 мг, 1,21 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли к охлажденной льдом смеси метилового эфира 3-(пиперидин-3-ил)бензойной кислоты (267 мг, 1,21 ммоль), триэтиламина (59 мг, 0,58 ммоль) и ДХМ (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при КТ смесь промывали 1М НС1 (10 мл) и 1М Ыа2СО3. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, упаривали досуха и остаток очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАс в качестве элюента. Первый элюированный диастереомер собирали с получением 98 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,72-2,02 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,65-2,89 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 0,6Н), 3,243,33 (м, 0,4Н), 3,92 (с, 3Н), 4,16-4,27 (м, 1Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 4,48-4,54 (м, 1Н), 4,68-4,76 (м, 1Н), 4,764,89 (м, 1Н) 6,79-6,99 (м, 4Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,90-7,73 (м, 2Н).
(3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенил)метанол.
Метиловый эфир ((К*)-3-[1-((В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонил)пиперидин-3-ил]бензойной кислоты (54 мг, 0,147 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли Ь1А1Н4 (26 мг, 0,680 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Медленно добавляли воду (1 мл), 1М ЫаОН (1 мл) и снова воду (1 мл). Смесь фильтровали через целит и упаривали. Методом флэшхроматографии, используя градиент гептан/ЕЮАс, получали 3,5 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 1,89-1,96 (м, 1Н), 2,17-2,26 (м, 2Н), 2,60-2,74 (м, 2Н), 2,59-2,75 (м, 2Н), 2,82-2,91 (м, 1Н), 4,06-4,14 (м, 1Н), 4,25-4,31 (м, 1Н), 4,32-4,30 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 6,75-6,85 (м, 4Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, 2Н).
Пример 30. 3-{(8)-1-[(К*)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый
- 17 017554 эфир уксусной кислоты-НС1.
Ацетилхлорид (58 мг, 0,74 ммоль) добавляли к раствору (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенола (198 мг, 0,608 ммоль) и триэтиламина (75 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 40 мин, промывали водой, сушили над Ыа28О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт обрабатывали избытком смеси Е1ОАс/НС1 и упаривали досуха.
Перекристаллизацией из горячей смеси ЕЮАс/ГРА получали 60 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 1,69-1,85 (м, 1Н), 1,91-2,18 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,05-3,36 (м, 4Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,64-3,86 (м, 1Н), 4,00-4,08 (м, 1Н), 4,25-4,42 (м, 1Н), 4,71-4,80 (м, 2Н), 6,84-6,94 (м, 4Н), 7,01-7,10 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,37-7,43 (м, 1Н).
Пример 31. 2-(3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3ил}фенокси)этанол.
(К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол (51 мг), К2СО3 (28 мг, 0,20 ммоль), 2-хлорэтанол и МеСЫ (2 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 80-105°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли и остаток поглощали ДХМ. Данный раствор промывали водой и 1М ЫаОН и упаривали досуха. Методом флэш-хроматографии (гептан/Е1ОАс) получали 3 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,69-1,84 (м, 2Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 2,58-2,74 (м, 2Н), 2,76-2,87 (м, 1Н), 2,98-3,16 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 3,89-3,97 (м, 2Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,244,31 (м, 1Н), 4,33-4,39 (м, 1Н), 6,76-6,88 (м, 7Н), 7,16-7,23 (м, 1Н).
Пример 32. 3-(3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-диридробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропан-1-ол.
(К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол (208 мг, 0,64 ммоль), К2СО3 (103 мг, 0,74 ммоль), 3-бром-1-пропанол (86 мг, 0,62 ммоль) и МеСЫ (5 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 105°С в течение 6 ч. Добавляли еще К2СО3 (103 мг) и 3бром-1-пропанол (86 мг) и нагревание продолжали в течение 2 ч.
Растворитель удаляли и остаток поглощали ДХМ. Этот раствор промывали водой и 1М ЫаОН и упаривали досуха. Методом флэш-хроматографии (гептан/Е1ОАс) получали 76 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 1,44-1,56 (М, 1Н), 1,64-1,84 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м, 1Н), 1,93-2,00 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 2Н), 2,59-2,74 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 1Н), 2,98-3,16 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 3,90-3,97 (м, 1Н), 4,024,09 (м, 2Н), 4,25-4,30 (м, 1Н), 4,32-4,38 (м, 1Н), 6,72-6,84 (м, 7Н), 7,14-7,22 (м, 1Н).
Пример 33. 3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
(К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол (1,77 г, 5,44 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) в инертной атмосфере. Добавляли триэтиламин (0,58 г, 5,71 ммоль) и смесь охлаждали до -30°С. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,61 г, 5,71 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали водой (2x10 мл) и упаривали досуха. Методом колоночной хроматографии, используя градиент ДХМ:МеОН в качестве элюента, получали 1,1 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,38-1,51 (м, 1Н), 1,65-1,84 (м, 2Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,11-2,28 (м, 2Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,83-3,09 (м, 3Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,26-4,38 (м, 2Н), 6,80-6,92 (м, 4Н), 7,087,18 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 1Н).
Пример 34. (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси) уксусная кислота.
К раствору (К*)-3-{ 1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенола (201 мг, 0,62 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли ЫаН (60% раствор в масле, 30 мг, 0,75 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем давали натреться до КТ и дополнительно перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли этилбромацетат (106 мг, 0,62 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли трет-бутоксид калия (69 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ и фильтровали. Осадок растворяли в безводном МеОН, раствор фильтровали и упаривали досуха с получением 170 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,33-1,46 (м, 1Н), 1,52-1,73 (м, 2Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 2,562,73 (м, 3Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,93-3,99 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 4,27-4,39 (м, 2Н), 6,59-6,64 (м, 1Н), 6,69-6,88 (м, 6Н), 7,11 (т, 1Н, 1=6,8 Гц).
Пример 35. 3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}бензонитрил.
Смесь 3 -{(К*)-1 -[(8)-1 -(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3 -ил}фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (51 мг, 0,11 ммоль), цианида трибутилолова (142 мг, 0,45 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (189 мг, 0,164 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) нагревали
- 18 017554 в микроволновом реакторе при 80°С в течение 80 ч. Твердый осадок отфильтровывали и смесь упаривали досуха. Остаток перерастворяли в ДХМ, фильтровали и дважды промывали 1М НС1. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О4) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, первоначально используя градиент ДХМ и МеОН, а затем используя градиент гептана и ЕЮАе в качестве элюента, с получением 2,8 мг указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,70-1,84 (м, 2Н), 1,89-1,94 (м, 1Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 2,61-2,75 (м, 2Н), 2,89-3,10 (м, 3Н), 3,93-3,98 (м, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1Н), 4,35-4,40 (м, 1Н), 6,76-6,84 (м, 3Н), 7,437,60 (м, 5Н).
Пример 36. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин.
3-Бензо [1,3] диоксол-5 -илпиридин.
Смесь 3,4-(метилендиокси)фенилбороновой кислоты (500 мг, 3,0 ммоль), 3-бромпиридина (290 мкл, 476 мг, 3,0 ммоль), 2М №ьСО3 (3,05 мл, 6,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль), ЕЮН (0,75 мл) и толуола (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Добавляли другую порцию 3,4-(метилендиокси)фенилбороновой кислоты (250 мг, 1,5 ммоль) и смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали дважды 1М НС1. Все водные фазы объединяли, подщелачивали 5М №ЮН и экстрагировали дважды ЕЮАе. Объединенные органические фазы сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали с получением 585 мг указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,08 (с, 2Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,99-8,03 (м, 1Н), 8,52 (дд, 1Н, 1=1,77, 4,80 Гц), 8,84 (дд, 1Н, 1=2,65, 0,88 Гц).
3-Бензо [1,3] диоксол-5 -илпиперидин-НС1.
3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпиридин (578 мг, 2,9 ммоль), гидрат РЮ2 (58 мг), метанол (20 мл) и концентрированную НС1 (2 мл) загружали в реакционную сосуд Парра и гидрировали (55 фунтов на кв. дюйм) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси ЕЮАс/ΙΡΑ с получением 226 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (С!УО1)): δ 1,71-1,91 (м, 2Н), 1,96-2,08 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 2,96-3,06 (м, 2Н), 3,32-3,46 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,73-6,83 (м, 3Н).
(3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидин-1-ил-(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметанон.
Смесь (В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты (167 мг, 0,93 ммоль), тионилхлорида (338 мкл, 551 мг, 4,63 ммоль) и безводного толуола нагревали при 95°С в течение 1,5 ч и затем упаривали досуха. Добавляли толуол и упаривание повторяли. Упаренный остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и медленно добавляли к холодному раствору (0°С) 3-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидина-НС1 (224 мг, 0,93 ммоль) и Э1РЕА (0,324 мл, 240 мг, 1,85 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч 45 мин при КТ. Добавляли воду, слои разделяли и органическую фазу промывали дважды 1М НС1 и насыщенным №1НСО3. Органическую фазу сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали с получением 290 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,56-1,77 (м, 2Н), 1,82-1,97 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,52-2,73 (м, 2Н), 2,85-3,25 (м, 1Н), 4,10-4,22 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,78-4,91 (м, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 6,64-6,97 (м, 7Н).
3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин.
(3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидин-1-ил-(Я)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметанон (285 мг, 0,77 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (2,5 мл) и 1М ВН3-ТГФ (3,10 мл, 3,10 ммоль) медленно добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при КТ и затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли воду, смесь подщелачивали 2,5М №ЮН и экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (25 мл) и медленно добавляли 5М НС1 (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ и затем при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, перерастворяли в ЕЮАс и промывали дважды 1М №2СО3 и водой. Объединенные органические фазы сушили (№28О4). фильтровали и упаривали досуха с получением 228 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,33-1,46 (м, 1Н), 1,63-1,82 (м, 2Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,05-2,21 (м, 2Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,66-2,81 (м, 2Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 2,98-3,07 (м, 1Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 6,72-6,76 (м, 2Н), 6,79-6,90 (м, 4Н).
Пример 37. 3 -[(К*)-1 -((8)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3ил]фенол.
1-[4-Бензилокси-2-((В)-1-оксиранилметокси)фенил]этанон.
К перемешиваемому раствору 1-(4-(бензилокси)-2-гидроксифенил)этанона (3,36 г, 13,9 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавляли №1Н (0,62 г, 15,5 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 30 мин и по каплям добавляли раствор (В)-оксиран-2-илметил-4-метилбензолсульфоната (3,17 г,
- 19 017554
13,9 ммоль) в ДМФА при КТ. Смесь медленно нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили добавлением воды (80 мл) и экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои экстрагировали дважды водным 1М NаОΗ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили Ыа28О4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии со смесью ЕЮАс/гептан (1:1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (2,64 г) в виде твердого вещества белого цвета.
1Η ЯМР (СБС13): δ 2,63 (с, 3Η), 2,76 (м, 1Η), 2,94 (т, 1Η), 3,39 (м, 1Η), 3,96 (дд, 1Η), 4,32 (дд, 1Η), 5,10 (с, 2Η), 6,52 (д, 1Η), 6,62 (дд, 1Η), 7,34-7,44 (м, 5Η), 7,84 (д, 1Η).
4-Бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси) фениловый эфир уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору 1-[4-бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фенил]этанона (1,62 г, 5,43 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (2,15 г) и твердый ЫаЫСО3 (3,24 г). Перемешивание продолжали при 40°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат однократно промывали 10% раствором ЫаЫ8О4, а затем дважды раствором ЫаЫСО3. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (1,34 г) был достаточно чистым для использования на следующей стадии.
1Η ЯМР (СБС13): δ 2,30 (с, 3Η), 2,71 (м, 1Η), 2,87 (т, 1Η), 3,30 (м, 1Η), 3,94 (дд, 1Η), 4,21 (дд, 1Η), 5,02 (с, 2Η), 6,54 (дд, 1Η), 6,64 (д, 1Η), 6,94 (д, 1Η), 7,33-7,42 (м, 5Η).
((8)-6-Бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанол.
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фенилового эфира уксусной кислоты (1,34 г, 4,26 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли водный 2М NаОΗ (2,45 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ, ТГФ удаляли при пониженном давлении и добавляли воду (50 мл). Затем водный раствор экстрагировали три раза ЕЮАс и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Ыа28О4) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт (1,07 г) использовали без очистки.
1Η ЯМР (СБС13): δ 1,96 (шир.с, 1Η), 3,80-3,91 (м, 2Η), 4,08 (м, 1Η), 4,11 (м, 1Η), 4,27 (дд, 1Η), 4,99 (с, 2Η), 6,50-6,54 (м, 2Η), 6,80 (д, 1Η), 7,30-7,42 (м, 5Η).
(К)-6-Бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору неочищенного ((8)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)метанола (1,65 г, 6,06 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,88 мл). Смесь охлаждали до 0°С и в реакционную смесь медленно по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,49 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем добавляли 10 мл водной 1М ΗΟ1. Смесь экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили Ыа28О4. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт (2,22 г) кристаллизовали из 1РА (15 мл), получая твердое вещество белого цвета (1,50 г).
1Η ЯМР (СБС13): δ 3,08 (с, 3Η), 4,11 (м, 1Η), 4,28 (д, 1Η), 4,42 (с, 3Η), 4,98 (с, 2Η), 6,51-6,55 (м, 2Η), 6,79 (д, 1Η), 7,31-7,42 (м, 5Η).
3-[(Κ*)-1 -((8)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]фенол.
К раствору (К)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (129 мг, 0,368 ммоль) и (К*)-3-(пиперидин-3-ил)фенола-ПВг (100 мг, 0,387 ммоль) в ацетонитриле добавляли твердый ΚΙ (40 мг) и ЫаЫСО3 (98 мг 1,162 ммоль). Смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 150°С в течение 1 ч. Твердый продукт отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и промывали дважды водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс/гептан) с получением желательного продукта (66,2 мг).
1Η ЯМР (СБС13): δ 1,42-1,49 (м, 1Η), 1,74-1,77 (м, 2Η), 1,91 (д, 1Η), 2,14-2,20 (м, 2Η), 2,59 (дд, 1Η), 2,68-2,73 (дд, 1Η), 2,79-2,85 (м, 1Η), 2,97 (д, 1Η), 3,13 (д, 1Η), 3,96 (дд, 1Η), 4,24-4,29 (м, 2Η), 4,96 (с, 2Η), 6,46 (дд, 1Η), 6,53 (д, 1Η), 6,66-6,80 (м, 4Η), 6,75 (1Н, м), 7,17 (т, 1Η), 7,30-7,42 (м, 5Η).
Пример 38. (8)-2-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ол.
К 10% раствору Рб/С (33 мг) в ЕЮАс (10 мл) добавляли 3-[(К*)-1-((8)-6-бензилокси-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол (66 мг, 0,125 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при нормальном давлении. Смесь затем фильтровали и упаривали с получением масла. После растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (40 мг).
1Η ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30-1,40 (м, 1Η), 1,53-1,69 (м, 2Η), 1,78 (д, 1Η), 2,04-2,11 (м, 2Η), 2,56 (м, 2Η), 2,61-2,67 (м, 1Η), 2,90 (дд, 2Η), 3,89 (дд, 1Η), 4,21-4,26 (м, 2Η), 6,20-6,25 (м, 2Η), 6,57-6,68 (м, 4Η), 7,06 (т, 1Η), 8,90 (с, 1Η), 9,21 (с, 1Η).
Пример 39. 3 -[(Κ*)-1 -((8)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3ил]фенол.
1-[5-Бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фенил]этанон.
К перемешиваемому раствору 1-(5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанона (3,0 г, 12,4 ммоль) в без
- 20 017554 водном ДМФА (15 мл) добавляли ΝαΗ (0,55 г, 13,6 ммоль). Смеси давали перемешиваться при КТ в течение 30 мин и затем нагревали до 60°С. Раствор (К)-оксиран-2-илметил 4-метилбензолсульфоната (2,83 г, 12,4 ммоль) в ДМФА добавляли по каплям при 60°С в течение 1 ч. Затем перемешивание продолжали при 60°С в течение 3 ч. Охлажденную реакцию гасили добавлением воды (80 мл) и экстрагировали три раза Е1ОАс. Объединенные органические слои экстрагировали дважды водным 1М ΝαΟΗ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили №128О4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии со смесью Е1ОАс/толуол в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (2,35 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОС13): δ 2,67 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 3,37-3,40 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,32-7,43 (м, 6Н).
5-Бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фениловый эфир уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору 1-[5-бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фенил]этанона (1,0 г,
3,36 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (1,24 г) и твердый ЫаНСО3 (3,24 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Смесь фильтровали и фильтрат промывали однократно 10% раствором ЫаН8О4 и затем дважды раствором №1НСО3. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,55 г) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без очистки.
Ή ЯМР (СОС13): δ 2,32 (с, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 3,29-3,30 (м, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,33-7,42 (5Н, м).
((8)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метанол.
К перемешиваемому раствору 5-бензилокси-2-((К)-1-оксиранилметокси)фенилового эфира уксусной кислоты (0,5 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный 2М ЫаОН (1,04 мл). После перемешивания в течение ночи при КТ ТГФ удаляли при пониженном давлении и добавляли воду (20 мл). Водный раствор затем дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт (0,45 г) использовали без очистки.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,89 (т, 1Н), 3,83-3,91 (м, 2Н), 4,06 (дд, 1Н), 4,23-4,28 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,26-7,41 (м, 5Н).
(К)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты. Получали согласно методике, описанной выше для (К)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-
2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты.
Ή ЯМР (СОС13): δ 3,07 (с, 3Н), 4,07 (дд, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,44-4,49 (м, 3Н), 4,99 (с, 2Н), 6,51-6,54 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 7,32-7,37 (м, 5Н).
3-[(К*)-1 -((8)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]фенол.
Получали согласно методике, описанной выше для 3-[(К*)-1-((8)-6-бензилокси-2,3дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенола.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,38-1,48 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,89 (д, 1Н), 2,10-2,16 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 3,01 (д, 1Н), 3,11 (д, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 4,33-4,38 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 6,43-6,78 (м, 6Н), 7,14 (т, 1Н), 7,28-7,41 (м, 5Н).
Пример 40. (8)-3-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6ол.
Получали согласно методике, описанной выше для (8)-2-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1илметил] -2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ола.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,33-1,37 (м, 2Н), 1,57-1,79 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,55-2,67 (м, 2Н), 2,91 (дд, 2Н), 3,86 (дд, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 6,20-6,22 (м, 2Н), 6,57-6,68 (м, 4Н), 7,06 (т, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н).
Пример 41. 3 -[(К*)-1 -((3)-8-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3ил]фенол.
(К)-8-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Получали согласно методике, описанной выше для (К)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-
2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты.
Ή ЯМР (СОС13): δ 2,96 (с, 3Н), 4,08 (дд, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,41-4,54 (м, 3Н), 5,06 (с, 2Н), 6,58 (дд, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 7,32-7,41 (м, 5Н).
3-[(К*)-1 -((8)-8-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенол.
Получали согласно методике, описанной выше для 3-[(К*)-1-((8)-6-бензилокси-2,3дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенола.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,71-1,75 (м, 2Н), 1,87 (д, 1Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,75-2,80 (м, 2Н), 2,94 (д, 1Н), 3,10 (д, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,496,59 (м, 2Н), 6,63-6,78 (м, 4Н), 7,11 (т, 1Н), 7,25-7,47 (м, 5Н).
- 21 017554
Пример 42. (8)-3-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ол.
Получали согласно методике, описанной выше для (8)-2-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1илметил] -2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ола.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1,52-1,56 (м, 1Н), 1,70-2,17 (м, 4Н), 2,14 (т, 1Н), 2,41 (дд, 1Н), 2,93 (дд, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,32-3,35 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,54 (дд, 1Н), 6,69-6,77 (м, 2Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 8,2-8,9 (шир.с, 2Н).
Пример 43. (К*)-3-[1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол.
Смесь (К)-(7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метилового эфира метансульфоновой кислоты (51 мг, 0,19 ммоль), (К*)-3-(пиперидин-3-ил)фенола-НВг (50 мг, 0,19 ммоль) и №1НСО3 (33 мг, 0,39 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Воду (10 мл) добавляли к охлажденной смеси, которую затем экстрагировали Е(ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали несколько раз водой и окончательно дважды насыщенным раствором соли. Сушкой (Ла28О4), фильтрованием и выпариванием растворителя получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из Е1ОН с получением 24 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,35-1,82 (м, 4Н), 1,92 (шир.д, 1Н), 2,10-2,22 (м, 2Н), 2,58 (дд, 1=13,2 и 6 Гц, 1Н), 2,69 (дд, 1=13,2 и 6 Гц, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,95 (шир.д, 1Н), 3,06 (шир.д, 1Н), 3,92-3,99 (м, 1Н), 4,25-
4,37 (м, 2Н), 6,50-6,82 (м, 6Н), 7,17 (дд, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример 44. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
2-Бромметил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин (500 мг, 2,18 ммоль) и 3-пиколин (203 мг, 2,18 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле (2 мл) в течение 4 ч. После охлаждения растворитель декантировали с получением неочищенной маслянистой соли пиколиния, которую растворяли в МеОН (5 мл). В смесь, охлажденную льдом, добавляли малыми порциями №1ВН4 (330 мг, 4 экв.). После перемешивания в течение 2 ч при КТ выпаривали МеОН, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Сушкой (№38О4). фильтрованием и упариванием получали неочищенный продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,65 (с, 3Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 2Н), 5,45 (м, 1Н), 6,77-6,90 (м, 4Н).
Пример 45. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3,5-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Следуя вышеописанной методике, 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (856 мг, 3,73 ммоль) и 3,5-лутидин (400 мг, 3,73 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле (2 мл) в течение 4,5 ч. Восстановлением неочищенной соли лутидиния с использованием №1ВН4 в МеОН получали неочищенный указанный в заголовке продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,95 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 2,08 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,60-3,08 (м, 5Н), 3,954,03 (м, 1Н), 4,28-4,37 (м, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 6,78-6,90 (м, 4Н).
Пример 46. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил]метанол.
Как описано выше, 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (500 мг, 2,18 ммоль) и пиридин-3илметанол (238 мг, 2,18 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле (2 мл) в течение 4 ч. Восстановлением неочищенной соли пиридиния с использованием №1ВН4 в МеОН получали неочищенный указанный в заголовке продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,55-2,82 (м, 4Н), 3,03-3,18 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,27-4,40 (м, 2Н), 5,75 (м, 1Н), 6,77-6,90 (м, 4Н).
Пример 47. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин.
Как описано выше, 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (500 мг, 2,18 ммоль) и 5,6,7,8тетрагидроизохинолин (290 мг, 2,18 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле (2 мл) в течение 4 ч. Восстановлением неочищенной соли тетрагидроизохинолиния с использованием №ВН-| в МеОН получали неочищенный указанный в заголовке продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,50-1,65 (м, 4Н), 1,77-1,92 (м, 4Н), 2,03 (м, 2Н), 2,55-2,78 (м, 4Н), 2,80-2,98 (м, 2Н), 3,95-4,02 (м, 1Н), 4,30-4,38 (м, 2Н), 6,78-6,90 (м, 4Н).
Пример 48. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)декагидроизохинолин.
Описанный выше 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин (195 мг, 0,68 ммоль) гидрировали в МеОН (20 мл) при нормальном давлении (12 ч, 50°С) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали методом флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,15-1,95 (м, 12Н), 2,10-2,42 (м, 2Н), 2,45-2,80 (м, 4Н), 3,92-4,02 (м, 1Н), 4,18-4,36 (м, 2Н), 6,75-6,90 (м, 4Н).
Пример 49. Этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К смеси 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (3,0 г, 13,09 ммоль) и этилнипекотата (2,65
- 22 017554 мл, 17,02 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (7,5 мл). Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 3 мин. Затем добавляли воду (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 95:5).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,14 (т, 3Н), 1,14-1,46 (м, 5Н), 2,10-2,80 (м, 6Н), 3,94 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 50. [1-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]метанол.
К суспензии ЫА1Н4 (0,11 г, 2,78 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли этиловый эфир 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,55 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,90 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,64 (м, 3Н), 1,70-2,20 (м, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 3,20 (м, 3Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 51. Этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3карболовой кислоты.
К раствору этилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (10,05 г, 32,90 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С медленно добавляли ΌΌΑ (20,1 мл, 1,8М). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли метилйодид (2,25 мл, 36,21 ммоль), удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивание в течение 10 ч. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (3x25 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (Е1ОАс/гептан, 70:30).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,06 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,40-2,70 (м, 4Н), 3,01 (дд, 1Н), 3,94-4,05 (м, 3Н), 4,28 (м, 2Н), 6,85 (м, 4Н).
Пример 52. Этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3карбоновой кислоты.
Получали согласно методике, описанной выше для этилового эфира 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты, за исключением того, что этилйодид использовали вместо метилйодида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,74 (т, 3Н), 1,04 (м, 1Н), 1,10-1,20 (м, 3Н), 1,38 (м, 1Н), 1,48-1,62 (м, 3Н), 1,90-2,02 (м, 3Н), 2,40-2,82 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,80-4,12 (м, 3Н), 4,20-4,32 (м, 2Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 53. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанол.
К суспензии Ь1А1Н4 (0,59 г, 15,54 ммоль) в безводном ТГФ (45 мл) добавляли этиловый эфир 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,13 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением желательного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (Е1ОАс/гептан, 50:50).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,85 (с, 3Н), 1,06 (м, 1Н), 1,31 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,85-2,45 (м, 6Н), 3,22 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 6,86 (м, 4Н).
Пример 54. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3-метилпиперидин.
Раствор [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола (0,1 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к №1Н (60% в масле, 79,0 мг, 1,79 ммоль), который предварительно промывали гептаном. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до КТ с последующим добавлением по каплям раствора метилйодида (0,034 мл, 0,54 ммоль) в ТГФ (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН; 90:10).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (с, 3Н), 1,08 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,49 (м, 2Н), 1,85-2,45 (м, 6Н), 3,15 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 6,86 (м, 4Н).
Пример 55. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этоксиметил-3-метилпиперидин.
Получали согласно методике, описанной для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метоксиметил-3-метилпиперидина, за исключением того, что использовали этилйодид вместо метилйодида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (с, 3Н), 1,08 (м, 3Н), 1,35 (м, 1Н), 1,52 (м, 2Н), 1,85-2,45 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 6,86 (м, 4Н).
Пример 56. 3-Хлорметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин.
- 23 017554
Смесь оксихлорида фосфора (1,93 мл, 0,02 ммоль) и [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-
3- метилпиперидин-3-ил]метанола (0,2 г, 0,72 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток оксихлорида фосфора выпаривали. Медленно добавляли воду и реакционную смесь делали щелочной водным №ОН и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О+ фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 90:10).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,93 (с, 3Н), 1,19 (м, 1Н), 1,50 (м, 3Н), 1,85-2,45 (м, 6Н), 3,66 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 57. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]пропан-2-ол.
К раствору этилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3карбоновой кислоты (1,13 г, 3,53 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям раствор метилмагнийхлорида в ТГФ (3,53 мл, 3,0М). Полученный в результате раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем медленно добавляли воду при охлаждении, продукт экстрагировали ДХМ и очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 95:5) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,94 (с, 3Н), 1,04 (д, 6Н), 1,24 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,70-2,48 (м, 7Н), 2,52 (шир.д, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 58. 1 -(2,3 - Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(1 -метокси-1-метилэтил)-3-метилпиперидин.
Получали согласно методике, описанной для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метоксиметил-3-метилпиперидина, за исключением того, что 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]пропан-2-ол использовали вместо [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,90-1,05 (м, 9Н), 1,08-2,50 (м, 9Н), 2,56 (шир.д, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н),
4,28 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 59. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-гидроксиметил-3 -метилпиперидин-4-ил.
К смеси 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонилхлорида (2,0 г, 10,0 ммоль) и метилового эфира
4- оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (2,14 г, 11,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли триэтиламин (1,54 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь поглощали водой, подщелачивали водным №1ОН и экстрагировали ДХМ с получением метилового эфира 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонил)-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Смесь данного продукта (0,2 г, 0,62 ммоль), К2СО3 (0,17 г, 1,23 ммоль) и метилйодида (0,08 мл, 1,25 ммоль) в ацетоне (20 мл) облучали в микроволновом реакторе при 56°С в течение 90 мин. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбонил)-3метил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, который окончательно восстанавливали с использованием Ь1А1Н4 в ТГФ, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (с, 3Н), 1,06 (м, 1Н), 1,15-3,80 (м, 11Н), 3,95 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 6,84 (м, 4Н).
Пример 60. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир уксусной кислоты.
К раствору [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола (0,5 г, 1,80 ммоль), пиридина (0,29 мл) и ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли уксусный ангидрид (0,34 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч.
Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над №128О4. фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,85 (с, 3Н), 1,08 (м, 1Н), 1,33 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,85-2,45 (м, 7Н), 2,49 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,25-4,39 (м, 3Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 61. 1-(2,3 -Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола (0,92 г, 3,31 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,51 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2М №1ОН и затем экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,86 (с, 3Н), 0,88-1,40 (м, 5Н), 1,50 (м, 2Н), 2,02-2,32 (м, 5Н), 3,16 (м, 3Н), 3,96 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 62. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-ил]метанол.
Получали согласно методике, описанной для [ 1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3метилпиперидин-3-ил]метанола, за исключением того, что этиловый эфир 1-(2,3
- 24 017554 дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-карбоновой кислоты использовали вместо этилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,74 (т, 3Н), 1,10 (м, 1Н), 1,23-1,50 (м, 6Н), 2,01-2,32 (м, 5Н), 3,27 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,28 (м, 3Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 63. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3-этил-3 -метоксиметилпиперидин.
Получали из [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-ил]метанола согласно методике, описанной для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3метилпиперидина.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,73 (т, 3Н), 1,10 (м, 2Н), 1,32 (м, 3Н), 1,49 (м, 2Н), 2,01-2,40 (м, 5Н), 3,22-3,30 (м, 5Н), 3,95 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 64. 1 -(2,3 - Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметоксиметил-3-метилпиперидин.
К раствору [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола (0,20 г, 0,72 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли О1РЕА (0,42 мл) и хлорметилметиловый эфир (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,91 (с, 3Н), 1,09 (м, 1Н), 1,26 (м, 1Н), 1,39 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н), 2,07-2,39 (м, 4Н), 3,23-3,32 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 65. 1-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-ил]этанон.
Воспроизводили методику, описанную для 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метилпиперидин-3-ил]пропан-2-ола, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-карбоновой кислоты и использовали только один вместо трех эквивалентов метилмагнийбромида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,65 (т, 3Н), 0,96 (м, 1Н), 1,10-1,80 (м, 5Н), 2,05 (м, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,15 (дд, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 66. 1-[1 -(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3 -ил] этанол.
К суспензии Ь1А1Н4 (0,10 г, 2,58 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли 1-[1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-ил]этанон (0,08 г, 0,26 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над №ь8О4. фильтровали и фильтрат упаривали с получением желательного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан, 50:50).
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,80 (т, 3Н), 1,16 (м, 4Н), 1,18-1,90 (м, 5Н), 1,97-2,27 (м, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 4,31 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 67. 3-Аллилоксиметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин.
Воспроизводили методику, описанную для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этил-3метоксиметилпиперидина, за исключением того, что использовали аллилбромид вместо метилйодида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (т, 3Н), 1,12 (м, 1Н), 1,13-1,55 (м, 6Н), 2,50-2,01 (м, 5Н) 3,28 (м, 2Н), 3,90 (м, 3Н), 4,27 (м, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 5,23 (дд, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 6,84 (м, 4Н).
Пример 68. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-илметокси]этанол.
К раствору [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-ил]метанола (0,40 г,
1,37 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли 50% ЫаОН (6 мл), гидросульфат тетрабутиламмония (0,46 г, 1,37 ммоль) и трет-бутилбромацетат (5,35 г, 27,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением 3-(2-третбутоксиэтоксиметил)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидина. Данное неочищенное промежуточное соединение (0,20 г, 0,50 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) затем добавляли к суспензии Ь1А1Н4 (0,19 г, 5,00 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан, 50:50).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,76 (т, 3Н), 1,10 (м, 1Н), 1,23 (шир.с, 2Н), 1,34 (м, 3Н), 1,48 (м, 2Н), 1,80-2,40 (м, 4Н), 3,28 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 69. 3-Аллилоксиметил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин.
Воспроизводили методику, описанную выше для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метоксиметил-3-метилпиперидина, за исключением того, что аллилбромид использовали вместо метилйодида.
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,95 (с, 3Н), 1,12 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,55 (м, 3Н), 2,05-2,62 (м, 7Н), 3,21-3,32 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 6,83 (м, 4Н).
- 25 017554
Пример 70. Этиловый эфир 3-аллил-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3карбоновой кислоты.
Воспроизводили методику, описанную выше для этилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-
2- илметил)-3-этилпиперидин-3-карбоновой кислоты, за исключением того, что аллилбромид использовали вместо метилйодида.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,13 (т, 3Н), 1,40-2,58 (м, 11Н), 3,03 (дд, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 5,03 (м, 2Н), 5,62 (м, 1Н), 6,78 (м, 4Н).
Пример 71. [3-Аллил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]метанол.
Получали из этилового эфира 3-аллил-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3карбоновой кислоты, используя методику, описанную для [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-
3- метилпиперидин-3-ил]метанола.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,12-1,30 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 2,01-2,45 (м, 7Н), 3,26 (м, 3Н), 3,95 (м, 1Н),
4,29 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 5,81 (м, 1Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 72. 3-Аллил-1-(2 ,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметилпиперидин.
Получали из [3-аллил-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метанола, используя методику, описанную для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3метилпиперидина.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,15-1,52 (м, 5Н), 1,98-2,50 (м, 6Н), 3,10 (м, 2Н), 3,26 (м, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 5,00 (шир.д, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 73. 3-Аллил-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-этоксиметилпиперидин.
Воспроизводили методику, описанную для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метоксиметил-3-метилпиперидина, за исключением того, что этилйодид использовали вместо метилйодида.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,16 (т, 3Н), 1,18-1,77 (м, 3Н), 1,90-2,88 (м, 8Н), 3,24 (м, 1Н), 3,42 (кв, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 5,03 (м, 2Н), 5,78 (м, 1Н), 6,84 (м, 4Н).
Пример 74. 1 -(2,3 - Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метил-3 -(2,2,2-трифторэтоксиметил) пиперидин.
Смесь 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (0,35 г, 0,98 ммоль), К2СО3 (0,68 г) и трифторэтанола (4 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 10 мин.
Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 90:10).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,89 (м, 3Н), 1,10 (м, 1Н), 1,25-1,60 (м, 4Н), 2,01-2,50 (м, 4Н), 3,39 (м, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,80-4,10 (м, 3Н), 4,28 (м, 2Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 75. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметокси]этанол.
Получали из [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанола, используя методику, описанную выше для 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-илметокси]этанола.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,96 (с, 3Н), 1,16 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 2,16 (д, 1Н), 2,30 (шир.с, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 3,26 (д, 1Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,29 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 76. Этиловый эфир [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]уксусной кислоты.
К смеси 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (1,34 г, 5,84 ммоль), этилового эфира пиперидин-3-илуксусной кислоты (1,0 г, 5,84 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли К2СО3 (0,81 г, 5,84 ммоль) и К1 (0,97 г, 5,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 82°С в течение 8 ч. Затем добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 95:5).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,83 (м, 1Н), 1,16 (т, 3Н), 1,18-1,59 (м, 3Н), 1,80-2,40 (м, 5Н), 2,52 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 3,93 (дд, 1Н), 4,04 (кв, 2Н), 4,29 (м, 2Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 77. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]этанол.
К суспензии Ь1А1Н4 (0,12 г, 3,16 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли этиловый эфир [1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]уксусной кислоты (2,0 г 0,62 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Па28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением желательного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан, 50:50).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,84 (м, 1Н), 1,14-2,03 (м, 8Н), 2,52 (м, 2Н), 2,74-2,87 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н),
- 26 017554
3,94 (дд, 1Н), 4,29 (м, 3Н), 6,81 (м, 4Н).
Пример 78. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-(2-метоксиэтил)пиперидин.
К раствору 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]этанола (0,1 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ИаН (79,0 мг, 1,79 ммоль), который предварительно промывали гептаном. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям раствора йодметана (0,034 мл, 0,54 ммоль) в ТГФ (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 90:10).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,84 (м, 1Н), 1,32-2,13 (м, 9Н), 2,74-2,83 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,32 (м, 3Н), 3,94 (дд, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 79. Амид 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К смеси 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (0,2 г, 0,87 ммоль) и амида пиперидин-3карбоновой кислоты (0,13 г, 1,05 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли К2СО3 (0,60 г, 4,36 ммоль) и К1 (0,72 г, 4,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан, 50:50).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,40-1,80 (м, 4Н), 1,80-2,40 (м, 3Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,94 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н), 7,31 (с, 2Н).
Пример 80. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -карбонитрил.
Тионилхлорид (20 мл) добавляли при охлаждении к амиду 1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (2,34 г, 8,4 6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида выпаривали. К остатку медленно добавляли воду, смесь подщелачивали водным ИаОН и экстрагировали ДХМ (3x5 мл).
Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 90:10).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (м, 1Н), 1,40-1,70 (м, 5Н), 2,50-2,62 (м, 5Н), 3,98 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 81. С-[1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метиламин.
К суспензии Ь1А1Н4 (0,62 г, 16,30 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли амид 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,45 г, 1,63 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового излечения при 66°С в течение 1 ч. Медленно добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с получением желательного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 98:2).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,84 (м, 1Н), 1,40-1,80 (м, 7Н), 2,01 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,70-2,90 (м, 3Н),
3,30 (шир.с, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 82. 1-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ол.
Смесь 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (2,26 г, 9,88 ммоль), пиперидин-3-ола (1,0 г, 9,88 ммоль) и К2СО3 (6,8 г, 49,43 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 153°С в течение 120 мин, получая неочищенное указанное в заголовке соединение после обычной обработки. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 98:2).
!Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,04 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,60-2,10 (м, 3Н), 2,402,90 (м, 3Н), 3,45 (шир.с, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 6,82 (м, 4Н).
Пример 83. Метиловый эфир 2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты.
К смеси 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (0,2 г, 0,88 ммоль) и метилового эфира 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,88 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли К2СО3 (0,61 г, 4,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 140°С в течение 10 мин. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат упаривали с, получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН, 95:5).
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,70-2,90 (м, 6Н), 3,62 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,92 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 6,85 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н).
Пример 84. [2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил]метанол.
К суспензии Ь1А1Н4 (0,20 г, 5,44 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли метиловый эфир 2-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновой кислоты (0,18 г, 0,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 80°С в течение
- 27 017554 мин. При охлаждении медленно добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией Е1ОАе (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили (№128О4). фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения. которое очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАе/гептан. 50:50).
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): δ 2.70-2.90 (м. 6Н). 3.66 (м. 2Н). 4.00 (дд. 1Н). 4.38 (дд. 1Н). 4.42 (д. 2Н). 4.44 (кв. 1Н). 5.01 (т. 1Н). 6.84 (м. 4Н). 7.01 (д. 1Н). 7.10 (т. 1Н). 7.16 (д. 1Н).
Ссылочный пример 85. Этиловый эфир (8)-1-((В)-2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-карбонил)-3метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Этил-5-хлор-2-циано-2-метилпентаноат (ЭЕ 3139301 А1) (10.43 г. 51.2 ммоль). гидрат Р1О2 (1.16 г) и концентрированную НС1 (12.5 мл) в абсолютном Е1ОН (125 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в атмосфере азота при нормальном давлении в течение 2 ч. Охлажденный раствор фильтровали. После выпаривания растворителя остаток растворяли в абсолютном Е1ОН (125 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли триэтиламин (9.8 г. 96.8 ммоль). После добавления смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель и триэтиламин выпаривали. остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и экстрагировали 1М НС1 (3x100 мл). После разделения слоев добавляли лед (150 г) и 5М №1ОН (100 мл) к водному слою. который затем экстрагировали ДХМ (3x60 мл). Объединенные экстракты сушили. фильтровали и упаривали досуха с последующей дистилляцией в вакууме (т.кип. 62-65°С/2 мбар). получая 6.0 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1.09 (с. 3Н). 1.27 (т. 3Н). 1.33-1.57 (м. 4Н). 2.17 (м. 1Н). 2.41 (д. 1Н). 2.58 (м. 1Н). 2.92 (м. 1Н). 3.32 (дд. 1Н). 4.17 (м. 2Н).
Этиловый эфир (8)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение выделяют из вышеуказанного рацемата в соответствии со способом. описанным в Огд. Ьей.. 7 (2005) 55.
Этиловый эфир (8)-1 -(К.)-2.3 -дигидробензо [1.4] диоксин-2-карбонил)-3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
(К)-2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-карбонилхлорид (6.05 г. 30.5 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли к перемешиваемой смеси этилового эфира (8)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (5.0 г. 29.2 ммоль). Э1РЕА (5.5 мл. 31.7 ммоль) и ДХМ (30 мл). предварительно охлажденной ниже 5°С. Охлаждающую ванну удаляли и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали дважды 1М НС1. дважды насыщенным водным ЫаНСО3 и дважды водой и сушили Ыа28О4. Растворитель выпаривали с получением 9.66 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1.05-1.75 (м. 9Н). 1.85-2.15 (м. 1Н). 2.75-3.18 (м. 1Н). 3.35-3.78 (м. 2Н). 3.954.25 (м. 4Н). 4.25-4.37 (м. 1Н). 5.15-5.50 (м. 1Н). 6.75-6.95 (м. 4Н).
Пример 86. (8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-карбоксилат лития.
Этиловый эфир (8)-1 -((К)-2.3 -дигидробензо [1.4]диоксин-2-карбонил)-3 -метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (512 мг. 1.60 ммоль). 1М гидроксид лития (4.81 мл. 4.81 ммоль) и раствор ТГФ:Н2О (9:1) (5 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 26 ч. Смесь фильтровали и упаривали досуха. Остаток растворяли в воде. промывали дважды Е1ОАе и водную фазу упаривали досуха с получением 353 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0.98 (с. 3Н). 1.06-1.16 (м. 1Н). 1.40-1.49 (м. 1Н). 1.50-1.61 (м. 1Н). 1.69-1.79 (м. 1Н). 2.09-2.18 (м. 1Н). 2.21-2.30 (м. 1Н). 2.37-2.50 (м. 3Н). 2.60-2.69 (м. 1Н). 3.96-4.03 (м. 1Н). 4.184.26 (м. 1Н). 4.30-4.37 (дд. 1Н. 1=2.4. 11.2 Гц). 6.76-6.86 (м. 4Н).
Пример 87. {(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-ил}метанол.
Смесь этилового эфира (8)-1-((К.)-2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-карбонил)-3-метилпиперидин-3карбоновой кислоты (27.7 г. 83.1 ммоль) и ТГФ (150 мл) добавляли к охлажденной (0°С) смеси безводного ТГФ (150 мл) и Ь1А1Н4 (10 г. 264 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. после чего ее охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дважды Е1ОАе и сушили Ыа28О4. Растворитель выпаривали с получением 21.93 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 0.93 (с. 3Н). δ 1.14-1.21 (м. 1Н). 1.42-1.48 (м. 1Н). 1.61-1.69 (м. 2Н). 2.22-2.27 (м. 1Н). 2.32-2.42 (м. 2Н). 2.49-2.60 (м. 3Н). 3.40-3.47 (м. 2Н). 3.92-3.97 (м. 1Н). 4.23-4.31 (м. 2Н). 6.76-6.82 (м. 4Н).
Пример 88. 2-{(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3илметокси}этанол.
Смесь {(8)-1 -[(8)-1-(2.3 -дигидробензо [1.4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3-ил}метанола (5.12 г. 18.5 ммоль). 50% №1ОН (125 мл) и бромида тетрабутиламмония (0.585 г. 1.8 ммоль) перемешивали при КТ в течение 15 мин и затем нагревали до 60°С. В реакционную смесь добавляли 2-(2бромэтокси)тетрагидропиран (11.3 г. 54.0 ммоль) при 60°С в течение 2 ч. После добавления реакционную
- 28 017554 смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали ниже КТ и добавляли насыщенный раствор соли и воду. Реакционную смесь экстрагировали три раза толуолом. Толуольные фазы объединяли и промывали дважды водой и однократно насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением (8)-1- [(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этоксиметил]пиперидина. Для удаления группы ТНР данное соединение перемешивали в воде (100 мл) и концентрированной НС1 (10 мл) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали дважды толуолом и рН водной фазы доводили до 11-12 с помощью ЫаОН. Щелочную фазу экстрагировали дважды толуолом. Объединенные экстракты промывали дважды водой и однократно насыщенным раствором соли и сушили (Ыа28О4). Толуол выпаривали и к остатку добавляли ЕЮАс. ЕЮАс выпаривали с получением 4,74 г неочищенного указанного в заголовке соединения. Смесь неочищенного указанного в заголовке соединения (4,6 г, 14,3 ммоль), ЕЮАс (50 мл) и (-)-ди-п-толуол-1-винной кислоты (5,53 г, 14,3 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и перемешивали в течение нескольких часов. Осадок отфильтровывали, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме при 80°С. Неочищенный продукт (8,9 г, 12,6 ммоль) перекристаллизовывали из 1РА (90 мл) с получением 7,5 г ди-п-толуол-Ь-тартратной соли 2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси}этанола. Данную соль перемешивали с ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Величину рН смеси доводили до 9 (1М №ОН) и перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением 3,4 г чистого указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,96 (с, 3Н), 1,11-1,18 (м, 1Н), 1,39-1,45 (м, 1Н), 1,56-1,62 (м, 2Н), 2,09-2,62 (м, 7Н), 3,27-3,29 (д, 1Н), 3,44-3,46 (д, 1Н), 3,51-3,55 (м, 2Н), 3,69-3,72 (м, 2Н), 3,97-4,02 (м, 1Н), 4,24-4,33 (м, 2Н), 6,80-6,88 (м, 4Н).
Пример 89. Ό-тартрат 2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3 -илметокси}этанола.
Смесь 2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси} этанола (3,1 г, 9,6 ммоль) и ацетона (30 мл) нагревали до 50°С и добавляли Ό-винную кислоту (1,45 г, 9,7 ммоль) малыми порциями при 50°С. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего смесь охлаждали до КТ и растворитель выпаривали. Остаток сушили в вакууме при 40°С с получением 4,17 г указанной в заголовке соли.
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,99 (с, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,52-1,62 (м, 1Н), 1,68-1,78 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,35-2,60 (м, 2Н), 2,78-2,83 (м, 1Н), 2,90-3,31 (м, 4Н), 3,56-3,59 (м, 3Н), 3,70-3,74 (м, 2Н), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,27-4,30 (м, 2Н), 4,56-4,57 (м, 1Н), 6,84-6,88 (м, 4Н).
Пример 90. (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-метоксиэтоксиметил)-3метилпиперидин.
Получали из {(8)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 ил}метанола, используя методику для получения 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3метоксиметил-3-метилпиперидина, за исключением того, что 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо метилйодида.
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,96 (с, 3Н), 0,98-1,75 (м, 7Н), 2,10-2,60 (м, 5Н), 3,32-3,34 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 3,56 (м, 3Н), 3,98 (дд, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 91. (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метил-3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиперидин.
Получали из {(8)-1 -[(8)-1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 ил}метанола, как описано для 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метил-3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиперидина.
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,96 (с, 3Н), 1,14 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,56 (м, 3Н), 2,10 (дд, 1Н), 2,40 (д, 1Н), 2,52 (м, 3Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,81 (кв, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 6,83 (м, 4Н).
Пример 92. (8)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Смесь 3-{(К)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенола (1,05 г, 3,79 ммоль) и триэтиламина (212 мкл, 0,585 г, 5,78 ммоль) в ДХМ охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (448 мкл, 0,66 г, 5,78 ммоль) в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и дважды промывали насыщенным водным №1НСО3. Органическую фазу сущили (№ь8О4) и упаривали досуха с получением 1,048 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,02 (с, 3Н), 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,45-1,74 (м, 3Н), 2,03-2,40 (м, 2Н), 2,41-2,83 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 3,93-4,39 (м, 5Н), 6,80-6,90 (м, 4Н).
Пример 93. 8-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3илметил}овый эфир тиоуксусной кислоты.
Смесь (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (927 мг, 2,61 ммоль), тиоуксусной кислоты (373 мкл, 399 мг, 5,24 ммоль) и К2СО3 (721 мг, 5,22 ммоль) в ДМФА (35 мл) нагревали при 95°С в течение 10 ч. Смесь упари
- 29 017554 вали досуха, растворяли в ДХМ и дважды промывали насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4) и упаривали досуха с получением 794 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,91 (с, 3Н), 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 2Н), 2,01-2,64 (м, 9Н), 2,93-3,10 (м, 2Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 4,18-4,38 (м, 2Н), 6,78-6,90 (м, 4Н).
Пример 94. 2-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметилсульфанил}этанол.
Безводный МеОН (1 мл) добавляли к ЫаОН (35 мг, 0,88 ммоль) и суспензию добавляли к высушенному в печи 8-{(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3илметил}овому эфиру тиоуксусной кислоты (141 мг, 0,42 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли 2-хлорэтанол (59 мкл, 71 мг, 0,88 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали насыщенным водным ЫаНСО3. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и ЕЮАс в качестве элюента, с получением 17 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,96 (с, 3Н), 1,19-1,29 (м, 2Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,53-1,65 (м, 2Н), 2,02-2,11 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,48-2,82 (м, 8Н), 3,67-3,80 (м, 2Н), 3,95-4,02 (м, 1Н), 4,27-4,34 (м, 2Н), 6,79-6,89 (м, 4Н).
Пример 95. трет-Бутиловый эфир {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3метилпиперидин-3-илметокси}уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3метилпиперидин-3-ил}метанола (0,516 г, 1,8 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (0,12 г) и 50% №1ОН (4 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и добавляли третбутиловый эфир бромуксусной кислоты (0,53 г). После интенсивного перемешивания при КТ в течение ночи реакцию гасили добавлением насыщенного раствора соли (15 мл) и водную фазу дважды экстрагировали толуолом. Объединенные органические фазы экстрагировали 1М раствором НС1 и кислую водную фазу подщелачивали добавлением ЫаОН. Экстракцией толуолом и выпариванием получали указанное в заголовке соединение (0,48 г) в виде масла.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,91 (с, 3Н), 1,05-1,11 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,45-1,52 (д, 2Н), 2,14 (д, 1Н), 2,30 (д, 2Н), 2,45-2,54 (м, 4Н), 3,31 (дд, 2Н), 3,90-3,99 (м, 3Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 6,79-6,86 (м, 4Н).
Пример 96. {(8)-1-[(3)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси}ацетат натрия.
К раствору трет-бутилового эфира {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3метилпиперидин-3-илметокси}уксусной кислоты (0,92 г, 2,11 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, после чего ее упаривали досуха. К остатку добавляли воду и раствор подщелачивали добавлением водного №1ОН. Щелочную водную фазу экстрагировали несколько раз ДХМ и объединенные органические слои сушили №ь8О4 и упаривали. Неочищенный остаток растирали с 1РА, получая указанное в заголовке соединение (0,49 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-бе): δ 0,91 (с, 3Н), 1,04-1,09 (м, 1Н), 1,36-1,41 (м, 1Н), 1,52 (м, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 2,36 (с, 2Н), 2,48 (м, 3Н), 3,18 (д, 1Н), 3,31 (д, 1Н), 3,54 (дд, 2Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 6,82-6,84 (м, 4Н).
Пример 97. 2-[(8)- 1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3илметокси] этанол.
Этиловый эфир (8)-1-бензил-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир (8)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1,16 г, 6,8 ммоль), бензилхлорид (0,82 мл, 7,1 ммоль), К2СО3 (1,22 г, 8,8 ммоль) и ΚΙ (0,056 г) перемешивали и нагревали в ДМФА (50 мл) в течение 2,5 ч. Охлажденный раствор вливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты несколько раз промывали водой и окончательно насыщенным раствором соли. Сушкой, фильтрованием и выпариванием растворителя получали 1,64 г целевого соединения в виде желтоватого масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,12 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7 Гц), 1,15-2,15 (м, 6Н), 2,60 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,40 (д, 1ав=13,5 Гц, 1Н), 3,53 (д, 1АВ=13,5 Гц, 1Н), 4,15 (бе! кв, 1=7 Гц, 2Н), 7,20-7,40 (м, 5Н).
(8)-(1 -бензил-3 -метилпиперидин-3-ил)метанол.
Этиловый эфир (8)-1-бензил-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1,64 г, 6,3 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии Ь1А1Н4 (0,71 г, 18,8 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. После добавления смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали на ледяной бане, интенсивно перемешивали и осторожно по каплям добавляли 2,5М ЫаОН до прекращения реакции и образования белого осадка. Растворитель декантировали и твердое вещество промывали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и упаривали досуха с получением 1,29 г спиртового продукта в виде порошка белого
- 30 017554 цвета.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,74 (с, 3Η), 1,20-2,15 (м, 6Η), 2,78 (м, 2Η), 3,45 (с, 2Η), 3,56 (д, 1АВ=10,4 Гц, 1Η), 3,61 (д, ЭАВ=10,4 Гц, 1Η), 5,05 (шир.с, 1Η), 7,23-7,40 (м, 5Η).
(8)-1-бензил-3-метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этоксиметил]пиперидин.
(8)-(1-бензил-3-метилпиперидин-3-ил)метанол (1,29 г, 5,9 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (0,19 г, 0,59 ммоль) перемешивали в 50% NаОΗ (40 мл) в течение 15 мин. Смесь затем нагревали до 60°С и медленно добавляли (2 ч) 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (2,7 мл, 17,7 ммоль) из капельной воронки. Затем перемешивание продолжали в течение 4 ч при 60°С. Добавляли воду (40 мл) и насыщенный раствор соли (20 мл) в охлажденную смесь, которую экстрагировали толуолом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали дважды водой и насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали с получением 3,0 г смеси неочищенного продукта, который подвергали флэш-хроматографии на диоксиде кремния. Элюированием смесью гептан/ЕЮАс (80:20) получали 1,14 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,95 (с, 3Η), 1,16 (м, 1Η), 1,45-2,40 (м, 13Η), 3,25-3,62 (м, 8Η), 3,78-3,92 (м, 2Η), 4,66 (м, 1Η), 7,20-7,36 (м, 5Η).
13С ЯМР спектр показал несколько сдвоенных сигналов (смесь ТНР диастереомеров).
(8)-3 -метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этоксиметил]пиперидин.
(8)-1-бензил-3-метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этоксиметил]пиперидин (1,14 г, 3,3 ммоль) в ΜеОΗ (11 мл) добавляли к суспензии Рб/С (0,23 г) в ΜеОΗ (11 мл) с последующим добавлением формиата аммония (1,03 г, 16,4 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее охлаждали и фильтровали через целит. Катализатор промывали ДХМ и объединенные органические фазы упаривали досуха. К остатку добавляли насыщенный раствор соли (15 мл) и раствор экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Экстракты объединяли, сушили, фильтровали и упаривали с выходом 0,71 г дебензилированного продукта.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,93 (с, 3Η), 1,22-1,90 (м, 11Η), 2,51 (д, ЭАВ=10,4 Гц, 1Η), 2,74 (д, ЭАВ=10,4 Гц, 1Η), 2,75 (м, 2Η), 3,26 (д, 1АВ=9,2 Гц, 1Η), 3,33 (д, 1АВ=9,2 Гц, 1Η), 3,51 (дт, 1Η), 3,62 (м, 3Η), 3,80-3,95 (м, 2Η), 4,67 (м, 1Η).
13С ЯМР спектр показал несколько сдвоенных сигналов (смесь ТНР диастереомеров).
1- ((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метил-3-[(8)-2-(тетрагидропиран-2илокси)этоксиметил] пиперидин.
(8)-3-метил-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этоксиметил]пиперидин (100 мг, 0,39 ммоль), (Κ)-(7фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты (102 мг, 0,39 ммоль), К2СО3 (59 мг, 0,43 ммоль) и ΚΙ (3 мг) нагревали при кипении с обратным холодильником в безводном ДМФА (3 мл) в течение 5 ч. К охлажденной смеси добавляли воду с последующей экстракцией ЕЮАс (3x15 мл). Экстракты несколько раз промывали водой и окончательно насыщенным раствором соли. После сушки и фильтрования растворитель выпаривали с получением 143 мг неочищенного продукта. Его хроматографировали на диоксиде кремния (гептан/ЕЮАс. 70:30) с получением 39 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,96 (с, 3Η), 1,10-1,90 (м, 10Η), 2,15-2,60 (м, 6Η), 3,28 (д, 1АВ=8,8 Гц, 1Η), 3,34 (д, 1АВ=8,8 Гц, 1Η), 3,49 (м, 1Η), 3,60 (м, 3Η), 3,75-3,95 (м, 3Η), 4,23 (м, 1Η), 4,30 (м, 1Η), 4,65 (т, 1=3,6 Гц, 1Η), 6,52 (ддд, 1=8,4, 8,4 и 3,2 Гц, 1Η), 6,58 (дд, 1=9,2 и 3,2 Гц, 1Η), 6,77 (дд, 1=8,4 и 5,2 Гц, 1Η).
2- [(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметокси] этанол.
Соединение, полученное выше (39 мг, 0,0 9 ммоль), перемешивали в 1М ΗΟ1 (0,5 мл) при КТ в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл) и смесь промывали толуолом (5x5 мл). Затем водный слой подщелачивали (ρΗ 10) водным Ыа2СО3 и экстрагировали ЕЮАс (4x5 мл). Сушкой, фильтрованием и выпариванием растворителя получали 18 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,96 (с, 3Η), 1,10-1,65 (м, 4Η), 2,05-2,70 (м, 7Η), 3,27 (д, 1АВ=8,8 Гц, 1Η), 3,46 (д, 1ав=8,8 Гц, 1Η), 3,54 (м, 2Η), 3,71 (м, 2Η), 3,97 (м, 1Η), 4,28 (м, 2Η), 6,53 (ддд, 1=8,4, 8,4 и 2,8 Гц, 1Η), 6,60 (дд, 1=9,2 и 3,2 Гц, 1Η), 6,79 (дд, 1=8,8 и 5,2 Гц, 1Η).
Пример 98. Этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-фторпиперидин-3карбоновой кислоты.
К холодному (-78°С) раствору этилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,98 ммоль) добавляли 2М БЭА (0,59 мл, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли Ν-фторбензолсульфонимид (341 мг, 1,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакцию гасили раствором насыщенного ΝΗ 4Ο1. Растворитель выпаривали и оставшуюся водную смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили, концентрировали и абсорбировали на диоксиде кремния. Методом флэшхроматографии (гептан/ЕЮАс) получали 160 указанного в заголовке соединения в виде смеси диаотереомеров.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,29-1,33 (м, 3Η), 1,62-1,71 (м, 1Η), 1,84-2,02 (м, 3Η), 2,36-2,49 (м, 1Η), 2,64-3,08
- 31 017554 (м, 5Н), 3,94-4,04 (м, 1Н), 4,19-4,36 (м, 4Н), 6,78-6,93 (м, 4Н).
Пример 99. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-фторпиперидин-3-ил]метанол.
Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-фторпиперидин-3-карбоновой кислоты (145 мг, 0,45 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл), охлаждали до -20°С и обрабатывали Ь1А1Н4 (34 мг, 0,90 ммоль) в течение 3 ч. Добавляли воду (1 мл), 1М №1ОН (1 мл) и снова воду (1 мл). Смесь фильтровали, концентрировали и трижды экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и очищали методом флэш-хроматографии (градиент ДХМ/МеОН) с получением 103 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,56-1,89 (м, 5Н), 2,05 (шир.с 1Н), 2,45-2,83 (м, 6Н), 3,65-3,80 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 2Н), 6,81-6,96 (м, 4Н).
Пример 100. Этиловый эфир (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
1-[5-Фтор-2-((К)-1-(оксиранилметокси)фенил]этанон.
Смесь 5'-фтор-2'-гидроксиацетофенона (2,04 г, 13,25 ммоль), (2К)-(-)-глицидилтозилата (2,75 г, 12,05 ммоль), карбоната калия (2,16 г, 15,66 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) нагревали до 60°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и слои разделяли. Органическую фазу извлекали и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу и этилацетатные экстракты объединяли и промывали дважды водой и упаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 1,91 г (76%) чистого указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 2,65 (с, 3Н), 2,75-2,77 (м, 1Н), 2,93-2,95 (т, 1Н), 3,37-3,41 (м, 1Н), 3,95-4,00 (м, 1Н), 4,35-4,39 (м, 1Н), 6,91-6,94 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,44-7,47 (м, 1Н).
(К)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
3-Хлорпероксибензойную кислоту (4,19 г, 17,00 ммоль) добавляли малыми порциями к 1-[5-фтор-2((К)-1-оксиранилметокси)фенил]этанону (2,55 г, 12,13 ммоль) в дихлорметане (13 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь промывали дважды 10% раствором NаНСО3, однократно водным раствором №ОН и упаривали досуха. К упаренному остатку добавляли 2М №1ОН (10,9 мл, 21,84 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый слой упаривали досуха. К упаренному остатку в пиридине (7,5 мл) добавляли малыми порциями п-толуолсульфонилхлорид (2,78 г, 14,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 4 ч добавляли 1М НС1 (7,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ.
Реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные этилацетатные слои упаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 2,58 г (63%) чистого указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 2,46 (с, 3Н), 3,99-4,04 (м, 1Н), 4,17-4,26 (м, 3Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 6,49-6,56 (м, 2Н), 6,75-6,78 (м, 1Н), 7,34-7,36 (д, 2Н), 7,78-7,80 (д, 2Н).
Этиловый эфир (8)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3 карбоновой кислоты.
Смесь (8)-этил-3-метилпиперидин-3-карбоксилата (7,23 г, 42,2 ммоль), (К) -1-(2,3-дигидро бензо[1,4]диоксин-2-ил)метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (15,0 г, 44,3 ммоль), карбоната калия (6,42 г, 46,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) нагревали до 120°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (35 мл) и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои упаривали досуха. Толуол (35 мл) добавляли к упаренному остатку и смесь экстрагировали дважды 1М НС1. Объединенные кислые водные слои подщелачивали водным №1ОН. Щелочной водный слой дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные этилацетатные слои упаривали досуха с выходом 10,8 г (76%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,13 (с, 4Н), 1,22-1,25 (т, 3Н), 1,55-1,73 (м, 2Н), 2,04-2,20 (м, 3Н), 2,49-2,54 (м, 1Н), 2,61-2,72 (м, 2Н), 3,03-3,06 (д, 1Н), 3,93-3,98 (м, 1Н), 4,07-4,25 (м, 4Н), 6,50-6,60 (м, 2Н), 6,76-6,80 (м, 1Н).
Пример 101. [(8)-1 -((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3ил] метанол.
Этиловый эфир (8)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3 карбоновой кислоты (5,0 г, 14,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) осторожно добавляли к алюмогидриду лития (1,125 г, 29,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2М №1ОН до тех пор, пока реакционная смесь не станет щелочной и не разрушится весь избыток ЬАН. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Толуол (30 мл) добавляли к упаренному остатку и смесь однократно экстрагировали 1М НС1. Кислый водный слой однократно промывали толуолом и подщелачивали водным №1ОН. Щелочной водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные этилацетатные слои упаривали досуха и сушили в вакууме при 50°С с выходом 3,02 г (69%) указанного в заголовке соединения.
- 32 017554
Ή ЯМР (СБС13): δ 0,82 (с, 3Н), 1,20-1,28 (м, 1Н), 1,58-1,64 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,14-2,22 (м, 2Н), 2,48-2,53 (м, 1Н), 2,60-2,81 (м, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 4,23-4,34 (м, 2Н), 6,51-6,56 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 6,77-6,80 (м, 1Н).
Пример 102. (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3-метилпиперидин.
[(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанол (2,5 г, 8,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавляли к смеси гидрида натрия (60% в масле, 1,354 г, 33,9 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, после чего смесь охлаждали и добавляли йодметан (0,685 мл, 11,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, осторожно добавляли воду (25 мл) и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои упаривали досуха. Этилацетат (20 мл) добавляли к упаренному остатку и подкисляли водной НС1. Слои разделяли, водный слой подщелачивали водным ЫаОН и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои упаривали досуха с выходом 2,34 г (89%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 0,89 (с, 3Н), 1,07-1,11 (м, 1Н), 1,32-1,39 (м, 1Н), 1,49-1,52 (м, 2Н), 2,11-2,14 (м, 1Н), 2,25-2,32 (м, 2Н), 2,43-2,52 (м, 3Н), 3,14-3,19 (д, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 4,27-4,31 (м, 2Н), 6,62-6,67 (м, 1Н), 6,71-6,75 (м, 1Н), 6,85-6,88 (м, 1Н).
Пример 103. (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3метилпиперидин -НС1.
Гидрохлоридную соль получали, используя раствор ~10% 2-пропанол/НС1 (80 мл), который медленно добавляли к (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3метилпиперидину (11,2 г, 36,2 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл). Указанное в заголовке соединение кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 7,7 г (62%) чистого указанного в заголовке соединения. Фильтрат извлекали и перекристаллизовывали с выходом 2,7 г (22%) чистого указанного в заголовке соединения (общий выход 84%).
Ή ЯМР (ДМСО): δ 0,91 и 1,19 (с, 3Н), 1,26-1,35 (м, 2Н), 1,45-1,75 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 1Н), 2,773,02 (м, 2Н), 3,09-3,15 (м, 1Н), 3,22-3,51 (м, 7Н), 3,59-3,72 (м, 1Н), 4,03-4,07 (м, 1Н), 4,30-4,34 (м, 1Н), 5,00-5,04 и 5,14-5,18 (м, 1Н), 6,72-6,77 (м, 1Н), 6,81-6,85 (м, 1Н), 6,92-6,96 (м, 1Н), 10,29 и 10,80 (шир.с, 1Н).
Пример 104. (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-2-ил)метил]-3-метоксиметил-3метилпиперидин.
Смесь {(8)-1 -[(8)-1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3-ил}метанола (134 мг, 0,48 ммоль), бромида тетрабутиламмония (0,031 мг, 0,10 ммоль) и 50% раствора ЫаОН (2 мл) в толуоле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По каплям добавляли метилйодид (0,24 мл, 3,86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч 45 мин. Добавляли насыщенный №1С’1. воду и Е1ОАс и разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным ЫаС1. Органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и Е1ОАс в качестве элюента, с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 0,95 (с, 3Н), 1,10-1,30 (м, 2Н), 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 2,15-2,41 (м, 3Н), 2,44-2,54 (м, 2Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 4,21-4,29 (м, 1Н), 4,32-4,38 (м, 1Н), 6,79-6, 90 (м, 4Н).
Пример 105. 3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениламин.
Смесь 3 -{(К*)-1 -[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3 -ил}фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,039 г, 2,27 ммоль), карбоната цезия (1,036 г, 3,18 ммоль), ацетата палладия (0,015 г, 0,068 ммоль), (К)-(+)-2,2-бис(дифенилфосфин)-1,1-бинафтила (0,064 г, 0,102 ммоль) и бензофенонимина (0,457 мл, 2,73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 10 ч. Смесь фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и Е1ОАс в качестве элюента. Остаток после упаривания растворяли в безводном метаноле, добавляли ацетат натрия (0,54 г, 6,55 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (0,36 г, 5,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь упаривали досуха, растворяли в Е1ОАс и промывали 1М Ыа2СО3. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана и Е1ОАс в качестве элюента, с получением 151 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 3,61 (с (широкий), 2Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,27-4,35 (м, 2Н), 6,51-6,58 (м, 2Н), 6,61-6,65 (м, 1Н), 6,76-6,90 (м, 4Н), 7,09 (т, 1Н).
Пример 106. Оксалат (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3ил} фенола.
- 33 017554
К горячему раствору (70°С) (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин3-ил}фенола (10 г, 30,7 ммоль) в безводном изопропиловом спирте (75 мл) добавляли подогретый раствор (70°С) щавелевой кислоты (2,77 г, 30,7 ммоль) в безводном изопропиловом спирте (25 мл). Образовавшийся осадок и смесь нагревали до 80°С. Через 1 ч перемешивания ее медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 2 ч и осадок фильтровали с получением 11,76 г желательной соли.
Ή ЯМР (МеОЭ): δ 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,93-2,10 (м, 3Н), 3,05-3,24 (м, 3Н), 3,30-3,48 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 3,99-4,05 (м, 1Н), 4,26-4,32 (м, 1Н), 4,78-4,83 (м, 1Н), 6,67-6,77 (м, 3Н), 6,82-6,91 (м, 4Н), 7,16 (т, 1Н).
Пример 107. (8)-2-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин5-ол.
(8)-4-((2,6-диметоксифенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан.
Смесь 2,6-диметоксифенола (2,00 г, 12,97 ммоль), (К)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил птолуолсульфоната (3,72 г, 12,97 ммоль) и ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 0,86 г, 21,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (55 мл) перемешивали при +25°С в течение 30 мин и при +150°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл) и диэтиловый эфир (40 мл) и слои разделяли. Органическую фазу извлекали и водный слой экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Экстракты органической фазы и диэтилового эфира объединяли и промывали пять раз водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2,91 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,38 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,85 (с, 6Н), 4,02-4,05 (м, 1Н), 4,124,18 (м, 2Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 6,56-6,58 (д, 2 Н), 6,97-7,02 (тр, 1Н).
(К)-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-1,2-диол.
Смесь (8)-4-((2,6-диметоксифенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (2,91 г, 10,85 ммоль) и ЛшЬег1у51 15® (1,60 г) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение 5 дней. Смесь фильтровали и упаривали досуха с получением 2,26 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 3,70-3,75 (м, 2Н), 3,87 (с, 6Н), 3,94-3,96 (м, 2Н), 4,23-4,25 (м, 1Н), 6,58-6,60 (д, 2Н), 7,00-7,04 (тр, 1Н).
(8)-3-(2,6-диметоксифенокси)-2-метансульфонилокси-пропиловый эфир метансульфоновой кислоты.
(К)-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-1,2-диол (2,26 г, 9,90 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (2,94 г, 29,00 ммоль) в течение 15 мин. Добавляли хлорид метансульфоновой кислоты (2,61 г, 21,80 ммоль) и смесь перемешивали при +25°С в течение 3 ч. Добавляли дихлорметан (20 мл) и 1М раствор NаН8Ο4 (10 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали 1М раствором NаН8Ο4 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали досуха с получением 3,08 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 3,10 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 4,20-4,22 (м, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 4,56-4,60 (м, 1Н), 4,664,69 (м, 1Н), 5,14-5,16 (м, 1Н), 6,56-6,59 (д, 2 Н), 7,01-7,05 (тр, 1Н).
(8)-3-(2,6-дигидроксифенокси)-2-метансульфонилоксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты.
(8)-3-(2,6-диметоксифенокси)-2-метансульфонилоксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты (3,08 г, 8,00 ммоль) в дихлорметане (40 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли трибромид бора (1М раствор в дихлорметане, 18 мл, 18 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при +25°С в течение 4 ч, выливали на смесь льда (10 г) и воды (15 мл) и слои разделяли. Органическую фазу извлекали и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Экстракты органической фазы и дихлорметана объединяли и промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл). Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2,53 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 3,24 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 4,12-4,14 (м, 2Н), 4,58-4,60 (м, 2Н), 5,14-5,19 (м, 1Н), 6,31-6,33 (д, 2Н), 6,67-6,71 (тр, 1Н), 9,20 (с, 3Н).
(К)-5-гидрокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Смесь (8)-3-(2,6-дигидроксифенокси)-2-метансульфонилоксипропилового эфира метансульфоновой кислоты (253 г, 7,10 ммоль) и карбоната калия (1,14 г, 8,30 ммоль) в ацетоне (30 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюентов, с получением 0,75 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 3,24 (с, 3Н), 3,99-4,03 (м, 1Н), 4,37-4,42 (м, 2Н), 4,47-4,49 (м, 2Н), 6,35-6,41 (м, 2Н), 6,61-6,65 (тр, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
(К)-5-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Смесь (К)-5-гидрокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (0,6 г, 1,6 9 ммоль), бензилбромида (0,4 г, 2,30 ммоль) и карбоната калия (1,14 г, 8,30 ммоль) в аце
- 34 017554 тоне (30 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Неочищенный продукт кристаллизовали из 2-пропанола с получением 8,8 мг чистого указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 3,06 (с, 3Н), 4,11-4,18 (м, 1Н), 4,35-4,38 (дд, 1Н), 4,43-4,46 (м, 2Н), 4,47-4,49 (м, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 6,54-6,56 (д, 2Н), 6,73-6,77 (тр, 1Н), 7,30-7,44 (м, 5Н).
3-[(В*)-1 -((8)-5-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил]фенол.
Смесь гидрохлоридной соли (В*)-3-(пиперидин-3-ил)фенола (240 мг, 1,12 ммоль) и бикарбоната натрия в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при +120°С в атмосфере азота. К данной смеси добавляли смесь (В)-5-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (390 мг, 1,11 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и перемешивали при +130°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и этилацетат (15 мл) и слои разделяли. Органическую фазу извлекали и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракты органической фазы и этилацетата объединяли и промывали пять раз водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов, с получением 160 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,42-1,46 (м, 1Н), 1,72-1,74 (м, 1Н), 1,89-1,93 (м, 1Н), 2,14-2,19 (кв, 2Н), 2,63-2,82 (м, 3Н), 2,91-2,94 (д, 1Н), 3,03-3,06 (д, 1Н), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,31-4,34 (кв, 1Н), 4,38-4,41 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 6,45-6,53 (м, 2Н), 6,66-6,72 (м, 3Н), 6,79-6,81 (д, 1Н), 7,14-7,18 (тр, 3Н), 7,26-7,44 (м, 5Н).
(8)-2-[(В*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол.
Смесь 3 -[(К*)-1-((8)-5-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол (84 мг, 0,19 ммоль) и палладия-на-углероде (60 мг) в этилацетате (10 мл) перемешивали и гидрировали в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом (10 мл) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов, с получением 65 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,40-1,49 (м, 1Н), 1,76-1,77 (м, 1Н), 1,90-1,93 (м, 1Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,97-3,00 (д, 1Н), 3,11-3,13 (д, 1Н), 3,97-4,02 (м, 1Н), 4,32-4,39 (м, 2Н), 6,34-6,41 (д, 1Н), 6,50-6,52 (д, 1Н), 6,67-6,72 (м, 5Н), 6,77-6,79 (д, 1Н), 7,15-7,19 (тр, 1Н).
Пример 108. 1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-метоксифенил)пирролидин. (8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метанол.
(В)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновую кислоту (27,9 ммоль, 5,02 г) растворяли в безводном ТГФ (30 мл). Добавляли Ь1А1Н4 (56,9 ммоль, 2,16 г). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 70 мин. После охлаждения реакцию гасили водой и 1М №1ОН. Смесь фильтровали через целит и упаривали досуха. Получали 4,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 3,81-3,95 (м, 2Н), 4,09-4,16 (м, 1Н), 4,24-4,32 (м, 2Н), 6,83-6,93 (м, 4Н).
(В)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанол (24,1 ммоль, 4,0 г), триэтиламин (24,3 ммоль, 3,42 мл) и ДХМ (50 мл) смешивали и перемешивали на ледяной бане. По каплям добавляли птолуолсульфонилхлорид (24,3 ммоль, 4,63 г) в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и промывали водой. Органическую фазу упаривали досуха. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (10 мл) и обрабатывали 1М №1ОН (2 мл) в течение 10 мин. Добавляли воду (100 мл). Водный раствор экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили и упаривали досуха. Методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАс в качестве элюента, получали 7,66 г желательного продукта.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 2,42 (с, 3Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,17-4,29 (м, 2Н), 4,31-4,38 (м, 1Н), 4,40-4,46 (м, 1Н), 6,75-6,86 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н).
1- [(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(2-метоксифенил)пирролидин.
(В)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (0,156 ммоль), 3-(2-метоксифенил)пирролидин-НС1 (1,55 ммоль, 32 мг), К2СО3 (0,342 ммоль, 47 мг) и ацетонитрил (1 мл) смешивали и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и раствор абсорбировали на диоксиде кремния. Методом флэш-хроматографии, используя градиент гептана/ЕЮАс в качестве элюента, получали 20 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (МеОЭ): δ 1,86-1,97 (м, 1Н), 2,55-2,56 (м, 1Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 2,74-2,89 (м, 3Н), 2,93-3,06 (м, 1Н), 3,11-3,23 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,93-4,00 (м, 1Н), 4,27-4,37 (м, 2Н), 6,77-6,94 (м, 5Н), 7,147,20 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н).
Пример 109. (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторэтоксиметил)-3метилпиперидин -НС1.
2- {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметокси}этанол (15,56 ммоль, 5,0 г) растворяли в ДХМ (30 мл) под защитой азота. Добавляли молекулярные сита 4 А. Смесь охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли трифторид диэтиламиносеры (23,33 ммоль, 3,06 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли 1М №ьСО3 (50 мл). Фазы разделяли, органическую фазу упаривали досуха. Методом флэш-хроматографии получали 1,04 г жела
- 35 017554 тельного продукта. Данный неочищенный продукт обрабатывали смесью НС1/ЕЮН и упаривали досуха. Указанное в заголовке соединение кристаллизовали (1,02 г) из диэтилового эфира.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 0,94 (с, 1,5Н), 1,19 (с, 1,5Н), 1,27-1,39 (м, 1Н), 1,40-1,54 (м, 0,5Н), 1,61-2,00 (м, 2,5Н), 2,78-3,06 (м, 2Н), 3,20-3,29 (м, 3Н), 3,40-3,88 (м, 5Н), 3,98-4,12 (м, 1Н), 4,27-4,38 (м, 1Н), 4,46-4,69 (м, 2Н), 4,89-5,03 (м, 1Н), 6,80-6,96 (м, 4Н), 9,78 (шир.с, 0,5Н), 10,34 (шир.с, 0,5Н).
Пример 110. (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторметоксифенил)пиперидин.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-фторметоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон.
Аддукт бромфторметанпиридиния (избыток) конденсировали в сосуде. Добавляли (К)-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-ил]метанон (1,84 ммоль, 0,623 г) и К2СО3 (3,67 ммоль, 0,507 ммоль) и сосуд герметизировали. Добавляли ацетонитрил (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 60 мин. После охлаждения смесь упаривали досуха, поглощали ДХМ и промывали водой. Органическую фазу упаривали досуха. Получали 0,680 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (МеОИ): δ 1,75-1,98 (м, 3Н), 2,63-2,93 (м, 2Н), 3,14-3,28 (м, 2Н), 4,11-4,31 (м, 2Н), 4,37-4,46 (м, 1Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 5,07-5,13 (м, 1Н), 5,73 (д, 2Н), 6,78-7,09 (м, 7Н), 7,29 (т, 1Н).
(К*)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -фторметоксифенил)пиперидин.
(К)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил-[(К*)-3-(3-фторметоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон (0,13 ммоль, 50 мг) обрабатывали ВН3-ТГФ согласно вышеописанной общей методике.
Методом флэш-хроматографии получали указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (СИС13): δ 1,37-1,49 (м, 1Н), 1,59-1,83 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 2,11-2,24 (м, 2Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,01-3,07 (м, 1Н), 3,94-4,04 (м, 1Н), 4,284,36 (м, 2Н), 5,71 (д, 2Н), 6,78-7,04 (м, 7Н), 7,22-7,31 (м, 1Н).
Пример 111. Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пирролидин-3карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, используя 200 мг (1,21 ммоль) 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиламина и 0,17 мл (1,21 ммоль) диметилитаконата, согласно методике для замещенных пирролидинов, описанной в 1. Огд. СНет. 26 (1961) 1519-1524. Очисткой методом колоночной хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат, 1:2) получали чистый продукт.
Ή ЯМР (МеОИ, с6055): 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,66 (с, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,76-3,96 (м, 3Н), 4,26 (дм, 1Н), 4,34-4,38 (м, 1Н), 6,78-6,86 (м, 4Н).
Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Раствор, содержащий 300 мг (1,03 ммоль) метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2илметил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (4 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере азота. После добавления 4 мл 1М раствора ВН3-тетрагидрофурана (4,12 ммоль) реакционной смеси давали натреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 5 ч. Разложение комплексов бора осуществляли путем добавления 3 мл метанола и 3 мл 6М раствора НС1 с последующим перемешиванием смеси при 40°С в течение 0,5 ч. Тетрагидрофуран упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл воды и рН раствора доводили до 10, используя 1М раствор №ьСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат, 7:3).
Ή ЯМР (МеОИ, с6363): 2,02-2,13 (м, 2Н), 2,61-3,12 (м, 7Н), 3,68 (с, 1,5Н), 3,68 (с, 1,5Н), 3,91 (дд, 1Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 6,76-6,85 (м, 4Н).
Пример 112. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-ил]метанол.
К раствору, содержащему 130 мг (0,45 ммоль) метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-
2-илметил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (4 мл), добавляли 68 мг (1,79 ммоль) Ь1А1Н4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и 1М №1ОН. Раствор фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. Очисткой методом колоночной хроматографии (силикагель, триэтиламин/этилацетат, 1:99) получали указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (МеОИ, с6802): 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,91-2,01 (м, 1Н), 2,31-2,49 (м, 2Н), 2,57-2,90 (м, 5Н), 3,443,53 (м, 2Н), 3,94 (дд, 1Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 6,77-6,85 (м, 4Н).
Пример 113. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-илметокси]этанол.
К раствору, содержащему 50 мг (0,19 ммоль) [ 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2илметил)пирролидин-3-ил]метанола в дихлорметане (1,5 мл), добавляли 1,5 мл холодного водного раствора №1ОН (50%, мас./мас.) и 6 мг (0,02 ммоль) бромида трет-бутиламмония при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. После добавления 28 мкл (0,19 ммоль) трет
- 36 017554 бутилбромацетата перемешивание продолжали в течение 3 ч при 10°С. Затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (40 мл) с последующим перемешиванием смеси в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 5% №1НСО3 (1х20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт сушили в глубоком вакууме, перерастворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и восстанавливали 15 мг (0,40 ммоль) Ь1А1Н4, используя ту же методику, как описано выше. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, метанол/триэтиламин/этилацетат, 1:1:99).
Ή ЯМР (МеОЭ. с6936): 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,93-2,00 (м, 1Н), 2,42-2,90 (м, 7Н), 3,38-3,46 (м, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,91-3,96 (м, 1Н), 4,26-4,32 (м, 2Н), 6,77-6,85 (м, 4Н).
Пример 114. Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3карбоновой кислоты.
К раствору, содержащему 80 мг (0,29 ммоль) метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (4,5 мл), при -78°С в атмосфере азота добавляли 0,3 мл (0,58 ммоль) диизопропиламина лития (2,0М раствор в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем добавляли 0,04 мл (0,58 ммоль) йодметана. Реакционной смеси давали натреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакцию гасили 15 мл насыщенного водного раствора ЫН4С1 и тетрагидрофуран выпаривали в вакууме. Добавляли воду (50 мл) и рН доводили до 10, используя 1М №ьСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х25 мл), объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали досуха и остаток сушили в глубоком вакууме.
Ή ЯМР (МеОЭ. с6744): 1,34 (с, 3Н), 1,64-1,71 (м, 1Н), 2,37-2,44 (м, 1Н), 2,51 (дд, 1Н), 2,68-2,83 (м, 4Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,68 (с, 1,5Н), 3,69 (с, 1,5Н), 3,94 (ддд, 1Н), 4,24-4,29 (м, 2Н), 6,76-6,85 (м, 4Н).
Пример 115. [1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-ил]метанол.
Восстановление 84 мг (0,28 ммоль) метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-
3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты с помощью 20 мг (0,53 ммоль) Ь1А1Н4 выполняли, используя методику, описанную выше. Очистка методом колоночной хроматографии (силикагель, метанол/триэтиламин/дихлорметан, 1:1:99) давала желательный чистый спирт.
Ή ЯМР (МеОЭ. С6807): 1,10 (с, 3Н), 1,47-1,53 (м, 1Н), 1,69-1,77 (м, 1Н), 2,31 (дд, 1Н), 2,60-2,80 (м, 5Н), 3,36 (АВ д, 1Н), 3,38 (АВ д, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 4,24-4,29 (м, 2Н), 6,73-6,84 (м, 4Н).
Пример 116. 2-[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-илметокси] этанол.
мг (0,14 ммоль) [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-ил]метанола обрабатывали 21 мкл (0,14 ммоль) трет-бутилбромацетата, используя ту же методику, как описано в примере 112. Очистка методом колоночной хроматографии (силикагель, триэтиламин/этилацетат/гептан, 1:10:90) давала желательное промежуточное соединение. Восстановление 30 мг (0,08 ммоль) промежуточного соединения выполняли с помощью 6 мг (0,16 ммоль) Ь1А1Н4, используя ту же методику, как описано в примере 112. Очистка методом колоночной хроматографии (силикагель, триэтиламин/этилацетат, 1:99) давала желательный чистый спирт.
Ή ЯМР (МеОЭ): 1,13 (с, 3Н), 1,47-1,54 (м, 1Н), 1,75-1,82 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 2,64-2,79 (м, 5Н), 3,27 (АВ д, 1Н), 3,32 (АВ д, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,93 (дд, 1Н), 4,25-4,30 (м, 2Н), 6,76-6,85 (м, 4Н).
Пример 117. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3-метилпирролидин.
Раствор 56 мг (0,21 ммоль) [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3ил]метанола в 1,5 мл тетрагидрофурана добавляли в колбу, содержащую 58 мг (2,40 ммоль) гидрида натрия, предварительно промытого гептаном в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор, содержащий 16 мкл (0,25 ммоль) йодметана в тетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционной смеси давали натреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Медленно добавляли воду, тетрагидрофуран выпаривали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Очистка методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан, 7:13) давала желательный чистый метиловый эфир.
Ή ЯМР (МеОЭ. с9843): 1,11 (с, 3Н), 1,46-1,53 (м, 1Н), 1,69-1,76 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 2,55-2,74 (м, 5Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,33 (с, 1,5Н), 3,34 (с, 1,5Н), 3,93 (дд, 1Н), 4,21-4,30 (м, 2Н), 6,78-6,84 (м, 4Н).
Пример 118. 3-[(К)-1-((8)-7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол. (8)-2-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол.
4-Нитробензол-1,2-диол (12,9 ммоль, 2,0 г) растворяли в безводном ДМФА (15 мл). Добавляли безводный карбонат калия (15,5 ммоль, 2,1 г) и реакционную смесь нагревали до 50°С.
(2К)-(-)-глицидилтозилат (13,5 ммоль, 3,2 г) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли по каплям при 50°С. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь гасили водой и фильтровали. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и
- 37 017554 промывали дважды водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали досуха. Таким образом, получали 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров (20/80). Очистку проводили посредством кристаллизации (СНС13 и хлорбензол) с получением 0,6 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 3,62-3,71 (м, 2Н), 4,14-4,19 (м, 1Н), 4,25-4,47 (м, 1Н), 4,47-4,50 (м, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,12-7,78 (м, 2Н).
(К)-7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
(8)-2-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол (2,84 ммоль, 0,60 г) растворяли в безводном дихлорметане. Добавляли триэтиламин (0,43 мл) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,94 ммоль, 0,34 г) при 0°С. Смеси давали натреться до КТ и перемешивали в течение ночи. Добавляли 1М раствор хлористого водорода (10 мл). Водную фазу дважды экстрагировали ДХМ и органические фазы объединяли. Органическую фазу экстрагировали водой и насыщенным раствором соли и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией (ЕГОН) с получением 0,48 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СИС13): δ 3,11 (с, 3Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 4,43-4,54 (м, 4Н), 6,69 (д, 1Н), 7,81-7,84 (м, 2Н).
3-[(К)-1-((8)-7-нитро-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол. (К)-7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (0,98 ммоль, 0,28 г) растворяли в смеси ДМФА (2,8 мл) и ацетонитрила (2,8 мл). Добавляли ЫаНСО3 (2,92 ммоль, 0,25 г) и гидрохлорид (К*)-3-(пиперидин-3-ил)фенола. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником 4 ч и после охлаждения добавляли воду (15 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Выпариванием досуха получали 0,36 г неочищенного продукта. Методом флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮАс в качестве элюента, и кристаллизацией (СНС13) получали 83 мг желательного продукта.
Ή ЯМР (СИС13): δ 1,25-1,28 (м, 1Н), 1,72-1,78 (м, 2Н), 1,92-1,94 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 2,61-2,83 (м, 3Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 4,09 (дд, 1Н), 4,33-4,34 (м, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 6,66-6,73 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,75-7,78 (м, 2Н).
Как уже упомянуто выше, соединения формулы I показывают интересные фармакологические свойства, а именно они проявляют улучшенную селективность к а2С подтипу адренорецепторов и/или увеличенную активность. Указанные свойства демонстрируются фармакологическим тестом, представленным ниже.
Эксперимент 1. Определение а2А и а2С антагонистической активности ίη νίΙΐΌ.
В данном эксперименте использовали клетки яичника китайского хомяка (СНО), стабильно трансфицированные рецепторами а2А и а2С человека или а2И грызуна ШштегЩу о£ Тигки, Είηΐηηά). которые были сотрансфицированы вектором экспрессии рСЕР-Са16 (Мо1еси1аг Иет1се8, СА, И8А), и клетки СНО, стабильно трансфицированные адренергическими рецепторами а2В человека, и нацеленный на митохондрии аэкворин (Еи^οкс^ееи. Ве1дшт). Клетки поддерживали при 37°С в 5% СО2/95% воздушной атмосфере. Клетки культивировали в среде НАМ Р-12, дополненной 10% РС8, 25 мМ НЕРЕ8, 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 500 мкг/мл генетицина и 240 мкг/мл гигромицина В. Клетки субкультивировали дважды еженедельно с 0,25% трипсином и 1 мМ ЕЭТА. Отношение субкультуры составляло 1:5-1:20. Среду роста меняли каждые 2 или 3 дня. Все реагенты для культур клеток получали от С1Ьсо. За день до эксперимента клетки помещали в черностенные, с прозрачным донышком 96луночные планшеты при плотности 30000-45000 клеток/лунка.
Среду роста удаляли и клетки инкубировали с тестируемыми соединениями и реагентом РЫРК Са1сшт 3 Аккау (Мо1еси1аг Иетюек, СА, И8А) в течение 1 ч при 37°С в темноте. Тестируемые соединения (концентрации в клетках равны 100 пМ - 10 мкМ) растворяли в Пробенецид-Рингере, состоящем из 150 мМ ЫаС1, 3 мМ КС1, 1,2 мМ МдС12, 1 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 20 мМ НЕРЕ8 и 2,5 мМ пробенецида (с рН 7,4, доведенным с помощью 1,0М ЫаОН). Осмолярность регулировали до 322 миллиосмолей с помощью осмометра ОктокГаГ® ОМ-6020 (ИГС КуоЮ ИайсЫ Кадади Со. ЬЙ., .Гараи). Изменения внутриклеточного кальция регистрировали, используя настольный сканирующий флуориметр РЬЕХкйГюи с интегрированной рабочей станцией переноса текучей среды (Мо1еси1аг Иетюек, СА, И8А) и дисплеем с использованием программного обеспечения 8ОРТтах РКО νе^8^οи 3,2. Все эксперименты проводили при 37°С. Тестируемые соединения, растворенные в Пробенецид-Рингере, анализировали на РЬЕХкйГюи при временной отметке 17 с. Значение ГС?50 для данного тестируемого соединения определяли из кривых дозаответ, причем они находились в интервале от 0,01 нМ до 10 мкМ. Для определения антагонизма клетки стимулировали или 100 нМ адреналина, или 200 нМ норадреналина и тестируемые соединения добавляли к клеткам по меньшей мере за 5 мин перед экспериментом. Обычно проводили четыре повтора при каждой концентрации и семь различных уровней доз. Например, если число планшетов, из которых получали результаты, равнялось трем, таким образом, измеряли 84 (4-7-3) лунки для построения зависимости доза-ответ. Образцы возбуждали при 485 нм и эмиссию детектировали при 525 нм с краевым фильтром 515 нм. Время считывания составляло 60 с на лунку, и значение чувствительности фотоумножителя устанавливали равным 15. Значение минимума флуоресценции, вычтенное из значения максимума для
- 38 017554 каждой лунки, использовали при расчетах. Для анализа результатов использовали программное обеспечение 8ОРТтах РКО гегЧоп 3,2. Аппроксимацию результатов доза-ответ для антагониста осуществляли с помощью свободного уравнения Хилла, и значения 1С50 были аппроксимированы с помощью уравнения Микаэлис-Ментен в 8щта Р1о1 8,0.
Результаты показаны в таблице.
а2А и а2С антагонистическая активность ш νίΐΓΟ
Соединение , 1С50/нМ
АЛьфа2А Альфа2С
Соединение примера 2 3780,6 11,4
Соединение примера 12 374,1 19,6
Соединение примера 18 >10000 69,5
Соединение примера 29 4357,3 5,4
Соединение примера 4 8 1470,4 7,4
Соединение примера 58 776,2 9,5
Соединение примера 61 2874-, 0 2,4
Соединение примера 63 2726,4 0, 8
Соединение примера 69 1286,2 1,7
Соединение примера 71 1154,0 1,1
Соединение примера 72 635, 4 0,9
Соединение примера 74 345,7 7,4
Соединение примера 86 6423,6 10,7
Соединение примера 89 2141,0 0,6
Соединение примера 96 5444,6 4,6
1п νίνο эффекты соединений формулы I могут быть продемонстрированы фармакологическими тестами, как описано в \УО 03/082866.
Соединения формулы I показывают а2С антагонистическую активность. Настоящее изобретение, таким образом, предоставляет соединения для применения в качестве лекарственного средства. Также предоставляются соединения для применения в лечении заболеваний и состояний, где а2С антагонист показан полезным. Кроме того, предусматривается способ лечения заболеваний или состояний, где антагонист показан полезным. В указанном способе эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I вводят млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в таком лечении. Также предусматривается применение соединений формулы I для производства лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, где а2С антагонист показан полезным.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое заболевание или состояние, где а2С антагонист показан полезным, представляет собой психическое расстройство, усиленное стрессом, болезнь Паркинсона, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, синдром Туретта, блефароспазм или другие фокальные дистонии, височную эпилепсию с психозом, психоз, вызванный лекарствами, болезнь Хантингтона, заболевание, причиной которого является колебание уровня половых гормонов, паническое расстройство, болезнь Альцгеймера или умеренные когнитивные нарушения; например психическое расстройство, увеличенное стрессом, болезнь Паркинсона, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное нарушение или болезнь Альцгеймера; такие как психическое расстройство, усиленное стрессом, депрессия или шизофрения.
Примеры, представляющиее психозы, вызванные лекарствами, включают, но не ограничиваются ими, психозы, причиной которых является длительное применение дофаминергических средств.
Примеры, представляющиее заболевания, причиной которых является колебание уровней половых гормонов, включают, но не ограничиваются ими, предменструальный синдром и приливы.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, энтерально, местно или парентерально посредством любой фармацевтической композиции, подходящей для указанного введения и содержащей по меньшей мере одно активное соединение формулы I в фармацевтически приемлемых и эффективных количествах вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и/или эксципиентами, известными в технике. Производство таких фармацевтических композиций является из
- 39 017554 вестным в технике.
Терапевтическая доза для введения субъекту, нуждающемуся в лечении, будет варьировать в зависимости от вводимого соединения, вида, возраста и пола субъекта, получающего лечение, конкретного излечиваемого состояния, а также пути и способа введения, и легко определяется квалифицированным специалистом в данной области. Соответственно, типичная дозировка для перорального введения составляет от 10 нг/кг до 100 мг/кг в день и для парентерального введения от 1 нг/кг до 10 мг/кг для взрослого млекопитающего.
Соединения по настоящему изобретению даются субъекту как таковые или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами, каждый в своей композиции или некоторые, или все активные ингредиенты, объединенные в одной композиции, и/или с подходящими фармацевтическими эксципиентами. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают традиционно используемые эксципиенты и вспомогательные средства, такие как наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие средства, смазывающие вещества, растворители, гелеобразующие средства, эмульгаторы, стабилизаторы, красители и/или консерванты.
Соединения по настоящему изобретению составляют в дозированные формы, используя обычно известные фармацевтические способы производства. Дозированные формы могут быть, например, таблетками, капсулами, гранулами, суппозиториями, эмульсиями, суспензиями или растворами. В зависимости от пути введения и галеновой формы количество активного ингредиента в композиции может обычно варьировать между 0,01 и 100 мас.%.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что варианты осуществления, описанные в данной заявке, могут видоизменяться без отклонения от концепции изобретения. Специалист в данной области техники также понимает, что изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, но предназначено также для охвата модификаций вариантов осуществления, которые входят в объем настоящего изобретения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X представляет собой С(Е5)(Е6) или С(Е7)(Е8);
    Ζ представляет собой -[С(Е4)2]п- или одинарную связь;
    Е1 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, галоген(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, СИ, ИО2, ИН2, моно- или ди(С1С6)алкиламино или карбокси;
    Е2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Е3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Е4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, гидрокси, (С1-С6)алкил;
    Е5 представляет собой Н или гидрокси;
    или Е4 и Е5, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
    Е6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) Е9;
    Е7 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или (С1С6)алкокси-(С=О)-;
    или Е4 и Е7, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
    Е8 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1С6)алкил, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С=О)-(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, гидрокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-(С=О)-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-О(О=8=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=8=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, СИ, (Е10)2Ы-, (Е10)2Ы-(С1С6)алкил, (Е10)2Ы-(С=О)-, карбокси, Ец-(О=8=О)-, Ец-(О=8=О)-О- или (С1-С6)алкокси-(С1-С6)алкокси;
    или Е4 и Е8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное фенильное кольцо, где указанное фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых
    - 40 017554 независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)- или (С1-С6)алкокси-(С=О)-;
    или К4 и К8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где указанное карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, (С;-С6)алкил-(С=О)-, (С;-С6)алкокси-(С=О)- или оксо;
    К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, ΟΝ, (Η10)2Ν-, (К10)2№(С1-С6)алкил, (К10)2№(С=О)-, карбокси, Кц-(О=8=О)- или Кц-(О=8=О)-О-;
    или К9 и К9, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и 8, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С;-С6)алкил, (С;-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С;-С6)алкил-(С=О)- или (С;-С6)алкокси-(С=О)-;
    К10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Иц представляет собой, независимо в каждом случае, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С6)алкил;
    т равно 0, 1 или 2 и η равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль;
    при условии, что соединение не представляет собой
    1-(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин,
    1-(7-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин,
    1-[1-(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)этил] -3,5-диметилпиперидин,
    1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметилпиперидин,
    1-(7 -трет-бутил-2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3 -диметилпиперидин,
    1-(6-трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,3-диметилпиперидин,
    1-(7 -трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин,
    1- (6-трет-бутил-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин, метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 карбоновой кислоты, метиловый эфир 1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-4-гидрокси-1,2,5,6тетрагидропиридин-3 -карбоновой кислоты,
  2. 2- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
    2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или
    1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил-3 -(3 -трифторметилфенил)пирролидин.
    2. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой -[С(К4)2]П- и η равно 1.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где т равно 0.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где т равно 1 и К! представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил или галоген.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где X представляет собой С(К5)(К6).
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К5 представляет собой Н.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где
    К6 представляет собой фенил, замещенный 1 заместителем К9; и
    К9 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (К-юЖ.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-5, где X представляет собой С(К7)(К8).
  10. 10. Соединение по п.9, где К7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.9 или 10, где К8 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил.
  12. 12. Соединение по п.1, где
    X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
    Ζ представляет собой -[С(К4)2]п- или одинарную связь;
    - 41 017554
    Κι представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, фенил(С1-С6)алкокси или ЫО2;
    К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, гидрокси или (С1-С6)алкил;
    К5 представляет собой Н;
    или К4 и Κ5, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
    К6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) Κ9;
    Κ7 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или (С1С6)алкокси-(С=О)-;
    или К4 и Κ7, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют связь между атомами углерода кольца, к которым они присоединены;
    К8 представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С6)алкенилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(С1С6)алкил, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси-(С=О)-(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил, гидрокси(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкил(С=О)-8-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=8=О)-О-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, СЫ, (К10)2Ы-(С1-С6)алкил, (К10)2Ы-(С=О)-, карбокси или (С1-С6)алкокси-(С1-С6)алкокси;
    или К4 и Κ8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное фенильное кольцо, где указанное фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителем(ями), каждый из которых независимо представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси-(С=О)-;
    или К4 и Κ8, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, где указанное карбоциклическое кольцо является незамещенным;
    К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси-(С=О)-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-, гидрокси-(С=О)-(С1-С6)алкокси, СЫ, (Κ!0)2Ν-, (К!0)2Ы-(С=О)-, Кц-(О=8=О)- или Кц-(О=8=О)-О-;
    или К9 и Κ9, присоединенные к соседним атомам углерода кольца, образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где указанное гетероцикличе ское кольцо является незамещенным;
    Κ10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н,
    Кп представляет собой, независимо в каждом случае, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С6)алкил;
    т равно 0, 1 или 2 и η равно 1 или 2.
  13. 13. Соединение по п.12, где
    X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
    Ζ представляет собой -[С(К4)2]П-;
    Κι представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил или галоген;
    К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Κ3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Κ4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    Κ5 представляет собой Н;
    Κ6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) Κ9;
    К7 представляет собой (С1-С6)алкил;
    К8 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил,
    К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (Κ!0)2Ν-;
    Κ10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, т равно 0 или 1;
    η равно 1.
  14. 14. Соединение по п.12, где
    X представляет собой С(К5)(К6) или С(К7)(К8);
    Ζ представляет собой одинарную связь;
    В| представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил или галоген;
    Κ2 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    - 42 017554
    К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    К4 представляет собой, независимо в каждом случае, Н;
    К5 представляет собой Н;
    К6 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителем(ями) К9;
    К7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    К8 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил,
    К9 представляет собой, независимо в каждом случае, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, гидрокси(С1-С6)алкокси или (Κ!0)2Ν-;
    К10 представляет собой, независимо в каждом случае, Н, т равно 0 или 1;
    п равно 1.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-5-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -фенилпиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(2-метоксифенил)пиперидин,
    3- (4-хлорфенил)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(3-метоксифенил)пиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -п-толилпиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(4-метоксифенил)пиперидин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -о-толилпиперидин,
    4- [1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол,
    1- (2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -(3-фторфенил)пиперидин,
    3-[1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол,
    2- [1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(2-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[{8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -фторфенил)пиперидин-НС1, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -трифторметилфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-трифторметилфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(4-трифторметилфенил)пиперидин, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(4-трифторметилфенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин, (К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин-НС1, (8*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-(3-метоксифенил)пиперидин, (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол, (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенол-НС1, (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенил)метанол,
    3- {(8)-1-[(К*)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый эфир уксусной кислоты-НС1,
    2- (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)этанол,
    3- (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропан-1-ол, 3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениловый эфир триф- торметансульфоновой кислоты, (3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота,
    3-{(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}бензонитрил,
    3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин,
    3-[(К*)-1 -((8)-6-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенол, (8)-2-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ол, 3-[(К*)-1 -((8)-7-бензилокси-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -ил] фенол, (8)-3-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ол, 3-[(К*)-1-((8)-8-бензилокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]фенол, (8)-3-[(К*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол, (К*)-3-[1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3,5-диметил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    - 43 017554 [1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-1.2.5.6-тетрагидропиридин-3-ил]метанол.
    2-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-1.2.3.4.5.6.7.8-октагидроизохинолин.
    2- (2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)декагидроизохинолин.
    этиловый эфир 1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
    [1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метанол.
    этиловый эфир 1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
    этиловый эфир 1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-карбоновой кислоты. [1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанол.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметил-3 -метилпиперидин.
    1- (2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -этоксиметил-3 -метилпиперидин.
    3- хлорметил-1 -(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин.
    2- [1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]пропан-2-ол.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -(1-метокси-1 -метилэтил)-3 -метилпиперидин.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -гидроксиметил-3 -метилпиперидин-4-ол. 1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир уксусной кислоты.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин-3 -илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
    [1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3 -ил]метанол.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -этил-3 -метоксиметилпиперидин.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметоксиметил-3-метилпиперидин.
    1-[1-(2.3 -дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3-ил] этанон.
    1- [1-(2.3 -дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -этилпиперидин-3-ил] этанол.
    3- аллилоксиметил-1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин.
    2- [1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-этилпиперидин-3-илметокси]этанол.
    3- аллилоксиметил-1 -(2.3-дигидробензо[1.4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин.
    этиловый эфир 3-аллил-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
    [3 -аллил-1 -(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метанол.
    3-аллил-1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметилпиперидин.
    3-аллил-1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3-этоксиметилпиперидин.
    1- (2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)-3 -метил-3 -(2.2.2-трифторэтоксиметил)пиперидин.
    2- [1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-илметокси]этанол.
    этиловый эфир [1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]уксусной кислоты.
    2-[1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]этанол.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4]диоксин-2-илметил)-3 -(2-метоксиэтил)пиперидин.
    амид 1-(2.3 -дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
    1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-карбонитрил. С-[1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил]метиламин.
    1- (2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ол.
    метиловый эфир 2-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-илметил)- 1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-8карбоновой кислоты.
    [2-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-илметил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-8-ил]метанол. этиловый эфир (8)-1 -((Я)-2.3 -дигидробензо [1.4]диоксин-2-карбонил)-3 -метилпиперидин-3 карбоновой кислоты.
    (8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-карбоксилат лития. {(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -ил}метанол.
    2- {(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -илметокси}этанол.
    Ό-тартрат 2 - {(8) -1 - [(8) -1 -(2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -илметокси}этанола.
    (8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-(2-метоксиэтоксиметил)-3-метилпиперидин. (8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метил-3-(2.2.2-трифторэтоксиметил)пиперидин.
    (8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
    8-{(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметил}овый эфир тиоуксусной кислоты.
    2-{(8)-1-[(8)-1-(2.3-дигидробензо[1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3-илметилсульфанил}этанол.
    трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(2.3 -дигидробензо [1.4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-
    3-илметокси}уксусной кислоты.
    - 44 017554 {(8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -метилпиперидин-3 -илметокси}ацетат натрия,
    2- [(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метилпиперидин-3 -илметокси] этанол, этиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-фторпиперидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -фторпиперидин-3-ил] метанол, этиловый эфир (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метилпиперидин-3карбоновой кислоты, [(8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпиперидин-3-ил]метанол, (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3 -метилпиперидин, (8)-1-((8)-7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метоксиметил-3метилпиперидин·ΗС1, (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]-3-метоксиметил-3-метилпиперидин,
    3- {(К*)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фениламин, оксалат (К*)-3-{1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}фенола, (8)-2-[(Κ*)-3-(3 -гидроксифенил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ол,
    1- [(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(2-метоксифенил)пирролидин, (8)-1-[(8)-1-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)метил]-3-(2-фторэтоксиметил)-3-метилпипе- ридин·ΗС1, (Κ*)-1-[(8)-1 -(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-ил)метил]-3 -(3 -фторметоксифенил)пиперидин, метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)пирролидин-3-ил]метанол,
    2- [1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пирролидин-3-илметокси] этанол, метиловый эфир 1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты, [1 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-3 -метилпирролидин-3-ил] метанол,
    2- [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-3-метилпирролидин-3-илметокси]этанол, 1-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-3 -метоксиметил-3 -метилпирролидин или
    3- [(Κ)-1-((8)-7-нитро-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)пиперидин-3-ил] фенол.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний периферической или центральной нервной системы, где а2С антагонисты показаны как полезные.
EA201070169A 2007-07-20 2008-07-18 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α2С АНТАГОНИСТОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ EA017554B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95098307P 2007-07-20 2007-07-20
PCT/FI2008/000090 WO2009013390A1 (en) 2007-07-20 2008-07-18 2, 3-dihydrobenzo[1, 4] dioxin-2-ylmethyl derivatives as alpha2c antagonists for use in the treatment of peripheric and central nervous systeme diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070169A1 EA201070169A1 (ru) 2010-06-30
EA017554B1 true EA017554B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=39884455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070169A EA017554B1 (ru) 2007-07-20 2008-07-18 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α2С АНТАГОНИСТОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8492549B2 (ru)
EP (1) EP2176252B1 (ru)
JP (1) JP5460590B2 (ru)
KR (1) KR101535059B1 (ru)
CN (1) CN101842369B (ru)
AR (1) AR069271A1 (ru)
AU (1) AU2008278924B2 (ru)
BR (1) BRPI0814529B8 (ru)
CA (1) CA2693804C (ru)
CL (1) CL2008002114A1 (ru)
CO (1) CO6331473A2 (ru)
CY (1) CY1115789T1 (ru)
DK (1) DK2176252T3 (ru)
EA (1) EA017554B1 (ru)
ES (1) ES2502215T3 (ru)
GE (1) GEP20125538B (ru)
HK (1) HK1148530A1 (ru)
HR (1) HRP20141156T1 (ru)
IL (1) IL202964A (ru)
MA (1) MA31521B1 (ru)
MY (1) MY153872A (ru)
NZ (1) NZ582432A (ru)
PE (1) PE20090890A1 (ru)
PL (1) PL2176252T3 (ru)
PT (1) PT2176252E (ru)
RS (1) RS53571B1 (ru)
SI (1) SI2176252T1 (ru)
TN (1) TN2010000029A1 (ru)
TW (1) TWI457122B (ru)
UA (1) UA100695C2 (ru)
WO (1) WO2009013390A1 (ru)
ZA (1) ZA201000314B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
WO2009133109A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
EP2271638B1 (en) 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
US8524766B2 (en) 2008-04-29 2013-09-03 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
TW201024282A (en) * 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US8822679B2 (en) 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US9518034B2 (en) 2013-10-14 2016-12-13 California Institute Of Technology Synthesis of chiral enaminones, their derivatives, and bioactivity studies thereof
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
CN108774274B (zh) * 2015-03-06 2020-11-03 北京大学 唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用
CN107922373A (zh) 2015-03-27 2018-04-17 加利福尼亚技术学院 使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化
TWI704145B (zh) 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
US10040784B2 (en) 2016-03-11 2018-08-07 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
JP2019519582A (ja) * 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
WO2018169818A1 (en) * 2017-03-12 2018-09-20 Xiaodong Wang Polycyclic amines as opioid receptor modulators
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
GB201801130D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
MA53711A (fr) * 2018-09-25 2021-12-29 Bayer Ag Antagonistes de récepteur alpha 2-adrénergiques de sous-type c (alpha-2c) pour le traitement de l'apnée du sommeil
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
WO2023131640A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Bayer Aktiengesellschaft α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA
KR20230114646A (ko) * 2022-01-25 2023-08-01 재단법인 한국파스퇴르연구소 벤조다이옥세인 유도체 화합물 및 이의 의약 용도

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5163193A (ja) * 1974-11-26 1976-06-01 Yoshitomi Pharmaceutical Tetorahidoropirazoropirijinkagobutsuno seizoho
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
FR2525600A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Bouchara Emile Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
WO1997028157A1 (fr) * 1996-02-01 1997-08-07 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
US5767116A (en) * 1993-09-06 1998-06-16 Knoll Atkiengesellschaft Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
US20030050309A1 (en) * 2000-09-11 2003-03-13 Aquila Brian M. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US3647790A (en) 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US4039676A (en) * 1975-06-23 1977-08-02 Ciba-Geigy Corporation 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
HU181575B (en) 1980-10-03 1983-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 3-chloro-propyl-malonic acid ester and cyano-acetic acid ester derivatives
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DD250930A1 (de) 1986-06-08 1987-10-28 Isis Chemie Zwickau Veb Verfahren zur herstellung neuer tetrahydroisochinolinderivate
KR900701774A (ko) 1988-08-16 1990-12-04 제임스 제이. 플린 살진균성 벤조디옥산 아민 유도체
JPH06507392A (ja) 1991-02-26 1994-08-25 エイアールシー　１，インコーポレイテッド 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法
GB9514380D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Knoll Ag Therapeutic agents
HUP0003362A3 (en) 1997-05-06 2001-04-28 Novo Nordisk As Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5902807A (en) * 1997-05-12 1999-05-11 Antti Haapalinna Method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor
RU2235092C2 (ru) 1997-12-04 2004-08-27 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
FI20000480A0 (fi) 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
EP1490361B1 (en) 2002-04-03 2007-10-03 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
WO2004067513A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
JP5163193B2 (ja) 2008-03-13 2013-03-13 セイコーエプソン株式会社 プリンタシステム及びプリンタシステムにおける制御方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5163193A (ja) * 1974-11-26 1976-06-01 Yoshitomi Pharmaceutical Tetorahidoropirazoropirijinkagobutsuno seizoho
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
FR2525600A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Bouchara Emile Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
US5767116A (en) * 1993-09-06 1998-06-16 Knoll Atkiengesellschaft Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
WO1997028157A1 (fr) * 1996-02-01 1997-08-07 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
US20030050309A1 (en) * 2000-09-11 2003-03-13 Aquila Brian M. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLPAERT, FRANCIS С. ET AL.: "In vivo pharmacological activity of R 47 243 in rat: a comparison with putative .alpha.2-adrenoceptor antagonists" DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, 8(1-4), 361-71 CODEN: DDREDK; ISSN: 0272-4391, 1986, XP002502587 p. 363: R47243 and piperoxan *
JOHN KOO: "derivatives of 1,4-benzodioxan" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 26, 1961, pages 339-343, XP002502588 cited in the application the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US8492549B2 (en) 2013-07-23
JP2010534197A (ja) 2010-11-04
ES2502215T3 (es) 2014-10-03
RS53571B1 (en) 2015-02-27
EP2176252A1 (en) 2010-04-21
US20120035210A9 (en) 2012-02-09
HRP20141156T1 (hr) 2015-01-16
MY153872A (en) 2015-03-31
DK2176252T3 (en) 2014-12-08
CY1115789T1 (el) 2017-01-25
HK1148530A1 (en) 2011-09-09
UA100695C2 (ru) 2013-01-25
PT2176252E (pt) 2014-12-03
NZ582432A (en) 2012-03-30
AR069271A1 (es) 2010-01-13
US20100216836A1 (en) 2010-08-26
KR101535059B1 (ko) 2015-07-24
WO2009013390A1 (en) 2009-01-29
PL2176252T3 (pl) 2015-04-30
EP2176252B1 (en) 2014-09-03
TN2010000029A1 (en) 2011-09-26
US20140179926A1 (en) 2014-06-26
ZA201000314B (en) 2010-10-27
CA2693804A1 (en) 2009-01-29
TW200908961A (en) 2009-03-01
CL2008002114A1 (es) 2009-04-03
US8697723B2 (en) 2014-04-15
EA201070169A1 (ru) 2010-06-30
JP5460590B2 (ja) 2014-04-02
BRPI0814529B8 (pt) 2021-05-25
AU2008278924B2 (en) 2013-09-26
CN101842369B (zh) 2014-01-22
TWI457122B (zh) 2014-10-21
SI2176252T1 (sl) 2014-12-31
CN101842369A (zh) 2010-09-22
MA31521B1 (fr) 2010-07-01
BRPI0814529A2 (pt) 2015-01-27
CO6331473A2 (es) 2011-10-20
US20130281486A1 (en) 2013-10-24
GEP20125538B (en) 2012-05-25
IL202964A (en) 2013-12-31
BRPI0814529B1 (pt) 2019-09-17
KR20100044220A (ko) 2010-04-29
AU2008278924A1 (en) 2009-01-29
CA2693804C (en) 2015-11-24
PE20090890A1 (es) 2009-07-08
US8809536B2 (en) 2014-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017554B1 (ru) 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α2С АНТАГОНИСТОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
CA2861150C (en) Morphinan derivative
AU2014356986B2 (en) Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
KR101161498B1 (ko) 아민 화합물 및 그 의약 용도
RU2642065C2 (ru) Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов
AU2009317117A1 (en) Aryl piperazine and their use as alpha2C antagonists
TW202200574A (zh) Bcl-2抑制劑
KR101682889B1 (ko) 치환된 테트라하이드로피란 스피로 피롤리디논 및 피페리디논, 이의 제조방법 및 이의 치료 용도
Martinkova et al. Total synthesis of (−)-jaspine B and its 4-epi-analogue from d-xylose
CA2722986A1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009311846B2 (en) Method for preparing (3S,4S)-4-((R)-2-(benzyloxy)tridecyl)-3-hexyl-2-oxetanone and novel intermediate used therefor
Wünsch et al. Diastereoselective addition of chiral (2‐lithiophenyl) acetaldehyde acetals to various imines as key step in the asymmetric synthesis of 1‐aryltetrahydroisoquinolines, Part 4
Noe et al. Increasing chiral recognition in acetal formation
EA047329B1 (ru) ИНГИБИТОР Bcl-2
KR20140112769A (ko) 아토르바스타틴 이소프로필아민염, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아토르바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM