EA016160B1 - Производные 6-(пирролопиридинил)пиримидин-2-иламина и их применение для лечения злокачественного новообразования - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами пролиферации клеток / жизнеспособности клеток и могут применяться для лечения опухолей.

Description

Не! представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил или 2,3-дигидроиндолил, пиразолил, пиридил, фурил или изооксазолил, каждый из которых незамещен или одно- или двух- или тризамещен А, СОЫ(К⁵)2) Ы(К⁵)2 или Г и/или =О, п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически пригодным солям.

Задачей изобретения является выявление новых соединений, которые имеют ценные свойства, в особенности тех, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли и/или сольваты обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.

В частности, они проявляют ингибирующее действие на пролиферацию клеток/жизнеспособность клеток в качестве антагонистов или агонистов. Следовательно, соединения в соответствии с изобретением могут применяться для борьбы и/или лечения опухолей, роста опухолей и/или метастазирования опухолей.

Антипролиферативное действие можно тестировать в исследовании пролиферации /исследовании жизнеспособности.

Другие производные 4-(пирролопиридинил)пиримидинил-2-амина описаны, например, Р.М. Бгезпейа и др. в Тейайейгоп 57 (2001) 2355-2363.

Другие производные 4-(пирролопиридинил)пиримидинил-2-амина также описаны А. Кагроу в его диссертации, Ишуегзйу о£ НеМе1Ьег§, апрель 2005 г.

Другие производные аминопиридина, которые несут 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ильный радикал, описаны в ШО 2004/089913 для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Следовательно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемую соль вводят для лечения злокачественного новообразования, включая солидные карциномы, такие как, например, карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидных заболеваний (например, миелоидного лейкоза) или аденом (например, ворсинчатой аденомы ободочной кишки). Кроме того, опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, гортани и легких, включая аденокарциному легких и мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы и/или молочной железы.

Кроме того, соединения пригодны для лечения иммунодефицита, индуцированного ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита типа 1).

Как ракоподобные гиперпролиферативные заболевания рассматриваются рак головного мозга, рак легких, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак женских половых органов, рак щитовидной железы, лимфомы, хронический лейкоз и острый лейкоз. В частности, рост ракоподобных клеток представляет собой заболевание, которое является мишенью настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных

- 1 016160 средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к способу лечения указанных заболеваний, включающих введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.

Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани, и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин лечение применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например, для предотвращения роста опухолей. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νίΐτο. В общем случае культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать пролиферацию, жизнеспособность клеток или миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки.

Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет определяться нежелательных клеток.

Существует много заболеваний, связанных с нарушением регуляции пролиферацией клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, представляющие интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие. Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения различных состояний, в которых присутствует пролиферация и/или миграция гладкомышечных клеток и/или воспалительных клеток в интимальный слой сосудов, что приводит к ограничению кровотока через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзионных поражений. Окклюзионные заболевания трансплантированных сосудов, который представляют интерес, включают атеросклероз, заболевание коронарных сосудов после трансплантации, стеноз венозного трансплантата, перианастомотический простетический рестеноз, рестеноз после ангиопластики или установления стента, и др.

Соединения формулы I, также действуют в качестве регуляторов, модуляторов или ингибиторов протеинкиназ, в особенности киназы типа серин/треонин, которые включают, в частности, фосфоинозитид-зависимую киназу (ΡΌΚ). Соединения в соответствии с изобретением проявляют определенное действие при ингибировании серин/треонин киназы ΡΌΚ1.

ΡΌΚ1 фосфорилирует и активирует подгруппу протеинкиназ семейства АСС, включающего РКВ, 8ΟΚ, 86Κ и РКС изоформы. Эти киназы задействованы в ΡΙ3Κ путь передачи сигналов и регуляцию основных клеточных функций, таких как выживание, рост и дифференциация. Следовательно, ΡΌΚ1 является важным регулятором различных метаболических, пролиферативных и поддерживающих жизнь эффектов.

Заболевания, вызываемые протеинкиназами, характеризуются аномальной активностью или гиперактивностью таких протеинкиназ. Аномальная активность относится к любому из явлений: (1) экспрессии в клетках, в которых обычно не экспрессируются такие протеинкиназы; (2) повышенной экспрессии киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование; (3) повышенной активности киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование, и/или к гиперактивности соответствующих протеинкиназ. Гиперактивность относится либо к амплификации гена, кодирующего определенную протеинкиназу, либо к генерации уровня активности, который может коррелировать с клеточных пролиферативным заболевание (то есть тяжесть одного или более симптомов клеточного пролиферативного заболевания повышается при повышения уровня киназы) на биодоступность протеинкиназы также может оказывать

- 2 016160 влияние наличие или отсутствие набора связывающих белков этой киназы.

Наиболее важные типы злокачественных новообразований, которые можно лечить с помощью соединения в соответствии с изобретением, включают рак ободочной и прямой кишки, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, множественную миелому, а также почечноклеточный рак и рак эндометрия, в частности также типы злокачественного новообразования, в которых ΡΤΕΝ мутирован, в частности рак молочной железы, рак предстательной железы и глиобластому.

Дополнительно, соединения в соответствии с изобретением могут использоваться для получения аддитивных или синергетических эффектов при определенных существующих химиотерапиях и лучевых терапиях злокачественных новообразований и/или для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапии и лучевых терапий злокачественных новообразований.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), сольватам, энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Термин сольваты соединений подразумевает аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Под термином фармацевтически пригодные производные понимают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.

Под термином производные пролекарств понимают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро высвобождаются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Сюда также включены производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιηΐ. I. РИагт. 115, 61-67 (1995).

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:

улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пп.1-13 и их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который характеризуется тем, что

а) соединение формулы II

к¹ в которой К¹ представляет собой индол-защитную группу, К², К³ и К⁴ имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с гуанидином, и индолзащитную группу одновременно или впоследствии отщепляют, или

б) радикал К² в соединении формулы I превращают в другой К² путем

ΐ) отщепления аминозащитной группы,

и) расщепления имида с получением амина, ϊϊϊ) осуществления алкилирования, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Выше и ниже, радикалы К¹, К², К³ и К⁴ имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.

А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-,

2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4

- 3 016160 метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил,

1- этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил. А наиболее предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. Одна или две СН₂ группы в А также могут быть заменены атомами О или 8 и/или -СН=СН- группами. Следовательно, А также представляет собой, например, 2-метоксиэтил.

Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Аг представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или ппропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или птрифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-метилсульфонилфенил, о-, м- или пнитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-метиламинофенил, о-, м- или п-диметиламинофенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-метиламиносульфонилфенил, о-, м- или паминокарбонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или пэтоксикарбонилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-цианофенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5диметил-4-хлорфенил.

Аг чрезвычайно предпочтительно представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двухили тризамещен А, ΝΟ₂, Ν(Κ⁵)₂, ΟΝ и/или СООК⁵.

Независимо от дальнейших замещений Не! представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,

2- , 4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-,

3- , 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,

4- , 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6-или 7-бензизотиазолил, 4-,

5- , 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

Таким образом, незамещенный Не! также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4-или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3-или -4-пиридил, 1,2,3,4тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3-или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Не! может представлять собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидро-имидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидро-пиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидро-пиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4тетрагидро-изохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидроиндолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, тиазолидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил или 1,3бензодиоксолил, каждый из которых незамещен или одно- или двух- или тризамещен А, На1, ΟΟΝ(Γ⁵)2. Ν(Κ⁵)2 и/или =О.

Не! наиболее предпочтительно представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пипериди- 4 016160 нил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3дигидроизоиндолил или 2,3-дигидроиндолил, пиразолил, пиридил, фурил или изооксазолил, каждый из которых незамещен или одно- или двух- или тризамещен А, С0Н(К⁵)2, Ν(Κ⁵)2 или Р и/или =0.

К¹ предпочтительно представляет собой Н или -[С(К⁵)₂]_пАг.

К² представляет собой А, -[С(К⁶)2]пАг, -[С(К⁶)2]_пНе!, -[С(К⁵)2]п циклоалкил, -[С(К⁵)2]_п0К⁵, -|С(КА|..У(КМии -[С(К⁵)2]пС00К⁵, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, бензил, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или пэтилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-бутилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, 4-пропилциклогексил, метоксиметил, гидроксиметил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илметил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илэтил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илпропил, 1,3диоксоизоиндол-2-илбутил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, диметиламинометил, диметиламинопропил, пирролидин-1-илпропил, пиперидин-4-илметил, 1-метилпиперидн-4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-метилпиперидин-4-илметил, пирролидин-2-илэтил или 3-морфолин-4-илпропил,

3- пиперазин-1-илпропил, аминофенил, 3-карбоксипропил, нитрофенил, 4-гидроксибутил, 3- гидроксипропил, гидроксиметил, 2-карбоксиэтил или 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил.

К³ предпочтительно представляет собой Н, Вг, С1, СН Аг или Не!;

К⁴ предпочтительно представляет собой Н или А;

К⁵ предпочтительно представляет собой Н или А;

На1 предпочтительно представляет собой Р, С1 или Вг, но также и I, особенно предпочтительно Р или С1.

Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть являются независимыми друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центром и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерны формах. Формула I охватывает все эти формы.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами I; - II, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значении, приведенных для формулы I, но в которых в I; К¹ представляет собой Н или -[С(К⁵)₂]_пАг;

в к К² представляет собой метил, этил, пропил, бутил, бензил, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-бутилфенил, о-, мили п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, 4-пропилциклогексил, метоксиметил, гидроксиметил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илметил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илэтил, 1,3-диоксоизоиндол-2илпропил, 1,3-диоксоизоиндол-2-илбутил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, диметиламинометил, диметиламинопропил, пирролидин-1-илпропил, пиперидин-4-илметил, 1-метилпиперидн-

4- илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-метилпиперидин-4-ил метил, пирролидин-2-илэтил или 3- морфолин-4-илпропил, 3-пиперазин-1-илпропил, аминофенил, 3-карбоксипропил, нитрофенил, 4гидроксибутил, 3-гидроксипропил, гидроксиметил, 2-карбоксиэтил или 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил;

в к К³ представляет собой Н, Вг, С1, СН, Аг или Не!;

в к К⁴ представляет собой Н или А;

в к К⁵ представляет собой Н или А;

в II А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, в котором одна или две СН₂ группы могут быть заменены кислородом и/или дополнительно 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р;

в к А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна или две СН₂ группы могут быть заменены кислородом и/или 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р;

в Ш Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух- или тризамещен А, Ν0₂, Ν(Κ)₂, СН и/или С00К⁵;

в Д Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 атома N и/или О, который незамещен или одно- или двух- или тризамещен А, ОН, ОА, На1, С0Н(К⁵)2, Н(К⁵)2 и/или =0 (карбонильным кислородом);

в Щ Не! представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидроиндолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, тиазолидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил,

- 5 016160 индазолил, хинолил или 1,3-бензодиоксолил, каждый из которых незамещен или одно- или двухили тризамещен А, ОН, ОА, На1, ΟΟΝ(Κ⁵)2, Ν(Κ⁵)2 и/или =0;

в 1к Не! представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил или 2,3-дигидроиндол ил, пиразолил, пиридил, фурил или изоксазол, каждый из которых незамещен или одно-, двух- или тризамещен Α, 0ΟΝ(Κ⁵)2, Ν(Κ⁵)2 или Р и/или =0;

в II К¹ представляет собой Н или -[С(К⁵)₂]_пАг,

К² представляет собой А, -[С(К⁵)2]пАг, -[С(К⁵)2]_пНе!,

-[С(К⁵)2]п циклоалкил, -[С(К⁵Ь]п0К⁵, -|С(К>|..\(КА или

-[С(К⁵)2]пС00К⁵ -[С(К⁵)2]пС00К⁵,

К³ представляет собой Н, Вг, С1, С^ Аг или Не!,

К⁴ представляет собой Н или А,

К⁵ представляет собой Н или А,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна или две СН₂ группы могут быть заменены кислородом и/или 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р, Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух- или тризамещен Α, Ν0₂, Ν(Κ⁵)₂, СN и/или С00К⁵,

Не! представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил или 2,3-дигидроиндолил, пиразолил, пиридил, фурил или изоксазол, каждый из которых незамещен или одно-или двух- или тризамещен А, ο0ν(Β⁵)2. Ν(Κ⁵)2 или Р и/или =0, п представляет собой 0,1,2,3 или 4;

и их фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег ве, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-ГСеу1, Ме!Иобеп бет отдашвейеп СИепие [Методы органической химии], ОеотдТЫеше-Ует1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег ве, но о которых здесь подробно не упоминается.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II и с солью гуанидина, такой как, например, карбонат гуанидиния.

Соединения формулы II, как правило, известны. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег ве.

Реакцию осуществляют в инертном растворителе и обычно осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ОГРЕА, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Прибавление гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, также может являться благоприятным.

В зависимости от применяемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале от приблизительно -15 до 150°, обычно от 40 до 130°, особенно предпочтительно от 60 до 110°С.

Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие кактрихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Особенно предпочтительными являются гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый эфир, ТГФ, дихлорметан и/или ДМФА.

Предпочтительными индолзащитными группами являются, например, сульфонилзащитные группы, такие кактозил или мезил, кроме того, такие защитные группы, как, например, ВОС.

Расщепление простого эфира могут осуществлять с помощью методов, которые известны специа

- 6 016160 листу в данной области техники. Стандартным способом расщепления простого эфира, например, простого метилового эфира, является применение трибромида бора. Гидрогенолитически удаляемые группы, например, расщепление простого бензилового эфира, могут быть отщеплены, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, благоприятно на подложке, такой как уголь). Подходящими растворителями для этого являются растворители, указанные выше, в особенности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз обычно осуществляют при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100° и давлении от приблизительно 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 110 бар.

Сложные эфиры могут быть омылены, например, используя уксусную кислоту или используя ΝαΟΗ или КОН в воде, воде/ТГФ или воде/диоксане, при температуре в интервале от 0 до 100°.

Алкилирования на азоте осуществляют в стандартных условиях, которые известны специалисту в данной области техники.

Соединения формулы I также могут быть получены их выделением в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или больше свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом азота, например те, которые соответствуют формуле I, но несут ΝΗΚ' группу (в которой К.' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или СВ2) вместо ΝΗ₂ группы.

Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле I, но содержат К''О-фенильную группу (в которой К представляет собой гидроксил-защитную группу) вместо гидроксифенильной группы.

Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.

Выражение амино-защитная группа в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Выражение ацильная группа следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил, толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС, 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как СВ2 (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, ЕМОС; арилсульфонил, такой как М1г, РЫ, Рте. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и М1г, кроме того, СВ2, Етос, бензил и ацетил.

Выражение гидроксилзащитная группа также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, особенности 110, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, в числе других, третбутоксикарбонил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и третбутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров (например, А8р(ОВи1)).

Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо.

- 7 016160

Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).

ВОС, ОВи1, РЫ, Рте и М1г группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. НС1 в диоксане при 15-30°, РМОС группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.

Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, ί'ΒΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100° и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз СВΖ группы происходит успешно, например, на 5 -10 % Рб/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Рб/С в метаноле/ДМФА при 20-30°.

Фармацевтические соли и другие формы

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, ди гидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэти

- 8 016160 ламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Б-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С₁-С₄-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С^Сд-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С₁₀-С₁₈-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С₁-С₄-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Б-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указа

- 9 016160 но выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы: растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы.

Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высоко дисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, арома

- 10 016160 тические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Рйаттасеийса1 Кекеатсй, 3(6), 318(1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

- 11 016160

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например, рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег §е. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:

(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.

Применение

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения и борьбы со злокачественными заболеваниями.

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого рака кишечника. Дальнейшей группой предпочтительных форм злокачественного новообразования являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легких, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы.

Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения и/или контроля заболевания, индуцированного опухолью, у млекопитающего, где для этого способа терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области без чрезмерных усилий.

Особенно предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.

Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого.

Солидную опухоль более предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы.

Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения патологий костей, где патологию костей выбирают из группы остеосаркомы, остеоартрита и ра

- 12 016160 хита.

Соединения формулы I также могут вводиться одновременно с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбирают из их особенно пригодных для состояния, подвергаемого лечению. Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для комбинирования с известными противораковыми средствами. Эти известные противораковые средства включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению особенно пригодны для одновременного применения с лучевой терапией. Выражение модуляторы эстрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваясь только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ЬУ 117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил)-1 -оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил]2Н-1 -бензопиран-3 -ил] фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.

Выражение модуляторы андрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.

Выражение модуляторы ретиноидного рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9цис-ретиноевая кислота, α-дифторметилорнитин, 1ЬХ23-7553, транс-Ы-(4'-гидроксифенил)-ретинамид и Ν-4-карбоксифенилретинамид. Выражение цитотоксические агенты относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротрубулина и ингибиторы топоизомеразы. Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваясь только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, СРХ100, (транс,транс,транс)бис-му-(гексан-1,6-диамин)му-[диаминплатина(11)]бис [диамин(хлор)платина(11)] тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. νΟ 00/50032). Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, КРК109881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-№(3-фтор-4-метоксифенил) бензолсульфонамид, ангидровинбластин, ^№диметил-Ь-валил-Ь-валил-№метил-Ь-валил-Ь-пролил-Ь-пролин-третбутиламид, ТИХ258 и ВМ8188797. Ингибиторами топоизомеразы являются, например, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-эксобензилиденчартреузин, 9-метокси-№№ диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[Фе]пирано[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(№изопропиламино)этил]-(20§)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΙ1100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, СЬ331, №[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,

8аа,9Ь)-9-[2-[№[2-(диметиламино)этил]-Н-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6, 8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-Ф)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси8-метоксибензо[с]фенантридиниум, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-Фе] акридин-6он, №[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, Ν-(2(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено [2,1-с]хинолин-7-он и димесна.

Антипролиферативные агенты включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как С3139, ΟΌΝ698, ΚνΑδΚΚΑδ, ΟΕΜ231 и ΙΝΧ3001 и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрия гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофу- 13 016160 рин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен2'-деоксицитидин, Ы-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-М'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, Ν6-[4деокси-4-[М2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Ь-глицеро-В-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь]1,4-тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Е-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло (7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-№-палмитоил-1-В-О-арабинофуранозил цитозин и 3-аминопиридин-2карбоксальдегид тиосемикарбазон. Антипролиферативные агенты также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для ингибиторов ангиогенеза, такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например, патент США № 6069134).

Оценка действия фармакологических ингибиторов на пролиферацию/жизнеспособность опухолевых клеток в условиях ΐη νΐίΐΌ

1.0. Первоисточник.

В описании настоящего опыта, описано ингибирование активными компонентами пролиферации опухолевых клеток / жизнеспособности опухолевых клеток.

Клетки высевали при подходящей плотности клеток в микротитровальные планшеты (96-луночный формат) и добавляли тестируемые вещества в виде серийных концентраций. После культивирования в течение четырех последующих дней, пролиферация опухолевых клеток/ жизнеспособность опухолевых клеток может быть определена с помощью тест-системы А1атаг В1ие.

2.0. Экспериментальная методика.

2.1. Культура клеток.

Например, коммерчески доступные линии клеток рака толстой кишки, линии клеток яичника, линии клеток предстательной железы или линии клеток опухолевой железы, и др.

Клетки культивировали в среде. При интервалах несколько дней, клетки отсоединяли от чашек для культивирования с помощью раствора трипсина и высевали при подходящем разведении в свежую среду. Клетки культивировали при 37° и 10% СО₂.

2.2. Высевание клеток.

Определенное количество клеток (например, 2000 клеток) на культуру /лунку в объеме 180 мкл культуральной среды высевали в микротитровальные планшеты (культуральные планшеты на 96 лунок), используя многоканальную пипетку. После этого клетки инкубировали в СО₂ термостате (37°С и 10% СО₂).

2.3. Добавление тестируемых веществ.

Тестируемые вещества растворяли, например, в ДМСО и после этого использовали в соответствующей концентрации (если это является желательным, в серийных разведениях) в среде для культивирования клеток. Стадии разведения могут адаптироваться в зависимости от эффективности активных компонентов и желательного диапазона концентрации. К тестируемым веществам добавляли среду для культивирования клеток в соответствующих концентрациях. Добавление тестируемых веществ к клеткам можно осуществлять в день высевания клеток. Для этого, в каждом случае 20 мкл раствора вещества из планшета с предварительным разведением добавляли к культурам /лункам. Клетки культивировали дополнительно в течение 4 дней при 37°С и 10% СО₂.

2.4. Измерение цветной реакции.

В каждом случае добавляли 20 мкл реагента А1атаг В1ие на лунку, и микротитровальные планшеты инкубировали, например, дополнительно в течение семи часов в СО₂ термостате (при 37°С и 10% СО₂). Планшеты анализировали на планшет-ридере с флуоресцентным фильтром при длине волны 540 нм. Планшеты можно осторожно встряхивать непосредственно перед измерением.

3. Оценка.

Значение абсорбции контрольной среды (без использования клеток и тестируемых веществ) вычитали из всех других значений абсорбции. Контроли (клетки без тестируемого вещества) устанавливали равными 100%, и все другие значения абсорбции представляли относительно этих значений (например, в % от контроля).

Расчет:

100* (значение с клетками и тестируемым веществом - значение контрольной среды) (значение с клетками - значение контрольной среды).

Значения 1С₅₀ (50% ингибирование) определяли с помощью статистических программ, таких как, например, К.81. 1С₅₀ данные для соединений в соответствии с изобретением представлены в таблице 1.

4.0. Тестирование ингибирования ΡΌΚ1.

Экспериментальные партии анализировали с помощью флэш-планшетной системы для микротитровального планшета на 384 лунки. В каждом случае, ΡΌΚ1 образец Ηίδ₆-ΡΌΚ1(Δ1-50)( 3,4 нМ), ΡΌΚ1

- 14 016160 субстрат биотин -6Α-6Α-ΚΤΡ^ΤΡΕΥΕΑΡΕνΚΚΕΡΚΙΕ8ΕΕΕρΕΜΡΚΏΡΏΥΙΑΏ^ (400 нМ), 4 мкМ АТР (с 0,2 мкКи ³³Р-АТР/лунку) и тестируемое вещество в 50 мкл общепринятого экспериментального раствора на лунку инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Тестируемые вещества использовали в соответствующих концентрациях (если это является желательным, в серийных разведениях). В контроле отсутствовало тестируемое вещество. Реакцию останавливали с помощью стандартных методов и промывали. Активность киназы измеряли согласно инкорпорированной радиоактивности в топ-подсчете. Для определения неспецифической киназной реакции (холостое значение), экспериментальные партии анализировали в присутствии 100 нМ стауроспорина.

5.0. Оценка.

Радиоактивность (распады в минуту) холостого значения (без применения тестируемого вещества в присутствии стауроспорина) вычитали из всех других значений радиоактивности. Контроли (киназная активность без тестируемого вещества) устанавливали равными 100% и все другие значения радиоактивности (после вычитания холостого значения) представляли относительно этих значений (например, в % контроля).

Расчет:

100* (значение киназной активности с тестируемым веществом - холостое значение) (значение контроль - холостое значение) = % контроля

1С₅₀ значения (50% ингибирование) определяли с помощью статистических программ, таких как, например, К81, 1С₅₀ данные соединений в соответствии с изобретением представлены в табл. 1.

Материал	№ заказа	Производитель
Микротитровальные планшеты для культивирования клеток (планшет ΝιιηοΙοη Зийасе на 96 лунок)	1670081Чипс
ϋΜΕΜ	Р04-03550	Рап ΒίοίβοΙη
РВ8 (10х) Дульбекко	14200-067	С№со
планшеты на 96 лунок (полипропилен)	267334	Νιιηο
А1атагВ1ие™	ВиЕ012В	8его1ес
ЕС8	1302	Рап Вю1ес11 СтЬН
Трипсин/ΕϋΤΑ раствор 10х	12153	ΒϊοοΙίγοπί АС
75см2 культуральные сосуды	353136	Βϋ Еа1соп
А2780	93112519	ЕСАСС
Со1о205	СС1.222	АТСС
МСЕ7	НТВ22	АТСС
РСЗ	СВЫ435	АТСС
Флэш-планшеты на 384 лунки	8МР410А001РК	Регк1п Е1тег

ΑΡΟ-Μ8 (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)⁺. ВЭЖХ градиентная система.

Колонка:

Сй^οтο1^ΐйΡе^ίο^таηсе ΚΡ-18ο (Мегск ΚСаΑ, № кат. 1.02129.0001).

Элюенты:

Элюент А: 0,1 М водный ΝαΗ₂ΡΟ₄.

Элюент В: ацетонитрил + 10% вода.

Скорость потока: 4 мл/мин.

Градиент:

мин 1% В.

мин 1% В.

мин 99% В.

мин 99% В.

Пример 1. Приготовление 4-бутил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламина (А1) осуществляли аналогично следующей схеме

- 15 016160

1.1. 526 мг (0,75 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 57,2 мг (0,30 ммоль) йодида меди (I) добавляли к раствору 5,16 г (15,0 ммоль) трет-бутил 3-йодпирроло[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилата в 100 мл тетрагидрофурана. Через этот раствор пропускали угарный газ в автоклаве. После этого добавляли 1,85 г (22,5 ммоль) 1-гексина и 1,52 г (15 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в автоклаве в течение 48 ч под давлением 1 атм угарного газа. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/этилацетатом в качестве элюента: трет-бутил 3-гепт-2иноилпирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла; ЕМ 327.

1.2. 278 мг (2,0 ммоль) карбоната натрия добавляли к раствору 314 мг (0,96 ммоль) трет-бутил 3гепт-2-иноилпирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилата и 130 мг (0,72 ммоль) карбоната гуанидина в 2 мл простого этиленгликоль-монометилового эфира и смесь нагревали при кипении в течение 24 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, упаривали и остаток хроматографировали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 4-бутил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин (А1) в виде бесцветного твердого вещества; ЕМ 269;

¹Н ЯМР (ДМСО-06) δ [част. на млн] 0,92 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 1,35 (секстет, I = 7,3 Гц, 2Н), 1,66 (квинтет, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,49 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 6,35 (§, 2Н), 6,97 (§, 1Н), 7,17 (άά, 11 = 8,0 Гц, 12 = 4,5 Гц, 1Н), 8,27 (άά, 11 = 4,5 Гц, 12 = 1 Гц, 1Н), 8,30 (ά, I = 3 Гц, 1Н), 8,90 (άά, 11 = 4,5 Гц, 12 = 8 Гц, 12= 1 Гц, 1Н), 12,1 (Ь§, 1Н).

Следующие соединения получали аналогично. ________ № соединения

Название и/или структура

Ά2 •АЗ

4-Фенил-6-(1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин 4-Пропил-6-(1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин 4-Метоксиметил-6-(1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин а:

^Ν I?

7/1

Ά26

3-[2-Амино-6-(1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]пропан-1-ол

ΗζΝ \—N ТГ

Ν / ⁴--\

ОН

Аналитические данные Ε8Ι288

Ε3Ι 254

Ε8Ι270

- 16 016160

№	Название и/или структура	Аналитические
соединения		данные
А27	4-Метоксиметил-6-(1 Н-	Ε8Ι 256
	пирроло[2,3-Ь]пиридин-3“ ил)пиримидин-2-иламин Η2Ν ν-Ν 1/
А28	3-[2-Амино-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]пропионовая кислота М Μ /?° Ν / 4--\ ОН	Ε8Ι 284
А29	4-[2-Амино-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]бутан-1-ол ΗζΝ Ν·^7 '-\^ΟΗ	ΕβΙ284
	ίΝ^ΝΗ
'•АЗО”	4-[2-Амино-6-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]масляная кислота Η^Ν	Ε8Ι 298
	[ΡΤΛ ΟΗ
	I

Пример 2. Приготовление 4-этил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламина (А5) осуществляли аналогично следующей схеме

2.1 5,6 г (42,0 ммоль) трихлорида алюминия добавляли к раствору 1,0 г (8,47 ммоль) пирроло[2,3-Ь] пиридина в 100 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к реакционному раствору медленно по каплям добавляли 52 мл (0,2 М, 10,09 ммоль) пент-2-иноил хлорида, растворенного в дихлорметане. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия до нейтрального состояния и осадок соли алюминия отфильтровывали с отсасыванием. Водную фазу отделяли и два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния и упаривали. Остаток применяли на следующей реакции без дополнительной очистки. Получали 1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пент-2-ин-1-он (чистота 74%) в виде бесцветного масла; Ε8Ι 199.

- 17 016160

2.2 2,1 г (15,12 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 600 мг (3,03 ммоль) (1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пент-2-ин-1-она и 660 мг (3,66 ммоль) карбоната гуанидина в 10 мл простого этиленгликоль-монометилового эфира и смесь нагревали при кипении в течение 4 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, упаривали и остаток хроматографировали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 4-этил-6-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин (А5) в виде бесцветного твердого вещества; Ε8Ι 240;

¹Н ЯМР (ДМСО-06) δ [част. на млн] 1,22 (ΐ, I = 7,56 Гц, 3Н), 2,50 (άς, 11 = 4,0 Гц, 1₂ = 1 Гц, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,17 (άά, 11 = 8,14 Гц, 1₂ = 4,68 Гц, 1Н), 8,27 (άά, 11 = 4,9 Гц, 1₂ = 1,73 Гц, 1Н), 8,32 (ά, I = 2,89 Гц, 1Н), 8,91 (άά, 11 = 7,95 Гц, 1₂ = 1,56 Гц, 1Н), 12,12 (Ь8, 1Н).

Следующие соединения получали аналогично

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А6	4-Пентил-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин	Ε8Ι 282
А8	4-(4-Пропилциклогексил)-6-(1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин 2 -ν / γ—\ 1Γ νΑ 7 ν	Ε8Ι 336
	¢7
А9	4-(4-Пропилфенил)-6-(1 Ηпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин	Ε8Ι 330
А10	4-Метил-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
АЗ Г	4-Метил-6-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин Η2ν \—N 7 \\^ ν ^7	Ε8Ι 226
А32	4-(5-Бром-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)-6-этилпиримидин-2иламин N ^7	Ε8Ι 319
	Β,η7
АЗЗ	4-(3-Нитрофенил)-6-(1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ип)пиримидин-2-иламин Нгм Εν/=\ Ονγ	Ε8Ι 333
	^=0 Ц I у о
А34	4-(3-Аминофенил)-6-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин ИгД Е%/=\	Ε8Ι 303
	Со

- 18 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А35	4-Этил-6-(2-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин ΗΖΝ я \-—N	Ε8Ι 254
	^ν^νη
А36	4-(4-Хлор-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)-6-этилпиримидин-2иламин Η2ν С1	Ε8Ι 274
	''Д-ΝΗ
А37	3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4-ил)- 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбонитрил ην^ν. νυι Н|Д χΧΝ	Ε8Ι 265

Пример 3. Приготовление 4-(1-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-бутилпиримидин-2-

3.1 1,04 г (5,00 ммоль) Ν-бензил-Т-азаиндола растворяли в 25 мл 1,2-диметоксиэтана в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. После этого по каплям добавляли 0,44 мл (5,00 ммоль) оксалилхлорида при 0°С и реакционную смесь нагревали при кипении в течение 2 ч. После этого последовательно добавляли 35 мг (0,05 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), 10 мг (0,05 ммоль) йодида меди (I), 0,59 мл (5,00 ммоль) 1-гексина и 1,38 мл (10,0 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали с помощью 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/этилацетатом: 1-(1-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)гепт-2-ин-1-он в виде оранжево-желтого масла; Е^ 317.

3.2 Циклизацию при использовании карбоната гуанидиния с получением 4-(1-бензил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламина (А7) (бесцветные кристаллы; Е^ 358) осуществляли аналогично примеру 1.

Следующие соединения получали аналогично.

- 19 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А7а	4-[1-(4-Метоксибензил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6метоксиметилпиримидин-2-иламин νη2 ίΝ ί	ΕδΙ 376
А38	[2-Амино-6-(1 -бензил-1 Η- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-4-ил]метанол Η2Ν ν-Ν 1/ ν^\ он	Ε8Ι 332
	οί
	(ί

Пример 4. Приготовление 4-гидроксиметил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2иламина (А11) осуществляли аналогично следующей схеме

Следующие соединения получали аналогично

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
Α26	3-[2-Амино-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]пропан-1-ол Η^Ν ν-Ν /7 Ν / X—\ он	Ε8Ι 270
	^ν^νΗ
Α29	4-[2-Амино-6-(1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]бутан-1-ол Η^Ν \—-Ν // у—он	Ε8Ι 284
	'Νί·Ν|Α

Пример 5. Приготовление 2-[2-амино-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4илметил]изоиндол-1,3-диона (А12), 4-аминометил-6-(пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2иламина (А15) и 4-(Н^диметиламинометил)-6-(пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламина (А18) осуществляли аналогично следующей схеме.

- 20 016160

А15

Следующие соединения получали аналогично.

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А13	2-{3-[2-Амино-6-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]пропил}изоиндол-1,3-дион -СН— к оЗ ° к) Ν н	Ε8Ι 399
А14	2-{4-[2-Амино-6-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]бутил}изоиндол-1,3-дион V N	Ε8Ι413
А16	4-(3-Аминопропил )-6-(1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин Η?Ν к, N 4---- у^ νη2 оз	Ε8Ι 269
А17	4-(4-Аминобутил)-6-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин Η,Ν 2 у-Ν /Г Ν Η	Ε8Ι 283
А19	Η,Ν ΚΙ 2 \--Ν С Э4 Ν χ СО ' Ν Η

Пример 6. Приготовление 4-(пирролидин-1-илпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил) пирими- 21 016160 дин-2-иламина (А20) осуществляли аналогично следующей схеме

Пример 7. Приготовление 4-(пиперидин-4-илметил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин2-иламина (А21) и 4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-

Приготовление промежуточного соединения трет-бутил 4-проп-2-инилпиперидин-1-карбоксилат осуществляли, как описано в Ж) 00/59503 (страница 215).

Следующие соединения получали аналогично

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А23	Η3Ν ^Х-\ Ν / х
	Ό	ν-Ν Η
А24	Η2Ν ΚΙ 2 \—Ν Ν / X-
	οό Ν Η	Χ-Ν
А25	η2ν ΚΙ οΣ Ν Η	Ν^ Η
А39	4-(3-Пиперазин-1-илпропил)-6-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин О г \—N О^х Ν / Ν^Χ	Ε8Ι 338
	Со 'ν' ΝΗ	X—-ΝΗ

- 22 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А40	4-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-(1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин Η^Ν 2 \—-Ν /7 V—\ N Г X--ч / /ΝΛ	Ε8Ι 339
	ν'^'~νΗ
А41	4-[3-(4-Метилпиперазин-1 ил)пропил]-6-(1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин Η,Ν * \-—Ν /Г Ν / \--ч / /ΝΛ	Ε8Ι 352
	^Ν\

Пример 8. Приготовление 4-этил-6-{5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил}пиримидин-2-иламина осуществляли в соответствии со следующей схемой \

Си1

А42

8.1. Суспензию 1,00 г (5,0 ммоль) 5-бром-7-азаиндола, 2,00 г (9,1 ммоль) пинаколового эфира 1метилпиразол-4-бороновой кислоты, 300 мг (0,26 ммоль) Рб[(РРй₃]₄ и 9 мл №₂СО₃ (добавление в виде 2 М раствора) в 12 мл ДМФА нагревали при 120°С в микроволновых условиях в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагелевой колонке с помощью дихлорметана/метанола в качестве элюента, получая 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин в виде желтого твердого вещества, Ε8I 199.

8.2. Раствор 1,125 г (4,4 ммоль) йода в 16 мл ДМФА медленно по каплям добавляли при КТ к суспензии 901 мг (4,4 ммоль) 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 620 мг (11,1

- 23 016160 ммоль) КОН в 12 мл ДМФА. После завершения добавления смесь перемешивали при КТ дополнительно в течение 30 мин. После этого реакционную смесь вливали в 300 мл охлажденного на льду, насыщенного раствора сульфита натрия. Желтые осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали 10 мл ледяной воды. Остаток на фильтре высушивали, получая 3-йод-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин в виде бежевых кристаллов, Ε8Ι 325.

8.3. 0,3 мл (2,28 ммоль) триэтиламина и 9 мг (0,07 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина добавляли к раствору 238 мг (0,736 ммоль) 3-йод-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 2 мл дихлорметана. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли раствор 0,158 мл (0783 ммоль) дитрет-бутил дикарбоната в 2,5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали два раза с помощью 5 мл насыщенного раствора сульфита натрия и один раз водой. Объединенные органические фазы высушивали над Мд8О₄, твердое вещество отделяли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток отделяли на силикагелевой колонке с циклогексаном/этилацетатом в качестве элюента, получая трет-бутил 3-йод-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирроло[2,3-Ь]пиридин-1карбоксилат в виде коричневого гелеобразного вещества, Ε8Ι 425.

8.4. 69 мг (0,10 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 19 мг (0,10 ммоль) йодида меди (Ι) добавляли к раствору 417 мг (0,9 ммоль) трет-бутил 5-метилпиразоло-3-йодпирроло[2,3-Ь] пиридин-1-карбоксилата в 7,5 мл тетрагидрофурана. Через этот раствор пропускали угарный газ в автоклаве. После этого добавляли 315 мг (0,145 ммоль) 2-пент-4-инилизоиндол-1,3-диона и 0,137 мл (0,925 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в автоклаве в течение 4 дней под давлением 5 бар угарного газа. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 2-{6-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксогекс-4-инил} изоиндол-1,3-дион в виде желтого твердого вещества; Ε8Ι 438.

8.5. 0,92 мл (6,7 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору 116 мг (0,265 ммоль) 2-{6-[5-(1-метил-

1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6-оксогекс-4-инил}изоиндол-1,3-диона и 70 мг (0,39 ммоль) карбоната гуанидина в 4 мл простого этиленгликоль-монометилового эфира, и смесь нагревали при кипении в течение 6 ч. После охлаждения смесь упаривали и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 2-(3- {2-амино-6-[5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-4-ил}пропил)изоиндол-1,3-дион в виде коричневого твердого вещества; Ε8Ι 479, ΕΜΏ 1183586.

8.6. 0,003 мл (0,06 ммоль) гидроксида гидразиния добавляли при КТ к раствору 29 мг (0,06 ммоль)

2- (3-{2-амино-6-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}пропил) изоиндол-1,3-диона в 0,5 мл метанола. Реакционный раствор нагревали в течение 5 мин при 60°С под воздействием микроволн. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 4-(3-аминопропил)-6-[5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-

3- ил]пиримидин-2-иламин в виде желтого твердого вещества, Ε8Ι 349.

Следующие соединения получали аналогично

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А43	4-(3-Аминопропил)-6-(5-фуран-2-ил- 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин	Ε8Ι 335

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
	-- -------------- у__ N / ν-Λ Г
А44	4-(3-Аминопропил)-6-[5-(1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин ь \-Ν ц η	Ε8Ι 479

Пример 9. Приготовление 4-этил-6-[5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламина осуществляли в соответствии со следующей схемой.

- 24 016160

Приготовление ΕΜΌ 1126600 осуществляли аналогично примеру 2.

Суспензию 50 мг (0,157 ммоль) 4-(5-6ром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-этилпиримидин-2иламина, 56 мг (0,282 ммоль) пинаколового эфира метилпиразол-4-бороновой кислоты, 9 мг (0,008 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 0,45 мл 2М раствора Ж₂С0₃ (0,900 ммоль) в 0,6 мл ДМФА нагревали в течение 30 мин при 120°С под воздействием микроволн. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали МеОН и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 4-этил-6-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламин в виде бесцветного твердого вещества, ΕΜ 320.

Следующие соединения получали аналогично.___________________________

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А46	4-Этил-6-(5-пиридин-3-ил-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин	Ε5Ι 317
	А	ΑΝ ,, [/ Α=ν
	N	ΝΗ
А47	4-Этил-6-(5-пиридин-4-ил-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3и л) п и р и м и д и н -2 - и л а м и н	Ε81 317
	ν'Α II	Α-Ν , Π ^ΝΜζ. \^Ν
	Αι Ν	7

- 25 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А48	4-[5-(6-Аминопиридин-3-ил)-1 Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6этилпиримидин-2-иламин , ]/	Ε8Ι 332
А49	4-Этил-6-(5-фуран-2-ил-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин X— N /Г <П / Ν	Ε8Ι 306
А50	3-Амино-5-[3-(2-амино-6этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]бензойная кислота к ХСХН‘	Ε8Ι 375
А51	4-(5-(3,5-Диметил изоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6этилпиримидин-2-иламин χν :,^ΝΜ οΛ Λν V Χ~ΝΗ, Ν ζ	Ε8Ι 335

- 26 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А52	4-Этил-6-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин Η^Ν ί \—-Ν ν'-^νη	Ε8Ι 316
А53	4-[5-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6этилпиримидин-2-иламин \ уу /=ν | ΝΗ?	Ε8Ι 360
А54	3-[3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4- ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]бензонитрил \ Μη А 11 ν	Ε8Ι 341
А55	4-Этил-6-{5-[1-(3-метоксипропил)- 1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил}пиримидин-2-иламин ΗΝ-γ% мА /Ν А 2 \	Ε8Ι 378

- 27 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А56	4-Этил-6-{5-[1 -(2-метоксиэтил)-1 Нпиразол-4-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил}пиримидин-2-иламин ζ νΑ А 0 /	Ε5Ι 364
А57	4-Этил-6-[5-(6-фтор-4- метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин νΑ < А / /) N г Η*Ν	Ε8Ι 349
А58	М-Метил-5-[3-(2-амино-6- этилпиримидин-4-ил)-1 Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]пиридин-2-карбоксамид Ь|Х\ Ιί -Ν «нА А	Ε8Ι 374
А59	4-Этил-6-{5-[1 -(3-метилбутил)-1 Нпиразол-4-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил}пиримидин-2-иламин АА νΑ а НлА Л ) Ν (	Ε8Ι 376

- 28 016160

	№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
	А60	4-Этил-6-[5-(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламин /Ν Νμ Α Αν Η V А|\1Нл	Ε8Ι 306
	А61	4-Этил-6-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламин Ην-^ν :ι Ν=\ ΗΝ-ν Η Ν	Ε8Ι 306
	А62	4-Этил-6-[5-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламин νΧ здр II Ν	Ε8Ι 320
	А63	4-Этил-6-[5-(1-изопропил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин /А А \ / N \__ γ-Ά л / Ν'® 7 ΝΗ2	Ε8Ι 348

- 29 016160

№ соединения	Название и/или структура	Аналитические данные
А64	4-Этил-6-[5-(1,3,5-триметил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил]пиримидин~2-иламин /νΑ Αν Η2ν4 II \ Ν	Ε8Ι 348
А65	4-[3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4- ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]бензамид ЛЛ. ΝΗ*	Ε8Ι 359
А66	4-Этил-6-[5-(1 -изобутил-1 Н-пиразол- 4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-2-иламин ΗΝ-^Κ Ν—\ ,Π ^Ν' г	Ε8Ι 362
А67	4-(5-бром-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил)-6-фенилпиримидин- 2-иламин	Ε8Ι 367
	Η.Ν ^ΝΑΝΗ ι

Таблица 1. Ингибирование пролиферации/жизнеспособности опухолевых клеток/ингибирование

ΡΌΚ1.

- 30 016160

Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.

Пример А. Флаконы для инъекций.

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г На₂НР0₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример В. Раствор.

Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г НаН₂Р0₄-2Н₂0, 28,48 г На₂НР0₄· 12Н₂0 и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример Е. Драже.

Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример Ж. Капсулы.

кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример 3. Ампулы.

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединения формулы I в которой

   К¹ представляет собой Н или -[С(К⁵)₂]_пАг,

   К² представляет собой А, -[С(К⁵)2]пАг, -[С(К⁵)2]_пНе!, -[С(К⁵)2]пциклоалкил, -[С(К⁵)2]_п0К⁵,

   -[С(К⁵)2]пН(К⁵)2 или -[С(К⁵)₂]_пС00К⁵,

   К³ представляет собой Н, Вг, С1, СН, Аг или Не!,

   К⁴ представляет собой Н или А,

   К⁵ представляет собой Н или А,

   А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены кислородом и/или дополнительно 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р, циклоалкил представляет собой циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который дополнительно может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода,

   Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух- или тризамещен А, Ν0₂, Н(К⁵)₂, СН и/или С00К⁵,

   Не! представляет собой дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидробензо-1,4-оксазинил, 2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидроиндолил, пиразолил, пиридил, фурил или изоксазолил, каждый из которых незамещен или одно-, двух- или тризамещен А,

   - 31 016160

   С('Ж(|к)₂, Ν(^)₂ или Г и/или =0, η представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически пригодные соли.
2. 2. Соединения по п.1, выбранные из :, включающей

   № соединения Название и/или структура А1 4-Бутил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2- иламин А2 4-Фенил-6-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)пиримидин-2иламин АЗ 4-Пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2- иламин А4 4-Метоксиметил-6-( 1 Н-пирроло[2,3 -и] пиридин-3 - ил)пиримидин-2-иламин к А5 4-Этил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2- иламин А6 4-Пентил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2иламин А7 4-( 1 -Бензил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6- бутилпиримидин-2-иламин А7а 4-[1-(4-Метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6- метоксиметилпиримидин-2-иламин . № соединения Название и/или структура А8 4-(4-Пропилциклогексил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин Η₂Ν /д ^Ν Ν Η А9 4-(4-Пропилфенил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А10 4-Метил-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2иламин АН 4-Г идроксиметил-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А 12 2-[2-Амино-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4илметил] изоиндол-1,3-дион А 13 Η,Ν _К1 ² \-Ν // —\ о ^Ν Н А 14 ^НгАу-х °нп Об ° ⁴Ν ^{Ν Ν} Η А 15 4-Аминометил-6-(пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2- . иламин А 16 Η„Ν к. ² \--Ν /Г \\—_ч N '---- νη₂ ^Ν Η

   - 32 016160

   № соединения Название и/или структура А 17 η₂ν _К| ζν-χ........-...... %=/ Χ-ΝΗ, ¢4 ^Ν Η А 18 4-(Н,Ы-Диметиламинометил)-6-(пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А19 Η,Ν ² у-Ν Υ ν\ Ν γΛ 07 А20 4-(Пирролидин-1-илпропил )-6-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А21 4-(Пиперидин-4-илметил )-6-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А22 4-( 1 -Метилпиперидин-4-илметил)-6-( 1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин А23 Η„Ν „ ² X—N ν' ΧΧγ Χ--Ν Η 1 у н ^Ν Η А24 Η,Ν , Λ А25 Η,Ν _Κ1 ² у-Ν .__ /7 Υ-Α / I Ν > ^Η Ά

   № соединения

   Название и/или структура

   А26
3. 3-[2-Амино-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил]пропан-1-ол

   А27
4. 4-Метоксиметил-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-2-иламин

   3-[2-Амино-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4А28

   ил] пропионовая кислота Α29 4-[2-Амино-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиримидин-4- ил]бутан-1-ол Α30 4-[2-Амино-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4- ил]масляная кислота АЗ 1 4-Метил-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2- , иламин Α32 4-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6- этилпиримидин-2-иламин Α33 4-(3-Нитрофенил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин Α34 4-(3-Аминофенил )-6-( 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин Α35 4-Этил-6-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин Α36 4-(4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6- этилпиримидин-2-иламин Α37 3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил Α38 [2-Амино-6-(1 -бензил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-

   ил)пиримидин-4-ил] метанол А39 4-(3-Пиперазин- 1-илпропил )-6-( 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А40 4-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А41 4-[3-(4-Метилпиперазин-1 -ил)пропил]-6-( 1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин А42 4-Этил-6-{5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]- 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил} пиримидин-2-иламин

   № соединения Название и/или структура А43 4-(3 -Аминопропил)-6-(5-фуран-2-ил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридиН“3-ил)пиримидин-2-иламин А44 4-(3-Аминопропил)-6-[5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А45 4-Этил-6-[5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А46 4-Этил-6-(5-пиридин-3-ил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А47 4-Этил-6-(5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А48 4-[5-(6-Аминопиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил]-6-этилпиримидин-2-иламин А49 4-Этил-6-(5-фуран-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А50 3-Амино-5-[3-(2-амино-6-этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]бензойная кислота А5Г 4-[5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]-6-этилпиримидин-2-иламин А52 4-Этил-6-(5-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил)пиримидин-2-иламин А53 4-[5-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-6-этилпиримидин-2-иламин А54 3-[3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]бензонитрил А55 4-Этил-6- {5-[ 1 -(3 -метоксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1Нпирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил} пиримиди н-2-ил амин А56 4-Этил-6-{5-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ш- пиррол о[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил} пиримидин-2-иламин А57 4-Этил-6-[5-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А58 М-Метил-5-[3-(2-амино-6-этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-карбоксамид А59 4-Этил-6-{5-[1 -(3-метилбутил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил}пиримидин-2-иламин № соединения Название и/или структура А60 4-Этил-6-[5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 - ил]пиримидин-2-иламин А61 4-Этил-6-[5-(2Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ил] пиримид ин-2-иламин А62 4-Этил-6-[5-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А63 4-Этил-6-[5-( 1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А64 4-Этил-6-[5-( 1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А65 4-[3-(2-Амино-6-этилпиримидин-4-ил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]бензамид А66 4-Этил-6-[5-( 1 -изобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин А67 4-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6- фенилпиримидин-2-иламин

   и их фармацевтически пригодные соли.

   3. Способ получения соединений формулы I по п.1 или 2 и их фармацевтически пригодных солей, который характеризуется тем, что:

   а) соединение формулы II в которой К¹ представляет собой индолзащитную группу,

   К², К³ и К⁴ имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с гуанидином и индолзащитную группу одновременно или впоследствии отщепляют, или

   - 34 016160

   б) радикал К² в соединении формулы I превращают в другой К² посредством:

   ί) отщепления аминозащитной группы, ίί) расщепления имида с получением амина, ίίί) осуществления алкилирования, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

   4. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически пригодные соли и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
5. 5. Применение соединений по п.1 или 2 и их фармацевтически пригодных солей для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей, роста опухолей и/или метастаз опухолей.
6. 6. Применение по п.5, где опухоль имеет происхождение из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого.
7. 7. Применение по п.5, где опухоль имеет происхождение из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, глиобластом и/или рака молочной железы.
8. 8. Применение по п.5, где опухоль представляет собой опухоль крови и иммунной системы.
9. 9. Применение по п.5, где опухоль имеет происхождение из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.
10. 10. Применение соединений формулы I по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с соединением из группы 1) модулятора эстрогенового рецептора, 2) модулятора андрогенового рецептора, 3) модулятора ретиноидного рецептора, 4) цитотоксического агента, 5) антипролиферативного агента, 6) ингибитора пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитора НМС-СоА редуктазы, 8) ингибитора ВИЧ протеазы, 9) ингибитора обратной транскриптазы и 10) других ингибиторов ангиогенеза.
11. 11. Применение соединений формулы I по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с лучевой терапией и соединением из группы 1) модулятора эстрогенового рецептора, 2) модулятора андрогенового рецептора, 3) модулятора ретиноидного рецептора, 4) цитотоксического агента, 5) антипролиферативного агента, 6) ингибитора пренилпротеин-трансферазы, 7) ингибитора НМС-СоА редуктазы, 8) ингибитора ВИЧ протеазы, 9) ингибитора обратной транскриптазы и 10) других ингибиторов ангиогенеза.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер. 2