EA016510B1 - Аминогетероциклические соединения - Google Patents
Аминогетероциклические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA016510B1 EA016510B1 EA200901373A EA200901373A EA016510B1 EA 016510 B1 EA016510 B1 EA 016510B1 EA 200901373 A EA200901373 A EA 200901373A EA 200901373 A EA200901373 A EA 200901373A EA 016510 B1 EA016510 B1 EA 016510B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidin
- dihydro
- pyrazolo
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 232
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, phenyl Chemical group 0.000 claims description 556
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 451
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 267
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 182
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 151
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 155
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=N1 TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 43
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 12
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 12
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- BVTDTJIVDSFGOW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-methoxyphenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 BVTDTJIVDSFGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDKMHJPXWPWYIJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-methoxyphenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(N)=O)C=N1 XDKMHJPXWPWYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- KLQYKJMMAPSQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-methylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 KLQYKJMMAPSQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carbaldehyde Chemical group N1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FDWHOJIUCDZERN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentylpyrazole-4-carboxamide Chemical group NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCCC1 FDWHOJIUCDZERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUPFEWGPEBACJP-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=C(C=O)C=N1 JUPFEWGPEBACJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CVWQIYNNOPJHPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propan-2-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CC(C(N)=O)=C1N CVWQIYNNOPJHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150069913 Csk gene Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SXKJNUMYKJUOEO-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)hydrazine Chemical compound NNC1CCC(F)(F)CC1 SXKJNUMYKJUOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical group O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BXHGNAADUUXBKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CC(C=O)=N1 BXHGNAADUUXBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)C=N1 IJBONYUNKRDIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- WCPTXJJVVDAEMW-XVFCMESISA-N 3',5'-cyclic CMP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2OP(O)(=O)OC[C@H]2O1 WCPTXJJVVDAEMW-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UXWUCQWZFVTTEN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1CC(F)(F)F UXWUCQWZFVTTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXWXJURPEMJOOP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclobutylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1CCC1 NXWXJURPEMJOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDRJWZIRYAIJB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclobutylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCC1 UKDRJWZIRYAIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVDMYUDRHRIIM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentyl-3-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1CCCC1 HBVDMYUDRHRIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWLUYAARRNLXJL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propan-2-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)N1N=CC(C#N)=C1N HWLUYAARRNLXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOLKXDOJGGVOV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1-(oxan-4-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(N)=O)C(C)=NN1C1CCOCC1 FFOLKXDOJGGVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=N1 MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N Deoxypeganine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CCC2 WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940119751 dextroamphetamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZDMJGGAGLPQNCB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-cyclopropylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C2CC2)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 ZDMJGGAGLPQNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTXSXJWKXZCFEA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-ethylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)C(CC)CN1CC1=CC=CC=C1 HTXSXJWKXZCFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 2
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical group C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbaldehyde Chemical group C1=CC=CC2=NC(C=O)=CN=C21 UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- MMAYTCMMKJYIAM-RUGRQLENSA-N (-)-voacangine Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]([C@H]2[C@]3(C1)C(=O)OC)CC)N2CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 MMAYTCMMKJYIAM-RUGRQLENSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N (1s,2r)-2-(tert-butylamino)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)[C@@H](C)NC(C)(C)C)=C1 TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-amino-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- BGOQGUHWXBGXJW-YOEHRIQHSA-N (6as,12br)-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridine-10,11-diol Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1CCC1=C2C=C(O)C(O)=C1 BGOQGUHWXBGXJW-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- MTTUMRIEUVCVNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,9-tetrahydrocarbazol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(=O)C2 MTTUMRIEUVCVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=CN(C)N=1 NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROYXOXXNKCIDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 XROYXOXXNKCIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCAFKJJCFELHM-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=N1 LGCAFKJJCFELHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methyl-1-piperidinyl)-1-butanone Chemical compound C1CC(C)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJUKPTWMGHYFL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCOCC1 SPJUKPTWMGHYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNOBRTYKCVRJN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-bromopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(Br)=CN1CC1=CC=CC=C1 NYNOBRTYKCVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde Chemical group C1=C(C=O)C=CC2=NSN=C21 GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQCGOMSKOHLMD-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 WGQCGOMSKOHLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethylidene)propanedinitrile Chemical compound COC(C)=C(C#N)C#N LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGVMJXAZRCTRU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyrimidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CC=N1 XLGVMJXAZRCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWOFXAPUNJIHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=NC=CC(C=O)=N1 AAWOFXAPUNJIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIRRJFTJMFMSM-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound COC=C(C#N)C#N PPIRRJFTJMFMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 2-[(3e)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C/1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C\1C LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKWDDSLMBHIFT-WKIKZPBSSA-N 2-[4-[(3z)-3-[2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethyl decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 UIKWDDSLMBHIFT-WKIKZPBSSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical group ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRPHASLIZOEBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CC=C1C=O JHRPHASLIZOEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JOSXKPZXMVHRKU-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC(C(=O)O)=CC=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JOSXKPZXMVHRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1C=CNC=1 FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLAFZNIRAPTBK-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CN=C1C=O NLLAFZNIRAPTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHPZVWSPSNAJX-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=C2NC(C=O)=NC2=C1 AYHPZVWSPSNAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCC(F)(F)CC1 XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPINDKIWMCRNX-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1CCCC2=C(C=O)C=NN21 CSPINDKIWMCRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 4-cyano-n-[(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C([C@@H](C)N1CCN(CC1)C=1C=2OCCOC=2C=CC=1)N(C=1N=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-bromophenol Chemical compound NOCC1=CC=C(Br)C(O)=C1 QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEVTFCVHHTSSZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NN(CC(F)(F)F)C=1N WHEVTFCVHHTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYAZOGUWFIFLN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1CCC(F)(F)CC1 PSYAZOGUWFIFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFSPRQTWLIERI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4,4-difluorocyclohexyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCC(F)(F)CC1 DZFSPRQTWLIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPNYNSSLRKJHT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(oxan-4-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1CCOCC1 UMPNYNSSLRKJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDXSBBYUMEEQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(oxan-4-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCOCC1 KKKDXSBBYUMEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBYWKZNMQBSCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(thian-4-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1CCSCC1 UKBYWKZNMQBSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRBWJZUEGPDLZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentyl-3-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(N)=O)C(C)=NN1C1CCCC1 ZYRBWJZUEGPDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRJKLZIXFHNLHX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical group CCN1N=CC(C(N)=O)=C1N DRJKLZIXFHNLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVULHLHSPSKVOQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1-(oxan-4-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1CCOCC1 HVULHLHSPSKVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGKZDPIWAKVLH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=C(C=O)C2=CC(OC)=CC=C21 PDGKZDPIWAKVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUGUMOVYNSGEW-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxyamoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC(O)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 MEUGUMOVYNSGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWGJARCWCGWJW-UHFFFAOYSA-N 8-fluoroquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)N=C2C(F)=CC=CC2=C1 IVWGJARCWCGWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- PSCDIUZPNUZJSG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CCCCCCCCCCC)=NC1=CC1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2NC=CC=2)N1 Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCCCC)=NC1=CC1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2NC=CC=2)N1 PSCDIUZPNUZJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081642 CA 074 methyl ester Proteins 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- YAORIDZYZDUZCM-UHFFFAOYSA-N Cirazoline Chemical compound N=1CCNC=1COC1=CC=CC=C1C1CC1 YAORIDZYZDUZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029368 Cytochrome P450 2C18 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N Deoxyvasicinone Natural products C1=CC=C2C(=O)N(CCC3)C3=NC2=C1 VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001117256 Drosophila melanogaster High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Proteins 0.000 description 1
- 101100012466 Drosophila melanogaster Sras gene Proteins 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- MBHNWCYEGXQEIT-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MBHNWCYEGXQEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000919360 Homo sapiens Cytochrome P450 2C18 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N Ladostigil Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=C2CC[C@@H](NCC#C)C2=C1 LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100402536 Rattus norvegicus Mrgpra gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087094 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) REE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018642 Semantic dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 206010057268 Spinal cord paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1s)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N [(3as,8bs)-3,4,8b-trimethyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-ium-7-yl] n-methylcarbamate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N amineptine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N aptiganel Chemical compound CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001180 aptiganel Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950005776 arundic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N befloxatone Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229950000017 befloxatone Drugs 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N benzatropine mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[NH+]2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229950003745 benzfetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024774 benztropine mesylate Drugs 0.000 description 1
- HENULXHCQCKYIE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC1CNCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HENULXHCQCKYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- OXKRFEWMSWPKKV-RXVVDRJESA-N bradanicline Chemical compound C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@@H]1NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)C1=CC=CN=C1 OXKRFEWMSWPKKV-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZANHPQJIQFAX-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N=NC(C=O)=CC2=C1 IVZANHPQJIQFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008137 cirazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- HQFQTTNMBUPQAY-UHFFFAOYSA-N cyclobutylhydrazine Chemical compound NNC1CCC1 HQFQTTNMBUPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine Chemical compound NNC1CCCC1 NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229950009055 disufenton Drugs 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- 229950004685 eprodisate Drugs 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZKJRUVEPWKLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(CC(F)(F)F)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 DXZKJRUVEPWKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIVVBIUXVKZDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(trifluoromethyl)pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 SJIVVBIUXVKZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950005000 gavestinel Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-methoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NN HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L iron(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Fe+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229950008812 ladostigil Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229950007396 lecozotan Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N mesembrine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@]1(CCC(=O)C2)[C@@H]2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N mesembrine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CCC(=O)C2)C2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003663 metaraminol Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DMMZYYLXAGRBDO-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(F)(F)F DMMZYYLXAGRBDO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YVOAQDZUARKSRL-SNAWJCMRSA-N methyl (e)-4-methylpent-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(C)C YVOAQDZUARKSRL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- CBCRVZGCRHFMSL-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-5,5,5-trifluoropent-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CC(F)(F)F CBCRVZGCRHFMSL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GDWFCUOFVSNTTG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical group C1C(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC=C1 GDWFCUOFVSNTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XGWSRLSPWIEMLQ-YTFOTSKYSA-N methyl n-({(2s,3s)-3-[(propylamino)carbonyl]oxiran-2-yl}carbonyl)-l-isoleucyl-l-prolinate Chemical compound CCCNC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@H](C(=O)OC)CCC1 XGWSRLSPWIEMLQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229950006793 metitepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010068982 microplasmin Proteins 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N n-tert-butyl-1-(2,4-disulfophenyl)methanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMXVPHSHKFQSHM-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1CCOCC1 CMXVPHSHKFQSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N pbt2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(CN(C)C)=CC=C21 YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960001847 physostigmine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N piclozotan Chemical compound ClC1=COC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=N1 URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002181 piclozotan Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000753 pipradrol Drugs 0.000 description 1
- XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N pipradrol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCCCN1 XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N pozanicline Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC[C@H]1NCCC1 YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DWEQWXSKOHHBNT-SAPNQHFASA-N progabide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(/NCCCC(=O)N)=C1/C=C(F)C=CC1=O DWEQWXSKOHHBNT-SAPNQHFASA-N 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS(O)(=O)=O MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEGOMKCYWLUVKT-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=NC2=N1 YEGOMKCYWLUVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- BNEVFKZLYCGDFG-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-carbaldehyde Chemical group C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=N1 BNEVFKZLYCGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CN=C21 SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M scopolamine methobromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M sodium;3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 GRSDSTMFQHAESM-UHDJGPCESA-M 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950005628 tarenflurbil Drugs 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000006407 thiazinanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950003899 tofimilast Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010084171 vanutide cridificar Proteins 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- CKWXDLJHOHJWOX-UHFFFAOYSA-N voacangine hydroxyindolenine Natural products CCC1CC2N3CCC4(O)C(=Nc5ccc(OC)cc45)C2(CC1C3)C(=O)OC CKWXDLJHOHJWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N α-difluoromethyl-dopa Chemical compound FC(F)[C@](C(O)=O)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
В изобретении предложены РDЕ9-ингибирующие соединения формулы (I)и их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, Rи Rявляются такими, как определено в данном изобретении. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и их применения в лечении нейродегенеративных и когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения.
Description
Это изобретение относится к серии новых соединений, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 9 (РЭЕ9). Более конкретно, изобретение относится к соединениям пиразоло[3,4-б]пиримидинона для применения в лечении и предупреждении нейродегенеративных заболеваний и других заболеваний и расстройств, находящихся под влиянием модуляции РЭЕ9.
Предшествующий уровень техники
Циклические нуклеотиды циклический гуанозинмонофосфат (сСМР) и циклический аденозинмонофосфат (сАМР) являются важными вторичными мессенджерами и, таким образом, играют центральную роль в контроле и регуляции множества клеточных событий, и физиологических, и патофизиологических, в широком спектре органов.
Циклический СМР образуется из СТР (гуанозинтрифосфат) посредством каталитической реакции гуанилилциклазы (ОС), которая активируется оксидом азота (N0). Циклический СМР, в свою очередь, активирует СМР-зависимые протеинкиназы (сСК), которые опосредуют локализованную и общую передачу сигналов. Разнообразие физиологических процессов в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах контролируется с помощью ΝΟ/сСМР пути, включая проводимость ионных каналов, гликогенолиз, клеточный апоптоз и расслабление гладких мышц. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к расширению кровеносных сосудов и увеличению кровотока.
Семейство ферментов фосфодиэстераз (РЭЕ) гидролизует сСМР и сАМР. Фермент РЭЕ9 был идентифицирован в качестве нового члена семейства РЭЕ, который селективно гидролизует сСМР до сАМР. См. Р18Йег е! а1., I. ΒίοΙ. Сйеш., 273 (25), 15559-15564 (1998). Как было обнаружено, РЭЕ9 присутствует в различных тканях человека, а именно в яичках, головном мозге, тонкой кишке, скелетных мышцах, сердце, легких, вилочковой железе и селезенке, а также в гладкомышечных клетках в человеческой сосудистой системе различных тканей.
Недавние исследования непосредственно связали дисфункцию ΝΟ/сСМР/сСК сигнального пути с болезнью Альцгеймера. Например, было показано, что нарушение долговременной потенциации (БТР), физиологического коррелята обучения и памяти, β-амилоидным пептидом является результатом дисфункции ΝΟ/сСМР сигнального пути. Ри//о е! а1., I. №игозс1, 25 (29):6887-6897 (2005). Более того, у крыс, демонстрирующих дефициты в тестах на запоминание вследствие истощения ацетилхолинэстеразы переднего мозга (которая ассоциирована с болезнью Альцгеймера), введение миметика оксида азота повышало активность СС и уменьшало когнитивные дефициты в тестах на запоминание. Вепией е! а1., №игорзусйорйагшасо1оду, 32:505-513 (2007). Поэтому полагают, что терапевтические агенты, способные усиливать ССЖО/сСМР/сСК сигнальный каскад, могут быть полезными в качестве нового подхода к лечению болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств.
Путем уменьшения или предотвращения гидролиза сСМР, осуществляемого РЭЕ9, ингибиторы РЭЕ9 повышают внутриклеточный уровень сСМР, таким образом усиливая и пролонгируя его эффекты. Было обнаружено, что увеличение концентрации сСМР у крыс приводит к улучшению в обучении и памяти в социальных тестах и тестах на узнавание объектов. См., например, Воезз е! а1., №игорйагшасо1оду, 47:1081-1092 (2004). Было показано, что ингибирование РЭЕ9 увеличивает БТР. Иепбпх, ВМС Рйагшасо1., 5 (8ирр 1): 55 (2005).
Соответственно, существует потребность в ингибиторах РЭЕ9, которые являются эффективными в лечении состояний, которые можно регулировать или нормализовать путем ингибирования РЭЕ9.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
и их фармацевтически приемлемым солям, где К, К1, К2 и К3 являются такими, как определено в данной заявке.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель, и возможно дополнительно содержащим второй фармацевтический агент.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования РЭЕ9 у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, включающему стадию введения указанному млекопитающему РЭЕ9ингибирующего количества а) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; или б)
- 1 016510 фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу стимуляции восстановления нервов у млекопитающего, нуждающегося в таком восстановлении нервов, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится также к способу ослабления когнитивных расстройств и лечения когнитивных нарушений у млекопитающего, нуждающегося в таком улучшении или лечении, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
С вышеупомянутыми и другими преимуществами и признаками изобретения, которые станут очевидны в дальнейшем, природа изобретения может быть яснее понята посредством ссылки на следующее подробное описание изобретения и прилагаемую форму изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает новые селективные ингибиторы ΡΌΕ9 формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где
К выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галогено и (С1-С4)галогеноалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеноалкила и циклопропила;
К2 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1С6)галогеноалкила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, и ЕК5, где указанный гетероарил возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и (С1С4)галогеноалкила;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С3С6)циклоалкила и (С1-С4)галогеноалкила;
Е выбран из группы, состоящей из -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -С(О)-;
К5 выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилокси и гетероарила, каждый из которых возможно может быть замещен одним-тремя заместителями, где такие заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2С4)алкинила, (С1-С4)гидроксиалкила, (С1-С4)галогеноалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеноалкокси, (С3-С8)циклоалкила, галогено, циано, фенила, морфолинила, (С1-С4)алкиламино, пиразолила, триазолила и имидазолила.
Предпочтительно К выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, трифторэтила, циклобутила, циклопентила, дифторциклогексила, метоксифенила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила;
К1 представляет собой водород или метил;
К2 представляет собой метил, трифторэтил, трифторбутил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил или ЕК5;
К3 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил или циклопропил;
Е представляет собой -СН2- или -С(О)- и
К5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного циклопентила, морфолинила, фенила, нафтила, бензилокси, пиримидинила, пиридинила, хинолинила, хиноксалинила, пиразинила, пиразолила, бензимидазолила, циннолинила, нафтиридинила, пиридо[2,3-Ь]пиразинила, имидазо[4,5с]пиридинила, бензотиадиазолила, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинила, дигидробензодиоксинила, имидазолила, дигидробензофуранила, триазолила, оксазолила, изоксазолила, бензодиоксинила, тиазоли
- 2 016510 ла, имидазо [1,2-а] пиридинила, тетрагидробензотиазолила, дигидробензоксазинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиразоло[1,5-а]азепинила и дигидропирроло[1,2-Ь]пиразолила.
Более предпочтительно Я выбран из группы, состоящей из изопропила, циклобутила, циклопентила и тетрагидро-2Н-пиранила; Я1 представляет собой водород; Я2 представляет собой ЕЯ5; Я3 представляет собой метил или этил; Е представляет собой -СН2- и Я5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила, пиразин-2-ила и 5-метилпиразин-2-ила.
В других предпочтительных воплощениях соединение представляет собой:
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(2-метоксифенил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-он;
6-[(38,48)1-бензил-4-метилпирролидин-3 -ил] -1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -пиримидин-2-илпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензоил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[3 -(трифторметил)бензил]пирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-4-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-{ [6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]метил}пирролидин-3 -ил]-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(пиримидин-5-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1,4-диметилпирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-8-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-3 -илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-изопропилпирролидин-3 -ил] -1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-3-метил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(38,4 8)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5 -дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(2-фенилэтил)пирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4
- 3 016510
й]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-циклопропилпирролидин-3 -ил] -1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-он;
6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хинолин-3 -илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло |3.4-ά| пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3 8,48)-4-метил-1 -(хинолин-3-илметил)пирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-он;
6-[(38,48)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-(1 -бензилпирролидин-3 -ил)-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-4-этил-1 -(хинолин-3 -илметил)пирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-{(3,4-транс)-4-этил-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-4-этил-1 -(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(38,48)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(38,4§)-4-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3 8,48)-4-метил-1-[(1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(38,48)-1-(циннолин-3-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(хиноксалин-6-илметил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(38,48)-1-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метил}-4-метилпирролидин-3-ил] -
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-циклопропил- 1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил] пирролидин-3 -ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3.4-транс)-4-циклопропил-1-метилпирролидин-3-ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-этил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-{(3,4-транс)-4-этил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
- 4 016510
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(4,4-дифторциклогексил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3 §,4§)-4-метил-1 -(1,5-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3 §,4§)-4-метил-1 -(1,8-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[38,48)-4-метил-1-(хинолин-4-илметил)пирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-[(3 §,4§)-4-метил-1 -(пиридо [2,3-Ь]пиразин-8-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-{(3,4-транс)- 1-[(6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3,4-транс)-1-[(8-фторхинолин-2-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1-изопропил-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-изопропил-6-{(у)-1-[(6-метоксихинолин-4-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклобутил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3,4-транс)-4-этил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-1-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1-(хинолин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклобутил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1-(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1 -(хинолин-4-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1 -(пиридин-2-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
- 5 016510
6-{(3§,48)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1.5- дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] ииримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] ииримидин-4-он;
6-[(3§,48)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
3-метил-6-[(38,48)-4-метил-1 -(ииридин-3 -илметил)иирролидин-3 -ил]-1 -(тетрагидро-2Н-ииран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
3-метил-6-{(3§,48)-4-метил-1-[(2-метилииримидин-5-ил)метил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(38,48)-1-[(6-метоксиииридин-3 -ил)метил]-4-метилиирролидин-3 -ил}-3-метил-1 -(тетрагидро-2Нииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(3§,48)-4-метил-1-[(6-метилииридин-2-ил)метил]иирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,48)-1-(4-фторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,48)-1-(2-фторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(3§,48)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1.5- дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,48)-1-(2,4-дифторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(4-метоксибензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-бензил-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-тиоииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(2-метоксибензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-1-(3-метоксибензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(3§,48)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,48)-1-(2,6-дифторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-этил-1-[(5-метилииразин-2-ил)метил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-{(3§,4§)-4-этил-1-[(6-метоксиииридин-3-ил)метил]иирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-этил-1-(ииридин-2-илметил)иирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-этил-1-(хиноксадин-2-илкарбонил)иирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3§,4§)-4-метил-1-(ииримидин-2-илметил)иирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
2- ({(3§,4§)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-45-дигидро-1Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-6-ил]иирролидин-1 -ил}метил)бензонитрил;
3- ({(3§,4§)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-45-дигидро-1Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-6-ил]иирролидин-1 -ил}метил)бензонитрил;
4- ({(3§,4§)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-45-дигидро-1Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-6-ил]иирролидин-1-ил}метил)бензонитрил;
1-циклоиентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[3-(1Н-ииразол-1-ил)бензил]иирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
1-циклоиентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилииридин-4-ил)метил]иирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(2-хлор-6-фторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-циклоиентил-1,5-дигидро-4Нииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
1-циклоиентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-диметилбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
1-циклоиентил-6-{(3,4-транс)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-4-метилиирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
1-циклоиентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2-этоксиииридин-3-ил)метил]-4-метилиирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он;
- 6 016510
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-4-метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[4-(1Н-имидазол-1 -ил)бензил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-метокси-3-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3 -дигидро -1 -бензофуран-7-илметил)-4-метилпирролидин-3 -ил]-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3 -дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5 -дигидро -4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(5-фтор-2-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-4-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-4-метилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-{ [6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил]метил}пирролидин-3ил]- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(4-метилбензил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(2-нафтилметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-этоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-метокси-4-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(1-нафтилметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-4-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5-диметоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-6-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)-4-метилпирролидин-3 ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4-диметилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-к] пиримидин-4-он;
- 7 016510
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5-диметоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-этоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(4-хлор-2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
3-{[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1-ил]метил}бензонитрил;
1- циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
2- {[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1-ил]метил}бензонитрил;
6-[(3,4-транс)-1-(3 -хлор-4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[4-(дифторметокси)бензил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(3 -метилбензил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5-диметилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(3 -хлор-2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(1,3-тиазол-2-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-2-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2-этилпиримидин-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-изопропилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[( 1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(изоксазол-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-этоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-{ [6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-3-ил]метил}-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4-диметоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(2-метилбензил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-изопропоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(циннолин-3 -илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
- 8 016510
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[3-(дифторметокси)бензил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-фтор-3-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензил] пирролидин-3 -ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2,7-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло |3.4-ά| пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-изопропоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-{ [2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-4-ил]метил}-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(4.5.6.7 -тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(мезитилметил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
4-{[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4.5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1-ил]метил}бензонитрил;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-5-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6-диметилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил]-4-метилпирролидин-
3-ил }-1,5-дигидро -4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4 -он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5-диметилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4-диметилбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(3 -фенилпропил)пирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензил]пирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(4,4,4-трифторбутил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(циклопентилметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
6-{(3,4-транс)-1-[2-(бензилокси)этил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-он;
- 9 016510
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а]азепин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3 -дигидро -1 -бензофуран-5 -илметил)-4-метилпирролидин-3 -ил]-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-метокси-5-метилбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] - 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(2-хлорбензил)-4-метилпирролидин-3 -ил] -1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
6-[(3,4-транс)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-пропилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[2-(трифторметокси)бензил]пирролидин-3 -ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пирролидин-3 -ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он;
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он или
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-илметил)-4-метилпирролидин-3 -ил] -1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Как было неожиданно обнаружено, соединения по изобретению демонстрируют фармакологическую активность, включающую селективное ингибирование ΡΌΕ9, что делает их подходящими для лечения, предупреждения и/или контроля в условиях лечения, которые можно регулировать или нормализовать путем ингибирования ΡΌΕ9.
Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть названы согласно номенклатурным системам ЮТАС (Международный союз теоретической и прикладной химии от англ. 1п1егпа1юпа1 υηίοη 1ог Риге апб Аррйеб СТепщЦу) или СА8 (Химическая реферативная служба от англ. Сйет1еа1 АЬ81гае18 8егу1ее, Со1итЬи8, ОН).
Определения
Некоторые термины, используемые в данном описании, обычно определяют следующим образом.
Содержание атомов углерода в различных углеводород-содержащих группировках в данной заявке может быть обозначено префиксом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода в группировке. Таким образом, например, (С1-С6)алкил относится к алкильной группе из 1-6 атомов углерода включительно.
Термин алкокси относится к прямому или разветвленному, одновалентному, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, связанному с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре. Примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и тому подобное.
Термин алкил означает насыщенный одновалентный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и тому подобное.
Термин алкенил означает частично ненасыщенный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил (также известный как винил), аллил, 1-пропенил, изопропенил, н-бутенил, нпентенил и тому подобное. Термин алкенил охватывает радикалы, имеющие цис и транс ориентации, или, альтернативно, Ζ и Ε ориентации.
Термин алкинил означает частично ненасыщенный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают в себя 1-пропинил, 2-пропинил (также известный как пропаргил), 1-бутинил, 2-бутинил, 1пентинил и тому подобное.
- 10 016510
Термин арил означает моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, например, антраценил, бензил, флуоренил, инденил, нафтил, фенантренил, фенил и тому подобное. Также подразумевается, что термин арил включает в себя частично гидрированные производные таких кольцевых систем, например 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Термин арилокси означает арильный радикал, связанный с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре, такой как бензилокси.
Термин циклоалкил означает насыщенную моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Термин галоген или галогено означает атомы и радикалы хлора, брома, фтора и йода.
Термин галогеноалкил относится к алкильному или циклоалкильному заместителю, где по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Там, где более чем один атом водорода замещен галогеном, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеноалкильных радикалов включают в себя трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-бромэтил и тому подобное.
Термин галогеноалкокси относится к алкокси-радикалу, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Там, где более чем один атом водорода замещен галогеном, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеноалкокси-радикалов включают в себя дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлорметокси, бромметокси и тому подобное.
Термин гетероарил, как использовано в данной заявке, включает в себя гетероциклические ненасыщенные кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными.
Гетероарильные радикалы могут быть связаны через атом углерода или гетероатом. Также подразумевается, что термин гетероарил включают в себя частично гидрированные производные таких кольцевых систем. Примеры гетероарильных групп включают в себя фуранил (также известный как фурил), имидазолинил, имидазолил (также известный как 1,3-диазолил), индолил, оксадиазолил, оксазинил, оксазолил, изоксазолил, пиранил, пиразинил (также известный как 1,4-диазинил), пиразолил (также известный как 1,2-диазолил), пиразолинил, пиразил, пиридазинил (также известный как 1,2диазинил), пиридил (также известный как пиридинил), пиримидинил (также известный как 1,3диазинил и пиримидил), пирролил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиатриазолил, тиазолил, изотиазолил, тиенил, тиофуранил (также известный как тиофенил), тиопиранил, триазинил, триазолил и тому подобное. Термин гетероарил также охватывает радикалы, в которых 2 или 3 кольца конденсированы вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве кольцевого атома, включая радикалы, где (а) гетероциклоалкильное кольцо конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом, или (б) циклоалкильное кольцо конденсировано с гетероарильным кольцом. Примеры 2конденсированных кольцевых гетероарилов включают в себя бензодиоксинил, дигидробензодиоксинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензотиадиазолил, тетрагидробензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил (также известный как бензотиофенил, тионафтенил и бензотиофуранил), бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензоксазолил, хроманил, изохроманил, хроменил, циннолинил (также известный как 1,2-бензодиазинил), имидазопиридинил (например, имидазо [1,2-а] пиридинил или имидазо [4,5-с] пиридинил), индазолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, оксатиолопирролил, птеридинил, фталазинил, пуринил (также известный как имидазо [4,5-к]пиримидинил), пиранопирролил, пиразолоазепинил, тетрагидропиразолоазепинил (например, тетрагидропиразоло[1,5-а]азепинил), пиразолопиридинил, тетрагидропиразолопиридинил (например, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил), пиразолопиримидинил (например, пиразоло[3,4-к]пиримидинил), пиридопиразинил (например, пиридо [2,3-Ь]пиразинил), пиридопиридинил, пирролопиразолил, дигидропирролопиразолил (например, дигидропирроло[1,2-Ь]пиразолил), хиназолинил (также известный как 1,3-бензодиазинил), хинолинил (также известный как 1-бензазинил), изохинолинил (также известный как 2-бензазинил), хинолизинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, дитианафталинил, тиенофуранил (например, тиено[3,2-Ь]фуранил) и тому подобное.
Примеры 3-конденсированных кольцевых гетероарилов включают в себя акридинил, диазаантрил, триазафенантрен, карбазолил, карболинил, фуроциннолинил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, тиантренил, ксантенил и тому подобное.
Термин гетероциклоалкил означает насыщенную моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода замещен гетероатомом, таким как азот, кислород или сера. Если гетероцикл содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклоалкильные радикалы могут быть связаны через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя азетидинил, диоксациклогексил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолиди
- 11 016510 нил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиазанил и тому подобное.
Циклическая группа может быть связана с другой группой более чем одним способом. Если не определено ни одного конкретного положения связи, то подразумеваются все возможные положения. Например, термин пиридил включает в себя 2-, 3- или 4-пиридил (2-, 3-, или 4-пиридинил).
Термин млекопитающее означает животных, включающих, например, собак, кошек, коров, овец, коз, лошадей и людей. Предпочтительные млекопитающие включают в себя людей.
Термин оксо означает карбонильную группу, образованную комбинацией атома углерода и атома кислорода.
Термин пациент включает в себя как пациентов людей, так и пациентов, не являющихся людьми.
Фраза фармацевтически приемлемый означает, что указанный носитель, растворитель, разбавитель и/или соль обычно химически и/или физически совместимы с другими ингредиентами, входящими в препарат, и физиологически совместимы с их реципиентом.
Термин соли относится как к органическим, так и к неорганическим солям соединения формулы (I). Такие соли могут быть получены ίη зйи во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно путем обработки соединения, пролекарства или стереоизомера формулы (I) подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образованной таким образом соли. Репрезентативные анионные соли включают в себя соли гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобные. Репрезентативные катионные соли включают в себя соли натрия, калия, кальция и магния и тому подобные. См. обычно, например, Веще. е1 а1., 1. Рйатш. 8οί., 66, 1-19 (1977).
Соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осадить из раствора и собрать путем фильтрации или можно извлечь путем выпаривания растворителя.
Термин радикал означает группу атомов, которая ведет себя как один реагент в химической реакции, например, органический радикал представляет собой группу атомов, которая придает характерные свойства соединению, содержащему ее, или которая остается неизменной в течение ряда реакций или превращений.
Символ - означает ковалентную связь.
Фраза реакционно-инертный растворитель или инертный растворитель относится к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами способом, который неблагоприятно влияет на их желаемые свойства.
Термины лечить, проводить лечение, которого лечат или лечение, как использовано в данной заявке, включают в себя превентивные (например, профилактические), паллиативные или куративные применения или результаты.
Соединения формулы (I) могут содержать ассимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Специалистам в данной области будет понятно, что если не указано иное, то все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры и их рацемические смеси) описанных новых соединений и промежуточных соединений, проиллюстрированных и/или указанных в данной заявке, находятся в объеме заявленного изобретения. Кроме того, если не указано иное, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Предпочтительным является (38,48)-энантиомер основной пирролидинильной конфигурации.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании из физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных обычным специалистам в данной области, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, со спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров до соответствующих чистых энантиомеров. Дополнительные способы включают в себя разделение рацемических смесей с использованием хиральных солей, а также хиральную хроматографию.
Специалистам в данной области также будет известно, что соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической форме в виде гидратов, где молекулы воды включены в их кристаллическую структуру, и в виде сольватов, где молекулы растворителя включены в них. Все такие гидратные и сольватные формы считаются частью данного изобретения.
Практикующим специалистам будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомерных изомеров, т.е. что между двумя изомерами, которые находятся в быстром равновесии друг с другом, существует равновесие. Общим примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, например,
- 12 016510
О О η
Степень, в которой один таутомер присутствует относительно другого, зависит от различных факторов, включая картину замещения и тип растворителя. Другие примеры в соответствии с настоящим изобретением будут известны специалистам в данной области. Все таутомерные формы формулы (I) включены в объем изобретения, если не указано иное.
Настоящее изобретение также включает пролекарства соединений по изобретению. Термин пролекарство относится к предшественнику лекарственного средства, который, после введения, высвобождает указанное лекарственное средство ίπ νίνο химическим или физиологическим способом (например, после приведения к физиологическому рН или посредством ферментативной активности). Пролекарство может быть само по себе биологически активным или может быть превращено в биологически активное соединение (например, посредством метаболизма или гидролиза) во время его присутствия в организме. Обсуждение получения и применения пролекарств представлено в ЫдиеЫ & 81е11а, Ргойгидз аз Νονοί ОеНтегу 8у8!еш8, Уо1.14 о£ Ле А.С.8. Зушрозшш 8епез, и в ΒίοΓονοΓδίόίο Сагпегз ίπ Игид Ое81дп, ей. Ей^агй Β. Косйе, Лшепеап Рйагшаееийеа1 Л88ое1айоп апй Регдашоп Ргезз, 1987. Все пролекарства различных соединений формулы (I) находятся в объеме настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения формулы (I), которые идентичны соединениям, перечисленным в данной заявке, за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы и массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О,31Р, 32Р, 358, 18Г и 3бС1, соответственно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения.
Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I), например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются полезными в тестах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Третированные, т. е. 3Н, и 14С изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и возможности обнаружения. Более того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, например 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличенное время полувыведения ίπ νίνΌ или уменьшенные требования к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обычно могут быть получены путем осуществления методик, аналогичных методикам, раскрытым в Схемах и/или в Примерах ниже, путем замещения немеченного изотопом реагента на легко доступный изотопно-меченный реагент.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли соединения и возможно фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция содержит количество, эффективное для ингибирования фермента РИЕ9 у млекопитающего. В другом предпочтительном воплощении млекопитающим является человек.
Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения-ингибитора РИЕ9, как предложено в формуле (I), и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно, в раздельных лекарственных формах или объединенными в одну лекарственную форму. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль данного соединения; (б) второго фармацевтически активного агента и (в) фармацевтически приемлемого носителя, растворителя или разбавителя.
Различные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для применения в сочетании с соединениями формулы (I), в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения:
(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (Е2020, АК1СЕРТ, МЕМАС), физостигмина салицилат (АКПЫКШМ), физостигмина сульфат (Е8ЕКINЕ), метрифонат, неостигмин, пиридостигмин (МЕ8ТШОЩ, амбеноний (МУТЕБА8Е), демаркарий, ИеЫо992 (также известный как ΖΤ-1), ривастигмин (ЕХЕБОЩ, ладостигил (также известный как ТУ3326), NР-03б1, галантамина гидробромид (ΚΑΖА1)¥\Е, ΚΙΜΓΝΥΕ, МУАБШ), такрин (СОСАТ.Х), велнакрина малеат, мемокин, гуперзин А (НИР-А), фенсерин и эдрофоний (Τ.ΝΙ.()Ν, ТЕ^ГБОЩ;
- 13 016510 (2) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Λβι_ι5, сопряженный с пан НЬА ΌΚ-связывающим эпитопом (ΡΑΌΚΕ), АСС-001, АС1-01, АС1-24, ΑΝ-1792, АШйоре ΑΌ-01, САО106 И У-950;
(3) антитела к амилоиду-β (или его фрагемнтам), такие как бапинеузумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002, АС1-01-АЙ7, ВА^2401, внутривенные 1д (6АММА6АК0), БУ2062430 (гуманизированное т266), ΡΡ-04360365 (также известное как КН-1219), КН-66, К-1450, АСИ-5А5, йиС091, и антитела, раскрытые в международных патентных публикациях №№ ^004/032868, \УО05/025616. №006/036291, №006/069081, №006/118959, в патентных публикациях США №№ И82003/0073655, И82004/0192898, И82005/0048049, И82005/0019328, в европейских патентных публикациях №№ ЕР0994728 и 1257584 и в патенте США № 5750349;
(4) амилоид-снижающие или -ингибирующие агенты (включая агенты, которые уменьшают накопление и фибриллизацию), такие как биснорцимсерин (также известный как ВNС), пиоглитазодин, РВТ2, флурбипрофен (А№АШ, ΡΚ0ΒΕΝ) и его К-энантиомер таренфлурбил (также известный как МРС-7869; ЕЬиКЕА^, нитрофлурбипрофен, фенопрофен (ΕΕΝ0ΡΚ0Ν, NΑ^ЕОN), ибупрофен (АОУ1Ь, Μ0ΤΚΙΝ, ΝυΚ0ΕΕΝ), ибупрофена лизинат, меклофенамовая кислота, меклофенамат натрия (МЕСЬ0МЕ№), индометацин (ΙΝΏ0ΟΝ), диклофенак натрия (У0ЬТАКЕ^, диклофенак калия, сулиндак (СЕ1И0К1Е), сулиндака сульфид, дифлунизал (Ό0Ε0ΒΙΌ), напроксен (ЫАРК08¥К), напроксен натрия (ΑNΑΡКОX, АЬЕУЕ), инсулин-разрушающий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингкобилоба Е6Ь761 (Κ0ΚΑ.Ν, ΤΈΒ0ΝΙΝ), трамипрозат (Ν^758, СЕКЕВШЬ, АЕ/НЕМЕ!)), эпродисат (Ν^503, ΕΙВКШЬЕХ, ШАСТА), соединение № (3,5-бис(4-нитрофенокси)бензойная кислота), Ν6Χ-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (ХЕР)), сциллоинозитол (также известный как сциллитол, ΗΕ-ΝΟΙΚΕΑ, А2Э-103), аторвастатин (ΕΙΡΙΤ0Κ), симвастатин (20С0К), КЬУЕЕ-(ЕЕХ)3 и ингибиторы КА6Е (рецептор конечных продуктов ускоренного гликозилирования);
(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как клонидин (СΑΤΑΡКΕ8), метараминол (АРАМШЕ), метилдопа (АБП0МЕТ, ^ОΡΑΜΕΤ, NОУОΜΕ^ОΡΑ), тизанидидин (ХАНАНЕ-ЕХ), фенилэфрин (также известный как неосинэфрин), метоксамин, циразолин, гуанфацин (ΙΝΤυΝΙν), лофексидин, ксилазин, модафинил (ΡΚ0νΙ6ΙΕ), адрафинил и армодафинил (ΝυνΙΟΙΕ);
(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол, эсмолол (ВКЕУШЕ0С), лабеталол (NОКм0^ΥNΕ, ТРАКВАТ^ окспренолол (ЬАКАС0К, ТКА8АС0К), пиндолол (УI8КΕN), пропанолол (ЕПОЕКАЕ), соталол (ВЕТАРАСЕ, 80ТАЬЕХ, 80ТАС0К), тимолол (Β^ОСΑ^КΕN, ΤIΜОΡΤIС), ацебутолол (8ЕСТКАЬ, Ρ^ΝΈ), надолол (С0К6АКЭ), метопролола тартрат (^ОΡКΕ88ОК), метопролола сукцинат (ΤОΡКО^-X^), атенолол (ΤΕNОКΜIN), бутоксамин и 8К 59230А (8аиой);
(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ЕБАШЕ, ΕN^ΕΡ). бутриптилин, бензтропина мезилат (С06ΕNΤIN), тригексифенидил (АКТАМЕ), дифенгидрамин (ΒΕNΑ^КΥ^), орфенадрин (NОКΕ^ΕX), гиосциамин, атропин (ΑΤКОΡΕN), скополамин (ΤКΑN8^ΕКΜ-8СОΡ), скополамина метилбромид (ΡΑКΜINΕ), дицикловерин (ΒΕNΤΥ^, ΒΥС^ОΜINΕ, ВШЕОТ, ^I^ОΜINΕ). толтеродин (ЭЕТК0Е), оксибутинин (^IΤКОΡΑN, ^ΥКINΕ^ ХЬ, 0ХУТК0Ь), пентиената бромид, пропантелин (ΡКО-ΒΑNΤНINΕ), циклизин, имипрамина гидрохлорид (ТОРКАШЬ), имипрамина малеат (δυКΜОNТШ), лофепрамин, дезипрамин (NОКΡКΑΜIN), доксепин ^ШЕОиАН ΖОNΑ^ОN). тримипрамин (8иКМ0№ПЕ) и гликопирролат (КОΒINυ^);
(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (ТЕ6КЕТ0Ь, САКВАТК0Ь), окскарбазепин (ΤКI^ΕΡΤΑ^), фенитоин натрия (ΡНΕNΥΤΕК), фосфенитоин (СЕКЕВУХ, ΡКО^I^ΑNΤIN), дивалпроекс натрия (^ΕΡΑКОΤΕ), габапентин (NΕυКОNΤIN), прегабалин (ЬУК1СА), топиримат (ТОРАМАХ), вальпроевая кислота (^ΕΡΑКΕNΕ), вальпроат натрия (^ΕΡΑСОN), 1-бензил-5-бромурацил, прогабид, бекламид и примидон (ΜΥδО^INΕ);
(9) антипсихотические средства, такие как лурасидодин (также известный как 8М-13496), арипипразол (АВЮЕУ), хлорпромазин (ΤНОКΑΖINΕ), галоперидол (НАБП0Е), флупентиксола деканоат (ЭЕΡIXО^, Е^υΑNXО^), резерпин (8ΕКΡ^ΑN), пимозид (ОКΑΡ), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин (СОΜΡКО), асенапин, локсапин (^ОXIΤΑNΕ), мезоридазин, молиндон (М0ΒΑN), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин (δΤΕ^ΑΖINΕ). клозапин (С^ОΖΑКI^), норклозапин (АСР-104), рисперидон (КI8ΡΕК^Α^), палиперидон (ГИНЕСА), мелперон, оланзапин (ΖΥΡКΕXΑ). кветиапин (8ЕК0риЕЬ), сертиндол, сульпирид (МЕКЕ8А, П06МАТУЕ, δ^ΡΙΉ^, амисульприд, зипрасидон (6Ε0^0N), блонансерин (^ОNΑδΕN) и бифепрунокс;
(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадепин (Е8С0К, МУАМБ), амлодипин (И0КУА8С, ΙδΉΝ, АМБ0ПГИ), фелодипин (Ρ^ΕN^I^), никардипин (СΑК^ΕNΕ), нифедипин (АЭАБАТ, ΡКОСΑК^IΑ), МЕМ 1003 и его родительское соединение нимодипин (NIΜОΤОΡ), нисолдипин ^БАК), нитрендипин, лацидипин (БАСШЬ, ΜОΤΕNδ), лерканидипин ^АМБР), дилтиазем (САКЭЕЕМ), верапамил (САБАН УЕКЕБАИ) и энекадин (также известный как Νδ-7);
(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон (ΤΑδΜΑК), энтакапон (ТОМТА^ и трополон;
(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как кофеин, фенметразин, фендиметразин,
- 14 016510 пемолин, фенкамфамин (ΟΤυΟΘΕΝΕΒΟΑΝ, КЕЛСИУЛН). фенетиллин (САРТАСОЫ), пипрадол (ΜΕΚΕΤΚΑΝ), деанол (также известный как диметиламиноэтанол), метилфенидат (ΌΑΥΤΚΑΝΑ), метилфенидата гидрохлорид (ΚΙΤΑΠΝ), дексметилфенидат (РОСАиН), амфетамин (один или в комбинации с другими стимуляторами ЦНС, например, ΑΌΌΕΚΑΕΕ (амфетамина аспартат, амфетамина сульфат, декстроамфетамина сахарат и декстроамфетамина сульфат)), декстроамфетамина сульфат (ΌΕΧΕΌΚΙΝΕ, ΌΕΧΤΚΟδΤΑΤ), метамфетамин (ΌΕδΟΧΥΝ), лисдексамфетамин (νΥνΑΝδΕ) и бензфетамин (Έ^ΡΕΧ):
(13) кортикостероиды, такие как преднизон (δΤΕΚΑΡΚΕΌ, ΌΕΕΤΑδΟΝΕ), преднизолон (ΡΚΕΕΟΝΕ), предизолона ацетат (ΟΜΝ^^Ώ, ΡΚΕΌ Μ^Ό, ΡΚΕΌ ΕΟΚΤΕ), преднизолона натрия фосфат (ΟΚΑΡΚΕΌ ΟΌΤ), метилпреднизолон (ΜΕΌΚΟΕ); метилпреднизолона ацетат (ΌΕΡΟ-ΜΕΌΚΟΕ) и метилпреднизолона натрия сукцинат (Α-ΜΕΤΗΑΡΚΕΌ, δΟΕυ-ΜΕΌΚΟΕ);
(14) агонисты дофаминовых рецепторов, такие как апоморфин (ΑΡΟΚΥΝ), бромокриптин (ΡΑΚΕΟΌΕΕ), каберголин (^ΟδΤINΕX), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопам ^ΟΒΕΟΡΑΜ), лисурид (ΠΟΡΕΙΏΝ), перголид (ΡΕΚΜΑΧ), пирибедил (ΤΚίνΑδΤΑΕ, ΤΚΑδΤΑΕ), прамипексол (ΜΣΚΑΡΕΧ), хинпирол, ропинирол (ΚΕρυ^) и ротиготин (ΝΕυΡΚΟ);
(15) антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как тетрабеназин (ΝΉΟΜΑΝ, ΧΕΝΑΖΓΝΕ), 7гидроксиамоксапин, дроперидол (^ΑΡδΕΝΕ, ΟΕ^ΟΕ, ΌΚΌΡΕΕΤΑΝ), домперидон ^ΟΉ^υΜ^ Ь741742, Ь-745870, раклоприд, 8СН-23390, экопипам, 8ΚΕ-83566 и метоклопрамид (ΚΕ6ΕΑΝ);
(16) ингибиторы обратного захвата дофамина, такие как номифензина малеат (ΜΕΚΙΤΑΕ), ваноксерин (также известный как СВК-12909) и его деканоатный сложный эфир ΌΒΕ-583, и аминептин;
(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ΟΑΒΑ), такие как баклофен (ΕΙΟΚΕδΑΕ, ΚΕΜδΤΚΟ), пентобарбитал (ΝΕΜΒυΤΑΕ), прогабид (6ΑΒΚΕΝΕ) и клометиазол;
(18) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; СΟΡΑΧΟΝΕ), ΜΒΡ-8298 (пептид синтетического основного белка миелина), диметилфумарат, финголимод (также известный как ΕΤΥ720), рохинимекс (^INΟΜI^Ε), лахинимод (также известный как ΑΒΚ-215062 и δΑΚ-Μδ), АВТ-874 (человеческое антитело анти-Ш-П), ритуксимаб (ΚΙΤΕΧΑΝ), алемтузумаб (САМРАТН), даклизумаб (ΖΕΝΑΡΑΧ) и натализумаб (ΤΥδΑΒΒ!);
(19) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (ΤΚΕΧΑΕΕ, ΚΗΕυΜΑΤΚΕΧ), митоксантрон (ΝΟνΑΝΤΚΟΝΕ), микофенолат мофетил (СΕ^^СΕΡΤ), микофенолат натрия (ΜΥΕΟΕΤΚ'.’), азатиоприн (ΑΖΑδΑΝ, [ΜυΚΑΝ), меркаптопурин (ΡυΚ[-ΝΕΤΗΟΕ), циклофосфамид ^.ΎΤΟΧΑΝ), хлорамбуцил (ΕΕυΚΕΚΑΝ), кладрибин (ΕΕυδΤΑΤΓΝ, ΜΥΕΓΝΑΧ), альфа-фетопротеин, этанерцепт (ΕΝΒΚΕΕ) и 4бензилокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил)-2,2'-би-1Н-пиррол (также известный как ΡΝυ156804);
(20) интерфероны, включая интерферон бета-1а (ΑνΟΝΕΧ, ΚΕΜΕ) и интерферон бета-1Ь (ΒΕΤΑδΕΚΟΝ, ΒΕΤΑΕΕΚΟΝ);
(21) леводопа (или ее метиловый или этиловый сложный эфир), сама по себе или в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ΌΟΡΑ (например, карбидопа (δΓΝΕΜΕΤ, СΑΚΒI^ΕV, ΡΑΚΤΟΡΑ, νΕ512), бенсеразид (ΜΑΌΟΡΑΚ), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или метагидроксибензилгидразин);
(22) антагонисты Ν-метил-Э-аспартата (NΜ^Α)-рецеторов, такие как мемантин (ΝΑΜΕΝΏΑ, ΑΧυΚΑ, ΕΒΓΧΑ), амантадин (δΥΜΜΕΤΚΕΕ), акампросат (ΕΑΜΡΚΑΕ), бесонпродил (также известный как ΡΌ-196860 или С^Ю^), кетамин (ΚΕΤΑΕΑΚ), делуцемин (также известный как ΝΡδ 1506), дексанабинол (также известный как Ηυ-211), декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил (также известный как СР-101,606), гимантан, идантадол (также известный как ν-3381), ланицемин (также известный как ΑΚ-Κ 15896), леворфанол (ΌΒΟΜΟΚΑΝ), метадон (ΌΟΕΟΡΗΓΝΕ), нерамексан (также известный как ΜΚΖ 2/579), перзинфотел, фенциклидин, тианептин (δΤΑΒΕΟΝ), дизоцилпин (также известный как ΜΚ801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (ΚΙΕυΤΕΚ), аптиганел ^ΕΠΐ^ΤΑΤ), гавестинел и ремацимид;
(23) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (ΕΜδΑΜ), селегинила гидрохлорид (1-депренил, ΕΕΌΕΡΚΥΕ, ΖΕΕΑΡΑΚ), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NΑΚ^I^), транилципромин (ΡΑΚΝΑΤ), моклобемид (ΑυΚΟΚΙΧ, ΜΑΝΕΚΙΧ), бефлоксатон, сафинамид (также известный как ΡNυ-151774Е), изокарбоксазид (ΜΑΚΡΕΑΝ), ниаламид (NIΑΜI^), разагилин (ΑΖI^ΕСΤ), ипрониазид (ΜΑΚ^ΟΌ, ^^ΟΖ^, IΡΚΌNI^), ипроклозид, толоксатон (ΗυΜΟΚΥΕ, ΡΕΚΕΝυΜ), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (ΖΥνΟΧ, ΖΥΥΟΧΕ)) и паргилин (Ε^ΑΉΝ, δυΤΗ/ΟΥΤ);
(24) агонисты мускариновых рецепторов (в частности, подтипа Μ1), такие как бетанехола хлорид (ЦЦ^ГО, υΠΕ^Ο^ΝΕ), пилокарпин (δΑΕΑΟΕΝ), Ν6Χ267, ареколин, Ь-687306, Ь-689660, фуртретония йодид (ΕυΚΑΜΟΝ, ΕυΚΑΝΟΕ), фуртретония бензолсульфонат, фуртретония пара-толуолсульфонат, МсН-А-343, оксотреморин и карбахол (СΑΚΒΑδΤΑΤ, ΜIΟδΤΑΤ, СΑΚΒΟΡΤIС);
(25) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин, АВТ-089, АВТ-594, ΑΖΌ-0328, Κ4996 (также известный как МЕМ-63908), ТС-5619 и ΕΥΡ-6124;
(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-она
- 15 016510 оксим, ЛЬ-108, АСЭ3480 (также известный как ТС-1734), бис(4-в-Э-глюкопиранозилоксибензил)-2-в-Эглюкопиранозил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорхин В или ΌΗΒ), ксалипроден (ХАРШЬА), димеболина гидрохлорид (ΌΙΜΕΒΟΝ), дисуфентон (ΝΧΥ-059, СЕВОУ1УЕ). арундовая кислота (ΟΝΟ-2506, РКОСЫА, СЕЯЕАСТ), цитиколин (также известный как цитидин-5'дидифосфохолин), эдаравон (ЯАО1СиТ), АЕОЬ-10150, ΑΟΥ-94806 (также известный как 8Α-450 и Мкс1), гранулоцит-колониестимулирующий фактор (АХ-200), ΒΑΥ-387271 (также известный как ΚΗ387271), ИР-Ь99, ΗΕ-0220 (17-в-гидроксиэпиандростерон), ΗΕ-0420 (также известный как олиготропин), пиридоксаль-5'-фосфат (также известный как МС-1), микроплазмин, 8-18986, пиклозотан (также известный как 8υΗ-Ν4057), ΝΡ031112, Ь-серил-Е-метионил-Е-аланил-Е-лизил-Ь-глутамил-глицил-Е-валин и 8υΗ-Ν8075;
(27) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (8ТЯАТТЕЯА), доксепин (ΑΡΟΝΑΕ, ΑΏΑΡΙΝ, 8ΙΝΕρυΑΝ), нортриптилин (АУЕХТУЕ, РАМЕЬОЯ, ΝΟΚΤΡΙΕΕΝ), амоксапин υΗΜΟΕΟΧ, ΜΟΧΙΌΙΕ), ребоксетин ^Ό^ΟΝΑ^ УЕ8ТЯА), вилоксазин (νΙνΑΣΑΝ), мапротилин (ПЕРШЬЕРТ, ΕυΌΙΟΜΙΕ, Ρ8ΥΜΙΟΝ), бупропион (АЗЗЗЗШТЗтЗ и радаксафин;
(28) другие ингибиторы РЭЕ9, такие как ΒΑΥ 73-6691 и ингибиторы, раскрытые в патентных публикациях США №№ υ82003/0195205, υ82004/0220186, υ82006/0111372 и υ82006/0106035;
(29) ингибиторы других фосфодиэстераз (РЭЕ), включая (а) ингибиторы РЭЕ1 (например, винпоцетин (СЛУ^ТОИ СΕΚЛСΤIN, ШТЕЕЕС’ТОЕ) и ингибитор, раскрытый в патентной публикации США № 6235742), (б) ингибиторы РЭЕ2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин ΛΗΝΑ), ΒΑΥ 60-7550, и ингибитор, раскрытый в патентной публикации США № 6174884), (в) ингибиторы РЭЕ4 (например, ролипрам, Ко 20-1724, ибудиласт (ΚΕΤЛ8), пикламиласт (также известный как КР73401), СЭР840, циломиласт (ΑΡ1ΡΕΟ), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известный как СКС 3886), тетомиласт (также известный как ОРС-6535), лиримифаст, теофиллин (υΝΙΡΗΥΕ, ΤΗΕΟ^ЛIЯ), арофиллин (также известный как ΕΑ8-31025), доксофиллин, КРК-122818 или мезембрин) и (г) ингибиторы РЭЕ5 (например, силденафил (ΜΑΟΕΑ, ^νΑΜΟ), тадалафил (ΠΑΕΙ8), варденафил (^ΕУIΤΚΑ. νΙνΑΝΖΑ), уденафил, аванафил, дипиридамол (ΡΕЯ8ЛNΤINΕ), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, РЕ-489791, υΚ-357903, ΌΑ-8159 и ингибиторы, раскрытые в международных патентных заявках №№ ΑΟ 05/049616, ΑΟ 06/120552 и ΑΟ 07/122466);
(30) хинолины, такие как хинин (включая его гидрохлоридные, дигидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные и глюконатные соли), хлорохин, гидроксихлорохин ^ΕΑρ^Ν^), мефлохин (ΕΑΡΙΑΜ) и амодиахин ^ΑΜΟρυΙΝ, Ε^ЛУΟ^υINΕ);
(31) ингибиторы β-секретазы, такие как ΑΥ-25105, (+)-фенсерина тартрат (ΡΟ8ΙΡ№Ν), Ь8Ш 2434074 (также известный как ΕΥ-2434074), ΡΝυ-33312, ΚΜΙ-574, 8СШ745966, /^-1331 (^-ацетил-Паргинил-Ь-аргинин), локсистатин (также известный как Е646) и СА074Ме;
(32) ингибиторы γ-секретазы, такие как ΕΥ-411,575, ΕΥ-685,458, ΡΕΑΝ-Ο, ΒΕΑΝ^, 4-хлор-И-[2этил-1-(8)-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид, (33) антагонисты серотониновых (5-гидрокситриптамин) 1А рецепторов (5-4^), такие как спиперон, левопиндолол, ΒΜΥ 7378, ΝΑΏ-299, 8(-)-υΗ-301, ΝΑΝ 190, ΑΑΥ 100635, лекозотан (также известный как 8Ρ.Α-333);
(34) антагонисты серотонининовых (5-гидрокситриптамин) 6 рецепторов (5-НТ6), такие как миансерин ^Ο^νΟΕ^ ΒΟΕνΙΌΟΝ, ΝΟΚνΑΕ), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, ΑΕΧ1161, ΑΕΧ-1175, Μ8-245, ΕΥ-483518 (также известный как 8Ο8518), Μ8-245, Ко 04-6790, ΚΟ 43-68544, Ко 63-0563, ΚΟ 65-7199, Ко 65-7674, 8Β-399885, 8Β-214111, 8Β-258510, 8Β-271046, 8Β-357134, 8Β699929, 8Β-271046, 8Β-742457 и РКХ-07034;
(35) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (ΟΈΕ-ΗΧΑ, СIΡКΑΜI^), эсциталопрам (^ΕΧΑΡКΟ, СIΡКΑ^ΕΧ), кломипрамин (ΑΝΑΡΚΑΝΙΕ), дулоксетин (СΥΜΒΑ^ΤЛ), фемоксетин (ΜΑ^ΕΧI^), фенфлурамин (ΡΟΝΏΙΜΙΝ), норфенфлурамин, флуоксетин (ΡΚΟΖЛС), флувоксамин (ΕυνΟΧ), индалпин, милнаципран (ЕХЕЬ), пароксетин (ΡΑΧΙΕ, 8ΕΚΟΧЛΤ), сертралин (ΖΟΕΟΕΈ ^υ8ΤΚΑ^), тразодон (ПЕ8УКЕЕ, ΜΟΕΙΡΑΧΙΝ), венлафаксин (ΕЕЕΕΧΟΚ), зимелидин (ΝΟΚΜυΌ, ΖΕ^ΜI^), бицифадин, десвенлафаксин (РКЛТ^), бразофенсин и тезофенсин;
(36) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (ΝΟΕ), основной фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ), нейротрофин-3 (ЭТ-3), мозговой нейротрофический фактор (ΒΌΝΕ) и глиальный нейротрофический фактор (ΟΌΝΕ), и агенты, которые стимулируют локальную продукцию трофических факторов, такие как пропентофиллин, идебенон и ΑΠ’-082 (ХΕΟΤΚΟΕIХ);
и тому подобное.
Изобретение также включает способы ингибирования РЭЕ9 у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, РИЕ9-ингибирующего количества: (а) соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со
- 16 016510 вторым агентом, как описано выше.
Изобретение также включает способы лечения состояний, опосредованных ингибированием ΡΌΕ9 у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со вторым агентом, описанным выше.
Состояния, которые можно лечить, контролировать или предупреждать способами по настоящему изобретению, включают в себя заболевания и расстройства, связанные с нейродегенерацией, такие как: болезнь Александера, болезнь Альперса, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (АЬ8; также известный как болезнь Лу Герига или болезнь мотонейронов), атаксия-телеангиэктазия, болезнь Баттена (также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шегрена-Баттена), деменция Бинсвангера (подкорковая атериосклеротическая энцефалопатия), биполярные расстройства, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (В8Е), болезнь Канавана, деменция, вызванная химиотерапией, синдром Коккейна, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, депрессия, синдром Дауна, лобновисочная лобарная дегенерация (включая лобно-височную деменцию, семантическую деменцию и прогрессирующую афазию с отсутствием плавности (попйиеп!)), болезнь Герстманна-ШтройсслераШейнкера, глаукома, болезнь Гентингтона (хорея), ВИЧ-ассоциированная деменция, гиперкинез, болезнь Кеннеди, корсаковский синдром (амнестический конфабуляторный синдром), болезнь Краббе, деменция с тельцами Леви, логопеническая прогрессирующая афазия, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная атаксия типа 3), рассеянный склероз, множественная системная атрофия (оливомостомозжечковая атрофия), тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Паркинсона, болезнь ПелицеусаМерцбахера, болезнь Пика, пресенильная деменция (умеренное когнитивное нарушение), первичный боковой склероз, первичная прогрессирующая афазия, индуцированная облучением деменция, болезнь Рефсума (заболевание накопления фитановой кислоты), болезнь Сандгоффа, болезнь Шильдера, шизофрения, семантическая деменция, сенильная деменция, синдром Шай-Драгера, спинально-церебеллярные атаксии, мышечные атрофии спинного мозга, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского (прогрессирующий супрануклеарный паралич), сухотка спинного мозга, поздняя дискинезия, сосудистый амилоидоз и сосудистая деменция (мультиинфарктная деменция).
Предпочтительно нейродегенеративное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
Другие состояния и расстройства, ассоциированные с ΡΌΕ9, которые можно лечить или контролировать способами по настоящему изобретению, включают в себя расстройства мочеполовой системы, такие как сексуальная дисфункция, расстройство дефицита внимания (ΑΌΌ), расстройство дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), диабет, сердечно-сосудистые расстройства или заболевания, такие как системная гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, болезнь коронарной артерии, атеросклероз, инсульт, тромбоз, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов (например, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), болезнь периферических сосудов, почечная недостаточность, стенокардия (включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию) и любое состояние, при котором улучшенный поток крови приводит к улучшенному функционированию органа-мишени.
Настоящее изобретение также относится к способам стимулирования нейровосстановления и функционального восстановления у пациентов, страдающих от травматического или нетравматического повреждения головного мозга, спинного мозга и периферических нервов. Травматические повреждения головного мозга включают в себя как закрытые повреждения головы (при которых череп не сломан), так и открытые или проникающие повреждения головы (при которых объект проходит через череп и нарушает твердую мозговую оболочку), где внезапная травма (например, аварии, падения, нападения) вызывает повреждения ткани головного мозга путем разрыва, растяжения, ушиба или отека. Причины нетравматических повреждений головного мозга включают в себя аневризму, инсульт, менингит, кислородную недостаточность вследствие аноксии, гипоксии или ишемии, опухоль мозга, инфекцию (например, энцефалит), отравление, злоупотребление веществами и тому подобное. Настоящее изобретение является полезным для лечения когнитивного нарушения и когнитивной дисфункции, являющейся результатом повреждений головного мозга, а также нейродегенеративных заболеваний и расстройств.
Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения вышеописанных состояний у млекопитающего, включая человека, включающим стадии введения указанному млекопитающему количества: (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или (б) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом растворителе, носителе или разбавителе; или в чистом виде, или в комбинации со вторым агентом, как описано выше, как части подходящего режима введения доз, предназначенного для предупреждения указанного состояния.
Настоящее изобретение также относится к способам улучшения когнитивных дефицитов, включая дефициты восприятия, концентрации, научения, памяти, коммуникации, мышления и решения проблем.
- 17 016510
Подходящий режим введения доз, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединений будут зависеть, среди прочего, от используемого соединения формулы (I) по настоящему изобретению, типа используемых фармацевтических композиций, характеристик субъекта, подлежащего лечению, и типа и тяжести состояний, подлежащих лечению. В общем случае, эффективная доза для соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей варьируется в пределах от примерно 0,1 до примерно 3500 мг в сутки. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела примерно 70 кг, доза в пределах от примерно 0,01 до примерно 50 мг на кг массы тела является обычно достаточной и предпочтительно от примерно 0,2 до 2,5 мг на кг, в однократных или разделенных дозах ежесуточно. Введение может осуществляться в однократных (например, один раз в сутки) или многократных дозах или посредством постоянной инфузии.
Может потребоваться некоторая вариабельность в общем диапазоне доз, в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, предполагаемого пути введения, конкретного вводимого соединения и тому подобного. Определение диапазонов доз и оптимальных дозировок для конкретного субъектамлекопитающего находится в пределах компетенции специалиста, имеющего преимущество быстрого обнаружения.
Соединения формулы (I) можно вводить различными стандартными путями введения, включая пероральную, трансбуккальную, сублингвальную, глазную, местную (например, трансдермальную), парентеральную (например, внутривенную, внутримышечную или подкожную), ректальную, интрацистернальную, интравагинальную, интраперитонеальную, внутрипузырную, локальную (например, порошок, мазь или капли), интраназальную и/или ингаляционную лекарственные формы или с использованием флэш-препарата, например, позволяя лекарственному средству растворяться в полости рта без необходимости использования воды. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящий режим введения доз, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединения будут зависеть от соединения формулы (I) или его используемого пролекарства, типа используемых фармацевтических композиций, характеристик субъекта, которого лечат, и/или тяжести состояний, которые лечат.
Способы получения различных фармацевтических композиций с количествами активных ингредиентов известны или будут очевидны специалистам в данной обасти в свете данного описания. См., например, Кеттдоп'з Рйагтасеибса1 Заепсез, Маск РиЫщЫпд Со., ЕазЮп. РА, Ι91Η Еб. (1995).
Подходящие фармацевтические носители, растворители и разбавители для таких композиций включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, растворителей или разбавителей, легко вводят в различных лекарственных формах, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, инъецируемые растворы и тому подобное.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным традиционным фармацевтическим эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия, карбонат кальция или фосфат дикальция, или (а) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (б) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпиррролидон, сахароза и гуммиарабик; (в) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (г) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин; (е) ускорителями абсорбции, такими как, например, соединения четвертичного аммония; (ж) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и/или (и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут дополнительно содержать буферные агенты.
Твердые лекарственные формы могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением и пульсирующим высвобождением, содержащих такие эксципиенты, как эксципиенты, подробно описанные выше для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с дополнительными эксципиентами, которые действуют в качестве модификаторов скорости высвобождения, причем их наносят на и/или включают в тело устройства. Модификаторы скорости высвобождения включают в себя, но не ограничиваются этим, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую камедь, аммоний-метакрилатный сополимер, гидрогенизированное касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, ацетатфталатцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и импульсным высвобождением могут содержать один эксципиент или комбинацию эксципиентов, модифицирующих скорость высвобождения.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать быстро распадающиеся или
- 18 016510 растворяющиеся препараты (ΕΌΌΕ). Термины распадающиеся или растворяющийся, как использовано в данной заявке для описания ΕΌΌΕ, зависят от растворимости используемого лекарственного вещества, т. е. когда лекарственное вещество является нерастворимым, тогда можно приготовить быстро распадающуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество является растворимым, тогда можно приготовить быстро растворяющуюся лекарственную форму.
Твердые композиции похожего типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в твердых или мягких заполненных желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечно-растворимые покрытия и другие оболочки, хорошо известные специалисту в данной области. Они также могут содержать опалесцирующие агенты и также могут иметь такой состав, чтобы высвобождение активного(ых) соединения(ий) осуществлялось замедленным, пролонгированным или контролируемым образом. Примерами заключающих композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активное(ые) соединение(ия) также може(гу)т находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более вышеупомянутыми эксципиентами.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло из семян кунжута), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ и тому подобное.
В дополнение к активному(ым) соединению(ям), фармацевтическая композиция может дополнительно включать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и тому подобное. Также могут быть включены подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и разрыхлители. Предотвращение загрязнения микроорганизмами композиций по настоящему изобретению может быть осуществлено с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Может быть также желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. На пролонгированную абсорбцию инъецируемых фармацевтических композиций можно влиять путем использования агентов, способных замедлять абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильных водных растворах. Такие водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены, при необходимости, и жидкий разбавитель сначала должен стать изотоническим с помощью подходящего солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. В этой связи, все используемые стерильные водные среды являются легкодоступными благодаря стандартным методикам, известным специалистам в данной области.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения формулы (I) обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, который сжимается или прокачивается пациентом, или в виде подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, дозовая единица может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения по данному изобретению. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены содержащими порошковую смесь соединения или соединений по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть приспособлены для способов лечения в ветеринарном применении, где соединение по настоящему изобретению или его ветеринарно приемлемая соль, или его ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство, вводят соответственно в виде приемлемого фармацевтического препарата в соответствии с нормальной ветеринарной практикой, и практикующий ветеринарный врач определит режим введения доз и путь введения, которые будут наиболее подходящими для конкретного животного.
- 19 016510
Как правило, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с типичными путями, раскрытыми на Схемах и в Примерах ниже, а также в соответствии с другими стандартными методиками получения, известными или очевидными среднему специалисту в данной области техники в свете настоящего описания. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения.
Некоторые из исходных соединений для реакций, описанных на схемах и в примерах, получены, как проиллюстрировано в данном описании. Все другие исходные соединения могут быть получены из общих коммерческих источников, таких как 81§та-Л16псН Согрогабоп, δΐ. Ьоиш, МО.
Если не указано иное, то следующие экспериментальные аббревиатуры имеют указанные значения:
| мкл - микролитр | ш - мультиплет |
| Ъс1 - уширенный дублет | МГц - мегагерц |
| Ьт - уширенный мультиплет | мин - минута(ы) |
| ВОС - треш-бутоксикарбонил | МеОН - метанол |
| Ьз - уширенный синглет | мг — миллиграмм |
| СОС1з - дейтерированный хлороформ | мл - миллилитр |
| СЭзОО - дейтерированный метанол | ммоль - миллимоль |
| άά - дублет дублетов | МРЬС - жидкостная хроматография среднего давления |
| ϋΜΡ - диметил формамид | М8 - масс-спектроскопия |
| ДМСО - диметилсульфоксид | ЯМР - ядерный магнитный резонанс |
| άΐ - дублет триплетов | млн'1 - частей на миллион |
| ЕЮАс - этилацетат | ρδί - фунтов на квадратный дюйм |
| ЕЮН - этанол | 8 - синглет |
| ч (например, 1 ч, 2 ч) - час(ы) | 8РА - анализ сцинцилляционной близости |
| Н (например, ΙΗ, 2Н) - водород(ы) | ΐ - триплет |
| Гц - герц | ТНР - тетрагидрофуран |
| ΙΡΑ - изопропиловый спирт | Трис - трис(гидроксиметил)аминометан |
| Э- константа спин-спинового взаимодействия | |
| ЬС - жидкостная хроматография |
Способы, раскрытые в настоящих схемах и примерах, предназначены только для целей пояснения настоящего изобретения и не должны истолковываться как его ограничения.
На схеме 1 приведены многочисленные пути получения алифатических гидразинов, которые могут быть использованы для получения соединений по данному изобретению. Кетоны могут быть превращены в гидразидимин и восстановлены бораном или цианоборгидридом натрия. Также могут быть использованы другие восстанавливающие агенты. Затем Ьос-группа может быть удалена кислотой с образованием желаемого гидразинового промежуточного соединения. Альтернативно, алифатические спирты могут быть превращены в Ьос-защищенные гидразины путем обработки трифенилфосфином и ди-третбутилдиазакарбоксилатом. Ьос-Группы могут быть снова удалены кислотой для высвобождения гидразина. Синтез ароматического гидразина хорошо известен в литературе и осуществляется путем превращения анилинов в гидразины посредством химии диазотизации с последующим восстановлением.
Промежуточные соединения пирролидина могут быть получены путем сочетания альфа-бета- 20 016510 ненасыщенных сложных эфиров с Х-(метоксиметил)(фенил)-Х-((триметилсилил)метил)метанамином, который имеется в продаже, посредством катализа с кислотой. Эта химия проиллюстрирована в экспериментальном разделе ниже, а также многочисленными примерами в литературе, такими как Нозот1 е! а1., СНет. Ге'Н. 13 (7) 1117-1120, 1984. Пирролидины также были синтезированы энантиомерно чистым способом либо путем использования хиральных вспомогательных групп на сложном эфире (см. \1с1ю18 е! а1., Огд. ЬеЦ, 8 (7), 1495-1498, 2006), либо путем использования хирального бензиламина в химии циклоприсоединения (см. 11жд1н е! а1., Огд. Ргос. Кез. Эеу., 8 (6), 897-902, 2004).
Схема 2
СОзМе
Гидразины затем могут быть подвергнуты сочетанию в присутствии основания, такого как метоксид натрия или триэтиламин, с 2-(этоксиметилен)малононитрилом или замещенными вариантами с получением желаемых аминоцианопаразолов. Цианогруппа может быть окислена различными реагентами, но для получения соединений по настоящему изобретению были использованы два условия. Концентрированная серная кислота или перекись водорода с гидроксидом аммония давали аминоамидопиразолы. Аминоамидопиразолы затем могут быть подвергнуты сочетанию со сложными эфирами в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, при нагревании. Выбранный растворитель для данной реакции представлял собой тетрагидрофуран и, в некоторых случаях, для улучшения выходов сочетания, могут быть использованы дегидратирующие агенты, такие как молекулярные сита.
Схема 3
Бензильная группа затем может быть удалена в стандартных условиях гидрирования с получением вторичного амина, который готов для дальнейшей функционализации. Амин может быть алкилирован алкилгалогенидами в присутствии основания или химией восстановительного аминирования с использованием различных гидрид-восстанавливающих агентов с получением желаемых соединений.
- 21 016510
Схема 4
Примеры
Подразумевается, что примеры ниже иллюстрируют конкретные воплощения изобретения и его получения и не предназначены для ограничения описания, включая формулу изобретения, каким-либо образом. Если не указано иное, все использованные реагенты были получены коммерчески.
Пример 1.
(а) 5-Амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
К раствору 1-(2-метоксифенил)гидразина гидрохлорида (3 г, 0,017 моль) в этаноле (50 мл) добавляли 2-(метоксиметилен)малононитрил (1,89 г, 0,9 экв.) и метоксид натрия (1,92 г, 2,1 экв). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между рассолом и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография МРЬС Вкладе с элюцией смесью 20-60% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение с 53%-ным выходом (1,9 г).
400 МГц 'И ЯМР (СПС13) δ 7.64 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 4.51 (Ьз, 2Н), 3.87 (8, 3Н); М8: (М+Н т/ζ = 215,2).
(б) 5-Амино-1 -(2-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
О
К раствору 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1,53 г) в насыщенном гидроксиде аммония (30 мл) добавляли 30%-ный раствор перекиси водорода (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и медленно гасили с помощью 60 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография МРЬС Вю1аде с элюцией смесью 2-6% метанол/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение 1,38 г (84%).
400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО) δ 7.79 (8, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.25 (й, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.19 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.03 (1, 1=6.2 Гц, 1Н), 5.83 (8, 2Н), 3.76 (8, 3Н); М8: (М'Н т/ζ = 233,2).
- 22 016510 (в) (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилат
К раствору (Е)-метил-бут-2-еноата (1,6 г) добавляли толуол (30 мл), Н-(метоксиметил)-(фенил)-Н((триметилсилил)метил)метанамин (3,7 г) и трифторуксусную кислоту (1,5 г). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии МРЬС с элюцией смесью 20-30% этилацетат/гексаны давала указанное в заголовке соединение (1,5 г).
400 МГц Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.33-7.20 (т, 5Н), 4.15-4.08 (т, 1Н), 3.66-3.53 (т, 2Н), 2.87-2.74 (т, 2Н), 2.53-2.44 (т, 2Н), 2.23-2.19 (т, 1Н), 1.23 (ΐ, I =7.1 Гц, 3Н), 1.11 (6, I = 6.6 Гц, 3Н).
(г) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
К (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилату (241 мг) и 5-амино-1-(2метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамиду (200 мг) добавляли раствор трет-бутоксида калия в (1 М) в ТНГ (4,31 мл, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч и вливали в насыщенный бикарбонат натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография МРЬС ΒίοΙημο с элюцией смесью 1-4% метанол/метиленхлорид с 0,5%-ным насыщенным гидроксидом аммония давала 79 мг указанного в заголовке соединения.
400 МГц !Н ЯМР (ДМСО) δ 8.16 (6, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.92 (8, 1 Н), 7.34 (т, 5Н), 7.09 (т, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 3.84 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 3.37 (ΐ, 1=9.1 Гц, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 2.47 (т, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.19 (6, 1=7.1 Гц, 3Н); М8: (М+Н т/ζ = 416,1).
Пример 2. 6- [(3,4-транс)- 1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1Н-пиразол-4карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц !Н ЯМР (СПэОЭ) δ 8.00 (8, 1Н), 7.38-7.23 (т, 5Н), 5.14-5.10 (т, 1Н), 3.80-3.57 (т, 2Н), 3.34 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 2.97 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.80-2.78 (т, 1Н), 2.53-2.49 (т, 1Н), 2.41-2.38 (т, 1Н), 2.10-1.89 (т, 7Н), 1.70-1.66 (т, 2Н), 1.17 (6, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 378,1).
- 23 016510
Пример 3. 6-[3 8,48)-1 -бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-он
Рацемат разделяли на хиральной НРЬС колонке СЫга1ее1 ΘΌ, подвижная фаза 90/10 гептан/ΕΐΘΗ, Тк = 6,807, с получением энантиомера.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 8.00 (8, 1Н), 7.38-7.22 (т, 5Н), 5.27-5.10 (т, 1Н), 3.78 (ά, 1 = 12.5 Гц, 1Н), 3.6 (ά, I = 12.5 Гц, 1Н), 3.34 (I, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.97 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.80-2.78 (т, 1Н), 2.52-2.48 (т, 1Н), 2.41-2.38 (т, 1Н), 2.10-1.89 (т, 7Н), 1.70-1.66 (т, 2Н), 1.18 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: АГИ т/ζ = 378,1). СЫга1ее1 ΘΌ, подвижная фаза 90/10 гептаиЛРА, ТЕ = 9,433.
Пример 4.
(а) 1 -Циклопентил-6- [(3,4-траис)-4-метилпирролидии-3-ил ]-1 Н-пиразоло [3,4-ά]пиримидии-4(5Η)-ои
Раствор 6- [(3,4-транс)-1 -беизил-4-метилпирролидии-3 -ил] -1 -циклопенгилЛ, 5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-оиа (970 мг) в этаноле 25 мл добавляли в сосуд Парра. Добавляли уксусную кислоту (2,5 мл) и Ρά(Ο^2 (500 мг). Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор под давление 40 фунтов/кв. дюйм (275,8 кПа) на 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната и метиленхлорида. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 6 раз метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 429 мг указанного в заголовке соединения.
400 МГц 1Н ЯМР (СО3ОЩ δ 9.25 (Ьг8, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 5.20-5.17 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.77-3.68 (т, 2Н), 3.46-3.44 (т, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.13-1.87 (т, 6Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.20 (ά, I = 6.2 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 288,1).
(б) 1 -Циклопеиτил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1 -[4-(трифторметил)пиримидии-2-ил]пирролидии-3 -ил }1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3 ^^пиримидин^-он
К раствору 1-циклопеитил-6-[(3,4-траис)-4-метилпирролидии-3-ил]-1 Н-пиразоло [3,4-ά]пиримидии4-(5Н)-она (40 мг) в диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (2 экв.) и 2-хлор-4(трифторметил)пиримидии (1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии МРЕС Вю!аце с элюцией смесью 20-60% этилацетат/гексаны давала 40 мг указанного в заголовке соединения. 400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 8.51 (ά, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 6.79 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 5.16-5.08 (т, 1Н), 4.243.97 (т, 3Н), 3.37-3.32 (т, 1Н), 3.20-3.14 (т, 1Н), 2.09-2.05 (т, 3Н), 1.96-1.90 (т, 1Н), 1.73-1.56 (т, 5Н), 1.24 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: АГИ т/ζ = 434,1).
Пример 5. 1 -Циклопеиτил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -пиримидии-2-илпирролидии-3 -ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3 ^^пиримидин^-он
- 24 016510
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(трифторметил)пиримидин2-ил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 2-хлорпиримидин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СС ):О1)) δ 8.29 (б, I = 5.0 Гц, 2Н), 7.96 (з, 1Н), 6.60 (ΐ, I = 5.0 Гц, 1Н), 5.08-5.04 (т,
1Н), 4.06-3.87 (т, 3Н), 3.23-3.18 (т, 1Н), 3.12 (ς, I = 7.9 Гц, 1Н), 2.80-2.76 (т, 1Н), 2.05-1.98 (т, 4Н), 1.901.82 (т, 2Н), 1.66-1.61 (т, 2Н), 1.17 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 366,1).
Пример 6. 6-[(3,4-транс)-1-бензоил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-она (40 мг) в метиленхлориде (1 мл) добавляли триэтиламин (2,5 экв.) и бензоилхлорид (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография Вю!а§е МРГС с элюцией смесью 2-4% метанол/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение (27 мг).
400 МГц Ή ЯМР (СЭС13) δ 8.06-8.03 (т, 1Н), 7.57-7.50 (т, 2Н), 7.43-7.37 (т, 3Н), 5.20-5.13 (т, 1Н), 4.16-4.03 (т, 1Н), 3.92 (б, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.81-3.76 (т, 1Н), 3.47-3.29 (т, 1Н), 3.17-3.03 (т, 1Н), 2.84-2.67 (т, 1Н), 2.11-1.80 (т, 3Н), 1.79-1.72 (т, 1Н), 1.56-1.30 (т, 4Н), 1.21-1.11 (т, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 392,1).
Пример 7. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин4-(5Н)-она (40 мг) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (2 экв.), никотинальдегид (1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (58 мг). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 4 ч, вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии Вю!а§е МРГС с элюцией смесью 1-4% метанол/метиленхлорид/0,5% гидроксид аммония давала указанное в заголовке соединение (47 мг).
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.55 (т, 2Н), 2.02 (з, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 5.16-5.09 (т, 1Н), 3.82-3.60 (т, 2Н), 3.36 (т, 1Н), 3.05-2.38 (т, 4Н), 2.13-1.89 (т, 7Н), 1.73-1.68 (т, 2Н), 1.21 (т, I = 7.1 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 379,1).
- 25 016510
Пример 8. 1-Циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил}-
Следуя методике получения
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 3(трифторметил)бензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 8.02 (§, 1Н), 7.66 (§, 1Н), 7.53-7.50 (т, 3Н), 5.16-5.09 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.69-3.66 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 2.99 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.12-1.93 (т, 7Н), 1.74-1.68 (т, 2Н), 1.56 (т, 1Н), 1.21 (б, > 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 446,0).
Пример 9. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 8.22-8.15 (т, 2Н), 8.07 (§, 1Н), 7.80 (б, > 7.9 Гц, 1Н), 7.71 (ΐ, Д = 8.3 Гц, 1Н), 7.69-7.50 (т, 2Н), 5.18-5.11 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 3.49 (т, 1Н), 3.17 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 2.73-2.45 (т, 2Н), 2.13-1.94 (т, 6Н), 1.75-1.68 (т, 2Н), 1.23 (б, Д =7,1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 429,1).
Пример 10. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-4-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-4карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 8.92-8.89 (т, 1Н), 8.27-8.25 (т, 1Н), 8.18-8.16 (т, 1Н), 8.00 (§, 1Н), 7.807.74 (т, 2Н), 7.63-7.50 (т, 1Н), 5.14-5.07 (т, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 3.37 (т, 1Н), 3.10-2.30 (т, 5Н), 2.15-1.93 (т, 6Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.21 (б, Д = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 429,1).
Пример 11. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
- 26 016510
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он, но заменяя 6(трифторметил)никотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СЭС13) δ 8.63 (т, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.7 (6, 1=7.80 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 3.79 (ς, 1=13.2, 16.2, Гц, 2Н), 3.32 (!, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.12-2.88 (т, 6Н), 1.74-1.64 (т, 3Н), 1.32 (6, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 447,0).
Пример 12. 1 -Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3 -ил] -1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя хиноксалин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘И ЯМР (СБС13) δ 8.86 (з, 1Н), 8.31-8.29 (т, 1Н), 8.05-8.08 (т, 2Н), 7.79-7.70 (т, 2Н), 5.165.12 (т, 1Н), 4.32-4.28 (т, 1Н), 3.94-3.98 (т, 1Н), 3.46 (!, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.26 (6, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 2.64-2.60 (т, 1Н), 2.50-2.47 (т, 1Н), 2.18 (!, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 2.11-1.91 (т, 6Н), ‘.71-1.66 (т, 2Н), ‘.23 (6, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 430,1).
Пример 13. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя хиноксалин-6карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Н ЯМР (СОС13) δ 8.82 (з, 2Н), 8.14 (6, 1=8.3 Гц, III), 8.07-7.93 (т, 3Н), 5.15-5.08 (т, 1Н), 4.00-3.87 (т, 2Н), 3.37 (!, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.04 (6, 1=9.5 Гц, ‘Н), 2.85-2.84 (т, 1Н), 2.66-2.62 (т, 1Н), 2.462.42 (т, 1Н), 2.11-1.92 (т, 7Н), ‘.71-1.63 (т, 2Н), ‘.20 (6, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (МН т/ζ = 430,1).
Пример 14. 1 -Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1 -(пиримидин-5-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя пиримидин-5карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц II ЯМР (СБС13) δ 9.16 (з, 1Н), 8.76 (з, 2Н), 8.02 (з, 1Н), 5.17-5.10 (т, 1Н), 3.78-3.69 (т, 2Н),
- 27 016510
3.27 (ΐ, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.07 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.69 (т, 1Н), 2.48-2.46 (т, 1Н), 2.12-1.89 (т, 6Н), 1.74-1.63 (т, 3Н), 1.26-1.19 (т, 3Н). М8: (М + Н т/ζ = 380,1).
Пример 15. 1 -Циклопентил-6-[(3,4-транс)- 1,4-диметилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-д]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3шшетил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-она, но заменяя формальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 8.04 (§, 1Н), 5.18-5.11 (т, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 3.03-2.96 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 2.51 (т, 4Н), 2.15-1.90 (т, 7Н), 1.75-1.66 (т, 2Н), 1.20 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 302,2).
Пример 16. 1-Циклопентил-6-[3,4-транс)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1,5-
К раствору 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-
4-(5Н)-она (40 мг) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли карбонат натрия (30 мг) и 1,1,1-трифтор-2йодэтан (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 суток. Добавляли дополнительно 3 экв. 1,1,1-трифтор-2-йодэтана вместе с карбонатом цезия (2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 суток. Реакционную смесь вливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка через МРЬС Вкладе с элюцией смесью 0,5-2% метанол/метиленхлорид/0,5% гидроксид аммония давала указанное в заголовке соединение (9 мг).
400 МГц Ίί ЯМР (СЭС13) δ 8.03 (§, 1Н), 5.16-5.10 (т, 1Н), 3.50-3.48 (т, 1Н), 3.30-3.25 (т, 2Н), 2.52 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 2.13-1.94 (т, 5Н), 1.72-1.57 (т, 6Н), 1.22 (ά, 1= 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 370,1).
Пример 17. 1-Циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 2метилникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СОС13) δ 8.40-8.39 (т, 1Н), 7.99 (§, 1Н), 7.62-7.60 (т, 1Н), 7.12-7.09 (т, 1Н), 5.15-5.08 (т, 1Н), 3.73-3.65 (т, 2Н), 3.30 (ΐ, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.04 (ά, 1= 9.95 Гц, 1Н), 2.86-2.84 (т, 1Н), 2.66-2.62 (т, 4Н), 2.46-2.39 (т, 1Н), 2.11-1.89 (т, 7Н), 1.71-1.64 (т, 2Н), 1.19 (ά, 1= 7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 393,2).
Пример 18. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-8-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
- 28 016510
Следуя методике
получения
-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-5карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ίί ЯМР (СЭС13) δ 9.10-9.09 (т, 1Н), 8.13 (йй, 1=8.3, 1.6 Гц, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.76-7.74 (й, 1= 7.88 Гц, 2Н), 7.50 (1, 1=7.88 Гц, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 5.14-5.07 (т, 1Н), 4.52 (й, 1=12.40 Гц, 1Н), 4.21 (й, 1=12.40 Гц, 1Н), 3.34 (1, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.1 (й, 1=9.95 Гц, 1Н), 2.8-2.79 (т, 1Н), 2.71-2.67 (т, 1Н), 2.37-2.31 (т, 1Н), 2.10-1.88 (т, 7Н), 1.72-1.62 (т, 2Н), 1.17 (й, 1=6.64 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 429,2).
Пример 19. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-3карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ' Н ЯМР (СЭС13) δ 8.87 (8, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 8.07 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.89 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.54 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.16-5.08 (т, 1Н), 4.02-3.98 (т, 1Н), 3.86-3.83 (т, 1Н), 3.47 (8, 1Н), 3.40 (1, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.07 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.65-2.61 (т, 1Н), 2.47-2.46 (т, 1Н), 2.15-1.87 (т, 6Н), 1.73-1.63 (т, 2Н), 1.20 (й, 1=7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 429,2).
Пример 20. 1-Циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6метилникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 8.37 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.73 (йй, 1=7.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (й, 1= 8.3 Гц, 1Н), 5.16-5.08 (т, 1Н), 3.76-3.72 (т, 1Н), 3.61-3.57 (т, 1Н), 3.32 (1, 1=8.71 Гц, 1Н), 2.98 (й, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.83-2.81 (т, 1Н), 2.57-2.51 (т, 4Н), 2.42-2.38 (т, 1Н), 2.11-1.89 (т, 7Н), 1.72-1.64 (т, 2н), 1.19 (й, 1=
7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 393,2).
- 29 016510
Пример 21.
(а) (3,4-транс)метил-1 -бензил-4-изопропилпирролидин-3-карбоксилат
Следуя методике получения (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата, но заменяя (Е)-метил-4-метилпент-2-еноат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7.31-7.20 (т, 5Н), 3.66 (к, 3Н), 3.62-3.49 (т, 2Н), 2.79-2.69 (т, 3Н), 2.312.27 (т, 2Н), 1.61-1.56 (т, 1Н), 1.27-4.25 (т, 1Н), 0.86 (1, 1=2.9 Гц, 6Н). М8: (М+Н т/ζ = 262,2).
(б) 6-[(3,4-транс)- 1-бензил-4-изопропилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1Н-пиразол-4карбоксамид и (3,4-транс)-метил-1-бензил-4-изопропилпирролидин-3-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СРС13) δ 8.00 (δ, 1Н), 7.38-7.32 (т, 4Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 5.13-5.05 (т, 1Н), 3.78 (6, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.6 (6, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.27-3.21 (т, 1Н), 2.98-2.96 (т, 2Н), 2.37 (т, 1Н), 2.10-1.88 (т, 7Н), 1.69-1.60 (т, 3Н), 0.98 (6, 1=6.6 Гц, 3Н), 0.86 (6, 1=6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 406,1).
Пример 22.
(а) 5 - Амино-1 -циклопентил-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя 1-циклопентилгидразин и 2-(1-метоксиэтилиден)малононитрил, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4.24 (т, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 2.01 (т, 4Н), 1.90 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н).
(б) 5-Амино-1 -циклопентил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя
5-амино-1-циклопентил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 5.39 (Ьг, 2Н), 5.32 (Ьг, 2Н), 4.26 (т, 1Н), 2.38 (δ, 3Н), 2.04 (т, 4Н), 1.9 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н).
- 30 016510 (в) 6- [(3,4-транс)- 1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-3-метил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-3-метил-1Нпиразол-4-карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 7.45-7.20 (т, 5Н), 5.13-4.96 (т, 1Н), 3.85-3.61 (т, 2Н), 3.45-3.30 (т, 1Н), 3.08-2.98 (т, 1Н), 2.82-2.74 (т, 1Н), 2.60-2.45 (т, 4Н), 2.45-2.30 (т, 1Н), 2.18-1.80 (т, 6Н), 1.79-1.50 (т, 3Н), 1.2-1.1 (т, 3Н). М8: (МП т/ζ = 392,5).
Пример 23.
(а) 1 -Циклопентил-6-[(3 8,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4(5Н)-он
Раствор 6-[(3 8,48)-1 -бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-она (9,25 г) в этаноле 100 мл добавляли в сосуд Парра. Добавляли 2 мл концентрированной НС1, затем 3 г гидроксида палладия. Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор под давление 45 фунтов/кв. дюйм (310,3 кПа) газа Н2 на 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде НС1 соли.
400 МГц 'II ЯМР (СЭС13) δ 8.00 (8, 1Н), 5.14-5.10 (т, 1Н), 4.89-3.84 (т, 1Н), 3.72-3.67 (т, 1Н), 3.383.31 (т, 1Н), 3.03-2.98 (т, 1Н), 2.85-2.81 (т, 1Н), 2.08-1.85 (т, 7Н), 1.69-1.61 (т, 2Н), 1.19-1.10 (т, 3Н). М8: (МП т/ζ = 288,2).
(б) 1-Циклопентил-6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил-
6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и хиноксалин-6- карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.82 (8, 2Н), 8.14 (6, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.07-7.93 (т, 3Н), 5.15-5.08 (т, 1Н), 4.00-3.87 (т, 2Н), 3.37 (1, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.04 (6, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.85-2.84 (т, 1Н), 2.66-2.62 (т, 1Н), 2.462.42 (т, 1Н), 2.11-1.92 (т, 7Н), 1.71-1.63 (т, 2Н), 1.20 (6, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (МП т/ζ = 430,1).
- 31 016510
Пример 24. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3но заменяя 2Следуя методике получения илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, фенилацетальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ίί ЯМР (СБ€13) δ 8.03 (§, 1Н), 7.32-7.19 (т, 5Н), 5.18-5.11 (т, 1Н), 3.44 (1, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.14 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.90-2.78 (т, 5Н), 2.56-2.52 (т, 1Н), 2.40-2.39 (т, 1Н), 2.14-1.89 (т, 7Н), 1.73-1.67 (т, 2Н), 1.19 (ά, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 392,1).
Пример 25. 1-Циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин3-ил } -1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 6 метоксиникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 8.01 (άά, 1= 31.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.00 (§, 1Н), 7.69 (άά, 1=8.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.76 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 5.16-5.09 (т, 1Н), 3.90 (§, 3Н), 3.68 (ά, 1=12.9 Гц, 1Н), 3.55 (ά, 1=12.9 Гц, 1Н), 3.31 (1, 1=8.7 Гц, 1Н), 2.98 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.81-2.79 (т, 1Н), 2.54-2.50 (т, 1Н), 2.41-2.36 (т, 1Н), 2.12-1.87 (т, 7Н), 1.73-1.64 (т, 2Н), 1.18 (ά, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ = 409,1).
Пример 26. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя пиколинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (€Ό€13) δ 8.63-8.62 (т, 1Н), 8.02 (§, 1Н), 7.72-7.67 (т, 1Н), 7.41 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.207.17 (т, 1Н), 5.18-5.10 (т, 1Н), 4.03 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 3.75 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 3.41 (1, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.07 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.83-2.82 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 2.46-2.40 (т, 1Н), 2.13-1.89 (т, 7Н), 1.74-1.64 (т, 2н), 1.21 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 379,1).
- 32 016510
Пример 27. 1 -Циклоиентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1 -[(3-метилииридин-2-ил)метил] иирролидин-3ил }-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6]ииримидин-4-он
Следуя методике иолучения 1-циклоиентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(ииридин-3илметил)иирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-она, но заменяя 3метилииколинальдегид, иолучали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.57 (1, 1=7.5, 1Н), 7.22 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.02 (6, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.17-5.09 (т, 1Н), 3.97 (6, 1=13.3 Гц, 1Н), 3.68 (6, 1=13.3 Гц, 1Н), 3.42 (1, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.05 (6, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.82-2.80 (т, 1Н), 2.57-2.53 (т, 1Н), 5.54 (8, 3Н), 2.44-2.38 (т, 1Н), 2.12-1.89 (т, 7Н), 1.72-1.64 (т, 2Н), 1.19 (6, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 393,1).
Следуя методике иолучения (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилиирролидин-3-карбоксилата, но заменяя (Е)-метил-иент-2-еноат, иолучали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СБС13) δ 7.33-7.19 (т, 5Н), 4.15-4.08 (т, 2Н), 3.65-3.52 (т, 2Н), 2.82-2.71 (т, 3Н), 2.60-2.55 (т, 1Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 1.59-1.50 (т, 1Н), 1.47-1.38 (т, 1Н), 1.23 (1, 1= 7.5 Гц, 3Н), 0.87 (1, 1=
7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 262,2).
(б) 6- [(3,4-транс)- 1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]- 1-циклоиентил-1,5-дигидро-4Н-ииразоло [3,46]ииримидин-4-он
Следуя методике иолучения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклоиентил-1Н-ииразол-4карбоксамид и (3,4-транс)метил-1-бензил-4-этилиирролидин-3-карбоксилат, иолучали указанное в заго ловке соединение.
400 МГц '11 ЯМР (СБС13) δ 8.00 (8, 1Н), 7.39-7.24 (т, 5Н), 5.13-5.07 (т, 1Н), 3.78 (6, 1=13.3 Гц, 1Н), 3.58 (6, 1=12.9 Гц, 1Н), 3.42 (1, 1=12.9 Гц, 1Н), 3.33 (1, 1=8.7 Гц, 1Н), 2.98 (6, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.46-2.42 (т, 1Н), 2.19-1.44 (т, 11Н), 0.92 (1, 1=7.05 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ = 392,1).
- 33 016510
Пример 29.
(а) (3,4-транс)метил-1-бензил-4-циклопропилпирролидин-3-карбоксилат
Следуя методике получения (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата, но заменяя (Е)-метил-3-циклопропилакрилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СРСЬ) δ 7.33-7.20 (т, 5Н), 3.66 (8, 3Н), 3.64-3.54 (т, 2Н), 2.87-2.81 (т, 2Н), 2.772.70 (т, 2Н), 2.47-2.43 (т, 1Н), 1.84-1.78 (т, 1Н), 0.87-0.79 (т, 1Н), 0.45-0.36 (т, 2Н), 0.20-0.06 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 260,2).
(б) 6- [3,4-транс)-1 -бензил-4-циклопропилпирролидин-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
И о
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1Н-пиразол-4карбоксамид и (3,4-транс)метил-1-бензил-4-циклопропилпирролидин-3-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7.99 (8, 1Н), 7.38-7.31 (т, 4Н), 7.27-7.23 (т, 1Н), 5.14-5.10 (т, 1Н), 3.78 (6, 1= 12.4 Гц, 1Н), 3.63 (6, 1=12.4 Гц, 1Н), 3.32 (ΐ, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.12-3.10 (т, 1Н), 3.01 (6, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.59-2.57 (т, 1Н), 2.20-1.87 (т, 8Н), 1.71-1.65 (т, 2Н), 0.86-0.84 (т, 1Н), 0.52-0.48 (т, 2Н), 0.19-0.09 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 393,1).
Пример 30.
(а) 5-Амино-1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил, но заменяя 1изопропилгидразин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7.50 (8, 1Н), 4.22-4.16 (т, 3Н), 1.45 (6, 1= 6.6 Гц, 6Н). М8: (М+Н т/ζ = 151,1).
(б) 5-Амино-1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
О
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя 5-амино-1-изопропил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7.67 (8, 1Н), 4.40-4.33 (т, 1Н), 1.37 (6, 1= 6.6 Гц, 6Н). М8: (М+Н т/ζ = 169,1).
- 34 016510 (в) 6- [(3,4-транс)- 1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 7.98 (з, 1Н), 7.38-7.22 (т, 5Н), 5.07-5.04 (т, 1Н), 3.77-3.64 (т, 2Н), 3.123.08 (т, 1Н), 2.99-2.91 (т, 3Н), 2.67-2.63 (т, 1Н), 2.27-2.25 (т, 1Н), 1.48 (б, 1=7.1 Гц, 6Н), 1.14 (б, 1=6.6 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 352,1).
Пример 31. 6-[(33,43)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-он
Рацемат разделяли на хиральной НРЬС колонке СЫга1се1 ΟΌ, подвижная фаза 90/10 гептан/ЕЮН, ТК = 8,917, с получением энантиомера.
400 МГц 1Н ЯМР (СОзОЭ) δ 7.98 (з, 1Н), 7.38-7.33 (т, 2Н), 7.33-7.29 (т, 2Н), 7.26-7.22 (т, 1Н), 5.075.02 (т, 1Н), 3.77-3.64 (т, 2Н), 3.12-3.07 (т, 1Н), 2.99-2.91 (т, 3Н), 2.67-2.63 (т, 1Н), 2.29-2.25 (т, 1Н), 1.48 (б, 1=6.6 Гц, 6Н), 1.14 (б, 1=6.6 Гц, 3Н). М3: (м+Н т/ζ 352,1).
Пример 32.
(а) 1 -Изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3 -ил]-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-(5Н)-он о
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(33,43)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-[(3,4-транс)-1 -бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР ΑΌ3ΟΌ) δ 8.02 (з, 1Н), 5.11-5.08 (т, 1Н), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.64-3.57 (т, 1Н), 3.303.22 (т, 1Н), 3.07-3.02 (т, 1Н), 2.75-2.71 (т, 1Н), 1.49 (бб, I = 6.6, 1.7 Гц, 6Н), 1.15 (б, I = 7.1 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 262,2).
(б) 1-Изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-он
- 35 016510
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-(5Н)-он и хинолин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ 8.31 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.02 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.95 (б, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.75-7.68 (т, 2Н), 7.58-7.54 (т, 1Н), 5.07-5.04 (т, 1Н), 4.11-3.96 (т, 2Н), 3.22-3.18 (т, 1Н), 3.14-3.11 (т, 1Н), 3.05-2.96 (т, 2Н), 2.71-2.68 (т, 1Н), 2.42-2.37 (т, 1Н), 1.49 (ς, 1= 6.6 Гц, 6Н), 1.17 (б, I =
7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 403,1).
Пример 33. 1-Изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-(5Н)-он и хиноксалин-6карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СО3ОО) δ 8.84-8.81 (т, 2Н), 8.04-8.00 (т, 2Н), 7.96 (8, 1Н), 7.91-7.88 (т, 1Н), 5.095.02 (т, 1Н), 4.01-3.87 (т, 2Н), 3.14-3.93 (т, 4Н), 2.72-2.66 (т, 1Н), 2.39-2.34 (т, 1Н), 1.47 (бб, I = 6.6, 1.2 Гц, 6Н), 1.15 (б, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 404,1).
Пример 34. 1-Изопропил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4-он
получения
Следуя методике
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-(5Н)-он и хинолин-3карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ή ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.87 (б, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.30 (б, I = 1.2 Гц, 1Н), 7.99 (б, I = 8.7 Гц, 1Н),
7.97 (8, 1Н), 7.90 (б, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.74-7.69 (т, 1Н), 7.60-7.56 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т, 1Н), 3.97-3.87 (т, 2Н), 3.13-3.09 (т, 1Н), 3.05-3.02 (т, 2Н), 2.97-2.93 (т, 1Н), 2.73-2.66 (т, 1Н), 2.39-2.35 (т, 1Н), 1.46 (бб, I = 6.6, 2.3 Гц, 6Н), 1.15 (б, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 403,1).
Пример 35.
(а) (3,4-транс)этил-1 -бензил-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксилат
Следуя методике получения (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата, но за
- 36 016510 меняя (Е)-метил-4,4,4-трифторбут-2-еноат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 7.33-7.22 (т, 5Н), 4.16 (ς, I = 7.1 Гц, 2Н), 3.65-3.56 (т, 2Н), 3.40-3.32 (т,
1Н), 3.12-3.07 (т, 1Н), 2.90-2.76 (т, 3Н), 2.70-2.66 (т, 1Н), 1.24 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 302,1). (б) 6-[(3,4-транс)-1 -беизил-4-(трифторметил)пирролидии-3-ил]-1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-траис)-1-беизил-4-метилпирролидии-3-ил]-1-(2-метоксифеиил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-оиа, но заменяя 5-амиио-1-циклопеитил-1Н-пиразол-4карбоксамид и (3,4-траис)метил-1-беизил-4-(трифторметил)пирролидии-3-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.38-7.26 (т, 5Н), 5.15-5.11 (т, 1Н), 3.83 (ά, I = 12.5 Гц, 1Н), 3.64 (ά, I = 12.5 Гц, 1Н), 3.44-3.41 (т, 1Н), 3.34 (ΐ, I = 9.1 Гц, 1Н), 3.12-3.10 (т, 1Н), 3.03 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.70-2.65 (т, 1Н), 2.55-5.50 (т, 1Н), 2.11-1.93 (т, 4Н), 1.72-1.66 (т, 2Н), 0.86-0.83 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 432,0).
Пример 36.
(а) 1 -Изопропил-6-[(3 8,48)-4-метилпирролидин-3-ил]- 1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4(5Н)-он
Следуя методике получения 1-циклопеитил-6-[(38,48)-4-метилпирролидии-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидии-4(5Н)-оиа, но заменяя 6-[(38,48)-1-беизил-4-метилпирролидии-3-ил]-1-изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ои, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.02 (з, 1Н), 5.11-5.08 (т, 1Н), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.64-3.57 (т, 1Н), 3.303.22 (т, 1Н), 3.07-3.02 (т, 1Н), 2.75-2.71 (т, 1Н), 1.49 (άά, I = 6.6, 1.7 Гц, 6Н), 1.15 (ά, 1= 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 262,2).
(б) 1 -Изопропил-6-[38,48)-4-меτил-1-(хииоксалии-6-илмеτил)пирролидии-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил )пирролидии-3-ил]-1,5-дигидро-4Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-оиа, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидии-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4(5Η)-ои и хиноксалин-6карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ή ЯМР (СО3ОО) δ 11.0 (Ьг8, 1Н), 8.81 (з, 2Н), 8.13 (ά, I = 8.7, 1Н), 8.01-7.92 (т, 3Н), 5.014.94 (т, 1Н), 4.01-3.88 (т, 2Н), 3.37 (ΐ, I = 8.3, 1Н), 3.05 (ά, I = 9.9, 1Н), 2.86-2.85 (т, 1Н), 2.70-2.68 (т, 1Н), 2.49-2.44 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 1Н), 1.48 (άά, I = 15.3, 6.6 Гц, 6Н), 1.20 (ά, I = 7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 404,1).
Пример 37. 1 -Изопропил-6-[(38,48)-4-меτил-1-(хииолии-3-илмеτил)пирролидии-3-ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
- 37 016510
-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3-
Следуя методике получения илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло [3,4-(1]пиримидин-4-(5Н)-он и хинолин-3-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ 11.0 (Ъгз, 1Н), 8.87 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 8.07 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 7.90-7.88 (т, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 5.01-4.92 (т, 1Н), 4.03-3.83 (т, 2Н), 3.40 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.07 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.89-2.86 (т, 1Н), 2.68-2.67 (т, 1Н), 2.48-2.47 (т, 1Н), 2.08-2.02 (т, 1Н), 1.48 (άά, I = 6.6, 16.59 Гц, 6Н), 1.20 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 403,1).
Пример 38. 1 -Циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1 -[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил }-
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4(5Н)-он и 5-метилпиразин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц '11 ЯМР (СЭС13) δ 8.53 (δ, 1Н), 8.53 (δ, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 5.16-5.05 (т, 1Н), 4.02 (ά, I = 14.1 Гц, 1Н), 3.74 (ά, I = 14.1 Гц, 1Н), 3.45-3.41 (т, 1Н), 3.38 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.08 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.84-2.83 (т, 1Н), 2.62-2.54 (т, 1Н), 2.52 (δ, 3Н), 2.47-2.40 (т, 1Н), 2.14-1.89 (т, 6Н), 1.71-1.64 (т, 2Н), 1.24-1.16 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 394,1).
Пример 39. 6- [(3,4-транс)-1 -бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-изопропил-1Н-пиразол-4карбоксамид и (3,4-транс)метил-1-бензил-4-этилпирролидин-3-карбоксилат, получали указанное в заго ловке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 8.01 (δ, 1Н), 7.38-7.22 (т, 5Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 3.76-3.64 (т, 2Н), 3.12 (ΐ, I = 8.71 Гц, 1Н), 3.00-2.91 (т, 2Н), 2.87-2.82 (т, 1Н), 2.51-2.47 (т, 1Н), 2.30-2.26 (т, 1Н), 1.60-1.50 (т, 2Н), 1.49 (ά, I = 7.05 Гц, 6Н), 3.08 (ά, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 366,1).
- 38 016510
Пример 40. 6-[(3 8,48)-1 -бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4ά]пиримидин-4-он
Рацемат разделяли на хиральной НРЬС колонке СЫга1ее1 ΘΙ, подвижная фаза 80/20 гептан/ЕЮН, Тк = 9,177, с получением энантиомера.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭэОЭ) δ 8.01 (§, 1Н), 7.38-7.22 (т, 5Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 3.76-3.64 (т, 2Н), 3.12 (ΐ, I = 8.71 Гц, 1Н), 3.00-2.91 (т, 2Н), 2.87-2.82 (т, 1Н), 2.51-2.47 (т, 1Н), 2.30-2.26 (т, 1Н), 1.60-1.50 (т, 2Н), 1.49 (ά, I = 7.05 Гц, 6Н), 3.08 (ά, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 366,2).
Пример 41. 1-Изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-(5Н)-он и 2-метилпиримидин-5карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭэОЭ) δ 8.68 (§, 2Н), 7.97 (δ, 1Н), 5.08-5.01 (т, 1Н), 3.78-3.68 (т, 2Н), 3.08-2.92 (т, 4Н), 2.74-2.67 (т, 1Н), 2.65 (δ, 3Н), 2.36-2.32 (т, 1Н), 1.48 (ά, I = 6.6 Гц, 6Н), 1.15 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 368,1).
Пример 42. 6-( 1 -Бензилпирролидин-3 -ил)- 1-циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1.5- дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1Н-пиразол-4карбоксамид и метил-1-бензилпирролидин-3-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.01 (δ, 1Н), 7.39-7.32 (т, 4Н), 7.27-7.23 (т, 1Н), 5.12-5.09 (т, 1Н), 3.84 (ά, I = 12.4 Гц, 1Н), 3.61 (ά, I = 12.4 Гц, 1Н), 3.30-3.26 (т, 1Н), 3.18-3.14 (т, 1Н), 3.01 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.45-2.32 (т, 3Н), 2.11-1.90 (т, 7Н), 1.71-1.65 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 364,1).
Пример 43. 1-Изопропил-6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-
1.5- дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
о
- 39 016510
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-(5Н)-он и 6-метоксиникотин альдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (ΟϋΟΟ δ 8.02 (8, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 6.77 (й, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 3.73-3.53 (т, 2Н), 3.39-3.33 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 2.8 (т, 1Н), 2.55-2.40 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 1.57-1.53 (т, 2Н), 1.521.47 (т, 6Н), 1.19 (й, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ =383,2).
Пример 44.
(а) 6-((3,4-транс)-4-этилпирролидин-3-ил)- 1-изопропил-1 Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4(5Н)-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-[(3,4-транс)-1 -бензил-4-этилпирролидин-3-ил]- 1-изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 8.02 (8, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 3.78-3.60 (т, 3Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 1.49 (йй, I = 6.6, 1.7 Гц, 6Н), 0.97 (1, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 276,1).
(б) 6- [(3,4-транс)-4-этил-1 -(хинолин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1 -изопропил-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6-((3,4-транс)-4этилпирролидин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-(5Н)-он и хинолин-3-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 8.86 (й, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.29 (й, I = 1.7 Гц, 1Н), 7.98 (й, I = 8.3 Гц, 1Н),
7.97 (8, 1Н), 7.89 (й, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.73-7.68 (т, 1Н), 7.59-7.55 (т, 1Н), 5.05-4.98 (т, 1Н), 3.94-3.85 (т, 2Н), 3.13-3.09 (т, 1Н), 3.02-2.94 (т, 3Н), 2.57-2.52 (т, 1Н), 2.39-2.34 (т, 1Н), 1.58-1.48 (т, 2Н), 1.48 (й, I = 6.6 Гц, 6Н) 10.87 (1, I = 7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 417,0).
Пример 45. 6-{(3,4-транс)-4-этил-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он
получения
Следуя методике
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6-((3,4-транс)-
4-этилпирролидин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4(5Н)-он и 6-метоксинико тинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 10.83 (Ьг8, 1Н), 8.02 (й, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.69 (йй, I = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.77 (й, I = 8.3 Гц, 1Н), 4.98-4.94 (т, 1Н), 3.89 (8, 3Н), 3.69-3.54 (т, 2Н), 3.29 (1, I = 8.5 Гц, 1Н),
2.98 (й, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.88-2.87 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.91 (т, 1н), 1.60-1.55 (т, 1Н), 1.511.47 (т, 7Н), 0.91 (1, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 397,0).
- 40 016510
Пример 46. 6- [(3,4-транс)-4-этил-1 -(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3 -ил] -1 -изопропил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 6-((3,4-транс)4-этилпирролидин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и хиноксалин-6карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СБС13) δ 10.83 (Ьг§, 1Н), 8.81 (δ, 2Н), 7.79 (6, I = 2.5 Гц, 1Н), 8.15-7.92 (т, 3Н), 4.99-4.92 (т, 1Н), 3.98-3.86 (т, 2Н), 3.35 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.04 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.92-2.91 (т, 1Н), 2.612.57 (т, 1Н), 2.25-2.2 (т, 1Н), 2.02 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 1.64-1.52 (т, 1Н), 1.50-1.45 (т, 7Н), 0.91 (1, 1= 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 418,1).
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(38,48 )-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и 1,3-диметил-1 Н-пиразол-
5-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 7.99 (δ, 1Н), 5.95-5.94 (т, 1Н), 5.14-5.09 (т, 1Н), 3.87 (δ, 3Н), 3.81 (δ, 1Н), 3.66 (ς, I = 14.5 Гц, 2Н), 3.33 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.03 (6, 1= 9.9 Гц, 1Н), 2.84-2.82 (т, 1Н), 2.59-2.55 (т, 1Н), 2.44-2.41 (т, 1Н), 2.20-2.19 (т, 3Н), 2.12-1.90 (т, 5Н), 1.70-1.65 (т, 2Н), 1.25-1.18 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 396,1).
Поимер 48. 1 -Циклопентил-6-[(38,48)-4-метил-1 -(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он [АЬз 1 1------' о
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил-
6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СБС13) δ 7.99 (δ, 1н), 7.35 (δ, 1Н), 5.16-5.09 (т, 1Н), 4.11-4.06 (т, 2Н), 3.68 (6, I =13.3 Гц, 1Н), 3.57 (6, I = 13.3 Гц, 1Н), 3.32 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.00 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.94-2.80 (т, 2Н), 2.78-2.77 (т, 1Н), 2.49-2.45 (т, 1Н), 2.38-2.33 (т, 1Н), 2.11-1.83 (т, 11Н), 1.73-1.61 (т, 2Н), 1.17 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 422,1).
- 41 016510
Пример 49. 1 -Циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]пирролидин-3-ил} -1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6- [(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4(5Н)-он и 1-метил-1 Н-бензо [6]имидазол-2-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7.98 (8, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.35 (66, I = 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.29-7.21 (т, 2Н), 5.13-5.09 (т, 1Н), 4.11-4.06 (т, 2Н), 3.97 (8, 3Н), 3.37 (1, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.06 (6, I = 10.4 Гц, 1Н), 2.88-2.85 (т, 1Н), 2.77-2.73 (т, 1Н), 2.16-1.92 (т, 8Н), 1.70-1.66 (т, 2Н), 1.21 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 432,1).
Пример 50. 1-Изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4(5Н)-он и 5-метилпиразин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 11.4 (Ьг8, 1Н), 8.49 (8, 1Н), 8.44 (8, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 5.00-4.93 (т, 1Н), 4.003.97 (т, 1Н), 3.78-3.67 (т, 1Н), 3.33 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.04 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.85-2.82 (т, 1Н), 2.65-2.61 (т, 1Н), 2.49 (8, 3Н), 2.48-2.41 (т, 1Н), 2.13 (ΐ, I = 8.5 Гц, 1Н), 1.46 (66, I = 11.6, 6.6 Гц, 6Н), 1.17 (6, I = 7.05 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 368,1).
Пример 51. 6-[(38,48)-1-(Циннолин-3-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3Следуя методике получения илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и циннолин-3карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.49 (6, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 7.93 (6, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.83-7.81 (т, 1Н), 7.79-7.71 (т, 1Н), 5.16-5.09 (т, 1Н), 4.47-4.44 (т, 1Н), 4.35-4.32 (т, 1Н), 3.49-3.45 (т, 2Н), 3.10-3.07 (т, 1Н), 2.87-2.71 (т, 2Н), 2.49-2.48 (т, 1Н), 2.23 (т, 1Н), 2.11-1.87 (т, 5н), 1.73-1.63 (т, 2н), 1.22 (6, 1= 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 430,1).
- 42 016510
Пример 52.
(а) 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4(5Н)-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-Ш-пиразоло[3,46]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-1циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соедине ние.
400 МГц ‘Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 7.98 (з, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.42 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 2.191.92 (т, 7Н), 1.75 (т, 2Н), 1.23-1.19 (т, 3Н).
(б) 1-Циклопентил-6-((3,4-транс)-1-(хиноксалин-6-илметил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-
1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3Следуя методике получения илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(3,4-транс)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и хиноксалин-6-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СБС13) δ 8.80 (з, 1Н), 8.08 (6, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.86-7.83 (т, 1Н), 5.135.10 (т, 1Н), 4.88 (з, 1Н), 3.96-3.88 (т, 2Н), 3.50-3.35 (т, 2Н), 3.17 (ΐ, I = 9.9 Гц, 1Н), 3.03-2.99 (т, 1Н), 2.92-2.88 (т, 1Н), 2.79-2.75 (т, 1Н), 2.11-1.90 (т, 6Н), 1.71-1.65 (т, 1Н).
Пример 53. 1 -Циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3ил }-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он та
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1И-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5И)-он и 2-метилпиримидин-4карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СПС13) δ 8.60 (6, I = 5.4 Гц, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 5.18-5.10 (т, 1Н), 3.973.94 (т, 1Н), 3.72-3.68 (т, 1Н), 3.40 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.15 (6, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.73 (з, 3Н), 2.68-2.63 (т, 1Н), 2.53-2.47 (т, 1Н), 2.15-1.89 (т,7Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.21 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 394,1).
Пример 54. 1-Циклопентил-6-[(38,48)-1-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метил}-4метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
- 43 016510 [ АЬа ]
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-она, но заменяя 1-циклопентил6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4(5Н)-он и 2-(диметиламино)пиримидин-4-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.24-8.21 (т, 1Η), 8.00-7.99 (т, 1Η), 6.52-6.50 (т, 1Η), 5.13-5.10 (т, 1Η), 3.72-3.68 (т, 1Η), 3.56-3.52 (т, 1Η), 3.46-3.40 (т, 3Η), 3.17-3.11 (т, 7Η), 2.84-2.82 (т, 1Η), 2.64-2.60 (т, 1Η), 2.44-2.38 (т, 1Η), 2.06-1.92 (т, 5Η), 1.66-1.65 (т, 2Η), 1.20-1.16 (т, 3Η). Μ8: (Μ+Η т/ζ = 423,1).
Пример 55.
(а) 1 -Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропилпирролидин-3 -ил] -1 Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин4(5Щ-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-циклопропилпирролидин-3-ил]-1циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соедине ние.
400 МГц 1Н ЯМР (СБСУ δ 8.08-7.94 (т, 1Н), 5.17-5.10 (т, 1Η), 3.39-3.34 (т, 1Η), 3.29-3.28 (т, 2Η), 3.17-3.14 (т, 1Η), 2.13-1.91 (т, 7Η), 1.78-1.67 (т, 3Η), 0.82 (т, 1Η), 0.47-0.44 (т, 2Η), 0.13-0.08 (т, 2Η). Μ8: (Μ+Η т/ζ = 314,2).
(б) 1-Циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-циклопропил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3ил }-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-он [Кас]
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропилпирролидин-3-ил]-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-4(5Н)-он и 5-метилпиразин-2-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.52 (4, I = 0.8 Гц, 1Η), 8.46 (δ, 1Η), 8.00 (δ, 1Η), 5.14-5.10 (т, 1Η), 4.044.01 (т, 1Η), 3.78-3.75 (т, 1Η), 3.35 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Η), 3.15-3.09 (т, 2Η), 2.66-2.64 (т, 1Η), 2.52 (δ, 3Η), 2.38 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Η), 2.11-2.01 (т, 3Η), 1.96-1.91 (т, 2Η), 1.73-1.65 (т, 2Η), 1.24-1.20 (т, 1Η), 0.59-0.83 (т, 2Η), 0.53-0.49 (т, 2Η), 0.23-0.11 (т, 2Η). Μ8: (Μ+Η т/ζ = 420,1).
Пример 56. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он
- 44 016510
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4(5Н)-она, но заменяя 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропилпирролидин-3-ил]-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и хиноксалин-6-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СРСЬ) δ 8.82 (8, 2Н), 8.14 (6, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.00 (8, 2Н), 7.96-7.94 (т, 1Н), 5.165.09 (т, 1Н), 3.98-3.95 (т, 2Н), 3.35 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.15-3.08 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 2.151.88 (т, 6Н), 1.74-1.62 (т, 3Н), 0.91-0.87 (т, 1Н), 0.55-0.47 (т, 2Н), 0.21-0.09 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 456,1).
Пример 57. 1-Циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропил-1-метилпирролидин-3-ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он [ Кае]
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4(5Н)-он, но заменяя 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропилпирролидин-3-ил]-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он и формальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 8.01 (8, 1Н), 5.19-5.11 (т, 1Н), 3.31 (6, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 3.14-3.13 (т, 1Н), 3.06 (6, 1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 2.14-1.91 (т, 7Н), 1.75-1.64 (т, 3Н), 0.91-0.82 (т, 1Н), 0.53-0.50 (т, 2Н), 0.20-0.14 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 328,2).
Пример 58. 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-этил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ' Н ЯМР (СВОД δ 8.02 (8, 1Н), 7.42-7.27 (т, 5Н), 4.38-4.30 (т, 2Н), 3.83-3.80 (т, 1Н), 3.633.59 (т, 1Н), 3.49-3.35 (т, 1Н), 2.99 (6, 1 = 10.3 Гц, 1Н), 2.83-2.80 (т, 1Н), 2.55-2.50 (т, 1Н), 2.44-2.378 (т, 1Н), 1.95-1.90 (т, 1Н), 1.47 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.22 (ΐ, I = 10.3 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 338,1).
Пример 59.
(а) 6-((38,48)-4-этилпирролидин-3-ил)-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4(5Н)-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 45 016510
6]ииримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-[(38,48)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-изоироиил-1,5дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-он, иолучали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СОзОЭ) δ 8.02 (8, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 3.78-3.60 (т, 3Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 1.49 (66, I = 6.6, 1.7 Гц, 6Н), 0.97 (1, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 276,1).
(б) 6-{(3,4-транс)-4-этил-1-[(2-метилииримидин-5-ил)метил]иирролидин-3-ил}-1-изоироиил-1.5дигидро-4Н-ииразоло [3,4-6] ииримидин-4-он
Следуя методике иолучения 1-циклоиентил-6-[(38,48)-4-метилиирролидин-3-ил]-1Н-ииразоло[3,46]ииримидин-4(5Н)-она, но заменяя 6-((38,48)-4-этилиирролидин-3-ил)-1-изоироиил-1Н-ииразоло[3,46]ииримидин-4(5Н)-он и 2-метилииримидин-5-карбальдегид, иолучали указанное в заголовке соедине ние.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 10.8 (Ьг8, 1Н), 8.62 (8, 2Н), 8.01 (8, 1Н), 5.00-4.93 (т, 1Н), 3.66 (8, 2Н), 3.25-3.20 (т, 1Н), 3.02 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.95-2.92 (т, 1Н), 2.70 (8, 3Н), 2.62-2.58 (т, 1Н), 2.28-2.23 (т, 1Н), 1.98 (1, 1= 8.7 Гц, 1Н), 1.62-1.52 (т, 1Н), 1.48 (1, I = 6.6 Гц, 6Н), 1.46-1.42 (т, 1Н), 3.08 (1, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 382,2).
Пример 60.
(а) 1-(Тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)гидразин
К раствору тетрагидроииран-4-она (71,6 г, 715 ммоль) в метаноле (2 л) добавляли третбутилкарбазат (100 г, 758 ммоль) ири темиературе окружающей среды. Смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали ири иониженном давлении досуха с иолучением белого твердого вещества (154 г). К сусиензии белого твердого вещества (154 г, 715 ммоль) в воде (1 л) добавляли уксусную кислоту (500 мл, 8,73 моль) и смесь иеремешивали в течение 30 мин с иолучением ирозрачного раствора. К этому раствору иорциями добавляли твердый ЫаСЫВН3 (44,5 г, 708 ммоль). Смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 2 ч. Затем смесь иереносили в 12 л колбу, охлаждали до 0°С и гасили 1 н. ЫаОН (8,73 л, 8,73 моль). Смесь экстрагировали СН2С12 (3 х 3 л) и сушили над Ыа28О4. Органический слой фильтровали и концентрировали с иолучением белого твердого вещества (164 г, содержит иримерно 15% ироизводного Ы-ацетил-Ы'-Вос-гидразина). Хроматография [силикагель, этилацетат/МеОН (95:5)] давала 94 г Ьос-гидразина 90%-ной чистоты. Раствор Ьос-гидразина (50 г, 231 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли к раствору НС1 в диоксане (462 мл, 1,85 моль, 4,0 М). Смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение ночи. Концентрирование реакционной смеси ири иониженном давлении давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (43 г, 98%).
400 МГц 'Н ЯМР (ДМСО) δ 3.85-3.82 (т, 2Н), 3.27-3.21,(т, 2Н), 3.13-3.05 (т, 1Н), 1.88-1.84 (т, 2Н), 1.48-1.38 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 117,2).
(б) 5-Амино-1 -(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1Н-ииразол-4-карбонитрил
О
К смеси 1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)гидразина дигидрохлорида (18 г, 96 ммоль) в 200 мл Е1ОН добавляли Е13Ы (30 г, 40 мл, 288 ммоль) ири 0°С (ледяная баня).
Полученную смесь иеремешивали в течение 1 ч, затем медленно добавляли раствор 2(этоксиметилен)малононитрила (12 г, 96 ммоль) в 100 мл Е1ОН для иоддержания темиературы реакции ниже 5°С. Эту смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение ночи и затем нагре
- 46 016510 вали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток промывали 300 мл воды. Твердое вещество собирали, промывали дополнительно 200 мл воды, 200 мл 1:1 гексана и эфира, сушили с получением 17 г желтого твердого вещества.
400 МГц 1Н ЯМР (СЮ-оЮ) δ 7.71 (8, 1Н), 4.29-4.21 (т, 1Н), 4.02 (άά, 1=11.6, 4.6 Гц, 2Н), 3.28 (I, 1 =
1.7 Гц, 2Н), 2.12-2.02 (т, 2Н), 1.80-1.76 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 193,1).
(в) 5-Амино-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Перемешиваемый раствор 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (примерно 228 ммоль) в этаноле (300 мл) обрабатывали 35%-ной водной Н2О2 (100 мл), затем водным аммиаком (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды, затем гасили водным насыщенным тиосульфатом натрия (800 мл) и концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части этанола. Полученное твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали водой (2 х 200 мл) и эфиром (2 х 150 мл). Твердое вещество сушили в вакууме до постоянной массы (31 г, выход 65% для 2 стадий).
400 МГц 1Н ЯМР 1СП.ОЮ) δ 7.67 (а, 1Н), 4.27-4.21 (т, 1Н), 4.03 (άά, 1 = 11.6, 4.6 Гц, 2Н), 3.28 (I, 1=
1.7 Гц, 2Н), 2.14-2.04 (т, 2Н), 1.81-1.78 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ = 382,2).
(г) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он
К смеси 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразол-4-карбоксамида (6,0 г, 28,54 ммоль) и (3,4-транс)-метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата (13,3 г, 57,08 ммоль) добавляли молекулярные сита (таблетки). К перемешиваемой смеси добавляли 1,0 М раствор трет-ВиОК в ТНР (57,1 мл, 57,08 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота при интенсивном перемешивании в течение ночи. Анализ реакционной смеси с помощью ТС/М8 показал расход исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества удаляли фильтрацией. Твердые вещества промывали Е1ОАс (2 х) и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между СН2С12 и Н2О и водный и органический слои разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (1 х) и объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали хроматографией (силикагель, 1% Ε13Ν в Е1ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, выход 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.39-7.25 (т, 6Н), 4.83-4.75 (т, 1Н), 4.14-4.09 (т, 2Н), 3.82 (т, 1Н), 3.62-3.54 (т, 3Н), 3.39-3.37 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.66-2.27 (т, 4Н), 2.10-1.83 (т, 3Н), 1.20 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 394,2).
Пример 61. 6- [(3 8,48)-1 -бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
Рацемат из примера 60 разделяли на хиральной НРЬС колонке СЫга1се1 ΘΌ-Н, подвижная фаза
- 47 016510
70/30 гептан/ЕЮН, ТК = 11,465, с получением энантиомера.
400 МГц ‘И ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.39-7.25 (т, 6Н), 4.82-4.76 (т, 1Н), 4.14-4.09 (т, 2Н), 3.823.79 (т, 1И), 3.62-3.54 (т, 3Н), 3.37 (ά, I = 8.7 Гц, 1И), 3.00 (ά, I = 9.9 Гц, 1И), 2.79 (άά, ά = 6.3, 2.5 Гц, 1Н), 2.52-2.48 (т, 1Н), 2.42-2.30 (т, 3Н), 1.94-1.82 (т, 3Н), 1.20 (ά, ά = 6.6 Гц, 3И). Μδ: (МЛ т/ζ = 394,2).
Пример 62.
(а) (3,4-транс)этил-1 -бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3 -карбоксилат
Следуя методике получения (3,4-транс)метил-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата, но заменяя (Е)-метил-5,5,5-трифторпент-2-еноат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 7.32-7.21 (т, 5Н), 4.18-4.10 (т, 2Н), 3.67-3.55 (т, 2Н), 2.90-2.63 (т, 4Н), 2.43-2.34 (т, 2Н), 2.24-2.15 (т, 1Н), 1.27-1.22 (т, 3И), 0.88-0.85 (т, 1Н).
(б) 6-[(3,4-транс)- 1-бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил] -1 -циклопентил-1,5-дигидро-4Ипиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4И-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклопентил-1И-пиразол-4карбоксамид и (3,4-транс)этил-1-бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-карбоксилат, получали ука занное в заголовке соединение.
400 МГц ‘И ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (§, 1Н), 7.36-7.26 (т, 5Н), 5.12-5.08 (т, 1Н), 3.85-3.81 (т, 1Н), 3.603.57 (т, 1Н), 3.42 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.02-2.96 (т, 2Н), 2.64 (т, 1Н), 2.53-2.44 (т, 2Н), 2.34-1.89 (т, 6Н), 1.81-1.62 (т, 4Н).
Пример 63.
(а) 1 -(4,4-Дифторциклогексил)гидразин
К раствору 4,4-дифторциклогексанола (0,9 г) в толуоле добавляли трифенилфосфин (2,6 г) и дитрет-бутилдиазакарбоксалат (1,82 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли метанол (13 мл). К метанольному раствору добавляли НС1 в диоксане (4 М, 13 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3х этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали без очистки при получении 5-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1Нпиразол-4-карбонитрила.
400 МГц 1Н ЯМР (С0300) δ 2.15-2.07 (т, 4Н), 2.00-1.81 (т, 2Н), 1.68-1.58 (т,2Н). |М'11 т/ζ = 279,0).
(б) 5-Амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1И-пиразол-4-карбонитрил
- 48 016510
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя 1-(4,4-дифторциклогексил)гидразин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 7.5 (т, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 2.40-1.00 (т, 8Н).
(в) 5-Амино-1 -(4,4-дифторциклогексил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя 5-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соеди нение.
400 МГц Ή ЯМР (ΟΠ3ΟΏ) δ 8.01 (з, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 2.22-1.90 (т, 8Н).
1-(2-метоксифенил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-(4,4дифторциклогексил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8.00 (з, 1Н), 7.40-7.25 (т, 5Н), 4.73-4.67 (т, 1Н), 3.85-3.82 (т, 1Н), 3.643.61 (т, 1Н), 3.38 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.56-2.52 (т, 1Н), 2.43-2.25 (т, 5Н), 2.041.90 (т, 5Н), 1.20 (б, I =7.1 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ = 428,1).
Пример 64.
(а) 5-Амино-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя 1-(2,2,2-трифторэтил)гидразин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ή ЯМР (СЭС13) δ 7.60 (з, 1Н), 4.59 (т, 2Н), 4.40 (Ьгз, 2Н).
(б) 5-Амино-1-(2,2,2 -трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя 5-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
- 49 016510
400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО) δ 7.75 (8, 1Н), 7.30 (Ьг8, 1Н), 6.78 (Ьг8, 1Н) 6.58 (т, 2Н), 4.88 (т, 2Н).
(в) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-б] пиримидин-4-он]
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-4Н-пиразол4-карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.15 (8, 1Н), 7.59-7.57 (т, 2Н), 7.44-7.41 (т, 3Н), 4.96-4.88 (т, 2Н), 4.224.11 (т, 2Н), 3.57-3.37 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н), 1.26-1.23 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 392,1).
Пример 65. 1-Изопропил-6-[(38,48)-4-метил-1-(1,5-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4-он
получения
Следуя методике
-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он и 1,5-нафтиридин-4карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 9.09-9.08 (т, 1Н), 8.95-8.87 (т, 1Н), 8.44-8.39 (т, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.737.70 (т, 1Н), 7.67-7.64 (т, 1Н), 5.00-4.96 (т, 1Н), 4.56-4.53 (т, 1Н), 4.33-4.29 (т, 1Н), 3.34 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.19 (б, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.91-2.82 (т, 2Н), 2.47-2.43 (т, 1Н), 2.12 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 1.48 (бб, I = 9.9, 6.6 Гц, 6Н), 1.18 (б, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 404,2).
Пример 66. 1 -Изопропил-6-[(38,48)-4-метил-1-(1,8-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4-он]
-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3Следуя методике получения илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-(5Н)-он и 1,8-нафтиридин-4карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 9.15 (бб, I = 4.1, 1.7 Гц, 1Н), 9.07 (б, I =4.6 Гц, 1Н), 8.69 (бб, I = 8.3, 1.66 Гц, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.69-7.65 (т, 1Н), 7.46 (б, I = 4.6 Гц, 1Н), 5.00-4.93 (т, 1Н), 4.14 (8, 3Н), 3.26 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.03 (б, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.92-2.90 (т, 1Н), 2.80-2.76 (т, 1Н), 2.52-2.43 (т, 1Н), 1.50-1.46 (т, 6Н), 1.20 (б, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 404,1).
- 50 016510
Пример 67. 1-Изопропил-6-[3δ,4δ)-4-метил-1-(хииолии-4-илметил)пирролидии-3-ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-0]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(^^)-4-метилпирролидин-3-ил]-Ш-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-(5Н)-он и хинолин-4-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.63 (Ьг8, 1Н), 8.85 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Η), 8.26-8.24 (т, 1Η), 8.13-8.11 (т, 1Η), 7.99 (8, 1Η), 7.77-7.69 (т, 2Η), 7.39 (ά, 1= 4.6 Гц, 1Н), 5.00-4.94 (т, 1Η), 4.13 (ά, 1 = 3.3 Гц, 2Н), 3.32 (ΐ, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 3.06 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Η), 2.74-2.70 (т, 1Η), 2.46-2.42 (т, 1Η), 2.04 (ΐ, 1 =
8.7 Гц, 1Н), 1.48 (άά, 1 = 12.9, 7.1 Гц, 6Н), 1.20 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н). Μδ: (Μ+Η т/ζ 403,2).
Пример 68. 1-Изопропил-6-[(^^)-4-метил-1-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-8-илметил)пирролидин-3-ил]-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(^^)-4-метилпирролидин-3-ил]-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидии-4-(5Н)-он и пиридо[2,3-Ь]пиразин-8карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.00 (Ьг8, 1Η), 9.16-9.10 (т, 3Η), 8.00 (8, 1Η), 7.78 (т, 1Η), 5.00-4.97 (т, 1Η), 4.63-4.58 (т, 1Η), 4.34-4.18 (т, 1Η), 3.30 (т, 1Η), 3.27 (т, 1Η), 2.92-2.77 (т, 2Η), 2.49-2.38 (т, 1Η), 2.09-1.97 (т, 1Η), 1.48 (άά, 1 = 10.8, 6.6 Гц, 6Η), 1.20 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н). Μδ: (Μ+Η т/ζ 405,2).
Пример 69. 1 -Изопропил-6-{ (3 ^-транс)- 1-[(6-метокси-1,5-иафтиридии-4-ил)метил]-4-метилпирролидии-3 -ил}-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ои
Следуя методике получения 1-циклопеитил-6-[(3,4-траис)-4-метил-1-(пиридии-3илметил)пирролидии-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-оиа, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-траис)-4-метилпирролидии-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-(5Н)-ои и 6-метокси-1,5иафтиридии-4-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.78 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 8.21 (ά, 1 = 9.1 Гц, 1Η), 8.01 (8, 1Η), 7.63 (т, 1Η), 7.17 (ά, 1 = 9.1 Гц, 1Η), 5.01-4.95 (т, 1Η), 4.4 (т, 1Η), 4.07 (8, 3Η), 3.48 (т, 1Η), 3.18 (т, 1Η), 2.89-2.75 (т, 2Η), 2.43 (т, 1Η), 2.10-2.08 (т, 2Η), 1.49 (άά, 1 = 11.6, 6.6 Гц, 6Н), 1.21 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н). Μδ: (Μ+Η т/ζ 434,2).
- 51 016510
Пример 70. 6-1(3,4-транс)-1 -[(8-фторхинолин-2-ил)метил 1-4-метилпирролидин-3-ил }-1-изопропил-
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4(5Н)-он и 8-фторхинолин-2карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.27-8.25 (т, 1Н), 8.04 (8, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.66-7.60 (т, 1Н), 7.50-7.38 (т, 2Н), 5.04-4.97 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.47 (т, 2Н), 3.28 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 2.59 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.50 (άά, I = 11.2, 6.6 Гц, 6Н), 1.22 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ 421,2).
Пример 71. 1 -Изопропил-6-{(у)-1 -[(6-метоксихинолин-4-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он н
Следуя методике получения 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 1-изопропил-6[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3 -ил]-1 Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4(5Н)-он и 6-метоксихинолин-4карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 8.87 (ά, I = 5.0 Гц, 1Н), 8.08 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 8.00-7.95 (т, 2Н), 7.70 (ά, I = 2.5 Гц, 1Н), 7.61 (ά, I = 2.9 Гц, 1Н), 5.03-4.97 (т, 1Н), 4.08 (з, 3Н), 4.08-4.02 (т, 3Н), 3.91-3.86 (т, 2Н), 3.46-3.41 (т, 1Н), 3.33 (з, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 1.48 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.42 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н), 1.21 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (м+Н т/ζ 433,2).
Пример 72.
а) 5-Амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя 1-циклобутилгидразин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7.50 (з, 1Н), 4.48-4.40 (т, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 2.70-2.58 (т, 2Н), 2.48-2.35 (т, 2Н), 1.97-1.79 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ 163,1).
б) 5-Амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, но заменяя 5амино-1-циклобутил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 7.71 (з, 1Н), 4.71-4.55 (т, 1Н), 2.61-2.50 (т,2Н), 2.46-2.31 (т, 2Н), 1.89-
1.83 (т, 2Н).
(в) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклобутил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-он
- 52 016510
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4карбоксамид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (ΟϋΟ13) δ 8.03 (6, 1= 3.32 Гц, 1Н), 7.35-7.24 (т, 5Н), 5.25-5.20 (т, 1Н), 3.79-3.57 (т, 3Н), 3.36-3.32 (т, 1Н), 2.98 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.80-2.60 (т, 3Н), 2.53-2.38 (т, 3Н), 1.92-1.79 (т, 3Н), 1.25-1.12 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 464,2).
Пример 73.
(а) 6-[38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4(5Н)-он
6-[(38,48)-1-Бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он (5,6 г) растворяли в 100 мл метанола и добавляли в сосуд Парра. Добавляли гидроксид палладия (3,76 г) вместе с 3,56 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор под давление 40 фунтов/кв. дюйм (275,8 кПа) Н2 на 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 4,47 г указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
400 МГц 1Н ЯМР (Οϋ3Θϋ) δ 8.03 (8, 1Н), 4.49 (т, 1Н), 4.09-4.06 (т, 2Н), 3.74-3.57 (т, 4Н), 3.24 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.22 (6, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ = 304,2).
(б) 6- {(3 8,48)-4-Метил-1 -[(2-метилпиримидин-5 -ил)метил]пирролидин-3-ил }-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
К раствору 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-(5Н)-она гидрохлорида (493 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (174 мг), 2-метилпиримидин-5-карбальдегид (236 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (635 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии СотЬ1Г1а8Г с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).
400 МГц 1Н ЯМР (СЕ>С13) δ 8.63 (8, 2Н), 8.01 (8, 1Н), 4.82-4.76 (т, 1Н), 4.12-4.08 (т, 2Н), 3.68 (6, 1= 5.0 Гц, 3Н), 3.64-3.54 (т, 2Н), 3.28 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.04 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.89-2.86 (т, 1Н), 2.71 (8, 3Н), 2.66-2.62 (т, 1Н), 2.49-2.27 (т, 3Н), 1.97 (ΐ, I = 7.9 Гц, 1Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.19 (6, I = 7.05 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ 410,2).
- 53 016510
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 6-[(3,4транс)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-(5Н)-она гидрохлодид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ίί ЯМР (СЭС13) δ 10.55 (Ъга, 1Н), 8.64 (δ, 2Н), 8.01 (δ, 1Н), 4.81-4.73 (т, 1Н), 4.11-4.09 (т, 2Н), 3.68 (δ, 2Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.28 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.03 (ά, 1= 9.9 Гц, 1Н), 2.94-2.92 (т, 1Н), 2.71 (δ, 3Н), 2.57-2.53 (т, 1Н), 2.40-2.20 (т, 3Н), 1.96 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 1.89-1.84 (т, 2Н), 1.64-1.57 (т, 1Н), 1.521.44 (т, 1Н), 0.91 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 424,3).
Пример 75. 6- {(3 8,48)-4-Метил-1 -[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 5метилпиразин-2-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.53 (δ, 1Н), 8.47 (δ, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 4.83-4.79 (т, 1Н), 4.12-4.03 (т, 2Н), 3.78-3.75 (т, 1Н), 3.61-3.55 (т, 2Н), 3.46-3.40 (т, 1Н), 3.12-3.09 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.53 (т, 2Н), 2.47-2.28 (т, 4Н), 2.16 (т, 2Н), 1.91-1.84 (т, 2Н), 1.23-1.20 (т, 3Н). М8: (М'Н т/ζ 410,3).
Пример 76. 6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил }-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 6метоксиникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ' Н ЯМР (СБС13) δ 8.03 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.69 (άά, I = 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.77 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 4.83-4.75 (т, 1Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.72-3.68 (т, 1Н), 3.62-3.54 (т, 3Н), 3.33 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.99 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.84-2.82 (т, 1Н), 2.57-2.53 (т, 1Н), 2.43-2.27 (т, 3Н), 1.95-1.82 (т, 3Н), 1.19 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М'Н т/ζ 425,3).
Пример 77. 6- [(38,48)-4-метил-1-(хинолин-3-илметил)пирролидин-3-ил ]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
- 54 016510
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-3-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.86 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.27 (ά, I = 1.7 Гц, 1Н), 8.08-8.06 (т, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.90-7.57 (т, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.56-7.52 (т, 1Н), 4.83-4.75 (т, 1Н), 4.11-4.07 (т, 2Н), 4.02-3.99 (т, 1Н), 3.85-3.82 (т, 1Н), 3.60-3.53 (т, 2Н), 3.33 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.05 (ά, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.87-2.85 (т, 1Н), 2.68-2.60 (т, 1Н), 2.53-2.40 (т, 1Н), 2.38-2.29 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 2Н), 1.19 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 445,1).
Пример 78. 6-{(38,48)-4-метил-1 -[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3-ил }-1-(тетрагидро-
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя 2метилпиримидин-4-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.59 (ά, I = 5.0 Гц, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.20 (ά, I = 5.0 Гц, 1Н), 4.84-4.76 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.97-3.93 (т, 1Н), 3.70-3.67 (т, 1Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.40 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.14 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.88 (т, 1Н), 2.72 (δ, 3Н), 2.69-2.63 (т, 1Н), 2.47-2.27 (т, 3Н), 2.10-2.08 (т, 1Н), 1.91-
1.83 (т, 2Н), 1.21 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 410,2).
Пример 79. 6-{(38,48)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил}пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-она, но заменяя 6метилникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (ССГОЮ) δ 8.38 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 7.77 (ά, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.75 (ά, I = 2.07 Гц, 1Н), 4.94-4.83 (т, 1Н), 4.09-4.05 (т, 2Н), 3.78-3.57 (т, 4Н), 3.31-3.28 (т, 1Н), 3.11-3.06 (т, 1Н), 3.01-2.91 (т, 2Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 2.50 (δ, 3Н), 2.33-2.23 (т, 3Н), 1.90-1.86 (т, 2Н), 1.14 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 409,2).
Пример 80. 6-[(38,48)-4-метил-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил1метил|пирролидин-3-ил]-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-он
- 55 016510
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 6(трифторметил)никотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СРСЬ) δ 8.64 (6, 1= 1.7 Гц, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.99 (6, 1 = 1.7 Гц, 1Н), 7.70 (6, 1 = 8.3
Гц, 1Н), 4.83-4.77 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.86-3.74 (т, 2Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.30 (ΐ, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 3.03 (6, 1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.92-2.89 (т, 1Н), 2.72-2.67 (т, 1Н), 2.50-2.47 (т, 1Н), 2.38-2.30 (т, 2Н), 2.07-2.03 (т, 1Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.20 (6, 1 = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 412,2).
Пример 81. 6-{(38,48)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]пирролидин-3ил }-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1-метил
1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'И ЯМР (СРСЬ) δ 10.83 (Ьгк 1Н), 9.01 (δ, 1Н), 8.41 (6, 1 = 15.8 Гц, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 7.30 (6, 1 =
4.98 Гц, 1Н), 4.79-4.75 (т, 1Н), 4.13-4.06 (т, 3Н), 4.00-3.96 (δ, 4Н), 3.60-3.52 (т, 2Н), 3.30 (ΐ, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 3.07 (6, 1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.92-2.89 (т, 1Н), 2.82-2.77 (т, 1Н), 2.48-2.45 (т, 1Н), 2.36-2.27 (т, 2Н), 2.19-2.17 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.23 (6, 1 = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 449,2).
Пример 82. 6-{(38,48)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1,3Диметил-1Н-пиразол-5-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 7.98 (δ, 1Н), 5.94 (δ, 1Н), 4.81-4.75 (т, 1Н), 4.57 (δ, 1Н), 4.11-4.06 (т, 2Н),
3.84 (δ, 2Н), 3.77 (δ, 1Н), 3.71-3.52 (т, 2Н), 3.31 (ΐ, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 3.01 (6, 1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.85-2.83 (т, 1Н), 2.62-2.57 (т, 1Н), 2.46-2.25 (т, 2Н), 2.17-2.16 (т, 6Н), 1.96-1.81 (т, 2Н), 1.18 (6, 1 = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 412,2).
- 56 016510
Следуя методике получения 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-она, но заменяя 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1циклобутил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (ΟΌ3θΌ) δ 8.03 (8, 1Н), 5.39 (т, 1Н), 3.79-3.38 (т, 4Н), 3.08-2.71 (т, 4Н), 2.43 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.22 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 464,2).
(б) 1-Циклобутил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя 1циклобутил-6-[(3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-(5Н)-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 10.79 (Ьг8, 1Н), 8.63 (8, 2Н), 8.04 (8, 1Н), 5.28-5.22 (т, 1Н), 3.68 (8, 2Н), 3.24 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.04 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.80-2.67 (т, 5Н), 2.51-2.38 (т, 3Н), 2.031.81 (т, 4Н), 1.18 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 480,2).
Пример 84. 6-[(38,48)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил-[-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он |аь8 )
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя бензо[с][1,2,5]тиадиазол-5-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 10.97 (Ьг8, 1Н), 8.02-8.00 (т, 2Н), 7.86 (8, 1Н), 7.77 (6, I = 1.2 Гц, 1Н), 4.81-4.75 (т, 1Н), 4.12-4.06 (т, 2Н), 3.96-3.92 (т, 1Н), 3.81-3.78 (т, 1Н), 3.60-3.52 (т, 2Н), 3.38 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.03 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.88-2.85 (т, 1Н), 2.68-2.63 (т, 1Н), 2.47-2.45 (т, 1Н), 2.37-2.28 (т, 2Н), 2.04 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.21 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 452,1).
Пример 85. 6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя хиноксалин-2-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11.57 (Ьг8, 1Н), 8.89 (8, 1Н), 8.26 (66, I = 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 8.08-8.05 (т, 2Н), 7.78-7.70 (т, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 4.32-4.28 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 4.00-3.96 (т, 1Н), 3.63-3.55 (т, 2Н), 3.44 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.26 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.70-2.69 (т, 1Н), 2.39-2.31 (т, 2Н),
- 57 016510
2.25-2.23 (т, 1Н), 2.04 (з, 1Н), ‘.92-1.84 (т, 2Н), ‘.23 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 446,2).
Пример 86. 6-[(38,48)-4-метил-‘-(хинолин-4-илметил)пирролидин-3-ил]-‘-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-‘.5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-‘-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-‘-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она, но заменяя хинолин-4-карбальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СЭС13) δ ‘0.68 (Ьгз, 1Н), 8.83 (6, I = 4.1 Гц, 1Н), 8.25-8.22 (т, 1Н), 8.12-8.08 (т, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.75-7.72 (т, 1Н), 7.54 (6, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.36 (6, I = 3.3 Гц, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.‘3-4.06 (т, 3Н), 3.59-3.52 (т, 2Н), 3.32 (6, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.03 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.88-2.86 (т, 1Н), 2.72-2.69 (т, 1Н), 2.36-2.28 (т, 3Н), 2.04-2.00 (т, 1Н), ‘.89-1.84 (т, 2Н), ‘.20 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 445,1).
Пример 87. 6-[(3 8,48)-4-метил-‘-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-‘ -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-он | АЬа ]
О
К раствору 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-‘-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-‘Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-(5Н)-она гидрохлодида (3,98 г) в диметилформамиде (60 мл) добавляли 2пиридилкарбальдегид (‘,63 г), затем уксусную кислоту (‘,34 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (4,99 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды и гасили 24 мл ‘ н. раствора ЫаОН. Реакционную смесь доводили до рН 9 насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали 3х этилацетатом и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения. Свободное основание растворяли в этилацетате и добавляли 25 мл смеси НС1/этилацетат и перемешивали. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5,10 г указанного в заголовке соединения в виде дигидрохлоридной соли.
400 МГц ‘Н ЯМР (СЭС13) δ 8.64-8.63 (т, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 7.72-7.67 (т, 1Н), 7.43 (6, 1= 7.9 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 4.85-4.75 (т, 1Н), 4.14-4.05 (т, 3Н), 3.80-3.76 (т, 1Н), 3.63-3.54 (т, 2Н), 3.47-3.42 (т, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 2.46-2.28 (т, 3Н), 2.14 (т, 1Н), ‘.93-1.84 (т, 2Н), ‘.20 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 495,2).
Пример 88.
(а) 5-Амино-3-метил-‘-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- ‘ Н-пиразол-4-карбонитрил
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин и 2-(‘-метоксиэтилиден)малононитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 4.20 (т, 1Н), 4.05 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.18 (з, 3Н), 2.09 (т, 2Н), 1.77 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ 207,0).
(б) 5-Амино-3-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4 карбоксамид
- 58 016510
Следуя методике получения 5-амино-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя 5-амино-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР |С1);О|).) δ 4.20 (т, 1Н), 4.05 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.09 (т, 2Н), 1.77 (т, 2Н). М8: (М+Н т/ζ 225,0).
(в) 6- [(3 8,48)-1 -бензил-4-метилпирролидин-3 -ил]-3 -метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(2-метоксифенил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)- 1Н-пиразол-4-карбоксамид и (38,48)-метил-1 -бензил-4-метилпирролидин-3 -карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 8.51-7.30 (т, 5Н), 4.75-4.68 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.84-3.73 (т, 1Н), 3.63-3.48 (т, 2Н), 3.40 (т, 1Н), 3.10-2.78 (т, 2Н), 2.55 (8, 3Н), 2.50-2.24 (т, 3Н), 1.87-1.80 (т, 2Н), 1.611.41 (т, 3Н), 1.19 (й, Л = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ = 408,1).
Пример 89. 6-[(38,48)-1 -(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1.5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 3-фторбензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8,1Н), 7.35-7.30 (т, 1Н), 7.21-7.20 (т, 1Н), 7.05 (й, I = 9.5 Гц, 1Н), 6.98-6.93 (т, 1Н), 4.83-4.77 (т, 1Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.80-3.77 (т, 1Н), 3.64-3.54 (т, 3Н), 3.36 (1, 1= 8.8 Гц, 1Н), 3.01 (й, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.84-2.83 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 2.44-2.27 (т, 3Н), 1.95-1.83 (т, 3Н), 1.20 (й, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 412,4).
Пример 90. 6-[(38,48)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5 -дигидро-4Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 3,5-дифторбензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.03 (8, 1Н), 6.93-6.90 (т, 2Н), 6.73-6.69 (т, 1Н), 4.81-4.80 (т, 1Н), 4.14
- 59 016510
4.10 (т, 2Η), 3.79-3.67 (т, 2Η), 3.62-3.55 (т, 2Η), 3.30-3.26 (т, 1Η), 3.10-3.07 (т, 1Η), 2.95-2.92 (т, 1Η), 2.83-2.79 (т, 1Η), 2.26-2.53 (т, 1Η), 2.38-2.32 (т, 2Η), 2.18-2.14 (т, 1Η), 1.91-1.85 (т, 2Η), 1.18 (4, I = 7.1 Гц, 3Н). Μ8: (Μ+Η т/ζ 430,4).
Пример 91. 6-{(38,48)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-она, но заменяя 4(трифторметил)бензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СПС13) δ 8.03 (δ, 1Η), 7.62-7.59 (т, 2Η), 7.51-7.49 (т, 2Η), 4.83-4.76 (т, 1Η), 4.144.08 (т, 2Η), 3.87-3.84 (т, 1Η), 3.70-3.67 (т, 1Η), 3.61-3.54 (т, 2Η), 3.34 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 3.01 (4, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.88-2.86 (т, 1Η), 2.67-2.62 (т, 1Η), 2.48-2.46 (т, 1Η), 2.38-2.30 (т, 2Η), 2.05-2.00 (т, 1Η), 1.811.82 (т, 2Η), 1.19 (4, I = 7.1 Гц, 3Н). Μ8: (Μ+Η т/ζ 462,4).
Пример 92. 3-Метил-6-[(38,48)-4-метил-1-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил }-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-она, но заменяя 3-метил6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-4(5Н)-он и никотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8.53 (т, 2Н), 7.83 (4, I = 7.9 Гц, 1Η), 7.36-7.33 (т, 1Η), 4.74-4.68 (т, 1Η), 4.12-4.07 (т, 2Η), 3.79-3.76 (т, 1Η), 3.68-3.65 (т, 1Η), 3.59-3.52 (т, 2Η), 3.47 (δ, 1Η), 3.34 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Η), 2.99 (4, I = 9.9 Гц, 1Η), 2.82-2.80 (т, 1Η), 2.61-2.57 (т, 1Η), 2.54 (δ, 3Η), 2.42-2.28 (т, 2Η), 1.95 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Η), 1.87-1.78 (т, 2Η), 1.19 (4, I = 7.1 Гц, 3Н). Μ8: (Μ+Η т/ζ 409,2).
Пример 93.
(а) 3-Метил-6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-4(5Н)-он
Следуя методике получения 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Шпиразоло[3,4-4]пиримидин-4-(5Н)-она, но заменяя 6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-3метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 4.85-4.81 (т, 1Н), 4.08-4.04 (т, 2Η), 3.61-3.55 (т, 2Η), 3.31-3.28 (т, 3Н), 2.84-2.82 (т, 1Η), 2.60-2.53 (т, 2Η), 2.49 (δ, 3Н), 2.29-2.25 (т, 2Η), 1.85-1.81 (т, 2Η), 1.12 (4, I = 6.2 Гц, 3Н). Μ8: (Μ+Η т/ζ = 249,1).
(б) 3-Метил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4-он
- 60 016510
Следуя методике получения 6-{(33,43)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 3-метил6- [(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СРС13) δ 8.63 (з, 2Н), 4.74-4.68 (т, 1Н), 4.11-4.08 (т, 2Н), 3.74-3.63 (т, 2Н), 3.603.52 (т, 2Н), 3.28 (!, Ί = 8.3 Гц, 1Н), 3.03 (б, Ί = 9.5 Гц, 1Н), 2.85-2.83 (т, 1Н), 2.71 (з, 3Н), 2.65-2.61 (т, 1Н), 2.53 (з, 3Н), 2.48-2.29 (т, 2Н), 1.98 (!, I = 8.7 Гц, 1Н), 1.87-1.80 (т, 3Н), 1.19 (б, I = 7.1 Гц, 3Н). М3: (М*Н т/ζ 424,2).
Пример 94. 6- {(3 3,43)-1 - [(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил }-3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(33,43)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя 3-метил6- [(33,43)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он и 6-метоксиникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СОСЬ) δ 8.03 (б, .1 = 2.1 Гц, 1Н), 7.69 (бб, I = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.78 (б, I = 9.1 Гц, 1Н), 4.74-4.68 (т, 1Н), 4.13-4.07 (т, 2Н), 3.89 (з, 3Н), 3.70-3.67 (т, 1Н), 3.59-3.51 (т, 2Н), 3.32 (!, I = 8.7 Гц, 1Н), 2.97 (б, Ί = 9.9 Гц, 1Н), 2.79-2.77 (т, 1Н), 2.54 (з, 3Н), 2.53-2.50 (т, 1Н), 2.41-2.29 (т, 2Н), 1.921.78 (т, 3Н), 1.30-1.18 (т, 2Н), 10.86 (!, I = 76.6 Гц, 3Н). М3: (М'Н т/ζ 439,2).
Пример 95. 6- {(3 3,43)-4-метил-1 -[(6-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил }-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(33,43)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 6-метилпиколинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (з, 1Н), 7.57 (ΐ, I = 7.7 Гц, 1Н), 7.20 (б, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.03 (б, I = 7.5 Гц, 1Н), 4.83-4.77 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.99-3.95 (т, 1Н), 3.72-3.69 (т, 1Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.42 (!, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.06 (б, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.85-2.83 (т, 1Н), 2.64-2.57 (т, 1Н), 2.55 (з, 3Н), 2.44-2.29 (т, 3Н), 2.08-2.03 (т, 1Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.20 (!, 1= 7.1 Гц, 3Н). М3: (М+Н т/ζ 409,1).
Пример 96. 6-[(3 3,43)-1 -(4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил] -1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
- 61 016510
Следуя методике иолучения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилииримидин-5-ил)метил]иирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 4-фторбензальдегид, иолучали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.36-7.33 (т, 2Н), 7.05-7.01 (т, 2Н), 4.82-4.77 (т, 1Н), 4.144.09 (т, 2Н), 3.79-3.76 (т, 1Н), 3.62-3.54 (т, 3Н), 3.34 (1, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.99 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.85-2.83 (т, 1Н), 2.60-2.55 (т, 1Н), 2.45-2.30 (т, 3Н), 1.99-1.82 (т, 3Н), 1.20 (6, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ
412,1).
Пример 97.
(а) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нииразоло[3,4-6]ииримидин-4-он
Следуя методике иолучения 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-она, но заменяя (3,4-транс)-этил-1-бензил-4метилиирролидин-3-карбоксилат, иолучали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.40-7.26 (т, 5Н), 4.78 (т, 1Н), 4.12-4.09 (т, 2Н), 3.82-3.804 (т, 1Н), 3.65-3.54 (т, 3Н), 3.35 (1, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.98 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.89-2.86 (т, 1Н), 2.48-2.32 (т, 3Н), 2.20 (т, 1Н), 1.95-1.87 (т, 2Н), 1.63-1.58 (т, 2Н), 1.50-1.49 (т, 1Н), 0.93 (1, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 408,1).
(б) 6-[(38,48)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нииразоло [3,4-6] ииримидин-4-он
Рацемат 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-этилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-ииразоло[3,4-д]ииримидин-4-она разделяли на хиральной НРЬС колонке СЫга1се1 О1-Н, иодвижная фаза 80/20 СО2/МеОН, ТЕ = 3,27, с иолучением энантиомера. Аналитическая: колонка ΛΏ, иодвижная фаза 85/15 геитан/Е1ОН, ТЕ = 12,896.
400 МГц 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.40-7.26 (т, 5Н), 4.78 (т, 1Н), 4.12-4.09 (т, 2Н), 3.82-3.804 (т, 1Н), 3.65-3.54 (т, 3Н), 3.35 (1, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.98 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.89-2.86 (т, 1Н), 2.48-2.32 (т, 3Н), 2.20 (т, 1Н), 1.95-1.87 (т, 2Н), 1.63-1.58 (т, 2Н), 1.50-1.49 (т, 1Н), 0.93 (1, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 408,1).
Пример 98. 6-[(38.48)-1 -(2-фторбензил)-4-метилиирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-он [ АЬа |
О
Следуя методике иолучения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилииримидин-5-ил)метил]иирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-ииразоло[3,4-6]ииримидин-4-она, но заменяя циано
- 62 016510 боргидрид натрия и 2-фторбензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СОзОЭ) δ 7.98 (а, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.33-7.26 (т, 2Н), 7.18-7.07 (т, 1Н), 4.084.04 (т, 2Н), 3.85 (а, 2Н), 3.69-3.56 (т, 3Н), 3.20-2.93 (т, 4Н), 2.69-2.62 (т, 1Н), 2.40-2.19 (т, 3Н), 1.881.85 (т, 2Н), 1.14 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 412,1).
Пример 99. 6-{(38,48)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он [АЬя ]
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 2-(трифторметил)бензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СРС13) δ 10.58 (Ьга, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.79-7.76 (т, 1Н), 7.64-7.58 (т, 2Н), 7.377.34 (т, 1Н), 4.83-4.76 (т, 1Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.39 (1, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 3.02-2.97 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 2.44-2.27 (т, 3Н), 2.06-2.03 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.21 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 462,1).
Пример 100. 6-[(38,48)-1 -(2,4-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 2,4-дифторбензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СРС13) δ 8.01 (а, 1Н), 7.40-7.38 (т, 2Н), 6.90-6.79 (т, 2Н), 4.81-4.77 (т, 2Н), 4.144.08 (т, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.32 (1, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.02 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 2.86-2.83 (т, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 2.43-2.20 (т, 3Н), 2.00-1.83 (т, 2Н), 1.21 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 430,2).
Пример 101. 6-[(3 8,48)-1 -(4-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 4-метоксибензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘Н ЯМР (СРС13) δ 8.01 (δ, 1Н), 7.29 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.87 (ά, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 4.82-4.08 (т, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.84-3.75 (т, 4Н), 3.61-3.51 (т, 3Н), 3.35 (1, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 2.97 (ά, 1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.82-2.80 (т, 1Н), 2.53-2.49 (т, 1Н), 2.42-2.30 (т, 3Н), 1.95-1.82 (т, 3Н), 1.18 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
Пример 102.
(а) 5-амино-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
- 63 016510
Следуя методике получения 5-амино-'-(2-метоксифенил)-'Н-пиразол-4-карбонитрила, но заменяя '-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)гидразин, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц Ή ЯМР (сЭС13) δ 7.44 (8, 1Н), 4.71 (8, 2Н), 3.84-3.76 (т, 1Н), 2.80-2.63 (т, 4Н), 2.24-2.10 (т, 4Н). Μδ: (М+Н т/ζ 209,1).
(б) 5-Амино-1 -(τеτрагидро-2Н-τиопиран-4-ил)-1 И-пиразол-4-карбоксамид
Следуя методике получения 5-амино-'-(2-метоксифенил)-'Н-пиразол-4-карбоксамида, но заменяя
5-амино-'-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-'Н-пиразол-4-карбонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1И ЯМР (СЭС13) δ 7.67 (8, 1Н), 4.09-3.97 (т, 1Н), 2.89-2.82 (т, 2Н), 2.72-2.68 (т, 2Н), 2.152.10 (т, 4Н). Μδ: (М+Н т/ζ 227,1).
(в) 6[(3δ,4δ)-'-бензил-4-меτилпирролидин-3-ил]-'-(τеτрагидро-2Н-τиопиран-4-ил)-',5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-[(3,4-транс)-'-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-'-(2-метоксифенил)',5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-она, но заменяя 5-амино-1 -(тетрагидро-2И-тиопиран-4-ил)Ш-пиразол-4-карбоксамид и (3δ,4δ)-метил-'-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилат, получали ука занное в заголовке соединение.
400 МГц ‘И ЯМР (СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.41-7.26 (т, 5Н), 4.60-4.53 (т, 1Н), 3.86-3.83 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.41-3.37 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 2.94-2.75 (т, 4Н), 2.60-2.31 (т, 3Н), 2.25-2.16 (т, 2Н), 1.99-1.94 (т, 1Н), 1.62 (т, 2Н), 1.20 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н). Μδ: (М+Н т/ζ 410,2).
Пример 103. 6-[(3δ,4δ)-1 -(2-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2И-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4И-пиразоло [3,4-0]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(3δ,4δ)-4-метил-'-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-'-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-',5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 2-метоксибензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц ‘И ЯМР (СЭС13) δ 8.00 (8, 1И), 7.29-7.22 (т, 2Н), 6.92-6.88 (т, 2Н), 4.83-4.75 (т, 1Н), 4.144.08 (т, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 3.76-3.69 (т, 2Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.34 (ΐ, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.01 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 2.56 (т, 1Н), 2.41-2.27 (т, 3Н), 1.92-1.82 (т, 3Н), 1.18 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н). Μδ: (М+Н т/ζ
424,1).
- 64 016510
Пример 104. 6-[(38,48)-1 -(3-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он та
о
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 3-метоксибензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СПС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.27-7.21 (т, 1Н), 6.96-6.92 (т, 2Н), 6.81 (б, б = 7.1 Гц, 1Н), 4.82-4.76 (т, 1Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 3.79 (8, 1Н), 3.62-3.54 (т, 3Н), 3.39 (ΐ, б = 8.7 Гц, 1Н), 3.00 (б, б = 10.3 Гц, 1Н), 2.81 (т, 1Н), 2.53 (т, 1Н), 2.42-2.28 (т, 3Н), 1.94-1.82 (т, 3Н), 1.20 (б, б = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 424,1).
Пример 105. 6-{(38,48)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил} -1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 3-(трифторметил)бензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СПС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.68-7.63 (т, 1н), 7.55-7.51 (т, 3Н), 4.84-4.76 (т, 1Н), 4.144.08 (т, 2Н), 3.87-3.84 (т, 1Н), 3.71-3.69 (т, 1Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.36 (ΐ, б = 8.3 Гц, 1Н), 3.01 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.63-2.60 (т, 1Н), 2.50-2.27 (т, 3Н), 1.98-1.83 (т, 3Н), 1.21 (б, б = 6.6 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ
462,1).
Пример 106. 6-[(38,48)-1-(2,6-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он |АЬа |
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она, но заменяя цианоборгидрид натрия и 2,6-дифторбензальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СПС13) δ 8.00 (8, 1Н), 7.30-7.22 (т, 1Н), 6.96-6.89 (т, 2Н), 4.83-4.75 (т, 1Н), 4.134.08 (т, 2Н), 3.91 (8, 2Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.34 (ΐ, б = 8.3 Гц, 1Н), 3.06 (б, б = 9.5 Гц, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 2.40-2.27 (т, 3Н), 1.99 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.16 (б, б = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ
430,1).
Пример 107.
(а) 6-[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3.4-б]пиримидин-4-(5Н)-он
- 65 016510
Следуя методике получения 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-4-(5Н)-она, но заменяя 6-[(38,48)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-он, получали указанное в заголовке соединение. 400 МГц 2Н ЯМР (СО3ОО) δ 8.02 (з, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 4.09-4.06 (т, 2Н), 3.78-3.58 (т, 4Н), 3.34-3.24 (т, 1Н), 3.16-3.11 (т, 1Н), 2.68 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.32-2.27 (т, 2Н), 1.90-1.87 (т, 2Н), 1.69 (т, 1Н), 1.57 (т, 1Н), 0.97 (ΐ, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 318,2).
(б) 6-{(38,48)-4-этил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
К раствору 6-[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-(5Н)-она (4,4 г) в диметилформамиде (62 мл) добавляли уксусную кислоту (2,4 мл), 5метилпиразин-2-карбальдегид (2 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,27 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и осторожно гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали 3х метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии Вюкще МРЬС с элюцией смесью 1-4% метанол/метиленхлорид/0,5%-ный насыщенный гидроксид аммония, получали указанное в заголовке соединение (3,9 г).
400 МГц 'И ЯМР (СЭС13) δ 8.52-8.48 (т, 1Н), 8.38 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 4.81-4.75 (т, 1Н), 4.11-4.01 (т, 3Н), 3.79-3.75 (т, 1Н), 3.60-3.53 (т, 2Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 3.10-3.08 (т, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 2.63-2.57 (т, 1Н), 2.53 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 2.37-2.18 (т, 4Н), 1.90-1.83 (т, 2Н), 1.67-1.60 (т, 1Н), 1.54-1.47 (т, 1Н), 0.95-0.92 (т, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 424,2).
Пример 108. 6-{(38,48)-4-этил-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он [ АЬа ]
О
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3 ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-она, но заменяя 6[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-(5Н)она гидрохлодид, цианоборгидрид натрия и 6-метоксиникотинальдегид, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8.04 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.73-7.71 (т, 1Н), 6.78 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 4.80-4.75 (т, 1Н), 4.12-4.10 (т, 2Н), 3.92-3.90 (т, 3Н), 3.72-3.70 (т, 1Н), 3.61-3.54 (т, 3Н), 3.32 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 2.99 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.40-2.28 (т, 2Н), 2.21 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.65-1.45 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 439,2).
Пример 109. 6-[(3 8,48)-4-этил-1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-он
- 66 016510
К раствору 6- [(3 8,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-(5Н)-она гидрохлодида (51 мг) в ацетонитриле (1 мл) добавляли карбонат калия (88 мг) и 2-(бромметил)пиридина гидробромид (40 мг), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 72 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии СошЬ1Г1а8к с получением указанного в заголовке соединения.
400 МГц 1Н ЯМР (СЮС13) δ 11.50 (Ьг8, 1Н), 8.63 (66, .1 = 1.7, 0.83, Гц, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.70-7.67 (ш, 1Н), 7.40 (6, Ί = 7.9 Гц, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 4.79-4.77 (т, 1Н), 4.12-4.02 (ш, 3Н), 3.75-3.72 (ш, 1Н), 3.613.53 (ш, 2Н), 3.39 (ΐ, .1 = 7.9 Гц, 1Н), 3.07 (6, .1 = 9.9 Гц, 1Н), 2.92-2.90 (т, 1Н), 2.37-2.12 (т, 4Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.65-1.60 (ш, 1Н), 1.54-1.49 (т, 1Н), 0.94 (ΐ, Ί = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 409,1).
Пример 110. 6-[(38,48)-4-этил-1-(хиноксалин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он [АЬа)
К раствору 6- [(3 8,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4(5Н)-она гидрохлодида (73 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (62 мг) и 2хиноксалоилхлорид (40 мг) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии СошЬ1Г1а8к с элюцией смесью 2-4% МеОН/метиленхлорид давала указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 12.78-12.62 (ш, 1Н), 9.41 (6, I = 7.5, Гц, 1Н), 8.18-8.00 (ш, 3Н), 7.87-7.73 (ш, 2Н), 4.84-4.81 (ш, 1Н), 4.55-3.86 (ш, 6Н), 3.61-3.53 (ш, 2Н), 3.38-3.31 (ш, 1Н), 2.75 (ш, 1Н), 2.39-2.34 (ш, 2Н), 1.93-1.89 (ш, 2Н), 1.58-1.56 (ш, 1Н), 1.63-1.50 (ш, 1Н), 1.01-0.88 (ш, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 474,2).
Пример 111. 6-[(38,48)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-он
К раствору 6-[(38,48)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-(5Н)-она гидрохлодида (7,75 г) (см. Получение на стадии (а) примера 73) в диметилформамиде (115 мл) добавляли трифлат железа (900 мг), 2-(хлорметил)пиримидина гидрохлодид (4,5 г) и карбонат цезия (22,2 г) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии с элюцией смесью 0-15% метанол/этилацетат/1%-ный насыщенный гидроксид аммония, с получением указанного в заголовке соединения (6 г).
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 12.30 (Ьг8, 1Н), 8.63 (6, I = 5.0, Гц, 2Н), 8.03 (8, 1Н), 7.20 (6, I = 5.0, Гц, 1Н), 4.84-4.79 (ш, 1Н), 4.30-4.27 (ш, 1Н), 4.14-4.08 (ш, 2Н), 3.87-3.82 (ш, 1Н), 3.63-3.55 (ш, 2Н), 3.47 (ΐ, I = 7.9 Гц, 1Н), 3.29 (6, I = 9.9 Гц, 1Н), 2.88-2.86 (ш, 1Н), 2.60-2.56 (ш, 1Н), 2.46-2.24 (ш, 4Н), 1.93-1.84 (ш, 2Н), 1.24 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 396,2).
Пример 112. 2-({(38,48)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-45-дигидро-1Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил }метил)бензонитрил
- 67 016510
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-(5Н)она гидрохлорид, цианоборгидрид натрия и 2-формилбензонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 11.68 φίδ, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.68-7.58 (т, 3Н), 7.40-7.36 (т, 1Н), 4.91 (δ, 1Н), 4.82-4.76 (т, 1Н), 4.12-4.10 (т, 2Н), 3.94 (т, 1Н), 3.61-6.55 (т, 2Н), 3.37 (т, 1Н), 3.03-2.94 (т, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 2.41-2.23 (т, 3Н), 2.09 (т, 1Н), 1.91-1.84 (т, 2Н), 1.66-1.49 (т, 2Н), 0.93 (ΐ, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 433,2).
Пример 113. 3-({(38,48)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил}метил)бензонитрил
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-(5Н)она гидрохлодид, цианоборгидрид натрия и 3-формилбензонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 8.01 (δ, 1Н), 7.73-7.41 (т, 4Н), 4.79 (т, 1Н), 4.72 (δ, 1Н), 4.12-4.09 (т, 2Н), 3.82-3.70 (т, 2Н), 3.61-3.54 (т, 2Н), 3.27 (ΐ, I = 8.3 Гц, 1Н), 3.02-2.97 (т, 2Н), 2.71-2.70 (т, 1Н), 2.372.30 (т, 2Н), 2.20-2.14 (т, 1Н), 1.90-1.87 (т, 2Н), 1.61-1.60 (т, 1Н), 1.51-1.49 (т, 1Н), 0.91 (ΐ, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 433,2).
Пример 114. 4-({(38,48)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-45-дигидро-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил}метил)бензонитрил
Следуя методике получения 6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-она, но заменяя 6[(38,48)-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-(5Н)она гидрохлодид, цианоборгидрид натрия и 4-формилбензонитрил, получали указанное в заголовке соединение.
400 МГц 1Н ЯМР (СЭС1э) δ 11.82 φίδ, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.75 (ΐ, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.59-7.44 (т, 3Н), 4.78-4.75 (т, 1Н), 4.74 (δ, 1Н), 4.13-4.08 (т, 2Н), 3.77 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.31-3.29 (т, 1Н), 3.01-2.90 (т, 2Н), 2.58 (т, 1Н), 2.37-2.31 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.641.63 (т, 1Н), 1.61-1.59 (т, 1Н), 0.93 (ΐ, I = 7.5 Гц, 3Н). М8: (М+Н т/ζ 433,2).
Биологические протоколы
Полезность соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в лечении или предупреждении заболеваний (таких как подробно описаны в данной заявке) у млекопитающих (например, людей) может быть продемонстрирована их активностью в стандартных анализах, известных среднему
- 68 016510 специалисту в данной области техники, включая анализ, описанный ниже. В таких анализах также предложен способ, в котором активности соединений формулы (I) можно сравнивать с активностями других известных соединений.
Ингибиторная активность фосфодиэстеразы 9 (РИЕ9)
Анализ ΡΏΕ9 осуществляли с использованием анализа сцинтилляционной близости (8РА) для фосфодиэстеразы (ОЕ 11саИ11саге 1,11'е 8с1спсск). Анализ осуществляли в 96-луночных титрационных микропланшетах с прозрачным дном (СокНи' 3632, Сотта 1пс). Человеческий рекомбинантный фермент Р1)Е9 получали в клетках 8Р-9, клеточные осадки подвергали ультразвуковой обработке в буфере (20 мМ Трис, 2 мМ бензамидина, 1 мМ ΕΏΤΑ, 250 мМ сахарозы, 100 мкМ РМ8Р, рН 7,5 с НС1), центрифугировали при 40000 х д в течение 20 мин при 4°С. Супернатанты хранили при -80°С. [8-3Н]Гуанозин-3',5'-циклический фосфат (ТЯК 392, ОЕ Неа1Шсаге ЬИе 8с^еηсеδ) разбавляли в буфере для анализа (50 мМ Трис-НС1, рН 7,5, содержащий 1,3 мМ МдС12) так, чтобы конечная концентрация составляла 50 нМ. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО, разбавляли в деионизированной Н2О и последовательно разбавляли в смеси 20% ДМСО/80% Н2О, до конечной концентрации 2% ДМСО. Для анализа ΡΏΕ9 разбавляли буфером для анализа так, чтобы 20% или менее субстрата гидролизовалось до 5'ОМР. Каждая тест-лунка содержала 10 мкл тестируемого соединения или растворителя, 40 мкл [3Н]сОМР и 50 мкл фермента, фон определяли по высокой концентрации ингибитора ΡΏΕ. Анализ инициировали путем добавления фермента и осуществляли при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ завершали путем добавления 10 мкл ингибитора ΡΏΕ9, что было достаточно для полного ингибирования ферментативной активности, после чего в каждую лунку немедленно добавляли 50 мкл 8ΡΑ гранул. Планшеты герметично закрывали, встряхивали, позволяли отстаиваться в течение более 300 мин, затем подсчитывали в ^'а11ас ТпЬих М1сгоВсПа Б8С.
| Пример № | О5678А (и):1С50 | Пример № | О5678А (и):1С50 | Пример № | О5678А (и):1С50 |
| 3 | 9,46 нМ | 43 | 36,4 нМ | 80 | 3,72 нМ |
| 4 | 624 нМ | 44 | 10,9 нМ | 81 | 2,92 нМ |
| 5 | 558 нМ | 45 | 38,7 нМ | 82 | 5,18 нМ |
| 6 | 57,1 нМ | 46 | 8,53 нМ | 83 | 24,5 нМ |
| 7 | 11,6 нМ | 47 | 5,53 нМ | 84 | 1,87 нМ |
| 8 | 11,2 нМ | 48 | 40,7 нМ | 85 | 0,903 нМ |
| 9 | 2,84 нМ | 49 | 4,55 нМ | 86 | 1,44 нМ |
| 10 | 4,98 нМ | 50 | 125 нМ | 87 | 5,72 нМ |
| И | 18,9 нМ | 51 | 8,19 нМ | 88 | 17,9 нМ |
| 12 | 7,23 нМ | 52 | 26,0 нМ | 89 | 1,70 нМ |
| 13 | 6,61 нМ | 53 | 7,30 нМ | 90 | 1,41 нМ |
| 14 | 26,0 нМ | 54 | 14,7 нМ | 91 | 6,69 нМ |
| 17 | 16,2 нМ | 55 | 6,55 нМ | 92 | 23,3 нМ |
| 18 | 8,26 нМ | 56 | 4,81 нМ | 93 | 24,3 нМ |
| 19 | 2,68 нМ | 57 | 122 нМ | 94 | 14,2 нМ |
- 69 016510
| 20 | 7,06 нМ | 58 | 334 нМ | 95 | 3,92 нМ |
| 21 | 34,5 нМ | 59 | 7,37 нМ | 96 | 7,13 нМ |
| 22 | 43,6 нМ | 60 | 44,8 нМ | 97 (а) | 7,20 нМ |
| 23 | 1,32 нМ | 61 | 7,35 нМ | 97 (б) | 5,56 нМ |
| 24 | 119нМ | 62 | 520 нМ | 98 | 7,93 нМ |
| 25 | 9,07 нМ | 63 | 123 нМ | 99 | 19 Я нМ |
| 26 | 11,4 нМ | 64 | 873 нМ | 100 | 22,7 нМ |
| 27 | 7,45 нМ | 65 | 17,1 нМ | 101 | 7,94 нМ |
| 28 | 6,86 нМ | 66 | 18,1 нМ | 102 | 19,7 нМ |
| 29 | 2,17 нМ | 67 | 9,74 нМ | 103 | 15,2 нМ |
| 31 | 23,2 нМ | 68 | 36,7 нМ | 104 | 3,98 нМ |
| 32 | 5,19 нМ | 69 | 30,7 нМ | 105 | 3,29 нМ |
| 33 | 6,29 нМ | 70 | 10,2 нМ | 106 | 8,06 нМ |
| 34 | 4,33 нМ | 71 | 16,1 нМ | 107 | 4,33 нМ |
| 35 | 53,8 нМ | 72 | 40,1 нМ | 108 | 3,11 нМ |
| 36 | 5,08 нМ | 73 | 6,01 нМ | 109 | 4,21 нМ |
| 37 | 3,23 нМ | 74 | 6,14 нМ | 110 | 2,59 нМ |
| 38 | 5,75 нМ | 75 | 5,46 нМ | 111 | 12,5 нМ |
| 39 | 58,1 нМ | 76 | 3,50 нМ | 112 | 1,37 нМ |
| 40 | 44,5 нМ | 77 | 1,24 нМ | 113 | <1,00 нМ |
| 41 | 63,8 нМ | 78 | 4,35 нМ | 114 | 2,31 нМ |
| 42 | 268 нМ | 79 | 3,72 нМ |
Следующие дополнительные соединения были получены в соответствии со способами, изложенными выше:
| № Примера | Структура | Название согласно ШРАС | О5678А (и):1С50 | Точная масса | Молек. масса | Набл. т/ζ (М+1) | Время удерж |
| 115 | Θ о № о | 1 -циклопентил-6- {(3,4/и/>анс)-4-метил-1 -[3 (1Н-пиразол-1ил)бензил]пирролидин-3-ил} -1,5дигидро-4Нпиразоло[3,4к] пиримидин-4-он | 40,4 нМ | 443,243 | 557,579 | 444,28 | 2,71 |
- 70 016510
| 116 | ΙΜ о | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метил-1 -[(2метилпиридин-4ил)метил]пирролидин3-ил}-1,5-дигидро-4Н- | 34,0 нМ | 392,233 | 620,556 | 393,32 | 2,04 |
| пиразоло[3,4- | |||||||
| 6]пиримидин-4-он | |||||||
| 117 | ΙΜ ο | ||||||
| 6- [(3,4-транс)-1 -(2хлор-6-фторбензил)-4метилпирролидин-3 - | |||||||
| / \ | ил] -1 -циклопентил- | 126 нМ | 429,173 | 543,951 | 430,23 | 2,7 | |
| ϊ Α | 1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| пиразоло[3,4- | |||||||
| ОС | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 118 | |Кас) 0 | ||||||
| ΑΑ ъ | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1-(2,3 диметилбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5 -дигидро-4Н- | 74. нМ | 405,253 | 519,57 | 406,32 | 2,9 | |
| Γύ | пиразоло[3,4- | ||||||
| Α | 6] пиримидин-4-он | ||||||
| 119 | Кас| ο | ||||||
| >хъ | 1 -циклопентил-6- {(3,4- | ||||||
| транс)-)-[2(дифторметокси)бензил]-4- | 32,8 нМ | 443,213 | 557,522 | 444,28 | 2,82 | ||
| I | метилпирролидин-3 - | ||||||
| Гт | ил} -1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| АА | пиразоло[3,4- | ||||||
| л | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 120 | Кас! о »АА Ъ' ъ | 1 -циклопентил-6- {(3,4- | |||||
| транс)-\-\(2этоксипиридин-3 ил)метил]-4- | 62,7 нМ | 422,243 | 650,582 | 423,3 | 2,66 | ||
| г | метилпирролидин-3 - | ||||||
| АА | ил} -1,5 -д игидро-4Н- | ||||||
| АА^ | пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 121 | κίΐ} о Ак V ъ | 1 -циклопентил-6-[(3,4«7р«ис)-4-метил-1 (4,5,6,7тетрагидропиразоло[ 1, 5-а] пиридин-3илметил)пирролидин3-ил]-1,5-дигидро-4Н- | 83,9 нМ | 421,259 | 535,573 | 422,33 | 2,43 |
| .А | |||||||
| АГ | |||||||
| о | пиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он |
- 71 016510
| 122 | (Кас1 о Ас Ά С | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)- 1 -(2,3 -дигидро1,4-бензодиоксин-6илметил)-4метилпирролидин-3ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,46] пиримидин-4-он | 56,4 нМ | 435,227 | 549,552 | 436,28 | 2,68 |
| 123 | (Η»ο) ο Ν-^ | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1 -[4-( 1Нимидазол-1ил)бензил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он | 39,3 нМ | 443,243 | 557,579 | 444,29 | 2,11 |
| 124 | θ “ рр У :·' С1 | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,5дихлорбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4сГ]пиримидин-4-он | 80,9 нМ | 445,144 | 560,406 | 446,19 | 2,92 |
| 125 | [Вас| ο ./У | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1 -(4-метокси-З метилбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 55,2 нМ | 421,248 | 535,569 | 422,31 | 2,89 |
| 126 | ы Ас ръ У; | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1 -(2,3-дигидро1-бензофуран-7илметил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он | 88,7 нМ | 419,232 | 533,553 | 420,31 | 2,75 |
| 127 | .Нас) о АС с¢, Е | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,3 дифторбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 61,7 нМ | 413,203 | 527,496 | 414,28 | 2,73 |
- 72 016510
| 128 | θ 0 ж. | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(5-фтор-2метоксибензил)-4метил пирролидин-3 ил ] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4б]пиримидин-4-он | 70,9 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,8 |
| 129 | [Кас] 0 Ж | 1 -циклопентил-6- [(3,4- | |||||
| транс)-1 -(2-фтор-4- | |||||||
| метоксибензил)-4метил пирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Н- | 71,8 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,75 | ||
| Ап | пиразоло[3,4- | ||||||
| чДАР | б]пиримидин-4-он | ||||||
| 130 | [Кае) 0 № Ъ | 1-циклопентил-6-[(3,4- | |||||
| транс)-1 -(3 -фтор-4- | |||||||
| метилбензил)-4- | |||||||
| V | метилпирролидин-3 - | 60,0 нМ | 409,228 | 523,533 | 410,28 | 2,87 | |
| ил]-1,5 -дигидро-4Н- | |||||||
| А Е | пиразоло[3,4- б] пиримидин-4-он | ||||||
| 131 | ί Кис) о /я, У о . у | 1 -циклопентил-6- {(3,4/и/>анс)-4-метил-1 -[(2метил-1,3 -тиазол-5 ил)метил]пирролидинЭ 1 С ЛТЛ э-ил у -1, л -дш идри-ч11- | 41,9 нМ | 398,189 | 512,557 | 399,23 | 2,32 |
| ~<Ύ | пиразоло[3,4- | ||||||
| Ν-2' | б] пиримидин-4-он | ||||||
| 132 | Кас) о ЛА | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1-[(4изопропил-1,3 -тиазол- | |||||
| / \ | 2-ил)метил]-4- | 37,5 нМ | 426,22 | 540,611 | 427,28 | 2,83 | |
| 1 | метилпирролидин-3 - | ||||||
| (ί | ил} -1,5 -дигидро-4Н- | ||||||
| X | ииразили[3,4- : 0]пиримидиН“4-он | ||||||
| 133 | Кас] о ня \ЯЛ-л Ъ' ° | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1 -[(1,3диметил-1 Н-пиразол5-ил)метил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Н- | 33,7 нМ | 395,243 | 509,535 | 396,31 | 2,35 |
| /ал | |||||||
| пиразоло[3,4- б] пиримидин-4-он | |||||||
| 134 | Нас) 0 АЛ А Н_л Л о | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)- 1 -(2,3 -дифтор4-метилбензил)-4метилпирролидин-3- | 93,5 нМ | 427,218 | 541,523 | 428,29 | 2,89 |
| гИ | ил]-1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| ЛА | пиразоло[3,4- | ||||||
| г | б]пиримидин-4-он |
- 73 016510
| 135 | [Кас] 0 ' уЯ, Ц/Ν о | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-4-метл-1 - {[6(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2ил ] метил} пирролидин3 -ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он | 91,6 нМ | 444,239 | 672,592 | 445,3 | 2,59 |
| 136 | [Кас] О Уо | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-4-метил-1 -(4метилбензил)пиррол идин-3 -ил] -1,5- | 132 нМ | 391,237 | 505,543 | 392,31 | 2,81 |
| Т | дигидро-4Нпиразоло[3,4<1] пиримидин-4-он | ||||||
| 137 | [кас] О V | 1 -циклопентил-6-[(3,4- | |||||
| V ТТ, \>- о | транс)-4-метил-1 -(2нафтилметил)- | ||||||
| и | пирролидин-3 -ил]-1,5- | 54,5 нМ | 427,237 | 541,576 | 428,3 | 2,97 | |
| дигидро-4Н- | |||||||
| пиразоло[3,4- | |||||||
| ά] пиримидин-4-он | |||||||
| 138 | Л Л; | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1-[(2метоксипиридин-3 ил)метил]-4метилпирролидин-3 - | 47,7 нМ | 408,227 | 636,555 | 409,29 | 2,5 |
| Г1 | ил}-1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| пиразоло[3,4- ά] пиримидин-4-он | |||||||
| 139 | уХ | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-\-(2- | |||||
| этоксибензил)-4- | |||||||
| т/ | метилпирролидин-3 ил! -1.5 -ДИГИДОО-4Н- | 97,5 нМ | 421,248 | 535,569 | 422,33 | 2,88 | |
| 0% | пиразоло[3,4- | ||||||
| V / | с!]пиримидин-4-он | ||||||
| 140 | [Кас] о ж. | 1 -циклопентил-6- {(3,4/яранс)-4-метил-1 - [4- | |||||
| ъ | (1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)бензил]- | 26,8 нМ | 444,239 | 558,567 | 445,3 | 2,42 | |
| пирролидин-3-ил} -1,5 - | |||||||
| ГТ | дигидро-4Н- | ||||||
| ^тг | пиразоло[3,4- | ||||||
| Ч 1 \^Ν | с!]пиримидин-4-он | ||||||
| 141 | Кас] 0 ы | 1-циклопентил-6-[(3,4- транс)-1 -(3 -метокси-4- | |||||
| 5^)-== N | метилбензил)-4метилпирролидин-3 - | 53,1 нМ | 421,248 | 535,569 | 422,3 | 2,94 | |
| У | ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4<1]пиримидин-4-он |
- 74 016510
| 142 | Ы '' ' α Ή” | 1 -циклопентил-6-[(3,4/ир«»с)-4-метил-1 -(1 нафтилметил)пиррол идин-3 -ил ] -1,5дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 47,5 нМ | 427,237 | 541,576 | 428,3 | 2,93 |
| 143 | |Яас| 0 ЛЯу V | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(3 -фтор-4метоксибензил)-4метилпирролидин-3 - | 35,1 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,73 |
| ил] -1,5-дигидро-4Н- | |||||||
| . χχ | пиразоло[3,4- | ||||||
| (У 1' | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 144 | (Кае) 0 Шъ | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1-(2,5 диметоксибензил )-4метилпирролидин-3 - | 99,6 нМ | 437,243 | 551,568 | 438,29 | 2,79 |
| V | ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- | ||||||
| та | сГ]пиримидин-4-он | ||||||
| 145 | |К.е] 0 | 1 -циклопентил-6- {(3,4- | |||||
| X £Ял | транс)-4-мегил-1-[(5метилизоксазол-3 - | ||||||
| /—\ | ил)метил]пирролидин- | 77,4 нМ | 382,212 | 496,492 | 383,27 | 2,5 | |
| 3-ил} -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- | |||||||
| Ο-Ν | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 146 | ί Кас] 0 Ж | 1 -циклопентил-6- [(3,4- | |||||
| транс)-1 -(2-фтор-6- | |||||||
| V Ό | метоксибензил )-4метилпирролидин-3 ил]-1,5 -дигидро-4Н- | 165 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,76 | |
| та | пиразоло[3,4- | ||||||
| \>=Χ | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| 147 | Вдс! 0 νΡΉ νΧ ο | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(2,4дифторбензил)-4- | |||||
| ъ . | | метилпирролидин-3 ил]-1,5 -дигидро-4Н- | 79,8 нМ | 413,203 | 527,496 | 414,28 | 2,72 | |
| пиразоло[3,4- | |||||||
| Χ-Χ | 6] пиримидин-4-он | ||||||
| 148 | Кас| 0 уя? | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(4-фтор-З метоксибензил)-4метил пиррол идин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Н- | 36,0 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,79 |
| /Л | |||||||
| XX | пиразоло[3,4- | ||||||
| та | 6]пиримидин-4-он | ||||||
| | |
- 75 016510
| 149 | ΙΜ о го го- υ | 1-циклопентил-6-[(3,4- транс)-1 -(2,3 -дигидро- 1,4-бензодиоксин-5илметил)-4- | 47,1 нМ | 435,227 | 549,552 | 436,28 | 2,73 |
| I | метил пиррол идин-3 - | ||||||
| /Д | ил]-1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| ДД | пиразоло[3,4- | ||||||
| и | 4]пиримидин-4-он | ||||||
| 150 | |к«с) 0 УРС | 6- [(3,4-транс)-1 -(2хлор-4-фторбензил)-4- | |||||
| \ДΝ о | метилпирролидин-3 - | ||||||
| о | ил]-1-циклопентил- | 93,5 нМ | 429,173 | 543,951 | 430,23 | 2,82 | |
| г | 1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| /г | пиразоло[3,4- | ||||||
| ДДД1 | ] пиримидин-4-он | ||||||
| 151 | [Кае] 0 х Ж-х | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(2,4диметилбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Н- | 117нМ | 405,253 | 519,57 | 406,32 | 2,92 |
| /—\ | |||||||
| 1 | |||||||
| пиразоло[3,4- | |||||||
| ДДД | б]пиримидин-4-он | ||||||
| 152 | 15“) о /О V υ | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-\-(3,5диметоксибензил)-4метилпиррол идин-3 - | 42,2 нМ | 437,243 | 551,568 | 438,29 | 2,8 |
| ил]-1,5-дигидро-4Н- | |||||||
| Ψ | пиразоло[3,4б]пиримидин-4-он | ||||||
| д | |||||||
| 153 | Θ о | 1-циклопентил-6-[(3,4- | |||||
| МД | транс)-1-(3- | ||||||
| Д” | этоксибензил)-4метилпирролидин-3 - | 54,4 нМ | 421,248 | 535,569 | 422,28 | 2,88 | |
| ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4й]пиримидин-4-он | |||||||
| 154 | в»! о X ГОТО | 6-[(3,4-транс)-1 -(4хлор-2-фторбензил)-4метилпирролидин-3 - | |||||
| / \ \/ | ил] -1 -циклопентил- | 175 нМ | 429,173 | 543,951 | 430,23 | 2,88 | |
| 1 | 1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| дт | пиразоло[3,4- | ||||||
| С1'ХУ-ГОГОр | 4]пиримидин-4-он |
- 76 016510
| 155 | |кас) о рте ||| N | 3-{[(3,4-траис)-3-(1циклопентил-4-оксо4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4к] пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1 ил]метил}бензонитрил | 27,9 нМ | 402,217 | 516,526 | 403,25 | 2,61 |
| 156 | (Кв) 0 νΑ-л у^ЛЪ X/ | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,5дифторбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4к]пиримидин-4-он | 40,8 нМ | 413,203 | 527,496 | 414,27 | 2,69 |
| 157 | |кв] о ν^Ν Ъ | 2- {[(3,4-транс)-3 -(1 циклопентил-4-оксо4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4к]пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1 ил]метил}бензонитрил | 56,4 нМ | 402,217 | 516,526 | 403,26 | 2,6 |
| 158 | [Нас] 0 у> Ъ | 6-[(3,·4-трансу 1 -(3хлор-4-фторбензил)-4метилпиррол идин-3 ил]-1 -циклопентил- 1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4к]пиримидин-4-он | 50,9 нМ | 429,173 | 543,951 | 430,21 | 2,91 |
| 159 | К»1 О РРр у>“ Ъ | 1 -циклопентил-6-{(3,4транс)-\-[4(дифторметокси)бензил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4к] пиримидин-4-он | 59,9 нМ | 443,213 | 557,522 | 444,26 | 2,88 |
| 160 | Кае} о ЪХл ν^Ν ъ :У | 1 -циклопентил-6-[(3,4лгранс)-4-метил-1 -(3метилбензил)пирролидин-3 -ил]-1,5дигидро-4Нпиразоло[3,4к]пиримидин-4-он | 43,4 нМ | 391,237 | 505,543 | 392,29 | 2,8 |
- 77 016510
| 161 | Шб 0 УУ У” ъ Л Р | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,4дифторбензил)-4метилпирролидин-3ил ]-1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4б] пиримидин-4-он | 40,4 нМ | 413,203 | 527,496 | 414,26 | 2,8 |
| 162 | [Кае] θ уу | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,5диметилбензил)-4- | |||||
| ъ υ | метилпирролидин-3ил]-1,5-дигидро-4Н- | 60,1 нМ | 405,253 | 519,57 | 406,32 | 2,92 | |
| чу/ | пиразоло[3,4- | ||||||
| уХ | б]пиримидин-4-он | ||||||
| 163 | (Юс) 0 уу ν_ΧΝ Ту | 6-[(3,4-/иранс)-1 -(3хлор-2-фторбензил)-4- | |||||
| метилпирролидин-3 - ил]-1 -циклопентил- | 53,4 нМ | 429,173 | 543,951 | 430,22 | 2,85 | ||
| V | |||||||
| 1,5-дигидро-4Н- | |||||||
| пиразоло[3,4- | |||||||
| уУ | б] пиримидин-4-он | ||||||
| 164 | 1'Ёас] о уу У о | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,3 дихлорбензил)-4метилпирролидин-3 ил ] -1,5 -д игидро-4Н- | 78,9 нМ | 445,144 | 560,406 | 446,15 | 2,94 |
| пиразоло[3,4- | |||||||
| ууа | б] пиримидин-4-он | ||||||
| 165 | Л*10] о уу φ ' Ъ | 1 -циклопентил-6- [(3,4»^«нс)-4-метил-1-(1,3тиазол-2илметил)пирролидин3 -ил] -1,5 -дигид ро-4Н- | 54,2 нМ | 384,173 | 498,53 | 385,22 | 2,35 |
| /Ν^Χ | пиразоло[3,4- | ||||||
| О | б] пиримидин-4-он | ||||||
| 166 | Ёас) 0 | ||||||
| УУ У θ | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1 -(3 -фтор-2метилбензил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5-дигидро-4Н- | 68,3 нМ | 409,228 | 523,533 | 410,26 | 2,83 | |
| /-У | |||||||
| Ст | пиразоло[3,4- | ||||||
| У Р | б]пиримидин-4-он |
- 78 016510
| 167 | Ы 0 Ъ' ъ лУ | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метил-1 -[(2метилпиримидин-5ил)метил]пирролидин3 -ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он | 40,7 нМ | 393,228 | 507,519 | 394,3 | 2,21 |
| 168 | Ы о V' | 1 -цикл опентил-6- {(3,4транс)-1-[(2этилпиримидин-5ил)метил]-4метилпиррол идин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло [3,4ά] пиримидин-4-он | 30,7 нМ | 407,243 | 521,546 | 408,31 | 2,36 |
| 169 | [Кас] θ сА-л Υθ^ | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(4ьппппппн тй-4- метилпирролидин-З ил ] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4ά]πΗρΗΜΗΛΗΗ-4-θΗ | 117нМ | 419,269 | 533,597 | 420,34 | 3,1 |
| 170 | Ы 0 Р | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1 -[(1 -этил-1Нпиразол-4-ил)метил] 4-метилпирролидин-З ил] -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,40]пиримидин-4-он | 74,6 нМ | 395,243 | 509,535 | 396,31 | 2,37 |
| 171 | М 0 Ьа-л Η θ 1У и | 1-циклопентил-6-{(3,4транс)-\-[(4метоксипиридин-3 ил)метил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4ά]πΗρΗΜΗΛΗΗ-4-θΗ | 51,3 нМ | 408,227 | 636,555 | 409,29 | 2,05 |
| 172 | 1“! 0 | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)- 1 -(изоксазол-5 илметил)-4метил пиррол идин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4ά]ππρΗΜΗΑΗΗ-4-0Η | 67,0 нМ | 368,196 | 482,465 | 369,25 | 2,29 |
- 79 016510
| 173 | [Квс | ус „О' | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-\-(4этоксибензил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4б]пиримидин-4-он | 64,0 нМ | 421,248 | 535,569 | 422,29 | 2,85 |
| 174 | 1н«1 | 0 | 1-циклопентил-6-[(3,4- | |||||
| транс)-1-{[6-(1гиппл кси-1 - | ||||||||
| метилэтил)пиридин-3 - | ||||||||
| ил] метил}-4- | 42,0 нМ | 436,259 | 664,609 | 437,32 | 2,14 | |||
| метилпирролидин-3 - | ||||||||
| 11 | ил] -1,5 -дигидро-4Н- | |||||||
| пиразоло[3,4- | ||||||||
| б] пиримидин-4-он | ||||||||
| 175 | И | Хс Ъ | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-\-[(2,2диметил-2,3 -дигидро- | |||||
| 1-бензофуран-5- | ||||||||
| ил)метил]-4- | 74,8 нМ | 447,264 | 561,607 | 448,3 | 2,96 | |||
| '^Ί<ί^Τ | метилпирролидин-3 - | |||||||
| X | X/ | ил}-1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| пиразоло[3,4б]пиримидин-4-он | ||||||||
| 176 | 12Ё) | Ъ'- ° | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,4диметоксибензил)-4- | |||||
| метилпирролидин-3 - | 27,1 нМ | 437,243 | 551,568 | 438,29 | 2,59 | |||
| ил]-1,5-дигидро-4Н- | ||||||||
| XX | пиразоло[3,4- | |||||||
| Ύ | б] пиримидин-4-он | |||||||
| << | ||||||||
| 177 | Нас] | Хе. с ° | | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метил-1 -[(5метилпиразин-2ил)метил]пирролидин3 -ил} -1,5 -дигидро-4Н- | 42,2 нМ | 393,228 | 507,519 | 394,3 | 2,32 |
| Ь | пиразоло[3,4- | |||||||
| б] пиримидин-4-он | ||||||||
| 178 | к»°1 | 0 | ||||||
| ьх | 1 -цикл опентил-6- [(3,4транс)- 1 -(имидазо[ 1,2- | |||||||
| с ” θ | а]пиридин-2-илметил)- 4-метилпирролидин-З - | 44,7 нМ | 417,228 | 531,541 | 418,27 | 2,14 | ||
| X N | ил ]-1,5 -дигид ро-4Нпиразоло[3,4- | |||||||
| СУ | б] пиримидин-4-он | > |
- 80 016510
| 179 | Ы 0 νΑ-χ | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метил-1 -[(2фенил-1,3-оксазол-4ил )метил] пирролидин3 -ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 47,2 нМ | 444,227 | 558,563 | 445,27 | 2,88 |
| 180 | 0¾ в | 1-циклопентил-6-[(3,4шранс)-4-метил-1 -(2метилбензил)пирролидин-3 -ил] -1,5дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 83,8 нМ | 391,237 | 505,543 | 392,3 | 2,77 |
| 181 | Θ 0 ЪА л.Ъ ъ <У | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2изопропоксибензил )-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 134 нМ | 435,264 | 549,596 | 436,33 | 3 |
| 182 | 1КО о V ъ | 6-[(3,4-транс)-1(циннолин-3 -илметил)4-метилпирролидин-З ил]-1 -циклопентил1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 22,5 нМ | 429,228 | 543,552 | 430,26 | 2,53 |
| 183 | Ζ3 о УРс К о О' Υ Г | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1-[3(дифторметокси)бензил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 29,8 нМ | 443,213 | 557,522 | 444,26 | 2,87 |
| 184 | КЙ) 0 оУС уЬ Ъ | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(4-фтор-Зметилбензил)-4метилпирролидин-3ил ]-1,5 -дигидро-4Нпиразол о [3,46]пиримидин-4-он | 90,0 нМ | 409,228 | 523,533 | 410,26 | 2,87 |
- 81 016510
| 185 | ΙΜ о Ή 0 сУ | 1 -циклопентил-6- {(3,4отранс)-4-метил-1 -[4(1Н-пиразол-1ил)бензил]пирролидин -3 -ил} -1,5 -дигидро4Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4-он | 33,5 нМ | 443,243 | 557,579 | 444,27 | 2,69 |
| 186 | @ 0 χΧΧ ъ ъ Όϋ Ν—X. | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-1 -[(2,7диметилимидазо[1,2а]пиридин-3ил)метил]-4метилпирролидин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,40]пиримидин-4-он | 155 нМ | 445,259 | 559,595 | 446,27 | 2,19 |
| 187 | θ \\ /\ хЖ V ' жж а | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,5гттял/ гтг\тл^аттг>ттгг'\/1 _ Дилл υρννποτυι у—гметил пирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4ά] пиримидин-4-он | 70,9 нМ | 445,144 | 560,406 | 446,16 | 3,04 |
| 188 | ХЮ Vн ъ | 1 -цикл опентил-6-[(3,4транс)-1-(4изопропоксибензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4ά] пиримидин-4-он | 72,7 нМ | 435,264 | 549,596 | 436,3 | 2,98 |
| 189 | Θ Я\ >Ю >V ъ ХУ | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-{[2-(1гидрокси-1метилэтил)пиридин-4ил]метил}-4метилпирролидин-3 ил]-1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,44]пиримидин-4-он | 23,7 нМ | 436,259 | 664,609 | 437,21 | 2,13 |
| 190 | М 0 νΡΠ У | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-4-метил-1 (4,5,6,7-тетрагидро- 1,3-бензотиазол-2илметил)пирролидин3 -ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,40]пиримидин-4-он | 55,4 нМ | 438,22 | 552,622 | 439,27 | 2,81 |
- 82 016510
| 191 | [Кае] 0 ,α | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1(мезитилметил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 198 нМ | 419,269 | 533,597 | 420,34 | 3 |
| 192 | К | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,6дихлорбензил)-4метилпирролидин-3 ил ]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он | 236 нМ | 445,144 | 560,406 | 446,14 | 2,75 |
| 193 | {вас] о Уд <7 | 4- {[(3,4-транс)-3 -(1 циклопентил-4-оксоЛ С 1 О *т,и“дшпд|лл111· пиразоло[3,4- 6] пиримидин-6-ил)-4метилпирролидин-1 ил]метил}бензонитрил | 57,7 нМ | 402,217 | 516,526 | 403,25 | 2,61 |
| 194 | Нас] 0 •ей Ъ ъ у | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-\-(2-фтор-5метоксибензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 54,7 нМ | 425,223 | 539,532 | 426,29 | 2,75 |
| 195 | 0 6'^У 4з | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2,6диметилбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразол о[3,46]пиримидин-4-он | 198 нМ | 405,253 | 519,57 | 406,31 | 2,83 |
| 196 | Кас] 0 я® Д' ъ °Ύ] | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)- 1 -[(4-метокси3,5 -диметилпиридин2-ил)метил]-4метилпирролидин-3ил} -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- и|11Г1р.г1хпг1,и,Х1Г1—г-мп | 187 нМ | 436,259 | 664,609 | 437,32 | 2,76 |
| 197 | кас] 0 .дд Μ υ 'С' | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,5диметилбензил)-4метилпирролидин-3 ил ] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 53,5 нМ | 405,253 | 519,57 | 406,33 | 2,96 |
- 83 016510
-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,4диметилбензил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он
-циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метил-1 -[(1 метил-1Нбензимидазол-2ил)метил]пирролидин3 -ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46] пиримидин-4-он
-циклопентил-6- {(3,4»1/?аис)-4-метил-1 -[(4метил-3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазин-7ил )метил] пирролидин3 -ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он
-циклопентил-6- [(3,4т/>анс)-4-метил-1 -(3 фенилпропил)пирролидин-3 -ил] -1,5дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он
-циклопентил-6- {(3,4ти/%/нс)-4-метил-1 -[2(трифторметил)бенпи и! -пиппп пи пин-3 - '-----□ -ТГ-----— - ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он
-циклопентил-6- [(3,4транс)-4-метил-1 (4,4,4-трифторбутил)пиррол идин-3 -ил] -1,5дигидро-4Нпиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3метоксибензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46] пиримидин-4-он
- 84 016510
| 205 | 0 1 V | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-\(циклопентилметил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4сГ]пиримидин-4-он | 286 нМ | 369,253 | 483,537 | {370,2} | {2,72} | |
| у | N ь | |||||||
| 206 | [Кас] | о | 1 -циклопентил-6-[(3,4- | |||||
| к.1 | транс)-1-(2,4- | |||||||
| I ζΝ δ | диметоксибензил )-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- | 68,4 нМ | 437,243 | 551,568 | {438,2} | {2,82} | ||
| /° | ά] пиримидин-4-он | |||||||
| 207 | Θ | 0 | 1 -циклопентил-6- {(3,4- | |||||
| \ | /иранс)-4-метил-1 -[4- | |||||||
| η О...... | ι | (морфолин-4- | ||||||
| '''-кН | и | илметил)оензил]пирролидин-3 -ил} -1,5 - | 46,2 нМ | 476,29 | 590,649 | {ч//,о; 477,3} | {1,уч; 2,17} | |
| дигидро-4Нпиразоло[3,4- | ||||||||
| <1]пиримидин-4-он | ||||||||
| 208 | ΙΗ | э | 6- [(3,4-транс)-1-(2,1,3- | |||||
| кХ | ΥΥ | бензотиадиазол-5- | ||||||
| 1 / < N | илметил)-4- | |||||||
| ό | метилпирролидин-3 ил]-1 -циклопентил- 1,5-дигидро-4Н- | 7,13 нМ | 435,184 | 549,578 | {436,2} | {2,66} | ||
| пиразоло[3,4б]пиримидин-4-он | ||||||||
| 209 | ΙΗ о | 6- {(3,4-транс)-1 -[2- | ||||||
| % | > Ν ό | (бензил окси)этил] -4метилпирролидин-3 ил } -1 -циклопентил- | 52,9 нМ | 421,248 | 535,569 | {422,2} | {2,85} | |
| 1,5-дигидро-4Н- | ||||||||
| з | пиразол о[3,4- | |||||||
| о | к]пиримидин-4-он | |||||||
| 210 | Нас) О | 1 -циклопентил-6-[(3,4- | ||||||
| . Л......ύ | Ч | транс)-1-(2,6- | ||||||
| Ύ | дифторбензил)-4- | |||||||
| λ | метилпирролидин-3 - | 16,2 нМ | 413,203 | 527,496 | {414,2} | {2,62} | ||
| ΥΡ | Μ | ил]-1,5-дигидро-4Н- | ||||||
| 'г | пиразоло[3,4- | |||||||
| <1]пиримидин-4-он | ||||||||
| 211 | Кас) 0 | 1-циклопентил-6-[(3,4- | ||||||
| γΎ„ | транс)-\-(2- | |||||||
| 1 ζΝ | метоксибензил)-4- | |||||||
| V-/ | ό | метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Н- | 39,8 нМ | 407,232 | 521,542 | {408,2} | {2,76} | |
| пиразоло[3,4- | ||||||||
| /° | к]пиримидин-4-он |
- 85 016510
| 212 | ί Яде] 0 Λ ό γ -ΓΗ ύ | 1 -циклопентил-6- {(3,4дар«яс)-4-метил-1 [(3,5,6триметилпиразин-2ил)метил]пирролидин3-ил}-1,5 -дигид ро-4Нпиразоло[3,4с!]пиримидин-4-он | 9,98 нМ | 421,259 | 535,573 | {422,3} | {2,51} |
| 213 | (Кае] 0 нА σΆ_Ζ^ α | 1 -пиклопентил-б-ГГЗМтранс)-1-(2,4дихлорбензил)-4метилпирролидин-3 ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 124 нМ | 445,144 | 560,406 | {446,1} | {2,98} |
| 214 | 0 к А | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-4-метил-1(5,6,7,8-тетрагидро4Н-пиразоло[1,5а]азепин-3илметил)пирролидин3 -ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 15,7 нМ | 435,275 | 549,6 | {436,3} | {2,59} |
| 215 | та 0 λ,.......иФ р-7 Ь Г | 1 -циклопентил-6- [(3,4транс)-1-(3фторбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4сЦ пиримидин-4-он | 11,5 нМ | 395,212 | 509,506 | {396,2} | {2,73} |
| 216 | Кае) 0 кАф ΟζΥ Г | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(2,3 -дигидро1-бензофуран-5илметил)-4метилпирролидин-3ил] -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 17,4 нМ | 419,232 | 533,553 | {420,2} | {2,71} |
| 217 | та о ч Υ.....& сн Г / | 1-циклопентил-6-[(3,4транс)-\-(2-метокси-5метилбензил)-4метил пирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 25,0 нМ | 421,248 | 535,569 | {422,3} | {2,91} |
| 218 | та о Р | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(2фторбензил)-4метилпиррол идин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он | 15,6 нМ | 395,212 | 509,506 | {396,2} | {2,67} |
- 86 016510
| 219 | 1+°°) о л,Ус· ур с | 6- [(3,4-транс)-1 -(2хлорбензил)-4метил пиррол идин-3 ил]-1 -циклопентил1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 48,4 нМ | 411,183 | 525,961 | {412,2} | {2,78} |
| 220 | (К«с) 0 ССР сА Р сг | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,4дихлорбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 28,0 нМ | 445,144 | 560,406 | {446,1} | {3,04} |
| 221 | 1к“с1 о л с.....όρ У» δ | 6-[(3,4-транс)-1 -(2,1,3 бензотиадиазол-4илметил)-4метилпирролидин-3 ил] -1 -циклопентил1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 12,7 нМ | 435,184 | 549,578 | {436,2} | {2,67} |
| 222 | θ 0 .с/и’ р | 1 -циклопентил-6- {(3,4/иранс)-4-метил-1 -[(2пропилпиримидин-5 ил)метил]пирролидин3-ил} -1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 6,03 нМ | 421,259 | 535,573 | {422,3} | {2,52} |
| 223 | ГУ о I А А Α /Ν А5' А Ν-Ν } | 1-циклопентил-6-{(3,4...._____\ 1 Г/1 _______ 1ТТ гпранир ι -[(ι тил-1 ηпиразол-5-ил)метил]4-метилпиррол идин-3 ил} -1,5 -дигидро-4Нпиразоло[3,4- 6] пиримидин-4-он | 14,4 нМ | 395,243 | 509,535 | {396,3} | {2,39} |
| 224 | е 0 сАэ А ь г | I -циклопентил-6- {(3,4/я/?анс)-4-метил-1 -[2(трифторметокси)бензил]пирролидин-3 ил}-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,46] пиримидин-4-он | 116 нМ | 461,204 | 575,512 | {462,2} | {2,96} |
| 225 | . о У/Р-Э иЛ Ь Е ' | 1 -циклопентил-6- {(3,4транс)-4-метл-1 -[4(трифторметил)бензил]-пирролидин-3ил} -1,5 -д игидро-4Нпиразоло[3,46]пиримидин-4-он | 34,9 нМ | 445,209 | 559,513 | {446,2} | {3,01} |
- 87 016510
| 226 | & о аУ | 1 -циклопентил-6- {(3,4?иранс)-4-метил-1 -[(1 метил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин-2- ил )метил ] пирролидин- 3 -ил } -1,5 -дигид ро-4Нпиразоло[3,4й] пиримидин-4-он | 3,78 нМ | 432,239 | 660,581 | {433,2} |
| 227 | Θ о λ·ύς· (У о ΐ | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1-(3,5 дифторбензил)-4метилпирролидин-3 ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4й] пиримидин-4-он | 7,42 нМ | 413,203 | 527,496 | {414,2} |
| 228 | ® О г ь | 1 -циклопентил-6-[(3,4транс)-1 -(5,6-дигидро4Н-пирроло[1,2- Ь] пиразол-3 -илметил)4-метилпирролидин-З ил ] -1,5 -д игидро-4Нпиразоло[3,4й] пиримидин-4-ο н | 49,1 нМ | 407,243 | 521,546 | {408,3} |
Несмотря на то, что в данной заявке были описаны некоторые предпочтительные в настоящее время воплощения изобретения, специалисту в данной области, к которой относится данное изобретение, будет очевидно, что вариации и модификации описанных воплощений могут быть осуществлены без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, подразумевается, что изобретение ограничивается только в такой степени, которая требуется прилагаемой формулой изобретения и соответствующими правовыми нормами.
Claims (16)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых, возможно, может быть замещен одним-тремя заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галогено и (С1-С4)галогеноалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеноалкила и циклопропила;
К2 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1С6)галогеноалкила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, и ЕК5, где указанный гетероарил, возможно, может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и (С1С4)галогеноалкила;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С3С6)циклоалкила и (С1-С4)галогеноалкила;
Е выбран из группы, состоящей из -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -С(О)-;
К5 выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилокси и гетероарила, каждый из которых, возможно, может быть замещен одним-тремя заместителями, где такие заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2С4)алкинила, (С1-С4)гидроксиалкила, (С1-С4)галогеноалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеноалкокси, (С3-С8)циклоалкила, галогено, циано, фенила, морфолинила, (С1-С4)алкиламино, пиразолила, триазолила и имидазолила, где указанный гетероциклоалкил означает насыщенную моноциклическую или полициклическую
- 88 016510 циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы;
указанный гетероарил означает ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
указанный арил означает моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, трифторэтила, циклобутила, циклопентила, дифторциклогексила, метоксифенила, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила;
К1 представляет собой водород или метил;
К2 представляет собой метил, трифторэтил, трифторбутил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил или ЕК5;
К3 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил или циклопропил;
Е представляет собой -СН2- или -С(О)-;
К5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного циклопентила, морфолинила, фенила, нафтила, бензилокси, пиримидинила, пиридинила, хинолинила, хиноксалинила, пиразинила, пиразолила, бензимидазолила, циннолинила, нафтиридинила, пиридо[2,3-Ь]пиразинила, имидазо[4,5с] пиридинила, бензотиадиазолила, тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридинила, дигидробензодиоксинила, имидазолила, дигидробензофуранила, триазолила, оксазолила, изоксазолила, бензодиоксинила, тиазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тетрагидробензотиазолила, дигидробензоксазинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиразоло [1,5-а] азепинила и дигидропирроло[1,2-Ь]пиразолила.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К выбран из группы, состоящей из изопропила, циклобутила, циклопентила и тетрагидро-2Нпиранила;
К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой ЕК5;
К3 представляет собой метил или этил;
Е представляет собой -СН2- и
К5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила, пиразин-2-ила и 5метилпиразин-2-ила.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-
4]пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5 -дигидро-4Нпиразоло [3,4-4] пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-{(38,48)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-[(38,48)-4-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3илметил)пирролидин-3-ил] - 1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-{(3 8,48)-4-метил-1-[(1 -метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(циннолин-3-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-циклопентил-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-циклопентил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она и
1-циклопентил-6-[(38,48)-1-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метил}-4-метилпирролидин-3-ил]-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 6-[(38,48)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-
4]пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-изопропил-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,44]пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-6-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-[(3 8,48)-4-метил-1 -(хинолин-3-илметил)пирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1,5-дигидро- 89 016510
4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-[(3 8,48)-4-метил-1 -(1,5-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-[(3 8,48)-4-метил-1 -(1,8-нафтиридин-4-илметил)пирролидин-3-ил]- 1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
1-изопропил-6-[(3 8,48)-4-метил-1 -(хинолин-4-илметил)пирролидин-3 -ил]-1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она и
1-изопропил-6-[(38,48)-4-метил-1-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-8-илметил)пирролидин-3-ил]-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-4-метил-1 -(хинолин-3-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-4-метил-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-4-метил-1-(хиноксалин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-4-метил-1 -(хинолин-4-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-4-метил-1 -(пиридин-2-илметил)пирролидин-3 -ил] - 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
3-метил-6-[(38,48)-4-метил-1 -(пиридин-3 -илметил)пирролидин-3 -ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
3-метил-6-{(38,48)-4-метил-1-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-1-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]-4-метилпирролидин-3 -ил}-3-метил-1 -(тетрагидро -2Нпиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-она;
6-{(38,48)-4-метил-1-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-3 -ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро4Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-бензил-4-этилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-она;
6-[(38,48)-1-(2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5-дигидро- 90 016510
4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-{(33,43)-4-метил-1 -[2-(трифторметил)бензил] пирролидин-3-ил}- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-(2,4-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-(4-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)- 1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-(2-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-(3-метоксибензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-{(33,43)-4-метил-1 -[3-(трифторметил)бензил] пирролидин-3-ил}- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-1-(2,6-дифторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-она;
6-{(33,43)-4-этил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-{(33,43)-4-этил-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пирролидин-3-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-4-этил-1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-4-этил-1-(хиноксалин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
6-[(33,43)-4-метил-1 -(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,5дигидро-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она;
2- ({(33,43)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил} метил)бензонитрила;
3- ({(33,43)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил} метил)бензонитрила и
4- ({(33,43)-3-этил-4-[4-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-ил} метил)бензонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или разбавитель.
9. Композиция по п.8, дополнительно содержащая второй фармацевтический агент.
10. Композиция по п.9, где второй фармацевтический агент выбран из группы, состоящей из донепезила, галантамина, мемантина, ривастигмина и такрина.
11. Способ ингибирования РЭЕ9 у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, включающий стадию введения указанному млекопитающему РЭЕ9-ингибирующего количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
14. Способ стимуляции восстановления нервов у млекопитающего, нуждающегося в таком восстановлении нервов, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ ослабления когнитивных расстройств у млекопитающего, нуждающегося в таком ослаблении, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 91 016510
16. Способ по любому из пп.11-15, где млекопитающим является человек.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91733307P | 2007-05-11 | 2007-05-11 | |
| PCT/IB2008/001125 WO2008139293A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-05-05 | Amino-heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901373A1 EA200901373A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA016510B1 true EA016510B1 (ru) | 2012-05-30 |
Family
ID=39672073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901373A EA016510B1 (ru) | 2007-05-11 | 2008-05-05 | Аминогетероциклические соединения |
Country Status (44)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711442C2 (ru) * | 2014-09-17 | 2020-01-17 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Соединения и способы |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| CN102143965A (zh) | 2008-09-08 | 2011-08-03 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经***疾病中的用途 |
| CA3017886A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| TWI404721B (zh) | 2009-01-26 | 2013-08-11 | Pfizer | 胺基－雜環化合物 |
| MA33152B1 (fr) | 2009-03-31 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim Int | Dérivés 1-hétérocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one et leur utilisation en tant que modulateurs de pde9a |
| MX2011011972A (es) * | 2009-05-11 | 2011-12-08 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con determinados receptores de acido nicotinico alfa-7 en combinacion con inhibidores de acetilcolinesterasa. |
| JP2012526810A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
| US8858911B2 (en) * | 2009-10-08 | 2014-10-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase 1-targeting tracers and methods |
| DK3029039T3 (en) | 2010-05-17 | 2017-12-04 | Forum Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE |
| NZ603725A (en) | 2010-08-12 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | 6-cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
| MX2013002584A (es) | 2010-09-07 | 2013-04-29 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de pirazoloquinolina. |
| MX2013003093A (es) * | 2010-09-20 | 2013-10-28 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Compuestos de imidazotriazinona. |
| US20130040971A1 (en) * | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
| US8809345B2 (en) * | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| PE20141557A1 (es) | 2011-10-07 | 2014-11-15 | Eisai Randd Man Co Ltd | Derivado de pirazoloquinolina |
| CN106905324B (zh) | 2011-10-10 | 2018-09-25 | H.隆德贝克有限公司 | 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
| CN104093720B (zh) | 2012-01-26 | 2017-04-12 | H.隆德贝克有限公司 | 具有咪唑并三嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
| EP2828262A4 (en) | 2012-03-19 | 2015-09-23 | Forum Pharmaceuticals Inc | IMIDAZOTRIAZINONVERBINDUNGEN |
| WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| KR20150027267A (ko) | 2012-06-29 | 2015-03-11 | 화이자 인코포레이티드 | LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 |
| WO2014024125A1 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Celon Pharma S.A. | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors |
| US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
| KR101997955B1 (ko) | 2013-04-05 | 2019-07-08 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피라졸로퀴놀린 유도체의 염, 및 이의 결정 |
| PE20151718A1 (es) | 2013-04-05 | 2015-11-22 | Eisai Randd Man Co Ltd | Compuestos piridinilpirazoloquinolina |
| CN103626774B (zh) * | 2013-11-20 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伊鲁替尼的制备方法 |
| WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| US10131671B2 (en) | 2014-08-07 | 2018-11-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| TW201629064A (zh) | 2014-10-10 | 2016-08-16 | Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲ｐｄｅ１抑制劑之***並吡酮 |
| WO2016090380A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CA2969597C (en) | 2014-12-06 | 2023-10-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]naphthyridin-4(5h)-one compounds and their use as pde2 inhibitors |
| EP3237401B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Antagonists of prostaglandin ep3 receptor |
| JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
| CN112010861A (zh) | 2015-07-07 | 2020-12-01 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
| MX2018003215A (es) | 2015-09-14 | 2018-06-08 | Pfizer | Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2. |
| US10662146B2 (en) | 2015-09-15 | 2020-05-26 | Praxis Bioresearch, LLC | Prodrugs of fencamfamine |
| BR122022024925B1 (pt) | 2015-10-16 | 2023-11-28 | Abbvie Inc | Composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil) pirroli-dina-1-carboxamida |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| CN105669680B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-02-23 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂 |
| US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| TWI729109B (zh) * | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
| CA3025586A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Imara, Inc. | Pde9 inhibitors for treatment of peripheral diseases |
| ES2967489T3 (es) | 2016-10-18 | 2024-04-30 | H Lundbeck As | Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1 |
| CN109803658A (zh) | 2016-10-28 | 2019-05-24 | H.隆德贝克有限公司 | 包含用于治疗精神疾病和/或认知障碍的咪唑并吡嗪酮的组合治疗 |
| JP2020500841A (ja) | 2016-10-28 | 2020-01-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | イミダゾピラジノンの投与を含む併用療法 |
| JP7111720B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-08-02 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Ｐｄｅ２阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物 |
| EA201992721A1 (ru) * | 2017-05-26 | 2020-09-10 | Имара Инк. | Способы получения и применения ингибиторов pde9 |
| MX2019013198A (es) | 2017-06-01 | 2020-01-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de (s)-7-(2metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)- 1h-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5h)-ona (pde9). |
| JP7269875B2 (ja) | 2017-06-01 | 2023-05-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤 |
| SG11201909595VA (en) | 2017-06-01 | 2019-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil |
| CN110603039B (zh) | 2017-06-01 | 2023-02-28 | 卫材R&D管理有限公司 | 组合吡唑并喹啉衍生物和美金刚的痴呆治疗剂 |
| CN111051308A (zh) | 2017-06-08 | 2020-04-21 | 默沙东公司 | 吡唑并嘧啶pde9抑制剂 |
| JP7254078B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-04-07 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Ｐｄｅ１阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物 |
| JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
| CN110357888A (zh) * | 2018-04-09 | 2019-10-22 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
| MX2021004531A (es) * | 2018-10-21 | 2021-09-10 | Intra Cellular Therapies Inc | Nuevos usos. |
| KR20200068994A (ko) * | 2018-12-06 | 2020-06-16 | 한국화학연구원 | Pde9a 저해 활성을 가지는 화합물 및 이들의 의약 용도 |
| CN111471059B (zh) | 2019-01-23 | 2022-12-02 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Pde9抑制剂及其用途 |
| TW202333676A (zh) * | 2021-12-16 | 2023-09-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 吡唑並〔３，４－ｄ〕嘧啶化合物之固體形式 |
| WO2023156386A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Duke Street Bio Limited | Pharmaceutical compound |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020156277A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-24 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of purine analogues and derivatives |
| JPWO2002094790A1 (ja) | 2001-05-23 | 2004-09-09 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
| HN2002000317A (es) * | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
| KR20040053210A (ko) * | 2001-11-02 | 2004-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료 |
| AU2003253915A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Reconfigurable microphotonics devices via deformable membrane platform |
| US20030139427A1 (en) | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
| DE10238722A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| US7051174B2 (en) * | 2002-09-24 | 2006-05-23 | International Business Machines Corporation | Method, system, and program for restoring data in cache |
| WO2004037176A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| US7111287B2 (en) * | 2003-01-10 | 2006-09-19 | International Business Machines Corporation | Global processor resource assignment in an assembler |
| DE602004007840T2 (de) | 2003-03-18 | 2008-04-10 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren |
| US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE10320785A1 (de) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
-
2008
- 2008-05-05 BR BRPI0811280A patent/BRPI0811280B8/pt active IP Right Grant
- 2008-05-05 PT PT08737600T patent/PT2152712E/pt unknown
- 2008-05-05 UA UAA200911482A patent/UA94660C2/ru unknown
- 2008-05-05 SI SI200830543T patent/SI2152712T1/sl unknown
- 2008-05-05 EP EP08737600A patent/EP2152712B1/en active Active
- 2008-05-05 PL PL08737600T patent/PL2152712T3/pl unknown
- 2008-05-05 ES ES08737600T patent/ES2377849T3/es active Active
- 2008-05-05 MY MYPI20094735A patent/MY147330A/en unknown
- 2008-05-05 KR KR1020097025802A patent/KR101222330B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-05 RS RS20120094A patent/RS52166B/en unknown
- 2008-05-05 GE GEAP200811556A patent/GEP20125405B/en unknown
- 2008-05-05 ME MEP-2009-330A patent/ME00954B/me unknown
- 2008-05-05 AU AU2008249750A patent/AU2008249750B2/en active Active
- 2008-05-05 CA CA2687035A patent/CA2687035C/en active Active
- 2008-05-05 WO PCT/IB2008/001125 patent/WO2008139293A1/en active Application Filing
- 2008-05-05 JP JP2010507997A patent/JP4579346B2/ja active Active
- 2008-05-05 AT AT08737600T patent/ATE540954T1/de active
- 2008-05-05 DK DK08737600.0T patent/DK2152712T3/da active
- 2008-05-05 EA EA200901373A patent/EA016510B1/ru unknown
- 2008-05-05 CN CN2008800242732A patent/CN101687876B/zh active Active
- 2008-05-05 MX MX2009011830A patent/MX2009011830A/es active IP Right Grant
- 2008-05-05 NZ NZ580904A patent/NZ580904A/en unknown
- 2008-05-05 AP AP2009005048A patent/AP2524A/xx active
- 2008-05-08 PE PE2008000812A patent/PE20090247A1/es active IP Right Grant
- 2008-05-09 AR ARP080101964A patent/AR066502A1/es active IP Right Grant
- 2008-05-09 US US12/118,062 patent/US7964607B2/en active Active
- 2008-05-09 TW TW097117227A patent/TWI362262B/zh active
- 2008-05-09 PA PA20088779901A patent/PA8779901A1/es unknown
- 2008-05-09 CL CL2008001374A patent/CL2008001374A1/es unknown
-
2009
- 2009-11-05 CR CR11095A patent/CR11095A/es unknown
- 2009-11-05 IL IL201977A patent/IL201977A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-05 ZA ZA2009/07776A patent/ZA200907776B/en unknown
- 2009-11-06 TN TNP2009000471A patent/TN2009000471A1/fr unknown
- 2009-11-06 CU CU2009000184A patent/CU23834B1/es active IP Right Grant
- 2009-11-09 NI NI200900204A patent/NI200900204A/es unknown
- 2009-11-10 CO CO09127785A patent/CO6241157A2/es active IP Right Grant
- 2009-11-10 DO DO2009000258A patent/DOP2009000258A/es unknown
- 2009-11-10 EC EC2009009728A patent/ECSP099728A/es unknown
- 2009-11-10 GT GT200900294A patent/GT200900294A/es unknown
- 2009-11-11 SV SV2009003411A patent/SV2009003411A/es unknown
- 2009-11-11 MA MA32341A patent/MA31373B1/fr unknown
-
2010
- 2010-09-21 HK HK10108981.2A patent/HK1142595A1/xx unknown
-
2012
- 2012-02-01 HR HR20120105T patent/HRP20120105T1/hr unknown
- 2012-02-06 CY CY20121100125T patent/CY1112332T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FRANK WUNDER, ADRIAN TERSTEEGEN, ANNEGRET REBMANN, CHRISTINA ERB, THOMAS FAHRIG AND MARTIN HENDRIX: "Characterization of the First Potent and Selective PDE9 Inhibitor Using a cGMP Reporter Cell Line", MOL PHARMACOL, vol. 68, no. 6, 2005, page 1775-1781, XP002491746, page 1777 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711442C2 (ru) * | 2014-09-17 | 2020-01-17 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Соединения и способы |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016510B1 (ru) | Аминогетероциклические соединения | |
| US11702424B2 (en) | Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds | |
| US9969742B2 (en) | Imidazotriazinone compounds | |
| AU2010207507B2 (en) | Amino-heterocyclic compounds used as PDE9 inhibitors | |
| US9540380B2 (en) | Imidazotriazinone compounds | |
| US9156845B2 (en) | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors | |
| AU2011226819B2 (en) | Amino-heterocyclic compounds |