EA017119B1 - МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА - Google Patents

МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА Download PDF

Info

Publication number
EA017119B1
EA017119B1 EA201070495A EA201070495A EA017119B1 EA 017119 B1 EA017119 B1 EA 017119B1 EA 201070495 A EA201070495 A EA 201070495A EA 201070495 A EA201070495 A EA 201070495A EA 017119 B1 EA017119 B1 EA 017119B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
methyl
trifluoromethylbiphenyl
iso
Prior art date
Application number
EA201070495A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070495A1 (ru
Inventor
Чих Юнг Хо
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA201070495A1 publication Critical patent/EA201070495A1/ru
Publication of EA017119B1 publication Critical patent/EA017119B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям с общей формулой I, приведенной ниже, природа групп Het, RR, R, R, R, R, R, Rи Rв которой объясняется в спецификации. Соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностью γ-секретазы, включая болезнь Альцгеймера.

Description

Данный заявитель притязает на приоритет при заполнении предварительной заявки сер. № 60/981189, США, зарегистрированной 19 октября 2007 г. Здесь приводятся ссылки на полную информацию соответствующей вышеупомянутой патентной заявки, которые можно использовать для любых целей.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию соединений с общей формулой I, включающей группы Не!, К0, В1 В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и В9, природа которых объясняется в спецификации. Соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний, в патогенезе которых участвует γ-секретаза, включая болезнь Альцгеймера.
Вводная информация об изобретении
Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, характеризующееся снижением памяти, познавательной способности и стабильности поведения. БА поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и до 50% в возрасте старше 85 лет. Это самая распространенная причина деменции и третья по частоте причина смерти после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний. В настоящее время эффективного лечения БА не существует. Общая сумма расходов, связанных с лечением БА в США, превышает 100 млрд $ ежегодно. Этиология БА сложна, однако известны определенные факторы риска ее развития, включающие (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травмы головы; прочие факторы включают токсины окружающей среды и низкий уровень образования. К специфическим нейропатологическим повреждениям лимбической коры и коры больших полушарий относятся внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточные отложения фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидные бляшки). Основным соединением амилоидных бляшек являются бета-амилоидные пептиды (А-бета, Абета или Αβ) разной длины. Полагают, что основной причиной формирования амилоида является один из вариантов пептид Αβ142 (Абета-42). Другой вариант - пептид Αβ1-40 (Абета-40). Бета-амилоид представляет собой продукт протеолиза бета-амилоидного белка-предшественника (бета-АРР или АРР). Наследственные рано проявляющиеся аутосомно-доминантные формы БА связаны с мутацией, приводящей к образованию антисмыслового кодона белка-предшественника бета-амилоида (β-АРР или АРР) и пресенильных белков 1 и 2. При некоторых формах БА с поздним развитием обнаружена корреляция со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ) и, позднее, с мутацией гена альфа-2-макроглобулина, которую можно связать с БА по крайней мере у 30% популяции. Несмотря на неоднородность, все формы БА характери зуются сходными патологическими изменениями.
Результаты генетического анализа являются самым лучшим ключом к логичному терапевтическому подходу к лечению БА. Все известные к настоящему времени мутации затрагивают количественное или качественное образование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (А(1). особенно Аβ42, что с высокой вероятностью подтверждает гипотезу амилоидного каскада (Ταηζί апй Вег!гат, 2005, Се11. 120, 545). Вероятная связь между образованием Αβ пептида и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов образования Аβ и достоверно оправдывает терапевтический подход, основанный на регулировке его концентрации.
Высвобождение Аβ-пептидов регулируется по крайней мере двумя протеолитическими ферментами, называемыми β- и γ-секретазами и отщепляющими фрагменты с Ν-конца (связь мет-асп) и С-конца (остатки 37-42) пептида Аβ соответственно. В секреторном пути существует свидетельство того, что βсекретаза участвует в первой реакции, отщепляет первый из указанных, что ведет к секреции к-ΑΡΡβ (οβ) и удержанию конечного карбоксильного фрагмента с молекулярной массой 11 кДа. Полагают, что последний дает начало Аβ-пептидам после расщепления γ-секретазой. У больных с определенными мутациями гена особого белка (пресинилина) избирательно повышается содержание более длинной изоформы, Аβ42, соотносятся с проявлениями в более раннем возрасте семейной болезни Альцгеймера. Таким образом, по мнению многих исследователей Аβ42 является основным виновником патогенеза болезни Альцгеймера.
В настоящее время стало очевидным, что активность γ-секретазы нельзя приписать одному конкретному белку; фактически, она обусловлена совокупностью нескольких разных белков.
γ-Секретазная активность присуща белковому комплексу, состоящему по крайней мере из четырех компонентов: гетеродимер пресенилина (ПС), никастрина, арй-1 и реп-2. Гетеродимер ПС состоит из фрагментов с амино- и карбоксильными концами, образовавшихся в результате эндопротеолиза белкапредшественника. Две аспартатные группы каталитического участка расположены на поверхности этого гетеродимера. Недавно было высказано предположение о том, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата γ-секретазы. Функции прочих членов семейства γ-секретаз неизвестны, но все они необходимы для активности (С1ешег, 2004, Сигг. ΑΙζΙκίιικΓ Векеагсй 1(3): 175-181).
Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления остается неясным до настоящего времени, γ-секретазный комплекс стал одной из основных мишеней при поиске соединений для
- 1 017119 лечения болезни Альцгеймера.
Были предложены различные стратегии воздействия на γ-секретазу при болезни Альцгеймера, от непосредственного влияния на каталитический центр до разработки субстрат-специфичных ингибиторов и модуляторов γ-секретазной активности (Мацаих е! а1., 2004. Эгид Ихзсоуегу Тобау: ТБегареийс Б!га!ед1ез, уо1ише 1, 1-6). Соответственно был описан ряд соединений, мишенями которых являются секретазы (Ьагпег, 2004, Бесге!азез аз Шегареийсз !агде!з ίη Акйетег'з Шзеазе: ра!еп!з 2000-2004. Ехрег! Ορίη. ТБег. Ра!еп!з 14, 1403-1420.)
Действительно, этот результат был недавно подтвержден биохимическими исследованиями, показавшими воздействие определенных НСПВП на γ-секретазу (Аеддеп е! а1. (2001) №1иге 414, 6860, 212 и АО 01/78721 и ИБ 2002/0128319; МопЬага е! а1. (2002) 1. Кеигосйет. 83, 1009; Епкзеп (2003) 1. С11п. 1пуез!. 112, 440). Потенциальными ограничениями применения НСПВП для лечения БА является их ингибирующее действие на циклооксигеназы, способное привести к нежелательным побочным явлениям, и низкое проникновение в ЦНС (Реге!!о е! а1., 2005, 1. Меб. СБет. 48, 5705-5720).
Таким образом, существует сильная потребность в новых соединениях, способных модулировать активность γ-секретазы, тем самым открывая новые пути лечения болезни Альцгеймера.
Цель настоящего изобретения - создание таких соединений.
Резюме изобретения
Изобретение включает соединения, имеющие общую формулу I
где соответствует
или ;
К0 представляет собой Н или Т;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, Т, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Т, С1, Вг, I и СТ3;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
БО2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 или СН2СН=СНСН(СН3)2; где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Т, С1, Вг, I, СТ3, -гетероарил-(К10)п, (*1°)п или г где К10 представляет собой СТ3, ОСТ3, Н, Т, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК; п представляет собой 1, 2 или 3; альтернативно, К2 может соответствовать двум алкильным группам С(1-4) таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;
ОЛт
ОА О или С(1-4)алкил-К11; где К11 представляет собой СТ3,
К3 представляет собой Н,
ОСТ3, Н, Т, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК и т соответствует 1, 2 или 3;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, Т, С1, Вг, I, СК, ОН, С(О)К(С(1-4)алкил)2, Б(О)2С(1-4)алкила,
- 2 017119
8О2К(С(1-4)алкил)2, 8(О^(С(1-4)алкил)2, ^С(1-4)алкил)8(О)2С(1-4)алкила, ^С(1-4)алкил)8(О)С(1-4)алкила, 8(О)2С(1-4)алкила, К(С(1-4)алкил)8(О)2К(С(1-4)алкил)2, 8С(1-4)алкила, ^С(1-4)алкил)2, ^С(1-4)алкил)С(О)С(1-4)алкила, К(С(1-4)алкил)С(О)К(С(1-4)алкил)2, Ν(Ο(4-4)алкил)С(О)ОС( 1-4)алкила, ОС(О^(С(1-4)алкил)2, С(О)С(1-4)алкила, С1-С4алкила и С1-С4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг и I;
К4, К5, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из СР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкила и ΟΝ;
К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, вторС4Н7; алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг, I и СР3;
а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
Подробное описание изобретения
Изобретение включает соединения, имеющие общую формулу I
где соответствует
или______;
К0 представляет собой Н или Р;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I и СР3;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, Н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН3)2; где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Р, С1, Вг, I, СР3, -гетероарил-(К10)п ОЛп
-И”) или 4=7 ' где К10 представляет собой СР3, ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или ΟΝ; п=1, 2 или 3; альтернативно, К2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что азот, к которому они присоединяются, становится четвертичным;
или С(1_4)алкил-К11; где К11 представляет собой СР3, ОСР3, Η, Р,
К3 представляет собой Н,
С1, ОСН3, С(1-4)алкил или ΟΝ; т=1, 2 или 3;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, I, ΌΝ, ОН, С(О^(С(1-4)алкил)2, 8(О)2С(1-4)алкила, 8О2№(С(1-4)алкил)2, 8(О^(С(1-4)алкил)2, ^С(1-4)алкил)8(О)2С(1-4)алкила, Ν(Ο(4-4)алкил)8(О)С( 1-4)алкила, 8(О)2С(1-4)алкила, ^С(1-4)алкил)8(О)2№(С(1-4)алкил)2, 8С(1-4)алкила, ^С(1-4)алкил)2, ^С(1-4)алкил)С(О)С(1-4)алкила, ^С(1-4)алкил)С(О)^С(1-4)алкил)2, ^С(1-4)алкил)С(О)ОС(1-4)алкила, ОС(О)^С(1-4)алкил)2, С(О)С(1-4)алкила, С1-С4алкила и С1-С4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг и I;
К4, К5, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из СР3, СР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил и ΟΝ;
К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9,
- 3 017119 н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, вторС4Н7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Г, С1, Вг, I и СГ3;
а также его сольваты, гидраты, сложные_эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
θ
В другой модификации изобретения представляет собой к2 или ;
-Ν
К2
К0 представляет собой Н или Г;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, Г, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7 и втор-С4Н7;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН^2; где (к10) п указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Г, С1, Вг, I, СГ3, » или ; где К10 представляет собой СГ3, ОСГ3, Н, Г, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СЫ; п=1, 2 или 3; альтернативно, К2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным присоединяются, становится четвертичным;
группам таким образом, что атом азота, к которому они
или С(1_4)алкил-К11; где К11 представляет
К3 выбран из группы, состоящей из Н, собой СГ3, ОСГ3, Н, Г, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СЫ; т=1, 2 или 3;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, Г, С1, Вг, I, СЫ, ОН, С(О)Ы(С(1-4)алкил)2, 8(О)2С(1-4)алкила, 8О2Ы(С(1-4)алкил)2, 8(О)Ы(С(1-4)алкил)2, Ы(С(1-4)алкил)8(О)2С(1-4)алкила, Ы(С(1-4)алкил)8(О)С(1-4)алкила,
8(О)2С(1-4)алкила, Ы(С(1-4)алкил)8(О)2Ы(С(1-4)алкил)2, 8С(1-4)алкила, Ы(С(1-4)алкил)2, Ы(С(1-4)алкил)С(О)С(14)алкила, Ы(С(1-4)алкил)С(О)Ы(С(1-4)алкил)2, Ы(С(1-4)алкил)С(О)ОС(1-4)алкила, ОС(О)Ы(С(1-4)алкил)2, С(О)С(14)алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Г, С1, Вг и I;
К4, К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из СГ3, Н, Г, С1, ОСН3, С(1-4)алкила и СЫ;
К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9;
а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
(Не1/
В другой модификации изобретения представляет собой . к2-£>___________________в2___в!____или____;
К0 представляет собой Н или Г;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, Г, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7 и втор-С4Н7;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
- 4 017119
8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН3)2; где Г)п указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Р, С1, Вг, I, СР3, > иЛИ \=/ где
К10 представляет собой СР3, ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК; п=1, 2 или 3; альтернативно, К2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;
ОЛт
\--/ /Ч 11 11
К представляет собой Н, ’ или С(1-4)алкил-К ; где К представляет собой СР3,
ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК; т=1, 2 или 3;
К4, К5, К6, К7 и К8 представляют собой Н, СР3, С1 или Р;
К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9, а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
В другой модификации изобретения представляет собой СК .КК.СК ЧЧ „цж'к2 к2 или ;
К0 представляет собой Н или Р;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7 и втор-С4Н7;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН3)2£хде
Г)п (*10)п
4/4 4/4 указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Р, С1, Вг, I, СР3, или 4=7 ; где К10 представляет собой СР3, ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК; п=1, 2 или 3; альтернативно, К2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;
- 5 017119
К3 представляет собой Н, или С(1-4)алкил-К11; где К11 представляет собой СР3,
ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или СК; т равно 1, 2 или 3;
К4, К5, К6, К7 и К8 представляют собой Н, СР3, С1 или Р;
К9 представляет собой Н;
а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
В другой модификации изобретения СР представляет собой к2 к2 или
К0 представляет собой Н или Р;
К1 представляет собой Н, Р или СН2СН(СН3)2;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила, к2-
8О2СН3, СН2СН=СНСН(СН3)2, алкила, выбранного из СН3,
С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, нС4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3 или СН(СН2СН3)2; где указанный алкил необязательно замещен Р, С1, Вг, I, СР3,
альтернативно, К2 может содержать две С(1_4)алкильные группы таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;
К3 выбран из группы, состоящей из
К4 и К5 представляют собой Н;
К6 представляет собой СР3;
К7 и К8 представляют собой Н;
К9 представляет собой Н;
а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
' СР3, СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3 и (СН2)зОСНз;
- 6 017119
- 7 017119
- 8 017119
- 9 017119
- 10 017119
- 11 017119
- 12 017119
- 13 017119
- 14 017119
- 15 017119
- 17 017119
- 19 017119
а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
В другой модификации изобретение относится к соединению, описанному в вышеприведенных примерах формулы I, предназначенному для применения в качестве медикамента.
В другой модификации изобретение относится к соединению, соответствующему вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для модулирования γ-секретазы.
В другой модификации изобретение относится к использованию соединения, соответствующего вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для лечения болезни, связанной с повышенным образованием Άβ42.
В другой модификации изобретение относится к использованию соединения, соответствующего вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для модулирования болезни Альцгеймера.
В другой модификации изобретение относится к способу подготовки млекопитающих для модулирования γ-секретазы, при этом способ заключается во введении млекопитающим терапевтически эффективных количеств соединения формулы I.
В другой модификации изобретение относится к способу лечения заболевания, сопровождающегося повышенным образованием Άβ42, у млекопитающих, при этом способ заключается во введении млекопитающим терапевтически эффективных количеств соединения формулы I.
Специалист в этой области может видеть, что соединения формулы I могут иметь один или более
- 20 017119 асимметричных углеродных атомов в своей структуре. Это предполагает, что настоящее изобретение включает формы соединений, состоящие из одного энантиомера, рацемические смеси и смеси с избытком какого-либо энантиомера.
Некоторые из соединений изобретения и/или их соли или эфиры существуют в форме разных стереоизомеров. Все эти формы относятся к изобретению.
Ниже описаны примеры солей соединений, соответствующих настоящему изобретению. Приведенный ниже список солей не может рассматриваться как полный и не ограничивается перечисленным.
Соединения, относящиеся к изобретению и содержащие одну или более кислых групп, могут использоваться соответственно как и их соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, магния, а также соли аммония или органических аминов, например этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты.
Термин фармацевтически приемлемый означает одобренный контрольными органами, например ЕМЕА (Европа) и/или ΡΌΑ (США), и/или другими национальными контрольными органами для лечения животных, предпочтительнее людей.
Соответствующие соли соединений в соответствии с изобретением можно получить традиционными способами, известными специалистам, например смешиванием с органическими или неорганическими основаниями в растворителе или дисперсной среде, либо путем катионного обмена с другими солями.
Кроме того, изобретение включает все соли соединений, относящихся к изобретению, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят для непосредственного применения в качестве фармацевтических препаратов, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных компонентов при химических реакциях или для приготовления фармацевтически приемлемых солей, либо для изучения способности к модулированию γ-секретазной активности соединения, относящегося к изобретению, любым подходящим способом, например ίη νίΐτο.
Считается, что изобретение включает пролекарства, т. е. производные активного препарата, возможности доставки и терапевтическая ценность которых выше, чем у активного препарата. Пролекарства превращаются в активные лекарства в ходе ферментативных или химических процессов в организме.
Кроме того, настоящее изобретение включает все сольваты соединений, относящихся к изобретению.
Настоящее изобретение также включает производные/пролекарства (в том числе их соли) соединений, относящихся к изобретению, содержащие физиологически переносимые и отщепляемые группы и подвергающиеся превращениям в организме животных, предпочтительнее млекопитающих, наиболее предпочтительно людей, в соединения, относящиеся к изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение включает метаболиты соединений, относящихся к изобретению.
Термин метаболиты относится ко всем молекулам-производным любых соединений, относящихся к изобретению, в клетке или организме, предпочтительнее, млекопитающих.
Предпочтительно термин метаболиты относится к молекулам, отличающимся от любой молекулы, присутствующей в таких клетках или организмах в физиологических условиях.
Строение метаболитов соединений, относящихся к изобретению, будет понятно любому специалисту в этой области и доступно для исследования различными подходящими способами.
Изобретение также включает соединения, предназначенные для использования в качестве лекарств. Соединения соответствуют приведенному выше определению, кроме того, к этому аспекту изобретения также относятся вопросы применения, т.е. состав, введение и сочетания.
В частности, соединения, относящиеся к изобретению, подходят для лечения болезни Альцгеймера.
Более подробная информация об использовании приведена ниже.
Соединения могут использоваться для модулирования активности γ-секретазы.
Использующийся в данном документе термин модулирование γ-секретазной активности относится к влиянию на превращение АБП γ-секретазным комплексом. Это главным образом относится к эффекту, при котором общая скорость превращения АРР остается в основном такой же, как без применения указанных соединений, но относительное количество продуктов изменяется, предпочтительнее сопровождаясь снижением образования А342-пептида. Например, могут образовываться разные формы Абета (Абета-38 или другие пептидные соединения с более короткой аминокислотной цепью вместо Абета-42) или разное относительное количество продукта (например, другое соотношение Абета-40 и Абета-42, предпочтительнее повышенное).
γ-Секретазную активность можно измерить путем оценки превращения АРР, например, определив количество образовавшихся Абета пептидов, прежде всего Абета-42 (см. раздел Примеры ниже).
Ранее было показано, что γ-секретазный комплекс также участвует в превращениях трансмембранного белка Νοίοΐι. Это сигнальный белок, играющий решающую роль в процессах развития (например, обзор в 8с11\\'С15щЦ11 Б. (2004) Сигг. ΒίοΙ. 14, К129).
Что касается применения указанных соединений для модулирования γ-секретазной активности, осо
- 21 017119 бенно благоприятным представляется отсутствие воздействия на активность в отношении Ыо1сй-белка во избежание возможных нежелательных побочных явлений.
Таким образом, предпочтительнее соединения, не влияющие на активность γ-секретазного комплекса в отношении Ыо1сй-белка.
В значении изобретения влияние на активность в отношении Ыо1сй-белка включает как ингибирование, так и активацию этой активности с определенным коэффициентом.
Соединение определяется как не оказывающее влияния на активность в отношении Ыо1сй-белка, если этот коэффициент менее 20, предпочтительнее менее 10, еще предпочтительнее менее 5 и предпочтительнее всего менее 2, при определении соответствующим способом, описанным δΐιίιηίζιι е! а1. (2000) Мо1. Се11. Вю1., 20: 6913 в концентрации 30 мкМоль.
Такое модулирование γ-секретазной активности возможно, в частности, у животных, таких как млекопитающие. В качестве примера можно привести таких млекопитающих, как мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки и кошки. Модуляция возможна также у человека. В конкретной модификации изобретения указанная модуляция производится ίη ν 11го или в культуре клеток. Как известно специалистам в этой области, имеется несколько способов ίη νίίΐΌ с культурами клеток.
В качестве примера можно привести способ определения С-конечных фрагментов АРР в клеточных линиях трансгенных животных путем вестерн-блоттинга, включая, среди прочих, описанные Υαη е! а1., 1999, №11иге 402, 533-537.
Пример способа определения γ-секретазы ίη νίίΐΌ описан в \УО 03/008635. В этом способе соответствующий пептидный субстрат добавляется к препарату γ-секретазы и измеряется способность к расщеплению субстрата.
Концентрацию разных продуктов расщепления γ-секретазой (Αβ-пептиды) можно определить разными способами, известными специалистам в этой области. Примеры таких способов включают определение пептидов методом масс-спектрометрии или обнаружение с помощью антител.
Примеры способов анализа состава растворимых Аβ-пептидов в среде для культур клеток и биологических жидкостях включают, среди прочих, описанные в работе ^аид е! а1., 1996, Т Вю1. СЬет. 271, 31894-31902. В этом способе используется сочетание иммунопреципитации Абета-пептидов специфическими антителами и обнаружение и количественное определение пептидных молекул методом времяпролетной масс-спектрометрии с ионизацией лазерной десорбцией с использованием матрицы.
Примеры ИФА-методов измерения образования Абета-40 и Абета-42-пептидов включают, среди прочих, описанные в работе Уаккаг е! а1., 1999, БОенсе 286, 735-741. Дальнейшая информация описана, например, в работе N. 1йа е! а1. (1996) I. Вю1. СЬет. 271, 22908, аий М. Зеикеи е! а1. (2000) Мо1. Мей. 6, 291. Подходящие антитела можно приобрести, например, в компании Семейск Со трапу. 1ис., Швейцария. Тест-системы на основе антител выпускает также компания Iηиодеηеί^ск, Бельгия.
Для этих способов можно использовать клетки, экспрессирующие γ-секретазный комплекс, а также клетки после трансфекции, временно или постоянно экспрессирующие некоторые или все компоненты γсекретазного комплекса. Для таких исследований подходят многочисленные имеющиеся клеточные линии, известные специалистам. Особенно хорошо подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а также их гомогенаты и препараты мембран (Х1а е! а1., 1998, Вюсйетщйу 37, 16465-16471).
Такие исследования можно проводить, например, для изучения влияния соединений, относящихся к изобретению, в разных экспериментальных условиях и конфигурациях.
Кроме того, такие анализы могут проводиться в рамках функциональных исследований γсекретазного комплекса.
Например, один или более взаимодействующих компонентов (дикого типа или несущие определенные мутации и/или модификации) γ-секретазного комплекса животных, предпочтительнее млекопитающих или предпочтительнее всего человека, могут экспрессироваться в определенных клеточных линиях, что дает возможность изучения эффекта компонентов, относящихся к изобретению.
Мутантные формы взаимодействующих компонентов могут быть либо мутантными формами, описанными у определенных животных, предпочтительнее млекопитающих и наиболее предпочтительно людей, или мутантными формами, не описанными ранее.
Модификации компонентов γ-секретазного комплекса включают физиологическую модификацию этих компонентов и другие модификации, описанные как модификации белков в биологической системе.
Примеры таких модификаций включают, среди прочих, гликозилирование, фосфорилирование, фенилирование, миристилирование и фарнезилирование.
Кроме того, соединения, относящиеся к изобретению, могут использоваться для производства медикаментов для модулирования γ-секретазной активности.
Активность γ-секретазы можно регулировать разными способами, что будет сопровождаться изменением состава различных Аβ-пептидов.
Соответствующие дозировки, пути введения, формы и др. описаны ниже.
Далее, изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения заболевания, свя
- 22 017119 занного с повышенным образованием Άβ42. Заболевания, сопровождающиеся повышением образования Абета-пептида и его отложением в тканях головного мозга, включают болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию, мультиинфарктную деменцию, деменцию боксеров или синдром Дауна; главным образом БА.
Использующийся в данном документе термин лечение относится ко всем процессам, направленным на замедление, прерывание, приостановку или прекращение прогресса болезни, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.
Использующийся в настоящем документе термин повышенное образование Аβ42 относится к состоянию, при котором продукция Аβ42-пептида возрастает в результате общего повышения превращения АБП или предпочтительнее в результате изменения характера превращения АБП по сравнению с АБП дикого типа и нормальной физиологической ситуацией.
Как указано выше, такое повышение образования Αβ42 является отличительным признаком развития или наличия болезни Альцгеймера.
Одно из преимуществ соединений или части соединений настоящего изобретения может заключаться в усиленном проникновении в ЦНС.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы I в смеси с инертным носителем.
Модуляторы γ-секретазы, полученные из соединений формулы I, могут входить в фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, в форме смеси с инертным носителем, являющимся носителем для фармацевтически активных веществ.
Термин носитель относится к растворителям, адъювантам, вспомогательным веществам или жидкости, с которой вводится соединение. Такими носителями могут быть стерильные жидкости, например вода или масла, включая производные нефти, животные, растительные или синтетические, включая, среди прочих, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т. п. Для внутренних форм предпочтительным носителем является вода. Для внутривенных форм предпочтительными носителями являются физиологический раствор и водный раствор декстрозы. Солевые физиологические растворы, а также водные растворы декстрозы и глицерина являются предпочтительными жидкими носителями для инъекционных форм. Подходящие вспомогательные вещества для фармацевтических препаратов включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, уголь, силикагель, натрия стеарат, глицерина моностеарат, тальк, натрия хлорид, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. В состав, если требуется, можно также включить незначительные количества смачивающих или эмульгирующих добавок либо буферных веществ для регулировки рН. Эти составы могут принимать формы растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, форм замедленного высвобождения и др. Возможны также формы свечей с традиционными связующими соединениями и носителями, такими как триглицериды. Внутренние формы могут включать стандартные носители для применения в фармацевтике, например маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и др. Примеры подходящих носителей описаны в работе Кеттдΐοη'δ Рйаттасеи!1са1 Бшеиеек, Е.А. Майи. Такие составы будут содержать терапевтически эффективное количество соединения, предпочтительнее в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя для получения формы, удобной для введения больному. Состав должен соответствовать способу введения.
Соединения, относящиеся к изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, возможно, в сочетании с другими фармакологически активными соединениями подходят для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов. Такие дополнительные соединения включают препараты, улучшающие познавательную функцию, например ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, такрин, галантамин, ривастигмин), антагонисты ΝΜΌΑ (например, метамизин), ингибиторы РЭЕ4 (например, арифло) или любые другие препараты, известные специалистам в данной области, для лечения или профилактики болезни Альцгеймера. Такие соединения также включают препараты, понижающие концентрацию холестерина, например статины (в частности, симвастатин). Эти соединения могут вводиться животным, предпочтительнее млекопитающим, в особенности людям, в качестве лекарств сами по себе, в смесях или в форме фармацевтических препаратов.
Могут присутствовать консерванты и другие добавки, например антимикробные вещества, антиоксиданты, хелатирующие вещества, инертные газы и т.п. При необходимости, любые носители могут смешиваться с разрыхлителями, растворителями, смазочными и связующими составами и т.п. по общепринятым технологиям.
Далее, это изобретение дает способ лечения заболеваний, течение которых можно облегчить путем модуляции γ-секретазной активности, которая включает введение больному терапевтически эффективной дозы фармацевтического препарата немедленного действия.
Использующийся в данном документе термин субъект включает, без ограничений, любое животное или экспериментально измененное животное с заболеванием, течение которого улучшается при модулировании активности γ-секретазы. Предпочтительнее всего, если субъектом является человек.
- 23 017119
Использующийся в настоящем документе термин терапевтически эффективная доза означает количество, достаточное для остановки, обращения или замедления прогресса заболевания. Профилактическая эффективная доза фармацевтического препарата соответствует количеству, достаточному для профилактики заболевания, т.е. исключения, облегчения или отсрочки его проявления. Существуют принятые способы определения терапевтических и профилактических эффективных доз для фармацевтических препаратов немедленного действия. Например, эффективную дозу фармацевтического препарата для людей можно вычислить по результатам исследований на животных.
Известны различные системы доставки, которые можно использовать для введения соединения, относящегося к изобретению, при лечении болезни Альцгеймера или для модуляции активности γсекретазы, например инкапсуляция в липосомах, микрочастицах или микрокапсулах: если препарат не доставляется непосредственно в центральную нервную систему, предпочтительнее в головной мозг, лучше выбрать и/или изменить способы введения так, чтобы компонент мог проникать через гематоэнцефалический барьер.
Способы введения включают, среди прочих, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, интраназальное, эпидуральное и оральное введение.
Соединения могут вводиться любым удобным путем, например путем инфузии, болюсной инъекции, всасывания через эпителий или слизистую оболочку, а также вместе с другими биологически активными веществами.
Введение может быть общим или местным. Кроме того, может оказаться желательным вводить лекарственные составы, относящиеся к изобретению, в центральную нервную систему любым подходящим путем, в том числе с помощью внутрижелудочковой или интратекальной инъекции, возможно, через установленный в желудочек катетер, соединенный с резервуаром, например, Оттауа. Возможно также введение через легкие, например, с помощью ингалятора и создание лекарственной формы с аэрозолеобразующим соединением.
Модуляторы активности γ-секретазы из компонентов формулы I могут доставляться в организм в пузырьках, в частности липосомах (Ьапдег (1990) 8с1епсе 249, 1527)).
Модуляторы активности γ-секретазы, относящиеся к производным соединений формулы I, могут доставляться в организм с помощью системы контролируемого высвобождения. Можно также использовать насос (сейоп (1987) СВС Сгй. Ве£. Вютей. Епд. 14, 201; Висйета1й е! а1. (1980) 8игдегу 88, 507; 8аийек е! а1. (1989) Ν. Епд1. 1. Мей. 321, 574). В другой модификации можно использовать полимерные материалы (Вапдег апй Реррак (1983) Масгото1. 8сг Веу. Масгото1. Сйет. 23, 61; Ьеуу е! а1. (1985) 8аепсе 228, 190; Иигтд е! а1. (1989) Αηη. №иго1. 25, 351; Но^агй е! а1. (1989) 1. №игокигд. 71, 858). В другой модификации возможно использование системы контролируемого высвобождения в непосредственной близости от органа-мишени, в данном случае головного мозга, таким образом требуется только незначительная часть системной дозы (Соойкоп, 1984, Ш: Мей1са1 Лрр11са11оп8 о£ Соп!го11ей Ве1еаке, кирга, уо1. 2, 115). Прочие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Ьапдег (1990, 8аепсе 249, 1527).
При выборе подходящего способа введения специалисты также учитывают способы, использующиеся для других известных препаратов против болезни Альцгеймера.
Например, арисепт/донепезил и когнекс/такрин (все из которых относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы) принимаются внутрь, а аксура/мемантин (антагонист рецептора ΝνΌΑ) выпускаются как в форме таблеток/жидкости, так и в форме раствора для внутривенного введения.
Кроме того, специалисты учитывают имеющиеся данные о способах введения препаратов семейства НСПВП во время клинических испытаний и других исследований влияния этих лекарств на течение болезни Альцгеймера.
При выборе подходящей дозировки специалисты подбирают дозу, не проявлявшую токсических свойств при доклинических и клинических испытаниях и согласующуюся с приведенными ранее значениями, однако возможны отклонения.
Точная доза будет также зависеть от пути введения и серьезности заболевания и должна подбираться лечащим врачом в зависимости от обстоятельств в каждом конкретном случае. Однако допустимый диапазон доз для внутривенного введения обычно составляет около 20-500 мкг активного соединения на 1 кг массы тела. Дозировка для интраназального введения обычно составляет около 0,01-1 мг/кг массы тела. Эффективные дозы можно вычислить экстраполяцией кривых доза-ответ, полученных ш уйго или в экспериментах на животных.
В качестве примера подопытных животных для данной цели можно привести трансгенных мышей линии Тд2576, несущих форму АРР695 с двойной мутацией КМ670/671Ж·. Для справки см. патент И8 5877399 и работу Нк1ао е! а1. (1996) 8аепсе 274, 99, а также Ка^агаЬауайк1 Т. (2001) 1. №игоксг 21, 372; Ргаи!ксйу е! а1. (1998) Αт. 1. Ра!йо1. 152, 307; [ΓίζηΓΓν е! а1. (1997) 1. №игора!йо1. Ехр. №иго1. 56, 965; Ьейтап е! а1. (2003) №игоЬю1. Αд^ηд 24, 645.
При подборе подходящей дозировки для выбранной схемы лечения специалисты могут также руководствоваться вещественными данными нескольких исследований.
- 24 017119
Опубликованы результаты многочисленных исследований, описывающие влияние этих молекул на активность γ-секретазы. Это, в частности, следующие исследования: Ыш е! а1. (2001) №игоЬю1. Лд1пд 22, 983; Ыш е! а1. (2000) I. Ыеигозсь 20, 5709; Шеддеп е! а1. (2001) ЫаШге 414, 212; Епкзеп е! а1. (2003) I. Сйп. 1пуе8к 112, 440; Уап е! а1. (2003) I. Ыеигозсь 23, 7504.
Определения
Термин алкенил, использующийся самостоятельно или для описания части замещающей группы, например ”С1-4алкенил(арил), обозначает одновалентный углеводородный радикал с частично ненасыщенной разветвленной или прямой углеводородной цепью, имеющий по крайней мере одну двойную связь С=С, образовавшуюся в результате отщепления одного водородного атома от каждого из соседних атомов углерода родительской молекулы, и радикал, образовавшийся в результате отщепления одного водородного атома от одного атома углерода. Атомы могут иметь цис-(2) или транс-(Е) ориентацию относительно двойной связи. Типичные алкенильные радикалы включают, среди прочих, этенил, пропенил, аллил(2-пропенил), бутенил и т.п. Примеры включают группы С2-8алкенила или С2-4алкенила.
Термин ”Са-Ь (где а и Ь - целые числа, обозначающие число углеродных атомов) обозначает алкильный, алкенильный, алкинильный, алкокси- или циклоалкильный радикалы или алкильную часть радикала с цепью, содержащей от а до Ь углеродных атомов включительно. Например, С1-4 означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 углеродных атома.
Термин алкил” обозначает радикалы с линейной или разветвленной цепью длиной до 12 углеродных атомов, в основном до 6, если не указано иное, и включает, среди прочих, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил,
2.2.4- триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин гетероарил” обозначает 5-7-членные моноциклические или 8-10-членные бициклические ароматические системы, любое из колец которых может содержать от 1 до 4 гетероатомов (Ν, О или 8), при любой доступной степени окисления атомов азота и серы. Примеры включают бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тиазолил и тиенил.
Термин гетероциклил относится к радикалу с насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим кольцом, образовавшемуся в результате отщепления одного водородного атома от одного атома углерода или азота в кольце. Типичные гетероциклические радикалы включают 2Н-пирролил, 2пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил (также называемый 4,5дигидро-1 Н-имидазолилом), имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тетразолил, пиперидинил,
1.4- диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, гексагидро-1,4 диазепинил и т.п.
Термином замещенный обозначают центральную молекулу, в которой один или более водородных атома замещены одной или большим числом функциональных групп. Замещение не ограничивается центральной молекулой, оно может происходить также в радикалах-заместителях, таким образом замещающий радикал становится связующей группой.
Общее описание синтеза
Следующее общее описание приведено только для ознакомления и никаким образом не ограничивает изобретение.
Соединения формулы I, где Не!, К0, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 определяются как относящиеся к формуле I, а К9 представляет собой Н, могут быть получены гидролизом эфиров II в стандартной кислой или щелочной среде, включая реакцию с ΝηΟΙ I, при комнатной температуре, в течение нескольких часов, в соответствующей смеси растворителей, например вода, тетрагидрофуран (ТГФ) и метанол или этанол. На следующих иллюстрациях эфиры II показаны с К9, соответствующим алкилу, однако, как известно специалистам, эфирному гидролизу подвергаются все К9, относящиеся к формуле I.
где соответствует
Κ2_ν ν_|
\2 к2
/ 1 к2 или
Соединения формулы На могут быть получены с помощью реакций сочетания соединения Ша или
- 25 017119
ШЬ с пиперидинами и пиперазинами, имеющимися в продаже или полученными синтетически в типичных условиях Буквальда или Хартвига, т.е. в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии калия ΐбутоксида и катализатора, например палладия(11) ацетата (Рд(ОЛс)2) или палладия(0) транс, трансдибензилиденацетона при повышенной температуре (80-180°С) или в микроволновом реакторе. Вышеупомянутые продукты реакции пиперазина могут в последующем алкилироваться взаимодействием с галогенопроизводными алкилов или мезилатов в присутствии оснований, например карбоната цезия или карбоната калия, или подвергаться восстановительному алкилированию с карбоксиальдегидами алкилов для присоединения К2-группы к аминной функциональной группе, то есть получения соединений 11а.
Соединения 111а могут быть получены путем реакции фенолов IV с трифторметансульфоновым ангидридом в дихлорметане в присутствии основания, например пиридина, или триэтиламина при 0°С. Соединения ШЬ можно получить по реакции фенолов IV с концентрированной НС1, НВг или Н1 при повышенной температуре (от 25 до 120°С). Альтернативно, соединения ШЬ можно получить в мягких условиях путем обработки соответствующих трифталатов 111а пинаколбораном в диоксане в присутствии триэтиламина и катализатора Р0С12 для получения эфиров пинаколбороната, на которые затем воздействуют галидами меди(11) в смеси метанола и воды; методика описана \с5тс|апо\у βΐ а1. (Сйет Вег. 1960, 2729). Описанные выше эфиры пинаколбороната можно также получить с помощью \а1 в водном ТГФ в присутствии хлораминов-Т для получения арилйодидов, как описано .1.^. Ни££таи еΐ а1. (суиФезЕ, 2005, 547).
Альтернативно, компоненты формулы 11а могут быть получены из компонентов 111с путем реакций замыкания кольца за счет двойного восстановительного аминирования с глутаровым альдегидом или путем замыкания кольца реакцией с дихлорпентанами или бисхлорэтиламинами.
Компоненты формулы 111с можно получить из соединений 111а или ШЬ с помощью реакции с бензофенонимином в апротонном растворителе, например ДМФ, толуоле или ТГФ, в присутствии каталитической концентрации тетракистрифенилфосфина палладия(0) и трифенилфосфита с последующим щелочным гидролизом промежуточных аминов в водной среде.
Соединения IV можно получить дебензилированием соединений V путем гидрогенизации в спирте, например МеОН или ЕЮН в присутствии Ρά-С. Возможно дебензилирование другими методами, например ВВг3 в дихлорметане, \аС\ в ДМСО/120-200°С или Ь1С1 в ДМФ/120-200°С.
Соединения V могут быть получены алкилированием соединений VI взаимодействием с галогенопроизводными алкилов или алкенилов. Воздействие на соединения VI в ТГФ или другом апротонном растворителе основанием, например лития бис-(триметилсилил)амидом, натрия бис-(триметилсилил)амидом или лития диизопропиламидом, при -78°С с последующим добавлением электрофильных компонентов, например галогенопроизводных алкилов или алкенилов, позволяет получить алкилированные соединения V.
- 26 017119
Соединения VI можно получить из соединений УПа путем реакции сочетания с арилбороновыми кислотами в условиях Сузуки в водном растворе карбоната натрия в ДМЭ в присутствии Ρά(ΡΡΗ3)4. Подобным образом, трифлаты можно перевести в эфиры бороната УПЬ в условиях, описанных выше (№зηιφιηοχν е! а1., Сйеш Вег. 1960, 2729; .1.Ж НиНтап е! а1., 8упШе818, 2005, 547), которые могут сочетаться с арилбромидами или арилхлоридами с образованием соединения VI.
о.
οπ
VI 1а
Промежуточный трифлат VII можно получить из фенольного соединения VIII с помощью трифторметансульфонового ангидрида в дихлорметане в присутствии одного эквивалента пиридина при 0°С.
VIII
Промежуточное соединение VIII можно получить путем монодебензилирования соединения IX. Избирательное монодебензилирование соединения IX возможно путем селективного гидрогенолиза соединения IX в этаноле или метаноле с добавлением 1,1 экв. основания, например гидроксида натрия или калия, в присутствии катализатора Ρά-С во встряхивателе Парра. Реакцию проводят до расхода одного эквивалента водорода.
Промежуточный продукт IX можно легко получить путем реакции метилового эфира 3,5дигидроксифенилуксусной кислоты, соединения X (имеющегося в продаже) с бензилбромидом или карбонатом калия в ДМФ при комнатной температуре.
Соединения формулы ПЬ можно получить алкилированием соединений XI галогенопроизводными алкилов или мезилатами в присутствии основания, например карбоната калия, для введения К2-группы в функциональную аминогруппу. Альтернативно, соединения ПЬ можно получить путем восстановительного аминирования соединения XI в вышеописанных условиях для присоединения К2 группы к функциональной аминогруппе. Соединения XI можно получить гидрогенизацией соответствующих пиридинов XII с оксидом платины или палладия-на-углероде в кислой среде, например в метаноле или этаноле.
Соединения XII можно получить путем сочетания компонентов Па или ПЬ с пиридинбороновой кислотой в типичных условиях Сузуки, т.е. в ДМЭ, диоксане или ТГФ в присутствии водного раствора карбоната натрия и катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при повышенной температуре (диапазон 60-180°С).
Альтернативно, соединения XII можно получить реакцией сочетания эфиров пинаколбороната Шб с пиридинбромидами или хлоридами в условиях Сузуки, как упоминалось выше.
- 27 017119
Соединения формулы I имеют хиральный центр а у карбоксильной группы и могут существовать в форме одного или двух энантиомеров (или их смеси, с избытком одного из них или без). Показаны энантиомеры 1а (К-энантиомер) и 1Ь (8-энантиомер). Чистые энантиомеры 1а и 1Ь можно получить разделением на хиральной колонке. Энантиомеры 1а и 1Ь также можно разделить путем перевода их в соли аминов и последующей фракционной перекристаллизацией. Кроме того, энантиомеры 1а и 1Ь можно получить путем кинетического разделения рацемата соответствующих эфиров с помощью липаз, например Атапо Праве Ак, Атапо Праве Р8, Атапо ПравеА, Атапо Праве М, Атапо Праве Р-15, Атапо Праве С (производства В1оса1а1у11С8 1пс.) в водных и органических растворителях, например водных смесях с ДМФ, ДМСО, ΐ-бутиловым эфиром или тритоном Х-100.
Альтернативно, оба энантиомера соединений 1а и 1Ь можно получить путем хирального синтеза. Соединения 1а и 1Ь можно получить путем реакций хиральных фенольных компонентов 1Уа и 1УЬ и по-
можно получить путем удаления хиральных вспомогательных
Хиральные соединения 1Уа и 1УЬ групп и последующей этерификации из соединений Х111а и Х111Ь соответственно с гидроксидом лития и
Соединения Х111а и Х111Ь можно получить путем дебензилирования компонентов Х1Уа и Х1УЬ соответственно с помощью гидрогенизации в спиртовом растворителе, например МеОН или ΕΐΘΗ, в присутствии Рб-С.
Соединения Х1Уа и Х1УЬ можно получить алкилированием соединений ХУа и ХУЬ соответственно с помощью подходящего алкилбромида, включая втор-бутилбромид или втор-бутинилбромид для присоединения К1 группы к а-углеродному атому карбоксильной группы. Воздействие на соединения ХУа и ХУЬ в ТГФ или другом апротонном растворителе основанием, например лития бис(триметилсилил) амидом, натрия бис-(триметилсилил)амидом или лития диизопропиламидом, при -78°С с последующим добавлением электрофильных компонентов, например галогенопроизводных алкилов или алкенилов, позволяет получить алкилированные соединения Х1Уа и Х1УЬ соответственно.
- 28 017119
Соединения ХУа и ХУЬ можно получить из промежуточных продуктов XVI путем сочетания с Кизомером 4-бензилоксазолидин-она (ХУПа) или 8-изомером 4-бензилоксазолидин-она (ХУПЬ) по методике Эванса. Промежуточные продукты XVI можно получить путем реакции с пивалоилхлоридом, оксалилхлоридом или изопропилхлороформатом в ТГФ в присутствии основания, например триэтиламина или Ν-метилморфолина, для получения смешанных ангидридов или кислых хлоридов, которые затем реагируют с солями лития ХУПа или ХУПЬ в ТГФ.
Альтернативно, можно использовать другие хиральные вспомогательные группы для хирального синтеза компонентов !Уа и IУЬ, например псевдоэфедрин в условиях Майерса (I. Ат. СГеш. 8ос. 1994, 116, 9361-9362). Реакция хлоридов или ангидридов карбоновых кислот с псевдоэфедрином дает амидные производные, такие, как соединения ХУШа и ХУШЬ. Затем амиды обрабатываются сильным основанием, например лития диизопропиламидом в присутствии лития хлорида, с последующим добавлением алкилирующего агента для получения алкилированных продуктов ХРХа и ХРХЬ. Хиральные фенольные соединения !Уа и IУЬ можно получить из компонентов ХКа и ХКЬ путем удаления хиральной вспомогательной группы псевдоэфедрина в водном растворе серной кислоты и последующей реакцией с ВВг3/дихлорметаном или гидрогенолизом Ρά-С в метаноле или этаноле для удаления защитной бензиловой группы.
Кроме того, хиральные соединения ХШа, ХШЬ, ХХа и ХХЬ могут служить как хиральные промежуточные продукты для получения хиральных соединений формулы Ы и Й. Хиральные вспомогательные группы удаляются на конечной стадии синтеза в условиях, описанных выше.
Например, соединения ХХЫ и ХХПэ могут быть получены из хиральных фенольных соединений ХШа и ХШЬ в условиях, сходных с описанными выше. Трифлаты ХХПа и ХХПЬ, полученные из фенольных соединений ХШа и ХШЬ путем реакции с трифторметилсульфониловым ангидридом в растворе пиридин-метиленхлорида, могут дать компоненты ХХЫ и ХХПэ в условиях сочетания Виск\аМ ог НаП\\чд, как описано выше. Окончательные соединения формулы Ы и Й могут быть получены удалением хиральных вспомогательных групп компонентов ХХ!а и ХХ!Ь в вышеописанных условиях.
- 29 017119
Методики синтеза.
Все реакции проводили в инертной атмосфере, если не указано иное. ЯМР-спектры получали с помощью прибора Вгикег άρχ400. ЖХ-МС проводили с помощью системы Адйеп! 1100 с колонкой ΖΟΚВЛХ® 8В-С18, 4,6x75 мм, 3,5 мкм, для метода А. Скорость протекания через колонку была 1 мл/мин, в качестве растворителей использовали воду и ацетонитрил (1% трифторуксусной кислоты), объем ввода 10 мкл. Длины волн были 254 и 210 нм. Методы описаны ниже
Сокращения
Ас Ацетил
ά Дублет
ДХМ Дихлорметан
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
и. э. избыток энантомера
Экв . Эквиваленты
ЕС Этил
ЕСОАс Уксусно-этиловый эфир
г грамм
ч час
ВЭЖХ высокоэффективная хроматография жидкостная
К2СО3 Калия карбонат
л-------------- литр--------------------------
ЖХ-МС жидкостная хроматография спектрометрия - масс-
ЛДА лития диизопропиламид
М молярный
т мультиплет ·
Ме метил
Мин. Минута
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ч Квартет
ВУ время удерживания
5 Синглет
нас. Насыщенный
С Триплет
ТФУК Трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Пример 1. 4-Метил-2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая ки-
- 30 017119
Смесь (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты метилового эфира (А1бпсБ, 70 г, 0,385 моль), бензилбромида (137 мл, 1,16 моль), калия карбоната (160 г, 1,16 моль) и ДМФ (1,5 л) под слоем К2 механически перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь вливали в 1,5 л ледяной воды при перемешивании. Осадок отделяли фильтрованием и промывали гептаном для удаления бензилбромида и получения указанного в заголовке соединения (123,7 г) в форме коричневого твердого вещества, которое высушивали на воздухе для следующей реакции. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 3,60 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 5,05 (с, 4Н), 6,60 (с, 3Н), 7,35-7,50 (м, 10Н); расчетное количество С23Н22О4 (м+Н) 363,15, обнаруж. 363.
Ь. (3-Бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир
Раствор (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты метилового эфира (50 г, 1,38 моль) и КаОН (6,6 г, 1,65 моль) в 1 л Е!ОН в присутствии 10% Рб-С гидрировали во встряхивателе Парра до потребления одного эквивалента водорода. Смесь подкисляли добавлением концентрированной НС1, а затем удаляли катализатор и растворитель, оставляя масляный осадок. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем Ьсо с использованием Е!ОАс-гептана в качестве элюента (градиент от 10 до 75% Е!ОАс) до получения 25 г (выход 65%) соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,15-1,20 (т, 3Н), 3,4-(с,2Н), 4,05-4,1 (кв, 2Н), 4,9 (с, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 6,4 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 5Н); расчетное количество С17Н18О4 (м+Н) 287,3, обнаруж. 287.
с. (3-Бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир
К раствору 3-(бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты этилового эфира (74,4 г, 0,26 моль) в дихлорметане (700 мл) добавляли пиридин (62,5 мл, 0,78 моль). Смесь охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (65,6 мл, 0,39 моль) в течение 1,5 ч, поддерживая температуру ниже 5°С, и перемешивали еще 0,5 ч при 0°С. Эту реакционную смесь приливали к смеси 1 К НС1 (420 мл) с водой и льдом (105 г) и перемешивали 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Фракции промывали водой (2x100 мл), насыщенным водным раствором КаНСО3 (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (2x100 мл). Органические компоненты высушивали (МдБО4) и концентрировали под вакуумом до получения красноватой жидкости (108 г), которую переносили на следующую ступень без дальнейшей очистки. Расчетное количество С18Н17Т3О63 (м+Н) 419,07, обнаруж. 419,1.
б. (5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир
СГ3
Смесь (3-бензокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этилового эфира (108 г, 0,6 моль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (55,6 г, 0,29 моль), 1,2-диметоксиэтана (1,1 л) и водного раствора Ка2СО3 (2 М, 129 мл, 0,26 моль) механически перемешивали при одновременной продувке К2 при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой системе добавляли Рб(РБ3)4 (480 мг, 0,42 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) в течение 2,5 ч. Красно-коричневую смесь разводили Е!ОАс (0,5 л), промывали насыщенным водным раствором КаНСО3 (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (2x200 мл). Органическую фракцию высушивали (Ка2ЗО4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Ьсо для получения (5-бензилокси-4'-трифторметил-4'бифенил-3-ил)уксусной кислоты этилового эфира (107 г, 100%). 1Н ЯМР (СЭ13) δ 1,26 (т, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 7,34-7,49 (м, 5Н), 7,67 (с, 4Н); расчетное количество С24Н21Т3О3 (м+Н) 415,14, обнаруж. 415,2.
- 31 017119
е. 2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноевой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору соединения 1ά (4,9 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли Ι.ι [Ν(8ίΜο3)2] (1Н в ТГФ, 14,2 мл, 14,2 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, а затем добавляли по каплям 3-бром-2-метилпропен (1,25 мл, 12,4 ммоль). Раствор медленно нагревали до 35°С и перемешивали при -35°С в течение 0,5 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Π и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты высушивали (Να28Ο4) и очищали методом колоночной хроматографии для получения соединения 1е (5,1 г, 92%) в форме прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ώ) δ м.д. 1,19-1,29 (м, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,72 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,10 (с, 1н), 7,15 (с, 1Н), 7,35-7,48 (м, 5Н), 7,67 (с, 4Н); расчетное количество С28Н27Б3О3 (м+Н) 469,19, обнаруж. 469.
Г. 2-(5-Гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
Смесь соединения 1е (5,1 г, 10,9 ммоль), 10% Ρά/С (500 мг) в ΕΐΟΗ (50 мл) гидрогенизировали под слоем Н2 (275,8 кПа, 40 ρδΐ) во встряхивателе Парра в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомитовый фильтр и концентрировали фильтрат для получения соединения, указанного в заголовке (4,2 г, 100%) в форме прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ώ) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,25 (м, 3Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,65-1,70 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 1Н), 3,67 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,10-4,29 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,97 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,65 (с, 4Н); расчетное количество С21Н23Б3О3 (м+Н) 381,16, обнаруж. 381.
д. 4-Метил-2-(5-трифторметалсульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 11' 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (2,8 г, 7,36 ммоль) и №фенил-бис-(трифторметансульфонимида) (3,16 г, 8,83 ммоль) в ТГФ (30 мл) под слоем Ν2 добавляли Εΐ3Ν (2,05 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения соединения, указанного в заголовке (3,7 г, 98%) в форме бесцветного густого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-О) δ м.д. 0,94 (дд, 1=6,60, 1,47 Гц, 6Н), 1,22-1,28 (м, 3Н), 1,46-1,52 (м, 1Н), 1,69 (ддд, 1=13,82, 7,09, 6,97 Гц, 1Н), 1,98-2,06 (м, 1Н), 3,75 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,10-4,21 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,65-7,75 (м, 4Н); расчетное количество С22Н22Б6О58 (м+Н) 513,11, обнаруж. 513.
- 32 017119
Е. 4-Метил-2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, 1д (250 мг, 0,49 ммоль) в толуоле (5 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемат 2-(ди-т-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (59 мг, 0,15 ммоль), Рб(ОАс)2 (110 мг, 0,49 ммоль), 2-пропилпиперидина гидробромид (152 мг, 0,73 ммоль). Систему продували азотом. К смеси добавляли КаОШи (118 мг, 1,23 ммоль) и нагревали 100°С в течение 3 ч. Систему охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором КаНСО3 и натрия хлорида. Органическую фракцию высушивали (МдЗО4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке 1§со для получения 4-метил-2-[5-(2-пропилпиперидина-1-ил)-4'трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира. Расчетное количество С29Н38Р3КО2 (м+Н) 490,61, обнаруж. 490,4.
ΐ. 4-Метил-2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота.
К раствору 4-метил-2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира (24 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 К КаОН (0,200 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 добавлением 2 К НС1. Получающийся кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной хроматографии на колонке С11§оп для получения 4-метил-2[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты. 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,73 (м, 3Н), 0,92 (м, 6Н), 1,09 (м, 1Н), 1,32 (м, 2Н), 1,48 (м, 1Н), 1,57-1,72 (м, 3Н), 1,88 (т, 1Н), 1,97-2,06 (м, 3Н), 2,12-2,28 (м, 2Н), 3,26 (кв, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,67-3,81 (м, 2Н), 7,58-7,73 (м, 7Н); расчетное количество С27Н34Р3КО2 (м+Н) 462,56, обнаруж. 462,3.
Пример 2. 2-[5-(2-Этилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
а. 2-[5-(2-Этилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, 1д (250 мг, 0,49 ммоль) в толуоле (5 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемат 2-(ди-т-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (59 мг, 0,15 ммоль), Рб(ОАс)2 (110 мг, 0,49 ммоль), 2-этилпиперидина (83 мг, 0,73 ммоль). Систему продували азотом. К смеси добавляли КаО1Ви (70 мг, 0,73 ммоль) и нагревали 100°С в течение 3 ч. Систему охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором КаНСО3 и поваренной соли. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом хроматографии на колонке 1§со для получения 2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]
- 33 017119
4-метилпентановой кислоты этилового эфира. Расчетное количество С28Н36Р3КО2 (м+Н) 476,59, обнаруж. 476,38.
Ь. 2-[5-(2-Этилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
К раствору 2-[5-(2-пропилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (12 мг, 0,03 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N КаОН (0,200 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 добавлением 2 N НС1. Получающийся кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной хроматографии на колонке Ойвоп для получения 2-[5-(2этилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,80 (т, 3Н), 0,92 (д, 6Н), 1,44 (м, 1Н), 1,50 (кв, 1Н), 1,58-1,69 (м, 3Н), 1,89 (м, 1Н), 2,02 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,68-3,81 (м, 2Н), 7,59-7,73 (м, 7Н); расчетное количество С26Η32р3NО2 (м+Н) 448,53, обнаруж. 448,34
Пример 3. 4-Метил-2-[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, 1д (63 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемат 2-(ди-т-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (48 мг, 0,12 ммоль), Рб(ОАс)2 (27 мг, 0,12 ммоль), 2-метилпиперидин (0,020 мл, 0,17 ммоль). Систему продували азотом. К этой смеси добавляли КаО1Ви (14 мг, 0,14 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К ней добавляли еще одну порцию Рб(ОАс)2 (27 мг, 0,12 ммоль), 2метилпиперидин (0,020 мл, 0,17 ммоль) и КаО1Ви (14 мг, 0,14 ммоль). Систему нагревали до 100°С в течение 5 мин, охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором КаНСО3 и поваренной соли. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом хроматографии на колонке 1всо для получения 4-метил2-[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир. Расчетное количество С27Н34Р3КО2 (м+Н) 462,56, обнаруж. 462,3.
Ь. 4-Метил-2-[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота.
К раствору 4-метил-2-[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира (18 мг, 0,04 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N КаОН (0,200 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 добавлением 2 N НС1. Получающийся кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной хроматографии на колонке Ойвоп для получения 4-метил-2[5-(2-метилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты. 1Н ЯМР (МеОЭ-б4) δ 0,96 (м, 6Н), 1,10 (дд, 3Н), 1,51 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 4Н), 2,19 (д, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,89 (т, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,80-7,89 (м, 6Н); вычисленное количество для С25Н30Р3КО2 (м+Н) 434,51, обнаруж. 434,2.
- 34 017119
Пример 4. 4-Метил-2-(4'-(трифторметил-5-(4-трифторметил)пиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[4'-(трифторметил)-5-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
Раствор Рд(ОАс)2 (6 мг, 0,025 ммоль) и рацемата ΒΙΝΑΡ (56 мг, 0,09 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивали под слоем азота в течение 10 мин. Добавляли Сз2СО3 (182 мг, 0,58 ммоль), 4-метил-2-(5трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты метилового эфира, компонент 1д (100 мг, 0,21 ммоль) и 4-(трифторметил)пиперидина гидрохлорид (0,041 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под слоем азота при температуре 65°С в течение 48 ч. Затем раствор разделяли между ЕЮАс (10 мл) и Н2О (10 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои промывали концентрированным солевым раствором, высушивали (М§8О4) и концентрировали для получения маслянистого остатка. Остаток очищали методом флеш-хроматографии (0-10% ЕЮАс в петролейном эфире) для получения соединения, указанного в заголовке. Полученный маслянистый остаток использовали неочищенным на следующей стадии.
Ь. 4-Метил-2-(4'-(трифторметил)-5-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)пентановая ки слота.
Раствор 2-[5-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты метилового эфира, МеОН (1 мл), ТГФ (1 мл) и 10% водный раствор ЫОН (0,2 мл) перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Затем раствор подкисляли водным раствором 2 М НС1 и экстрагировали дихлорметаном (3x1 мл). Органические слои фильтровали через фильтр из ПТФЭ и концентрировали для получения маслянистого остатка. Остаток очищали методом обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ (Н2О:МеС^ для получения продукта, указанного в заголовке, с выходом 8% в форме бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3С1) δ 7,55 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,02-6,84 (м, 3Н), 3,60-3,56 (м, 1Н), 3,33-3,30 (м, 3Н), 3,23-3,21 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 3Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 2Н), 1,45-1,39 (м, 1Н), 1,33-1,29 (м, 1Н), 0,81 (д, 6Н); ВУ=4,07 мин.
Пример 5. 2-(5-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
СР3
Соединение, указанное в заголовке, получали с 18% выходом из 4,4-дифторпиперидина в условиях, описанных в примере 4. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3С1) δ 7,61 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,19-7,05 (м, 3Н), 3,76-3,73 (м, 2Н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 3,90-2,78 (м, 1Н), 2,26-2,11 (м, 1Н), 2,02-1,89 (м, 3Н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,251,13 (м, 3Н), 0,86 (д, 6Н); масс-спектр (ионизация электрораспылением, т/ζ): 456 (м+Н), ВУ=3,5 мин.
- 35 017119
Пример 6. 4-Метил-2-[5-(6-метилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, соединения 1д (101 мг, 0,20 ммоль) и продукта присоединения дихлоро [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорметана (44,0 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл), дегазированному под слоем 2 \, добавляли Εΐ3\ (82,2 мкл, 0,59 ммоль) и бис-(пинаколато)диборон (150,0 мг, 0,059 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения при комнатной температуры к раствору приливали воду, экстрагировали дихлорметаном (3х) и высушивали над сульфатом магния, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии, при этом был получен компонент, указанный в заголовке (32 мг, 33%) в форме прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,93 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 1,19-1,27 (м, 3Н), 1,331,39 (м, 12Н), 1,52 (дт, 1=13,28, 6,73 Гц, 1Н), 1,68 (дт, 1=13,66, 6,92 Гц, 1Н), 2,06 (ддд, 1=13,56, 8,67, 6,78 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=8,67, 6,78 Гц, 1Н), 4,05-4,20 (м, 2Н), 7,65-7,75 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н); вычисленное количество для С27Н34ВР3О4 (м+Н) 490,36, обнаруж. 490,4.
Ь. 4-Метил-2-[5-(6-метилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
СГз
К 4-метил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3илпентановой кислоты этиловому эфиру, соединению 6а (797 мг, 1,63 ммоль), в диметоксиэтане (11 мл), добавляли 2-бромо-6-метилпиридин (560 мг, 3,25 ммоль) и 2 М \а2СО3 (2,5 мл, 4,82 ммоль). Смесь дегазировали, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (377 мг, 0,326 ммоль), снова дегазировали и нагревали до 80°С. Через 2 ч добавляли 2-бромо-6-метилпиридин (560 мг, 3,25 ммоль), 2 М \а2СО3 (2,5 мл, 4,82 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (377 мг, 0,326 ммоль). Реакцию продолжали при 65°С 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили ЕЮАс и промывали \аНСО3 и насыщенным солевым раствором. Смесь очищали методом колоночной хроматографии, при этом было получено соединение, указанное в заголовке (172 мг, 23%). Расчетное количество СП иП\О.( (м+Н) 455,51, обнаруж. 456,3.
- 36 017119
с. 4-Метил-2-[5-(6-пропилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
Раствор 4-метил-2-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира, соединения 6Ь (161 мг, 0,35 ммоль) с МеОН (12 мл), платины оксид (8,0 мг, 0,35 ммоль) и 4 N НС1/диоксан (97,3 мкл) гидрогенизировали при 275,8 кПа (40 ры) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомит, промывали МеОН и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаномМа2СО3 и экстрагировали (3х), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали для получения продукта в форме розового масла (202 мг, колич.) (м+Н) 461,56, обнаруж. 462,3.
б. 4-Метил-2-[5-(6-метилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота.
К 4-метил-2-[5-(6-метилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловому эфиру, соединениям 6с в ЕЮН (4 мл) добавляли 2 М КОН (162 мкл, 0,324 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 8 0°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке для ВЭЖХ Θΐίδοη с последующим обменом с водным раствором 1 N НС1 для получения продукта в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,96 (дд, 1=6,59, 1,70 Гц, 6Н), 1,39 (д, 1=6,41 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=4,14 Гц, 1Н), 2,06 (дт, 1=13,56, 7,72 Гц, 5Н), 3,35-3,49 (м, 1Н), 3,83 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 1=12,06, 2,64 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,76-7,88 (м, 4Н); расчетное количество СЯ 1: КМ)· (м+Н) 433,51, обнаруж. 434,2.
Пример 7. 2- {5 -[ 1-(4-Метоксибензил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}-4-метилпентановая кислота
а. 4-Метил-2-[4'-(трифторметил)-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
К 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этиловому эфиру, соединению 1д (1,09 мг, 2,13 ммоль) в диметоксиэтане (15 мл) добавляли 6(трифторметил)пиридин-2-бороновой кислоты пинаколового эфира (750 мг, 2,56 ммоль) и 2 М Ма2СО3 (2,1 мл, 4,26 ммоль). Смесь дегазировали, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (490 мг, 0,426 ммоль) и снова дегазировали, а затем нагревали до 80°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили ЕЮАс и промывали МаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Смесь очищали методом колоночной хроматографии, при этом был получен компонент, указанный в заголовке (987 мг, 91%). Расчетное количество С27Н25Р6МО2 (м+Н) 509,44, обнаруж. 510,3.
- 37 017119
Ь. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
Раствор 4-метил-2-[4-трифторметил-5-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира, соединения 7а (865 мг, 1,7 ммоль) в МеОН (50 мл), платины оксид (39,0 мг, 0,17 ммоль) и 4 N НС1/диоксан (500 мкл) гидрогенизировали при 137,9 кПа (20 ρδΐ) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомит, промывали МеОН и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и №2СО3 для получения свободного основания. Требуемый продукт (813 мг, 93%) получали очисткой методом хроматографии на силикагеле; (м+Н) 515,53, обнаруж. 516,3.
с. 2-{5-[1-(4-Метоксибензил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты этиловый эфир
4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир, соединение 7Ь (47 мг, 0,092 ммоль), 4-метоксибензилбромид (66 мкл, 0,46 ммоль), ДИЭА (160 мкл, 0,919) и тетрабутиламмония иодид (ΤΒΑΙ) (36 мг, 0,096 ммоль) смешивали и нагревали до 80°С. После выдержки в течение ночи образования продукта не отмечено. Цезия карбонат (30 мг, 0,46 ммоль) добавляли через 5,5 ч; было получено ~30% продукта. Дополнительно добавляли цезия карбонат (30 мг), бромид (66 мл) и ΤΒΑΙ и продолжали реакцию 72 ч. Незначительные изменения в образовании продукта. Реакционную смесь очищали непосредственно методом хроматографии на силикагеле, в результате было получено 21,3 мг, 36% продукта в форме прозрачного масла. (м+Н) 635,38, обнаруж. 636,4.
ά. 2-{5-[1-(4-Метоксибензил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота.
К 2-{5-[1-(4-метоксибензил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты этиловому эфиру, соединение 7с (31,3 мг, 0,34 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли 2 М КОН (67 мкл, 0,134 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке для ВЭЖХ Οίίδοπ с последующим обменом с водным 1 N раствором НС1 и последующей лиофилизацией для получения продукта в форме белого твердого вещества (13 мг, 61%). *Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,890,99 (м, 6Н), 1,53 (дд, 1=13,38, 6,59 Гц, 1Н), 1,68 (ддд, 1=13,75, 7,16, 6,97 Гц, 1Н), 1,74-1,89 (м, 4Н), 1,922,07 (м, 3Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,67-3,82 (м, 4Н), 6,70 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=7,16 Гц, 2Н), 7,41-7,54 (м, 3Н), 7,68-7,77 (м, 4Н); расчетное количество С33Н35Р^О3 (м+Н) 607,63, обнаруж. 608,4.
Пример 8. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[6-трифторметил-1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-2-
- 38 017119
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[6-трифторметил-1 -(4-трифторметилбензил)пиперидин-2ил]бифенил-3-ил} пентановой кислоты этиловый эфир
4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир, соединение 7Ь (37 мг, 0,072 ммоль), 4-трифторметилбензилбромид (86 мг, 0,36 ммоль), ДИЭА (125 мкл, 0,72) и тетрабутиламмония иодид (ТВА^ (10 мг, 0,096 ммоль) смешивали и нагревали в микроволновой печи до 150°С. После нескольких добавлений сырья и выдержки в микроволновой печи ~90 мин образовалось ~50% продукта. Реакционную смесь разводили ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, нас. №НСО3, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле до получения продукта в форме желтого масла (25 мг, 52%); (М+Н) 73,65, обнаруж. 674,4.
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[6-трифторметил-1 -(4-трифторметилбензил)пиперидин-2ил]бифенил-3-ил} пентановая кислота.
К раствору 4-метил-2- { 4' -трифторметил-5 -[6-трифторметил-1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-2ил]бифенил-3-ил} пентановой кислоты этилового эфира, соединения 8а (25 мг, 0,037 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли 2 М КОН (74 мкл, 0,148 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке для ВЭЖХ Οΐίδοη с последующим обменом с водным раствором для получения продукта в форме белого твердого вещества (2,1 мг, 9%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,86-0,96 (м, 6Н), 1,43-1,50 (м, 1Н), 1,541,64 (м, 1=13,52, 6,97, 6,83, 3,58 Гц, 2Н), 1,83-1,98 (м, 5Н), 2,10-2,30 (м, 1Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 3,98 (д, 1=17,71 Гц, 3Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,67 Гц, 3Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 2Н); расчетное количество С33Н32Б^О2 (м+Н) 645,60, обнаруж. 646,3.
Пример 9. 2- [5 -(1 -Бензил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота
СЕ3
а. 2- [5-(1 -Бензил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир, соединение 7Ь (32 мг, 0,062 ммоль), бензилбромид (55 мкл, 0,46 ммоль), ДИЭА (110 мкл, 0,62) и тетрабутиламмония иодид (ТВАр (10 мг) в ацетонитриле (0,5 мл) смешивали и нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, нас. №НСО3, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле до получения продукта в форме желтого масла (56 мг, колич.) (м+Н) 605,65, обнаруж. 606,2.
Ь. 2-[5-1-(Бензил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
К раствору 2-[5-( 1 -бензил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты этилового эфира, соединения 8а (38 мг, 0,062 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли 2 М КОН (310 мкл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке для ВЭЖХ Οΐίδοη с последующим обменом с водным 1 N раствором НС1 для получения продукта в форме желтого
- 39 017119 твердого вещества (18,6 мг, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,81-0,88 (м, 6Н), 1,42 (дд, 1=13,38, 6,59 Гц, 1Н), 1,55 (дд, 1=13,56, 7,16 Гц, 2Н), 1,63-1,76 (м, 4Н), 1,82-1,97 (м, 2Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 3,61 (тд, 1=7,82, 2,83 Гц, 1Н), 3,68-3,77 (м, 3Н), 6,96-7,09 (м, 5Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,58-7,66 (м, 4Н); расчетное количество С32Н33Г6ЫО2 (м+Н) 577,60, обнаруж. 578,4.
Пример 10. 4-Метил-2- {5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, соединению 1д (105 мг, 0,205 ммоль) в диметоксиэтане (1,4 мл) добавляли 2пиридинбороновой кислоты пинаколовый эфир (169 мг, 0,41 ммоль) и 2 М Ыа2СО3 (0,31 мл, 0,614 ммоль). Смесь дегазировали, добавляли тертракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24,0 мг, 0,02 ммоль) и снова дегазировали, а затем нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили ЕЮЛс, промывали ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Смесь очищали методом колоночной хроматографии, при этом был получен компонент, указанный в заголовке (30 мг, 33%). Расчетное количество С26Н26Е3ЫО2 (м+Н) 441,49, обнаруж. 442,2.
Ь. 4-Метил-2-(5-пиперидин-2-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этиловый эфир
Раствор 4-метил-2-(5-пиридин-2-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира, соединения 10а (30 мг, 0,068 ммоль) с МеОН (2,3 мл), платины оксида (1,55 мг, 0,007 ммоль) и 4 N НС1/диоксана (19 мкл) гидрогенизировали при 206,8 кПа (30 ρ§ΐ) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомит, промывали МеОН и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и №2СО3 для получения свободного основания (30 мг, 99%). Расчетное количество С26Н32Е^О2 (м+Н) 447,53, обнаруж. 448,4.
с. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир.
К раствору 4-метил-2-(5-пиперидин-2-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, соединения 10Ь (30,0 мг, 0,067 ммоль) в ΠΕ^Ν (0,5 мл) добавляли 1-йод-3-метилбутан (16,0 мг, 0,08 ммоль) и цезия карбонат (44,0 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, разводили ЕЮЛс и промывали №НСО3 и насыщенным солевым раствором. Раствор фильтровали и концентрировали, а затем очищали на колонке Θΐ1§οη для ВЭЖХ для получения соединения в форме
- 40 017119 светло-желтого масла (31,8 мг, 92%). Расчетное содержание С3111421; 3М)2 (м+Н) 517,67, обнаруж. 518,4.
й. 4-Метил-2-{ 5-[1-(3 -метилбутил)пиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }пентановая кислота.
К раствору 4-метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира, соединения 10с (32,0 мг, 0,06 ммоль) в ЕЮИ (3 мл) добавляли 2 М КОН (130 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке для ВЭЖХ СИкои с последующим обменом с водным раствором и последующей лиофилизацией для получения продукта в форме белого твердого вещества (12,0 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,70-0,77 (м, 6Н), 0,900,98 (м, 6Н), 1,32 (дт, 1=11,59, 5,70 Гц, 1Н), 1,46-1,55 (м, 1Н), 1,63 (тд, 1=11,59, 6,22 Гц, 1Н), 1,71-1,87 (м, 2Н), 1,98-2,11 (м, 4Н), 2,13-2,18 (м, 1Н), 2,81-2,97 (м, 2Н), 3,22 (тд, 1=12,15, 3,96 Гц, 1Н), 3,71-3,87 (м, 2Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,75-7,89 (м, 6Н); расчетное количество С29Н38р3^2 (м+Н) 489,61, обнаруж. 490,0.
Пример 11. [5-(1 -Метил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота
а. (3,5-бис-Трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты этиловый эфир
ΟΤί
К раствору (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты метилового эфира (2,0 г, 11 ммоль) и Ν-фенилбис-(трифторметансульфонимида) (8,6 г, 24,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) под слоем Ν2 добавляли Εΐ3Ν (6,1 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 суток. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии, при этом было получено соединение, указанное в заголовке, 11а (5,2 г) в форме бесцветного густого масла.
Ь. (5-Трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь соединения 11а (4,5 г, 10,1 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,92 г, 10,1 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (1,1 г, 1,01 ммоль и Ш2СХ)3 в Н2О, 10,1 мл, 20,2 ммоль в ДМЭ (1 мл) нагревали до 85°С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии для получения 3,0 г (65%) соединения 11Ь в форме бесцветного густого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 3,75 (с, 5Н), 7,20-7,70 (м, 7Н).
с. [4'-Трифторметил-5-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
СЕ3
Такая же методика сочетания Сузуки, как при получении соединения 11Ь, но 4трифторметилфенилбороновая кислота заменяется 6-(трифторметил)пиридин-2-бороновой кислоты пинаколиловым эфиром; при этом получается соединение 11 с.
- 41 017119
й. [4'-Трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
,ОМе
Е3С N
Н
СЕ3
Смесь соединения 11С (150 мг, 0,341 ммоль), Р!О2 (15 мг, 0,066 ммоль) и 4 N НС1/диоксан (0,1 мл,
0,4 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрогенизировали под слоем Н2 (310,3 кПа, 45 рк1) во встряхивателе Парра в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомит, концентрировали и очищали фильтрат методом колоночной хроматографии для получения соединения 11й (100 мг, 49%) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ώ) δ м.д. 0,80-0,92 (м, 1Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,47-
е. [5-(1 -Метил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
К раствору соединения 11й (40 мг, 0,088 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли МеI (0,049 мл,
0,78 ммоль) и Ск2СО3 (74 мг, 0,228 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между Е!ОΑс и Н2О. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения промежуточного эфира.
Смесь вышеуказанного промежуточного продукта и раствора №ОН (в Н2О, 0,114 мл, 0,228 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл-0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавляли СН2С12 и воду и подкисляли смесь 1 НС1. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали СН2С12. Органические слои высушивали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии для получения 20 мг (51%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения 11 в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ώ) δ м.д. 1,67-1,85 (м, 1Н), 1,92-2,18 (м, 5Н), 2,52 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,90
4,05 (м, 1Н), 4,20-4,32 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,60-7,73 (м, 4Н); расчетное количество С22Н24Р^О2 (м+Н) 446,15, обнаруж. 446.
Пример 12. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота
-ОН
СЕз
а. 4-Метил-2-[4'-(трифторметил)-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
ОЕ1
СЕз
Смесь соединения 1д (150 мг, 0,293 ммоль), 6-трифторметилпиридинбороновой кислоты пинаколинового эфира (104 мг, 0,38 ммоль), Рй(РРй3)4 (34 мг, 0,025 ммоль) и №2СО3 (2 N в Н2О, 0,293 мл, 0,59 ммоль) в ДМЭ (3 мл) нагревали до 85°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между Е!ОΑс и Н2О. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии, при этом получено 3,0 г (65%) соединения 12а в форме белого твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ώ) δ 0,79-0,90 (м, 6Н), 1,11-1,22 (м, 3Н), 1,421,52 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 1Н), 3,76 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, 3Н), 7,64-7,71 (м, 4Н), 7,86-7,98 (м, 3Н); расчетное количество С27Н25Р^О2 (м+Н) 510,18, обнаруж. 510.
- 42 017119
Ь. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
Смесь соединения 12а (970 мг, 1,9 ммоль), РЮ2 (43 мг, 0,19 ммоль) и 4 N НС1/диоксан (0,524 мл, 2,17 ммоль) в ЕЮН (10 мл) гидрогенизировали под слоем Н2 (137,9 кПа, 20 ρ§ΐ) во встряхивателе Парра в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат для получения соединения 12Ь (971 мг, 99%) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ 0,81-0,96 (м, 6Н), 1,19-1,33 (м, 4Н), 1,46-1,60 (м, 3Н), 1,67 (дт, 1=13,66, 6,92 Гц, 1Н), 1,851,92 (м, 1Н), 1,95 (с, 1Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 3,25-3,39 (м, 1Н), 3,63-3,78 (м, 2Н), 4,06-4,22 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42-7,56 (м, 2Н), 7,66-7,76 (м, 4Н); расчетное количество С27Н31Г6ЫО2 (м+Н) 516,23, обнаруж. 516.
с. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота.
Смесь 12Ь (240 мг, 0,465 ммоль) и изовалерианового альдегида (0,15 мл, 1,4 ммоль) (4 мл) перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли ЫаВН (ОАс)3 (297 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 суток и разделяли между ЕЮЛе и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой высушивали (Ыа28О4), концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии, в результате чего было получено 180 мг (69%) промежуточного эфира. Вышеуказанный промежуточный продукт подвергали гидролизу по такой же методике, как в примере 11, для получения продукта из примера 12. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ 0,54-0,60 (м, 3Н), 0,62-0,67 (м, 3Н), 0,86-0,94 (м, 6Н), 1,17-1,28 (м, 4Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,69-1,77 (м, 4Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,40-2,51 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 3,24 (ддд, 1=9,17, 6,97, 4,16 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 1=11,37, 3,06 Гц, 1Н), 3,73 (тд, 1=7,83, 3,67 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5,38 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 4Н); расчетное количество С30ШГ6ЫО2 (м+Н) 558,27, обнаруж. 558,2.
Пример 13. 4-Метил-2-[5-(1-метил-5-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3ил] пентановая кислота
Такая же методика Сузуки и методика гидрогенизации, как при обработке соединения 12Ь, для получения соединения 13а, но 6-трифторметилпиридинбороновой кислоты пинаколиновый эфир заменяли 5-трифторметилпиридинбороновой кислоты пинаколиновым эфиром.
Ь. 4-Метил-2-[5-(1-метил-5'-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота.
Замена соединения 116 на соединение 13а и применение такой же методики метилирования и омыления, как в примере 11, позволяет получить соединение, указанное в заголовке. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,85 (дд, 1=6,60, 3,18 Гц, 6Н), 1,44 (дд, 1=6,72, 3,06 Гц, 1Н), 1,53-1,64 (м, 2Н), 1,86-1,97 (м, 7Н), 2,31-2,50 (м, 2Н), 2,52-2,95 (м, 2Н), 3,58-3,62 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 2Н); расчетное количество С26Н29Г6ЫО2 (м+Н) 502,21, обнаруж. 502,2.
- 43 017119
Пример 14. {5-[1 -(3-Метилбутил)-5-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} уксусная кислота
а. [4'-Трифторметил-5-(5-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Для получения соединения 14а использовали такую же методику Сузуки и методику гидрогенизации, как для соединения 11ά, но 6-трифторметилпиридинбороновой кислоты пинаколиновый эфир заменяли 5-трифторметилпиридинбороновой кислоты пинаколиновым эфиром.
Ь. { 5 - [ 1 -(3 -Метилбутил)-5-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил } уксусная кислота.
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику восстановительного аминирования и омыления, как в примере 12, но соединение 12Ь заменяли соединением 14а. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,78-0,84 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,541,65 (м, 1Н), 1,67-1,75 (м, 1Н), 2,20-2,45 (м, 4Н), 3,00-3,25 (м, 3Н), 3,63-3,74 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 4,53-4,62 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,76-7,84 (м, 4Н), 7,87-7,98 (м, 2Н); расчетное количество Αη29Ρ6ΝΟ2 (м+Н) 502,21, обнаруж. 502,2.
Пример 15. { 5- [ 1 -(3 -Метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} уксусная кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику восстановительного аминирования и омыления, как в примере 12, но соединение 12Ь заменяли соединением 11ά. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,54 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 0,66 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 1,40-1,70 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 1,99-2,40 (м, 4Н), 2,50-2,82 (м, 1Н), 2,90-3,12 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,50-4,62 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,67-7,72 (м, 3Н), 7,76-7,83 (м, 3Н); расчетное количество С26Н29Т^О2 (м+Н) 502,21, обнаруж. 502,2.
Пример 16. 2-Фтор-4-метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота
Смесь соединения 12Ь (240 мг, 0,465 ммоль) и изовалерианового альдегида (0,15 мл, 1,4 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали в течение 1ч, а затем добавляли ΝιΒΙ I (ОАс)3 (297 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 суток и разделяли между Е!ОАс и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии, в результате чего было получено 180 мг (69%) промежуточного эфира. К раствору вышеуказанного промежуточного соединения (71 мг, 0,121 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С добавляли К^(81Ме3)2] (0,5 N в ТГФ, 0,364 мл, 0,182 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С 30 мин и добавляли по каплям Ν-фторбензолсульфонимид (57,4 мг, 0,182 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора N14С1 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения проме
- 44 017119 жуточного продукта в форме твердого белого вещества. Вышеуказанный промежуточный продукт подвергали гидролизу по той же методике, как в примере 11, для получения соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (40 МГц, МеО|)) δ м.д. 0,47-0,51 (м, 3Н), 0,55-0,59 (м, 3Н), 0,87 (дд, 113,08. 6,72 Гц, 6Н), 1,14-1,30 (м, 4Н), 1,47-1,78 (м, 6Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,11-2,21 (м, 1Н), 2,40-2,65 (м, 2Н), 3,62-3,67 (м, 1Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 7,63-7,73 (м, 5Н); расчетное количество С30Н36Т7КО2 (м+Н) 576,26, обнаруж. 576,2.
Пример 17. 4-Метил-2-[5-(1-метил-6-трифторметилпиперидин-2-ил)-4'-трифторметилбифенил-3ил] пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, соединение 116 заменяли соединением 12Ь и использовали такую же методику метилирования и омыления, как в примере 11. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,85 (дд, 1=6,60, 3,67 Гц, 6Н), 1,38-1,63 (м, 6Н), 1,69 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 1,80-1,98 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 3,65 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 7,69-7,72 (м, 2Н); расчетное содержание С26Н29Т6КО2 (м+Н) 502,21, обнаруж. 502,2.
Пример 18. (К) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3ил] пентановая кислота
СЕ3
К раствору (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты этилового эфира (соединение М, 120 г, 0,29 моль) в ТГФ (1,2 л) добавляли воду (240 мл), Ь1ОН-Н2О (16 г, 0,32 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ. Полученную густую жидкость подкисляли до рН 2 добавлением 2 К водного раствора НС1 и механически перемешивали полученную белую суспензию в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный после фильтрации белый продукт растворяли в Е!ОАс (500 мл). Органический слой отделяли от воды, высушивали (МдЗО4) и концентрировали под вакуумом для получения (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (105 г, 94%). 1Н ЯМР (б6-ОМЗО) δ 3,64 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,34-7,50 (м, 5Н), 7,81 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 12,25 (уш.с, 0,6Н); расчетное количество С22Н17Т3О3 (м+Н) 387,11, обнаруж. 387,1.
Ь. 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-он
К механически перемешиваемому раствору (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты с предыдущей стадии (20 г, 52 ммоль) в ТГФ (104 мл) при -78°С добавляли К-метилморфолин (КММ) (6,3 мл, 57 ммоль) и триметилацетилхлорид (7,0 мл, 57 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и при 0°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали
- 45 017119 для отделения белого твердого осадка и охлаждали фильтрат, содержащий смешанный ангидрид, до -78°С для последующей реакции.
В отдельной колбе к раствору (К)-(+)-4-бензил-2-оксазолинидона (9,6 г, 54,4 ммоль) в ТГФ (109 мл) при -78°С добавляли ηΒιιΙ.ί (1,6 М в гексане, 34 мл, 54,4 моль), по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С, и перемешивали 45 мин. Полученное метилированное хиральное вспомогательное вещество сливали для добавления в реакционную колбу, содержащую раствор ангидрида при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до 0°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь перемешивали далее при 0°С в течение 30 мин и останавливали реакцию добавлением избытка насыщенного водного раствора ЯН4С1. Раствор разводили ЕЮАс (200 мл) и промывали органическую фазу насыщенным водным раствором №НСО3 (3x100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Раствор сушили над Мд8О4 и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенный материал очищали на колонке 1§со с силикагелем с получением выхода 20,3 г (72%) 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-она в форме белого твердого вещества. *Н ЯМР (СЭС13) δ 2,76 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 4,35 (кв, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 7,04-7,46 (м, 13Н), 7,67 (с, 4Н); расчетное количество С32Н26Р^О4 (м+Н) 546,18, обнаруж. 546,3.
с. 4-Бензил-3 -[2-(5 -бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидин-2он
К бесцветному раствору 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)ацетил]оксазолидин-2-она из предыдущей стадии (6,0 г, 11,0 ммоль) в сухом ТГФ (22 мл) при -78°С добавляли натрия бис-(триметилсилил)амид (ШНМ1)8) (1 М в растворе ТГФ, 12,11 ммоль), по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°С. полученный красный раствор перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин. К этому раствору добавляли 3-бром-2-метилпропен (4,44 мл, 44 ммоль), поддерживая температуру ниже -75°С. Когда добавление было почти завершено, цвет реакционной смеси изменился на зеленый. В этот момент ванну с сухим льдом быстро извлекали, заменяли баней со смесью льда и воды и завершали добавление. Реакционную смесь перемешивали при 0°С еще 30 мин и останавливали реакцию насыщенным водным раствором N114С1. Систему разводили ЕЮАс (100 мл), промывали органическую фазу насыщенным водным раствором ШНСХО (3x50 мл) и высушивали (Мд8О4). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали неочищенную смесь на колонке 1§со с силикагелем для получения 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4еноил]оксазолин-2-она (6,3 г, 95%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,80 (с, 3Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,80 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,48 (дд, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 7,21-7,49 (м, 11Н), 7,67 (с, 4Н); расчетное содержание С36Н32Р^О4 (м+Н) 600,23, обнаруж. 600,3.
ά. 4-Бензил-3 -[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин-2-он
К раствору 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4еноил]оксазолидин-2-она с предыдущей стадии (6,7 г, 11, 2 ммоль) в МеОН (150 мл добавляли 10% Ρά/С (670 мг, 10 мас.%). Черную суспензию гидрогенизировали при 34,5-344,7 кПа (5-50 ρ§ΐ) в течение ночи. Смесь фильтровали через диатомитовый фильтр и удаляли растворитель под вакуумом для получения относительно чистого 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентаноил]оксазолидин-2-она (5,4 г, 93%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,94 (д, 3Н), 0,98 (д, 3Н), 1,54 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 7,21-7,37 (м, 6Н), 7,67 (с, 4Н); расчетное количество С29Н28Р^О4 (м+Н) 512,20, обнаруж. 512,3.
е. Трифторметансульфоновой кислоты 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-3-
- 46 017119
Соединение 18е получали по той же методике, как описано в примере 1, стадия (д) с использованием соединения 18ά в качестве сырья.
Г. 4-Бензил-3 -{4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3 ил]пентаноил } оксазолидин-2-он
Для получения соединения, указанного в заголовке, соединение 1д заменяли 18Г и использовали ту же методику сочетания Сузуки и гидрогенизации, как для соединения 12Ь, пример 12, стадии (а) и (Ь).
д. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3 -ил]пентановая кислота.
К раствору соединения 18Г (0,4 г), полученного как описано выше, в ТГФ (10 мл) добавляли воду (3,5 мл). Систему охлаждали до 0°С. К этому охлажденному раствору добавляли Ь1ОИ-Н2О (0,028 г, 0,67 ммоль) и 30% Н2О2 (3,04 мл, 2,68 ммоль) по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Полученный мутный раствор перемешивали при 0°С 20 мин. Избыток Н2О2 нейтрализовали добавлением 1,5 М водного раствора \а28О3 (1,79 мл, 2,68 ммоль) и перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Полученную жидкость подкисляли до рН 2 добавлением 1 \ водного раствора НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х25 мл) и высушивали (Мд8О4). Смесь концентрировали под вакуумом и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем Исо для получения соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 0,87 (д, 1=6,36 Гц, 6Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,97 (ддд, 1=13,57, 7,70, 7,58 Гц, 1Н), 2,05-2,25 (м, 4Н), 3,75 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,79 (м, 3Н); расчетное количество С25Н27Р6\О2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 19. (8) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3ил] пентановая кислота
а. Трифторметансульфоновой кислоты 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-3-
Промежуточное соединение 19а получали из 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидин-2-она по той же методике, что и в примере 18, стадии (а-е) с использованием (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидон как хиральную вспомогательную группу.
ά. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3 -ил]пентановая кислота
Использовали методику Сузуки и методику гидрогенизации, аналогичную описанной для соедине- 47 017119 ния 12Ь в примере 18, стадии (а-ί), но соединение 1д заменяли соединением 19а; при этом был получен промежуточный продукт. Вышеупомянутый промежуточный продукт подвергали гидролизу для удаления хиральной вспомогательной группы по такой же методике, что и в примере 18, стадия (д), с целью получения соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,87 (д, 1=6,36 Гц, 6Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,97 (ддд, 1=13,57, 7,70, 7,58 Гц, 1Н), 2,05-2,25 (м, 4Н), 3,75 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,31 Гц, 2н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,79 (м, 3Н); расчетное содержание С25Н27Р6КО2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 20. (К) 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику, что и в примере 12, но соединение 1д заменяли соединением 18Г. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,62 (дд, 1=6,60, 2,93 Гц, 3Н), 0,72 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 0,96 (тд, 1=4,34, 2,08 Гц, 6Н), 1,22-1,31 (м, 1Н), 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,69-1,81 (м, 2Н), 1,96-2,07 (м, 5Н), 2,23-2,32 (м, 1Н), 2,85-3,05 (м, 2Н), 3,81 (тд, 1=7,70, 1,96 Гц, 1Н), 4,08-4,20 (м, 1Н), 4,29-4,35 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,76-7,85 (м, 5Н); расчетное количество С30Н37Р6КО2 (м+Н) 558,27, обнаруж. 558,2.
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику, что и в примере 12, но соединение 1д заменяли соединением 19а. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,63 (дд, 1=6,60, 2,93 Гц, 3Н), 0,73 (дд, 1=6,60, 1,71 Гц, 3Н), 0,96 (тд, 1=4,34, 2,08 Гц, 6Н), 1,28-1,35 (м, 1Н), 1,43-1,54 (м, 3Н), 1,69-1,88 (м, 2Н), 2,00-2,11 (м, 4Н), 2,15-2,40 (м, 2Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 3,03-3,15 (м, 1Н), 3,83 (тд, 1=7,76, 2,32 Гц, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,51 (д, 1=11,49 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,73-7,80 (м, 3Н), 7,84 (д, 1=8,07 Гц, 3Н); расчетное количество С30Н37Р6КО2 (м+Н) 558,27, обнаруж. 558,2.
Пример 22. Дифтор-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-2-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота
Восстановительное аминирование соединения 11ά по такой же методике, как в примере 12, для получения промежуточного эфира.
К раствору вышеупомянутого промежуточного продукта (43 мг, 0,083 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С добавляли Ь1[К(81Ме3)2] (1 К в ТГФ, 0,183 мл, 0,183 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С и добавляли по каплям К-фторбензолсульфонимид (52,3 мг, 0,166 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором КН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты высушивали (Ка28О4), концентрировали и очищали методом препаративной ТСХ для получения 20 мг (45%) соединения, указанного в заголовке, в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,51 (д, 1=6,41 Гц, 3Н), 0,61 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,12-1,21 (м, 1Н), 1,29 (тд, 1=11,12, 5,65 Гц, 2Н), 1,59-1,73 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 4Н), 2,10-2,21 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 1Н), 2,78-2,91 (м, 1Н), 3,88-4,00 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1=9,23, 5,09 Гц, 1Н), 7,68-7,79 (м, 5Н), 7,82 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н); вычисленное количество С26Н27Р8КО2 (м+Н) 538,19, обнаруж. 538,2.
Пример 23. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(5-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3- 48 017119 ил] пентановая кислота
и
Смесь соединения 13 а (30 мг, 0,058 ммоль) раствора №ОН (2 N в Н2О, 0,114 мл, 0,228 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл-0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавляли СН2С12 и воду и подкисляли смесь 1 N НС1. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали СН2С12. Все органические слои высушивали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии для получения 25 мг (88%) указанного в заголовке соединения 23 в форме белого твердого вещества. *Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,89-1,01 (м, 6Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,74 (дт, 1=13,66, 6,92 Гц, 1Н), 1,99-2,45 (м, 5Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,86 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,76-7,90 (м, 6Н); расчетное количество С25Η27Р6NО2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 24. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-2-ил)бифенил-3 ил] пентановая кислота
использовали такую же методику омыления,
Для получения соединения, указанного в заголовке, как в примере 23, но соединение 13а заменяли соединением 12Ь. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,790,89 (м, 6Н), 1,45 (дт, 1=12,90, 6,55 Гц, 1Н), 1,55-1,69 (м, 1Н), 1,76-2,24 (м, 7Н), 3,75 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,26-4,40 (м, 1Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,67-7,81 (м, 5Н); расчетное количество С25Η27Γ6NО2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 25. 4-Метил-2-[5 -(1-пиридин-4-илметил-6-трифторметилпиперидин-3-ил)-4'трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-3-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
Смесь соединения 1д (302 мг, 0,59 ммоль), 6-трифторметилпиридин-3-бороновой кислоты (124 мг, 0,65 ммоль), Рб(РРй3)4 (136 мг, 0,118 ммоль) и №2СО3 (в Н2О, 0,59 мл, 1,18 ммоль) в ДМЭ (3 мл) нагревали до 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой высушивали (На28О4), концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии; при этом было получен 250 мг (83%) соединения 25 а в форме белого твердого вещества.
Ь. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-3-ил)бифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
- 49 017119
Смесь соединения 25а (250 мг, 0,49 ммоль), ΡΐΟ2 (22 мг, 0,098 ммоль) и 4 N НС1/диоксана (0,245 мл,
0,98 ммоль) в ЕЮН (10 мл) гидрогенизировали под Н2 (344,7 кПа (50 ρ§ΐ)) во встряхивателе Парра в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомит и концентрировали фильтрат, а затем очищали методом колоночной хроматографии для получения двух диастереоизомеров, соединения 25Ь-1 (нижний КБ 210 мг, 83%) и соединения 25Ь-2 (верхний КБ, 15 мг, 6%).
с. 4-Метил-2-[5-(1-пиридин-4-илметил-6-трифторметилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил3-ил]пентановая кислота.
Смесь соединения 25Ь-1 (30 мг, 0,058 ммоль), 4-бромметилпиридина гидрохлорида (44 мг, 0,174 ммоль) и К2СО3 (24 мг, 0,174 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали в микроволновой печи (150°С, 300 Вт, 1723,7 кПа (250 ρ§ΐ)) в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой высушивали (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения промежуточного эфира. Вышеописанный продукт подвергали гидролизу по методике, описанной в примере 11, для получения соединения, указанного в заголовке. 1Н ЯМР (400
МГц, МеОБ) δ м.д. 0,79-0,85 (м, 6Н), 1,36-1,49 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 3Н), 2,03-2,10 (м,
личество С31Н32Б6^О2 (м+Н) 579,24, обнаруж. 579,2.
Пример 26. (К)-4-Метил-2-[5-(2-фенэтилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3ил] пентановая кислота
СЕ3
а. (К)-4-метил-2-[5-(2-фенэтилпиперидин-1 -ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты метиловый эфир
СЕ3 (К)-4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3раствору ил)пентановой кислоты метилового эфира (1д-метиловый эфир) (215 мг, 0,43 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (4 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемическую смесь 2-(ди-тбутилфосфино)-1,1'-бинафтил (17 мг, 0,04 ммоль), Р0(ОАс)2 (10 мг, 0,04 ммоль), 2-фенэтилпиперидин (98 мг, 0,52 ммоль). Систему продували азотом. Затем добавляли КО1Ви (1 М в ТГФ, 0,430 мл, 0,43 ммоль) и нагревали до 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝηΙ 1СО3 и поваренной соли. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на колонке 1§со для получения (К)-4-метил-2-[5-(2-фенэтилпиперидин-1-ил)-(4'трифторметилбифенил-3-ил] пентановой кислоты метилового эфира. Расчетное количество С33Н38Б^О2 (м+Н) 537,66, обнаруж. 538,3.
- 50 017119
Пример 27. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику восстановительного аминирования и омыления, как в примере 12, но соединение 12Ь заменяли соединением 25Ь-2 (предварительная структура, как указано). *Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,83 (ддд, 1=19,32, 6,60, 2,93 Гц, 12Н), 1,31-1,46 (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 3Н), 1,87-2,02 (м, 3Н), 2,46-2,91 (м, 5Н), 2,97-3,15 (м, 2Н), 3,65 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 2Н); расчетное содержание С30Н37Р^О2 (м+Н) 558,27, обнаруж. 558,2.
Пример 28. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[6-трифторметил-1-(3-трифторметилбензилиперидин-3ил] бифенил-3-ил} пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику алкилирования и омыления, как в примере 25, но 4-бромметилпиридина гидрохлорид заменяли 1-бромметил-3трифторметилбензолом. Ίΐ ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,82-0,85 (м, 6Н), 1,39 (дт, 1=13,21, 6,60 Гц, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 3Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,82-2,90 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, 2Н), 3,59-3,70 (м, 2Н), 4,14-4,21 (м, 1н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 7,45-7,56 (м, 2н), 7,61-7,72 (м, 6н); расчетное количество С33Н32Р9№2 (м+Н) 646,23, обнаруж. 646,2.
Пример 29. 2-{5-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)-6-трифторметилпиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику алкилирования и омыления, как в примере 25, но 4-бромметилпиридина гидрохлорид заменяли 1-бромметил-5-фтор3-трифторметилбензолом. *Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 6Н), 1,39 (дт, 1=13,27, 6,69 Гц, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,81-1,92 (м, 3Н), 2,03-2,12 (м, 2Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,61 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 3,99-4,05 (м, 1Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,357,41 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,61-7,67 (м, 4Н); расчетное количество СМЬ|1;|0М')2 (м+Н) 664,22, обнаруж. 664,2.
Пример 30. 2-{5-[1-(3,3-Диметилбутил)-6-трифторметилпиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил3-ил}-4-метилпентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику восстановительного аминирования и омыления, как в примере 27, но изовалериановый альдегид заменяли 3,3диметилбутировым альдегидом. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 1,41-1,50 (м, 1Н), 1,58-1,79 (м, 3Н), 1,91-2,06 (м, 3Н), 2,32 (д, 1=3,91 Гц, 2Н), 3,35-3,59 (м, 5Н), 3,70 (т, 1=7,70 Гц,
- 51 017119
1Н), 4,45-4,58 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,64-7,74 (м, 2Н); расчетное содержание С31Н39?6МО2 (м+Н) 572,29, обнаруж. 572,3.
Пример 31. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[6-трифторметил-1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику алкилирования и омыления, как в примере 25, но 4-бромметилпиридина гидрохлорид заменяли 1-бромметил-4трифторметилбензолом. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,88-0,95 (м, 6Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 1,64 (дт, 1=13,76, 6,94 Гц, 1Н), 1,88-1,98 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,74 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 2,93-3,05 (м, 2Н), 3,423,52 (м, 1Н), 3,70 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,07-4,18 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,55-7,64 (м, 4Н), 7,69-7,76 (м, 4Н); расчетное количество С33Н32Р9МО2 (м+Н) 646,23, обнаруж. 646,2.
Пример 32. 2-[5-(1-Бензил-6-трифторметилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4 метилпентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику алкилирования и омыления, как в примере 25, но 4-бромметилпиридина гидрохлорид заменяли бензилбромидом. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,11 Гц, 6Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,64 (ддд, 1=13,63, 7,09, 6,91 Гц, 1Н), 1,87-1,99 (м, 3Н), 2,03-2,10 (м, 2Н), 2,77 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 2,95 (с, 2Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,70 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,44 (с, 1Н), 7,687,74 (м, 4Н); расчетное количество С32Н33Р6МО2 (м+Н) 578,24, обнаруж. 578,1.
Пример 33. 2- {5- [ 1 -(1 -Этилпропил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4метилпентановая кислота
К соединению 1д, 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этиловому эфиру (42 мг, 0,093 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (16 мл) добавляли 3пиридинбороновую кислоту (600 мг, 4,9 ммоль) и 2 М Ма2СО3 (3,7 мл, 7,4 ммоль). Смесь дегазировали, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (280 мг, 0,25 ммоль), дегазировали смесь и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили Е!ОАс и
- 52 017119 промывали ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором. Соединение получали путем очистки на хроматографической колонке (1,0 г, 92%). Расчетное количество С26Н26Р^О2 (м+Н) 441,49, обнаруж. 442,3.
Раствор 4-метил-2-(5-пиридин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира, соединения 33а (1,0 г, 2,27 ммоль) в МеОН (75 мл), оксид платины (51 мг, 0,97 ммоль) и 4 N НС1/диоксан (0,62 мл) гидрогенизировали при 275,8 кПа (40 ρδΐ) в течение 5,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомит, промывали МеОН и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и №2СО3 для получения свободного основания (977 мг, 97%). Расчетное количество С26Н32Р^О2 (м+Н) 447,53, обнаруж. 448,3.
с. 2-{5-[1-(1-Этилпропил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (42 мг, 0,093 ммоль) в СН3СN (0,5 мл) добавляли 1-йод-3бромпентан (21,0 мг, 0,14 ммоль) и цезия карбонат (61,0 мг, 0,186 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение ночи. Последующее добавление реактивов, как описано выше, и прохождение реакции в течение второй ночи давало продукт с выходом ~75%: сырье. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, разводили ЕЮАс и промывали ΝαΙ 1СО3 и насыщенным солевым раствором. Раствор фильтровали и концентрировали, а затем очищали методом хроматографии на силикагеле для получения продукта в форме прозрачного масла (32,7 мг, 68%). Расчетное количество С31Н42р^О2 (м+Н) 517,67, обнаруж. 518,4.
ά. 2-{5-[ 1 -(1 -Этилпропил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота.
К раствору соединения 33с 2-{5-[1-(1-этилпропил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}4-метилпентановой кислоты этилового эфира (30,7 мг, 59,3 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли 2 М КОН (119 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили методом ВЭЖХ на колонке Οίίδοπ с последующим обменом с 1 N водным раствором НС1, в результате чего был получен продукт в форме твердого белого вещества (10,2 мг, 35%). *Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,85 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 0,99 (тд, 1=7,35, 3,77 Гц, 6Н), 1,35-1,49 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 3Н), 1,79-1,93 (м, 4Н), 1,94-2,08 (м, 4Н), 2,99 (дд, 1=7,91, 4,14 Гц, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,68 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=9,80 Гц, 2Н), 7,64-7,75 (м, 4Н); расчетное количество С29Н38Р^О2 (м+Н) 489,61, обнаруж. 490,4.
Пример 34. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)-6-трифторметилпиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил} пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику восстановительного аминирования и омыления, как в примере 27, но 25Ь-2 заменяли соединением 25Ь-1 (стереохимические свойства определяли предположительно). *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0,93 (ддд, 1=12,72, 6,60, 2,93 Гц, 12Н), 1,34-1,45 (м, 2Н), 1,52 (дт, 1=13,27, 6,69 Гц, 1Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,86 (с, 2Н), 1,94- 53 017119
2,06 (м, 3Н), 2,78-2,90 (м, 3Н), 2,91-2,96 (м, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,74 (кв, 1=8,48 Гц, 4Н); расчетное содержание С30Н37РДО2 (м+Н) 558,27, обнаруж. 558,2.
Пример 35. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-3-ил)бифенил-3-ил]пентановая кислота
Соединение 25Ь-1 подвергали гидролизу по той же методике, что в примере 11, для получения соединения, указанного в заголовке (стереохимические свойства определяли предположительно). *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0,94 (дд, 1=6,60, 2,69 Гц, 6Н), 1,51 (дт, 1=13,27, 6,69 Гц, 1Н), 1,68 (ддд, 1=13,69, 7,21, 6,97 Гц, 1Н), 1,91-2,02 (м, 5Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 3,44 (дт, 1=9,23, 4,55 Гц, 1Н), 3,73 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=17,36 Гц, 2Н), 7,71-7,80 (м, 4Н); расчетное содержание С25Н27Р^О2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 36. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(6-трифторметилпиперидин-3-ил)бифенил-3-ил]пентановая кислота
Соединение 25Ь-2 подвергали гидролизу по той же методике, что в примере 11, для получения соединения, указанного в заголовке (стереохимические свойства определяли предварительно). 1Н ЯМР (40
МГц, МеОО) δ м.д. 0,90-0,98 (м, 6Н), 1,51 (дт, 1=13,39, 6,63 Гц, 1Н), 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,97-2,12 (м, 3Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,36 (ддд, 1=11,43, 7,28, 2,57 Гц, 1Н), 3,73 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,71-7,81 (м, 4Н); расчетное содержание
С25Н27РДО2 (м+Н) 488,19, обнаруж. 488,1.
Пример 37. (К*) 4-Метил-2-(4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперидин-3-
К 4-трифторметилпропиофенону (1,0 мг, 5,0 ммоль) в МеОН (25 мл, 0,20 М) добавляли ΝαΒΙ 14 (187 мг, 5,0 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разделяли между Н2О и СН2С12, высушивали, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (0,97 г, 96%). *Н ЯМР (30 МГц, хлороформ-О) δ м.д. 0,93 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,92 (м, 1Н), 4,69 (тд, 1=6,41, 3,39 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,29 Гц, 2Н).
Ь. Метансульфоновой кислоты 1-(4-трифторметилфенил)пропиловый эфир
- 54 017119
К раствору соединения 37а из вышеописанной реакции (918 мг, 4,5 ммоль) в безводном СН2С12 (30 мл, 0,15 М) при 0°С добавляли триэтиламин (2,54 мл, 18 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,0 мл, 13,5 ммоль). Убирали холодную баню и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. После завершения реакцию останавливали добавлением 1 К НС1, разводили Н2О и экстрагировали смесь. Органические компоненты промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в форме желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,98 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,92 (ддд, 1=13,47, 7,16, 6,88 Гц, 1Н), 2,08 (дт, 1=14,41, 7,30 Гц, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 5,48-5,54 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=8,29 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,91 Гц, 2Н).
с. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперидин-3-ил}бифенил-3ил] пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 37Ь, полученного в ходе вышеописанной реакции, в ДМФ (4 мл) добавляли соединение 33Ь (1,3 г, 4,5 ммоль) и Сз2СО3 (2,0 г, 6,0 ммоль). После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре реакционную смесь вливали в Е!ОАс, промывали КаНСО3, Н2О ^) и насыщенным солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали для получения продукта в форме желтого масла. После очистки методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки Ьсо было получено две смеси стереоизомеров. Стереохимические свойства альфа-цепи (С-2) двух диастереомеров определены предположительно, как показано.
Соединение А: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,80 (т, 1=6,97 Гц, 3Н), 0,87-0,96 (м, 6Н), 1,24 (т, 1=6,97 Гц, 3Н), 1,43-1,67 (м, 4Н), 1,95-2,10 (м, 5Н), 2,40-2,60 (м, 3Н), 3,35-3,60 (м, 3Н), 3,69 (дд, 1=8,29, 6,78 Гц, 1Н), 4,05-4,21 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=4,90 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=1,88 Гц, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,577,76 (м, 6Н); расчетное количество С36Н41Т6КО2 (м+Н)+ 633,71, обнаруж. 634,3.
Соединение В: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,73 (т, 1=7,16 Гц, 1Н), 0,85-0,96 (м, 7Н), 1,18-1,28 (м, 3Н), 1,44-2,2 (м, 9Н), 2,88-2,96 (м, 4Н), 3,32-3,98 (м, 4Н), 4,06-4,22 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,40-7,71 (м, 9Н); расчетное количество С36Н41Т6КО2 (м+Н)+ 633,71, обнаруж. 634,3.
б. (К*) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперидин-3ил}бифенил-3-ил]пентановая кислота
Соединение А, полученное в ходе вышеописанной реакции (125 мг, 0,197 ммоль) в Е!ОН (10 мл) и 2 М КОН (0,4 мл, 0,79 ммоль) нагревали до 78°С в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом в течение 30 мин. Концентрат разводили СН2С12 и Н2О; доводили рН ~7 10% лимонной кислотой, экстрагировали органические компоненты ^) СН2С12, высушивали и фильтровали. После очистки методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки Ьсо был получен маслянистый продукт. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,61 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 0,79-0,89 (м, 6Н), 1,44-1,71 (м, 6Н), 1,912,20 (м, 3Н), 2,82-2,43 (м, 2Н), 2,75-2,89 (м, 1Н), 3,09 (д, I =10,17 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 3,53-3,64 (м, 1Н), 3,88 (тд, 1=7,35, 3,77 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 3Н), 7,55-7,66 (м, 6Н); расчетное количество С34Н37Т6КО2 (м+Н)+ 605,65, обнаруж. 606,2.
Маслянистый продукт концентрировали с помощью 1 К НС1/эфира для получения продукта в форме соли НС1.
- 55 017119
Пример 38. (8*) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперидин-3ил}бифенил-3-ил] пентановая кислота
Соединение В, полученное в примере 37 (200 мг, 0,316 ммоль) в ЕЮН (15 мл) и 2 М КОН (0,6 мл, 1,26 ммоль) нагревали до 78°С в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом в течение 30 мин. Концентрат разводили СН2С12 и Н2О; доводили рН ~7 10% лимонной кислотой, экстрагировали органические компоненты (3х) СН2С12, высушивали и фильтровали. После очистки методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки 1зсо был получен маслянистый продукт. '11 ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,61 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,82-0,90 (м, 6Н), 1,45-1,61 (м, 6Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 2,25-2,39 (м, 2Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=11,30 Гц, 1Н), 3,34 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 3,53-3,66 (м, 1Н), 3,78-3,89 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 3Н), 7,57-7,68 (м, 6Н); расчетное количество С34Н37Г6ЫО2 (м+Н)+ 605,65, обнаруж. 606,2.
Маслянистый продукт концентрировали с помощью 1 N НС1/эфира для получения продукта в форме соли НС1.
Пример 39. 2-[5-(1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
а. 2-[5-(1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (833 мг, 1,86 ммоль) в безводном СН2С12 (27 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,95 мл, 12,2 ммоль) и триэтиламин (2,34 мл, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, разводили дихлорметаном и промывали нас. ЫаНСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали для получения желтого масла. После очистки методом хроматографии на силикагеле (Гсо) получали продукт в форме беловатого твердого вещества (662 мг, 68%). Расчетное количество С27Н34ГЫО48 (м+Н) 525,62, обнаруж. 526,3.
Ь. 2-[5-(1-Метансульфонилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
К раствору соединения 39а 2-[5-(1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3ил]-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (70,0 мг, 0,133 ммоль) в ЕЮН (6,5 мл) добавляли 2 М КОН (0,027 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке ОПзоп для получения белого лиофильного продукта (53,4 мг, 81%). 2Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,85 (дд, 1=6,59, 1,70 Гц, 6Н), 1,42 (дт, 1=13,28, 6,74 Гц, 1Н), 1,56-1,71 (м, 3Н), 1,79-1,87 (м, 1Н), 1,92 (дд, 1=13,56, 7,16 Гц, 2Н), 2,69-2,85 (м, 5Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,61-3,72 (м, 3Н), 7,23 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=1,51 Гц, 2Н), 7,62-7,74 (м, 4Н); расчетное количество С25Н30Г3ЫО48 (м+Н) 497,57, обнаруж. 498,3.
- 56 017119
Пример 40. 4-Метил-2- {4'-трифторметил-5-[ 1-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил} пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь
4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (42 мг, 0,094 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) добавляли 3(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (22,5 мкл, 0,14 ммоль) и диизопропилэтиламин (32,7 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разводили Е!ОΑс и промывали нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Ьсо), в результате которой был получен требуемый продукт (48,5 мг, 79%); расчетное количество С33Н35Ρ6NО48 (м+Н) 655,69, обнаруж. 656,2.
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота.
К раствору соединения 40а 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира (47,0 мг, 0,072 ммоль в Е!ОН (4,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,36 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Ойкоп для получения белого лиофильного продукта (31,8 мг, 71%). 2Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,84 (д, 1=6,41 Гц, 6Н), 1,36-1,47 (м, 1=13,42, 6,97, 6,76, 6,76 Гц, 1Н), 1,50-1,64 (м, 1=16,81, 7,11, 3,77, 3,58 Гц, 2Н), 1,76-1,91 (м, 3Н), 2,43 (т, 1=10,93 Гц, 2Н), 2,78-2,89 (м, 1Н), 3,63 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 3,69-3,78 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=19,59 Гц, 2Н), 7,61-7,77 (м, 5Н), 7,88-7,99 (м, 3Н); расчетное количество ΟΉΙЬ|1;,ХО.|8 (м+Н) 627,64, обнаруж. 628,0.
Пример 41. 2-{5-[1-(Изохинолин-5-сульфонил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(Изохинолин-5-сульфонил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (40,0 мг, 0,106 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) добавляли изохинолин-5-сульфонилхлорид (42,1 мг, 0,16 ммоль) и ДИЭА (37,0 мкл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, разводили дихлорметаном и промывали
- 57 017119 нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (1ксо), в результате которой был получен требуемый продукт (60,0 мг, 88%). Расчетное количество С35Н37Р3^О48 (м+Н) 638,74, обнаруж. 639,3.
Ь. 2-{5-[1-(Изохинолин-5-сульфонил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота.
К раствору соединения 41а 2-{5-[1-(изохинолин-5-сульфонил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (59,0 мг, 0,092 ммоль) в Е1ОН (4,6 мл) добавляли 2 М КОН (0,46 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. После очистки методом ВЭЖХ на колонке Сйкоп был получен продукт (35,7 м:г, 63%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 6Н), 1,33-1,46 (м, 1=13,21, 6,78, 6,65, 6,65, 6,65 Гц, 1Н), 1,49-1,64 (м, 3Н), 1,76-1,92 (м, 3Н), 2,64-2,72 (м, 1Н), 2,74-2,81 (м, 2Н), 3,62 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 3,86 (д, 1=10,55 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,61-7,69 (м, 4Н), 8,00 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 8,57-8,66 (м, 3Н), 8,99 (д, 1=5,65 Гц, 1Н), 9,73 (с, 1Н); расчетное количество С33Н33Р3^О48 (м+Н) 610,69, обнаруж. 611,2.
Пример 42. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-2-(трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3ил]бифенил-3-ил}пентановая кислота
С%
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (30,5 мг, 0,07 ммоль) в безводном СН2С12 (4 мл) добавляли 2(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (25,0 мкл, 0,10 ммоль) и диизопропилэтиламин (24 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, разводили ЕЮАс и промывали нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (1ксо), в результате которой был получен требуемый продукт (35,4 мг, 79%); расчетное количество С33Н35Р^О48 (м+Н) 655,69, обнаруж. 656,2.
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-2-(трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил}пентановая кислота.
К раствору соединения 42а 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира (34,0 мг, 0,052 ммоль) в Е!ОН (2,6 мл) добавляли 2 М КОН (0,26 мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Сйкоп для получения белого лиофильного продукта (17,3 мг, 53%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,79-0,87 (м, 6Н), 1,41 (дт, 1=13,28, 6,74 Гц, 1Н), 1,53-1,69 (м, 3Н), 1,79 (дд, 1=5,84, 2,83 Гц, 1Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 2,71-2,84 (м, 3Н), 3,64 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=6,03 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=16,58 Гц, 2Н), 7,62-7,76 (м, 6Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 7,99-8,04 (м, 1Н); расчетное количество С31Н31Р6№48 (м+Н) 627,64, обнаруж. 628,3.
- 58 017119
Пример 43. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензоил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1 -(4-трифторметилбензоил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил} пентановой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (51 мг, 0,11 ммоль) в СНзСN (5 мл) добавляли 4(трифторметил)бензоилхлорид (35,6 мг, 0,17 ммоль) и диизопропилэтиламин (40 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Бсо), в результате которой был получен требуемый продукт (62 мг, 87%); расчетное количество Сз4Нз5Б6NОз (м+Н), обнаруж. 620,4.
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1 -(4-трифторметилбензоил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил} пентановая кислота.
К раствору соединения 43а 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензоил)пиперидин3-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира (60,0 мг, 0,097 ммоль) в ЕЮН (4,8 мл) добавляли 2 М КОН (0,48 мл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θΐίδοη для получения белого лиофильного продукта (21,7 мг, 38%). *Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 6Н), 1,42-2,15 (м, 6Н), 2,70-3,24 (м, 3Н), 3,66-3,80 (м, 3Н), 4,68-7,71 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,32-7,81 (м, 10Н); расчетное количество Сз2Нз1Б6NОз (м+Н) 591,58, обнаруж. 592,3.
Пример 44. 4-Метил-2-{5-[1-(4-пиррол-1-илбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{5-[1 -(4-пиррол-1 -илбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (44,4 мг, 0,10 ммоль) в СНзСN (5 мл) добавляли 1-[(4бромметил)фенил]-Н-пиррол) (35,1 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 мин, оставляли при комнатной
- 59 017119 температуре на ночь, разводили Е!ОАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Ьсо), в результате которой был получен требуемый продукт (56 мг, 94%). Расчетное количество С37Н41Р^2О2 (м+Н) 602,73, обнаруж. 603,5.
Ь. 4-Метил-2-{5-[1-(4-пиррол-1-илбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота.
К раствору соединения 44а 4-метил-2-{5-[1-(4-пиррол-1-илбензил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил} пентановой кислоты этилового эфира (56,2 мг, 0,09 ммоль) в Е!ОН (5 мл) добавляли 2 М КОН (0,5 мл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θίίδοη и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (32 мг, 56%). 2Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,89-0,97 (м, 6Н), 1,50 (дт, 1=13,28, 6,74 Гц, 1Н), 1,67 (дт, 1=13,47, 6,64 Гц, 1Н), 1,89-2,03 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 3,06-3,22 (м, 2Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,76 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=2,64 Гц, 2Н), 6,29-6,33 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=19,97 Гц, 2Н), 7,61 (с, 4Н), 7,78 (кв, 1=8,41 Гц, 4Н); расчетное количество С35Н37Р3^О2 (м+Н) 574,68, обнаруж. 575,4.
Пример 45. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}-4-метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (44,6 мг, 0,10 ммоль) в СН3СN (5 мл) добавляли 3-фтор-5трифторметилбензилбромид (77 мг, 0,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили Е!ОАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. №11СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Ьсо), в результате которой был получен требуемый продукт (53 мг, 85%). Расчетное количество С34Н36Р7^О2 (м+Н) 623,64, обнаруж. 623,64.
Ь. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота.
К раствору соединения 45а 2-{5-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты (53,3 мг, 0,085 ммоль) в Е!ОН (4,3 мл) добавляли 2 М КОН (0,43 мл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Ойзоп и проводили обмен с НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (34 мг, 63%). 2Н ЯМР (300 МГц, МеОН) δ м.д. 0,90-0,97 (м, 6Н), 1,50 (дт, 1=13,28, 6,74 Гц, 1Н), 1,68 (дт, 1=13,66, 6,92 Гц, 1Н), 1,89-2,04 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 3,06-3,36 (м, 3Н), 3,50-3,64 (м, 2Н), 3,77 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,41-4,56 (м, 3Н), 7,34 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=18,46 Гц, 2Н), 7,67 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 7,78 (кв, 1=8,29 Гц, 5Н); расчетное количество С32Н32Р^О2 (м+Н) 595,59, обнаруж. 596,4.
- 60 017119
Пример 46. 4-Метил-2-[5-(1 -нафтален-2-илметилпиперидин-3 -ил)-4'-трифторметилбифенил-3 ил] пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[5-(1 -нафтален-2-илметилпиперидин-3 -ил)-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (44,4 мг, 0,10 ммоль) в СΗ3СN (5 мл) добавляли 2бромметилнафталин (33 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. №НСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (1всо), в результате которой был получен требуемый продукт в форме прозрачного масла (51 мг, 87%). Расчетное количество С37Н40Р^О2 (м+Н) 587,71, обнаруж. 588,5.
Ь. 4-Метил-2-[5-(1 -нафтален-2-илметилпиперидин-3 -ил)-4'-трифторметилбифенил-3 -ил]пентановая кислота.
К раствору соединения 46а 4-метил-2-[5-(1-нафтален-2-илметилпиперидин-3-ил)-4'трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этилового эфира (48,4 мг, 0,082 ммоль) в ЕЮН (4,1 мл) добавляли 2 М КОН (0,41 мл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Сйвоп и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (27 мг, 56%). 1Н ЯМР (30 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 7Н), 1,41-1,52 (м, 1=6,59, 6,59, 6,59, 6,59 Гц, 1Н), 1,61-1,70 (м, 1=7,06, 6,74, 6,74, 2,45 Гц, 1Н), 1,89-2,02 (м, 3Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 3,08-3,05 (м, 3Н), 3,52-3,67 (м, 2Н), 3,75 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 4,47-4,61 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,49-7,64 (м, 5Н), 7,77 (кв, 1=8,29 Гц, 4Н), 7,91-8,02 (м, 3Н), 8,07 (с, 1Н); расчетное количество С32Н32Р^О2 (м+Н) 559,66, обнаруж. 560,4.
Пример 47. 4-Метил-2-{5-[1-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил3-ил} пентановая кислота
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (60,8 мг, 0,136 ммоль) в СΗ3СN (5 мл) добавляли 4- 61 017119 трифторметоксибензилбромид (33 мкл, 0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (47 мкл, 0,27 ммоль) Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. \аНСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Есо), в результате которой был получен требуемый продукт в форме прозрачного масла (69,7 мг, 83%). Расчетное количество С34Н37Р6\О3 (м+Н) 621,65, обнаруж. 622,3.
Ь. 4-Метил-2-{5-[1-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота.
К раствору соединения 47а 4-метил-2-{5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил} пентановой кислоты этилового эфира (67,3 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮН (5,2 мл) добавляли 2 М КОН (0,52 мл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке О11§оп и проводили обмен с 1 \ НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (341 мг, 63%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,90-0,96 (м, 6Н), 1,50 (тт, 1=13,38, 6,78 Гц, 1Н), 1,67 (дт, 1=13,66, 6,92 Гц, 1Н), 1,88-2,03 (м, 3Н), 2,08 (д, 1=17,33 Гц, 2Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,14-3,25 (м, 1Н), 3,49-3,62 (м, 2Н), 3,76 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,34-4,47 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=8,29 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,78 (кв, 1=8,41 Гц, 4Н); расчетное содержание С32Н33Р6\О3 (м+Н) 593,60, обнаруж. 594,3.
Пример 48. 2-(5-{ 1-[4-(4-Фторфенокси)бензил]пиперидин-3-ил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентановая кислота
а. 2-(5-{1-[4-(4-Фторфенокси)бензил]пиперидин-3-ил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (46,4 мг, 0,104 ммоль) в СН3С\ (5 мл) добавляли 3-(4фторфеноксибензилбромид) (43,7 мг, 0,16 ммоль) и диизопропилэтиламин (36 мкл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. \аНСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Есо), в результате которой был получен требуемый продукт (57 мг, 85%). Расчетное количество С39Н41Р4\О3 (м+Н) 647,74, обнаруж. 648,5.
Ь. 2-(5-{1-[4-(4-Фторфенокси)бензил]пиперидин-3-ил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота.
К раствору соединения 48а 2-(5-{1-[4-(4-фторфенокси)бензил]пиперидин-3-ил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (52,3 мг, 0,08 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,40 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке ОПзоп и проводили обмен с 1 \ НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (341мг, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,90-0,96 (м, 6Н), 1,51 (ддд, 1=13,08, 6,72, 6,60 Гц, 1Н), 1,68 (дт, 1=13,76, 6,94 Гц, 1Н), 1,88-1,93 (м, 2Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 2,11 (с, 2Н), 3,06 (д, 1=2,93 Гц, 2Н), 3,22 (т, 1=12,96 Гц, 1Н), 3,48-3,57 (м, 2Н), 3,77 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 7,00-7,10 (м, 5Н), 7,14 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,74-7,83 (м, 4Н); расчетное количество С37Н37Р4\О3 (м+Н) 619,69, обнаруж. 620,4.
Пример 49. 2-[5-(1-Бензо[1,2,3]тиадиазол-6-илметилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3- 62 017119 ил]-4-метилпентановая кислота
СЕ3
а. 2-[5-(1-Бензо[1,2,3]тиадиазол-6-илметилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (59,3 мг, 0,133 ммоль) в СН3СМ (5 мл) добавляли 5бромметилбензо 1,2,3-тиадиазол (45,5 мг, 0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (46 мкл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин, разводили Е!ОАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. МаНСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Псо), в результате которой был получен требуемый продукт (70 мг, 89%). Расчетное количество С33Н36Р3М3О28 (м+Н) 595,72, обнаруж. 597,3.
Ь. 2-[5-(1-Бензо[1,2,3]тиадиазол-6-илметилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота.
К раствору соединения 49а 2-[5-(1-бензо[1,2,3]тиадиазол-6-илметилпиперидин-3-ил)-4'трифторметилбифенил-3-ил]4-метилпентановой кислоты этилового эфира (67,0 мг, 0,11 ммоль) в Е!ОН (5,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,56 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θί1δοη и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (46 мг, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,89-0,96 (м, 6Н), 1,44-1,55 (м, 1Н),
1,63-1,71 (м, 1Н), 1,92-2,04 (м, 3Н), 2,13 (с, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,76
568,3.
Пример 50. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил} пентановая кислота
N
а. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил} пентановой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (52,6 мг, 0,118 ммоль) в СН3СМ (5 мл) добавляли 5(бромметил)-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол (40,0 мг, 0,18 ммоль), диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,24 ммоль) и ДМФ (0,3 мл) для перевода в растворимую форму. Реакционную смесь нагревали в микровол- 63 017119 новой печи до 130°С в течение 40 мин, а затем до 150°С в течение 1 ч 10 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮЛс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Есо), в результате которой был получен требуемый продукт (67 мг, 96%). Расчетное количество С33Н39Е^О4 (м+Н) 592,69, обнаруж. 593,4.
Ь. 4-Метил-{5-[1 -(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил3-илпентановая кислота.
К раствору соединения 50а 4-метил-2-{5-[1-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметил)пиперидин-3-ил]4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира (59,0 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,50 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θΐίδοη и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (32 мг, 53%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0,89-0,97 (м, 6Н), 1,49 (дт, 1=13,39, 6,63 Гц, 1Н), 1,62-1,70 (м, 1=13,72, 7,09, 6,94, 2,32 Гц, 1Н), 1,90-2,02 (м, 3Н), 2,11 (с, 2Н), 3,11-3,20 (м, 2Н), 3,30-3,50 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,75 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,33-4,37 (м, 3Н), 4,53-4,62 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,72-7,81 (м, 5Н), 7,90 (д, 1=8,56 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н); расчетное количество С^^Од (м+Н) 564,64, обнаруж. 565,3.
Пример 51. 2-{5-[1-(4-Метокси-3-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил3-ил}-4-метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(4-Метокси-3-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (58,8 мг, 0,13 ммоль) в СН3СN (5 мл) добавляли 4-бромметил-1метокси-2-трифторметилбензол (53,0 мг, 0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (46 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮЛс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Есо), в результате которой был получен требуемый продукт (64 мг, 77%). Расчетное количество С35Н39Е^О3 (м+Н) 635,68, обнаруж. 636,5.
Ь. 2-{5-[1-(4-Метокси-3-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота.
К раствору соединения 51а 2-{5-[1-(4-метокси-3-фторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (62,0 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,50 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θΐίδοη и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (45,5 мг, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,41 Гц, 6Н), 1,49 (дкв, 1=13,33, 6,61 Гц, 1Н), 1,67 (ддд, 1=13,75, 7,16, 6,97 Гц, 1Н), 1,89-2,14 (м, 6Н), 3,00-3,14 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 2Н), 3,47-3,60 (м, 2Н), 3,76 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 4,30-4,43 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,72-7,83 (м, 5Н); расчетное количество С33Н35Е^О3 (м+Н) 607,63, обнаруж. 608,4.
- 64 017119
Пример 52. 2-{5-[1-(3,5-ди-трет-Бутилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(3,5-ди-трет-Бутилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (84 мг, 0,19 ммоль) в СΗзСN (5 мл) добавляли 1-бромметил-3,5ди-трет-бутилбензол (80,0 мг, 0,28 ммоль) и диизопропилэтиламин (66 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (1зсо), в результате которой был получен требуемый продукт (109 мг, 85%). Расчетное количество С41Η54БзNΟ2 (м+Н) 649,87, обнаруж. 650,5.
Ь. 2-{5-[1-(3,5-ди-трет-Бутилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпен тановая кислота.
К раствору соединения 52а 2-{5-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (85,3 мг, 0,13 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) добавляли 2 М КОН (0,66 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Θΐίδοη и проводили обмен с 1 N НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (50,0 мг, 58%). 2Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,41 Гц, 6Н), 1,34 (с, 18Н) 1,40-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,71 (м, 1Н), 1,89-2,14 (м, 5Н), 3,01-3,25 (м, 3Н), 3,50-3,61 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 4,29-4,40 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=1,88 Гц, 2Н), 7,73-7,82 (м, 4Н); расчетное количество Сз9Η5οБзNΟ2 (м+Н) 621,82, обнаруж. 622,5.
Пример 53. 2-{5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}4-метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (85 мг, 0,19 ммоль) в СΗзСN (5 мл) добавляли 1-бромметил-3,5бис-трифторметилбензол (88,0 мг, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламин (66 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, высушивали и
- 65 017119 фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Ьео), в результате которой был получен требуемый продукт (109 мг, 85%). Расчетное количество Сз5Ηз6р9NО2 (м+Н) 673,65, обнаруж. 675,4.
Ь. 2-{5-[1-(3,5 -бис-Трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4метилпентановая кислота.
К раствору соединения 53 а 2-{5-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этилового эфира (106,5 мг, 0,16 ммоль) в ЕЮН (7,9 мл) добавляли 2 М КОН (0,79 мл, 1,6 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Ойзоп и проводили обмен с 1 Ν НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (72,3 мг, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,94 (дд, 1=6,22, 2,07 Гц, 6Н), 1,50 (дт, 1=13,47, 6,64 Гц, 1Н), 1,67 (ддд, 1=13,75, 7,16, 6,97 Гц, 1Н), 1,89-2,04 (м, 3Н), 2,06-2,14 (м, 2Н), 3,11-3,19 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,51-3,56 (м, 1Н), 3,613,65 (м, 1Н), 3,77 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,49-4,64 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=18,09 Гц, 2Н), 7,78 (кв, 1=8,54 Гц, 4Н), 8,16 (с, 1Н), 8,25 (с, 2Н); расчетное содержание С33Η32р9NО2 (м+Н) 645,60, обнаруж. 646,3.
Пример 54. 2- [5 -(1-Бензгидрилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
а. 2- [5-(1 -Бензгидрилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (58 мг, 0,13 ммоль) в СΗ3СN (5 мл) добавляли абромдифенилметан (48,0 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (45 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, нас. №НСО3 и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (Есо), в результате которой был получен требуемый продукт (39 мг, 49%). Расчетное количество С39Н42Р^О2 613,75, обнаруж. 614,4.
с. 2-[5-(1-Бензгидрилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
К раствору соединения 54а 2-[5-(1-бензгидрилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты этилового эфира (37,8 мг, 0,06 ммоль) в ЕЮН (3,1 мл) добавляли 2 М КОН (0,31 мл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали методом ВЭЖХ на колонке Ойзоп и проводили обмен с 1 Ν НС1 (водным раствором) для получения белого лиофильного продукта (30 мг, 7 9%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,87-0,94 (м, 6Н), 1,37-1,49 (м, 1=13,47, 6,64, 6,64, 6,41 Гц, 1Н), 1,63 (дкв, 1=13,80, 6,95 Гц, 1Н), 1,91-2,01 (м, 3Н), 2,03-2,63 (м, 4Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,55 (м, 1Н), 3,71 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 5,43-5,49 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,39-7,55 (м, 8Н), 7,63-7,78 (м, 8Н); расчетное количество С37Н38Р^О2 (м+Н) 585,7, обнаруж. 586,3.
Пример 55. 2- { 5 - [ 1 -(3,4-Дифторфенил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4метилпентановая кислота
- 66 017119
а. 2- { 5- [ 1 -(3,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (110 мг, 0,25 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,2 мл) добавляли Ь-пролин (4,4 мг, 0,04 ммоль), калия карбонат (52,5 мг, 0,38 ммоль) и меди йодид (3,6 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере азота и добавляли 1,2-дифтор-4-йодбензол (45,4 мг, 0,19 ммоль), реакционную смесь снова дегазировали, нагревали до 90°С и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс/Н2О, промывали Н2О (3х) и насыщенным солевым раствором (1х). Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле (1§со), в результате которой был получен требуемый продукт (39 мг, 37%). Расчетное количество С32Н34Р5КО2 (м+Н) 559,60, обнаруж. 560,4.
Ь. 2- { 5 - [ 1 -(3,4-Дифторфенил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4-метилпентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 33 стадия (д). 'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,95 (дд, 1=6,60, 2,20 Гц, 6Н), 1,53 (дт, 1=13,27, 6,69 Гц, 1Н), 1,68 (ддд, 1=13,51, 7,21, 6,91 Гц, 1Н), 1,78 (дд, 1=11,86, 3,55 Гц, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,94-2,06 (м, 3Н), 2,96 (с, 1Н), 2,983,07 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,76 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,81-6,91(м, 2Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,50-7,53 (м, 2Н), 7,72-7,76 (м, 2Н), 7,79-7,83 (м, 2Н); расчетное количество С30Н30Р5КО2 (м+Н) 531,56, обнаруж. 532,3.
Пример 56. (К*) 4-Метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)-пентил]пиперидин-3-ил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота
с
Компонент 33Ь (341 мг, 0,762 ммоль), 4-(трифторметил)бензальдегид (107 мкл, 0,800 ммоль) смешивали с бензотриазолом (95,3 мг, 0,800 ммоль) в толуоле (4 мл) и нагревали с обратным холодильником по методу Дина-Старка в течение 18 ч. Охлажденный осадок концентрировали и откачивали в течение нескольких часов. Остаток растворяли в СН2С12 (8,0 мл, 0,1 М), охлаждали до внутренней температуры <10°С и добавляли (3-метилбутил)цинка бромид (4,6 мл, 2,3 ммоль) при поддержании температуры <10°С. Через 45 мин баню убирали и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, останавливали реакцию нас. КН4С1 (5,6 мл) и перемешивали 30 мин, а затем разводили СН2С12/Н2О. Раствор фильтровали через диатомит, экстрагировали СН2С12 (3х), сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. После очистки методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки Ксо был получен продукт в форме двух диастереомеров. Стереохимические свойства альфа-боковой цепи двух диастереомеров были предположительно определены как показано С (К*) и О (8*).
Соединение С: !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-О) δ м.д. 0,82 (дд, 1=6,60, 3,18 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,60 Гц, 6Н), 1,19-1,28 (м, 3Н), 1,43-1,53 (м, 2Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,81-2,05 (м, 9Н), 2,852,94 (м, 1Н), 3,05-3,08 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1=9,17, 5,26 Гц, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 4,05-4,21 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,64-7,70 (м, 4Н); расчетное количество С39Н47Р6КО2 (м+Н)+ 675,79, обнаруж. 676,5.
- 67 017119
Соединение Ό: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,83 (дд, 1=6,60, 2,69 Гц, 6Н), 0,87-0,94 (м, 6Н), 1,21 (т, 1=7,21 Гц, 3Н), 1,36-1,52 (м, 4Н), 1,64 (дт, 1=13,69, 6,85 Гц, 1Н), 1,70-1,82 (м, 4Н), 1,87-1,96 (м, 3Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,76-2,81 (м, 1Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1=9,05, 5,14 Гц, 1Н), 3,64-3,69 (м, 1Н), 4,05-4,18 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,29-7,38 (м, 4Н), 7,55 (д, 1=8,07 Гц, 2Н), 7,62-7,69 (м, 4Н); расчетное количество С39Η47р6NО2 (м+Н)+ 675,79, обнаруж. 676,5.
Ь. (К*) 4-Метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)пентил]пиперидин-3-ил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.
Смесь соединения С (67 мг, 0,099 ммоль) в ЕЮН (5,5 мл) и 2 М КОН (0,5 мл, 0,99 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке ΘίΒοη для препаративной ВЭЖХ, затем проводили обмен с 1 N НС1 и лиофилизацию для получения соединения, указанного в заголовке, в форме соли НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,50-0,61 (м, 1Н), 0,64 (дд, 1=6,60, 1,22 Гц, 6Н), 0,73 (д, 1=6,36 Гц, 6Н), 0,83-0,93 (м, 1Н), 1,27-1,39 (м, 2Н), 1,41-1,48 (м, 2Н), 1,59-1,90 (м, 4Н), 2,05-2,14 (м, 2н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,28-3,31 (м, 1н), 3,54 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 3,60 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 5Н), 7,63 (д, 1=8,07 Гц, 2Н); расчетное количество С39Η43Р6NО2 (м+Н)+ 647,32, обнаруж. 648,5.
Пример 57. (8*) 4-Метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)пентил]пиперидин-3-ил}-4'-
Смесь соединения Ό, приготовленного в примере 56, стадия (а) (75,4 мг, 0,112 ммоль) в ЕЮН (5,6 мл) и 2 М КОН (0,6 мл, 1,12 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали под вакуумом. Очистку проводили на колонке ΘίΒοη для препаративной ВЭЖХ, затем проводили обмен с 1 N НС1 и лиофилизацию для получения соединения, указанного в заголовке, в форме соли НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,74-0,82 (м, 1Н), 0,86 (дд, 1=6,60, 3,42 Гц, 7Н), 0,90-0,95 (м, 6Н), 1,06-1,16 (м, 1Н), 1,47 (дт, 1=13,39, 6,63 Гц, 1Н), 1,58 (ддд, 1=13,08, 6,72, 6,60 Гц, 1Н), 1,84 (с, 1Н), 1,93-2,05 (м, 3Н), 2,08 (с, 2Н), 2,30 (дд, 1=10,52, 5,14 Гц, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,12-3,21 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 1Н), 3,74 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 4,48 (дд, 1=11,00, 4,16 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,73-7,84 (м, 8Н); расчетное количество С37Η43Ρ6NО2 (м+Н)+ 647,32, обнаруж. 648,5.
Пример 58. 4-Метил-2-[5-(1-фенилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[5-(1-фенилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты этиловый эфир
СР3
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (а) с йодбензолом. Расчетное количество С32Н34Р^О2 (м+Н) 523,63, обнаруж. 524,4.
Ь. 4-Метил-2-[5-(1-фенилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н
- 68 017119
ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ώ) δ м.д. 0,93 (т, 1=6,78 Гц, 6Н), 1,19-1,30 (м, 3Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,89 (дд, 1=6,97, 3,58 Гц, 2Н), 2,04 (ддд, 1=13,38, 8,48, 6,78 Гц, 2Н), 2,75-2,89 (м, 2Н), 2,98 (д, 1=12,06 Гц, 1Н), 3,683,83 (м, 3Н), 4,07-4,22 (м, 2Н), 6,84 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=7,91 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=16,58 Гц, 2Н), 7,65-7,72 (м, 4Н); расчетное количество С30Н32Р^О2 (м+Н) 531,56, обнаруж. 532,3.
Пример 59. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (35 мг, 0,08 ммоль) в толуоле (1,0 мл) добавляли 1-йод-4трифторметилбензол (11,4 мкл, 0,08 ммоль), рацемическую смесь 2-дибутилфосфино-1-1'-бинафтила (14 мг, 0,035 ммоль) и натрия ΐ-бутоксид (10,0 мг, 0,01 ммоль) и пропускали через смесь азота в течение 20 мин. Реакционную смесь дегазировали и добавляли 8,0 мг Ρά(ΙΙ) ОАс. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением продукта в форме желтого масла (17 мг, 22%). Расчетное количество С33Н35Р^О2 (м+Н) 591,63, обнаруж. 592,3.
Ь. 4-Метил-2- {4-трифторметил-5-[ 1-(4'-трифторметилфенил)пиперидин-3-ил] бифенил-3-ил} пентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 6Н), 1,21 (м, 2Н), 1,41-1,45 (м, 1Н), 1,56-1,61 (м, 1Н), 1,83-2,09 (м, 5Н), 3,04-3,17 (м, 1Н), 3,31-3,58 (м, 1Н), 3,78-3,83 (м, 2Н), 7,28-7,31 (м, 3Н), 7,44-7,45 (м, 2Н), 7,547,66 (м, 2Н), 7,66-7,74 (с, 4Н); вычисленное количество С31Н31Р^О2 (м+Н) 563,77, обнаружено 564,3.
Пример 60. (К)-2-{5-[2-(3-метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота
а. (К)-2-{5-[2-(3-метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты метиловый эфир
К раствору ил)пентановой кислоты метилового эфира (1д-метиловый эфир) (210 мг, 0,42 ммоль) в толуоле (2,5 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемическую смесь 2-(ди-1-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (50
- 69 017119 мг, 0,13 ммоль), Ρй(ОЛс)2 (94 мг, 0,42 ммоль), 2-(3-метоксипропил)пиперидин (93 мг, 0,59 ммоль). Систему продували азотом. К смеси добавляли №О1Ви (61 мг, 0,63 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали Е!ОЛс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором NаНСО3 и поваренной соли. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на колонке Исо для получения (В) 2- {5- [2-(3 -метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }4метилпентановой кислоты метилового эфира. Расчетное количество С29Н38Г^О3 (м+Н) 506,61, обнаруж. 506,38.
Ь. (В)-2-{5-[2-(3-метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота.
К раствору (В)-2-{5-[2-(3-метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты метилового эфира (18 мг, 0,04 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N КОН (0,200 мкл) и нагревали до 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали Е!ОЛс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке Ойкоп для получения (В) 2-{5-[2-(3-метоксипропил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}4-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (МеОВ-й4) δ 0,87 (д, 6Н), 1,31-1,51 (м, 6Н), 1,67 (м, 3Н), 1,92 (м, 4Н), 2,17 (д, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,14 (т, 2Н), 3,53-3,69 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,70-7,80 (м, 6Н); расчетное количество С28Н36Г^О2 (м+Н) 492,59, обнаруж. 492,3.
Пример 61. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3ил) бифенил-3-ил} пентановая кислота
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (56 мг, 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (0,8 мл) добавляли трифторметилбензолсульфонилхлорид (46 мг, 0,19 ммоль) и цезия карбонат (101 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, разводили Е!ОЛс и промывали нас. ЖНСО3 Н2О (3х) и солевым раствором, высушивали и фильтровали. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле Цксо), в результате которой был получен требуемый продукт в форме прозрачного масла (44 мг, 54%). Расчетное количество С33Н35Г^О48 (м+Н) 655,69, обнаруж. 656,2.
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ м.д. 0,83 (тд, 1=6,85, 2,69 Гц, 6Н), 1,40 (дт, 1=13,27, 6,69 Гц, 1Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,67 (д, 1=3,91 Гц, 1Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,42 (кв, 1=11,57 Гц, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 3,64 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,61-7,71 (м, 4Н), 7,81-7,90 (м, 4Н); расчетное количество С31Н31Г^О48 (м+Н) 627,64, обнаруж. 628,3.
- 70 017119
Пример 62. 4-Метил-2- {5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил} пентановой кислоты этиловый эфир
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 61 стадия (а). Расчетное количество С3]Н42Г3КО2 (м+Н) 517,67, обнаруж. 518,2.
Ь. 4-Метил-2- {5-[1-(3 -метилбутил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил} пентановая ки слота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,81-0,92 (м, 12Н), 1,42 (дт, 6=13,19, 6,59 Гц, 1Н), 1,53-1,62 (м, 4Н), 1,781,85 (м, 1Н), 1,87-2,03 (м, 3Н), 2,88-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,61 (м, 2Н), 3,68 (т, >7,72 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=15,07 Гц, 2Н), 7,64-7,75 (м, 4Н); расчетное количество С29Н38Р3КО2 (м+Н) 489,61, обнаруж. 490,2.
Пример 63. (Б*)-4-метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-3ил}бифенил-3-ил]пентановая кислота
а. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1 -(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-3-ил} бифенил-3ил]пентановой кислоты этиловый эфир
К соединению 33Ь, 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этиловому эфиру (75 мг, 0,17 ммоль) добавляли 4-трифторметилацетофенон (34 мг, 0,18 мл) и титана изопропоксид (76 мг, 0,27 ммоль) под слоем аргона при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли метанол (0,76 мл), а затем натрия борогидрид (10 мг, 0,27 ммоль). Через 5 мин реакцию останавливали добавлением 0,1 К КаОН, фильтровали через диатомит и промывали дихлорметаном. Раствор концентрировали под вакуумом, затем разводили дихлорметаном и промывали КаНСО3 и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над магния сульфатом. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали методом хроматографии на силикагеле для получения двух смесей диастереомеров (Б* и К* предположительно); расчетное количество С35Н39Т6КО2 (м+Н) 619,68, обнаруж. 520,4.
Ь. (Б*)-4-метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-3-ил}бифенил3-ил] пентановая кислота.
Для получения соединения, указанного в заголовке, Б*-изомер этилового эфира, полученный как описано выше, подвергали гидролизу по методике, сходной с использовавшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,97 (дд, 1=6,60, 1,71 Гц, 6Н), 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,66-1,74 (м, 1Н), 1,81
- 71 017119
1,87 (м, 4Н), 1,96 (с, 1Н), 2,00-2,10 (м, 3Н), 2,95 (с, 1Н), 3,15 (т, 1=12,10 Гц, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,42 (с, 1Н), 3,79 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 4,64 (д, 1=7,09 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,76-7,86 (м, 8Н), 7,87 (с, 1Н); расчетное количество С33Н35Г6ЫО2 (м+Н) 591,63, обнаруж. 592,2.
Пример 64. (К*)-4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-{1-[1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-3ил}бифенил-3-ил]пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, К*-изомер этилового эфира, полученный в примере 63 стадия (а), подвергали гидролизу по методике, сходной с использовавшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,89-0,98 (м, 6Н), 1,48 (ддд, 1=13,09, 6,97, 6,69 Гц, 1Н), 1,58-1,73 (м, 1=10,36, 7,25, 7,06, 3,20 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=7,16 Гц, 5Н), 1,94-2,10 (м, 3Н), 2,20 (с, 1Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=9,80 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1=7,91 Гц, 2Н), 4,69 (кв, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,74-7,86 (м, 8Н); расчетное количество С33Н35Г6ЫО2 (м+Н) 591,63, обнаруж. 592,2.
Пример 65. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]бифенил-3ил}пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
Соединение 26Ь (357 мг, 0,800 ммоль), 4-(трифторметил)бензальдегид (146 мг, 0,838 ммоль) и бензотриазол (100 мг, 0,838 ммоль) в толуоле (4 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником по методу Дина-Старка в течение 22 ч. Растворитель реакционной смеси осторожно выпаривали на роторном испарителе и повторно растворяли остаток в ТГФ, а затем охлаждали до -10°С. К холодному раствору при перемешивании добавляли 3-(метилбутил)цинка бромид (4,8 мл, 0,1 М в ТГФ производства А1бпсЬ). Реакционную смесь перемешивали на холодной бане в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение ночи, а затем останавливали реакцию нас. раствором ЫН4С1. Смесь разводили СН2С12/Н2О и фильтровали через диатомитовый фильтр, экстрагировали СН2С12 (3х), сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки Есо для получения соединения, указанного в заголовке, в форме коричневого масла (примечание: в результате реакции не был получен желаемый продукт, 37а, показанный в примере 37; вместо этого получился продукт восстановительного аминирования 4-трифторметилбензальдегида; возможно, это было обусловлено некачественным бромидом цинка производства АМпсЬ). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 1,18-1,25 (м, 3Н), 1,51-1,54 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 3Н), 1,78-2,16 (м, 4Н), 2,85-3,00 (м, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 3,68 (дд, 1=8,48, 6,97 Гц, 1Н), 4,05-4,20 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,36-7,50 (м, 3Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 4Н); расчетное количество С34Н37Г6ЫО2 (м+Н)+ 605,65, обнаруж. 606,3.
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]бифенил-3-ил}пента новая кислота.
Смесь соединения 36а (67, 0,111 ммоль) в ЕЮН (5,5 мл) и 2 М КОН (0,6 мл, 1,1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и концентрировали под вакуумом в течение 30 мин. Концентрат разводили СН2С12 и Н2О; доводили рН ~7 10% лимонной кислотой, экстрагировали органи- 72 017119 ческие компоненты (3х) СН2С12, высушивали и фильтровали. После очистки методом хроматографии на силикагеле с помощью системы очистки Есо был получен компонент, указанный в заголовке. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,41 Гц, 6Н), 1,50-1,81 (м, 4Н), 1,88-2,07 (м, 3Н), 2,44-2,63 (м, 2Н), 2,95-3,03 (м, 1Н), 3,13-3,25 (м, 2Н), 3,66-3,74 (м, 1Н), 3,89-4,02 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=3,77 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,61-7,76 (м, 6Н), 7,78-7,82 (м, 2Н); расчетное количество СП (м+Н)+ 577,60, обнаруж. 578,3.
Пример 66. 2-[5-(1-Этилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
а. 2-[5-(1-Этилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору соединения 33Ь 4-метил-2-(5-пиперидин-3-ил-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты этилового эфира (47 мг, 0,11 ммоль) и 4-трифторметилацетофенона (20 мг, 0,11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,7 мл) добавляли натрия ацетоксиборгидрид (29 мг, 0,14 ммоль) и уксусную кислоту (6,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, содержание продукта было незначительным. Реакционную смесь нагревали до 50°С, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали методом хроматографии на силикагеле для получения вышеуказанного продукта. Расчетное количество С28Нз6БзNО2 (м+Н) 475,59, обнаруж. 476,4.
Ь. 2-[5-(1-Этилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,41 Гц, 6Н), 1,40 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,54-1,56 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 1Н), 1,91-2,13 (м, 5Н), 2,68 (с, 2Н), 3,02-3,27 (м, 4Н), 3,63-3,80 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,81 (д, 1=11,30 Гц, 4Н); расчетное количество С26Н32Г^О2 (м+Н) 447,53, обнаруж. 448,2.
Пример 67. 2-[5-(1-Бензилпипердин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
а. 2-[5-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
- 73 017119
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 66, стадия (а). Расчетное количество С33Η38Р3NО2 (м+Н) 537,66, обнаруж. 538,2.
Ь. 2-[5-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
Это соединение синтезировали по методике, сходной с применявшейся в примере 55 стадия (Ь). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 6Н), 1,06-1,19 (м, 1Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,58-2,76 (м, 4Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,53-3,61 (м, 1Н), 3,94-4,06 (м, 2Н), 7,22-7,38 (м, 7Н), 7,48 (д, 1=4,14 Гц, 1Н), 7,59-7,71 (м, 4Н); расчетное содержание Сз1Ηз4ΓзNО2 (м+Н)
Смесь 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (1д) (2,0 г, 3,90 моль), пиридин-4-бороновой кислоты (540 мг, 4,39 моль), 1,2диметоксиэтана (8 мл) и водного раствора №2СО3 (2 М, 1,93 мл, 3,90 моль) механически перемешивали при продувании N при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой системе добавляли Рб(Рй3)4 (75 мг, 0,06 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) в течение 2 ч. Добавляли другую порцию Рб(Рй3)4 (75 мг, 0,06 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) еще 2 ч. Красно-коричневую смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (3x50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органическую фракцию высушивали (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на колонке 1всо для получения 4-метил-2-(5-пиридин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-1-ил)пентановой кислоты этилового эфира. 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 0,95 (д, 6Н), 1,25 (т, 3Н), 1,56 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 7,56 (дд, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 7,73 (м, 5н), 8,70 (дд, 2Н); расчетное количество С26Η26Γ3NО2 (м+Н) 442,49, обнаруж. 442,67.
Ь. 4-Метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору 4-метил-2-(5-пиридин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (1,15 г, 2,61 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 4 N НС1 (0,717 мл, 2,88 ммоль) и оставляли на 5 мин. К этому раствору добавляли Р1О2 (25 мг). Суспензию перемешивали 10 мин и фильтровали через
- 74 017119 диатомит. К фильтрату добавляли еще одну порцию ИОг (25 мг). Черную суспензию гидрогенизировали при 275,8 кПа (40 ρδΐ) в течение ночи. Суспензию снова фильтровали. К фильтрату добавляли еще одну порцию НОг (25 мг) и 4 N НС1 (0,100 мл). Черную суспензию гидрогенизировали при 275,8 кПа (40 ρδΐ) в течение 2 суток. Смесь фильтровали через диатомит и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Псо для получения смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты метилового эфира и 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира. Расчетное количество С25Нз0РзNО2 (м+Н) 434,51, обнаруж. 434,23 (метиловый эфир); расчетное количество С26Нз2РзNО2 (м+Н) 448,53, обнаруж. 448,43 (этиловый эфир).
с. 4-Метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.
К раствору соединения 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (43 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N КОН (0,10 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали Е!ОАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на колонке ОПзоп для получения 4-метил-2-(5-пирпеидин-4-ил-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,89 (д, 6Н), 1,43 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,83-2,05 (м, 5Н), 2,87-3,09 (м, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 3,71 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,85 (дд, 4Н), 8,77 (уш.с, 1Н), 12,38 (уш.с, 1Н); расчетное количество С24Н28РзNО2 (м+Н) 420,48, обнаруж. 420,3.
Пример 69. 4-Метил-2-{5'-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{5'-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (68Ь) (60 мг, 0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) добавляли 4-метилпент-2-енал (15 мг, 0,15 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрид (37 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №11СО3 и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенная смесь содержали 4-метил-2{5-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый и метиловый эфиры. Расчетное количество Сз1Н40РзNО2 (м+Н) 516,65, обнаруж. 516,30 (метиловый эфир); расчетное количество Сз2Н42РзNО2 (м+Н) 530,68, обнаруж. 531,24 (этиловый эфир).
Ь. 4-Метил-2-{5'-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3'-ил}пентановая кислота.
К раствору смеси 4-метил-2-{5-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (20 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N №О11 (0,75 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали Е!ОАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке ОПзоп для получения 4-метил-2-{5-[1 -(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}4
- 75 017119 пентановой кислоты. ЯМР (МеОЭ-й4): δ 0,85 (дд, 6Н), 0,98 (д, 6Н), 1,41 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,91 (м, 3Н), 2,10 (уш.д, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,85-3,07 (м, 3Н), 3,55 (уш.д, 2Н), 3,65 (м, 3Н), 5,49 (м, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,86 (дд, 4Н); расчетное количество С30Н38Р3Ш2 (м+Н) 502,62, обнаруж. 502,4.
Пример 70. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}-4-метилпентановая кислота
СЕ3
а. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (68Ь) (40 мг, 0,09 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) добавляли 3-фтор-5трифторметилбензальдегид (19 мг, 0,10 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрид (25 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №11СО3 и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали (МдБО4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенная смесь содержала 2-{5-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этиловый и метиловый эфиры. Расчетное количество С33Н34Р^О22 (м+Н) 610,62, обнаруж. 610,30 (метиловый эфир); расчетное количество С34Н36Р^О2 (м+Н) 624,64, обнаруж. 624,24 (этиловый эфир).
Ь. 2-{5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота.
К раствору смеси 2-{5-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-4'трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этилового и метилового эфиров (38 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N №О11 (0,750 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке Сйкоп для получения 2-{5-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}4-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (МеОЭ-й4) δ 0,84 (д, 6Н), 1,41 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,88-1,93 (м, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,92 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,56-7,69 (м, 7Н); расчетное количество С^МО (м+Н) 596,59, обнаруж. 596,40.
- 76 017119
Пример 71. 4-Метил-2-(5-{1- [4-метил-1 -(4-трифторметилфенил)пентил] пиперидин-4-ил }-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (68Ь) (54 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1,0 мл) добавляли 4трифторметилбензальдегид (0,017 мл, 0,13 ммоль) и 1Н-бензотриазол (16 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в течение 18 ч по методу Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и сушили с помощью насоса в течение 4 ч. Полученную густую желтую маслянистую жидкость растворяли в дихлорметане (1 мл) и охлаждали до 8°С. К этому холодному раствору добавляли 3(метилбутил)цинка бромид (0,5 М в ТГФ, 0,720 мл, 0,36 ммоль) по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученный раствор перемешивали при 10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 24 ч. К этой неполной реакционной смеси добавляли еще один эквивалент 3(метилбутил)цинка бромида (0,5 М в ТГФ, 0,240 мл, 0,12 ммоль) и перемешивали еще 2 суток. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ^1 и разводили смесь дихлорметаном. Органическую фракцию промывали Н2О, высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Ьсо для получения смеси 4-метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4трифторметилфенил)пентил]пиперидин-4-ил}4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество С38Н45Р^О2 (м+Н) 662,76, обнаруж. 662,4 (метиловый эфир); расчетное количество С39Н47Р^О2 (м+Н) 676,79, обнаруж. 676,79 (этиловый эфир).
Ь. 4-Метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)пентил]пиперидин-4-ил}-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.
К раствору смеси 4-метил-2-(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)пентил]пиперидин-4-ил}-4'трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (56 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 Ν №О11 (0,060 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 Ν НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали Е!ОАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Ьсо для получения смеси 4-метил-2(5-{1-[4-метил-1-(4-трифторметилфенил)фенил]пиперидин-4-ил}4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 0,78 (м, 1Н), 0,86 (д, 6Н), 0,88 (д, 6Н), 1,00 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 1,83-2,10 (м, 5Н), 2,22 (уш.с, 2Н), 2,85 (уш.с, 4Н), 3,70 (т, 1Н), 3,81 (уш.д, 1Н), 4,57 (уш.с, 1 Н), 7,22 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,78-7,99 (м, 8Н), 9,82 (с, 1Н); расчетное количество С37Н43Р^О2 (м+Н) 648,73, обнаруж. 648,5.
- 77 017119
Пример 72. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-ил] бифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{4'-трифториетил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
СЕ3
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил) пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (68Ь) (75 мг, 0,17 ммоль) в толуоле (1,0 мл) добавляли Рй2(0Ьа)3 (1,6 мл, 0,017 ммоль), рацемическую смесь 2-(ди-т-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,7 мг, 0,0017 ммоль), 1-бром4-трифторметилбензол (38 мг, 0,17 ммоль) и натрия трет-бутоксид (22 мг, 0,23 ммоль). Смесь дефлегмировали в герметично закрытой пробирке в течение 3,5 ч. Реакцию останавливали добавлением Н2О при комнатной температуре и экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором (2х10 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Есо для получения смеси 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4трифторметилфенил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество С32Н33Р6\О2 (м+Н) 578,60, обнаруж. 578,4 (метиловый эфир); расчетное количество С33Н35Р6\О2 (м+Н) 592,63, обнаруж. 592,31 (этиловый эфир).
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановая кислота/
К раствору смеси 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4ил]бифенил-3-ил} пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (69 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 3 \ \аОН (0,100 мл) и нагревали до 50°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 \ НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Есо для обращенно-фазной хроматографии для получения 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 0,88 (д, 6Н), 1,44 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,69-1,99 (м, 5Н), 2,92 (м, 4Н), 3,68 (м, 2Н), 4,02 (д, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,85 (дд, 4Н); расчетное количество С31Н31Р6\О2 (м+Н) 564,57, обнаруж. 564,3.
Пример 73. 2-[5-(1-Циклогексилпиперидин-4-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота
- 78 017119
а. 2-[5-(1-Циклогексилпиперидин-4-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (68Ь) (55 мг, 0,12 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) добавляли циклогексанон (0,014 мг, 0,14 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрид (33 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и. экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝιΙ 1СО3 и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии на колонке Ьсо для получения 2-[5-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-4'трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество С31Н40Б^О2 (м+Н) 516,65, обнаруж. 516,3 (метиловый эфир); расчетное количество С32Н42Б^О2 (м+Н) 530,68, обнаруж. 530,2 (этиловый эфир).
Ь. 2-[5-(1-Циклогексилпиперидин-4-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.
К раствору смеси 2-[5-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты этилового и метилового эфиров (50 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N ШО11 (0,100 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной хроматографии на колонке О11§оп для получения 2-[5-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-Щ) δ 0,82 (д, 6Н), 1,00-1,45 (м, 6Н), 1,54 (м, 2Н), 1,74-2,06 (м, 9Н), 2,83-3,22 (м, 4Н), 3,46 (уш.д, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,78 (дд, 4Н), 12,35 (уш.с, 1Н); расчетное количество С30Н38Б^О2 (м+Н) 502,62, обнаруж. 502,4.
Пример 74. 2- { 5- [ 1 -(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил }-4метилпентановая кислота
а. 2-{5-[1-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановой кислоты этиловый эфир
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (68Ь) (50 мг, 0,11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) добавляли 3,5дифторбензальдегид (0,014 мл, 0,12 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрид (31 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №НСО3 и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенная смесь содержала 2-{5-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановой кислоты этиловый и метиловый эфиры. Расчетное количество С32Н34Б^О2 (м+Н) 560,61, обнаруж. 560,3 (метиловый эфир); расчетное количество С33Н36Б^О2 (м+Н) 574,64, обнаруж. 574,2 (этиловый эфир).
Ь. 2-{5-[1-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4-метилпентановая кислота.
К раствору смеси 2-{5-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4- 79 017119 метилпентановой кислоты этилового и метилового эфиров (63 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N №ОН (0,100 мл) и нагревали до 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке Οΐ18οπ для получения 2-{5-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}4-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 0,82 (д, 6Н), 1,36 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,88 (м, 5Н),
(дд, 4Н), 12,35 (уш.с, 1Н); расчетное количество С31Н32Р^О2 (м+Н) 546,58, обнаруж. 546,3.
Пример 75. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
N
.он
СЕ3
а. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
N
,ОЕ1
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (68Ь) (57 мг, 0,13 ммоль) в Х^диметилформамиде (1,0 мл) добавляли С§2СО3 (85 мг, 0,26 ммоль) и 1-йод-3-метиблутан (0,025 мл, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором №11СО3, насыщенным солевым раствором и водой. Органическую фракцию высушивали (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке 1§со для получения смеси 4-метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество С30Н40Р^О2 (м+Н) 504,64, обнаруж. 504,4 (метиЬ. 4-Метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота.
К раствору смеси 4-метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (67 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3
N №О11 (0,130 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N NНС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (м) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке ΘΠδοη
4-метил-2-{5-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3для получения ил}пентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 0,89 (дд, 6Н), 0,92 (дд, 6Н), 1,44 (м, 1Н), 1,61 (м, 4Н), 1,93
7,86 (дд, 4Н); расчетное количество С29Н38Р^О2 (м+Н) 490,61, обнаруж. 490,4.
Пример 76. 4-Метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота ________ __
.он
I
- 80 017119
а. 4-Метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
Раствор смеси 4-метил-2-{5-[1-(4-метилпент-2-енил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (69а) (25 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли 3 N Να()Ι I (0,75 мл) и продували Ν2. Затем добавляли 10% Ρά/С (5 мг). Суспензию гидрогенизировали при 137,9 кПа (20 ρδΐ) в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомит и промывали твердый остаток ЕЮАс. Фильтрат высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом для получения 4-метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество Сз1Η42БзNΟ2 (м+Н) 518,67, обнаруж. 518,3 (метиловый эфир); расчетное количество Сз2Η44БзNΟ2 (м+Н) 532,69, обнаруж. 532,4 (этиловый эфир).
Ь. 4-Метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая ки слота.
К раствору смеси 4-метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (26 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 Ν Να()Ι I (0,100 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 Ν НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке ΘίΠοη для получения 4-метил-2-{5-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты. 2Н ЯМР (МеОО-б4) δ 0,86 (м, 12Н), 1,20 (кв, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,92 (м, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 3,03 (м, 4Н), 3,63 (м, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,68 (дд, 4Н); расчетное количество Сз0Η40БзNΟ2 (м+Н) 504,64, обнаруж. 504,5.
Пример 77. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3ил} пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору смеси 4-метил-2-(5-пиперидин-4-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (68Ь) (57 мг, 0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) добавляли 4трифторметилбензальдегид (0,019 мл, 0,14 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрид (35 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке Ποο для получения смеси 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров. Расчетное количество С33Н35Б^О2 (м+Н) 592,63, обнаруж. 592,30 (метиловый эфир); расчетное количество С34Н37Б^О2 (м+Н) 606,65, обнаруж. 606,30 (этиловый эфир).
Ь. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота.
К раствору смеси 4-метил-2-{4'-трифторметил-5-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4- 81 017119 ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового и метилового эфиров (56 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N №О11 (0,060 мл) и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке 1всо для получения 4-метил-2-{4'-трифторметил-5[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,88 (д, 6Н), 1,42 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,01 (уш.с, 4Н), 2,80-3,51 (м, 5Н), 3,69 (т, 1Н), 4,10 (уш.с, 1Н), 4,47 (уш.с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,86 (м, 8Н); расчетное количество С32Η33Ε6NО2 (м+Н) 578,60, обнаруж. 578,4
Пример 78. 2-{5-[4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}-4метилпентановая кислота
Смесь соединения 1д (100 мг, 0,195 ммоль), 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазин (38,7 мг, 0,198 ммоль), Рб(ОАс)2 (14 мг, 0,062 ммоль), рацемата 2-(ди-1-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (48 мг, 0,12 ммоль) и №О1-Ви (22,6 мг, 0,235 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали до 85°С в микроволновой печи (150°С, 300 Вт, 1723,7 кПа (250 рв!)) в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой высушивали ^а^ОД концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения промежуточного эфира. Для получения соединения, указанного в заголовке, вышеописанный промежуточный продукт подвергали гидролизу по такой же методике, как в примере 11. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,86 (дд, 1=6,60, 2,93 Гц, 6Н), 1,44 (ддд, 1=13,33, 6,85, 6,72 Гц, 1Н), 1,60 (ддд, 1=13,82, 7,09, 6,97 Гц, 1Н), 1,86-1,94 (м, 1Н), 3,20-3,28 (м, 4Н), 3,34-3,38 (м, 3Н), 3,39 (с, 1н), 3,65 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,68-6,72 (м, 1Н), 6,85 (ддд, 1=13,45, 6,85, 2,93 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (м, 2Н), 7,137,20 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 4Н); расчетное количество С^Н^Е^А (м+Н) 533,54, обнаруж. 533,3.
Пример 79. 4-Метил-2- {4'-трифторметил-5-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику сочетания и омыления, как в примере 78, но 1-(3,4-дифторфенил)-пиперазин заменяли 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,88 (дд, 1=6,60, 2,93 Гц, 6Н), 1,47 (дт, 1=13,39, 6,63 Гц, 1Н), 1,62 (ддд, 1=13,69, 7,21, 6,97 Гц, 1Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 8Н), 3,67 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,14-7,21 (м, 4н), 7,35 (т, 1=8,31 Гц, 1Н), 7,62-7,73 (м, 4Н); расчетное количество С3οΗ3οЕ6N2О2 (м+Н) 565,22, обнаруж. 565,3.
Пример 80. 4-Метил-2-{4'-трифторметил-5-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бифенил-3ил} пентановая кислота
СЕ3
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику сочетания и омыления, как в примере 78, но 1-(3,4-дифторфенил)пиперазин заменяли 1-(4трифторметилфенил)пиперазином. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0,86-0,97 (м, 6Н), 1,40-1,52 (м, 1Н),
- 82 017119
1,62 (ддд, 1=13,63, 7,09, 6,9 1 Гц, 1Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 3,30-3,55 (м, 8Н), 3,65 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 2Н), 7,07-7,19 (м, 3Н), 7,43 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,64-7,76 (м, 4Н); расчетное количество С30Н30Р6^О2 (м+Н) 565,22, обнаруж. 565,2.
Пример 81. 4-Метил-2-(5-пиперазин-1-ил-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота
СЕ3
Для получения соединения, указанного в заголовке, использовали такую же методику сочетания и омыления, как в примере 78, но 1-(3,4-дифторфенил)пиперазин заменяли пиперазином. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 0,97 (дд, 1=6,60, 2,93 Гц, 6Н), 1,49-1,59 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 3,40-3,45 (м, 4Н), 3,49-3,54 (м, 4Н), 3,73 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=4,03, 1,83 Гц, 2Н), 7,747,83 (м, 4Н); расчетное количество для С23Н27Р3^О2 (м+Н) 421,20, обнаружено 421,2.
Пример 82. 4-Метил-2-{5-[2-(2-метилбензил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3ил} пентановая кислота
а. 4-Метил-2-{5-[2-(2-метилбензил)пиперидин-1-ил]трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты этилового эфира (1д) (2/190 мг, 0,37 ммоль) в толуоле (2,5 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли рацемическую смесь 2-(ди-т-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (44 мг, 0,11 ммоль), Р0(ОАс)2 (83 мг, 0,37 ммоль), 2-(2-метилбензил)пиперидин (98 мг, 0,52 ммоль). Систему продували азотом. К смеси добавляли №О1Ви (53 мг, 0,56 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и останавливали реакцию медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором №НСО3 и поваренной соли. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали на колонке 1§со для получения 4-метил-2-{5-[2-(2-метилбензил)пиперидин-1ил]трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира. Расчетное количество С34Н40Р^О2 (м+Н) 552,68, обнаруж. 552,41.
Ь. 4-Метил-2-{5-[2-(2-метилбензил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота.
К раствору 2-{5-[2-(2-метилбензил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты этилового эфира (12 мг, 0,02 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3 N КОН (0,200 мкл) и нагревали до 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 N НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке Сйзои для получения 4-метил-2-{5[2-(2-метилбензил)пиперидин-1-ил]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановой кислоты. 1Н ЯМР (МеОБ-04) δ 0,88 (м, 6Н), 1,47 (м, 1Н), 1,67 (м, 3Н), 1,82-2,00 (м, 5Н), 2,02 (с, 3Н), 2,58-2,73 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,81 (т, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 6,89 (м, 1н), 6,99 (м, 3н), 7,73 (м, 7Н); расчетное содержание С32Н36Р^О2 (м+Н) 524,63, обнаруж. 524,3.
- 83 017119
с. (К)-4-метил-2-[5-(2-фенэтилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.
К раствору (К) 4-метил-2-[5-(2-фенэтилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты метилового эфира (14 мг, 0,03 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 1 К КОН (0,100 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН. Густую жидкость подкисляли до рН 2 2 К НС1. Полученный кислый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию высушивали (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазной колоночной хроматографии на колонке О11§оп для получения (К)4-метил-2[5-(2-фенэтилпиперидин-1-ил)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]пентановой кислоты. 1Н ЯМР (МеОИ-б4) δ 0,84 (м, 6Н), 1,40 (м, 1Н), 1,60-1,76 (м, 5Н), 1,93 (м, 4Н), 2,28-2,41 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 3,56-3,73 (м, 3Н), 3,78 (кв, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,71 (с, 5Н); расчетное содержание С32Н36Р3КО2 (м+Н) 524,63, обнаруж. 524,3.
Биологическая активность.
Проверка соединений изобретения на способность модуляции γ-секретазной активности.
Исследование проводили с помощью клеток 8ККВЕ2, несущих АРР 695-дикого типа, выращенных на среде ИМЕМ/КиТ-тхх Р12 (НАМ) производства О1Ьсо (кат. № 31330-38) с 5% сывороткой/Ре и добавкой 1% аминокислот, не относящихся к незаменимым.
Клетки культивировали до почти максимального монослоя.
Исследование проводили методом, описанным СИгоп е! а1. (1997) Ка!иге МеФсше 3: 67.
Примеры модулирования активности γ-секретазы соответствующими соединениями, относящимися к изобретению, представлены в следующей таблице.
- 84 017119
- 85 017119
10 9\^Д°н Ϊ у СР3 4-метил-2-{5-[1-(3метилбутил)пиперидин-2-ил)-4'трифторметилбифенил3-ил}-пентановая кислота 34
11 Да о СЕ3 [5-(1-метил-6- трифторметилпиперидин -2-ил) -4 ' - триф т орме тилбифенил3-ил]-уксусная кислота 23
12 у η 0 4-метил-2-{5-[1-(3метилбутил)-6- трифт орме тилпиперидин -2-ил)-4'трифторметилбифенил3-ил}- пентановая кислота о,11
СЕ3
13 рзсуу Д ДАуу/СоН 1 у Ϊ СЕ3 4-метил-2-[4'трифторметил-5-(5трифторметилпиперидин -2-ил)-бифенил-3-ил]пентановая кислота 30
14 рзС^уу СЕ3 {5 - [1-(3-метилбутил) - 5- триф т орме тилпиперидин -2-ил)-4'- трифторметилбифенил- 3-ил]-уксусная кислота 0,72
15 Е3с^-м^ДуДу0Н У ό ° СЕ3 {5 - [1-(3-метилбутил)- б- трифторметилпиперидин -2-ил)-4- трифт орметилбифенил- 3-ил]-уксусная кислота 0,6
- 86 017119
16 У СЕ3 2- фтор-4-метил-2-{5[1-(3-метилбутил)-6трифторметилпиперидин -2-ил)-4 ' трифторметилбифенил- 3- ил]-пентановая кислота 0
17 ε3ο^ν\^/υ°η о СЕ3 4-метил-2-[5-(1метил-6трифторметилпиперидин -2-ил)-4'- трифторметилбифенил- 3-ил]-пентановая кислота 0,42
18 ε3ο^ν\ζ%ζΥ°η Н О О СЕ3 (В)4-метил-2-[41 трифторметил-5-(6трифт орме тилпиперидин -2-ил)-бифенил-3-ил]пентановая кислота 0,59
19 О Ρ30'ΧΝ;··-^νν0Η н 0 (3)4-метил-2-[4'трифторметил-5-(6трифторметилпиперидин -2-ил)-бифенил-3-ил]пентановая кислота 48
20 Е3С^Ду^у^у0Н у о ° СЕз (К)4-метил-2-{5-[1- (3-метилбутил)-6трифторметилпиперидин -2-ил)-4'- трифторметилбифенил3-ил]-пентановая кислота 0,16
21 ΛΥ Ϊ I СЕ3 (с) 4-метил-2-{5-[Ι- Ο-метилбутил) -6трифторметилпиперидин -2-ил)-4'трифторметилбифенил3-ил}-пентановая кислота 0,29
- 87 017119
- 88 017119
28 ώ А ° Р.С- - Эх СЕз 4-метил-2-{41 трифторметил-5-[6трифторметил-1-(3трифторметилбензилпиреридин-3-ил)бифенил-3-ил}пентановая кислота 68
29 Ρ3Ο·γ^χ А\ βΝ·ΛννΟΗ Λ Α ° Р,с--лр Эх СЕз 2- {5- [1-(З-фтор-5трифторметилбензил)6трифторметилпиперидин -3-ил)-4'- трифторметилбифенил- 3- ил}-4 - метилпентановая кислота 0,48
30 ЕС·, А 2-{5- [1-(3,3- 0,37
/ ΑΥϊ СР3 трифторметилпиперидин -3-ил)-4 ' трифторметилбифенил3-ил}-метилпентановая кислота
31 Αγ-\ /к АА\/%А\/ОН СЕз %А СЕ3 4-метил-2-{4'трифторметил-5-[6трифторметил-1-(4трифторметилбензилпип еридин-3-ил)-бифенил- 3-ил}-пентановая кислота 0,3
32 Е3Сх^х к, АА ό СЕ3 2- [5-(1-бензил-6- трифторметилпиперидин -3-ил)-4'трифторметилбифенил- 3- ил]-4- метилпентановая кислота 0,37
33 \— ΑΑ О СЕ3 2- {5- [1-(1- этилпропил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил- 3- ил]-4 - метилпентановая кислота 22
- 89 017119
34 /ήατΗ СГ3 (К*) 4-метил-2-[5-[1(3-метилбутил)-6трифторметилпиперидин -3-ил)-4 ' трифторметилбифенил- , 3-ил}-пентановая кислота 0,21
35 р3с<у/^ 1а 0 СЕ3 (К*) 4-метил-2-[4'- трифторметил-5-(6трифторметилпиперидин -3-ил)-бифенил-3-ил]пентановая кислота 8
36 РзСл,У\ ΗΝχΛ/уАх/ОН γϊ СЕ3 (с*) 4-метил-2 -[4'- трифторметил-5-(6трифторметилпиперидин -3-ил)-бифенил-3-ил]пентановая кислота 40
37 Αοη4° (К*) 4-метил-2-[4'- трифторметил-5-{1-[1(4- . трифторметилфенил)пропил]-пиперидин-3 - 0,41
2 Р ил}-бифенил-3-ил)- пентановая кислота
38 4%4°н Р—|—Р Р (5*) 4-метил-2- [4 '- трифторметил-5-{1- [1(4трифторметилфенил)пропил]-пиперидин-3ил}-бифенил-3-ил)пентановая кислота 0,59
39 °3^У^1юн ту I СГз 2- [5-(1- метансульфонилпиперид ин-3-ил)-4' трифторметилбифенил- 3- ил]-4 - метилпентановая кислота
- 90 017119
- 91 017119
4-метил-2-[5-(1нафтален-2-илметилпиперидин-3-ил)4'трифторметилбифенил3-ил]-пентановая кислота
4-метил-2-{5-[1- (4трифторметоксибензил) -пиперидин-3 -ил]-4'трифторметилбифенил3-ил}-пентановая кислота
2- (5-{1-[4фторфенокси)-бензил]пиперидин-3-ил)-4'трифторметилбифенил-
3- ил)-4метилпентановая кислота
2- [5-(1- бензо[1,2,3]тиадиазол -6-ил-ме тилпиперидин-
3- ил)-4'- трифторметилбифенил3-ил]-метилпентановая кислота
4-метил-2-{5-(1метил-ЗНбензотриазол-5-илметил)-пиперидин-3ил]-4' трифторметилбифенил3-ил]-пентановая кислота
- [5 - [1-(4-метокси-3трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]- 4 ' трифторметилбифенил3-ил}-4метилпентановая кислота
- 92 017119
-{5 - [1- (3,5-ди-третбутилбензил)пиперидин-3-ил]- 4 ' трифторметилбифенил3-ил}-4метилпентановая кислота
2- {5-[1-(3,5-бис- ' трифторметилбензил)пиперидин-3-ил]- 4 трифторме тилбифенил-
3- ил}-4метилпентановая кислота
2- [5-(1- бензгидрилпиперидин-
3- ил)-4 трифторметилбифенил3-ил]-4метилпентановая кислота
2- {5-[1-(3,4- ' дифторфенил)пиперидин-3-ил]-4'трифторметилбифенил-
3- ил}-4метилпентановая кислота (К*) 4-метил-2 -(5-{1[4-метил-1-(4трифторметилфенил)пентил]-пиперидин-3 ил}-4'трифторметилбифенил3-ил)-пентановая кислота (3*) 4-метил-2-(5-{1[4-метил-1-(4трифторметилфенил)пентил]-пиперидин-3 ил}-4'трифторметилбифенил3-ил)-пентановая кислота
0,45
- 93 017119
58 СЕ3 4-метил-2-[5-(1фенилпиперидин-3-ил)4'- триф т орме тилбиф енил- 3-ил]-пентановая кислота 40
59 СР3 4-метил-2-{4 ' трифторметил-5- [1- (4трифторметилфенил)пиперидин-3-ил)бифенил-3-ил}пентановая кислота 37
60 1 (К) -2-{5- [2- (3- метоксипропил)- 52
< ° МеСТ СГ3 пиперидин—1-ил]-4—---- трифторметилбифенил3-ил}-4метилпентановая кислота
61 ^Т|;у'со2н о СРз 4-метил-2-{4'трифторметил-5-[1-(4трифторметилбензолсул ьфонил)-пиперидин-3ил)-бифенил-3-ил}пентановая кислота 0,44
62 ^Ν_Α^θκΑ\^ΟΗ /у СР3 4-метил-2-{5 -[1-(3 метилбутил)пиперидин-3-ил)-4'трифторметилбифенил- 3-ил}-пентановая кислота 5
63 Р>С<^Ц^фн СР3 (3*)-4-метил-2-[4'трифторметил-5-{1-[1(4трифторметилфенил)этил]-пиперидин-3ил}-бифенил-3-ил)пентановая кислота 44
64 ^Ό^ΑτΑ*0 1 о СРз (К*) 4-метил-2 -[4'- трифторметил-5-{1-[1(4трифторметилфенил)этил]-пиперидин-3ил}-бифенил-3-ил)пентановая кислота 41
- 94 017119
- 95 017119
- 96 017119
77 О __/ \=О С 4-метил-2-{4·трифторметил-5-[1-(4трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]бифенил-3-ил}пентановая кислота 35
78 А-АА, А и! СЕ3 2 - { 5 - [4- (3,4дифторфенил)пиперазин-1-ил]-4трифторметилбифенил - 3-ил]-4метилпентановая кислота 28
79 XX л ° СЕ3 4-метил-2 -{41 трифторметил-5- [4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бифенил-3-ил}пентановая кислота 35
80 л 4Αν^ а. ас θ ¥ СЕ3 4-метил-2-{41 трифторметил-5-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)бифенил-3-ил}пентановая кислота 63
81 ΗΝ^ А А^А°н γϊ СР3 4-метил-2-(5пиперазин-1-ил-4'трифторметилбифенил3-ил]-пентановая кислота 5
82 сА ” СЕ3 4-метил-2-{5 -[2-(2метилбензил)пиперидин-1-ил]-4трифторметилбифенил3-ил}-пентановая кислота 44
В то время как в вышеупомянутой спецификации представлены принципы настоящего изобретения, с примерами, приведенными для иллюстрации, следует понимать, что практическая сторона изобретения включает все обычные вариации, доработки и/или модификации в рамках следующих формул изобретения и их эквиваленты.
Все публикации, описанные в вышеупомянутой спецификации, подробно приведены со ссылками.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где соответствует «г-% или ;
    К0 представляет собой Н или Р;
    К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из группы С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изоС4Н7, втор-С4Н7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I и СР3;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
    - 97 017119
    8О2СН3, алкила, выбранного из группы, состоящей из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, нС4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из группы, состоящей из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изоС4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН3)2_где_алкильная и алкенильная группа необязательно замещены Р, С10)п
    С1, Вг, I, СР3, -гетероарил-(К10)п или_____·_ где гетероарил обозначает 5-7-членную моноциклическую или 8-10-членную бициклическую ароматическую систему, причем любое из колец может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из \, О или 8, при любой доступной степени окисления атомов азота и серы; где К10 представляет собой СР3, ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или С\; п=1, 2 или 3;
    <»% 6 или С(1-4)алкил-К11; где К11 представляет собой СР3,
    3 к
    К представляет собой Н,
    ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или С\; т=1, 2 или 3;
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, I, С\, ОН, С(О)\(С(1-4)алкил)2, 8(О)2С(1-4)алкила, 8О2\(С(1-4)алкил)2, 8(О)\(С(1-4)алкил)2, \(С(1-4)алкил)8(О)2С(1-4)алкил, \(С(1-4)алкил)8(О)С(1-4)алкила,
    8(О)2С(1-4)алкила, \(С(1-4)алкил)8(О)2\(С(1-4)алкил)2, 8С(1-4)алкила, \(С(1-4)алкил)2, \(С(1-4)алкил)С(О)С(14)алкила, \(С(1-4)алкил)С(О)\(С(1-4)алкил)2, \(С(1-4)алкил)С(О)ОС(1-4)алкила, ОС(О)\(С(1-4)алкил)2, С(О)С(14)алкила, С1-С4-алкила или С1-С4-алкокси; где вышеупомянутые алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг или I;
    К4, К5, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из СР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкила и С\;
    К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, вторС4Н7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I и СР3;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изоС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9, и алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7
    8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 или СН2СН=СНСН(СН3)2; где вышеупомянутые алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Р, С1, Вг, I, СР3, -ИЧ <3 10 • иЛИ ,| где К10 представляет собой СР3, ОСР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или С\; п=1, 2 или 3;
    К4, К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из СР3, Н, Р, С1, ОСН3, С(1-4)алкила и С\;
    - 98 017119
    К9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 и трет-С4Н9;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, где или С(1-4)алкил-К11; где К11 представляет собой СТ3, ОСТ3, Н,
    К3 представляет собой Н, Т, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или С^ т=1, 2 или 3;
    К4, К5, К6, К7 и К8 представляют собой Н, СТ3, С1 или Т; а также его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила,
    8О2СН3, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, третС4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3, СН(СН2СН3)2 и С(О)СН2СН(СН3)2; алкенила, выбранного из С2Н3, изо-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7 и СН2СН=СНСН(СН3)2; где
    Υ°)η или указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены Т, С1, Вг, I, СТ3, К10 представляет собой СТ3, ОСТ3, Н, Т, С1, ОСН3, С(1-4)алкил или С^ п=1, 2 или 3;
    К9 представляет собой Н;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.4, где
    К1 представляет собой Н, Т или СН2СН(СН3)2;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, циклогексила, где
    8О2СН3, СН2СН=СНСН(СН3)2, алкила, выбранного из СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, нС4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9, СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2С(СН3)3 и СН(СН2СН3)2; где вышеупомянутый алкил необязательно замещен Т, С1, Вг, I, СТ3,
    - 99 017119
    3 'Ί /'
    К представляет собой Н, ’
    К4 и К5 представляют собой Н;
    К6 представляет собой СГ3;
    К7 и К8 представляют собой Н;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из СР3, СН3, СН2СН3СН2СН2СН3 или (СН2)3ОСН3;
    - 100 017119
    - 101 017119
    - 102 017119
    - 103 017119
    - 104 017119
    - 105 017119
    - 106 017119
    - 107 017119
    108 017119
    - 109 017119
    - 110 017119
    - 111 017119
    - 112 017119
    - 113 017119
    - 114 017119
    - 115 017119
    - 116 017119
    - 117 017119
    - 118 017119 а также его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-6 в смеси с инертным носителем.
  8. 8. Способ лечения млекопитающего путем модуляции активности γ-секретазы, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6.
  9. 9. Способ лечения заболевания, сопровождающегося повышением продукции Αβ42 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6.
  10. 10. Способ по п.9, где указанное заболевание является болезнью Альцгеймера.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070495A 2007-10-19 2008-10-15 МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА EA017119B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98118907P 2007-10-19 2007-10-19
PCT/US2008/079905 WO2009052126A1 (en) 2007-10-19 2008-10-15 PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF γ-SECRETASE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070495A1 EA201070495A1 (ru) 2010-10-29
EA017119B1 true EA017119B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=40090456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070495A EA017119B1 (ru) 2007-10-19 2008-10-15 МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8252935B2 (ru)
EP (1) EP2212287B1 (ru)
JP (1) JP5439381B2 (ru)
KR (1) KR101569391B1 (ru)
CN (1) CN101903347B (ru)
AT (1) ATE543799T1 (ru)
AU (1) AU2008312612B2 (ru)
BR (1) BRPI0817433A2 (ru)
CA (1) CA2702837A1 (ru)
CO (1) CO6270359A2 (ru)
CR (1) CR11447A (ru)
EA (1) EA017119B1 (ru)
ES (1) ES2378594T3 (ru)
IL (1) IL205045A (ru)
MX (1) MX2010004309A (ru)
NI (1) NI201000064A (ru)
NZ (1) NZ584716A (ru)
WO (1) WO2009052126A1 (ru)
ZA (1) ZA201003519B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2815806C2 (ru) * 2018-09-03 2024-03-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические гетероарильные производные

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5543354B2 (ja) 2007-10-19 2014-07-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ γ−セクレターゼのアミン結合調節物質
EP2215043B1 (en) 2007-10-19 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbon linked modulators of y-secretase
EA017119B1 (ru) 2007-10-19 2012-09-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА
WO2011009064A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of controlling cell proliferation
EP2455370A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
US8586776B2 (en) 2009-11-05 2013-11-19 Fibrostatin, S.L. GPBP inhibition using Q2 peptidomimetics

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007146838A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2212287A (en) * 1938-09-13 1940-08-20 William S Stateler Milk bottle holder
BE790287A (fr) * 1971-10-28 1973-04-19 Delalande Sa Acides pyrimidin-6yl acethydroxamiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
BE826017R (fr) 1974-03-19 1975-08-26 Acides pyrimidin-6yl acethydroxamiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4252951A (en) 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US5391817A (en) 1993-12-21 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Biaryl phospholipase A2 inhibitors
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5416187A (en) * 1994-04-04 1995-05-16 Eastman Chemical Company Process for the preparation of phenol-functional polyester resins
CA2406383A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
DE10131899A1 (de) 2001-07-04 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma In vitro-Screening-Assay für gamma-Secretase
JP2007531742A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 シェーリング　コーポレイション 新規のγセクレターゼインヒビター
WO2005110963A1 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Cellzome Ag (biphenyl-3-yl)-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy
US20080313061A1 (en) 2004-06-30 2008-12-18 Paysetter Pte Ltd System and Method for Facilitating Transfer of Physical Money and/or Credit
MX2007000040A (es) * 2004-06-30 2007-03-07 Schering Corp N-arilsulfonilaminas heterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasas.
DE102004033876B4 (de) 2004-07-13 2009-01-15 Christoph Kaesbohrer Dreidimensionales Struktursystem
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1650183A1 (en) 2004-10-21 2006-04-26 Cellzome Ag (Benzyloxy-biphenyl) acetic acids and derivatives thereof and their use in therapy
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
ATE445586T1 (de) 2006-04-21 2009-10-15 Cellzome Ltd Terphenylderivate zur alzheimerbehandlung
PT1849762E (pt) 2006-04-21 2009-09-16 Cellzome Ltd Ácidos bifenilcarboxílicos substituídos e seus derivados
CN101861297B (zh) 2007-10-17 2014-04-23 詹森药业有限公司 联苯羧酸及其衍生物
EP2215043B1 (en) 2007-10-19 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbon linked modulators of y-secretase
EA017119B1 (ru) 2007-10-19 2012-09-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА
JP5543354B2 (ja) 2007-10-19 2014-07-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ γ−セクレターゼのアミン結合調節物質
JP2011500720A (ja) 2007-10-19 2011-01-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｇｓｍ中間体
AU2008312653B2 (en) 2007-10-19 2013-03-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amide linked modulators of y-secretase
US7968725B2 (en) 2008-07-22 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridinyl modulators of γ-secretase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007146838A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2815806C2 (ru) * 2018-09-03 2024-03-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические гетероарильные производные

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008312612A8 (en) 2010-05-27
ZA201003519B (en) 2012-07-25
CN101903347B (zh) 2013-03-27
NZ584716A (en) 2011-12-22
EP2212287B1 (en) 2012-02-01
JP2011500700A (ja) 2011-01-06
IL205045A0 (en) 2010-11-30
CO6270359A2 (es) 2011-04-20
AU2008312612B2 (en) 2013-11-28
AU2008312612A2 (en) 2010-07-22
NI201000064A (es) 2010-09-13
KR101569391B1 (ko) 2015-11-16
ATE543799T1 (de) 2012-02-15
KR20100083829A (ko) 2010-07-22
CR11447A (es) 2011-01-14
MX2010004309A (es) 2010-05-03
AU2008312612A1 (en) 2009-04-23
CA2702837A1 (en) 2009-04-23
US8252935B2 (en) 2012-08-28
EP2212287A1 (en) 2010-08-04
EA201070495A1 (ru) 2010-10-29
ES2378594T8 (es) 2013-02-27
IL205045A (en) 2015-08-31
US20090105275A1 (en) 2009-04-23
JP5439381B2 (ja) 2014-03-12
BRPI0817433A2 (pt) 2015-06-16
WO2009052126A1 (en) 2009-04-23
CN101903347A (zh) 2010-12-01
ES2378594T3 (es) 2012-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100966749B1 (ko) 신나미드 화합물
AU2005251876B2 (en) Aroyl-O-piperidine derivatives for the treatment of diabetes-related problems
EA017119B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ γ-СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА
US20070259888A1 (en) Novel Compounds
JPWO2006046575A1 (ja) シンナミド化合物の非晶質体
EP2018378A2 (en) Heterocyclic inhibitors of 11-b hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same
EA016908B1 (ru) Производные терфенила для лечения болезни альцгеймера
NO165192B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater.
JP2008546638A (ja) 新規なオピオイド化合物の組成物およびその使用方法
JP6229717B2 (ja) ガンマセクレターゼモジュレーターとしての縮合トリアゾール誘導体
JP2016540793A (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
KR101180174B1 (ko) 신규한 벤즈아미드 유도체
EA017907B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ γ-СЕКРЕТАЗЫ С АМИДНЫМИ СВЯЗЯМИ
CA2702959C (en) Carbon linked modulators of .gamma.-secretase
EA008798B1 (ru) НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
US20090306392A1 (en) Gsm intermediates
EA018862B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ γ-СЕКРЕТАЗЫ
JP2009513510A (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ阻害活性を有する大環状化合物およびその医薬的使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU