EA016226B1 - Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний - Google Patents

Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA016226B1
EA016226B1 EA200702622A EA200702622A EA016226B1 EA 016226 B1 EA016226 B1 EA 016226B1 EA 200702622 A EA200702622 A EA 200702622A EA 200702622 A EA200702622 A EA 200702622A EA 016226 B1 EA016226 B1 EA 016226B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
mitochondrial
diseases
compounds
mitochondrial disorder
Prior art date
Application number
EA200702622A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702622A1 (ru
Inventor
Гай М. Миллер
Сидней М. Хехт
Original Assignee
Эдисон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эдисон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Эдисон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200702622A1 publication Critical patent/EA200702622A1/ru
Publication of EA016226B1 publication Critical patent/EA016226B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C07C46/08—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring with molecular oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Раскрываются способы лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, таких как атаксия Фридрейха (FRDA), наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON), митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсульт (MELAS) или синдром Кернса-Сейра (KSS), а также соединения, применимые в способах изобретения, такие как хинон альфа-токоферола. Также раскрываются способы и соединения, применимые в лечении других нарушений.

Description

Данная заявка заявляет права на приоритет предварительной заявки США № 60/686826, зарегистрированной 1 июня 2005 г., предварительной заявки США № 60/701815, зарегистрированной 21 июля 2005 г., и предварительной заявки США № 60/776028, зарегистрированной 22 февраля 2006 г. Полные содержания указанных заявок тем самым включены в настоящий документ путем отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Заявка раскрывает композиции и способы, применимые для лечения или супрессии заболеваний, вызванных митохондриальными нарушениями, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, синдром Кернса-Сейра и митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсульт у пациента.
Уровень техники
Митохондрии представляют собой органеллы в эукариотических клетках, обычно называемые электростанцией клетки. Молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) действуют как энергетическая валюта или носитель энергии в клетке, и эукариотические клетки получают большую часть своего АТФ в результате биохимических процессов, проходящих в митохондриях. Данные биохимические процессы включают цикл лимонной кислоты (цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса), который генерирует восстановленный аденинникотинамиддинуклеотид (ΝΑΌΗ + Н+) из окисленного аденинникотинамиддинуклеотида (ΝΑΌ+), и окислительное фосфорилирование, в ходе которого ΝΑΌΗ + Н+ окисляется обратно в ΝΑΌ+. (Цикл лимонной кислоты также восстанавливает флавинадениндинуклеотид, или ΕΑΌ, в ΕΑΌΗ2; ΕΑΌΗ2 также участвует в окислительном фосфорилировании).
Электроны, высвободившиеся при окислении ΝΑΌΗ + Η+, обратимо циркулируют через последовательность белковых комплексов (Комплекс I, Комплекс II, Комплекс III и Комплекс IV), известную как дыхательная цепь. Эти комплексы встроены во внутреннюю мембрану митохондрии. Комплекс IV в конце цепи передает электроны к кислороду, который восстанавливается до воды. Энергия, высвободившаяся вследствие перемещения электронов в комплексах, используется для создания градиента протонов через внутреннюю мембрану митохондрии, что создает электрохимический потенциал через внутреннюю мембрану. Другой белковый комплекс, Комплекс V (который непосредственно не связан с Комплексами I, II, III и IV), использует энергию, сохраненную электрохимическим градиентом, для преобразования АДФ в АТФ.
Циклу лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования предшествует гликолиз, в котором молекула глюкозы разрывается на две молекулы пирувата, образуя в результате две молекулы АТФ из одной молекулы глюкозы. Молекулы пирувата затем поступают в митохондрию, где они полностью окисляются в СО2 и Η2Ο через окислительное фосфорилирование (процесс в целом известен как аэробное дыхание). Полное окисление двух молекул пирувата в углекислый газ и воду приводит примерно, по меньшей мере, к 28-29 молекулам АТФ, в дополнение к 2 молекулам АТФ, генерируемым при трансформировании глюкозы в две молекулы пирувата. Если кислород не доступен, молекула пирувата не поступает в митохондрию, а скорее превращается в лактат в процессе анаэробного дыхания.
В результате общий выход АТФ из молекулы глюкозы, таким образом, составляет приблизительно по меньшей мере 30-31 молекулу. АТФ используется, чтобы привести в действие, прямо или косвенно, все остальные биохимические реакции в клетке. Таким образом, дополнительные приблизительно по меньшей мере 28 или 29 молекул АТФ, внесенные при окислительном фосфорилировании во время аэробного дыхания, являются критичными для нормального функционирования клетки. Нехватка кислорода препятствует аэробному дыханию и приведет к окончательной гибели почти всех аэробных организмов; лишь некоторые организмы, такие как дрожжи, способны выжить с использованием или аэробного, или анаэробного дыхания.
Если клетки в организме временно лишаются кислорода, анаэробное дыхание используется до тех пор, пока кислород снова не станет доступным, или клетка умирает. Пируват, генерируемый во время гликолиза, превращается в лактат во время анаэробного дыхания. Накапливание молочной кислоты, как полагают, ответственно за усталость мышцы во время интенсивных периодов активности, когда кислород не может быть доставлен в мышечные клетки. Если кислород снова становится доступным, лактат преобразовывается назад в пируват для использования в окислительном фосфорилировании.
Генетические дефекты в белках, составляющих дыхательную цепь, приводят к тяжелым болезненным состояниям. Одно такое заболевание представляет собой атаксию Фридрейха (ΕΚΠΑ или ΕΑ). Атаксия Фридрейха является аутосомным рецессивным нейродегенеративным и кардиодегенеративным нарушением, вызванным пониженными уровнями белка фратаксина. Фратаксин важен для блока железосерных кластеров в митохондриальных комплексах дыхательной цепи. Оценка распространенности ΕΚΠΑ в Соединенных Штатах лежит в диапазоне от 1 на 22000-29000 человек (см. \у\у\у.п1т.пП1.доу/тсб11пср1и5/спсу/агНс1с/001411.1ит) до 1 на 50000 человек (\у\у\у.шпссагс5.ог8/11са1111_тГо/ЛОЛМ/Лгис1с5/001411.а5р). Заболевание вызывает прогрессирующую потерю произвольной моторной координации (атаксию) и сердечные осложнения. Симптомы обычно проявляются в детстве, и заболевание прогрессивно ухудшается по мере того, как пациент становится старше; пациенты, в конечном счете, оказываются прикованными к инвалидному креслу в связи с двигательной беспо
- 1 016226 мощностью.
Другим заболеванием, связанным с митохондриальной дисфункцией, является наследственная оптическая невропатия Лебера (ЬНОИ). Заболевание характеризуется слепотой, которая встречается в среднем в возрасте между 27 и 34 годами (\\л\лу.псЫ.п1т.п111.доу/еп1ге//б15рот1т.сщ?1б=535000); слепота может развиться в обоих глазах одновременно или последовательно (слепота развивается в одном глазу с последующей слепотой в другом глазу в среднем в течение двух месяцев). Могут также встречаться другие симптомы, такие как сердечные заболевания и неврологические осложнения.
Другими разрушительными синдромами, вызываемыми митохондриальными дефектами, являются митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз и инсульт (МЕЬА8). Заболевание может проявиться непосредственно у младенцев, детей или у взрослых в молодом возрасте. Инсульты, сопровождаемые рвотой и приступами, являются одним из самых серьезных симптомов; постулируется, что за смерть клетки и неврологические поражения ответственно метаболическое повреждение митохондрии в определенных областях мозга, а не нарушение кровотока, что наблюдается при ишемическом инсульте. Часто встречаются другие тяжелые осложнения, включая неврологические симптомы, а также наблюдаются повышенные уровни молочной кислоты в крови.
Другое митохондриальное заболевание представляет собой синдром Кернса-Сейра (К88). К88 отличается триадой признаков, включающих: (1) типичное возникновение у лиц моложе 20 лет; (2) хроническая, прогрессивная, внешняя офтальмоплегия; и (3) пигментная дегенерация сетчатки. Кроме того, К88 может включать нарушения сердечной проводимости, мозжечковую атаксию и увеличение содержания белка в цереброспинальной жидкости (С8Р) (например, > 100 мг/дл). Дополнительные признаки, связанные с К88, могут включать миопатию, дистонию, эндокринные расстройства (например, диабет, замедление роста или низкий рост и гипопаратиреоз), двустороннюю нейросенсорную глухоту, деменцию, катаракту и проксимальный почечный тубулярный ацидоз. Таким образом, К88 может поражать системы многих органов.
Четыре вышеуказанных заболевания, по-видимому, вызваны дефектами в комплексе I дыхательной цепи. Перенос электронов из комплекса I к остатку дыхательной цепи осуществляется посредством соединения кофермент О (также известный как убихинон). Окисленный кофермент О (СоО°'' или убихинон) восстанавливается комплексом I в восстановленный кофермент О (СоО'е’н или убихинол). Восстановленный кофермент О затем передает свои электроны комплексу III дыхательной цепи (минуя комплекс II), где он повторно окисляется в СоО°'' (убихинон). СоО°'' может затем участвовать в дальнейших циклах переноса электронов.
Для пациентов, страдающих данными заболеваниями, доступны очень немного видов лечения. Недавно для лечения атаксии Фридрейха было предложено соединение идебенон. Несмотря на то, что клинический эффект идебенона является относительно слабым, осложнения митохондриальных заболеваний могут быть настолько тяжелыми, что даже малоэффективное лечение является предпочтительным по сравнению с отсутствием лечения в ходе заболевания. Для лечения митохондриальных нарушений было предложено другое соединение, МйоО (см. опубликованную заявку на патент США № 2005/0043553); о клинических результатах для МйоО еще не сообщали. При К88 введение кофермента 010 (СоО10) и витаминных добавок показало только кратковременные благоприятные воздействия в отдельных случаях.
Соответственно, существует серьезная и нереализованная потребность в эффективном лечении митохондриальных нарушений, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, МЕЬА8, и синдром Кернса-Сейра.
Способность регулировать биологическое производство энергии имеет применение не только для заболеваний, описанных выше. Различные другие нарушения могут привести к недостаточным уровням энергетических биомаркеров (иногда также называемых индикаторами энергетической функции), таким, как уровни АТФ. Необходимо также лечение этих нарушений для того, чтобы модулировать один или более энергетических биомаркеров для улучшения здоровья пациента. В других практических применениях может быть желательно модулировать определенные энергетические биомаркеры далеко за пределы их нормальных значений у индивидуумов, не страдающих от заболевания. Например, если индивидуум испытывает чрезвычайно напряженную нагрузку, может быть желательно поднять уровень АТФ у этого индивидуума.
Раскрытие изобретения
В одном варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы I
о но сн3 сн3 СНз СН3
0
'Кз (I)
о
где К1, К2 и К3 независимо выбраны из -С1-С4алкила, -С1-С4галоалкила, -СИ, -Р, -С1, -Вг и -I с усло- 2 016226 вием, что по меньшей мере один из Κι, Κ2 и Κ3 не является метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а
где Κι, К2 и К3 независимо выбраны из -С1-С4алкила с условием, что по меньшей мере один из Κι, Κ2 и Κ3 не являются метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или их гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где Κι независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, третбутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Κ к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; где Κ2 независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Κ2 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; и где Κ3 независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Κ3 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; с условием, что по меньшей мере один из Κι, Κ2 и Κ3 не является метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где Κι, Κ2, и Κ3 независимо выбраны из метила, этила, н-пропила и н-бутила с условием, что по меньшей мере один из Κ, Κ2, и Κ3 не является метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где ΚΒ Κ2, и Κ3 независимо выбраны из С2-С4алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где Κι, Κ2, и Κ3 независимо выбраны из С2-С4 н-алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где Κι независимо выбран из этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Κι к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; где Κ2 независимо выбран из этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, метилциклопропила, и метилциклопропана, где место присоединения Κ2 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; и где Κ3 независимо выбран из этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Κ3 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где любой из Κι, Κ2, и Κ3 является метилом, а оставшиеся группы независимо выбраны из С2-С4алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты. С2-С4алкильные группы независимо выбраны из этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения С2-С4алкильной группируются к остатку молекулы, могут быть при любой локализацией на алкил фрагменты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1а, где любые два из Κμ Κ2, и Κ3 являются метилами, а оставшаяся группа независимо выбрана из С2-С4алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты. С2-С4алкильная группа независимо выбрана из этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения С2-С4алкильной группы к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента.
В другом варианте реализации изобретение охватывает соединения формулы 1Ь
где Κι, Κ2, и Κ3 являются такими, как определено выше для формулы I, формулы 1а и всех вариантов
- 3 016226 реализации формулы 1а.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы I, формулы 1а или формулы 1Ь, или вариантов реализации формулы I, формулы 1а или формулы 1Ь, как описано выше.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы II
где К.п, П12, и П13 независимо выбраны из Н, -С1-С4алкила, -С1-С4галоалкила, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, и -I с условием, что если любой из П1, П2, и или Р3 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты. В одном варианте реализации все П11, П12 и П13 являются метилами. В другом варианте реализации по меньшей мере один из П11, П12 и П13 не является метилом.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или подавления митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества хинона альфатокоферола.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Па
где К.п независимо выбран из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутилен, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения Кп к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; где П12 независимо выбран из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения П12 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; и где П13 независимо выбран из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила и метилциклопропана, где место присоединения П13 к остатку молекулы может быть в любом месте алкильного фрагмента; с условием, что, если любой из П11, П12 или П13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из двух других заместителей не является ни Н, ни метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты. В одном варианте реализации все П11, П12 и П13 являются метилом. В другом варианте реализации по меньшей мере один из К.ц, П12 и П13 не является метилом.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы Па, где П11, П12 и П13 независимо выбраны из Н, метила, этила, н-пропила и нбутила; с условием, что если любой из П11, П12 или П13 является Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
- 4 016226
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы 11а, где Иц, К12 и К13 независимо выбраны из -С1-С4алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров, или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы 11а, где К11, К12 и К13 независимо выбраны из -С1-С4 н-алкила; или их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, сольваты или гидраты.
В другом варианте реализации изобретение охватывает способ лечения или супрессии митохондриального нарушения, модуляции одного или более энергетических биомаркеров, нормализации одного или более энергетических биомаркеров, или повышения одного или более энергетических биомаркеров путем введения терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений формулы 11Ь
где К11, К12 и К13 являются такими, как описано выше для формулы II или формулы 11а. В одном варианте реализации все К11, К12 и К13 представляют собой метил. В другом варианте реализации по меньшей мере один из К11, К12, и К13 не является метилом.
В другом варианте реализации, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение выбирается из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (МЕЬА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ΕΗΟΝ); заболевания Ли; синдрома Кернса-Сейра (К88); атаксии Фридрейха (ЕА); других миопатий; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративньгх заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (АЬ8); мотонейронных заболеваний; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических заболеваний; заболевания Гентингтона; расстройств настроения; шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дистрофии желтого пятна; диабета и рака.
В другом варианте реализации, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза, инсульта (МЕЬА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНОЦ); заболевания Ли; синдрома Кернса-Сейра (К88) и атаксии Фридрейха (ЕА).
В другом варианте реализации изобретения, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, митохондриальное нарушение представляет собой атаксию Фридрейха (ЕКЭА). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой наследственную оптическую невропатию Лебера (ЬНОЦ). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой митохондриальную миопатию, энцефалопатию, молочнокислый ацидоз, инсульт (МЕЬА8). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой синдром Кернса-Сейра (К88). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой миоклоническую эпилепсию с разрывом красных мышечных волокон (МЕККЕ). В другом варианте реализации изобретения митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
В другом варианте реализации изобретения, включающем любой из предшествующих вариантов реализации, соединения, описанные в настоящем документе, вводят пациентам, страдающим от митохондриального нарушения, для модуляции одного или более различных энергетических биомаркеров, включая, но, не ограничиваясь, уровни молочной кислоты (лактата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни пировиноградной кислоты (пирувата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни фосфокреатина, уровни ΝΛΏΗ (ΝΛΏΗ + Н+) или ΝΛΏΡΗ (ΝΛΏΡΗ + Н+); NА^ или уровни NА^Ρ; уровни АТФ; уровни восстановленного кофермента О (СоО'еН);
- 5 016226 уровни окисленного кофермента О (С°О°Х); уровни общего кофермента О (С°О'°'); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата; уровни бета-гидроксибутирата; отношение ацетоацетат/бета-гидроксибутират; уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНбО); уровни соединений активного кислорода; потребление кислорода (УО2). образование углекислого газа (УСО2), дыхательный коэффициент (УСО2/УО2). и модуляции отсутствия выносливости при физической нагрузке (или наоборот. модуляции выносливости при физической нагрузке). и модуляции анаэробного порога. Энергетические биомаркеры могут измеряться в цельной крови. плазме. цереброспинальной жидкости. церебровентрикулярной жидкости. артериальной крови. венозной крови или любой другой жидкости организма. газе тела. или другом биологическом образце. применимом для такого измерения. В одном варианте реализации уровни модулируются до значения в пределах примерно 2 стандартных отклонения от значения для здорового пациента. В другом варианте реализации уровни модулируются в пределах примерно 1 стандартное отклонение от значения для здорового пациента. В другом варианте реализации уровни у пациента изменяются по меньшей мере примерно на 10% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 20% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 30% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 40% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 50% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 75% выше или ниже уровня у пациента до модуляции. В другом варианте реализации уровни изменяются по меньшей мере примерно на 100% выше или по меньшей мере примерно на 90% ниже уровня у пациента до модуляции.
В другом варианте реализации изобретение охватывает одно или более соединений формулы I. 1а. 1Ь. 11а. ПЬ в комбинации с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем. носителем или средством доставки.
В другом варианте реализации изобретение охватывает применение одного или более соединений формулы I. 1а. 1Ь. 11а. 11Ь в терапии. В другом варианте реализации изобретение охватывает применение одного или более соединений формулы I. 1а. 1Ь. 11а. ПЬ в терапии митохондриальной болезни. В другом варианте реализации изобретение охватывает применение одного или более соединений формулы I. 1а. 1Ь. Па. ПЬ в производстве лекарственного препарата для применения в терапии митохондриальной болезни.
