EA017542B1 - Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof - Google Patents
Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA017542B1 EA017542B1 EA201100682A EA201100682A EA017542B1 EA 017542 B1 EA017542 B1 EA 017542B1 EA 201100682 A EA201100682 A EA 201100682A EA 201100682 A EA201100682 A EA 201100682A EA 017542 B1 EA017542 B1 EA 017542B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pregabalin
- present
- capsules
- capsule
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и обеспечивает стабильную фармацевтическую композицию прегабалина, лекарственную форму, представляющую собой твердую желатиновую капсулу, а также способ получения такой лекарственной формы и ее применение.The present invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and provides a stable pharmaceutical composition of pregabalin, a dosage form representing a hard gelatin capsule, as well as a method for producing such a dosage form and its use.
Сведения о предшествующем уровне техники (8)-Прегабалин (систематическое название (8)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота) - противоэпилептическое лекарственное средство, относящееся к классу антиконвульсантов, является аналогом гамма-аминомасляной кислоты. Прегабалин представлен следующей структурной формулой:Information on the prior art (8) -Pregabalin (systematic name (8) - (+) - 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid) - an antiepileptic drug belonging to the class of anticonvulsants, is an analogue of gamma-aminobutyric acid. Pregabalin is represented by the following structural formula:
ΝΗ2 ' Н оΝΗ 2 'N about
ΌΗΌΗ
Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (белок альфа2-дельта (α2δ)) потенциалзависимых Са2+-каналов центральной нервной системы, что способствует проявлению анальгезирующего и противосудорожного действия. Уменьшение частоты судорог начинается в течение уже первой недели применения прегабалина.Pregabalin binds to an additional subunit (alpha2-delta protein (α2δ)) of the voltage - dependent Ca 2+ channels of the central nervous system, which contributes to the manifestation of analgesic and anticonvulsant effects. The decrease in the frequency of seizures begins within the first week of using pregabalin.
Производные гамма-аминомасляной кислоты общей формулыDerivatives of gamma-aminobutyric acid of the General formula
и, в частности, прегабалин, а также фармацевтические композиции, содержащие такие аналоги гамма-аминомасляной кислоты и обладающие противосудорожной и противоприпадочной активностью, были впервые раскрыты в публикации международной заявки νΟ 93/23383 (25.11.95).and, in particular, pregabalin, as well as pharmaceutical compositions containing such analogues of gamma-aminobutyric acid and having anticonvulsant and anti-seizure activity, were first disclosed in the publication of international application νΟ 93/23383 (11.25.95).
С тех пор предпринимались неоднократные попытки создания различных фармацевтических композиций на основе прегабалина. В частности, в патенте КН 2352333 (Пфайзер Инк., ϋδ) описана жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая прегабалин или его фармацевтически приемлемую соль или комплекс, воду, метилпарабен или этилпарабен в качестве консерванта и вещество, маскирующее вкус, для маскировки исключительно горького вкуса, свойственного прегабалину, а также при необходимости регулятор вязкости.Since then, repeated attempts have been made to create various pharmaceutical compositions based on pregabalin. In particular, patent KN 2352333 (Pfizer Inc., ϋδ) describes a liquid pharmaceutical composition for oral administration containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof, water, methylparaben or ethylparaben as a preservative and a taste masking agent to mask extremely bitter the taste inherent to pregabalin, and also, if necessary, a viscosity regulator.
В настоящее время на рынке представлен препарат прегабалина, выпускаемый фирмой Пфайзер Инк. под торговым наименованием Ьупса (1Шр://\у\у\у.рП/сг.ги/ас0уЦу/?|б=30&п=50). Препарат Ьупса представлен твердыми желатиновыми капсулами и поставляется в нескольких стандартных дозировках: 25, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг в расчете на активное вещество прегабалин. Капсулы также содержат вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, тальк.Currently, the pregabalin drug manufactured by Pfizer Inc. is on the market. under the trade name Lups (1Wr: // \ y \ y \ y.pn / sg.i / ac0yuSu /? | b = 30 & n = 50). The drug Lupsa is represented by hard gelatin capsules and is available in several standard dosages: 25, 50, 75, 100, 150, 200 or 300 mg, based on the active substance pregabalin. Capsules also contain excipients: lactose monohydrate, corn starch, talc.
В оболочке капсулы содержатся желатин, вода, диоксид титана (Е171), лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, оксид железа красный (Е172). Капсулы в зависимости от содержащейся в них дозировки прегабалина имеют различную окраску: капсулы белого цвета содержат диоксид титана в качестве красителя; капсулы оранжевого цвета содержат оксид железа красный и диоксид титана; капсулы светло-оранжевого цвета содержат оксид железа красный (но в меньшем количестве, чем капсулы оранжевого цвета) и диоксид титана.The capsule shell contains gelatin, water, titanium dioxide (E171), sodium lauryl sulfate, colloidal silicon dioxide, red iron oxide (E172). Capsules depending on the dosage of pregabalin contained in them have a different color: white capsules contain titanium dioxide as a dye; orange capsules contain red iron oxide and titanium dioxide; light orange capsules contain red iron oxide (but in a smaller amount than orange capsules) and titanium dioxide.
В качестве показаний к применению препарата Ьупса указаны нейропатическая боль; лечение нейропатической боли у взрослых; эпилепсия; в качестве вспомогательного средства у взрослых с парциальными судорогами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.Neuropathic pain is indicated as indications for the use of the drug Lups; treatment of neuropathic pain in adults; epilepsy; as an adjuvant in adults with partial seizures, with or without secondary generalization.
Капсулы Ьупса упакованы в блистеры. Срок годности составляет 3 года при хранении при температуре не выше 25°С.Lups capsules are packaged in blisters. Shelf life is 3 years when stored at a temperature not exceeding 25 ° C.
Прегабалин как активный фармацевтический ингредиент, обладающий реакционноспособными аминогруппой и карбоксильной группой, может претерпевать различные превращения и вступать в реакцию с другими ингредиентами, входящими в состав фармацевтической композиции. В настоящее время как в Европейской Фармакопее, так и в Фармакопее США отсутствуют монографии, относящиеся к активному фармацевтическому ингредиенту прегабалину и готовым лекарственным формам прегабалина.Pregabalin as an active pharmaceutical ingredient with a reactive amino group and a carboxyl group, can undergo various transformations and react with other ingredients that make up the pharmaceutical composition. Currently, both the European Pharmacopoeia and the US Pharmacopoeia lack monographs related to the active pharmaceutical ingredient pregabalin and finished dosage forms of pregabalin.
Примеси в (8)-прегабалине, как и любом другом активном фармацевтическом ингредиенте, являются нежелательными и в крайних случаях даже могут быть вредными для пациента, подвергающегося лечению лекарственной формой, содержащей активный фармацевтический ингредиент.Impurities in (8) -pregabalin, like any other active pharmaceutical ingredient, are undesirable and in extreme cases can even be harmful to a patient being treated with a dosage form containing the active pharmaceutical ingredient.
В дополнение к стабильности, которая является одним из определяющих факторов для срока хранения готового лекарственного препарата, чистота активного фармацевтического ингредиента, получаемого в результате осуществления промышленного синтеза, является необходимым условием коммерциализации. Примеси, образующиеся в ходе промышленного синтеза, должны быть сведены к минимуму или предпочтительно вообще должны отсутствовать.In addition to stability, which is one of the determining factors for the shelf life of the finished drug product, the purity of the active pharmaceutical ingredient resulting from industrial synthesis is a prerequisite for commercialization. Impurities generated during industrial synthesis should be minimized or preferably completely absent.
Продукт проведения многоступенчатого синтеза редко представляет собой индивидуальное соединение с чистотой, отвечающей фармацевтическим требованиям. В большинстве случаев в конечной смеси продуктов будут присутствовать побочные продукты реакции и вспомогательные реагенты, испольThe product of multistage synthesis is rarely an individual compound with a purity that meets pharmaceutical requirements. In most cases, reaction by-products and auxiliary reagents will be present in the final mixture of products using
- 1 017542 зуемые в реакции. На определенных стадиях производства активного фармацевтического ингредиента, такого как (8)-прегабалин, реакционную смесь необходимо подвергать анализу на чистоту с использованием таких способов, как, например, ВЭЖХ или ТСХ, с целью определить, пригодна ли реакционная смесь для проведения дальнейших стадий синтеза и, в конечном итоге, для использования в качестве фармацевтического продукта. Не требуется, чтобы активный фармацевтический ингредиент обладал абсолютной чистотой, поскольку абсолютная чистота представляет собой не более чем недостижимый теоретический идеал. Напротив, устанавливают такие стандарты чистоты, чтобы активный фармацевтический ингредиент, насколько это возможно, был свободен от примесей и, таким образом, был безопасен, насколько это возможно, для клинического применения.- 1 017542 defined in the reaction. At certain stages of the production of the active pharmaceutical ingredient, such as (8) -pregabalin, the reaction mixture must be subjected to purity analysis using methods such as, for example, HPLC or TLC to determine whether the reaction mixture is suitable for further stages of synthesis and , ultimately, for use as a pharmaceutical product. The active pharmaceutical ingredient is not required to have absolute purity, since absolute purity is nothing more than an unattainable theoretical ideal. On the contrary, purity standards are set such that the active pharmaceutical ingredient is as free as possible from impurities and thus is as safe as possible for clinical use.
Обычно побочные продукты, вспомогательные реагенты и т.д. (совместно называемые примесями) идентифицируют спектроскопически или с помощью иных физических методов, а затем соотносят с положением пика при ВЭЖХ или положением пятна при ТСХ (81тоЬе1, Н.А., Нететаи, \У.Р. С11С1шеа1 1п51гитсп1а1юп: А 8у51етабс Арргоасй, 3гб еб. (^йеу & 8ои§, Ыете Уогк, 1989, р. 953). Затем примеси в активном фармацевтическом ингредиенте или лекарственном препарате могут быть идентифицированы по их относительному положению на хроматограмме и количественно определены.Usually by-products, auxiliary reagents, etc. (collectively called impurities) are identified spectroscopically or using other physical methods, and then correlated with the peak position for HPLC or the spot position for TLC (81toe1, N.A., Netetai, U.R. C11C1schea 1p51gpsp1a1yup: A 8y51etabs Arrgoasy, 3 GB eb (^ yeu & 8oy§, Youte Wogk, 1989, p. 953.) Then the impurities in the active pharmaceutical ingredient or drug can be identified by their relative position on the chromatogram and quantified.
Ожидаемые примеси, которые потенциально могут присутствовать, например, в готовой лекарственной форме прегабалина, можно разделить на две группы. Первую группу составляют примеси, связанные с используемым способом синтеза (исходные вещества, промежуточные продукты, продукты побочных реакций). Вторую группу составляют вещества, образующиеся в ходе хранения самого активного фармацевтического ингредиента и в результате его взаимодействия с прочими ингредиентами готовой лекарственной формы.The expected impurities that could potentially be present, for example, in the finished dosage form of pregabalin, can be divided into two groups. The first group consists of impurities associated with the used synthesis method (starting materials, intermediate products, side reaction products). The second group consists of substances formed during storage of the most active pharmaceutical ingredient and as a result of its interaction with other ingredients of the finished dosage form.
1. Примеси, являющиеся следствием используемого способа синтеза прегабалина.1. Impurities resulting from the method used for the synthesis of pregabalin.
Примесь I. 8-(+)-4-Изобутилпирролидин-2-он или лактам прегабалина (РК.О-Ьас1ат). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза, и, возможно, продукт деградации.Admixture I. 8 - (+) - 4-Isobutylpyrrolidin-2-one or pregabalin lactam (PK.O-Lac1at). It is an impurity associated with the synthesis method used, and possibly a product of degradation.
Примесь II. К.-(-)-3-Аминометил-5-метилгексановая кислота или энантиомер прегабалина (К.-РК.О). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза.Impurity II. K.- (-) - 3-Aminomethyl-5-methylhexanoic acid or the enantiomer of pregabalin (K.-RK.O). It is an impurity associated with the used synthesis method.
Примесь III. 3-Изобутилглутаровая кислота (СМН-дикислота). Представляет собой примесь, связанную с используемым способом синтеза, например способом согласно Этидк о£ 1йе Ри1иге, 24(8), 862870 (1999) или И8 5616793.Impurity III. 3-Isobutylglutaric acid (SMN diacid). It is an impurity associated with the used synthesis method, for example, the method according to the Ethical Code for Reinforcement, 24 (8), 862870 (1999) or I8 5616793.
2. Примеси в готовой лекарственной форме.2. Admixtures in the finished dosage form.
Примесь I. 8-(+)-4-Изобутилпирролидин-2-он или лактам прегабалина (РК.О-Ьас1ат). Возможно, представляет собой продукт деградации.Admixture I. 8 - (+) - 4-Isobutylpyrrolidin-2-one or pregabalin lactam (PK.O-Lac1at). Possibly a degradation product.
В настоящее время около 75% всех имеющихся фармацевтических средств и препаратов предназначены для перорального введения в организм в форме твердых лекарственных форм, среди которых преобладают таблетки и капсулы. Помимо активного фармацевтического ингредиента в состав таблеток или содержимого капсул входят различные вспомогательные вещества. В подавляющем большинстве случаев порошкообразные смеси, содержащие активный ингредиент, не могут быть переработаны в готовую лекарственную форму путем прямого прессования с использованием таблетировочного пресса или инкапсулирования в связи с неудовлетворительными технологическими свойствами порошка. При этом могут иметь место расслаивание порошкообразной смеси, неполное заполнение матрицы таблетировочного пресса или капсулы, а также невоспроизводимость показателей конечного продукта. Существующим подходом для преодоления указанных трудностей при переработке такой порошкообразной смеси в готовый продукт является гранулирование. Гранулирование влияет на такие физические свойства мате риалов, как, например, размер частиц, распределение, твердость, насыпная плотность и площадь поверхности. По сравнению с порошками, из которых их получают, гранулированные материалы отличаютсяCurrently, about 75% of all available pharmaceuticals and preparations are intended for oral administration in the form of solid dosage forms, among which tablets and capsules predominate. In addition to the active pharmaceutical ingredient, various excipients are included in the tablets or capsule contents. In the vast majority of cases, powder mixtures containing the active ingredient cannot be processed into a finished dosage form by direct compression using a tablet press or encapsulation due to unsatisfactory technological properties of the powder. In this case, delamination of the powder mixture may occur, incomplete filling of the matrix of the tablet press or capsule, as well as irreproducibility of the indicators of the final product. The existing approach to overcoming these difficulties in the processing of such a powdery mixture into a finished product is granulation. Granulation affects the physical properties of materials such as, for example, particle size, distribution, hardness, bulk density and surface area. Compared to the powders from which they are obtained, granular materials differ
- 2 017542 значительно лучшей текучестью и увеличенной плотностью. В свою очередь это имеет следующие важные с технологической точки зрения последствия:- 2 017542 significantly better fluidity and increased density. This, in turn, has the following technologically important consequences:
гранулированные материалы легко поддаются точному дозированию (при подаче в таблетировочную машину или при заполнении капсул);granular materials can easily be accurately dosed (when fed into a tabletting machine or when filling capsules);
часто наблюдается улучшение скорости растворения или диспергирования при получении гранулированных материалов;often there is an improvement in the rate of dissolution or dispersion in the preparation of granular materials;
достигается гомогенное распределение активного фармацевтического ингредиента;homogeneous distribution of the active pharmaceutical ingredient is achieved;
образуется меньше пылевидных частиц, что снижает риск нанесения вреда здоровью работников и увеличивает время жизни оборудования.fewer dust particles are formed, which reduces the risk of harm to the health of workers and increases the life time of the equipment.
Таким образом, в данной области существует потребность в разработке стабильных фармацевтических композиций на основе прегабалина и способов их составления в готовые лекарственные формы, которые бы обеспечивали устойчивость при хранении, технологичность при изготовлении и воспроизводимость показателей готовых лекарственных форм.Thus, in this area there is a need for the development of stable pharmaceutical compositions based on pregabalin and methods for their preparation into finished dosage forms that would ensure storage stability, manufacturability and reproducibility of indicators of finished dosage forms.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение направлено на создание стабильной фармацевтической композиции прегабалина и лекарственной формы, представляющей собой капсулу и содержащую указанную фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция отличается тем, что число различных примесей и их количественное содержание в ходе хранения является сниженным по сравнению с другими известными фармацевтическими композициями на основе прегабалина.The present invention is directed to the creation of a stable pharmaceutical composition of pregabalin and a dosage form that is a capsule and containing the specified pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition is characterized in that the number of various impurities and their quantitative content during storage is reduced compared to other known pharmaceutical compositions based on pregabalin.
В состав фармацевтической композиции настоящего изобретения прегабалин, или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или полиморфная форма, или комплекс входят в терапевтически эффективном количестве. Состав фармацевтической композиции может варьировать в следующих пределах, мас.% в расчете на общую массу композиции:Pregabalin, or a pharmaceutically acceptable salt, or solvate, or polymorphic form, or complex, are included in a therapeutically effective amount in the pharmaceutical composition of the present invention. The composition of the pharmaceutical composition may vary within the following limits, wt.% Based on the total weight of the composition:
прегабалин, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморфная форма или комплекс -25-75;pregabalin, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorphic form or complex of -25-75 thereof;
маннит -10-55;mannitol -10-55;
один или более дезинтегрантов - 5 -10;one or more disintegrants - 5-10;
один или более любрикантов - 5 - 15.one or more lubricants - 5 to 15.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция включает крахмал в качестве дезинтегранта. Предпочтительно крахмал является прежелатинизированным кукурузным крахмалом.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises starch as a disintegrant. Preferably, the starch is pregelatinized corn starch.
Еще в одном из воплощений фармацевтическая композиция включает тальк в качестве любриканта.In yet another embodiment, the pharmaceutical composition comprises talc as a lubricant.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения составляют для заключения в готовую лекарственную форму, представляющую собой твердую желатиновую капсулу. В предпочтительном воплощении содержимое капсулы имеет следующий состав (мг) (табл. 1).The pharmaceutical composition of the present invention is formulated into a finished dosage form, which is a hard gelatin capsule. In a preferred embodiment, the contents of the capsule has the following composition (mg) (Table 1).
Таблица 1Table 1
Также настоящее изобретение направлено на способ изготовления лекарственной формы прегабалина, включающий следующие этапы:Also, the present invention is directed to a method for the manufacture of a dosage form of pregabalin, comprising the following steps:
а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и одного или более дезинтегрантов, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование;a) mix the required amounts of pregabalin, mannitol and one or more disintegrants, add water in the required amount and granulate;
б) полученные гранулы высушивают;b) the obtained granules are dried;
в) высушенные гранулы пропускают через сито;c) dried granules are passed through a sieve;
г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают с одним или более любрикантов в качестве внешней фазы;g) the granules obtained in stage c) are mixed with one or more lubricants as an external phase;
д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.d) the hard gelatin capsule is filled with the granules obtained in step d).
В предпочтительном воплощении на стадии а) используют гранулятор с высоким срезывающим усилием.In a preferred embodiment, a high shear force granulator is used in step a).
В следующем предпочтительном воплощении в качестве одного или более дезинтегрантов используют крахмал. Более предпочтительно крахмал является прежелатинизированным кукурузным крахмаIn a further preferred embodiment, starch is used as one or more disintegrants. More preferably, the starch is pregelatinized corn starch.
- 3 017542 лом.- 3 017542 scrap.
В еще одном предпочтительном воплощении полученные на стадии в) гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм.In a further preferred embodiment, the granules obtained in step c) are passed through a sieve with an opening size of 0.8 mm.
В еще одном предпочтительном воплощении в качестве одного или более любрикантов используют тальк.In another preferred embodiment, talc is used as one or more lubricants.
Также настоящее изобретение направлено на применение лекарственной формы (капсулы) прегабалина для перорального лечения заболевания или состояния, при которых показано применение прегабалина.The present invention is also directed to the use of a pregabalin dosage form (capsule) for the oral treatment of a disease or condition in which the use of pregabalin is indicated.
Перечень чертежейList of drawings
Фиг. 1 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке кристаллического прегабалина;FIG. 1 is an X-ray diffraction pattern of crystalline pregabalin powder;
фиг. 2 представляет блок-схему способа изготовления капсулы прегабалина согласно настоящему изобретению;FIG. 2 is a flowchart of a method of manufacturing a pregabalin capsule according to the present invention;
фиг. 3 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ капсулы Прегабалин 50 мг согласно настоящему изобретению;FIG. 3 shows the results of an HPLC analysis of a 50 mg pregabalin capsule according to the present invention;
фиг. 4 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ препарата сравнения ЬУВ1СА® 50 мг;FIG. 4 shows the results of an HPLC analysis of a comparison drug LUV1CA® 50 mg;
фиг. 5 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ капсулы Прегабалин 300 мг согласно настоящему изобретению;FIG. 5 shows the results of an HPLC analysis of a 300 mg pregabalin capsule according to the present invention;
фиг. 6 демонстрирует результаты анализа методом ВЭЖХ препарата сравнения ЬУВ1СА® 300 мг.FIG. 6 shows the results of an HPLC analysis of a 300 mg LUB1CA® comparison preparation.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
Активный фармацевтический ингредиент прегабалин может быть получен целым рядом известных способов. В ряде из этих способов синтезируют рацемическую смесь В- и 8-энантиомеров 3аминометил-5-метилгексановой кислоты, которую затем разделяют на отдельные энантиомеры. Такие способы описаны в патентах И8 5563175 (В.В. 8йуеттап е! а1.), И8 6046353 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5840956 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5637767 (Т.М. Сто!е е! а1.), И8 5629447 (В.К. НискаЬее и Ό.Μ. 8оЬ1егау), и8 5616793 (В.К. НискаЬее и Ό.Μ. 8оЬ1егау). В каждом из этих способов полученную рацемическую смесь подвергают взаимодействию с хиральным разделяющим агентом (кислотой) с образованием пары диастереоизомерных солей, которые затем подвергают разделению известными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. В других способах прегабалин получают асимметричным гидрированием цианозамещенного алкена с образованием хирального цианопредшественника (8)-3аминометил-5-метилгексановой кислоты, который затем подвергают восстановлению с получением прегабалина (международная публикация заявки νΟ 01/55090 (02.08.2001)). Прегабалин также может быть синтезирован непосредственно с использованием хирального вспомогательного вещества (4В,58)-4метил-5-фенил-2-оксазолидинона (см., например, патенты И8 6359169, И8 6028214, И8 5847151, И8 5710304, И8 5684189, И8 5608090 и И8 5599973.The active pharmaceutical ingredient pregabalin can be prepared by a number of known methods. In a number of these methods, a racemic mixture of the B- and 8-enantiomers of 3aminomethyl-5-methylhexanoic acid is synthesized, which is then separated into individual enantiomers. Such methods are described in patents I8 5563175 (V.V. 8yuettap e! A1.), I8 6046353 (T.M. Sto! E! A1), I8 5840956 (T.M. , I8 5637767 (T.M. Hundred! Ee! A1.), I8 5629447 (V.K. Niskaee and Ό.Μ. 8Ol1egau), and 8 5616793 (V.K. Niskaie and Ό.Μ. 8o11egau). In each of these methods, the resulting racemic mixture is reacted with a chiral resolving agent (acid) to form a pair of diastereoisomeric salts, which are then separated by known methods, such as fractional crystallization or chromatography. In other methods, pregabalin is obtained by asymmetric hydrogenation of a cyano-substituted alkene to form a chiral cyano precursor (8) -3aminomethyl-5-methylhexanoic acid, which is then reduced to obtain pregabalin (international application publication νΟ 01/55090 (02.08.2001)). Pregabalin can also be synthesized directly using the chiral adjuvant (4B, 58) -4methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone (see, for example, patents I8 6359169, I8 6028214, I8 5847151, I8 5710304, I8 5684189, I8 560809090 and I8 5599973.
При приготовлении лекарственной формы прегабалин можно использовать как в свободной цвиттер-ионной форме, так и в форме любой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли. Соли могут также включать гемисоли. Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли могут включать нетоксичные соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, хлористо-водородная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая кислоты и т.п. В частности, фармацевтитечески приемлемые кислотно-аддитивные соли включают ацетат, аспартат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, пиросульфат, бисульфит, сульфит, борат, каприлат, цитрат, формиат, фумарат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хлорид, бромид, йодид, изетионат, изобитурат, лактат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, фталат, пропионат, сахарат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и т.п.In the preparation of the dosage form, pregabalin can be used both in the free zwitterionic form and in the form of any acid addition or base addition pharmaceutically acceptable salt. Salts may also include hemisalts. Pharmaceutically acceptable acid addition salts may include non-toxic salts formed with organic and inorganic acids, such as, for example, aliphatic mono and dicarboxylic acids, phenyl substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanolic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, hydrochloric acid nitric, phosphoric, sulfuric, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, phosphorous acids, etc. In particular, pharmaceutically acceptable acid addition salts include acetate, aspartate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, bicarbonate, carbonate, bisulfate, sulfate, pyrosulfate, bisulfite, sulfite, borate, caprylate, citrate, formate, fumarate, gluconate, gluconate hexafluorophosphate, chloride, bromide, iodide, isethionate, isobiturate, lactate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate, hydrogen phosphate, metigonate phthalate, about Ionut, saccharate, sebacate, stearate, suberate, succinate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, etc.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут включать нетоксичные соли, образованные с органическими и неорганическими основаниями, включая катионы металлов, например катион щелочного или щелочно-земельного металла, а также амины. В частности, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли алюминия, аргинина, Ν,Ν-бензилэтилендиамина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, диэтиламина, дициклогексиламина, этилендиамина, глицина, лизина, магния, Ν-метилглюкамина, калия, прокаина, натрия, трометамина, цинка и т.п. В качестве подробного обзора по данному вопросу можно сослаться на статью Вегде 8.М., В1дЫеу ΒΌ., апб Мопкйоике Ό.Ο (Рйаттасеи!1са1 §а1!8. 1. Рйатт. 8ск, 66, 1-19 (1977)).Pharmaceutically acceptable base addition salts may include non-toxic salts formed with organic and inorganic bases, including metal cations, for example, an alkali or alkaline earth metal cation, as well as amines. In particular, pharmaceutically acceptable base addition salts include aluminum, arginine, Ν, Ν-benzylethylenediamine, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, diethylamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, glycine, lysine, magnesium, Ν-methylglucamine, potassium, sodium salts , tromethamine, zinc, etc. As a detailed review on this issue, we can refer to the article by Vegde 8.M., B1dYeu ΒΌ., Apb Mopkyoike Ό.Ο (Ryattasei! 1ca1 §a1! 8. 1. Ryatt. 8sk, 66, 1-19 (1977)) .
Помимо свободной цвиттер-ионной формы и его фармацевтически приемлемых солей прегабалин может также быть представлен его различными комплексами, сольватами (например, гидратами) и полиморфами. Пригодные комплексы включают клатраты или соединения включения, в которых молекулыIn addition to the free zwitterionic form and its pharmaceutically acceptable salts, pregabalin can also be represented by its various complexes, solvates (e.g. hydrates) and polymorphs. Suitable complexes include clathrates or inclusion compounds in which the molecules
- 4 017542 лекарственного средства - гостя включены в полости кристаллической решётки, образованной молекулами другого типа (хозяевами), либо в полость одной большой молекулы-хозяина. В соединениях включения в отличие от сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Пригодные комплексы прегабалина могут также содержать два или более органических, неорганических или органических и неорганических компонентов в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Фармацевтически приемлемые комплексы обсуждаются в статье На1еЫ1аи ИХ. (СйагасЮпхаНоп о! йаЫк апб стуйаШие тобйтсайои о! койбк апб 1Нс1г рйаттасеибса1 арр1юа1юп8. 1. Рйатт. 8с1. 64, 1269-88 (1975)).- 4 017542 guest medicines are included in the cavity of the crystal lattice formed by molecules of another type (hosts), or in the cavity of one large host molecule. In inclusion compounds, unlike solvates, the drug and the host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Suitable pregabalin complexes may also contain two or more organic, inorganic or organic and inorganic components in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Pharmaceutically acceptable complexes are discussed in the article Na1eL1ai IH. (SyagasUpkhoNop o! Yayk apb stuyShie tobytsayoi o! Koybk apb 1Ns1g riyattaseibsa1 arr1yuyyup8. 1. Ryatt. 8c1. 64, 1269-88 (1975)).
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает наполнитель. Под наполнителем в настоящем изобретении понимается вещество, используемое для придания порошкообразной смеси объема, так чтобы можно было получить стандартную лекарственную форму приемлемого размера, как предусмотрено, например, в К.етшд1ои'8 Рйаттасеийса1 Заеисек (184Ь Ебйюи, А.К. Сеииаго. Еб., Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665). Обычно в большинстве коммерчески производимых твердых лекарственных форм на долю наполнителя приходится основная доля общей массы. Известен широкий спектр наполнителей, который включает такие соединения, как целлюлоза, сульфат кальция, крахмал, маннит, сахароза, лактоза, двузамещенный фосфат кальция, каолин и т.д. Однако выбор конкретного наполнителя определяется как свойствами активного начала, так и обычными требованиями, налагаемыми самим процессом производства твердой лекарственной формы, а именно достаточной текучестью смеси, достаточно низким трением между частицами порошка, отсутствием прилипания частиц порошка друг к другу или частям устройств, используемых при изготовлении твердой лекарственной формы. Заявители неожиданно обнаружили, что при использовании маннита в качестве наполнителя в составе фармацевтической композиции настоящего изобретения значительно снижается как число примесных соединений, так и их количественное содержание в готовом продукте в ходе его хранения.The pharmaceutical composition of the present invention includes an excipient. Under the excipient in the present invention is meant the substance used to give the powder mixture volume, so that it is possible to obtain a standard dosage form of an acceptable size, as provided, for example, in K.etzd1oi'8 Ryattaseisa1 Zaeisek (18 4b Ebjuy, A.K. Seiiago. Eb., Musk RybShid Sotraiu, Yeoyoi, RA, 1990, p. 1633-1665). Typically, in most commercially available solid dosage forms, the excipient accounts for the bulk of the total weight. A wide range of excipients is known, which includes compounds such as cellulose, calcium sulfate, starch, mannitol, sucrose, lactose, disubstituted calcium phosphate, kaolin, etc. However, the choice of a particular filler is determined both by the properties of the active principle and by the usual requirements imposed by the process of manufacturing a solid dosage form, namely, sufficient fluidity of the mixture, sufficiently low friction between the powder particles, the absence of adhesion of the powder particles to each other or parts of devices used in the manufacture solid dosage form. Applicants unexpectedly found that when using mannitol as an excipient in the pharmaceutical composition of the present invention, both the number of impurity compounds and their quantitative content in the finished product during storage are significantly reduced.
Также в составе фармацевтической композиции настоящего изобретения может присутствовать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (эксципиентов), которые применяются традиционно в данной области, например по меньшей мере один дезинтегрант, способствующий дезинтеграции содержимого лекарственной формы при попадании ее в жидкую среду. Примеры таких агентов хорошо известны в данной области и включают, в частности, крахмалы, глины, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, камеди, поперечно-сшитые полимеры, такие как кроскармелоза (пример поперечно-сшитых целлюлоз), кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон - представитель группы поперечно-сшитых полимеров) и натриевая соль гликолята крахмала (представитель поперечно-сшитых крахмалов) (см., к примеру, К.етшд1ои'8 Рйагтасеийса1 Заеисек (184Ь Ебйюи, А.К. Сеннаго, Еб., Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным дезинтегрантом является крахмал, еще более предпочтительным дезинтегрантом - прежелатинизированный кукурузный крахмал.Also, one or more pharmaceutically acceptable excipients (excipients) that are used traditionally in the art, for example, at least one disintegrant that helps disintegrate the contents of the dosage form when it enters the liquid medium, may be present in the pharmaceutical composition of the present invention. Examples of such agents are well known in the art and include, in particular, starches, clays, cellulose derivatives, alginic acid derivatives, gums, crosslinked polymers such as croscarmellose (an example of crosslinked celluloses), crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone - representative groups crosslinked polymers) and sodium starch glycolate (representative crosslinked starches) (see., e.g., K.etshd1oi'8 Ryagtaseiysa1 Zaeisek (18 Ebyyui 4b, AK Sennago, Eb., Musk RiShYid Sotraiu , Yeoyoi, RA, 1990, p. 1633-1 665) According to the present invention, the most preferred disintegrant is starch, the even more preferred disintegrant is pregelatinized corn starch.
Также фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать один или более любрикантов (замасливателей). В настоящем изобретении под любрикантами понимают агенты, которые могут выполнять несколько функций, в частности препятствуют слипанию частиц порошкообразного материала друг с другом, уменьшают трение между частицами и могут увеличивать текучесть на стадии гранулирования. В качестве любрикантов обычно используют такие вещества, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д. (см., к примеру, 'К.етшд1ои'8 Рйагтасеибса1 Заеисек (18'1' Ебйюи, А.К. Сеηηа^ο. Еб., Маск РиЫкЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665)). Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит тальк в качестве любриканта.Also, the pharmaceutical composition of the present invention may include one or more lubricants (sizing). In the present invention, lubricants are understood to mean agents that can perform several functions, in particular, prevent particles of powder material from sticking together, reduce friction between particles, and can increase fluidity in the granulation step. As lubricants, substances such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, etc. are usually used. (see, for example, 'K.ettshd1oi'8 Ryagtaseibsa1 Zaeisek (18' 1 'Ebyyui, A.K. Ceηηa ^ ο. Eb., Musk Ryykid Sotraiu, Eayoi, RA, 1990, p. 1633-1665)) . The pharmaceutical composition according to the present invention preferably contains talc as a lubricant.
В данной области техники имеется множество руководств и справочных пособий, относящихся к указанным выше и другим эксципиентам (см., например, НаибЬоок о! Рйаттасеибса1 Ехс1р1еик, АРйА/Рйатт. 8ос. Стеа! Втйаш, АРйА, ^акЫидои, ОС 1986). Один или несколько из этих эксципиентов могут быть выбраны и использованы с учетом конкретных желаемых свойств капсулы обычным экспериментальным методом. Специалисту в данной области будет понятно, что выбранные эксципиенты могут одновременно выполнять несколько функций, например, глиданта и любриканта и т. д.There are many manuals and reference books in the art related to the above and other excipients (see, for example, Naibbok o! Ryattaseibs1 Exxp1eik, ARyA / Ryatt. 8C. Stea! Wyash, ARyA, akYidoi, OS 1986). One or more of these excipients can be selected and used taking into account the specific desired properties of the capsule by a conventional experimental method. A person skilled in the art will understand that the selected excipients can simultaneously perform several functions, for example, glidant and lubricant, etc.
Собственно капсула, которую заполняют фармацевтической композицией настоящего изобретения, представляет собой твердую капсулу. Как известно в данной области (см., к примеру, К.етшд1ои'8 Рйаттасеибса1 Заеисек (АКоико К. Сеηηа^ο. Еб., 18411 Ебйюи, Маск РиЬШЫид Сотраиу, Еайои, РА, 1990, р. 1633-1665)), наиболее часто в качестве твердых капсул используют капсулы, изготовленные большей частью из желатина. Такие капсулы состоят из двух частей, могут быть представлены различными размерами (в зависимости от размера в порядке убывания капсулы нумеруются от 000 до 5) и могут быть окрашены в различные цвета.The capsule itself, which is filled with the pharmaceutical composition of the present invention, is a hard capsule. As is known in this field (see, for example, K.ethshd1oy'8 Ryattaseibs1 Zayisek (AKoiko K. Ceηηa ^ ο. Еб., 18 411 Ебююи, Mask РЫШЫид Sotraiu, Yeoyoi, RA, 1990, p. 1633-1665) ), most often as hard capsules use capsules made mostly of gelatin. Such capsules consist of two parts, can be represented in different sizes (depending on the size in descending order, the capsules are numbered from 000 to 5) and can be painted in different colors.
Предпочтительно твердая желатиновая капсула изготовлена из желатина и содержит различные красители и/или вещество-замутнитель. В качестве красителя могут быть использованы, например, оксид железа(111) желтый (Е172), оксид железа(111) красный (Е172), а в качестве вещества-замутнителя, например, - диоксид титана (Е171).Preferably, the hard gelatin capsule is made of gelatin and contains various colorants and / or a cloud agent. As a dye, for example, iron oxide (111) yellow (E172), iron oxide (111) red (E172) can be used, and as a cloud agent, for example, titanium dioxide (E171).
При необходимости капсулы могут дополнительно содержать маркировку в виде букв, цифр и ихIf necessary, the capsules may additionally contain markings in the form of letters, numbers and their
- 5 017542 комбинаций.- 5,017,542 combinations.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает стандартные лекарственные формы, представленные твердыми желатиновыми капсулами, содержащими 25, 50, 75, 100, 150, 225 или 300 мг активного начала в расчете на прегабалин.In a preferred embodiment, the present invention provides unit dosage forms represented by hard gelatin capsules containing 25, 50, 75, 100, 150, 225, or 300 mg of active principle, based on pregabalin.
Предпочтительным способом изготовления лекарственной формы согласно настоящему изобретению является влажное гранулирование. Способ согласно изобретению включает следующие стадии:The preferred method of manufacturing the dosage form according to the present invention is wet granulation. The method according to the invention includes the following steps:
а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и одного или более дезинтегрантов, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование;a) mix the required amounts of pregabalin, mannitol and one or more disintegrants, add water in the required amount and granulate;
б) полученные гранулы высушивают;b) the obtained granules are dried;
в) высушенные гранулы пропускают через сито;c) dried granules are passed through a sieve;
г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают с одним или более глидантов в качестве внешней фазы;g) the granules obtained in stage c) are mixed with one or more glidants as an external phase;
д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.d) the hard gelatin capsule is filled with the granules obtained in step d).
В предпочтительном воплощении гранулирование на стадии а) проводят в грануляторе с высоким срезывающим усилием.In a preferred embodiment, the granulation in step a) is carried out in a granulator with a high shearing force.
В предпочтительном воплощении в качестве дезинтегранта используют крахмал, в более предпочтительном - прежелатинизированный кукурузный крахмал.In a preferred embodiment, starch is used as a disintegrant, in a more preferred embodiment, pregelatinized corn starch.
В еще одном предпочтительном воплощении полученные на стадии в) гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм.In a further preferred embodiment, the granules obtained in step c) are passed through a sieve with an opening size of 0.8 mm.
В следующем предпочтительном воплощении в качестве глиданта используют тальк.In a further preferred embodiment, talc is used as the glidant.
Способы заполнения капсул хорошо известны в данной области (см., к примеру, Яетшд1оп'8 Рйатшасеибса1 8с1епсе§ (ΑΙΓοηδο Я. Сеппато, Ей., 18411 Еййюп, Маск РиЫщЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. РА, 1990, р. 1633-1665)) и предусматривают использование как ручных, так и автоматизированных устройств. Большинство устройств для заполнения капсул работают по принципу заполнения основания капсулы содержимым, после чего избыток материала счищается.Methods for filling capsules are well known in the art (see, for example, Yaetshd1op'8 Ryatshaseibs1 8c1epse§ (ΑΙΓοηδο Ya. Seppato, Ei., 18 411 Eiyup, Mask Ryschyspd Sotrapu, EaChop. RA, 1990, p. 1633-1665) ) and provide for the use of both manual and automated devices. Most capsule filling devices operate on the principle of filling the capsule base with contents, after which excess material is cleared.
Показания к применению лекарственной формы согласно изобретению определяются содержащимся в капсулах активным фармацевтическим ингредиентом - прегабалином и, таким образом, совпадают с показаниями к применению имеющихся в продаже препаратов прегабалина, например Ьупса. Показатели биодоступности/биоэквивалентности могут быть определены в стандартных фармакокинетических исследованиях.Indications for the use of the dosage form according to the invention are determined by the active pharmaceutical ingredient pregabalin contained in the capsules and, thus, coincide with indications for the use of commercially available preparations of pregabalin, for example Lups. Bioavailability / bioequivalence rates can be determined in standard pharmacokinetic studies.
Капсулы согласно изобретению могут применяться по назначению врача в качестве единственного активного лекарственного средства или совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вводиться по отношению к капсулам настоящего изобретения одновременно, последовательно или отдельно.Capsules according to the invention can be used as prescribed by the doctor as the only active drug or in conjunction with other drugs that can be administered with the capsules of the present invention simultaneously, sequentially or separately.
Дозы и режимы введения капсул настоящего изобретения определяются конкретным диагнозом, тяжестью заболевания, весом и возрастом пациента, нуждающегося в лечении, приемом дополнительных лекарственных средств, наличием сопутствующих заболеваний, и лечащий врач сможет без труда определить их. В целом, дозировки и режимы введения капсул настоящего изобретения не будут отличаться от таковых для имеющихся в продаже препаратов прегабалина, например Ьупса. В самом общем виде капсулы настоящего изобретения назначают в суточной дозе 150-600 мг в расчете на прегабалин, разделенной на 2 или 3 приема. Капсулы могут приниматься независимо от приема пищи.Doses and modes of administration of the capsules of the present invention are determined by the specific diagnosis, severity of the disease, weight and age of the patient in need of treatment, taking additional medications, the presence of concomitant diseases, and the attending physician can easily determine them. In general, the dosage and administration regimen of the capsules of the present invention will not differ from those for commercially available preparations of pregabalin, for example Lupsa. In the most general form, the capsules of the present invention are prescribed in a daily dose of 150-600 mg, based on pregabalin, divided into 2 or 3 doses. Capsules may be taken without regard to meals.
ПримерыExamples
Настоящее изобретение поясняется далее примерами. Примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых средств и материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения.The present invention is further illustrated by examples. The examples disclose the most preferred embodiments of the present invention and are provided solely for the purpose of better clarifying its essence. One skilled in the art will recognize that many modifications can be made both to the means and materials used, and to the methods used, without departing from the scope of the invention.
Пример 1. Получение кристаллической формы прегабалина.Example 1. Obtaining a crystalline form of pregabalin.
В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (20 мл), воду (10 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (5 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждали до 10°С и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,72% по данным ВЭЖХ.In a 100 ml flask was added isobutanol (20 ml), water (10 ml) and crude (8) -pregabalin (5 g). The mixture was heated to reflux until the solid was completely dissolved. The solution was cooled to 10 ° C and stirring was continued for 1.5 hours to initiate precipitation. The precipitate was filtered off, washed and dried at 55 ° C in vacuo. Received crystalline (8) -pregabalin with a purity of 99.72% according to HPLC.
Пример 2. Получение кристаллической формы прегабалина.Example 2. Obtaining a crystalline form of pregabalin.
В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (20 мл), воду (10 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (5 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждали до 2°С и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,91% по данным ВЭЖХ.In a 100 ml flask was added isobutanol (20 ml), water (10 ml) and crude (8) -pregabalin (5 g). The mixture was heated to reflux until the solid was completely dissolved. The solution was cooled to 2 ° C and stirring was continued for 1.5 hours to initiate precipitation. The precipitate was filtered off, washed and dried at 55 ° C in vacuo. Received crystalline (8) -pregabalin with a purity of 99.91% according to HPLC.
Пример 3. Получение кристаллической формы прегабалина.Example 3. Obtaining a crystalline form of pregabalin.
В колбу на 100 мл добавляли изобутанол (16 мл), воду (8 мл) и неочищенный (8)-прегабалин (4 г). Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения до полного растворения твердого вещества.Isobutanol (16 ml), water (8 ml), and crude (8) -pregabalin (4 g) were added to a 100 ml flask. The mixture was heated to reflux until the solid was completely dissolved.
- 6 017542- 6 017542
Раствор охлаждали до 2°С и продолжали перемешивание в течение 1 ч для инициации осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали и высушивали при 55°С под вакуумом. Получали кристаллический (8)-прегабалин с чистотой 99,72% по данным ВЭЖХ.The solution was cooled to 2 ° C and stirring was continued for 1 h to initiate precipitation. The precipitate was filtered off, washed and dried at 55 ° C in vacuo. Received crystalline (8) -pregabalin with a purity of 99.72% according to HPLC.
Пример 4. Характеристика кристаллического прегабалина методом дифракции рентгеновских лучей на порошке.Example 4. Characterization of crystalline pregabalin by X-ray powder diffraction.
Определение картины дифракции рентгеновских лучей проводили в диапазоне от 2 до 40° угла 2Θ. Использовали источник рентгеновского излучения с длиной волны К-альфа1 1,540562 А.The X-ray diffraction pattern was determined in the range from 2 to 40 ° angle 2Θ. An X-ray source with a K-alpha1 wavelength of 1.540562 A was used.
Дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке кристаллического (8)-прегабалина представлена на фиг. 1. Положения пиков и интенсивности приведены в табл. 2.The X-ray powder diffraction pattern of crystalline (8) -pregabalin is shown in FIG. 1. The positions of the peaks and intensities are given in table. 2.
Таблица 2table 2
Углы 2Θ и интенсивности пиков на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке кристаллического (8)-прегабалина2Θ angles and peak intensities in the X-ray diffraction pattern on crystalline (8) -pregabalin powder
9,5102 66651,009.5102 66651.00
Пример 5. Рецептура капсул прегабалина.Example 5. The formulation of capsules of pregabalin.
Для изготовления капсул настоящего изобретения, содержащих дозировку 25 и 50 мг прегабалина, используют рецептуру, приведенную в табл. 3. В данных капсулах содержание всех компонентов меняется пропорционально при содержании активного начала, составляющем 30 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы.For the manufacture of capsules of the present invention containing a dosage of 25 and 50 mg of pregabalin, use the formulation shown in table. 3. In these capsules, the content of all components varies proportionally when the content of the active principle is 30 wt.% Calculated on the total weight of the contents of the capsule.
- 7 017542- 7 017542
Для изготовления капсул настоящего изобретения, содержащих дозировку 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалина, используют рецептуру, приведенную в табл. 4. В данных капсулах содержание всех компонентов меняется пропорционально при содержании активного начала, составляющем 75 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы.For the manufacture of capsules of the present invention containing a dosage of 75, 100, 150, 200, 225 and 300 mg of pregabalin, use the formulation shown in table. 4. In these capsules, the content of all components varies proportionally when the content of the active principle is 75 wt.% Calculated on the total weight of the contents of the capsule.
Таблица 3Table 3
Рецептура содержимого капсул 25 и 50 мг прегабалинаThe formulation of the contents of capsules 25 and 50 mg of pregabalin
Таблица 4Table 4
Рецептура содержимого капсул 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалинаPrescription capsule content 75, 100, 150, 200, 225 and 300 mg of pregabalin
Пример 6. Изготовление капсул 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг прегабалина.Example 6. The manufacture of capsules of 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 and 300 mg of pregabalin.
Капсулы прегабалина изготавливают способом, проиллюстрированным в виде блок-схемы на фиг. 2 и детально описанным ниже. Количества активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ, используемых при производстве капсулы, указаны выше в табл. 3 и 4.Pregabalin capsules are made by the method illustrated in the block diagram of FIG. 2 and described in detail below. The amounts of the active pharmaceutical ingredient and excipients used in the manufacture of the capsule are shown above in table. 3 and 4.
Капсулы изготавливают следующим образом:Capsules are made as follows:
а) смешивают необходимые количества прегабалина, маннита и прежелатинизированного кукурузного крахмала, добавляют воду в необходимом количестве и проводят гранулирование с использованием гранулятора с высоким срезывающим усилием;a) the required amounts of pregabalin, mannitol and pregelatinized corn starch are mixed, the required amount of water is added and granulation is carried out using a granulator with a high shearing force;
б) полученные гранулы высушивают;b) the obtained granules are dried;
в) высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 0,8 мм;c) dried granules are passed through a sieve with a hole size of 0.8 mm;
г) полученные на стадии в) гранулы перемешивают в течение 10 мин с тальком в качестве внешней фазы;d) the granules obtained in stage c) are mixed for 10 minutes with talc as the external phase;
д) твердую желатиновую капсулу заполняют полученными на стадии г) гранулами.d) the hard gelatin capsule is filled with the granules obtained in step d).
Для удобства пользователя используют капсулы разных размеров (см. табл. 5). Также для удобства пользователя используют капсулы, окрашенные в различные цвета, и наносят на них идентификационные надписи.For the convenience of the user, capsules of different sizes are used (see table. 5). Also, for the convenience of the user, capsules painted in various colors are used and identification labels are applied to them.
Таблица 5Table 5
Размеры используемых капсул в зависимости от дозировки прегабалинаSizes of capsules used depending on the dosage of pregabalin
Пример 7. Сравнительное исследование профиля веществ-примесей в капсулах согласно настоящему изобретению и в препарате сравнения.Example 7. A comparative study of the profile of substances-impurities in capsules according to the present invention and in the preparation of comparison.
Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 25 и 50 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 50 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий.Since the formulation of the capsules of the present invention containing a dose of 25 mg and 50 mg of pregabalin is not different (in terms of the percentage of each of the components), data are only obtained for 50 mg capsules of the present invention. The analysis was repeated for three different lots.
- 8 017542- 8 017542
Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 50 мг, партия № 376090). Анализ проводили методом ВЭЖХ с использованием утвержденного для внутреннего использования и валидированного протокола. В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 50 мг Найсар5е1п (партия № 0518020 Ό, ΡΓί/ег Ышйеб, Германия, срок годности 01/2013). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 3 месяцев.No significant differences were found between the different batches; therefore, data are provided for only one representative batch (Pregabalin 50 mg capsules, batch No. 376090). The analysis was performed by HPLC using an approved for internal use and validated protocol. The commercially available LUK1CA® 50 mg Naysar5e1p preparation (lot No. 0518020 Ό, ΡΓί / er Yschieb, Germany, expiration date 01/2013) was used as a comparison sample. The capsules according to the present invention and the reference preparation were stored under identical conditions of an accelerated stability test (40 ° C, 75% relative humidity) for 3 months.
Результаты анализа содержания примесей в капсуле 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены на фиг. 3 и 4 соответственно. Результаты количественного определения содержания примесей суммированы ниже в табл. 6. В связи с достаточно низким содержанием основные примеси не были идентифицированы в химическом отношении. Для удобства данные примеси указаны со ссылкой на их относительное время удержания (ККТ) при хроматографическом разделении. Предел детектирования составлял 0,05%.The results of the analysis of the impurity content in the 50 mg capsule of the present invention and in the HPLC comparison preparation are shown in FIG. 3 and 4, respectively. The results of the quantitative determination of the content of impurities are summarized below in table. 6. Due to the relatively low content, the main impurities were not identified chemically. For convenience, these impurities are indicated with reference to their relative retention time (CCP) during chromatographic separation. The detection limit was 0.05%.
Таблица 6Table 6
Результаты количественного определения содержания основных примесей в капсулах Прегабалин 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения Ьупса 50 мгThe results of the quantitative determination of the content of basic impurities in the capsules of Pregabalin 50 mg of the present invention and in the preparation of comparison Lupsa 50 mg
Примечание: К.К.Т - относительное время удержания при хроматографическом разделении.Note: KKT - relative retention time during chromatographic separation.
Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 300 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 300 мг, партия № 341070). В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 300 мг Наг1сар5с1п (партия № А0760108 Ό, ΡΓί/ег Ышйеб, Германия, срок годности 09/2011). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев.Since the formulation of the capsules of the present invention containing a dose of 75 mg, 100, 150, 200, 225, and 300 mg pregabalin is not different (in terms of the percentage of each component), data are provided only for 300 mg capsules of the present invention. The analysis was repeated for three different lots. There were no significant differences between different batches, and therefore data are provided for only one representative batch (Pregabalin 300 mg capsules, batch No. 341070). The commercially available LUK1CA® 300 mg Nag1sar5s1n preparation (lot No. A0760108 Ό, ΡΓί / er Ischieb, Germany, expiration date 09/2011) was used as a comparison sample. The capsules of the present invention and the reference preparation were stored under identical conditions of an accelerated stability test (40 ° C., 75% relative humidity) for 6 months.
Результаты анализа содержания примесей в капсуле 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены на фиг. 5 и 6 соответственно. Результаты количественного определения содержания примесей суммированы ниже в табл. 7. В связи с достаточно низким содержанием основные примеси не были идентифицированы в химическом отношении. Для удобства данные примеси указаны со ссылкой на их относительное время удержания (ККТ) при хроматографическом разделении.The results of the analysis of the impurity content in the 300 mg capsule of the present invention and in the HPLC comparison preparation are shown in FIG. 5 and 6, respectively. The results of the quantitative determination of the content of impurities are summarized below in table. 7. Due to the relatively low content, the main impurities were not identified chemically. For convenience, these impurities are indicated with reference to their relative retention time (CCP) during chromatographic separation.
Таблица 7Table 7
Результаты количественного определения содержания основных примесей в капсулах Прегабалин 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения Ьупса 300 мгThe results of the quantitative determination of the content of basic impurities in the capsules of Pregabalin 300 mg of the present invention and in the preparation of comparison Lupsa 300 mg
Примечание: К.К.Т - относительное время удержания при хроматографическом разделенииNote: K.K.T - relative retention time during chromatographic separation
Как видно из представленных на фиг. 3-6 профилей хроматографического разделения и представленных в табл. 6 и 7 результатов количественного определения отдельных примесей, капсулы Прегабалина согласно настоящему изобретению содержат значительно меньшее число примесей, чем препарат сравнения Ьупса (РПхег Ь1шйеб, Германия), причем, как правило, в значительно меньшем количестве.As can be seen from FIG. 3-6 profiles of chromatographic separation and are presented in table. 6 and 7 of the results of the quantitative determination of individual impurities, the Pregabalin capsules according to the present invention contain a significantly smaller number of impurities than the Lups comparison drug (RPhegg L1Schieb, Germany), and, as a rule, in much smaller amounts.
Пример 8. Исследование стабильности готовых лекарственных форм.Example 8. The study of the stability of the finished dosage forms.
В данном исследовании использовали капсулы настоящего изобретения, упакованные в блистерную упаковку (ПВХ/А1). В ходе испытаний на стабильность образцы хранили при следующих условиях: 40±2°С, относительная влажность 75±5% (далее эти условия обозначены как 40°С/относительная влажность 75%).Capsules of the present invention packaged in blister packs (PVC / A1) were used in this study. During stability tests, the samples were stored under the following conditions: 40 ± 2 ° C, relative humidity 75 ± 5% (hereinafter, these conditions are designated as 40 ° C / relative humidity 75%).
Проводили оценку таких параметров, как содержание активного вещества (в % от номинального), содержание примесей (конкретно - содержание лактама прегабалина, общее содержание примесей), скорость растворения, внешний вид капсул, внешний вид содержимого капсул, микробиологическая чистота.We evaluated such parameters as the content of the active substance (in% of the nominal), the content of impurities (specifically, the pregabalin lactam content, total impurity content), dissolution rate, capsule appearance, capsule appearance, microbiological purity.
Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 25 и 50 мг, неSince the formulation of the capsules of the present invention containing a dose of 25 mg and 50 mg pregabalin is not
- 9 017542 отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 50 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между различными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 50 мг, партия № 376090). Анализ проводили методом ВЭЖХ с использованием утвержденного для внутреннего использования и валидированного протокола. В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 50 мг Наг1еар5с1п (партия № 0518020 Ό, ΡΓί/ег Ытйеб, Германия, срок годности 01/2013), упакованный в блистерную упаковку (ПВХ/А1). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях (40°С, относительная влажность 75%) в течение 3 и 6 месяцев.- 9 017542 is different (in the sense of the percentage of each of the components), then data are provided obtained only for 50 mg capsules of the present invention. The analysis was repeated for three different lots. No significant differences were found between the different batches, and therefore data are provided for only one representative batch (Pregabalin 50 mg capsules, batch No. 376090). The analysis was performed by HPLC using an approved for internal use and validated protocol. A commercially available LUK1CA® 50 mg Nag1ear5s1n preparation (lot No. 0518020, Hr / Er Ytjeb, Germany, expiration date 01/2013), packed in a blister pack (PVC / A1), was used as a comparison sample. The capsules according to the present invention and the reference preparation were stored under identical conditions (40 ° C., 75% relative humidity) for 3 and 6 months.
Результаты количественного определения содержания примесей в капсуле 50 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены в табл. 8 и 9 соответственно.The results of the quantitative determination of the content of impurities in a 50 mg capsule of the present invention and in a comparison preparation by HPLC are presented in table. 8 and 9, respectively.
Таблица 8Table 8
Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в капсулах Прегабалин 50 мг настоящего изобретения в ходе храненияThe results of the quantitative determination of the content of basic impurities and the total content of impurities in capsules Pregabalin 50 mg of the present invention during storage
Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.Note: data are presented for only one impurity contained in the largest amount.
Таблица 9Table 9
Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в препарате сравнения Ьупса 50 мгThe results of a quantitative determination of the content of basic impurities and the total content of impurities in the preparation of comparison Lupsa 50 mg
Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.Note: data are presented for only one impurity contained in the largest amount.
Поскольку рецептура капсул настоящего изобретения, содержащих дозу прегабалина 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мг, не отличается (в смысле процентного содержания каждого из компонентов), то приводятся данные, полученные только для капсул 300 мг настоящего изобретения. Анализ повторяли для трех разных партий. Достоверных различий между разными партиями выявлено не было, в связи с чем приводятся данные только для одной репрезентативной партии (капсулы Прегабалин 300 мг, партия № 341070). В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступный препарат ЬУК1СА® 300 мг Нат1сар8е1п (партия № А0760108 Ό, ΡΓί/ег Ытйеб, Германия, срок годности 09/2011). Капсулы согласно настоящему изобретению и препарат сравнения хранили в идентичных условиях ускоренного теста на стабильность (40°С, относительная влажность 75%) в течение 6 месяцев.Since the formulation of the capsules of the present invention containing a dose of 75 mg, 100, 150, 200, 225, and 300 mg pregabalin is not different (in terms of the percentage of each component), data are provided only for 300 mg capsules of the present invention. The analysis was repeated for three different lots. There were no significant differences between different batches, and therefore data are provided for only one representative batch (Pregabalin 300 mg capsules, batch No. 341070). The commercially available preparation LUK1CA® 300 mg Nat1sar8e1n (lot No. A0760108 Ό, ΡΓί / er Ytjeb, Germany, expiration date 09/2011) was used as a comparison sample. The capsules of the present invention and the reference preparation were stored under identical conditions of an accelerated stability test (40 ° C., 75% relative humidity) for 6 months.
Результаты количественного определения содержания примесей в капсуле 300 мг настоящего изобретения и в препарате сравнения методом ВЭЖХ представлены в табл. 10 и 11 соответственно.The results of the quantitative determination of the content of impurities in the 300 mg capsule of the present invention and in the preparation by comparison by HPLC are presented in table. 10 and 11, respectively.
- 10 017542- 10 017542
Таблица 10Table 10
Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в капсулах Прегабалин 300 мг настоящего изобретения в ходе храненияThe results of the quantitative determination of the content of basic impurities and the total content of impurities in capsules Pregabalin 300 mg of the present invention during storage
Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.Note: data are presented for only one impurity contained in the largest amount.
Таблица 11 Результаты количественного определения содержания основных примесей и общего содержания примесей в препарате сравнения Ьупса 300 мгTable 11 The results of a quantitative determination of the content of basic impurities and the total content of impurities in the preparation of comparison Lupsa 300 mg
влажность 75% | |humidity 75% | |
Примечание: представлены данные только для одной примеси, содержащейся в наибольшем количестве.Note: data are presented for only one impurity contained in the largest amount.
Как видно из представленных в табл. 8-11 данных, как для капсул настоящего изобретения Прегабалин 50 и 300 мг, так и для препарата сравнения Ьупса 50 и 300 мг характерно достаточно низкое содержание продукта внутренней циклизации прегабалина - лактама, которое не имеет тенденции к увеличению со временем. В то же время, что касается общего содержания примесей, то капсулы прегабалина настоящего изобретения обладают значительным преимуществом перед коммерчески доступным препаратом Ьупса. Так, например, в капсулах Ьупса 50 мг после 3 месяцев хранения при 40°С и относительной влажности 75% общее содержание примесей достигает почти 4%, что почти в 20 раз выше, чем в аналогичных капсулах Прегабалин 50 мг согласно настоящему изобретению.As can be seen from the table. 8-11 data, both for the capsules of the present invention Pregabalin 50 and 300 mg, and for the preparation for comparison Lupsa 50 and 300 mg, a rather low content of the product of the internal cyclization of pregabalin - lactam, which does not tend to increase with time, is characteristic. At the same time, with regard to the total content of impurities, the pregabalin capsules of the present invention have a significant advantage over the commercially available Lups preparation. For example, in Lups 50 mg capsules after 3 months of storage at 40 ° C and a relative humidity of 75%, the total impurity content reaches almost 4%, which is almost 20 times higher than in similar Pregabalin 50 mg capsules according to the present invention.
Все патенты, публикации, научные статьи и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде.All patents, publications, scientific articles, and other documents and materials cited or referenced herein are hereby incorporated by reference to the extent that each of these documents was individually incorporated by reference or is presented in its entirety.
Конкретные используемые материалы и методы, описанные здесь, относятся к предпочтительным вариантам осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от его объема и рамок, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.The specific materials and methods used described herein relate to preferred embodiments, are exemplary, and are not intended to limit the scope of the invention. When studying this description, other objects, aspects, and embodiments will come to mind to those skilled in the art, and they are encompassed by the scope of this invention. Specialists in this field will be clear that various replacements and modifications can be made in relation to the invention described here without deviating from its scope and scope, which are determined by the attached claims.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100682A EA017542B1 (en) | 2011-05-24 | 2011-05-24 | Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100682A EA017542B1 (en) | 2011-05-24 | 2011-05-24 | Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100682A1 EA201100682A1 (en) | 2012-11-30 |
| EA017542B1 true EA017542B1 (en) | 2013-01-30 |
Family
ID=47228910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100682A EA017542B1 (en) | 2011-05-24 | 2011-05-24 | Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA017542B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731536C1 (en) * | 2019-07-30 | 2020-09-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Pharmaceutical compositions containing fenosanic acid |
| RU2736479C1 (en) * | 2019-07-30 | 2020-11-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Excipient-free pharmaceutical composition containing fenosanic acid |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200800931A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRODUCTION ONCE AGAIN A DAY, CONTAINING PREGABALIN, A MATERIAL FORMING AGENT AND A SMELLING AGENT |
| RU2352333C2 (en) * | 2003-12-18 | 2009-04-20 | Пфайзер Инк. | Pregabalin composition |
-
2011
- 2011-05-24 EA EA201100682A patent/EA017542B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352333C2 (en) * | 2003-12-18 | 2009-04-20 | Пфайзер Инк. | Pregabalin composition |
| EA200800931A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRODUCTION ONCE AGAIN A DAY, CONTAINING PREGABALIN, A MATERIAL FORMING AGENT AND A SMELLING AGENT |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Лирика. Перечень данных, 2005, [он-лайн] [найдено 2011-06-28]. Найдено из Интернет: <URL: http://doctor.itop.net/DirectoryItem.aspx?DirId=1&ItemId=916, с. 1-5, особенно с. 1 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731536C1 (en) * | 2019-07-30 | 2020-09-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Pharmaceutical compositions containing fenosanic acid |
| RU2736479C1 (en) * | 2019-07-30 | 2020-11-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Excipient-free pharmaceutical composition containing fenosanic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201100682A1 (en) | 2012-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180256501A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant | |
| Bharate et al. | Impact of preformulation on drug development | |
| JP2013079234A (en) | Pharmaceutical composition of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide | |
| KR20160000762A (en) | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin and a process for the preparation thereof | |
| US20230293495A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by kdm1a | |
| US20230270746A1 (en) | Formulations, methods, kits, and dosage forms for treating atopic dermatitis and for improved stability of an active pharmaceutical ingredient | |
| EP3453384B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine | |
| EA017542B1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pregabalin, capsule containing the same, method for producing and use thereof | |
| KR101640958B1 (en) | Pharmaceutical solid preparation having active ingredients separated by boundary therein | |
| US8653139B2 (en) | Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms | |
| WO2003011296A1 (en) | Pharmaceutical preparations containing aminobenzene- sulfonic acid derivatives as the active ingredient | |
| EP3470062A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine and magnesium aluminometasilicate | |
| EP3641735B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler | |
| DK2898886T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH IMPROVED ELUTION AND / OR ABSORPTION | |
| CA2900979C (en) | Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol | |
| EA017781B1 (en) | Film-coated tablet containing imatinib mesylate and method for preparing same | |
| RU2588840C1 (en) | Tablet quetiapine with prolonged release and synthesis method thereof | |
| KR20160079178A (en) | Solid Preparation Comprising Silodosin for Oral Administration | |
| JP2013103924A (en) | Method for producing tablet containing crystalline atorvastatin calcium | |
| CN112979639A (en) | Novel crystal form of Maropitan and preparation method thereof | |
| EA017782B1 (en) | Capsule containing imatinib mesylate and process for manufacturing same | |
| WO2011042793A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition comprising gabapentin with minimum levels of pharmaceutically acceptable inert excipients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |