CN107922373A - 使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化 - Google Patents

使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化 Download PDF

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K·E·基姆
M·林尼格尔
沼尻佳孝
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Abstract

本发明提供了有效和可放大的对映选择性方法，其生成具有季立体中心的2‑烷基‑2‑烯丙基环烷酮化合物。方法包括用于制备式(I)的化合物的方法，包括将式(II)或(III)的化合物用钯(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。

Description

使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基 烷基化
相关申请
本申请要求2015年3月27日提交的美国临时申请62/139,522的权益，其内容通过引用并入本文。
政府支持
本发明使用由国家卫生研究院获得的授权号为GM080269的政府支持完成。政府具有本发明中的某些权利。
发明背景
全季碳中心的催化对映选择性构造在合成有机化学中代表着相当大的挑战[1,2]。在明显空间位阻的面中必须形成新的碳碳键以实现该目的。
鉴于季立体中心在各种各样的生物活性天然产物中普遍存在，产生它们的合成方法是极其期望的[2]。尽管它们具有重要性，但在温和的反应条件下构建季立体中心的高度对映选择性转化的数量是有限的。钯催化的脱羧不对称烯丙基烷基化是弥合该差距的强大和可靠的方法[3]。
然而，尽管钯催化的脱羧不对称烷基化在全合成中具有重要性，但是其工业规模的应用经常受到需要高催化剂负载(5.0–10.0mol％)的束缚。钯的高成本明显增加了每个反应的成本。此外，高催化剂负载还增加了毒害下游化学或污染活性药物成分的风险[4]。
这些缺点阻止了以较大规模应用对映选择性烯丙基烷基化。将过渡金属催化应用至工业规模的合成需要安全、稳定、成本有效和可放大的转化[5]。因此，仍然存在对开发使用较低催化剂浓度并且因此促进这样的转化的放大的新反应方案的很大需求。
发明简述
本发明提供了用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括将式(II)或(III)的化合物：
或其盐用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当化合价和稳定性允许时，
R1表示氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基或卤代；
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、醚、硫醚、酯、酰胺、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基；
W在化合价允许时表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；
R6表示氢或任选取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂芳烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-OR10、-SR10或-NR10R11；
R7和R8各自独立地表示氢、羟基、卤素、硝基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、卤代烷基、醚、硫醚、酯、酰氨基、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基或酰基氨基；
或者R6、R7和R8与环A上的取代基和***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢或取代的或未取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基和炔基；和
环A表示任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。
本发明进一步提供了用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括将式(IV)或(V)的化合物或其盐：
用式(X)的化合物：
和Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当价态和稳定性允许时，
R1表示氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基或卤代；
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、醚、硫醚、酯、酰胺、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基；
W在化合价允许时表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；
R6表示氢或任选取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂芳烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-OR10、-SR10或-NR10R11；
R7和R8各自独立地表示氢、羟基、卤素、硝基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、卤代烷基、醚、硫醚、酯、酰氨基、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基或酰基氨基；
或者R6、R7和R8与环A上的取代基和***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢或取代的或未取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基和炔基；
环A表示任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；
Ra表示任选取代的烷基、芳基或烷氧基；和
X表示卤化、碳酸酯、磺酸基、乙酸酯或羧酸酯。
发明详述
I.定义
下文描述的术语的定义可适用于其自身或与另一术语组合使用。
术语“酰基”是本领域认可的并且是指通式烃基-C(O)-，优选烷基-C(O)-表示的基团。
术语“酰基氨基”是本领域认可的并且是指被酰基取代的氨基并且可以例如由式烃基-C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域认可的并且是指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基、优选低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
本文中使用的术语“烯基”，除非另有指明，是指直链或支链的包含至少一个双键的脂族基团并且具有1至约20，优选1至约10个碳原子。术语“烯基”意在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”二者，后者是指在所述烯基的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的烯基结构部分。这样的取代基可以出现在一个或多个包括或不包括在一个或多个双键中的碳上。此外，这样的取代基包括所有对烷基所考虑的那些，如下文所讨论，除非稳定性受抑制。例如，考虑烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链的非芳族烃。典型地，直链或支链的烷基具有1至约20，优选1至约10个碳原子，除非另有指明。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也被称为“低级烷基”。
此外，说明书例如和权利要求书通篇使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”二者，后者是指在烃骨架的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的烷基结构部分。如果没有另外指出，这样的取代基可以包括例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基如烷基C(O))、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、甲硅烷基醚、巯基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族结构部分。本领域技术人员将会理解的是，如果合适的话，在烃链上取代的结构部分本身可以是被取代的。例如，经取代的烷基的取代基可以包括氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)和甲硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等的取代的或未取代的形式。在下文描述示例性取代的烷基。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“Cx-y”在连同化学结构部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基使用时意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基团，包括在链中含有x至y个碳原子的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基灯。C0烷基在基团处于末位时表示氢，如果在中间则表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指在长度和可能的取代方面与上文描述的烷基类似，但是分别包含至少一个双键或三键的取代的或未取代的不饱和脂族基团。
本文中使用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
本文中使用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的巯基并且可以由通式烷基-S-表示。
本文中使用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团并且意在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”二者，后者是指在炔基的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的炔基结构部分。这样的取代基可以出现在一个或多个包括或不包括在一个或多个三键中的碳上。此外，这样的取代基包括所有对烷基所考虑的那些，如上文所讨论，除非稳定性受抑制。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
本文中所使用的术语“酰胺”是指以下基团
其中每个R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域认可的并且是指未取代的和取代的胺二者及其盐，例如可以由以下表示的结构部分
其中每个R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
本文中使用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文中使用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基通过所述芳烷基的烷基组成部分连接至分子的其余部分。
本文中使用的术语“芳基”包括取代的或未取代的单环芳基，其中环的每个原子为碳。优选地，所述环为5元至10元环，更优选6元至10元环或6元环。术语“芳基”还包括其中两个或多个碳为两个相邻的环共有的具有两个或多个环状环的多环环体系，其中至少一个环为芳族的，例如其它环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。芳基上的示例性取代可以包括例如卤素、卤代烷基如三氟甲基、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基如烷基C(O))、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、甲硅烷基醚、巯基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族结构部分。
术语“氨基甲酸酯”是本领域认可的并且是指以下基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基、如烷基，或R9和R10与一个或多个***的原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
本文中使用的术语“碳环”和“碳环的”是指其中环的每个原子为碳的饱和或不饱和环。术语“碳环”包括芳族碳环和非芳族碳环二者。非芳族碳环包括其中全部碳原子是饱和的环烷烃环和包含至少一个双键的环烯烃环二者。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环的环。双环碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与其它环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。在示例性实施方案中，可以使芳环例如苯环稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。饱和、不饱和和芳族双环状环的任意组合在化合价允许时被包括在“碳环的”的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够携带氢原子的任意一个或多个位置被取代。
“环烷基”是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环状环。典型地，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更典型地3至8个碳原子，除非另有指明。双环状环烷基的第二个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指其中所述环的每一个与其它环共享两个相邻的原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”为包含一个或多个双键的环状烃。
本文中所使用的术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域认可的并且是指基团-OCO2-R10，其中R10表示烃基。
本文中所使用的术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
本文中所使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10表示烃基。
本文中所使用的术语“醚”是指通过氧连接至另一个烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可以为烃基-O-。醚可以为对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
本文中所使用的术语“卤代”和“卤素”意指卤素并且包括氯(代)、氟(代)、溴(代)和碘(代)。
本文中所使用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
本文中所使用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中两个杂原子不相邻。
术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代的或未取代的芳族单个环结构，优选5元至7元环，更优选5元至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或多个环状环的多环状环体系，其中两个或多个碳是两个相邻的环共有的，其中所述环的至少一个为杂芳族的，例如其它环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括5元至10元环状或多环状环体系，包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。杂芳基上的示例性任选的取代基包括上文对芳基上的示例性取代基所列出的那些取代基。
本文中所使用的术语“杂原子”意指不是碳和氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环烷基”、“杂环”和“杂环(的)”是指取代的或未取代的非芳族环结构，优选3元至10元环，更优选3元至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环烷基”和“杂环(的)”还包括具有两个或多个环状环的多环状环体系，其中两个或多个碳是两个相邻的环共有的，其中所述环的至少一个为杂环的，例如其它环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环烷基。杂环烷基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
本文中所使用的术语“杂环烷基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
本文中所使用的术语“烃基”是指通过并不具有＝O或＝S的取代基的碳原子键合的基团并且典型地具有至少一个碳氢键和主要为碳的骨架，但是可以任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的将基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基考虑为烃基，但是取代基如乙酰基(其具有在连接碳上的＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
本文中所使用的术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”在与化学结构部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基一起使用时，意在包括在取代基中存在10个以下，优选6个以下的非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指包含10个以下，优选6个以下的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文中所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不管它们单独还是与其它取代基组合出现，如在羟烷基和芳烷基(例如在计算烷基取代基中的碳原子时不计算芳基内的原子的情况)的记载中。
术语“多环基”、“多环”和“多环(的)”是指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或多个原子是两个相邻的环共有的，例如所述环为“稠合环”。多环的每个环可以为取代的或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中包含3至10个，优选5至7个原子。
术语“甲硅烷基”是指具有连接至其上的三个烃基结构部分的硅结构部分。“甲硅烷基醚”是指通过氧连接至烃基的甲硅烷基。示例性甲硅烷基醚包括-OSi(CH3)3(-OTMS)、-OSi(CH3)2t-Bu(-OTBS)、-OSi(Ph)2t-Bu(-OTBDPS)和-OSi(iPr)3(-OTIPS)。
术语“取代的”是指在骨架的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的结构部分。将要理解的是，“取代”或“被……取代”包括以下隐含的条件：这样的取代与取代基和被取代的原子的允许的化合价一致并且取代导致稳定的化合物，例如其并不自发地经历转化，如通过重排、环化、消除等。本文中所使用的术语“取代的”预期包括有机化合物的全部可允许的取代基。在宽泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环状、芳族和非芳族取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物而言可以为一个或多个并且相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文中所描述的有机化合物的任意可允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文中所描述的任意取代基，例如卤素、卤代烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族结构部分。本领域技术人员将要理解的是，如果合适的话，取代基本身可以是被取代的。除非特别指出为“未取代的”，对本文中的化学结构部分的提及应被理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”或结构部分隐含包括取代的和未取代的变体二者。
术语“硫酸基”是本领域认可的并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域认可的并且是指由以下通式表示的基团
其中，R9和R10独立地表示氢或烃基如烷基，或R9和R10与***的一个或多个原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域认可的并且是指基团-S(O)-R10，其中R10表示烃基。
术语“磺酸基”是本领域认可的并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，磺酸基可以意指式SO3(烷基)的烷基化的磺酸基。
术语“砜”是本领域认可的并且是指基团-S(O)2-R10，其中R10表示烃基。
本文中所使用的术语“硫烷基”是指被硫羟取代的烷基。
本文中所使用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烃基。
本文中所使用的术语“硫醚”等价于其中氧被硫替换的醚。
术语“脲”是本领域认可的并且可以由以下通式表示
其中，R9和R10独立地表示氢或烃基如烷基，或R9与R10和一个或多个***的原子一起出现时构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
“保护基”是指在连接至分子中的反应性官能团时掩蔽、降低或防止所述官能团反应性的原子的组。典型地，可以在合成过程期间按需要选择性除去保护基。保护基的实例可见于Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，1999,JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷，1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性氮保护基包括但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括但不限于其中将羟基酰基化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)，二醇醚如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
II.发明描述
本发明基于这样的发现：有效的、可放大的催化脱羧烯丙基烷基化反应，其产生具有α-立体中心的环状的环烷酮和内酰胺产物如内酯、硫代内酯、环烷酮和内酰胺。脱羧烯丙基烷基化反应通过稳定的Pd(II)催化剂和配体、优选手性配体来催化，并且可以将产物快速地和有效地合成成为复杂产物。
根据本发明的实施方案，通过钯催化的对映选择性烯醇化物丙烯基烷基化的容易放大的立体选择性方法制备大量结构上不同的官能化的产物。该化学可用于合成生物活性生物碱并且用于构造新的用于医药和聚合物化学的建造模块。
事实上，在本发明的一些实施方案中，制造建造模块化合物的方法包括使底物化合物与配体在钯基催化剂和溶剂存在下反应。可用于该反应的钯基催化剂、配体和溶剂更详细地在下文第III部分中描述。
III.本发明的方法
在某些方面，本发明提供了用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括将式(II)或(III)的化合物：
或其盐；
用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当价态和稳定性允许时，
R1表示氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、或卤代；
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、醚、硫醚、酯、酰胺、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基；
W在化合价允许时表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；
R6表示氢或任选取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂芳烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-OR10、-SR10或-NR10R11；
R7和R8各自独立地表示氢、羟基、卤素、硝基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、卤代烷基、醚、硫醚、酯、酰氨基、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基或酰基氨基；
或者R6、R7和R8与环A上的取代基和***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢或取代的或未取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基和炔基；和
环A表示任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示：
和
式(II)的化合物由式(IIa)表示：
和
式(III)的化合物由式(IIIa)表示：
在某些这样的实施方案中，B、D和E在每次出现时在化合价允许时各自独立地表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；条件是两个相邻出现的W、B、D和E不是NR6、O、S或N；
或在相邻的W、B、D或E基团上任意两个出现的R6、R7和R8与***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
每个出现的独立地表示在化合价允许时的双键或单键；和
m和n为各自独立地选自0、1和2的整数。
在某些实施方案中，W表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-或-CR7＝。
在某些实施方案中，m和n之和为0、1、2或3；即环A为4-7元环。
在某些实施方案中，环A为碳环的环。
在某些这样的实施方案中，W、B、D和E在每次出现时独立地为-CR7R8-或-CR7-或-C(O)-。例如，出现的W、B、D和E之一可以为-CR7R8-或-C(O)-，而其余的三个可以为-CR7R8-。在某些这样的实施方案中，R7和R8在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基和酰氨基。
在某些实施方案中，环A包含一个或多个双键，例如一个或多个碳碳双键。
在某些这样的实施方案中，至少两个相邻出现的W、B、D和E为-CR7-。例如，在m为1时，W和B可以各自为-CR7-。在某些这样的实施方案中，R7在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氨基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、酰氨基和酰基氨基；或W上出现的R7和B上出现的R7一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烯基或杂环烯基。在另外的这样的实施方案中，W上出现的R7和B上出现的R7一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烯基或杂环烯基，优选任选取代的芳基。例如，环A可以为萘满酮衍生的底物。
替代性地，在W和B各自为-CR7-的某些实施方案中，W上出现的R7选自氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基氨基和N-键合的杂环烷基。
在替代性实施方案中，出现的W、B、D和E之一为-NR6-。例如，W可以为-NR6-。在某些这样的实施方案中，至少一个出现的其余的B、D和E为-NR6-或-O-。在另外的这样的实施方案中，R6在每次出现时独立地表示氢或任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)或-S(O)2(芳基)。
在某些实施方案中，W、B、D和E在至少一次出现时为-O-。
在某些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、酰胺、胺、芳氧基和芳基烷氧基。例如，R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢或低级烷基。优选地，R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15各自为氢。
在某些实施方案中，R1表示取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基或卤代。
在某些实施方案中，R1表示取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基或卤代。在某些这样的实施方案中，R1选自任选取代的烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和羟烷基。例如，R1可以为烷基，任选地被卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、-CO2H、-C(O)O(烷基)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基和酰氨基取代。
在某些实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，包括将式(II)的化合物用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。
在某些实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法，包括将式(III)的化合物用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。
在某些实施方案中，所述方法生成对映体富集的式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明提供了用于制备式(I)的化合物的方法，如上文所述，包括将式(IV)或(V)的化合物或其盐：
用式(X)的化合物：
和Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当价态和稳定性允许时，
W、R1、R12、R13、R14、R15和环A如上文对于式(I)和(II)所定义；和
进一步地，其中
Ra表示任选取代的烷基、芳基或烷氧基；和
X表示卤化、碳酸酯、磺酸基、乙酸酯或羧酸酯。
在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示：
和
式(IV)的化合物由式(IVa)表示：
和
式(V)的化合物由式(Va)表示：
其中，取代基B、D、E、n和m如上文对于式(Ia)、(IIa)和(IIIa)所定义。
在某些实施方案中，式(IV)或(V)的化合物反应以形成式(I)的化合物所处的烷基化条件进一步包括氟化物源如TBAT、TBAF、LiBF4或四烷基氟化铵盐。
在某些实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法包括将式(IV)的化合物用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。
在某些实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法包括将式(V)的化合物用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。
过渡金属催化剂
本发明的优选的过渡金属催化剂为钯(II)的络合物。
应当意识到的是，具有低氧化态(例如(0)或(I))的典型过渡金属催化剂具有空气敏感性和水分敏感性，从而使得过渡金属的这些络合物需要适当的处理预防措施。这可能包括以下预防措施，但不限于此：使反应物在反应之前对空气和水的暴露最小化；在反应容器内保持惰性气氛；适当地纯化全部试剂；和在使用前从反应容器除去水。
钯(II)催化剂典型地是稳定的，并且对空气和水分比它们的更低氧化态对应物更不敏感。
可以用于本发明的方法中的示例性Pd(II)催化剂包括Pd(OC(O)Rc)2，其中Rc为任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。另外的示例性Pd(II)催化剂包括Pd(OC(O)Rc)2、Pd(OC(＝O)CH3)2(即Pd(OAc)2)、Pd(TFA)2、Pd(acac)2、PdCl2、PdBr2、PdCl2(R23CN)2(例如Pd(PhCN)2Cl2和Pd(CH3CN)2Cl2)、PdCl2(PR24R25R26)2、[Pd(η3-烯丙基)Cl]2和预形成的Pd(II)-配体络合物，其中R23、R24、R25和R26独立地选自烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基和取代的含杂原子的烃基。在优选的实施方案中，过渡金属催化剂为Pd(OAc)2。替代性地，过渡金属催化剂为Pd(OC(O)Rc)2，其中Rc如上文所定义。例如，Rc可以为烷基，其被一个或多个卤代或氰基取代。
为了改进本文中所讨论的催化剂的有效性，可以使用另外的试剂，包括但不限于盐、溶剂和其它小分子。优选的添加剂包括AgBF4、AgOSO2CF3、AgOC(＝O)CH3和联吡啶。这些添加剂优选以相对于催化剂的量计在约1当量至约5当量的范围内的量使用。
过渡金属的低氧化态，即足够低以经历氧化加成的氧化态可以通过还原具有高氧化态的过渡金属络合物原位获得。过渡金属络合物的还原可以任选地通过添加亲核性试剂实现，所述亲核性试剂包括但不限于四丁基氢氧化铵、二氟三苯基硅酸四丁基铵(TBAT)、四丁基氟化铵(TBAF)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四甲基氢氧化铵(例如作为五水合物)、KOH/1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷、乙醇钠、TBAT/三甲基-(2-甲基-环己-1-烯氧基)-硅烷及其组合。当需要亲核性试剂来还原金属络合物时，亲核性试剂以相对于反应物在约1mol％至约20mol％范围内，更优选相对于底物在约1mol％至约10mol％范围内，且最优选相对于底物在约5mol％至约8mol％范围内的量使用。
例如，可以原位还原Pd(II)络合物以形成Pd(0)催化剂。可以原位还原的示例性过渡金属络合物包括但不限于，烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、([2S,3S]-双[二苯基膦基]丁烷)(η3-烯丙基)钯(II)高氯酸盐、[S]-4-叔丁基-2-(2-二苯基膦基-苯基)-4,5-二氢-噁唑(η3-烯丙基)钯(II)六氟磷酸盐(即[Pd(S-tBu-PHOX)(烯丙基)]PF6)和环戊二烯基(η3-烯丙基)钯(II)。
因此，当描述用于本发明的方法中的过渡金属催化剂的量时，适用以下术语。反应中存在的过渡金属催化剂的量在本文中被替代性地称为“催化剂负载量”。可以将催化剂负载量表示为通过将存在于给定反应中的催化剂络合物的摩尔数除以底物的摩尔数而计算的百分比。将催化剂负载量替代性地表示为通过将存在于给定反应中的总过渡金属(例如钯)的摩尔数除以底物的摩尔数而计算的百分比。
在某些实施方案中，过渡金属催化剂在反应条件下以相对于底物(其为式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物)约0.01mol％至约10mol％总钯的量存在。在某些实施方案中，催化剂负载量相对于底物为约0.05mol％至约5mol％总钯。在某些实施方案中，催化剂负载量相对于底物为约0.05mol％至约2.5mol％，约0.05mol％至约2％，约0.05mol％至约1％，约0.02mol％至约5mol％，约0.02mol％至约2.5mol％，约0.02mol％至约1mol％，约0.1mol％至约5mol％，约0.1mol％至约2.5mol％或约0.1mol％至约1mol％总钯。例如，在某些实施方案中，催化剂负载量为约0.01mol％，约0.05mol％，约0.1mol％，约0.15mol％，约0.2mol％，约0.25mol％，约0.3mol％，约0.4mol％，约0.5mol％，约0.6mol％，约0.7mol％，约0.8mol％，约0.9mol％，约1mol％，约1.5mol％，约2mol％，约3mol％或约5mol％总钯。
配体
本发明的一个方面涉及方法的对映选择性。对映选择性由在烯丙基烷基化反应期间使用手性配体产生。因此，在某些实施方案中，Pd(II)催化剂进一步包括手性配体。不受制于理论，由于存在手性配体在金属中心周围产生的不对称环境产生对映选择性反应。手性配体与过渡金属(即钯)形成络合物，由此占据金属上的一个或多个配位位点并且产生金属中心周围的不对称环境。该络合可以或可以不涉及已经络合至金属的非手性配体的置换。当发生一个或多个非手性配体的置换时，可以以协调的方式进行置换，即在单个步骤中非手性配体从金属去络合和手性配体络合至金属。替代性地，置换可以以分步的方式进行，即在不同的步骤中发生非手性配体去络合和手性配体的络合。可以允许原位发生手性配体到过渡金属的络合，即通过混合配体与金属，然后添加底物。替代性地，可以单独地形成配体-金属络合物并且在用于本发明的烷基化反应之前分离络合物。
一旦配位至过渡金属中心，则手性配体影响其它分子的取向，因为它们与过渡金属催化剂相互作用。金属中心与π-烯丙基的配位和底物与π-烯丙基金属络合物的反应受到手性配体存在的决定性影响。反应物质的取向决定产物的立体化学。
本发明的手性配体可以为双齿的或单齿的，或者替代性地可以使用具有更高齿数(例如三齿、四齿等)的配体。优选地，配体将是基本上对映纯的。“对映纯(的)”意指仅存在单个对映异构体。在许多情况下，基本上对映纯的配体(例如ee>99％，优选>99.5％，甚至更优选>99.9％)可以购自商业来源，通过对映体富集的物质的连续重结晶或通过用于制备对映体的其它合适的手段获得。
示例性手性配体可见于美国专利号7,235,698，其全文通过引用并入本文。在某些实施方案中，手性配体为对映体富集的膦配体。在某些实施方案中，对映体富集的膦配体为P,N-配体如膦基噁唑啉(PHOX)配体。本发明的优选的手性配体包括PHOX型手性配体如(R)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-异丙基-2-噁唑啉、(R)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(S)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-苄基-2-噁唑啉、(S)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-叔丁基-2-噁唑啉((S)-t-BuPHOX)和(S)-2-(2-(双(4-(三氟甲基)苯基)膦基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-(叔丁基)-4,5-二氢噁唑((S)-(CF3)3-t-BuPHOX)。在优选的实施方案中，PHOX型手性配体选自(S)-t-BuPHOX和(S)-(CF3)3-t-BuPHOX)。所述配体结构示于以下。
通常，手性配体以相对于来自催化剂的总金属的量计约1当量至约20当量范围内的量存在，优选以相对于来自催化剂的总金属的量计约5至约15当量的量存在，且最优选在约10当量范围内的量存在。替代性地，可以相对于底物的量测量手性配体的量。
在某些实施方案中，配体在反应条件下以相对于底物(其为式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物)计约0.1mol％至约100mol％的量存在。在本文中将反应中存在的配体的量替代性地称为“配体负载量”，并且表示为通过将给定反应中存在的配体的摩尔数除以底物的摩尔数而计算的百分比。在某些实施方案中，配体负载量为约0.5mol％至约50mol％。例如在某些实施方案中，配体负载量为约1mol％，约1.5mol％，约2mol％，约2.5mol％，约3mol％，约4mol％或约5mol％。在某些实施方案中，配体对过渡金属催化剂过量。在某些实施方案中，配体负载量为过渡金属催化剂负载量的约10倍。不受制于理论，认为配体(例如PHOX配体)可以发挥原位产生Pd(0)的还原性试剂的作用。
在使用手性配体时，相对于起始原料的带有R1的立体中心(如果存在的话)的富集，本发明的反应可以富集产物中的该带有R1的立体中心。在某些实施方案中，在本发明的方法中使用的手性配体产生对映体富集的式(I)的化合物。化合物的对映富集水平可以表示为对映体过量(ee)。化合物的ee可以通过将对映体的级分方面的差异除以对映体的级分之和来测量。例如，如果发现化合物包括98％的(S)-对映体和2％的(R)-对映体，则化合物的ee为(98-2)/(98+2)或96％。在某些实施方案中，式(I)的化合物具有约30％ee以上，40％ee以上，50％ee以上，60％ee以上，70％ee以上，约80％ee，约85％ee，约88％ee，约90％ee，约91％ee，约92％ee，约93％ee，约94％ee，约95％ee，约96％ee，约97％ee，约98％ee，约99％ee或高于约99％ee，甚至其中该％ee大于起始原料的％ee，如0％ee(外消旋的)。在某些实施方案中，式(I)的化合物是对映体富集的。在某些实施方案中，式(I)的化合物是对映纯的。在起始原料具有多于一个立体中心的实施方案中，本发明的反应可以相对于起始原料在带有R1的立体中心(如果存在的话)处的富集而富集该带有R1的中心，并且基本上独立于分子的任意其它立体中心的立体化学配置/富集。例如，本文中所描述的方法的产物在带有R1的产物的立体中心处可以为30％de以上，40％de以上，50％de以上，60％de以上，70％de以上，80％de以上，90％de以上，95％de以上，或甚至98％de以上。
在某些实施方案中，本发明还涉及利用非手性配体的方法。示例性的非手性配体包括三苯基膦、三环己基膦、三(邻甲苯基)膦、亚磷酸三甲酯和亚磷酸三苯酯。
烷基化条件
在某些实施方案中，本发明的方法包括将式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理。在某些实施方案中，反应的烷基化条件包括一种或多种有机溶剂。在某些实施方案中，有机溶剂包括芳族或非芳族烃、醚、乙酸烷基酯、腈或其组合。在某些实施方案中，有机溶剂包括己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯、环状醚如任选取代的四氢呋喃和二氧六环、非环醚如二甲氧基乙烷、***、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚、乙腈、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些优选的实施方案中，溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃。在某些其它优选实施方案中，溶剂为甲基叔丁基醚。
在某些实施方案中，反应的烷基化条件包括反应温度。在某些实施方案中，反应温度为环境温度(约20℃至约26℃)。在某些实施方案中，反应温度高于环境温度，例如约30℃，约35℃，约40℃，约45℃，约50℃，约55℃或约60℃。反应温度可以根据每种底物进行最优化。
在某些实施方案中，可以将仪器如微波反应器用于加快反应时间。压力在大气压至典型地与超临界流体结合使用的压力的范围，优选的压力为大气压。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本文中一般性描述的发明，仅出于阐释本发明的某些方面和实施方案的目的包括所述实施例，并且其不意在限制本发明。
实施例1.探索替代性Pd催化剂
已知Pd2(dba)3是氧敏感性的。为了增加反应的可扩展性，开发替代性Pd基催化剂。烯丙基烷基化的催化循环从零价钯源开始运行并且相信包括钯(0/II)氧化还原循环[6]。虽然利用Pd2(dba)3使得原位还原催化剂过时，但是其应用受到对氧气的增加的敏感性的束缚。此外，二亚苄基丙酮配体难以从非极性反应产物中分离。以下是与手性膦基噁唑啉配体(S)-t-BuPHOX 3[7]和(S)-(CF3)3-t-BuPHOX 4[8]组合的许多Pd(II)源的调查。
表1.不同氧化态的钯前体之间的比较。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。
b)由手性GC测量的对映体过量。
当以1.0mol％钯分别与十倍过量的PHOX配体3或4组合比较Pd(OAc)2和Pd2(dba)3时，在TBME中于80℃，两种钯源显示出相当的催化性能(表1，条目1–4)。然而在较低的钯浓度时，Pd(OAc)2明显更好，在仅0.10mol％Pd时产生定量产率和良好的对映选择性(表1，条目5和6)。当将0.10mol％Pd2(dba)3用于形成催化剂时，观察到产率方面的急剧降低(表1，条目7和8)。
然后研究其它钯(II)源以确定所述源是否同样适合于催化脱羧烯丙基烷基化。因此，在配体3(Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、PdBr2、Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(TFA)2)存在下在我们的模型反应中检验总共八种不同的商业上可得的Pd(II)前体。某些钯盐在TBME中的溶解度可能阻碍催化。
实施例2.探索催化剂负载量
使用Pd(OAc)2作为钯催化剂前体，我们将注意力转向使催化剂负载量最小化。进行在0.05mol％至1.0mol％范围的六种不同催化剂负载量的筛选(表2)。全部反应在相对于钯十倍过量的配体存在下在TBME中于40℃进行。选择高度过量的配体以通过原位还原Pd(OAc)2加速活性催化剂的形成。我们推断PHOX配体在此充当还原性试剂。
在这些反应条件下，低至0.10mol％的钯负载量足以以90％产率和高对映选择性产生期望的烯丙基烷基化产物(表2，条目5)。为了获得酮2a的定量产率，将催化剂负载量增加至0.15mol％的Pd(OAc)2(表2，条目4)。
表2.评价脱羧烯丙基烷基化的Pd(OAc)2负载量。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。
b)由手性GC测量的对映体过量。
实施例3.溶剂调查
对映选择性烯丙基烷基化反应典型地在溶剂如THF、DCM、二氧六环或***中进行。虽然这些溶剂对于学术实验室规模是常见的，但是它们的使用禁止以工业环境中进行反应。我们寻求克服该限制，并且采用总计十种不同的被认为是安全的、可持续的和成本有效的溶剂进行了溶剂调查(表3)[9,10]。
1-甲基-2-氧代环己烷甲酸烯丙酯(1a)在TBME中的转化导致高产率和良好的对映选择性(表3，条目1)。当在各种乙酸烷基酯中进行反应时，产率分别显著降低至12％、28％和17％(表3，条目2、4和5)。对于在乙腈、二甲基乙酰胺、2-Me-THF和丙酮中进行的反应，观察到类似地低的产率(表3，条目3、6、8和10)。在甲苯中进行反应时发现中等转化(表3，条目7)。因此，全部另外的实验都在TBME中进行。
表3.评价反应介质。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。b)由手性GC测量的对映体过量。c)在60℃进行的反应。
实施例4.温度调查
在这一点上，我们考虑钯浓度可以进一步通过在更高的温度进行反应来降低，并且我们感兴趣的是升高的反应温度对立体选择性的影响。所有实验在TBME中采用十倍过量的配体3进行(表4)。当在80℃进行反应时，低至0.075mol％的钯负载量以99％产率提供酮2a，这对应于对于原位形成的催化剂的1320的转化数。然而，在该情况下观察到84％的稍微较低的对映选择性(表4，条目1)。在60℃和40℃，0.10和0.125mol％的钯负载量分别足以以定量的产率产生期望的产物并且保持高对映选择性(表4，条目2和3)。
表4.评价在各种温度的脱羧烯丙基烷基化的钯负载量。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。b)由手性GC测量的对映体过量。
实施例5.提高反应规模
然后我们将方案应用至10和20mmol规模的α-季酮2a和2b的合成(表5)。两个反应都在TBME中采用十倍过量的配体3进行。在60℃在0.15mol％(3.37mg)的Pd(OAc)2存在下以10.0mmol规模(1.96g)转化环己酮1a。通过蒸馏，以优异的产率和高对映选择性分离对应的产物2a(表5，条目1)。类似地，使萘满酮底物1b在40℃以20mmol规模(4.89g)经受对映选择性烯丙基烷基化条件。通过快速色谱法纯化期望的产物2b并且以95％产率和88％ee分离(表5，条目2)。
表5.放大实验。
a)分离产率，通过蒸馏纯化。b)分离产率，通过快速色谱法纯化。c)由手性GC测量的对映体过量。d)通过手性SFC测量的对映体过量。
实施例6.配体负载量和反应浓度
使用0.20mol％至1.0mol％的不同量的配体在0.10mol％Pd(OAc)2存在下进行六个实验(表6)。0.40mol％的配体负载量(对应于相对钯4倍过量的配体)足以以定量产率和高对映选择性提供期望的产物(表6，条目4)。仅在0.20mol％负载量的配体3时，观察到对映选择性方面的轻微降低(表6，条目5)。
表6.评价脱羧烯丙基烷基化的配体负载量
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。b)由手性GC测量的对映体过量。
最终，我们研究了浓度对反应性的影响。执行了跨五个不同底物浓度的简要研究(表7)。
表7.评价反应浓度。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。b)由手性GC测量的对映体过量。
我们高兴地发现，脱羧烷基化反应可以以高达0.40M的高浓度进行，而对产率或对映体过量没有任何负面影响(表7，条目1)。当在更高的稀释(0.033M)下进行反应时，观察到产率和光学纯度方面的轻微降低(表7，条目5)。
实施例7.内酰胺作为底物
考虑到季N-杂环在生物活性生物碱中的普遍存在和它们在药学试剂中的潜在重要性，内酰胺的脱羧烯丙基烷基化是特别有用和重要的[11]。开始的试验表明对于哌啶酮的脱羧烯丙基烷基化而言需要较高的钯负载量。因此，进行简要研究以确定有效催化反应所需要的最小钯负载量(表8)。在变化的量的Pd(OAc)2存在下在TBME中于60℃应用贫电子配体(S)-(CF3)3-t-BuPHOX 4。
表8.评价内酰胺的脱羧烯丙基烷基化的钯负载量。
a)相对于内标(十三烷)的GC产率。b)通过HPLC测量的对映体过量。
在0.10mol％的Pd(OAc)2时，以仅77％产率和84％ee的降低的对映选择性获得期望的产物(表8，条目3)。然而，仅0.30mol％的催化剂浓度足以以85％产率和97％ee提供手性内酰胺6a(表8，条目2)。相比于应用5.0mol％的Pd2(dba)3的原始报告，这构成钯负载量方面的大于三十倍的降低。
实施例8.另外的底物研究
为了证实该新方案的宽的应用性，使总共十个化合物经受改进的反应参数(表9)。先前详细讨论了不对称烯丙基烷基化以产生产物2a、2b和6a(表9，条目1–3)。以类似的方式合成烯丙基甲基哌啶酮6b和烯丙基氟哌啶酮6d。分别可以获得81％和80％的产率和高达99％的对映选择性(表9，条目4和6)。在后一情况下，低至0.125mol％的催化剂负载量足以以接近完美的对映选择性生成产物。尽管钯负载量相比于原始程序80倍降低，但没有观察到对映选择性的削弱(表9，条目6)。
令人满意地，也可以将新的烯丙基烷基化方案应用至七元环；然而对于酮2c，尽管具有接近定量的产率，但是仅观察到70％的降低的对映体过量(表9，条目7)。然而，以95％产率和高对映选择性分离七元己内酰胺6e(表9，条目8)。值得注意的是，尽管存在稀释，但是通过相应的甲硅烷基烯醇醚与甲磺酸烯丙酯的分子间烯丙基烷基化以79％产率和良好的对映选择性产生环己缩酮2d(表9，条目9)。
最后，可以仅使用0.25mol％的钯通过双(β-酮酯)1e的双对映选择性烯丙基烷基化以优异的产率和接近完美的对映选择性获得环己二酮2e(其为(–)-cyanthiwigin F合成中的重要中间体[12])。这相当于在原始的方案中使用的5％的钯负载量。尽管存在催化剂浓度的相当程度的降低，但是将该反应的产率改进至97％(表9，条目10)。
表9.脱羧烯丙基烷基化的范围a)。
a)条件：根据“一般程序”在TBME中于60℃采用相对于Pd十倍过量的配体3进行反应。b)温度：40℃。c)温度：32℃。d)温度：27℃。e)在甲苯中进行反应。f)使用配体4。g)以4.85:1.00d.r.获得二酮2e。h)分离的产率；相对于内标(十三烷)的GC产率；通过手性GC、HPLC或SFC测量的对映体过量。
实施例9.试验程序
低Pd-负载量烯丙基烷基化反应-一般方法
在填充氮气的手套箱中，将Pd(OAc)2(1.1mg,4.9μmol)称量至20mL闪烁管中并且溶于TBME(20mL)。在单独的1打兰小瓶中，将(S)-t-BuPHOX(1.9mg,4.9μmol)溶于TBME(1mL)。向配备有磁力搅拌子的2打兰小瓶中添加1.02mL的Pd(OAc)2溶液(56μg，0.25μmol，0.125mol％)，然后添加0.51mL的(S)-t-BuPHOX溶液(0.97mg，2.5μmol，1.25mol％)。将该混合物在环境温度(28℃)在手套箱中搅拌30–40min。将底物(0.20mmol，1.0当量)分散在TBME(0.5mL)中，并且添加至搅拌的催化剂溶液。为了通过GC分析反应，添加十三烷(24μL，0.1mmol，0.5当量)。将反应用特氟龙衬里的盖密封，从手套箱中移除并且在指定的温度搅拌指定的时间。在此刻通过GC分析反应或使反应通过二氧化硅塞，真空浓缩，并且通过柱色谱法纯化。
(S)-2-烯丙基-2-甲基环己-1-酮(2a)。根据一般方法从环己酮1a合成。使反应通过SiO2的塞，并且通过GC分析(99％产率)。可以将产物通过柱色谱法(SiO2，5％Et2O于戊烷中)分离为无色油状物，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-2-烯丙基-2-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2b)。根据一般方法从萘满酮1b合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，5-10％Et2O于己烷中)分离为淡黄色油状物(85％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-2-烯丙基-2-甲基环庚-1-酮(2c)。根据一般方法从环庚酮1c使用1.0mol％(S)-t-BuPHOX和0.10mol％Pd(OAc)2在甲苯中于60℃维持10h而合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，3％Et2O于戊烷中)分离为无色油状物(97％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(2R,5R)-2,5-二烯丙基-2,5-二甲基环己烷-1,4-二酮(2e)。根据一般方法从二酮1e使用2.5mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.25mol％Pd(OAc)2在甲苯中于25℃维持19h而合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，3％EtOAc于己烷中)分离为无色油状物(97％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-3-烯丙基-1-苯甲酰基-3-乙基哌啶-2-酮(6a)。根据一般方法从内酰胺5a使用3.0mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.30mol％Pd(OAc)2合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，15-20％Et2O于己烷中)分离为无色油状物(85％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-3-烯丙基-1-苯甲酰基-3-甲基哌啶-2-酮(6b)。根据一般方法从内酰胺5b使用5.0mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.50mol％Pd(OAc)2合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，5-10％Et2O于己烷中)分离为无色油状物(81％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-3-烯丙基-1-苯甲酰基-3-甲基哌啶-2,6-二酮(6c)。根据一般方法从酰亚胺5c使用1.25mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.125mol％Pd(OAc)2合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，10–20％EtOAc于己烷中)分离为无色油状物(99％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(R)-3-烯丙基-1-苯甲酰基-3-氟哌啶-2-酮(6d)。根据一般方法从内酰胺5d使用1.25mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.125mol％Pd(OAc)2合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，10–20％EtOAc于己烷中)分离为无色油状物(80％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-3-烯丙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基氮杂环庚烷-2-酮(6e)。根据一般方法从内酰胺5e使用1.25mol％(S)-(CF3)3-t-BuPHOX和0.125mol％Pd(OAc)2合成。将产物通过柱色谱法(SiO2，10–20％EtOAc于己烷中)分离为无色油状物(95％产率)，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-2-烯丙基-2-甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮(2d)。20mL小瓶在用氢氧化钾饱和的20:1异丙醇:甲苯浴中浸泡12h，用去离子水、丙酮冲洗，并且在120℃烘箱中过夜干燥。将热的小瓶循环至填充氮气的手套箱，并且使其冷却至环境温度。然后在搅拌下向小瓶装入Bu4NPh3SiF2(TBAT,184mg,0.34mmol,1.00当量)和甲苯(12.0mL,0.033M)，然后装入Pd(OAc)2(0.10mg,0.0004mmol,1.0mg/mL于甲苯中，0.00125当量)和(S)-(CF3)3-t-BuPHOX(2.37mg,0.004mmol,10mg/mL于甲苯中，0.0125当量)。将反应容器立即引入在32℃的加热块并且使其搅拌20分钟。向产生的棕褐色溶液快速滴加甲磺酸烯丙酯(57mg,0.42mmol,1.20当量)。在3分钟之后，快速滴加甲硅烷基烯醇醚1d(100mg,0.34mmol,1.00当量)。在所述烯醇醚完全消耗(如通过TLC分析测定，24h)之后，将产生的棕褐色溶液从加热块移除，使其冷却至环境温度，并且从手套箱移除。将反应混合物通过SiO2垫使用己烷洗脱液过滤以除去甲苯，然后使用Et2O洗脱液以分离挥发性反应产物。将滤液真空浓缩成棕色油状物，然后将其通过快速色谱法纯化(SiO2，4％Et2O于己烷中)以提供清澈无色油状挥发性烯丙基缩酮2d(60mg，79％产率)：Rf＝0.35(19:1己烷:Et2O)；1H NMR(400MHz,CDCl3),5.85(ddt,J＝17.4,10.3,7.2Hz,1H),5.14–5.03(m,2H),4.20(d,J＝1.0Hz,2H),2.51(ddt,J＝14.0,7.2,1.2Hz,1H),2.41(ddt,J＝14.0,7.2,1.2Hz,1H),1.87–1.42(m,10H),1.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3),211.4,132.7,118.8,100.0,82.0,66.6,44.0,35.8,35.5,25.4,24.7,23.1,23.1；IR(干净膜，NaCl)2938,2860,1742,1446,1365,1259,1159,1112,1056,1000,943,916,826cm-1；HRMS(EI+)m/z，C13H20O3[M·]+计算值：224.1412，实测值：224.1409；[α]D 25.0–45.9°(c 1.10,CHCl3,90％ee)。
放大程序
(S)-2-烯丙基-2-甲基-环己酮(2a)。在氩气气氛下为经烘箱干燥的配备有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶装配橡胶隔膜，并且冷却至室温。向烧瓶添加Pd(OAc)2(3.37mg,15μmol,0.150mol％)和(S)-t-BuPHOX(58mg,150μmol,1.50mol％)。三次将烧瓶排空并且用氩气重新填充。将TBME(90mL)添加至烧瓶，并且将混合物在40℃油浴中搅拌30min。将底物1a(1.96g,10.0mmol,1.0当量)在TBME(10mL)中分散，并且添加至搅拌的催化剂溶液。将反应在60℃搅拌16h，使反应混合物通过硅胶垫(2cm直径x 3cm高度)并且用***(50mL)冲洗。将滤液真空浓缩，并将剩余的油通过短程仪器蒸馏(bp.91–93℃/16mmHg)至浸没在冰水浴中的接收烧瓶中，以生成淡黄色油状产物2a(1.45g,9.50mmol,95％产率)。通过手性GC将产物测定为89％ee，并且其匹配在先报道的表征数据。
(S)-2-烯丙基-2-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2b)。在氩气气氛下为经烘箱干燥的配备有磁力搅拌子的500mL圆底烧瓶装配橡胶隔膜，并且冷却至室温。向烧瓶添加Pd(OAc)2(5.6mg,25μmol,0.125mol％)和(S)-t-BuPHOX(97mg,250μmol,1.25mol％)。三次将烧瓶排空，并且用氩气重新填充。将TBME(190mL)添加至烧瓶，并且将混合物在40℃油浴中搅拌30min。将底物1b(4.89g,20.0mmol,1.0当量)分散在TBME(10mL)中，并且添加至搅拌的催化剂溶液。将反应搅拌16h，真空浓缩并且通过柱色谱法纯化(SiO2,5–10–20％Et2O/己烷)以生成淡黄色油状产物2b(3.81g,19.0mmol,95％产率)。通过手性SFC将产物测定为88％ee，并且其匹配在先报道的表征数据。
参考文献
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引用加入
本文中提及的所有公开和专利在此通过引用以其全文引入，如同将每个单独的公开或专利具体和单独地表明通过引用引入。在冲突的情况下，本申请(包括本文中的任何定义)将会占支配地位。
等价物
虽然已讨论了本发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的并且不是限制性的。本发明的许多变体对于本领域技术人员在阅读该说明书和以下权利要求书之后将会变得显而易见。本发明的全部范围应当通过参考权利要求书，连同它们的等价物的全部范围和说明书，连同这样的变体来确定。

Claims (40)

1.用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括将式(II)或(III)的化合物：
或其盐；
用Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当价态和稳定性允许时，
R1表示氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基或卤代；
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、醚、硫醚、酯、酰胺、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基；
W在化合价允许时表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；
R6表示氢或任选取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂芳烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-OR10、-SR10或-NR10R11；
R7和R8各自独立地表示氢、羟基、卤素、硝基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、卤代烷基、醚、硫醚、酯、酰氨基、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基或酰基氨基；
或者R6、R7和R8与环A上的取代基和***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢或取代的或未取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基和炔基；和
环A表示任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物由式(Ia)表示：
和
所述式(II)的化合物由式(IIa)表示：
和
所述式(III)的化合物由式(IIIa)表示：
其中：
B、D和E在每次出现时在化合价允许时独立地表示O、S、NR6、CR7R8、C(O)、CR7或N；条件是两个相邻出现的W、B、D和E不是NR6、O、S或N；
或在相邻的W、B、D或E基团上任意两个出现的R6、R7和R8与***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
每次出现的在化合价允许时独立地表示双键或单键；和
m和n为各自独立地选自0、1和2的整数。
3.用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括将式(IV)或(V)的化合物或其盐：
用式(X)的化合物：
和Pd(II)催化剂在烷基化条件下进行处理，其中当价态和稳定性允许时，
R1表示氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、或卤代；
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、醚、硫醚、酯、酰胺、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基；
W在化合价允许时表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-CR7＝或-N＝；
R6表示氢或任选取代的烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂芳烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-OR10、-SR10或-NR10R11；
R7和R8各自独立地表示氢、羟基、卤素、硝基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、硫酸基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫烷基、卤代烷基、醚、硫醚、酯、酰氨基、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酸基、砜、亚砜、磺酰胺、酰基、酰氧基或酰基氨基；
或者R6、R7和R8与环A上的取代基和***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R10和R11在每次出现时独立地选自氢或取代的或未取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基和炔基；
环A表示任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；
Ra表示任选取代的烷基、芳基或烷氧基；和
X表示卤化、碳酸酯、磺酸基、乙酸酯或羧酸酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(I)的化合物由式(Ia)表示：
和
所述式(IV)的化合物由式(IVa)表示：
和
所述式(V)的化合物由式(Va)表示：
其中：
B、D和E在每次出现时在化合价允许时独立地表示O、S、NR6、CR7R8、C(O)、CR7或N；条件是两个相邻出现的W、B、D和E不是NR6、O、S或N；
或者在相邻的W、B、D或E基团上任意两个出现的R6、R7和R8与***的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
每次出现的在化合价允许时独立地表示双键或单键；和
m和n为各自独立地选自0、1和2的整数。
5.根据权利要求2或4所述的方法，其中m和n之和为0、1、2或3。
6.根据权利要求2、4或5所述的方法，其中W、B、D和E在每次出现时各自独立地为-CR7R8-或-CR7-或-C(O)-。
7.根据权利要求6所述的方法，其中出现的W、B、D和E之一为-CR7R8-或-C(O)-，并且其余的三个为-CR7R8-。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R7和R8在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基和酰氨基。
9.根据权利要求2、4或5所述的方法，其中至少两个相邻出现的W、B、D和E为-CR7-。
10.根据权利要求9所述的方法，其中W和B各自为-CR7-，且m为1。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R7在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氨基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、酰氨基和酰基氨基；或
在W上出现的R7和在B上出现的R7一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烯基或杂环烯基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在W上出现的R7和在B上出现的R7一起形成任选取代的芳基、杂芳基、环烯基或杂环烯基，优选任选取代的芳基。
13.根据权利要求11所述的方法，其中在W上出现的R7选自氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基氨基和N-键合的杂环烷基。
14.根据权利要求2、4或5所述的方法，其中W、B、D和E在至少一次出现时为-NR6-。
15.根据权利要求14所述的方法，其中W为-NR6-。
16.根据权利要求15所述的方法，其中其余的B、D和E在至少一次出现时为-NR6-或O。
17.根据权利要求14-16任一项所述的方法，其中R6在每次出现时独立地表示氢或任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(芳烷基)或-S(O)2(芳基)。
18.根据权利要求2、4或5所述的方法，其中W、B、D和E在至少一次出现时为-O-。
19.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中W表示-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-或-CR7＝。
20.根据权利要求1-19任一项所述的方法，其中R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、酰胺、胺、芳氧基和芳基烷氧基。
21.根据权利要求1-20任一项所述的方法，其中R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15各自为氢。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中R1表示取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、(环烷基)烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烷基或卤代。
23.根据权利要求1-22任一项所述的方法，其中R1选自任选取代的烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和羟烷基。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中R1为烷基，其任选地被卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、-CO2H、-C(O)O(烷基)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基和酰氨基取代。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中所述Pd(II)催化剂选自Pd(OC(O)Rc)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、PdBr2、Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(TFA)2和预形成的Pd(II)-配体络合物；
其中Rc为任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中所述Pd(II)催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、PdBr2、Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(TFA)2和预形成的Pd(II)-配体络合物。
27.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中所述Pd(II)催化剂为Pd(OAc)2。
28.根据权利要求1-27任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂以相对于所述式(II)的化合物计约0.01mol％至约10mol％的量使用。
29.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂以相对于所述式(II)的化合物计约0.05mol％至约5mol％的量使用。
30.根据权利要求1-29任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂以相对于所述式(II)的化合物计约0.1mol％、约0.15mol％、约0.2mol％、约0.25mol％、约0.3mol％、约0.4mol％或约0.5mol％的量使用。
31.根据权利要求1-30任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂进一步包括手性配体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述手性配体为对映体富集的膦配体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述对映体富集的膦配体为膦基噁唑啉配体。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述膦基噁唑啉配体选自(S)-(CF3)3-tBuPHOX和(S)-tBuPHOX。
35.根据权利要求1-34任一项所述的方法，其中所述配体以相对于式(II)的化合物计约0.1mol％至约100mol％的量使用。
36.根据权利要求1-35任一项所述的方法，其中所述配体以相对于式(II)的化合物计约0.5mol％至约50mol％的量使用。
37.根据权利要求1-36任一项所述的方法，其中所述配体以相对于式(II)的化合物计约1mol％、约1.5mol％、约2mol％、约2.5mol％、约3mol％、约4mol％或约5mol％的量使用。
38.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其中所述烷基化条件包括在甲基叔丁基醚、甲苯或2-甲基四氢呋喃中反应。
39.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中所述烷基化条件包括在甲基叔丁基醚中反应。
40.根据权利要求1-39任一项所述的方法，由此使式(I)的化合物对映体富集。
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