Для всех соединений и способов. описанных выше. форма хинона может также использоваться в ее восстановленной форме (гидрохинон). если желательно. Аналогично. форма гидрохинона может также использоваться в ее окисленной форме (хинон). если желательно.
Осуществление изобретения
Изобретение охватывает соединения. применимые в лечении или супрессии митохондриальных нарушений. и способы использования таких соединений для модуляции энергетических биомаркеров. Окислительно-восстановительно активная терапия для лечения или супрессии митохондриальных болезней и связанных аспектов изобретения описывается более подробно в настоящем документе.
Под испытуемым. индивидуумом или пациентом понимают индивидуальный организм. предпочтительно позвоночный. более предпочтительно млекопитающее. наиболее предпочтительно человек.
Лечение заболевания соединениями и способами. обсуждаемыми в настоящем документе. определяется как применение одного или более соединений. обсуждаемых в настоящем документе. с или без дополнительных терапевтических средств для уменьшения или прекращения или заболевания. или одного или более симптомов заболевания. или для замедления прогрессирования заболевания или одного или более симптомов заболевания. или уменьшения серьезности заболевания или одного или более симптомов заболевания. Супрессия заболевания соединениями и способами. обсуждаемыми в настоящем документе. определяется как применение одного или более соединений. обсуждаемых в настоящем документе. с или без дополнительных терапевтических средств для супрессии клинического проявления заболевания или супрессии проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Различие между лечением и супрессией заключается в том. что лечение проводится после того. как у пациента проявляются неблагоприятные симптомы заболевания. в то время как супрессия проводится до того. как у пациента проявляются неблагоприятные симптомы заболевания. Супрессия может быть частичной. практически полной или полной. Поскольку многие из митохондриальных нарушений являются наследственными. для идентификации пациентов с опасностью заболевания может использоваться генетический скрининг. Затем соединения и способы изобретения могут вводиться бессимптомным пациентам из-за опасности развития клинических симптомов заболевания для подавления проявления любых неблагоприятных симптомов. Терапевтическое применение соединений. обсуждаемых в настоящем документе. определяется как использование одно или более соединений. обсуждаемых в настоящем документе. для лечения или супрессии заболеваний. как определено выше. Эффективное количество соединения является количеством соединения. достаточного для модуляции. нормализации или повышения одного или более энерге
- 6 016226 тических биомаркеров (термины модуляция, нормализация и усиление определены ниже). Терапевтически эффективное количество соединения является количеством соединения, которого при введении пациенту достаточно для уменьшения или устранения или заболевания, или одного или более симптомов заболевания, или замедления прогрессирования заболевания или одного или более симптомов заболевания, или уменьшения серьезности заболевания или одного или более симптомов заболевания, или подавления клинического проявления заболевания, или подавления проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может вводиться однократно или за несколько приемов. Эффективное количество соединения включает как терапевтически эффективное количество, так и количество, достаточное для модуляции, нормализации или повышения одного или более энергетических биомаркеров у пациента.
Модуляция или модулировать энергетический биомаркер означает изменение уровня энергетического биомаркера до желательного значения, или изменение уровня энергетического биомаркера в желательном направлении (например, увеличение или уменьшение). Модуляция может включать, но не ограничивается, нормализацию и увеличение, как определено ниже.
Нормализация или нормализовать энергетический биомаркер определяется как изменение уровня энергетического биомаркера от патологического значения до нормального значения, где нормальное значение энергетического биомаркера может быть 1) уровнем энергетического биомаркера у здорового человека или пациента или 2) уровнем энергетического биомаркера, облегчающим один или более нежелательных симптомов у человека или пациента. Таким образом, подвергать нормализации энергетический биомаркер, который понижен в состоянии заболевания, означает увеличить уровень энергетического биомаркера до нормального (здорового) значения или до значения, которое облегчает нежелательный симптом; нормализовать энергетический биомаркер, который повышен в состоянии заболевания, означает уменьшить уровень энергетического биомаркера до нормального (здорового) значения или до значения, которое облегчает нежелательный симптом.
Повышение или повышать энергетические биомаркеры означает преднамеренное изменение уровня одного или более энергетических биомаркеров от или нормального значения, или значения перед повышением для достижения полезного или желательного эффекта. Например, в ситуации, где пациент испытывает значительные энергетические потребности, может быть желательно повысить уровень АТФ у этого пациента до уровня выше нормального уровня АТФ для этого пациента. Повышение может также иметь благоприятное воздействие для пациента, страдающего от заболевания или патологии, такой как митохондриальное заболевание, при котором нормализация энергетического биомаркера не позволяет достигнуть оптимального результата для пациента; в таких случаях повышение одного или более энергетических биомаркеров может быть полезным, например, для такого пациента могут быть полезными уровень АТФ выше нормального, или уровень молочной кислоты (лактата) ниже нормального.
Под модуляцией, нормализацией или повышением энергетического биомаркера Кофермента О подразумевается корректировка, нормализация или повышение варианта или вариантов Кофермента О. который является преобладающим у интересующей особи. Например, вариантом Кофермента О, который преобладает у человека, является Кофермент 010. Если у особи или пациента есть более одного варианта Кофермента О, присутствующих в значительном количестве (то есть, присутствующих в количестве, которое при модуляции, нормализации или увеличении может иметь благоприятное воздействие для особи или пациента), корректировка, нормализация или повышение Кофермента О может относиться к модуляции, нормализации или повышению любых вариантов Кофермента О, присутствующих у особи или пациента.
Несмотря на то, что соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться и использоваться в виде нейтральных соединений (не солей), данное описание предназначено для того, чтобы охватить все соли соединений, описанных в настоящем документе, а также способы использования таких солей соединений. В одном варианте реализации соли соединений включают фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые можно вводить в качестве лекарственных средств или фармацевтических препаратов людям и/или животным и которые при введении сохраняют по меньшей мере часть биологической активности свободного соединения (нейтрального соединения, или соединения, не являющегося солью). Желательная соль основного соединения может быть приготовлена способами, известными специалистам в данной технологии, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфокислоты и салициловую кислоту. Соли основных соединений с аминокислотами, такими как соли аспартата и соли глутамата, также могут быть приготовлены. Желательная соль кислого соединения может быть приготовлена способами, известными специалистам, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочно-земельных
- 7 016226 металлов, таких как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются, новокаин, дибензиламин, Ν-этилпиперидин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин и соли триэтиламина. Соли кислых соединений с аминокислотами, как например, соли лизина, также могут быть приготовлены.
Изобретение также включает все стереоизомеры соединений, включая диастереомеры и энантиомеры. Изобретение также включает смеси стереоизомеров в любом соотношении, включая, но не ограничиваясь, рацемические смеси. Если в структуре стереохимия явно не обозначена, структура предназначена для того, чтобы охватить все возможные стереоизомеры изображенного соединения. Если стереохимия явно указана для одной части или частей молекулы, но не для другой части или частей молекулы, структура предназначена для того, чтобы охватить все возможные стереоизомеры для части или частей, для которых стереохимия явно не обозначена.
Соединения могут вводиться в форме пролекарства. Пролекарства - производные соединений, которые самостоятельно относительно неактивны, но которые превращаются в активное соединение при введении пациенту, для которого они используются, химическим или биологическим процессом ίη νίνο, таким как ферментативное превращение. Пригодные составы пролекарства включают, но не ограничиваются, пептидные конъюгаты соединений изобретения и сложные эфиры соединений изобретения. Дальнейшее обсуждение пригодных пролекарств представлено в Н. Випбдаатб, Иещдп οί Ргобтцдз, №\ν Уотк: ЕЕе^зег 1985; в К. Вхкетшащ ТЬе Отдашс Сйеш1з1ту οί Итад Иеыдп и Итад Άείίοη, Βοδΐοη: Е^е^чет 2004; в К.Ь. Ιιιΐίηηο (еб.), Вю^дюб АрргоасЬез ΐο 1Ие СогИгоПеб Ие1щету οί Итцдз (ЛппаЕ οί 1Ие №\ν Υογ1< Асабешу οί ν. 507), №\ν Υογ1<: №\ν Υογ1< Асабешу οί 1987; и в Е.В. Кцсйе (еб.), ^ез^дη οί Вюрйагшасеи11са1 Ргоретбез Тйтоидк Ргобтцдз апб Ληη^δ (Вушрοз^иш 3ροπ3οκ6 Ьу Мебкша1 СЬешщ1гу Вес!^, АР11А Асабешу οί РЬатшасеи11са1 ВОенсе^, NονешЬе^ 1976 ηπίιοηπΐ шее1шд, ΟιΤ-ιι^ο, Е^пба), ΧνηδΙιίι^Ιοη: ТЬе Асабешу, 1977.
Различные соединения изобретения, особенно соединения V, Уа, УЬ, VI, У!а и У1Ь, а также различные варианты их реализации, могут вводиться или как терапевтические средства сами по себе, или как пролекарства, которые преобразуются в другие терапевтически эффективные или эффективные вещества в организме.
Метаболиты соединений также охватываются в соответствии с изобретением. Однако метаболиты веществ, которые у испытуемых образуются естественным путем, такие как метаболиты хинона альфатокоферола, исключаются из заявленных соединений изобретения.
С1-С4алкил, как предполагается, охватывает метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (Рг), н-пропил (пРг), изопропил (1Рг), бутил (Ви), н-бутил (пВи), изобутил (1Ви), втор-бутил (зВи), трет-бутил (1Вц), циклопропил (сус1Рг), циклобутил (сус1Ви), метилциклопропил (сус1Рг-Ме) и метилциклопропан (Ме-сус1Рг), где С1 -С4алкильная группа может присоединяться через любую валентность С1 -С4алкильной группы.
Заместители галогенный или гало обозначают фтор (-Е), хлор (-С1), бром (-бром) и йод (-I).
С1-С4галоалкил, как предполагается, охватывает любой С1-С4алкильный заместитель, имеющий по меньшей мере один галогенный заместитель; галоген может присоединяться через любую валентность С1-С4алкильной группы. Одна подгруппа С1-С4галоалкила представляет собой -СЕ3, -СС13, -СВг3 и -С13. Другая подгруппа С1-С4галоалкила представляет собой подгруппу точно с одним галогенным заместителем. Другая подгруппа С1-С4галоалкила представляет собой подгруппу С1-С4пергалоалкила; то есть С1-С4алкил, в котором все доступные валентности замещены галогенами. Другая подгруппа С1С4галоалкила представляет собой подгруппу С1-С4перфтороалкила; то есть С1-С4алкил, в котором все доступные валентности замещены фтором. Другая подгруппа галоалкила С1-С4представляет собой подгруппу С1-С4перхлороалкила; то есть С1-С4алкил, в котором все доступные валентности в замещены хлором.
Одним важным соединением, которое можно использовать в любом из способов изобретения, является хинон α-токоферола. Структура хинона альфа-токоферола (Ό-α-токоферолхинон; альфатокоферилхинон; 2-[(3К,7К,11К.)-3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил]-3,5,6-триметил-2,5циклогексадиен-1,4-дион, регистрационный номер САВ 7559-04-8) представляет собой
Другим названием хинона альфа-токоферола является альфа-токоферилхинон. Данное соединение соответствует соединению формулы 11Ь, где все К.ц, К12, и К13 являются метилом. В моделях ЕКИА на клеточной культуре человека хинон альфа-токоферола показывает ЕС50 в 105 раз ниже (т.е. в 100 000 раз более сильное) чем идебенон, используемое в настоящее время терапевтическое средство для пациентов с ЕКИА; см. Пример 2. В той же самой модели клеточной культуры хинон альфа-токоферола имеет ЕС50 в 10 раз ниже (т.е. в 10000 раз более сильное), чем альфа-И-токоферол, (2К)-3,4-дигидро-2,5,7,8- 8 016226 тетраметил-2-[(4К,8К)-4,8,12-триметилтридецил]-2Н-1-бензопиран-6-ол, обычная форма витамина Е. Другая группа важных соединений представляется формулой 11т:
о но сн3 ?Нз сна СНз
Н3С. ίι '-' ''''СНз
Η3θ |1 \ (Пт)
о СНз
где отсутствие обозначений стереохимии указывает на то, что данная структура предназначена для представления всех восьми возможных стереоизомеров, поскольку существуют 2 различные возможные ориентации в положениях 3, 7 и 11, как показано на графическом изображении формулы 11т. Формула 11т соответствует формуле II, в которой все Иц, К.12 и К13 являются метилом. Восемь стереоизомеров, охваченных данным изображением структуры, включают: [(3К,7К,11К)-3-гидрокси-3,7,11,15тетраметилгексадецил]-3,5,6-триметил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион); 3И.7И. 118-соединение; 3К,78,11Ксоединение; 38,7К, ПК-соединение; 3К,78,11 И-соединение; 38,7К, 118-соединение; 38,78,ПКсоединение и 38,78,118-соединение.
Синтез соединений формулы I и формулы II
Соединения формулы I и формулы II могут легко синтезироваться множеством способов. Синтез хинона альфа-токоферола подробно описан в нескольких ссылках, например, США № 3406188 (СВ 1059155) и США № 4310465. Синтез соединений типа бензохинона раскрывается в патентах США № 5229385 и США № 4393075.
В нескольких из нижеупомянутых способов используется окислитель. Окислители, пригодные для использования в способах синтеза, включают, но не ограничиваются, церий-аммоний-нитрат (ΟΑΝ), ЕеС13, 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌΌ0) или атмосферный кислород (то есть, окисление воздухом).
Для получения соединений формул I, П Ш, II, Па, Пй могут применяться несколько способов. Один такой способ использует оксисульфониевую перегруппировку следующим образом:
Исходный материал 4-гидрокси-2,3,6-триметилфенилацетат, 51, получают, как описано в \Уеюйе1 е! а1., Со11. Схесй. Сйет. Сотт., 31, с. 4598 (1966). Соединение 52 получают и подвергают взаимодействию с соединением 51 и сульфурилхлоридом как в Попе е! а1., I. Огд. Сйет. 8ос, 52, с. 5495 (1987) с образованием соединения 53. Удаление изопропил-сульфидной функциональной группы на никеле Ренея, сопровождаемое удалением ацетильных групп с литий-алюминийгидридом, приводит к соединению гидрохинона 54, соответствующему формуле IVй, где Иц, К12 и К13 являются метилом. Окисление соединения гидрохинона 54 хлоридом железа (III) (8Ыга18Й1 е! а1., I. Меб. Сйет., 32, с. 2214-2221 (1989)) приводит к соединению хинона 55, соответствующему формуле Пй, где Иц, К12 и К13 являются метилом.
При использовании исходного материала в форме
Κι вместо 51, может быть синтезирован полный ряд соединений формул I, П, Ш, II, Па, Пй. Исходный материал дигидрохинона может быть приготовлен множеством способов, например, описанных в патентах США № 3909376, № 5132468, и № 6303801 и в патенте Германии № ΌΕ 3818696; затем может быть приготовлен ацетилированный предшественник дигидрохинона для вышеупомянутого синтеза, как в \Уеюйе1 е! а1., Со11. Схесй. Сйет. Сотт., 31, с. 4598 (1966).
Альтернативный способ синтеза соединений формул I, П, Ф, II, Па, Пй использует раскрытие эпоксида, как описано в Нййксйег е! а1., Не1уеПса Сйшйса Ас!а, 73, с. 1068-1083 (1990).
- 9 016226
2,5-Диметокси-3,4,6-триметил бензиллитий 61 реагирует с эпоксидным соединением 62 с образованием производного 1,4-диметоксибензола 63. Последующее окисление церий-аммоний-нитратом (ΟΑΝ) приводит к соединению 64, соответствующему формуле ПЬ, где К11, В12 и К.13 представляют собой метил.
Дополнительный способ синтеза соединений формул I, 1а, 1Ь, II, 11а и 11Ь предполагает использование перегруппировки Кляйзена следующим образом, по методике, адаптированной из Сгссп е! а1., I. Сйет. 8ос. (С) с. 1422 (1966) и 2йепд е! а1., I. Огд. Сйет. 64, с. 156 (1999).
В 71 вводят аллильную группу для получения 72 и затем подвергают воздействию условий, вызывающих перегруппировку в 73 (напр., таким образом, как описано на схеме 3, 2йепд е! а1., I. Огд. Сйет. 64, с. 156 (1999)). Затем гидрирование 73 (напр., с помощью палладия на активированном угле) приводит к пропил-замещенному гидрохинону (не показан); последующее окисление РеС13 приводит к пропилзамещенному хинону 74 (напр., для соединений формул I, 1а, 1Ь, II, 11а и 11Ь).
Другой способ синтеза соединений I, О. Φ. II, Па и ПЬ использует альдегидную конденсацию (Абе1тебйтег е! а1., Те1га11ебгоп 61, с. 9070 (2005)) следующим образом.
- 10 016226
Начиная с соединения γ-токоферола 81, образуется конденсированное соединение хроман-диоксана 82. Гидрирование с помощью палладия на активированном угле приводит к соединению хромана 83, в то время как окисление церий-аммоний-нитратом (САИ) приводит затем к соединениям хинона (напр., соединения формул I, 1а, 1Ь, II, 11а и 11Ь).
Способ синтеза соединений формулы
(НН4}3Се(НО.)5 АсСМ, Н2О представляет собой следующее:
где химия превращения дурохинона 91 в
3,6-диметокси-1,2,4,5-тетраметил-1,4-циклогексадиен 92 описана в ТНотах с1 а1., 1оигиа1 οί Огдашс СНстМгу 51(22), с. 4160 (1986); химия превращения 3,6диметокси-1,2,4,5-тетраметил-1,4-циклогексадиена 92 в интермедиат 3,6-диметокси-1-метилен литий-
2.4.5- триметил-1,4-циклогексадиен 93 описан в НйЬхсНсг с1 а1., НсАсйса СЫт1са Ас!а 73(4), с. 1068 (1990); а химия превращения 3,6-диметокси-1-алкил-2,4,5-триметил-1,4-циклогексадиена 94 в 2-алкил-
3.5.6- триметил-1,4-бензохинон 95 описана в 8Ыга1хЫ с1 а1., 1оигиа1 οί Мебюта1 СНстМгу 32(9), с. 2214 (1989). Данный синтез может быть легко изменен для получения соединений формулы 11т:
- 11 016226
при использовании следующего интермедиата:
где РС обозначает защитную группу, такую как метилметоксиметильную (МОМ) или метоксиэтоксиметильную (МЕМ) группу. Другие защитные группы, пригодные для данной и других реакций, описанных в настоящем документе, подробно описаны в книге: Тйеобога Сгеепе и Ре!ег С. М. \Уи15. Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп!йе818, 3гй ебйюп, НоЬокеп, N1: \УПеу-1п1ег8с1епсе, 1999.
Другим способом создания соединений формулы 95 является следующий:
где химия превращения 1,4-гидрокси-2,3,5-триметилбензола 100 в 2,3,5-триметил-1,4-бензохинон 101 описана в Ре1!ег е! а1., 1. Сйет. 8ос, Регкш Тгапк. 1, (16), с. 1891 (1993), химия превращения соединения бензохинона 102 в 2-алкил-3,5,6-триметил-1,4-бензохинон 95 описана в Иекег е! а1., 1оигиа1 οί 1йе Атепсап С11ет1са1 8ос1е1у 64(9), с. 2060 (1942), а химия превращения алканоилхлорида 103 в диалканоилпероксид 104 описана в 8йЬей е! а1., 1оита1 οί 1йе Атепсап Сйетюа1 8ос1е1у 81(10), с. 2364 (1959). Ал-
может использоваться для получения соединений формулы 11т по данному маршруту. Соединения формулы I и формулы II могут быть получены по данному маршруту начиная с подходящего 1,4дигидрокси-2,3,5-замещенного-1,4-бензохинона и с использованием интермедиата 106.
Способы, пригодные для получения соединений изобретений с галоген-заместителями в кольце хинона, описываются следующим образом (См. ЕиркЫта е! а1. Агсй. Рйагт. Рйагт. Меб. Сйет. 329, с. 27-34 (1996) для дополнительной информации.)
- 12 016226
2,6-Диметилхинон 111 восстанавливают дитионитом натрия в гидрохинон 112, который затем реагирует с 3,7,11,15-тетраметил-3-гидрокси-1-гексадеценом 113 и ΖπΟ12 с образованием 6-хроманола 114. За превращением в защищенный интермедиат 115 следует бромирование с Вг2 и трифторацетатом серебра с образованием бромида 116. Наконец, с 116 может быть снята защита и он может окисляться церийаммоний-нитратом (САЫ) с получением 117.
Йод может вводиться в кольцо хинона с использованием методики, изложенной на следующей схеме (см. Китайак1, I. с1 а1. 8уп1кеДс СоттишсаДопк 19, с. 173-177 (1989) для дополнительной информации).
Защищенный хроманол 120 обрабатывают 12 и трифторацетатом серебра с образованием йодированного производного 121, с последующим снятием защиты/окислением церий-аммоний-нитратом с получением 122.
Способ, пригодный для синтеза нитрил-содержащего соединения формулы I, формулы II (включая все изменения в формулах) изображен на следующей схеме. Схема поясняет синтез, начинающийся с атокоферола и заканчивающийся цианозамещенным хиноном, но может быть легко обобщена для других соединений изобретения при использовании подходящих групп вместо 2-метильной и 3-метальной групп и подходящей концевой группы.
- 13 016226
Синтез, начиная с превращения α-токоферола 131 в 5-бромометильное производное с защищенной ацетатом 6-гидроксильной группой 132, с последующим окислением в альдегидный интермедиат 133 безводным Ν-метилморфолин-Ы-оксидом (ΝΜΜΟ), описан в Μηζζίπί е! а1., Те(гайебгоп с. 813-817 (2005). Затем используют гидроксиламин для получения оксима 134 с последующей дегидратацией оксима уксусным ангидридом (см., например, методику, описанную в Огдашс ЗупШекек, Со11. Уо1. 3, с. 690 (1955); Уо1. 20, с. 74 (1940)) с получением 135. Удаление ацетатных защитных групп и окисление церийаммоний-нитратом (СА№) дает 136.
Другой способ, пригодный для синтеза нитрил-содержащих соединений формулы I, формулы II (включая все изменения в формулах) изображен на следующей схеме, начиная с интермедиата 114 одного из представленных выше синтезов для получения соединений изобретений с галоген-заместителями в кольце хинона.
Соединение 114 обрабатывают триметилсилил цианидом и трифторметан сульфокислотой в трифторуксусной кислоте для введения формильной группы, получая в результате соединение 142. Фенольную группу защищают и используют гидроксиламин для превращения альдегидного соединения 142 в оксимное соединение 143. Дегидратация оксима для получения нитрила 144 может сопровождаться удалением защиты и окислением с образованием 145; в качестве альтернативы, у 144 может быть удалена защита с образованием соединений типа 6-хроманола (для дополнительной информации см. РщЫита е! а1. Агсй. Рйагт. Рйагт. Меб. Сйет. 329, с. 27-34 (1996)).
- 14 016226
Региоизомер 157
может быть получен посредством синтеза региоизомера 154
способом, аналогичным синтезу соединения 9, описанному в: Эеап с1 а1., 1оитпа1 оГ 11с СЬетка1 8ос1с1у. Регкт Тгапзасбопк 1: Отдашс апб Вю-Отдашс Скет181ту, (5) с. 1437-42 (1981), как описано на следующей схеме.
Способность к взаимному превращению форм хинонгидрохинон
Формы хинона и дигидрохинона соединений, раскрытых в настоящем документе, легко превращаются друг в друга в присутствии подходящих реагентов. Например, форма хинона соединения может быть восстановлена в форму дигидрохинона восстановителями, такими как дитионит натрия. Форма гидрохинона может окисляться в форму хинона окислителями, такими как церий-аммоний-нитрат или хлорид железа(Ш). Формы хинона и гидрохинона также легко превращаются друг в друга электрохимически, что известно в данной области технологии. См., напр., главу 33.4 в: 81геб\\'е15ег & Шайкоск, !п1гобисбоп 1о Отдашс Сбеткбу, Νονν Уогк: МастШап, 1976.
В тех случаях, когда соединения изобретения изображены в виде формы хинона или гидрохинона, подразумевается конкретная форма. Однако, в тех случаях, когда изображена форма хинона с после
- 15 016226 дующей фразой ее восстановленный аналог, или восстановленная форма, или подобное, структура и последующая фраза предназначены для того, чтобы охватить как хинон, так и гидрохинон. Точно также, в тех случаях, когда изображена форма гидрохинона с последующей фразой ее окисленный аналог, или ее окисленная форма, или подобное, структура и последующая фраза предназначены для того, чтобы охватить как гидрохинон, так и хинон.
Заболевания, подлежащие лечению или супрессии соединениями и способами изобретения
Полагают, что множество заболеваний вызвано или осложнено митохондриальными нарушениями и нарушенной переработкой энергии и может быть вылечено или супрессировано с использованием соединений и способов изобретения. Такие заболевания включают, но не ограничиваются, наследственные митохондриальные заболевания, такие как миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (МЕККЕ), митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсульт (МЕЬЛ§), наследственная оптическая невропатия Лебера (ΕΗΘΝ, также называемая болезнью Лебера, оптической атрофией Лебера (ЬОА), или оптической невропатией Лебера (ΕΘΝ)), болезнь Ли или синдром Ли, синдром Кернса-Сейра (Κδδ), атаксия Фридрейха (ЕА), другие миопатии (включая кардиомиопатию и энцефаломиопатию), и почечный тубулярный ацидоз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (АЬ§, также известный как заболевание Луи Герига), мотонейронные заболевания; другие неврологические заболевания, такие как эпилепсия; генетические заболевания, такие как ацидоз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (АЬ§, также известный как заболевание Луи Герига), мотонейронные заболевания; другие неврологические заболевания, такие как эпилепсия; генетические заболевания, такие как болезнь Гентингтона (которое является также неврологическим заболеванием); расстройства настроения, такие как шизофрения и биполярные расстройства; и некоторые заболевания, связанные с возрастом, особенно заболевания, для лечения которых был предложен СоР10, такие как дистрофия желтого пятна, диабет и рак.
Клиническое исследование митохондриальной дисфункции и эффективность терапии
Для оценки метаболического состояния пациентов с митохондриальными нарушениями используются несколько легко измеримых клинических маркеров. Данные маркеры могут также использоваться как индикаторы эффективности данной терапии, поскольку уровень маркера смещается от патологического значения к здоровому значению. Данные клинические маркеры включают, но не ограничиваются, один или более ранее обсуждавшихся энергетических биомаркеров, таких как уровни молочной кислоты (лактата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости или в церебровентрикулярной жидкости; уровни пировиноградной кислоты (пирувата) или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват или в цельной крови, плазме, цереброспинальной жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни фосфокреатина, ΝΛΏΗ (ΝΛΏΗ + Н+) или ΝΛΏΡΗ (ΝΛΏΡΗ + Н+) уровни; ΝΛΏ или уровни ΝΛΏΡ; уровни АТФ; анаэробный порог; уровни восстановленного кофермента О (СоО''еб); уровни окисленного кофермента О (Сорох); уровни общего кофермента О (Сор1°1); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата, уровни β-гидроксибутирата, отношение ацетоацетат/в-гидроксибутират, уровни 8-гидрокси-2'дезоксигуанозина (8-ОНбС); уровни соединений активного кислорода и уровни потребления кислорода (УО2), уровни выделения углекислого газа (УСО2), и дыхательный коэффициент (УСО2/УО2). Некоторые из этих клинических маркеров обычно измеряются в лабораториях физиологии физических упражнений и предоставляют удобную оценку метаболического состояния пациента. В одном варианте реализации изобретения уровень одного или более энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих от митохондриальньгх заболеваний, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, МЕЬАЗ, или Κδδ, улучшается до двух стандартных отклонений от среднего уровня для здорового пациента. В другом варианте реализации изобретения уровень одного или более этих энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих от митохондриальньгх заболеваний, таких как атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, МЕЬАЗ, или Κδδ, улучшается до одного стандартного отклонения от среднего уровня для здорового пациента. Отсутствие выносливости при физической нагрузке может также использоваться как индикатор эффективности данной терапии, где улучшение физической выносливости (то есть, уменьшение отсутствия выносливости при физической нагрузке) показывает эффективность данной терапии.
Для оценки эффективности СоО10 уже использовались несколько метаболических биомаркеров, и эти метаболические биомаркеры могут быть рассматриваться как энергетические биомаркеры для применения в способах текущего изобретения. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляется путем восстановления до молочной кислоты в анаэробном окружении или окислительным метаболизмом, который зависит от функционирования митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может привести к недостаточному удалению лактата и пирувата из системы кровообращения, и при митохондриальных цитопатиях наблюдаются увеличение отношения лактат/пируват (см. Зспусг СК, Т11с тс1аЬоНс аиб то1еси1аг Ьазез оГ шйегйеб бйсахс. 71Н еб., Νον Уогк: МеСга^-НШ, НеаИй РгоГе88ЮИ8 ОМзюи, 1995; и Миишсй е! а1., 1. Тийегй. Ме!аЬ. Όίδ. 15(4):448-55 (1992)). Поэтому отношение
- 16 016226 лактат/пируват в крови (Скапо! е! а1., Агск. Ра!ко1. ЬаЬ. МеФ. 118(7):695-7 (1994)) широко используется как неинвазивное исследование на обнаружение митохондриальных цитопатий (см. опять Зепуег СК, Тке те!аЬо11с апф то1еси1аг Ьазез оЕ 1пйегФеФ Ф1зеазе, 711 еФ., Ыете Уогк: МсСга^-НШ, Неа1!к РгоЕеззюпз Όίνίδίοη, 1995; и Мипшск е! а1., I. 1пкегк. Ме!аЬ. И1з. 15(4):448-55 (1992)) и токсических митохондриальных миопатий (Скапо! е! а1., Айкпкз Ккеит. 37(4):583-6 (1994)). Изменения в окислительновосстановительном состоянии митохондрий печени могут исследоваться путем измерения артериального отношения кетоновых тел (ацетоацетат/3-гидроксибутират:АКВ11) (ИеФа е! а1., I. СагФю1. 29(2), с. 95-102 (1997)). Выделение 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНФС) с мочой часто используется как биомаркер для оценки степени восстановления КО8-индуцированного повреждения ДНК как в клиническом, так и в профессиональном окружении (Егко1а е! а1., ЕЕВ8 Ье!!. 409(2), с. 287-91 (1997); НопФа е! а1., Ьеик. Кез. 24(6), с. 461-8 (2000); Ркдег е! а1., Егее КаФ1с. Кез. 35(3), с. 273-80 (2001); К1т е! а1. Етзгоп Неакк Регзрес! 112(6), с. 666-71 (2004)).
Спектроскопия магнитного резонанса (МК8) была полезной для диагностики митохондриальных цитопатий путем демонстрации повышения лактата в цереброспинальной жидкости (С8Е) и белом веществе коры мозга с использованием протонной МК8 (1Н-МК8) (КаиЕтапп е! а1., №иго1о§у 62(8), с. 1297302 (2004)). МК8 на фосфоре (31Р-МК8) использовалась для демонстрации низкого уровня коркового фосфокреатина (РСг) (Майке^з е! а1., Апп. Ыеиго1. 29(4):435-8 (1991)) и задержки в кинетике восстановления РСг в скелетной мышце после нагрузки (Майке^з е! а1., Апп. Ыеиго1. 29(4):435-8 (1991); ВагЫгок е! а1., I. Ыеиго1. 242(7):472- 7 (1995); ЕаЬп/ί е! а1., I. Ыеиго1. 8сЕ 137(1):20-7 (1996)). Низкий РСг в скелетной мышце также подтверждался у больных с митохондриальной цитопатией прямыми биохимическими измерениями.
Исследование под нагрузкой особенно полезно как инструмент для оценки и скрининга при хромосомных миопатиях. Одним из отличительных признаков митохондриальных миопатий является снижение максимального общего потреблении кислорода организмом (УО2тах) (ТаКазза1о е! а1.,. Вгаш 126(Р! 2):413-23 (2003)). Учитывая, что УО2тах определяется разностью сердечного выброса (Ос) и периферической кислородной экстракции (общее артериально-венозное содержание кислорода), отдельные митохондриальные цитопатии нарушают сердечную функцию в случае, если доставка может изменяться; однако, большинство митохондриальных миопатий демонстрируют выраженный дефицит периферической кислородной экстракции (разность А-У О2) и увеличенную доставку кислорода (гиперкинетическое кровообращение) (ТаКазза1о е! а1., Вгат 126(Р! 2), с. 413-23 (2003)). Данное явление может быть доказано недостатком дезоксигенации венозной крови, вызванной нагрузкой, с прямыми измерениями баланса АУ (ТаАазза1о е! а1., Апп. Ыеиго1. 51 (1):38-44 (2002)) и, неинвазивно, ближней инфракрасной спектроскопией (Ьупск е! а1., Мизс1е Ыегее 25(5), с 664-73 (2002); νаη ВеекуеВ е! а1., Апп. Ыеиго1. 46(4), с. 667-70 (1999)).
Несколько из этих энергетических биомаркеров обсуждаются далее более подробно. Следует подчеркнуть, что несмотря на то, что в настоящем документе обсуждаются и перечисляются определенные энергетические биомаркеры, изобретение не ограничивается модуляцией, нормализацией или повышением только этих перечисленных энергетических биомаркеров.
Уровни молочной кислоты (лактата): Митохондриальная дисфункция обычно приводит к патологическим уровням молочной кислоты, поскольку увеличивается уровень пирувата, и пируват превращается в лактат для поддержания способности к гликолизу. Митохондриальная дисфункция может также приводить к патологическим уровням ИАИН + Н+, ЫАИРН + Н+, ΝΑΌ, или КАИР, поскольку восстановленные аденин никотинамид динуклеотиды неэффективно перерабатываются дыхательной цепью. Уровни лактата могут измеряться при взятии образцов подходящих физических жидкостей, таких как цельная кровь, плазма, или цереброспинальная жидкость. Используя магнитный резонанс, можно измерить уровни лактата в фактически любом желаемом участке тела, таком как мозг.
Измерение церебрального молочнокислого ацидоза с использованием магнитного резонанса у пациентов с МЕЬА8 описывается в КаиЕтапп е! а1., Кеиго1о§у 62(8), с. 1297 (2004). Значения уровней молочной кислоты в боковых желудочках мозга представлены для двух мутаций, приводящих к МЕЬА8, А3243С и А8344С. Уровни лактата в цельной крови, плазме и цереброспинальной жидкости могут измеряться коммерчески доступным оборудованием, таким как Υ8Ι 2300 8ТАТ Р1из анализатор глюкозы и лактата (Υ8Ι Ь1Ее 8аепсез, ОЫо).
Уровни ΝΑΙλ КАИР, КАИН и КАИРН: Измерение КАИ, КАИР, КАИН (КАИН + Н+) или КАИРН (КАИРН + Н+) может осуществляться множеством флуоресцентных, ферментативных или электрохимических методик, например электрохимическим количественным анализом, описанным в И8 2005/0067303.
Потребление кислорода (\'О2 или УО2), выделение углекислого газа (νί'Ό2 или УСО2) и дыхательный коэффициент (УСО2/УО2): νО2 обычно измеряется также в покое (\'О2 в покое) или при максимальной интенсивности физической нагрузки (\'О2 макс.). Оптимально, если будут измерены оба значения. Однако для тяжелобольных пациентов измерение νО2 макс. может быть неосуществимо. Измерение обоих видов νО2 легко осуществляется с использованием стандартного оборудования от многих производителей, например, Когг МеФюа1 Тескпо1од1ез, 1пс. (8а1! Ьаке Ску, Шак). УСО2 также может быть легко измерен, и отношение УСО2 к УО2 в тех же самых условиях (УСО2/УО2, или в покое или при нагрузке
- 17 016226 максимальной интенсивности) предоставляет собой дыхательный коэффициент (КО).
Окисленный Цитохром С. восстановленный Цитохром С. и отношение окисленного Цитохрома С к восстановленному Цитохрому С: Показатели цитохрома С. такие как уровни окисленного цитохрома С (Су! Сох). уровни восстановленного цитохрома С (Су! Сге4) и отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С (Су! Сох)/(Су1 С.'|е.,|). может быть измерено ίη νίνο ближней инфракрасной спектроскопией. См.. например. Ко1Ге. Ρ.. 'Ίη νίνο пеаг-шГгагеб 5рес1г°5сору. Аппи. Κν. Вютеб. Епд. 2. с. 715-54 (2000) и §йапдтап е1 а1.. №п-туа51уе пешштадшд цщпд пеаг-1пГгагеб 1щ1И Вю1. РкусЫаВу 52. с. 679-93 (2002).
Выносливость при физической нагрузке/Отсутствие выносливости при физической нагрузке
Отсутствие выносливости при физической нагрузке определяется как пониженная способность выполнять действия. которые вовлекают динамическое перемещение больших скелетных мышц из-за симптомов одышки или усталости (Р1йа е1 а1.. С1гси1айоп 107. с. 1210 (2003)). Отсутствие выносливости при физической нагрузке часто сопровождается миоглобинурией вследствие распада ткани мышцы и последующего выделения мышечного миоглобина с мочой. Могут использоваться различные способы измерения отсутствия выносливости при физической нагрузке. такие как время. затраченное на ходьбу или бег на бегущей дорожке до утомления. время. затраченное на упражнения на велосипеде (велотренажер) до утомления. и т. п. Лечение соединениями или способами изобретения может привести к примерно 10% или большему улучшению выносливости к физической нагрузке (например. примерно 10% или большее увеличение времени до утомления. например от 10 до 11 мин). примерно 20% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. примерно 30% или большее улучшение выносливо сти к физической нагрузке. примерно 40% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. примерно 50% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. примерно 75% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. или примерно 100% или большее улучшение выносливости при физической нагрузке. Несмотря на то. что выносливость при физической нагрузке не является. строго говоря. энергетическим биомаркером. для целей изобретения модуляция. нормализация или повышение энергетических биомаркеров включает модуляцию. нормализацию или повышение выносливости к физической нагрузке.
Точно так же испытания на нормальные и патологические значения уровней пировиноградной кислоты (пируват). отношения лактат/пируват. уровней АТФ. анаэробного порога. уровней восстановленного кофермента О (СоО''еН). уровней окисленного кофермента О (СоОох). уровней общего кофермента О (СоО'1’'). уровней окисленного цитохрома С. уровней восстановленного цитохрома С. отношения окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С. уровней ацетоацетата. уровней β-гидроксибутирата. отношения ацетоацетат/в-гидроксибутират. уровней 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНбС) и уровней соединений активного кислорода. известны в технологии и могут использоваться для оценки эффективности соединений и способов изобретения (для целей изобретения модуляция. нормализация или повышение энергетических биомаркеров включают модуляцию. нормализацию. или повышение анаэробного порога).
Табл. 1 ниже показывает влияние. которое различные дисфункции могут оказывать на биохимию и энергетические биомаркеры. Она также показывает физическое влияние (такое как симптомы заболевания или другие эффекты дисфункции). обычно связанное с данной дисфункцией. Следует отметить. что любой из энергетических биомаркеров. перечисленных в таблице. в дополнение к энергетическим биомаркерам. перечисленным в другом месте. может также быть модулирован. увеличен или нормализован соединениями и способами изобретения. КО = дыхательный коэффициент; ВМК = безальный метаболический уровень; НК (СО) = частота сердечных сокращений (сердечный выброс); Т = температура тела (предпочтительно измеренная как внутренняя температура); АТ = анаэробный порог; рН = рН крови (венозной и/или артериальной).
Таблица 1
Локализация дисфункции Биохимический процесс Измеияемый энергетический биомаркер Физический эффект
Дыхательная цепь ΤΝΑΏΗ Δ лактата, Δ отношения лактат:пируват и Δ отношения ацетоацетат: βгидроксибутират Метаболическая дискразия и усталость
Дыхательная цепь )градиент 1Т Д АТР Дисфункция зависимого органа
Дыхательная цепь 4 поток электронов Δ УО2, Кф, ВМК., ΔΤ, АТ, рН Метаболическая дискразия и усталость
Митохондрии и 1 АТР, IΥΟ2 Δ работы, ДНК (СО) Отсутствие
- 18 016226
цитозоль ВЫНОСЛИВОСТИ при физических нагрузках
Митохондрии и цитозоль | АТР ЛРСг Отсутствие выносливости при физических нагрузках
Дыхательная цепь 1 С>1 Совкей Δ λ ~ 700 - 900 нм (ближняя инфракрасная спектроскопия) Отсутствие выносливости при физических нагрузках
Промежуточный обмен £ катаболизм Δ Меченых С14 субстратов Метаболическая дискразия и усталость
Дыхательная цепь 1 поток электронов Δ Смешанного венозного УО2 Метаболическая дискразия и усталость
Митохондрии и цитозоль | Окислительный стресс Δ Токофероло и токотриенолов, СофЮ, докосах ексанойной кислоты Неопределенный
Митохондрии и цитозоль I Окислительный стресс Δ Глутатиона^ Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление нуклеиновых кислот Δ 8-гидрокси-2- дезоксигуанозина Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление липидов Δ Изопростана Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов Δ Этана (дыхание) Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов Δ Малондиальдегида Неопределенный
Лечение пациента, пораженного митохондриальным заболеванием, в соответствии со способами изобретения, может привести к уменьшению или облегчению симптомов у пациента, например, остановить дальнейшее прогрессирование заболевания.
Частичная или полная супрессия митохондриального заболевания может привести к уменьшению серьезности одного или более симптомов, которые в противоположном случае испытывал бы пациент. Например, частичная супрессия МЕЬА8 может привести к снижению числа инсультоподобных или эпилептических приступов.
Любой отдельно взятый или любая комбинация описанных здесь энергетических биомаркеров предусматривает удобно измеримые показатели для оценки эффективности лечения или супрессорной терапии. Дополнительно, другие энергетические биомаркеры, известные специалистам, могут контролироваться для оценки эффективности лечения или супрессорной терапии.
Применение соединений в исследовательских практических применениях, экспериментальных системах и количественных анализах
Соединения изобретения могут также использоваться в исследовательских практических применениях. Например, хинон альфа-токоферола может использоваться в экспериментах ίη νίίτο, ίη νίνο или ех νίνο для модуляции одного или более энергетических биомаркеров в экспериментальной системе. Такие экспериментальные системы могут быть образцами клетки, образцами ткани, компонентами клетки или смесями компонентов клетки, частей органов, целых органов или организмов. Любое одно или более соединений формулы I, 1а, 1Ь, II, 11а и 11Ь может использоваться в экспериментальных системах или исследовательских практических применениях. Такие исследовательские практические применения могут включать, но не ограничиваются, применение в качестве реагентов для количественного анализа, выявления биохимических проводящих путей или оценки влияния других средств на метаболическое состояние экспериментальной системы при наличии/отсутствии одного или более соединений изобретения.
Дополнительно, соединения изобретения могут использоваться в биохимических испытаниях или количественных анализах. Такие испытания могут включать инкубацию одного или более соединений изобретения с образцом ткани или клетки пациента для оценки потенциального отклика пациента (или отклика отдельной субпопуляции пациента) на прием одного или более упомянутых соединений или для определения того, какое соединение изобретения оказывает оптимальное влияние на отдельных испытуемых или подгруппу испытуемых. Одно такое испытание или количественный анализ может включать 1) получение образца клетки или образца ткани от пациента, по которому может быть оценена модуляция одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение одного или более соединений изобрете
- 19 016226 ния в образец клетки или образец ткани и 3) определение величины модуляции одного или более энергетических биомаркеров после приема одного или более соединений по сравнению со статусом энергетического биомаркера до приема одного или более соединений. Другое такое испытание или количественный анализ может включать 1) получение от пациента образца клетки или образца ткани, по которому можно оценить модуляцию одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение по меньшей мере двух соединений изобретения в образец клетки или образец ткани; 3) определение величины модуляции одного или более энергетических биомаркеров после введения по меньшей мере двух соединений по сравнению со статусом энергетического биомаркера до введения по меньшей мере соединений, и 4) выбор соединения для применения при лечении, супрессии, или модуляции, основанной на величине модуляции, определенной на стадии 3).
Фармацевтические рецептуры
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть сформулированы как фармацевтические композиции путем составления рецептур с добавками, такими как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые средства доставки. Пригодные фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители и средства доставки включают средства для обработки и модификаторы и ускорители доставки лекарства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, глюкоза, гидроксипропил-βциклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски, ионнообменые смолы и т.п., а также комбинацию любых двух или более из них. Другие пригодные фармацевтически приемлемые инертные наполнители описываются в Кешшд!оп'х Ркагтасеибса1 8с1епсех, Маск РиЬ. Со., Νο\ν 1егхеу (1991) и Кет1ид!ои: Тке 8аеисе апб Ргасбсе οί Ркагтасу, ЫрртсоИ ^бкатх & ^бктх, Рк11абе1рк1а, 20 выпуск (2003) и 21 выпуск (2005), включенных в настоящем документе ссылкой.
Фармацевтическая композиция может включать состав со стандартной дозой, где стандартная доза представляет собой дозу, достаточную для получения терапевтического или супрессивного эффекта или количество, эффективное для модулирования, нормализации или повышения энергетического биомаркера. Стандартная доза может быть достаточной в качестве однократной дозы, имеющей терапевтический или супрессивный эффект. Альтернативно, стандартная доза может быть дозой, которую вводят периодически в курсе лечения или супрессии нарушения.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут находиться в любой форме, пригодной для намеченного способа введения, включая, например, раствор, суспензию или эмульсию. При приготовлении растворов, суспензий и эмульсий обычно используются жидкие носители. Жидкие носители, предполагаемые для применения в практике настоящего изобретения, включают, например, воду, соль, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла или жиры, и т. п., а также смеси двух или более из них. Жидкий носитель может содержать другие пригодные фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Пригодные органические растворители включают, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Пригодные масла включают, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т. п. Для парентерального введения носитель может также являться сложным эфиром масла, таким как этилолеат, изопропилмиристинат и т.п. Композиции настоящего изобретения могут также быть в форме микрочастиц, микрокапсул, липосомальных инкапсулятов и т.п., а также комбинацией любых двух или более из них.
Могут использоваться системы с замедленным или контролируемым высвобождением, такие как контролируемые диффузией матричные системы или эродируемые системы, как описано, например, в: Ьее, 0|ГГих1оп-Соп1го11еб Ма!пх 8ух!ешх, с. 155-198 и Коп апб Ьапдег, Егоб1Ь1е 8ух!етх, с. 199-224, в Тгеабхе оп Соп!го11еб Эгид Оекуегу, А. Кубошеих Еб., Магсе1 Эеккег, 1пс., №\ν Уогк 1992. Матрица может быть, например, биоразлагаемым материалом, который может разлагаться спонтанно ш хки и ш угуо, например, путем гидролиза или ферментативного разложения, например протеазами. Система доставки может быть, например, встречающимся в природе или синтетическим полимером или сополимером, например в форме гидрогеля. Примеры полимеров с легко разрывающимися связями включают полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, полифосфоэфиры, полиамиды, полиуретаны, полиимидокарбонаты и полифосфазены.
Соединения изобретения могут вводиться энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, ингаляционно (например, как аэрозоли или спреи), ректально или местно в составах со стандартной дозой, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и средства доставки, если необходимо. Например, пригодные способы введения включают пероральный, подкожный, трансдермальный, трансмукозальный, ионофорез, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, интраперитонеальный, назальный (например, через слизистую оболочку носа), субдуральный, ректальный, желудочно-кишечный, и т. п., а также непосредственно в конкретный или поврежденный орган или ткань. Для доставки к центральной нервной системе может использоваться
- 20 016226 введение в позвоночник и эпидурально, или введение в желудочки мозга. Местное введение может также включать использование трансдермального введения, такого как трансдермальные повязки или устройства для ионофореза. Термин парентеральный, который используется в настоящем документе, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию, или инфузионные методы. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами и средствами доставки, подходящими для требуемого пути введения. Пероральное введение является предпочтительным путем введения, и составы, пригодные для перорального введения, являются предпочтительными составами. Соединения, описанные для применения в настоящем документе, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошковых смесей, капсул, гранул, впрыскиваний, кремов, растворов, свеч, клизм, ирригаций ободочной и толстой кишки, эмульсий, дисперсий, пищевых премиксов и в других пригодных формах. Соединения можно также вводить в липосомные рецептуры. Соединения можно также вводить как пролекарства, где пролекарство подвергается превращению в лечащемся пациенте в терапевтически эффективную форму. Дополнительные способы введения известны в данной области.
Препараты для инъекций, например стерильные водные или маслянистые суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известной технологией с использованием диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствором в пропиленгликоле. Среди приемлемых средств доставки и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. С этой целью может использоваться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при производстве препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Свечи для ректального введения лекарственного средства могут быть изготовлены путем смешивания лекарственного средства с пригодным нераздражающим инертным наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при комнатной температуре и жидкостью при ректальной температуре, и поэтому будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, лубриканты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные средства. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть изготовлены с кишечнорастворимой оболочкой.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Такие композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины, подсластители и вкусо-ароматические добавки.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в форме липосом. Как известно в технологии, липосомы в общем случае получают из фосфолипидов или других липидных субстанций. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Может использоваться любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, в дополнение к соединению настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и холины фосфатидила (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в технологии. См., например, РгезсоП, Еб., МеШобб ίη Се11 Вю1о§у, Уо1ите XIV, Асабетю Рге88, Νο\ν Уогк, Ν.№., с. 33 е1 бед (1976).
Изобретение также предоставляет промышленные изделия и наборы, содержащие материалы, применимые для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний. Промышленное изделие включает сосуд с этикеткой. Пригодный сосуд включает, например, бутыли, флаконы и пробирки. Сосуд может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Сосуд содержит композицию, включающую активное средство, эффективное для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний. Активное средство в композиции является одним или более из соединений формул I, Ы, Ш. II, Па, ПЬ. Этикетка на емкости указывает, что композиция используется для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, и может также указать направления использования или для ίη νίνΌ, или для ίη νίΐΐΌ, таких как описанные выше.
Изобретение также предоставляет наборы, включающие одно или более соединений формул I, Ы, ]Ь, II, Па, ПЬ. В некоторых вариантах реализации набор изобретения включает сосуд, описанный выше. В
- 21 016226 других вариантах реализации набор изобретения включает сосуд, описанный выше, и второй сосуд, содержащий буфер. Он может также включать другие материалы, желательные с промышленной точки зрения и точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями для реализации любых способов, описанных в настоящем документе.
В других аспектах наборы могут использоваться для любого из способов, описанных в настоящем документе, включая, например, лечение индивидуума с митохондриальным нарушением, или супрессию митохондриального нарушения у индивидуума.
Количество активного ингредиента, который может комбинироваться с материалами носителя для производства разовой лекарственной формы, меняется в зависимости от организма, которому вводится активный ингредиент, и особенности способа введения. Будет подразумеваться, однако, что индивидуальный уровень дозы для любого отдельного пациента будет зависеть от множества факторов, включая действие каждого используемого соединения, возраст, вес тела, площадь тела, индекс массы тела (ВМЦ общее здоровье, пол, диета, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственного средства, а также тип, прогрессирование и серьезность конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Выбранную фармацевтическую стандартную дозу обычно изготавливают и вводят для обеспечения определенной конечной концентрации лекарственного средства в крови, тканях, органах или другой заданной области тела. Терапевтически эффективное количество или эффективное количество для данной ситуации может быть легко определено обычным экспериментом и находится в рамках знаний и суждений обычного клинического врача.
Примерами дозировок, которые могут использоваться, являются эффективные количества в интервале дозировок от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг, или в интервале от примерно 1,0 до примерно 40 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 1,0 до примерно 20 мг/кг массы тела, или от примерно 1,0 до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 10,0 до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 100 до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 1,0 до примерно 10 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 10 до примерно 100 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 50 до примерно 150 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 100 до примерно 200 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 150 до примерно 250 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 200 до примерно 300 мг/кг массы тела, или в интервале от примерно 250 до примерно 300 мг/кг массы тела. Другие дозировки, которые могут использоваться, представляют собой примерно 0,01 мг/кг массы тела, примерно 0,1 мг/кг массы тела, примерно 1 мг/кг массы тела, примерно 10 мг/кг массы тела, примерно 20 мг/кг массы тела, примерно 30 мг/кг массы тела, примерно 40 мг/кг массы тела, примерно 50 мг/кг массы тела, примерно 75 мг/кг массы тела, примерно 100 мг/кг массы тела, примерно 125 мг/кг массы тела, примерно 150 мг/кг массы тела, примерно 175 мг/кг массы тела, примерно 200 мг/кг массы тела, примерно 225 мг/кг массы тела, примерно 250 мг/кг массы тела, примерно 275 мг/кг массы тела или примерно 300 мг/кг массы тела. Соединения настоящего изобретения можно вводить в однократной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить раздельными дозами два, три или четыре раза в день.
α-Хинон токоферола представляет собой встречающееся в природе вещество, которое обычно находится в сыворотке (Ро11ок е! а1., ί. СНгота!одг. А. 1056, с. 257 (2004)) и в митохондриальных мембранах (Сгедог е! а1., ВюсНет РНагтасок 71, с. 1589 (2006)). Соответственно, если α-хинон токоферола вводят для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомаркеров, его можно вводить в количестве, достаточном для увеличения уровней α-хинона токоферола в сыворотке, внутри клеток, или в митохондриальной мембране по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150%, или по меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем α-хинона токоферола до приема α-хинона токоферола. Восстановленный α-хинон токоферола также встречается в природе. Соответственно, если α-хинон токоферола вводят для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомаркеров, он может быть введен в количестве, достаточном для увеличения уровней в сыворотке, уровней внутри клеток или уровней в митохондриальной мембране его восстановленного аналога, восстановленного α-хинона токоферола, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150%, или по меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем восстановленного α-хинона токоферола до введения α-хинона токоферола. Альтернативно, восстановленный α-хинон токоферола можно вводить вместо α-хинона токоферола для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний или модулирования энергетических биомаркеров, и он может быть введен в количестве, достаточном для увеличения уровней восстановленного α-хинона токоферола в сыворотке, уровней внутри клеток или уровней в митохондриальной мембране по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 150% или по
- 22 016226 меньшей мере примерно на 200% по сравнению с уровнем восстановленного α-хинона токоферола до введения восстановленного α-хинона токоферола.
Хотя соединения изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического средства, они могут также использоваться в комбинации с одним или более других средств, используемых для лечения или супрессии нарушений. Отдельные препараты, применимые в комбинации с соединениями изобретения для лечения или супрессии митохондриальных заболеваний, включают, но не ограничиваются, Кофермент О. витамин Е, идебенон, ΜίΙοΟ. витамины и антиоксиданты.
Если в комбинации с соединениями настоящего изобретения используются дополнительные активные вещества, дополнительные активные вещества могут в общем случае применяться в терапевтическом количестве, как указано в Рйу81с1ап8' Иекк РеГегепсе (ΡΌΚ) 53гй Εάίΐίοη (1999), который включен в настоящее описание путем отсылки, или в таких терапевтически применимых количествах, какие были бы известны специалисту с обычными знаниями в данной области техники.
Соединения изобретения и другие терапевтически активные вещества можно вводить при рекомендуемой максимальной клинической дозировке или в более низких дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях изобретения могут изменяться так, чтобы получить желательный терапевтический отклик в зависимости от пути введения, серьезности заболевания и реакции пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими веществами терапевтические вещества могут быть получены как отдельные композиции, которые даются в то же самое время или различное время, или терапевтические вещества могут вводиться как единая композиция.
Изобретение будет далее разъяснено на следующих неограничивающих примерах.
Примеры
Пример 1.
Синтез соединений
Пример 1А. Синтез смеси стереоизомеров соединения УШ-ί (Κ/8, Κ,Κ)-2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15тетраметилгексадецил)-[1,4]бензохинона
О. сн3 НО. рн3 ?н3 ςκ3 СН3 ^СНз
нэс ’О Ех-1А-1
СНз 1) Р0С13,руг. 2) Η2, Ρ(Ο2
СН3 СНз дн3 ςΗ9 СН3
нох ГТ
н3</ ΌΗ ЕХ-1А-2
СН3 Ο2, ЯОг, СЮМ
СНз СН3 ςκ3 ςκ3 СНЭ
О;х -ХНз
н3с ΊΟ Ех-1А-3; νΐϋ-ί (тЬс. οί είβίθοΐεοηΐθΓε)
СНз
Стадия 1.
В 50 мл РВЕ (круглодонную колбу) помещали (Κ,Κ,Κ)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-3,5,6-триметил-[1,4]бензохинон (Пр-1А-1) (2,0 г, 4,40 ммоль) и пиридин (10 мл), и охлаждали реакционную смесь до 0°С. Добавляли чистый РОСЕ, (520 мл, 5,60 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до ΚΤ (комнатной температуры) и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию контролировали методом ТСХ (3:1 гептан:ЕТОАс). Реакционную смесь разбавляли насыщенным ЫН4С1 (10 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (10 мл), а затем экстрагировали МТВЕ (3x10 мл). Объединенные слои МТВЕ пропускали через короткую колонку силикагеля и затем промывали 0,1 НС1 (3x10 мл). Затем слой МТВЕ концентрировали на роторном испарителе до образования желтого масла (1,95 г, 100%). Неочищенный материал, представлявший собой смесь региоизомеров и геометрических изомеров алкена, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Сырую смесь региоизомеров и геометрических изомеров алкена (13,3 г, 31,0 ммоль, приготовленную как описано в стадии 1), растворяли в ЕЮАс (100 мл) и гидрировали с использованием ΡΐΟ2 (250 мг) при давлении Н2 50 фунт/дюйм2. Спустя 6 ч оставалось ~30% ненасыщенного материала ('Н ЯМР). Добавили дополнительный ΡΐΟ2 (250 мг) и продолжали гидрирование в течение 16 ч. Реакционную смесь
- 23 016226 фильтровали через целит, который затем промывали Е!ОАс (50 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе до получения (В/8,В,В)-2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметилгексадецил)бензол1,4-диола (Пр-1А-2) в виде белого воскообразного твердого вещества (12,7 г, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 4,36 (широкий с, 1Н), 4,33 (широкий с, 1Н), 2,70-2,54 (м., 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н), 1,57-1,04 (м., 24Н), 1,00 (д., 1=6,4 Гц, 3Н), 0,89-0,86 (м., 12Н).
Стадия 3.
Раствор (В/8,В,В)-2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметилгексадецил)бензол-1,4-диола (Пр-1А-2) (10,2 г, 0,24 г) в дихлорметане (ЭСМ) (100 мл) оставили перемешиваться с 81О2 (500 мг) на воздухе в течение 4 дней. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла (10,0 г, 98%). Часть неочищенного продукта (5,0 г) очищали с использованием автоматического прибора для хроматографии Вю!аде (градиентное элюирование ЭСМ:тептан) до получения чистого (В/8,В,В)-2,3,5-триметил-6-(3,711,15-тетраметилгексадецил)-[1,4]бензохинона (Пр1А-3, смесь стереоизомеров соединения УШ-ί) (1,98 г, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЧХ'Ь) δ (м.д.); 2,54-2,40 (м., 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н), 1,56-1,02 (м., 24Н), 0,96 (д., 1=6,5 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м., 12Н).
Пример 1В. Синтез соединения Χ-ί, 2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметилгексадека-2,6,10,14тетраенил)- [1,4] бензохинона
Стадия 1.
В трехгорлую колбу объемом 2 л поместили 2,3,5-триметилбензол-1,4-диол (Пр-1В-1) (50 г, 0,33 моль) и метилэтилкетон (МЕК) (750 мл) до получения раствора янтарного цвета. К раствору добавили карбонат калия (210 г, 1,64 моль). Спустя 30 мин при ВТ к суспензии янтарного цвета добавили ΜеI (81.2 мл, 1.31 моль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 72 ч. После охлаждения до ВТ реакционную смесь концентрировали насухо на роторном испарителе до получения белой пасты. Пасту промыли Е!ОАс (3x300 мл). Экстракты Е!ОАс объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Полученное желто-коричневое масло хроматографировали (80:20/ гептан:Е!ОАс) до получения 1,4-диметокси2,3,5-триметилбензола (Пр-1В-2) (47.2 г, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 6,55 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Стадия 2: в колбу поместили 1,4-диметокси-2,3,5-триметил-бензол (Пр-1В-2) (47,2 г, 0,26 моль), ледяную уксусную кислоту (250 мл) и параформальдегид (39,3 г, 1,31 моль) до получения желтой суспензии. Затем через реакционную смесь медленно барботировали безводный газообразный НС1 в течение 1,5 ч, получая прозрачный коричневый раствор. Затем реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали МТВЕ (3 х 300 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Очистка сырого продукта колоночной хроматографией (95:5/гептаны: Е!ОАс) дала 48,7 г 1-хлорметил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола (Пр-1В-3) (81%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЧМ'Ь) δ (м.д.): 4,76 (с, 2Н)5 3,81 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,23 (с., 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Стадия 3.
В колбу загружали 1-хлорметил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол (Пр-1В-3) (6,37 г, 27,9 ммоль) и ΑСN (10 мл), затем охлаждали до 0°С. В колбу добавили раствор СΑN (31,3 г, 57,1 ммоль) в воде (10 мл). Спустя 1 час реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (3x50 мл). Затем объединенные МТВЕ слои промыли водой (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе.
- 24 016226
Растирание сырого продукта в порошок с МеОН дало 4,49 г 2-хлорметил-3,5,6-триметил-[1,4]бензохинон (Пр-1В-4) (81%) в виде ярко-желто-оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ (м.д.): 4,77 (с, 2Η), 2,17 (с, 3Η), 2,07 (с, 3Η), 2,06 (с, 3Η).
Стадия 4.
В трехгорлую 100 мл колбу поместили РС13 (2,8 мл, 31,6 ммоль) и сухой ΌΜΕ (32 мл), затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. В отдельную 50 мл колбу поместили фарнезол (Пр-1В-5) (10,0 г, 45,2 ммоль) и ΌΜΕ (10 мл). Затем раствор РСЕ/ЭМЕ перенесли в раствор фарнезола и перемешивали полученный темно-оранжевый раствор в течение часа. Реакцию останавливали добавлением твердого NаΗСΟз (2,5 г, 63,2 ммоль). Растворитель удаляли в высоком вакууме на роторном испарителе до получения маслянистого оранжевого остатка. К остатку добавили МТВЕ (40 мл) и воду (40 мл). Водную фазу промыли МТВЕ (3x20 мл). Слои МТВЕ объединяли, промывали раствором соли (2x20 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и наконец концентрировали на роторном испарителе до получения 1-хлор-3,7,11триметил-додека-2,6,10-триена (Пр-1В-6) в виде желтого масла (9,89 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ (м.д.): 5,47 (широкий т., 1= 8,3 Гц, 1Η), 5,15-5,07 (м., 2Η), 4,12 (д., 1=8,1 Гц, 2Η), 2,18-1,95 (м., 8Η), 1,75 (с, 3Η), 1,70 (с, 3Η), 1,62 (с, 6Н).
Стадия 5.
В 3-горлую 250 мл колбу, заполненную инертным газом, поместили ТМ8-пропин (6,90 мл, 46,2 ммоль) и ΊΗΕ (90 мл). Реакционную смесь охладили до -40°С, после чего добавили ВиЫ (18,5 мл, 46,2 ммоль). Спустя 45 мин реакционную смесь охладили дополнительно (-70°С) и добавили в течение 10 мин предварительно охлажденный (-70°С) раствор 1-хлор-3,7,11-триметил-додека-2,6,10-триена (Пр-1В6) (8,9 г, 37,0 ммоль) в ΤΗΕ (50 мл). Спустя 1 ч реакцию нагрели до КТ и остановили добавлением насыщенного ΝΗ.·|ί.Ί (20 мл) и МТВЕ (25 мл). Водный слой отделили и промыли МТВЕ (25 мл). Затем объединенные органические слои промыли раствором соли и сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до получения желтой жидкости (10,3 г). Неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (99:1/гептаны:МТВЕ) с получением триметил-(6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен1-инил)силана (Пр-1В-7).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ (м.д.): 5,22-5,16 (м., 1Η), 5,16-5,08 (м., 2Η), 2,27-2,22 (м., 4Η), 2,15-1,94 (м., 8Η), 1,70 (с, 3Η), 1,65 (с, 3Η), 1,62 (с, 6Η), 0,17 (с, 9Η).
Стадия 6. В трехгорлую 250 мл колбу помещали триметил-(6,10,14-триметилпентадека-5,9,13триен-1-инил)силана (Пр-1В-7) (19,38 г, 64,1 ммоль) и №1ОЕ1 (42 мл 21 мас.% раствора, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли МТВЕ (100 мл) и водой (100 мл) и затем фильтровали для удаления осадка, присутствующего на границе раздела фаз. Водный слой экстрагировали МТВЕ (3x100 мл). Объединенные слои МТВЕ промывали раствором соли (100 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с образованием 12,43 г 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-1-ина (Пр-1В-8) в виде темнооранжевого масла (96%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 5,23-5,17 (м, 1Η), 5,17-5,07 (м, 2Η), 2,29-1,95 (м, 13Η), 1,70 (с, 3Η), 1,65 (с, 3Η), 1,62 (с, 6Н).
Стадия 7.
Трехгорлую 250 мл колбу, снабженную термометром, магнитной мешалкой и вакуумным переходным устройством с краном, вакуумировали, сушили в пламени и продували Ν2 (3х) через линию Шленка с одной гребенкой. В колбу помещали бис(циклопентадиенил)циркония дихлорид (Ср22тС12) (2,16 г, 7,4 ммоль) и сухой ОСЕ (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до -20°С. По каплям в течение 5 мин добавили Α1Μез (36,8 мл, 73,6 ммоль) до получения желтой суспензии. Через 15 мин при -20°С по каплям в течение 5 мин добавили воду (220 мкл, 12,3 ммоль) до получения зелено-желтого раствора. После перемешивания в течение 30 мин при -20°С раствор 6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-1-ина (Пр-1В-8) (6,0 г, 24,6 ммоль) в сухом ОСЕ (20 мл) добавили по каплям в течение 5 мин. Реакционная смесь стала темно-коричневого, а затем коричневого цвета. Реакционную смесь оставили нагреваться до КТ в течение 2 ч. 'Н ЯМР-анализ аликвоты, погашенной ЭС1, показал 95% включение дейтерия. Растворитель удаляли под вакуумом при КТ. Полученный остаток промывали гептанами (2x40 мл) через спеченную стеклянную фритту в заполненную инертом 250 мл трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и вакуумным адаптером с краном. Реакцию оставили перемешиваться на ночь.
Растворитель удаляли под вакуумом и замещали путем добавления сухого дегазированного ТИЕ (40 мл). Погашенная аликвота реакционной смеси показала включение >92% дейтерия согласно 1Н ЯМРспектроскопии. Раствор 2-хлорметил-3,5,6-триметил-[1,4]бензохинона (Пр-1В-4) (3,0 г, 15,0 ммоль) в сухом дегазированном ТЫЕ (20 мл) добавляли в колбу, которую затем охлаждали до 0°С. В отдельную заполненную инертом 50 мл колбу помещали (РРЕ3)2№С12 (750 мг, 1,3 ммоль) и сухой дегазированный ТЫЕ (20 мл). К коричневой суспензии Νί(Π) добавляли ВиЫ (1,4 мл, 2,6 ммоль), чтобы получить кроваво-красный раствор. Раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем добавили к раствору винилалан/хинона (Пр-1В-9/Пр-1В-4). Коричневый раствор стал серо-голубого цвета. Спустя 5 мин реакция закончилась согласно 1Н ЯМР-анализу погашенной аликвоты.
- 25 016226
Реакцию останавливали путем очень медленного добавления 1М НС1 (в данной процедуре следует соблюдать большую осторожность, поскольку она является чрезвычайно экзотермической) так, чтобы температура не превышала 15°С. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (20 мл). Полученную суспензию фильтровали. Водный слой фильтрата промывали МТВЕ (3x25 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения коричневого масла (12 г). Очистка неочищенного масла колоночной хроматографией (гептан до 1:2 /гептар:ЭСМ) дала чистый 2,3,5-триметил-6-(3,7,11,15-тетраметил-гексадека-2,6,10,14-тетраенил)-[1,4]бензохинон (Пр-1В-11, или соединение ΙΧ-ι) (5,25 г, 83%, >96% согласно ВЭЖХ).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ (м.д.): 5,11-5,05 (м, 3Н), 4,98-4,95 (м, 1Н), 3,21 (д, 1= 6,9 Гц, 2Н), 2,101,94 (м, 21Н), 1,76 (с, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н).
Пример 1С. (К,К,К)-2-бутил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил- [1,4] бензохинон
Стадия 1.
В 25 мл КВГ поместили бутиральдегид (155 мг, 2,16 ммоль), АсОН (2 мл) и Н28О4 (1 капля). В колбу добавили раствор (+)-у-токоферола (Пр-1С-1) (300 мг, 0,72 ммоль) в АсОН (3 мл) по каплям в течение 2 ч с помощью шприцевого насоса. Затем реакцию перемешивали в течение 16 ч и контролировали ТСХ (9:1 гепт.:Е1ОАс). Затем реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЭСМ (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x15 мл), сушили над №28()|, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения 7,9,10-триметил-2,4-дипропил-7-(4,8,12-триметилтридецил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3,8-триоксафенантрена (Пр-1С-2) в виде светло-бурого масла (425 мг, >100%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
Раствор 7,9,10-триметил-2,4-дипропил-7-(4,8,12-триметилтридецил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3,8триоксафенантрен (Пр-1С-2) (180 мг вышеупомянутой формы сырого материала) в АсОН (10 мл) и конц. Н28О4 (10 капель) гидрировали (Н2, 50 фунт/дюйм2, КТ) на 5% Рб/С (20 мг влажного 50 мас.%) при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Целит промывали ЭСМ (2x2 мл). Слои ЭСМ концентрировали на роторном испарителе до получения светло-коричневого масла. Масло растворяли в ЭСМ (15 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. ЭСМ концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-5-бутил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр1 С-3) в виде мутного желтого масла (165 мг, >100%), которое использовали немедленно без дополнительной очистки.
Стадия 3.
В 50 мл КВГ помещали (К,К,К)-5-бутил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-1С-3) (120 мг, 0,25 ммоль) и АСN (25 мл), затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям в течение 1 мин раствор САN (268 мг, 0,49 ммоль) в воде (1 мл), получая в результате яркооранжевый раствор. Через 10 мин реакцию считали завершившейся (ТСХ - 9:1 гептан: ЕЮАс). Реакцию разбавляли ЭСМ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой промывали ЭСМ (10 мл). Слои ЭСМ промывали раствором соли (5 мл), пропускали через короткую колонку силикагеля и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2-бутил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил- 26 016226 [1.4] бензохинона (Пр-1С-4) в виде оранжевого масла (105 мг, 85%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 2,56-2,52 (м, 2Н), 2,47 (широкий т., 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2,02 (с, 6Н),
1,55-1,02 (м, 28Н), 0,95 (широкий т, 1 = 5,6 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м., 15Н).
Пример 1Ό. (К,К,К)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-этан-3-пропил- [1.4] бензохинон
Стадия 1. В 50 мл КВЕ помещали (+)-у-токоферол (Пр-Ю-1) (300 мг, 0,72 ммоль), К2СО3 (199 мг, 1,44 ммоль), аллилбромид (182 мкл, 1,44 ммоль) и ацетон (8 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 20 ч, после данного времени реакцию считали завершившейся согласно ТСХ (1:5 ЕЮАс:НерЦ Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Водный слой отделяли и промывали ОСМ (3x10 мл). Объединенные слои ОСМ сушили над №·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтого масла. Масло пропускали через короткую колонку силикагеля (1:1: ОСМ:тептан). После концентрирования элюента получили (К,К,К.)-6-аллилокси-2,7,8-триметил-2(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-ГО-2) в виде прозрачного бесцветного масла (334 мг, >100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (В,В,К)-6-аллилокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметил-тридецил)-хроман (Пр-ГО-2) (0,33 г, 0,72 ммоль) нагревали до 200°С в течение 1 ч, после данного времени реакцию считали завершенной (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до КТ и очищали флэш-хроматографией (1:1 ОСМ:тептан) до получения продукта перегруппировки (К,К,К)-5-аллил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман6-ол (Пр-Ю-3) (112 мг, 34%), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. В 50 мл ИВЕ помещали (В,К.,В)-5-аллил-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-ГО-3) (120 мг, 0,26 ммоль) и АСN (20 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор САN (285 мг, 0,52 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям в течение 1 мин к реакционной смеси, получая в ре
- 27 016226 зультате ярко-оранжевый раствор. Спустя 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 9:1 гепт.:Е1ОАс). Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой промывали МТВЕ (3x10 мл). Объединенные слои МТВЕ промывали раствором соли (5 мл), сушили над МдВО4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло растворяли в 1)СМ (10 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. Элюент 1)СМ концентрировали на роторном испарителе до получения (КЛТК )-2-а.тчил-3-(3-1идрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил )-5,6-этан- [1,4] бензохинона (Пр-Ю-4) в виде оранжевого масла (100 мг, 80%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 5,83 (ддт., 1Н), 5,10-5,05 (м, 2Н), 3,29 (д, I = 6,2 Гц, 2Н), 2,59-2,45 (м, 2Н), 2,04 (с, 6Н), 1,56-1,00 (м., 24Н), 1,25 (с, 3Н), 0,89-0,85 (м, 12Н).
Стадия 4.
(К,К,К)-аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-[1,4]бензохинон (Пр-Ю4) (50 мг, 0,1 ммоль) гидрировали на РЮ2 (5 мг) при 50 фунт/дюйм в течение 2 ч в растворе ЕЮАс (5 мл). Суспензию фильтровали через целит, который промывали 1)СМ (2x2 мл). Бледно-желтый раствор концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтого масла (Пр-Ю-5). Масло растворяли в ЭСМ (5 мл) и перемешивали с силикагелем (-20 мг) в течение 5 дней. Ярко-желтую суспензию фильтровали через ватный тампон и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2-(3гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-этан-3-пропил-[1,4]бензохинона (Пр-Ю-6) в виде яркожелтого масла (38 мг, 76%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ (м.д.): 2,57-2,52 (м, 2Н), 2,48-2,44 (м, 2Н), 2,02 (с, 6Н), 1,57-1,04 (м, 26Н), 0,99 (т, I = 7,4 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м, 15Н).
Пример 1Е. (К,К,К)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропил- [1,4] бензохинон
Стадия 1.
В 50 мл КВЕ помещали (+)^-токоферол (Пр-1Е-1) (1,04 г, 2,58 ммоль), К2СО3 (715 мг, 5,17 ммоль), аллилбромид (450 мкл, 5,17 ммоль) и ацетон (10 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 16 ч, после данного времени реакцию считали законченной по данным ТСХ (1:5 ЕЮАс:гепт.). Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и 1)СМ (10 мл). Водный слой отделяли и промывали 1)СМ (3x10 мл). Объединенные слои ЭСМ сушили над МдВО4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения бледно-желтой жидкости (1,09 г). Жидкость от промывания прогоняли через короткую колонку силикагеля (1:1: ЭСМ:гепт.). После концентрирования элюента получали (К,К,К)-6аллилокси-2,8-диметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-1Е-2) в виде прозрачного бесцветного масла (0,97 г, 85%).
- 28 016226
Стадия 2. (И,И,И)-6-аллилокси-2,8-диметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-1Е-2) (0,97 г, 2,19 ммоль) нагревали до 200°С в течение 3 ч, после чего реакцию считали завершенной (1Н ЯМР - 4: 1 смесь изомеров). Затем реакцию охлаждали до КТ с образованием (К,К,К)-5-аллил-2,8-этан-2-(4,8,12триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр-1Е-3) в виде коричневого масла (0,97 г, 100%), с которым продолжили работу в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
В 50 мл КВТ помещали (К,К,К)-5-аллил-2,8-этан-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-1Е3) (280 мг, 0,63 ммоль) и ΑСN (14 мл), затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям в течение 1 мин раствор СΑN (710 мг, 1,30 ммоль) в воде (2 мл), что приводило к образованию яркооранжевого раствора. Спустя 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 5:1 гепт.:Е!ОАс). Реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (3x15 мл). Объединенные слои МТВЕ сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2-аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15тетраметил-гексадецил)-5-метил-[1,4]бензохинона (Пр-1Е-4) в виде оранжевого масла (270 мг, 96%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 6,59 (д, I = Σ,4 Гц, 1Н), 5,82 (д.д.т., 1Н), 5,10-5,06 (м., 2Н), 3,27 (д, I = 6,2 Гц, 2Н), 2,60-2,56 (м, 2Н), 2,06 (с, 6Н), 1,59-1,04 (м, 21Н), 0,89-0,85 (м, 15Н).
Стадия 4.
(К,К,К)-2-аллил-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-[1,4]бензохинон (Пр-1Е-4) (115 мг, 0,25 ммоль) гидрировали с использованием Р!О2 (6 мг) при 50 фунт/дюйм2 в течение 3 ч в растворе Е!ОАс (7 мл). Суспензию фильтровали через силикагель, который промывали Е!ОАс (40 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропилбензол-1,4-диола (Пр-1Е-5) в виде прозрачного бесцветного масла (110 мг, 96%), с которым продолжили работу на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
В 50 мл КВТ помещали (К,К,К)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропилбензол-1,4-диол (Пр-1Е-5) (110 мг, 0,24 ммоль), ΑСN (15 мл) и ЭСМ (2 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор СΑN (269 мг, 0,49 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям в течение 1 мин, что приводило к образованию ярко-оранжевого раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разбавляли водой (5 мл). Водный слой промывали ЭСМ (3x30 мл). Объединенные слои ЭСМ сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло очищали колоночной хроматографией (градиент от гепт. до 20:1 гептан:Е!ОАс) с получением (К,К,К)-3-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5-метил-2-пропил-[1,4]бензохинона (Пр-1Е-6) в виде оранжевого масла (50 мг, 44%).
'Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ (м.д.): 6,56 (с, 1Н), 2,58-2,54 (м, 2Н), 2,45 (т, I = 7,9 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н),
1,55-1,04 (м, 26Н), 1,00 (т, I = 7,4 Гц, 3Н), 0,89-0,85 (м, 15Н).
Пример 1Т. (К,К,К)-2-(3 -гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-3 -изобутил-5,6-диметил- [1,4]бензохинон
- 29 016226
Стадия 1.
В 50 мл КВР помещали (+)-у-токоферол (Пр-1Р-1) (300 мг, 0,72 ммоль), К2СО3 (199 мг, 1,44 ммоль), 3-хлоро-2-метил пропен (450 мкл, 5,17 ммоль), Иа! (~10 мг) и ацетон (8 мл). Реакцию нагревали до кипения в течение 20 ч, после данного времени ее считали завершенной согласно ТСХ (1:9 Е!ОАс:гепт.). Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и ЭСМ (10 мл). Водный слой отделяли и промывали ЭСМ (3x10 мл). Объединенные слои ЭСМ сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2,7,8-триметил-6-(2-метилаллилокси)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хромана в виде бледно-желтой жидкости (Пр-1Р-2) (324 мг, 95%). Выделенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
(К,К,К)-2,7,8-триметил-6-(2-метилаллилокси)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман (Пр-1Р-2) (325 мг, 0,691 ммоль) нагревали до 200°С в течение 4,5 ч, спустя данное время реакцию считали завершенной (ТСХ - 10:1 гептан :ЕЮАс). Затем реакционную смесь охлаждали до КТ с образованием (К,К,К)-2,7,8триметил-5-(2-метилаллил)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ола (Пр-1Р-3) (302 мг, 93%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
В 50 мл КВР помещали неочищенный (К,К,К)-2,7,8-триметил-5-(2-метилаллил)-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-ол (Пр-1Р-3) (150 мг, 0,32 ммоль) и АСИ (20 мл), затем охлаждали до 0°С. Раствор САИ (362 мг, 0,66 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к реакции по каплям в течение 1 мин, что приводило к образованию ярко-оранжевого раствора. Через 15 мин реакцию считали завершенной (ТСХ - 9:1 гепт.:Е!ОАс). Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (10 мл) и водой (5 мл). Водный слой промывали ЭСМ (10 мл). Слои ЭСМ промывали раствором соли (5 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе до получения оранжевого масла. Масло растворяли в ЭСМ (10 мл) и пропускали через короткую колонку силикагеля. Элюент ЭСМ концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-этан-3-(2-метилаллил)-[1,4]бензохинона (Пр-1Р-4) в виде оранжевого масла (100 мг, 61%).
Ή ЯМР δ (м.д.): 4,78 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,22 (с, 2Н), 2,55-2,51 (м, 2Н), 2,04 (с, 6Н), 1,55-1,04 (м, 30Н), 0,89-0,85 (м, 12Н).
Стадия 4.
(К,К,К)-2-(3 -Г идрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-5,6-диметил-3 -(2-метилаллил)-[1,4]бензохинон (Пр-1Р-4) (50 мг, 0,10 ммоль) гидрировали с использованием Р!О2 (5 мг) при 50 фунт/дюйм2 в течение 3 ч в растворе (5 мл). Суспензию фильтровали через целит, который промывали ЕЮЛс (5 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе до получения прозрачного, бесцветного масла (Пр-1Р-5) (40 мг). Масло растворяли в СЭСЕ (1 мл) и перемешивали с силикагелем (~20 мг) в течение 5 дней. Ярко-желтую суспензию фильтровали через ватный тампон и концентрировали на роторном испарителе до получения (К,К,К)-2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадецил)-3-изобутил-5,6-диметил-[1,4]бензохинона (Пр-1Р-6) в виде ярко-желтого масла (38 мг, 76%).
' Н ЯМР δ (м.д.): 2,58-2,53 (м, 2Н), 2,40 (д, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,02 (с, 6Н), 1,84 (септ., 1 = 6,9 Гц, 1Н)
1,56-1,03 (м, 27Н), 0,93 (д, 1 = 6,6 Гц, 6Н), 0,90-0,84 (м, 12Н).
Пример 2. Начальный скрининг эффективных окислительно-восстановительных соединений
Начальный скрининг выполняли с целью идентификации соединений, эффективных для уменьшения интенсивности окислительно-восстановительных нарушений. Образцы для испытаний, 4 эталонных
- 30 016226 соединения (идебенон, децилубихинон, Тролокс и α-токоферолацетат) и контрольные образцы растворителей проверяли на их способность защищать фибробласты ΡΚΏΑ, подвергнутые воздействию Ьбутионин-(8,й)-сульфоС8Рина (В8О), как описано в 1аи81ш е! а1., Нит. Мо1. Сенек 11(24), с. 3055 (2002), 1аи81т е! а1., РА8ЕВ 1. 17, с. 1972-4 (2003), патентной заявке, поданной в международное патентное ведомство XV О 2004/003565. Было показано, что фибробласты кожи человека у пациентов с атаксией Фридрейха являются сверхчувствительными к торможению синтеза бе ηоνо глютатиона (С8Н) Ьбутионин-(8,й)-сульфоксимином (В8О), специфичным ингибитором С8Н синтетазы (1аи81ш е! а1., Нит. МоБ Сене!. 11(24), с. 3055 (2002)). Данную специфичную гибель клеток, вызванную В8О, можно предотвратить введением антиоксидантов или молекул, участвующих в пути антиоксиданта, таких как α-токоферол, хиноны с короткой цепью, селен или малые молекулы миметиков пероксидазы глютатиона. Однако антиоксиданты отличаются по своей силе, то есть концентрации, при которой они могут защитить В8О-обработанные фибробласты ΡΚΌΑ. С помощью количественного анализа для исследуемых соединений определяли концентрации ЕС50 и сравнивали с известными эталонными антиоксидантами.
МЕМ (среду, обогащенную аминокислотами и витаминами, № по каталогу 1-31Р24- I) и среду 199 (М199, № по каталогу 1-21Р22-!) со сбалансированными солями Эрла, без фенолового красного приобретали в Вюсопсер!. Эмбриональную сыворотку теленка была получена из РАА БаЬогаЮпеб. Основной фактор роста фибробласта и эпидермальный фактор роста были приобретены в РертоТесБ. Смесь пенициллин-стептомицин-глютамин, Ь-бутионин-(8,К)-сульфоксимин, (+)-а-токоферолацетат, децилубихинон и инсулин из бычьей поджелудочной железы были приобретены в 8|§та. Тролокс (6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту) получали из Р1ика. Идебенон получали из С'Нето Шепса. Са1сет АМ приобретали в Мо1еси1аг РгоЬеб. Питательную клеточную среду получали смешиванием 125 мл М199 ЕВ8, 50 мл эмбриональной сыворотки теленка, 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стептомицина, 2 мМ глютамина, 10 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл ЕСР и 10 нг/мл ЬРСР; МЕМ ЕВ8 добавляли до получения объема 500 мл. Раствор 10 мМ В8О готовили путем растворения 444 мг В8О в 200 мл среды с последующей фильтр-стерилизацией. В течение экспериментов данный раствор хранили при +4°С. Клетки получали от Сопе11 Се11 йеробйойеб (Сатбеп, N1; номер хранилища СМ04078) и выращивали в 10 см чашке с тканевой культурой. Каждый третий день их разделяли в отношении 1:3.
Образцы для испытаний помещали в 1,5 мл стеклянные пробирки. Соединения разбавляли диметилсульфоксидом, этанолом или РВ8 до получения 5 мМ основного раствора. После растворения они хранились при -20°С. Эталонные антиоксиданты (идебенон, децилубихинон, α-токоферола ацетат и тролокс) растворяли в диметилсульфоксиде.
Исследуемые образцы подвергали скринингу согласно следующему протоколу: выращивание культуры с фибробластами ΡΚΌΑ начинали в 1 мл пробирке приблизительно из 500000 клеток, хранившихся в жидком азоте. Клетки высеивались в 10 см чашки с клеточной культурой и каждый третий день разделялись в отношении 1:3, пока не были получены девять чашек. После достижения конфлюэнтности фибробласты собирали. Для 54 микротитровальных планшетов (96-луночные МТР) в общей сложности 14,3 миллиона клеток (восьмой пассаж) повторно суспендировались в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды с 3000 клеток/лунка. Остающиеся клетки распределяли в 10 см чашки для культивирования клеток (500000 клеток/чашку) для размножения. Чашки инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере с 95% влажностью и 5% СО2, чтобы дать возможность клеткам закрепиться на культуральной чашке.
Среду МТР (243 мкл) добавляли в лунки микротитровального планшета. Исследуемые соединения размораживали и 7,5 мкл 5 мМ исходного раствора растворяли в лунке, содержащей 243 мкл среды, образуя 150 мкМ основного раствора. Осуществляли серийные разведения основного раствора. Период между отдельными стадиями разбавления выдерживали настолько коротким, насколько это возможно (в общем случае меньше 1 с).
Чашки выдерживали в течение ночи в термостате для клеточной культуры. На следующий день в лунки добавляли 10 мкл 10 мМ раствора В8О до получения конечной концентрации В8О 1 мМ. Сорок восемь часов спустя, три планшета исследовали под фазово-контрастным микроскопом для проверки того, что клетки в 0% контроле (лунки Е1-Н1) однозначно погибли. Среду удаляли из всех чашек, а остающуюся жидкость удаляли аккуратным промоканием чашки, перевернутой на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавили 100 мкл РВ8, содержащего 1,2 мкМ Са1сеш АМ. Планшеты выдерживали в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После данного времени РВ8 удаляли, аккуратно промокали бумажным полотенцем и фиксировали флюоресценцию (длина волны возбуждения/выброса 485 нм и 525 нм, соответственно) на считывателе флюоресценции Сет1ш. Результаты были введены в Мютокой Ехсе1 (Ехсе1 является зарегистрированной торговой маркой Мютобой СотротаПоп для работы с таблицами) и использовались для расчета концентрации ЕС50 для каждого соединения.
Соединения были испытаны три раза, то есть эксперимент был выполнен три раза, номер переноса клеток увеличивался на единицу при каждом повторении.
Растворители (диметилсульфоксид, этанол, РВ8) не оказывали негативного влияния на жизнеспо
- 31 016226 собность клеток, не обработанных В8О, и не оказывали положительного влияния на фибробласты, обработанные В8О даже при самых высоких исследованных концентрациях (1%). Ни одно из соединений не показывало аутофлюоресценцию. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных В8О, была принята равной 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных В8О и соединениями, рассчитывали относительно данной величины.
В следующей таблице суммированы ЕС50 для хинона альфа-токоферола и четырех контрольных соединений.
Соединение ЕС5о[мкМ1
Величина 1 Величина 1 Величина 1 Среднее Ст. откл.
«-Токоферола хинон 0,000001 0,000003 1.40Е-06 1,44Е-06 1,44Е-06
Децилубихинон 0,05 0,035 0,03 0,038 0,010
а-Токоферола ацетат 0,4 0,15 0,35 0,30 0,13
Идебенон 1,5 1 I 1,2 0,3
Тролокс 9 9 8 8,7 0,6
Пример 3. Скрининг соединений изобретения
Соединения изобретения проверяли с использованием скрининга, как описано в примере 2 на их способность защищать фибробласты кожи человека у пациентов с ЕВИА при окислительном воздействии. Полученные данные используются для оценки их потенциала для лечения заболевания.
Пример 4. Введение соединений изобретения
Соединение изобретения, такое как хинон альфа-токоферола, представлено в виде капсулы, содержащей 300 мг соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Капсулу принимают перорально один раз в день, предпочтительно во время завтрака или обеда. В случае очень маленьких детей капсулу разрушают, а ее содержимое смешивают с пищей.
Раскрытия всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, упомянутых в настоящем документе идентифицирующей цитатой, тем самым включаются в настоящее описание путем отсылки во всей их полноте.
Хотя предшествующее изобретение описано достаточно подробно посредством иллюстраций и примеров в целях ясности понимания, для специалистов является очевидным, что будут осуществляться определенные незначительные изменения и вариации. Следовательно, описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие рамки изобретения.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения митохондриального нарушения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединения формулы
    О НО СН3 сн3 СН3 сн3 η Й12 ц у К13 (П) О
    где Иц, К12 и К13 независимо выбраны из Н, -С1-С4алкила, -С1-С4галоалкила, -СИ -Е, -С1, -Вг и -I с условием, что если любой из К11, К12 или К13 представляет собой Н, то по меньшей мере один из других двух заместителей не является ни Н, ни метилом; или его соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров, сольвата или гидрата.
  2. 2. Способ по п.1, где одно или более соединение выбрано из соединения формулы
    О НО СН3 сн3 сн3 сн3 н3с ίιί Н3<Г •СНз О
    или его соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров, сольвата или гидрата.
  3. 3. Способ по п.2, где соединение представляет собой
    НзС. о ίι НО% *сн3 ен3 СНз сн3 Н3С^ [I у -СПз О
    или его соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат.
  4. 4. Способ по п.1, где ни один из Иц, К12 и К13 не является Н и по меньшей мере один из Иц, К12 и К13 не является метилом.
    - 32 016226
  5. 5. Соединение формулы где К1, К2 и К3 независимо выбраны из -С1-С4алкила, -С1-С4галоалкила, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг и -I с условием, что по меньшей мере один из К1, К2 и К3 не является метилом; или его соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат.
  6. 6. Способ лечения митохондриального нарушения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или более соединений по п.5.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы
    О но сн3 сн3 СН3 СНз О ^3 (0 О
    где К1, К2 и К3 независимо выбраны из -С1-С4алкила, -С1-С4галоалкила, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг и -I с условием, что по меньшей мере один из К1, К2 и К3 не является метилом; или его соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват или гидрат, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель.
  8. 8. Способ по п.1, где митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (МЕККГ); митохондриальной миопатий, энцефалопатии, молочно-кислого ацидоза, инсульта (МЕЬА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНО№); болезни Ли; синдрома Кернса-Сейра (К88); атаксии Фридрейха (ГА); других миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (АЬ8); мотонейронных заболеваний; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических заболеваний; болезни Гентингтона; расстройств настроения; шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дистрофии желтого пятна; диабета и рака.
  9. 9. Способ по п.8, в котором митохондриальное нарушение представляет собой наследственную оптическую невропатию Лебера (ЬНО^.
  10. 10. Способ по п.8, в котором митохондриальное нарушение представляет собой атаксию Фридрейха (ГА).
  11. 11. Способ по п.8, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
  12. 12. Способ по п.8, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Гентингтона.
  13. 13. Способ по п.8, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Ли.
  14. 14. Способ по п.2, где митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (МЕККГ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочно-кислого ацидоза, инсульта (МЕБА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНО^; болезни Ли; синдрома Кернса-Сейра (К88); атаксии Фридрейха (ГА); других миопатий; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (АЬ8); мотонейронных заболеваний; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических заболеваний; болезни Гентингтона; расстройств настроения; шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дистрофии желтого пятна; диабета и рака.
  15. 15. Способ по п.14, в котором митохондриальное нарушение представляет собой наследственную оптическую невропатию Лебера (ЬНО№).
  16. 16. Способ по п.14, в котором митохондриальное нарушение представляет собой атаксию Фридрейха (ГА).
  17. 17. Способ по п.14, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
  18. 18. Способ по п.14, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Гентингтона.
  19. 19. Способ по п.14, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Ли.
  20. 20. Способ по п.3, где митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разрывом красных мышечных волокон (МЕККГ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочно-кислого ацидоза, инсульта
    - 33 016226 (МЕЬА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНОИ); болезни Ли; синдрома Кернса-Сейра (К88); атаксии Фридрейха (ЕА); других миопатий; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного тубулярного ацидоза; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; амиотрофического бокового склероза (АЕ8); мотонейронных заболеваний; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических заболеваний; болезни Гентингтона; расстройств настроения; шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дистрофии желтого пятна; диабета и рака.
  21. 21. Способ по п.20, в котором митохондриальное нарушение представляет собой наследственную оптическую невропатию Лебера (ЬНОЦ).
  22. 22. Способ по п.20, в котором митохондриальное нарушение представляет собой атаксию Фридрейха (ЕА).
  23. 23. Способ по п.20, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
  24. 24. Способ по п.20, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Гентингтона.
  25. 25. Способ по п.20, в котором митохондриальное нарушение представляет собой болезнь Ли.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702622A 2005-06-01 2006-06-01 Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний EA016226B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68682605P 2005-06-01 2005-06-01
US70181505P 2005-07-21 2005-07-21
US77602806P 2006-02-22 2006-02-22
PCT/US2006/021295 WO2006130775A2 (en) 2005-06-01 2006-06-01 Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomakers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702622A1 EA200702622A1 (ru) 2008-06-30
EA016226B1 true EA016226B1 (ru) 2012-03-30

Family

ID=37307328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101668A EA035619B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений
EA200702622A EA016226B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101668A EA035619B1 (ru) 2005-06-01 2006-06-01 Композиции для использования в способе лечения митохондриальных нарушений

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9447006B2 (ru)
EP (4) EP2471530B1 (ru)
JP (6) JP2008542389A (ru)
CA (2) CA2996149A1 (ru)
DK (3) DK1888059T3 (ru)
EA (2) EA035619B1 (ru)
ES (3) ES2532912T3 (ru)
HK (1) HK1108651A1 (ru)
HU (1) HUE033304T2 (ru)
MX (3) MX359292B (ru)
PL (3) PL2564843T3 (ru)
PT (2) PT2471530T (ru)
SI (1) SI1888059T1 (ru)
WO (1) WO2006130775A2 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7470798B2 (en) 2003-09-19 2008-12-30 Edison Pharmaceuticals, Inc. 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives
MX359292B (es) 2005-06-01 2018-09-24 Bioelectron Tech Corp Sustancias terapeuticas activas redox para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulacion de biomarcadores de energia.
US9050005B2 (en) 2005-08-25 2015-06-09 Synapse Biomedical, Inc. Method and apparatus for transgastric neurostimulation
US7432305B2 (en) * 2005-09-15 2008-10-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EP2617417A1 (en) * 2006-02-22 2013-07-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
CA2635280C (en) 2006-02-22 2017-12-12 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EP1996284A2 (en) 2006-03-09 2008-12-03 Synapse Biomedical, Inc. Ventilatory assist system and method to improve respiratory function
US20080097153A1 (en) * 2006-08-24 2008-04-24 Ignagni Anthony R Method and apparatus for grasping an abdominal wall
WO2008098001A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Synapse Biomedical, Inc. Removable intramuscular electrode
US9820671B2 (en) 2007-05-17 2017-11-21 Synapse Biomedical, Inc. Devices and methods for assessing motor point electromyogram as a biomarker
US8428726B2 (en) 2007-10-30 2013-04-23 Synapse Biomedical, Inc. Device and method of neuromodulation to effect a functionally restorative adaption of the neuromuscular system
WO2009059033A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Synapse Biomedical, Inc. Method of improving sleep disordered breathing
PL2220030T3 (pl) 2007-11-06 2016-07-29 Bioelectron Tech Corp Pochodne 4-(p-chinonylo)-2-hydroksybutanamidu do leczenia chorób mitochondrialnych
WO2009089224A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
EP2262508B1 (en) * 2008-03-05 2018-10-03 BioElectron Technology Corporation SUBSTITUTED-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
JP2011513420A (ja) * 2008-03-05 2011-04-28 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置
WO2009158348A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
LT3827815T (lt) * 2008-09-10 2023-10-10 Ptc Therapeutics, Inc. Psichologinių raidos sutrikimų gydymas oksidacijos redukcijos atžvilgiu aktyviais vaistais
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
PT2963006T (pt) * 2008-10-28 2018-12-14 Bioelectron Tech Corp Composição contendo alfa-tocotrienol quinona e seus intermediários
MX336800B (es) * 2009-04-28 2016-02-02 Edison Pharmaceuticals Inc Tratamiento de neuropatia optica hereditaria de leber y atrofia optica dominante con tocotrienol quinonas.
US20100273892A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Miller Guy M Formulations of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
DK2470168T3 (en) * 2009-08-26 2018-05-07 Bioelectron Tech Corp PROCEDURES FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CEREBRAL ISCAM
AU2010311448B2 (en) * 2009-10-27 2013-05-02 Loeffler, Dr. Bernd-Michael Therapeutic gas for the treatment of mitochondrial disorders
US20110172312A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-14 Miller Guy M Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
CN102884037A (zh) * 2010-03-09 2013-01-16 爱迪生制药有限公司 α-生育醌衍生物的合成，及其使用方法
EP2555765A4 (en) * 2010-04-06 2013-08-14 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF ATAXIE TÉLANGIECTASIE
JP5902673B2 (ja) * 2010-04-27 2016-04-13 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼疾患の処置のためのキノンの製剤
EP2600857A4 (en) * 2010-08-06 2014-06-11 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES
US20140031432A1 (en) * 2010-08-06 2014-01-30 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
HUE030595T2 (en) 2010-08-16 2017-05-29 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Benzoquinone derivatives for the treatment of mitochondrial eye diseases
WO2012022467A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Novel benzoquinone derivatives and use thereof as modulators of mitochondrial function
WO2012068552A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving blood glucose control
WO2012136680A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Process for the production of dialkyl zinc and dialkyl aluminium halide
EP2720689A4 (en) * 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
JP6728520B2 (ja) * 2011-07-06 2020-07-22 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のトコトリエノールキノンによる処置
EP2734512B1 (en) 2011-07-19 2019-11-20 Bioelectron Technology Corporation Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
EP2573063A1 (en) 2011-09-23 2013-03-27 DSM IP Assets B.V. Process for preparing chiral quinone
CA2883879A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
EP2970158B1 (en) 2013-03-15 2019-02-20 BioElectron Technology Corporation Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2912871A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CN104387253A (zh) * 2014-11-03 2015-03-04 南昌大学 α–生育醌在治疗糖尿病或肥胖症药物中的应用
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
CA2971252A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Bioelectron Technology Corporation Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
WO2016114860A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinones for protection against radiation exposure
US10815211B2 (en) * 2015-10-08 2020-10-27 Khondrion Ip B.V. Compounds for treating mitochondrial disease
WO2017106786A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Improved methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US20190029975A1 (en) 2016-01-12 2019-01-31 Bioelectron Technology Corporation Tocopherol and tocotrienol quinone derivatives for increasing thiosulfate levels or decreasing hydrogen sulfide levels
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018129411A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bioelectron Technology Corporation Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders
US20200121618A1 (en) 2017-04-14 2020-04-23 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
KR20210076956A (ko) 2018-10-17 2021-06-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. α-시누클레인병증, 타우병증 및 기타 장애를 억제 및 치료하기 위한 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온
CN109704938B (zh) * 2018-12-19 2022-02-22 江南大学 一种生育酚单体制备对醌的方法
US11471683B2 (en) 2019-01-29 2022-10-18 Synapse Biomedical, Inc. Systems and methods for treating sleep apnea using neuromodulation
JP2022551270A (ja) * 2019-10-04 2022-12-08 ステルス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド ミトコンドリア病の治療のためのキノン類似体、ヒドロキノン類似体及びナフトキノン類似体
WO2021077034A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Ptc Therapeutics, Inc. 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders
CA3176909A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Stealth Biotherapeutics Inc. Compositions and methods for the prevention and/or treatment of mitochondrial disease, including friedreich's ataxia
WO2022261347A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Stealth Biotherapeutics Inc. Compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of various mitochondrial diseases or disorders, including friedreich's ataxia
EP4366700A1 (en) 2021-07-08 2024-05-15 PTC Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Family Cites Families (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856414A (en) * 1958-10-14 Oxidation of alpha-tocopherol
US2398418A (en) * 1943-08-27 1946-04-16 Louis F Fieser Introduction of organic radicals into quinones
FR1201200A (fr) 1958-08-08 1959-12-29 Sogespar S A Procédé de fabrication de l'alpha tocophéryl-quinone
US3071512A (en) * 1959-01-26 1963-01-01 Sogespar S A New hypotensive pharmaceutical preparation containing alpha-tocopheryl-quinone
US3406188A (en) 1964-03-27 1968-10-15 Sun Oil Co Preparation of alpha-tocopherylquinone
FR5531M (ru) 1966-02-08 1967-11-13
FR1536576A (fr) 1967-08-29 1968-08-16 Eastman Kodak Co Procédés d'enrichissement et de fractionnement de mélanges à base de tocophérols
US3728363A (en) * 1970-03-17 1973-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives
US3705239A (en) * 1970-10-16 1972-12-05 Roy B Gregory Pain removing compositions and methods
UST917001I4 (en) 1971-12-02 1973-12-04 Defensive publication
JPS4875564U (ru) 1971-12-21 1973-09-19
JPS4875564A (ru) 1972-01-08 1973-10-11
JPS4988862U (ru) 1972-11-20 1974-08-01
JPS4988862A (ru) 1972-12-29 1974-08-24
JPS5245698B2 (ru) * 1973-04-06 1977-11-17
FR2235679B1 (ru) * 1973-07-02 1978-07-21 Takeda Chemical Industries Ltd
US3909376A (en) 1974-12-04 1975-09-30 Basf Ag Electrolytic manufacture of alkyl-substituted hydroquinones
US3939376A (en) * 1974-12-26 1976-02-17 Union Carbide Corporation Alignment spring counteracting antenna type getter effect on electron gun alignment
JPS52111576A (en) 1976-03-15 1977-09-19 Teijin Ltd Synthesis of 5,7,8-trimethyl-3,4-dehydrotocotrienol
JPS52130922U (ru) 1976-03-31 1977-10-05
JPS5938203B2 (ja) 1976-04-26 1984-09-14 エーザイ株式会社 補酵素ｑを主成分とする脳循環障害治療剤
US4153614A (en) * 1978-05-12 1979-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of (S)-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol and intermediates therein
LU77344A1 (ru) * 1977-05-16 1979-01-19
US4201879A (en) * 1977-05-16 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroquinones
US4243598A (en) * 1977-05-17 1981-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E
US4185154A (en) * 1977-05-17 1980-01-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Synthesis of vitamin E
US4310465A (en) 1977-05-17 1982-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E and quinone intermediates
US4201726A (en) * 1977-05-17 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
US4127608A (en) * 1977-05-17 1978-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
JPS5818374Y2 (ja) 1978-07-29 1983-04-14 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 複合テレビジヨン受像機のキヤビネツト
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS567734A (en) * 1979-06-28 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinone derivative
JPS56147746A (en) * 1980-04-15 1981-11-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinones and their preparation
JPS567737A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Physiologically active quinone and its preparation
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
JPS56140943A (en) 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPH0193554A (ja) 1980-04-07 1989-04-12 Takeda Chem Ind Ltd 有機化合物
US4393075A (en) 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS5750935A (en) 1980-09-12 1982-03-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 1,4-benzoquinone derivative
JPS57131735A (en) * 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
JPS57183782A (en) 1981-04-30 1982-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of coumarone compound
JPS5818374A (ja) 1981-07-27 1983-02-02 Nitsusui Seiyaku Kk エイコサペンタエン酸トコフエロ−ルエステル
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS58193689A (ja) 1982-05-10 1983-11-11 Shiseido Co Ltd テストステロン−５α−レダクタ−ゼ阻害剤
DK449983A (da) 1982-10-27 1984-04-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af optiske aktive forbindelser
CH655005A5 (it) * 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
JPS59163316A (ja) * 1983-03-08 1984-09-14 Eisai Co Ltd けいれんの治療・予防剤
JPS6028919A (ja) 1983-07-28 1985-02-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP0134198A1 (de) 1983-08-10 1985-03-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinonderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen vor der phytotoxischen Wirkung von Herbiziden
JPS60197621A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Hohnen Oil Co Ltd コレステロ−ル低下剤
US5304658A (en) * 1984-08-01 1994-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
MX9203040A (es) * 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene.
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
US4592867A (en) * 1984-10-19 1986-06-03 Energy Conversion Devices, Inc. Synthesis method for reductant precursor
US4617317A (en) 1984-10-31 1986-10-14 Bennet Justin D Method of treating ulcerative colitis
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
US5229385A (en) 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
JPH0788376B2 (ja) 1986-09-02 1995-09-27 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノ−ルの製造方法
JPH0445016Y2 (ru) 1986-10-17 1992-10-22
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
US5057514A (en) * 1987-02-03 1991-10-15 Suntory Limited Compounds effective as cerebral schemia treating agents
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US5288752A (en) * 1987-12-22 1994-02-22 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
US5179092A (en) * 1987-12-22 1993-01-12 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
DK36389A (da) 1988-02-05 1989-08-06 Eastman Kodak Co Praeparat og fremgangsmaade til at forebygge vaevskader ved reperfusion
JPH01209445A (ja) 1988-02-17 1989-08-23 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線感応性材料
JP2685785B2 (ja) 1988-03-11 1997-12-03 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノールの製造方法
AU618791B2 (en) 1988-03-16 1992-01-09 Bioindustry Development Centre Production of high concentration tocopherols and tocotrienols from palm oil by-product
DE3818696C1 (en) 1988-06-01 1989-03-30 Ems-Inventa Ag, Zuerich, Ch Process for the preparation of hydroquinone and its alkyl derivatives
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
FI102273B (fi) * 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyt tö
FR2657345B1 (fr) 1990-01-19 1992-05-07 Rhone Poulenc Chimie Procede de c-alkylation de l'hydroquinone et de ses monoethers.
US5157132A (en) 1990-05-18 1992-10-20 Carotech Associates Integrated process for recovery of carotenoids and tocotrienols from oil
DE69115990T2 (de) 1990-05-29 1996-05-30 Ocular Res Of Bonton Inc Zusammensetzung zur Behandlung von Dry Eye Erkrankungen
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
JP3086284B2 (ja) 1991-07-05 2000-09-11 京セラミタ株式会社 電子写真感光体
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0543417A1 (en) 1991-11-22 1993-05-26 Lipogenics, Incorporated Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
EP0560568A3 (en) 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
AU666372B2 (en) * 1992-05-28 1996-02-08 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic compositions
CN1093360A (zh) 1992-10-02 1994-10-12 武田药品工业株式会社 2-o-烷基抗坏血酸的锂盐
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
ES2136167T3 (es) 1993-06-18 1999-11-16 Takeda Chemical Industries Ltd Composiciones de idebenona para tratar la enfermedad de alzheimer.
US5600029A (en) * 1994-03-09 1997-02-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing DL-tocopherols and intermediates therefor
CA2166722A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
CA2196426A1 (en) * 1994-08-12 1996-02-22 Shinji Terao Use of quinone and hydroquinone derivatives for the teatment of cachexia
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
JPH0892151A (ja) 1994-09-29 1996-04-09 Sagami Chem Res Center アリルキノンの製造方法
US5547827A (en) * 1994-12-22 1996-08-20 Eastman Kodak Company Iodochloride emulsions containing quinones having high sensitivity and low fog
EP0719552A3 (en) 1994-12-26 1997-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition containing a quinone derivative or the hydroquinone thereof for the treatment of dermatitis
HU226208B1 (en) 1994-12-28 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of nebivolol for producing anti-atherogenic pharmaceuticals
US5872108A (en) 1995-03-06 1999-02-16 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
US20030134028A1 (en) 1995-06-01 2003-07-17 Lipton, Division Of Conopco, Inc. Fat based food products
WO1997007109A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
PT842165E (pt) * 1996-03-25 2001-08-30 Alcon Laboratoires Inc Derivados de acido tiazolidina-4-carboxilico como agentes citoprotectores
CA2252519A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Keisuke Hirai Use of idebenone and analogues against beta amyloid induced cytotoxicity
FR2753098B1 (fr) 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
GB9702310D0 (en) 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention
GB9722361D0 (en) * 1997-10-24 1997-12-17 Pharma Nord Uk Ltd Pharmaceutical formulation for treating liver disorders
JP2001522880A (ja) 1997-11-17 2001-11-20 リポジェニックス・インコーポレイテッド トコトリエノールを用いて再狭窄を予防する方法
US6331532B1 (en) * 1998-11-25 2001-12-18 University Of Otago Mitochondrially targeted antioxidants
EP1051411B1 (en) 1998-01-29 2002-08-28 Eastman Chemical Company Methods for separating a tocol from a tocol-containing mixture
US6433199B1 (en) * 1998-05-22 2002-08-13 Shionogi Bioresearch Corporation Quinone derivatives
US5969133A (en) * 1998-05-22 1999-10-19 Shiongi Bioresearch Corp. Bioreductive cytotoxic agents
CA2339123A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia
US6472378B2 (en) * 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
IT1304406B1 (it) * 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
US6187811B1 (en) 1998-10-28 2001-02-13 Lipogenics, Inc. Methods for treating benign prostatic hyperplasia using tocotrienols
US6133322A (en) * 1998-10-29 2000-10-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload
MY125803A (en) 1998-11-06 2006-08-30 Fuji Chem Ind Co Ltd A tocotrienol-containing powder, a process for preparing it and a tablet comprising compressed said powder into a tablet form
WO2005019233A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
JP2000202297A (ja) 1999-01-20 2000-07-25 Chemiprokasei Kaisha Ltd 新規な酸化反応用触媒およびそれを用いたｐ―ベンゾキノン類の製造方法
KR100879559B1 (ko) 1999-02-23 2009-01-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6303801B1 (en) 1999-03-09 2001-10-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing alkyl-substituted hydroquinones
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) * 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6395915B1 (en) 1999-09-10 2002-05-28 Technikrom, Inc. Method for producing purified tocotrienols and tocopherols using liquid chromatography
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
MY127451A (en) 1999-11-04 2006-12-29 Malaysian Palm Oil Board A method of chromatographic isolation for vitamin e isomers
US6740338B1 (en) * 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US8753675B1 (en) 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
US6346544B2 (en) 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
WO2001092215A2 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Us Health Superoxide-generating diazeniumdiolates, compositions comprising same, and methods for using same
DE10034233A1 (de) 2000-07-14 2002-01-24 Basf Ag Tocotrienolchinon-Cyclisierungsprodukte
US6545184B1 (en) * 2000-08-15 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Practical, cost-effective synthesis of COQ10
US20030206972A1 (en) 2000-10-13 2003-11-06 Babish John G. Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
PL212952B1 (pl) 2000-10-26 2012-12-31 Fournier Lab Ireland Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca fenofibrat i koenzym Q₁₀ oraz jej zastosowanie
AUPR177300A0 (en) 2000-11-29 2000-12-21 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic methods
AU2002239748A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
US6838104B2 (en) 2000-12-20 2005-01-04 Archer Daniels Midland Company Process for the production of tocotrienols
US20040043013A1 (en) 2000-12-28 2004-03-04 Mccleary Edward Larry Metabolic uncoupling therapy
US6300377B1 (en) * 2001-02-22 2001-10-09 Raj K. Chopra Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities
US6764768B2 (en) * 2001-02-28 2004-07-20 Arch Development Corporation Controlled release composition
JP2002298952A (ja) 2001-03-29 2002-10-11 Tyco Electronics Amp Kk 電気コネクタ
US6964969B2 (en) * 2001-04-19 2005-11-15 Mccleary Edward Larry Composition and method for treating impaired or deteriorating neurological function
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
JP2003064017A (ja) 2001-06-12 2003-03-05 Hokko Chem Ind Co Ltd オキシスチレン誘導体の蒸留方法
US7172905B2 (en) * 2001-08-07 2007-02-06 The University Of Chicago Polypeptide immobilization
NZ513547A (en) 2001-08-13 2002-09-27 Antipodean Biotechnology Ltd Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone)
CA2456743A1 (en) 2001-08-21 2003-02-27 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol enriched compositions and amelioration of inflammatory symptoms
CA2357053A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-04 Unknown Effectiveness of a combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
JP2003137716A (ja) 2001-10-30 2003-05-14 Eau De Faveur:Kk 皮膚の外用剤
US20030144219A1 (en) 2001-11-15 2003-07-31 Phinney Stephen Dodge Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040152764A1 (en) 2001-12-14 2004-08-05 Miller Guy M. Compositions and methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
GB0204232D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 Isis Innovation Assay
AT414082B (de) 2002-05-03 2006-09-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von tocotrienol-angereicherten präparationen
US6953331B2 (en) * 2002-08-30 2005-10-11 Extreme Components L.P. Positioning device with bearing mechanism
AU2003287250B9 (en) 2002-10-30 2010-01-28 Ptc Therapeutics, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
EP1597276A4 (en) 2003-02-10 2006-11-29 Autogen Res Pty Ltd THERAPEUTIC MOLECULES
KR20060082791A (ko) 2003-06-25 2006-07-19 찰스 에르윈 코엔자임 ｑ10의 전달을 증가시키기 위한 화학적 배합물 및방법
JP2007501846A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション トコトリエノールの予防的使用および治療的使用
US7015243B2 (en) 2003-08-28 2006-03-21 Allergan, Inc. Cyclohexyl prostaglandin analogs as EP4-receptor agonists
WO2005032478A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Yasoo Health, Inc. Treatment for diabetic microvascular and macrovascular complications
WO2005035490A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Yasoo Health, Inc. PROCESS FOR SYNTHESIZING d-TOCOTRIENOLS
EP1718163A1 (en) 2004-02-23 2006-11-08 The Texas A&M University System Antioxidant compositions and methods of use thereof
US7022441B2 (en) * 2004-02-25 2006-04-04 Eastman Kodak Company Silver-free black-and-white thermographic materials containing a benzoquinone and methods of imaging
JPWO2005084660A1 (ja) 2004-03-05 2007-08-09 森重 文江 ミトコンドリア病予防と対策
JP5129563B2 (ja) 2004-03-18 2013-01-30 ラスク・インテレクチュアル・リザーブ・アクチェンゲゼルシャフト 視神経症に対する感受性を診断または予測するための方法
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
WO2005115478A2 (en) 2004-05-11 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for autism spectrum disorders
DE602004022523D1 (de) 2004-07-02 2009-09-24 Novagali Pharma Sa Verwendung von Emulsionen zur intra- und periocularen Injection
DE102004032837A1 (de) * 2004-07-02 2006-02-09 Beiersdorf Ag Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus einem oder mehreren Biochinonen und einem oder mehreren Isoflavonen zur Verbesserung der Hautkonturen
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
CA2599331A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Meiji Dairies Corporation Hydroquinone long-chain derivatives and/or phenoxy long-chain derivatives, and pharmaceuticals preparation comprising the same
ES2532997T3 (es) 2005-04-22 2015-04-06 Elizabeth Stuart Uso de tocotrienoles de vitamina E para la inhibición del patógeno intracelular obligado Chlamydia
MX359292B (es) 2005-06-01 2018-09-24 Bioelectron Tech Corp Sustancias terapeuticas activas redox para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras condiciones y modulacion de biomarcadores de energia.
CN101212905B (zh) 2005-06-30 2013-01-09 协和化学工业株式会社 包含含有银的铝硫酸盐氢氧化物粒子的抗菌剂及其用途
US7432305B2 (en) 2005-09-15 2008-10-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
BRPI0616041A2 (pt) 2005-09-16 2011-06-07 Allergan Inc composições e métodos para o transporte intra-ocular de agentes terapêuticos
WO2007102861A2 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
US20070208086A1 (en) 2006-02-15 2007-09-06 The Regents Of The University Of California Ubiquinone analogs and methods of use
CA2635280C (en) 2006-02-22 2017-12-12 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EP2000456A2 (en) 2006-03-30 2008-12-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Material for organic electroluminescent device and organic electroluminescent device using the same
CN101610782A (zh) 2007-01-10 2009-12-23 爱迪生药物公司 使用具有***或血小板生成素活性的化合物治疗呼吸链紊乱
WO2008157747A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 The Jackson Laboratory Use of inhibition of exonuclease 1 in methods for therapy and diagnostic of neurodegenerative diseases, eye diseases, and mitochondrial disorders
CN101827523A (zh) 2007-08-16 2010-09-08 马库赛特公司 用于治疗眼部疾病或病症的制剂
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
PL2220030T3 (pl) 2007-11-06 2016-07-29 Bioelectron Tech Corp Pochodne 4-(p-chinonylo)-2-hydroksybutanamidu do leczenia chorób mitochondrialnych
MX2010007443A (es) 2008-01-07 2010-08-16 Centocor Ortho Biotech Inc Metodo para tratar anemias de respuesta baja a eritropoyetina.
WO2009089224A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
JP2011513420A (ja) 2008-03-05 2011-04-28 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置
EP2262508B1 (en) 2008-03-05 2018-10-03 BioElectron Technology Corporation SUBSTITUTED-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
US20110142834A1 (en) 2008-05-15 2011-06-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments using compounds having erythropoietin activity
WO2009143268A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic
WO2009158348A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US20100010100A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Hinman Andrew W Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
WO2010014361A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti- inflammatory and skin even-toning properties
WO2010014758A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress
LT3827815T (lt) 2008-09-10 2023-10-10 Ptc Therapeutics, Inc. Psichologinių raidos sutrikimų gydymas oksidacijos redukcijos atžvilgiu aktyviais vaistais
BRPI0920326A2 (pt) 2008-10-09 2016-02-23 Ramscor Inc composição e método para tratamento da síndrome do olho ressecado
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
PT2963006T (pt) 2008-10-28 2018-12-14 Bioelectron Tech Corp Composição contendo alfa-tocotrienol quinona e seus intermediários
WO2010126910A1 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Topical, periocular, or intraocular use of tocotrienols for the treatment of ophthalmic diseases
US20100273892A1 (en) 2009-04-28 2010-10-28 Miller Guy M Formulations of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
MX336800B (es) 2009-04-28 2016-02-02 Edison Pharmaceuticals Inc Tratamiento de neuropatia optica hereditaria de leber y atrofia optica dominante con tocotrienol quinonas.
US20120122969A1 (en) 2009-06-25 2012-05-17 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with tocotrienols or tocotrienol enriched extracts
DK2470168T3 (en) 2009-08-26 2018-05-07 Bioelectron Tech Corp PROCEDURES FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CEREBRAL ISCAM
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
US20110172312A1 (en) 2009-12-31 2011-07-14 Miller Guy M Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
EP2555765A4 (en) 2010-04-06 2013-08-14 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF ATAXIE TÉLANGIECTASIE
JP5902673B2 (ja) 2010-04-27 2016-04-13 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼疾患の処置のためのキノンの製剤
WO2012009271A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
US20140031432A1 (en) 2010-08-06 2014-01-30 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
EP2600857A4 (en) 2010-08-06 2014-06-11 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES
WO2012068552A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
EP2720689A4 (en) 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
JP6728520B2 (ja) 2011-07-06 2020-07-22 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のトコトリエノールキノンによる処置
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
EP2734512B1 (en) 2011-07-19 2019-11-20 Bioelectron Technology Corporation Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
CA2883879A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals
US20140275045A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
EP2970158B1 (en) 2013-03-15 2019-02-20 BioElectron Technology Corporation Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2912871A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2971252A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Bioelectron Technology Corporation Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US20190241497A1 (en) 2016-10-28 2019-08-08 Andrew W. Hinman Methods for analyzing p-hydroquinone levels and ratios
WO2018093957A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Bioelectron Technology Corporation 2-substituted amino-naphth[1,2-d]imidazol-5-one compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof cross reference to related applications

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INFANTE J. P.: "A function for the vitamin E metabolite alpha-tocopherol quinone as an essential enzyme cofactor for the mitochondrial fatty acid desaturases", FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 446, no. 1, 5 March 1999 (1999-03-05), pages 1-5, XP004259307, ISSN: 0014-5793, abstract *
INFANTE J.P. A function for the vitamin E metabolite α-tocopherol quinone as an essential enzyme cofactor for the mitochondrial fatty acid desaturases//FEBS Letters, 1999-V.446. Ôäû1, s. 1, levaya kolonka, 1 abzats, s. 3, fig. 1, referat *
JAUSLIN MATTHIAS L. ET AL.: "Mitochondria-targeted antioxidants protect Friedreich Ataxia fibroblasts from endogenous oxidative stress more effectively than untargeted antioxidants", THE FASEB JOURNAL: OFFICIAL PUBLICATION OF THE FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY. OST 2003, vol. 17, no. 13, October 2003 (2003-10), pages 1972-1974, XP002409006, ISSN: 1530-6860, abstract *
STANIEK ET AL.: "The protection of bioenergetic functions in mitochondria by new synthetic chromanols", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 70, no. 9, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 1361-1370, XP005092614, ISSN: 0006-2952, abstract *
TIMOCHKO M.F. i dr. Metabolichni aspekti formuvaniya kisnevogo gomeostazu v ekstremal'nikh stanakh, L'vov, 1998, on-layn [naydeno v Internet na http://posrednik.ru/tren/tim_sv.htm) 05.06.2008], s. 7, 5 abz. *
VATASSERY G. T. ET AL.: "Iron uncouples oxidative phosphorylation in brain mitochondria isolated from vitamin E-deficient rats", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA. MOLECULAR BASIS OF DISEASE, AMSTERDAM, NL, vol. 1688, no. 3, 5 April 2004 (2004-04-05), pages 265-273, XP004501077, ISSN: 0925-4439, the whole document *
ZWAIYED F. R. ET AL.: "Vitamin E and its derivative antihypoxic effectivity in rats under modeling of hypoxic conditions of different origin", UKRAINSKII BIOKHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 75, no. 2, 2003, pages 67-71, XP009074875, ISSN: 0201-8470, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
SI1888059T1 (sl) 2015-05-29
ES2619303T3 (es) 2017-06-26
US20220055975A1 (en) 2022-02-24
PL1888059T3 (pl) 2015-06-30
ES2714900T3 (es) 2019-05-30
CA2996149A1 (en) 2006-12-07
JP2012250997A (ja) 2012-12-20
EP1888059B1 (en) 2014-12-17
ES2532912T3 (es) 2015-04-01
JP2016029112A (ja) 2016-03-03
PT2471530T (pt) 2017-04-19
EP2564843A1 (en) 2013-03-06
US20060281809A1 (en) 2006-12-14
PL2564843T3 (pl) 2019-06-28
US11021424B2 (en) 2021-06-01
EP2564842A1 (en) 2013-03-06
EA201101668A1 (ru) 2012-05-30
EP1888059A2 (en) 2008-02-20
EP2471530B1 (en) 2017-01-11
MX2007015006A (es) 2008-03-18
JP5631428B2 (ja) 2014-11-26
DK2471530T3 (en) 2017-04-10
HUE033304T2 (en) 2017-11-28
MX359292B (es) 2018-09-24
JP2008542389A (ja) 2008-11-27
JP2013091672A (ja) 2013-05-16
JP2014169334A (ja) 2014-09-18
JP2018002736A (ja) 2018-01-11
DK1888059T3 (en) 2015-03-30
HK1108651A1 (en) 2008-05-16
EP2564843B1 (en) 2018-12-26
CA2610152C (en) 2018-04-10
CA2610152A1 (en) 2006-12-07
EA035619B1 (ru) 2020-07-16
PT1888059E (pt) 2015-03-31
WO2006130775A3 (en) 2007-05-10
MX2010011492A (es) 2010-11-24
PL2471530T3 (pl) 2017-07-31
DK2564843T3 (en) 2019-03-11
US9447006B2 (en) 2016-09-20
EA200702622A1 (ru) 2008-06-30
WO2006130775A2 (en) 2006-12-07
US20100222436A1 (en) 2010-09-02
EP2471530A1 (en) 2012-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016226B1 (ru) Редокс-активные терапевтические соединения для лечения митохондриальных заболеваний
US7432305B2 (en) Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
JP5917458B2 (ja) ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
EP2617418A1 (en) Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU