EA015710B1 - Триазолил фенилбензолсульфонамиды - Google Patents

Триазолил фенилбензолсульфонамиды Download PDF

Info

Publication number
EA015710B1
EA015710B1 EA200900168A EA200900168A EA015710B1 EA 015710 B1 EA015710 B1 EA 015710B1 EA 200900168 A EA200900168 A EA 200900168A EA 200900168 A EA200900168 A EA 200900168A EA 015710 B1 EA015710 B1 EA 015710B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
triazol
chloro
benzenesulfonamide
butyl
Prior art date
Application number
EA200900168A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900168A1 (ru
Inventor
Тревор Т. Чарват
Ченг Ху
Анита Меликиан
Аарон Новак
Андре М.К. Пеннелл
Эдвард Дж. Сулливан
Хуефеи Тан
Вильям Д. Томас
Соломон Унгаше
Айбин Зенг
Среенивас Пунна
Original Assignee
Хемоцентрикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хемоцентрикс, Инк. filed Critical Хемоцентрикс, Инк.
Publication of EA200900168A1 publication Critical patent/EA200900168A1/ru
Publication of EA015710B1 publication Critical patent/EA015710B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения, которые действуют как мощные антагонисты CCR2 или CCR9 рецепторов. Испытание на животных демонстрирует, что эти соединения могут быть использованы для лечения воспаления, критериального заболевания для CCR2 и CCR9. Эти соединения в основном производные арилсульфонамида и могут быть использованы в фармацевтических композициях, способах лечения CCR2-опосредованных заболеваний, CCR9-опосредованных заболеваний, как средства контроля в анализах для идентификации CCR2 антагонистов и как средства контроля в анализах для идентификации CCR9 антагонистов.

Description

Родственные заявки
По заявке на данный патент испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США серийный № 60/831042, поданной 14 июля 2006 г. Раскрытие этой приоритетной заявки включено здесь полностью.
Федерально финансируемое исследование или разработка
Настоящее описанное здесь изобретение было поддержано, по крайней мере, частично ΝΙΗ (и 19ΑΙ056690-01). Правительство может иметь определенные права на изобретение.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или более этих соединений или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются эффективными в ингибировании связывания или функции различных хемокинов к рецепторам хемокинов. Как антагонисты или модуляторы рецепторов хемокинов, соединения и композиции могут использоваться при лечении состояний различных иммунных расстройств и заболеваний.
Хемокины, также известные как хемотаксические цитокины, являются группой протеинов с малой молекулярной массой, которые выделяются широким разнообразием клеток и имеют разнообразие биологических действий. Хемокины привлекают различные типы клеток иммунной системы, типа макрофагов, Т-клеток, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов, и заставляют их мигрировать из крови в различные лимфатические и не лимфатические ткани. Они служат промежуточным звеном проникновения воспалительных клеток к участкам воспаления и ответственны за инициирование и закрепление многих воспалительных заболеваний (рассмотрено в 8сПа11, Су!окше, 3:165-183 (1991), 8сПа11 е! а1., Сигг. Ορίη. 1ттипо1., 6:865-873 (1994)).
В дополнение к стимулированию хемотаксиса, хемокины могут вызывать другие изменения в чувствительных клетках, включая изменения в форме клетки, гранулоэкзоцитоз, повышающую интегрин регуляцию, формирование биологически активных липидов (например, лейкотриенов), дыхательный абсцесс, связанный с активацией лейкоцитов, клеточную пролиферацию, резистентность к индукции апоптоза и ангиогенеза. Таким образом, хемокины являются ранним пусковым механизмом воспалительного ответа, освобождающего воспалительные медиаторы, хемотаксис и экстравазацию к участкам инфекции или воспаления. Они также являются стимуляторами множества клеточных процессов, которые имеют важные физиологические функции, а также патологические последствия.
Хемокины проявляют свое действие, активизируя рецепторы хемокинов, выраженные чувствительными клетками. Рецепторы хемокинов являются классом рецепторов, связанных с О-протеином, также известных как семь-трансмембранные рецепторы, обнаруженные на поверхности широкого разнообразия типов клеток, таких как лейкоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры и опухолевые клетки.
Хемокины и рецепторы хемокинов выражены внутренними почечными клетками и проникающими клетками во время почечного воспаления (8едетег е! а1., 1. 8ос. Νορίποί., 11:152-76 (2000); Моти е! а1., 1. П1аЬе!е8 Сотрйасйопк, 17:1 1-5 (2003); Ь1оуй е! а1., 1. Εχρ. Мей., 185:1371-80 (1997); Соп/а1е/-Сиайгайо е! а1., С11п. Εχρ. 1ттипо1., 106:518-22 (1996); Еййу & О1асйеШ, К1йпеу Ιη!., 47:1546-57 (1995); Э|атопй е! а1., Ат. 1. РЬ.у8ю1., 266:Е926-33 (1994)). На людях ССК.2 и лиганд МСР-1 находятся среди выраженных протеинов в почечном фиброзе и коррелированны со степенью проникновения макрофагов в интерстициум (Уапд е! а1., 2йопдйиа Υί Хие 2а 2йи, 81:73-7 (2001); 81е]э11ап е! а1., 1. Иго1., 167:1497-502 (2002); Атапп е! а1., П1аЬе!е8 Саге, 26:2421-5 (2003); Ωπί е! а1., СЫп. Мей. 1. (Епд1.), 114:864-8 (2001)). В животных моделях почечного фиброза блокада ССК.2 или МСР-1 приводит к отмеченному сокращению серьезности почечного воспаления (Кйада^а е! а1., 1. Ра!йо1., 165:237-46 (2004); \Уайа е! а1., 1. Ра!йо1., 165:237-46 (2004); 81ιίιηίζι.ι е! а1., 1. 8ос. ΝορΗιό1., 14:1496-505 (2003)).
Ревматоидный артрит - хроническое заболевание суставов, характеризующееся синовиальным воспалением, которое приводит к разрушению хряща и кости. Хотя основные причины заболевания неизвестны, полагают, что макрофаги и Т-клетки типа Тй-1 играют ключевую роль в инициировании и закреплении хронического воспалительного процесса (Уетуоогйе1йопк е! а1., Сигг. Ейеита!о1. Κορ., 4:208-17 (2002)).
МСР-1 - среди нескольких хемокинов, включающих М1Р-1а и 1Ь-8, идентифицированных в ревматоидной синовиальной оболочке (Уййдет е! а1., 1. 1ттипо1., 149:722-7 (1992); 8сайс е! а1., Ейеита!о1оду (ОхТогй), 43:1346-52 (2004); 8йай1й1 е! а1., 8сапй. 1. 1ттипо1., 57:192-8 (2003); Тау1ог е! а1., Аййпйз Ейеит., 43:38-47 (2000); Тисс1 е! а1., Вютей. 8ск 1п8!гит., 34:169-74 (1997)). Рецепторы хемокинов ССК.1, ССК.2, ССК3 и ССК5 - повышающе регулируемые в суставах от артритических мышей (Р1а!ет-2уЬегк е! а1., 1ттипо1. Ьей., 57:117-20 (1997)). Блокада МСР-1 активности, используя ССК2 антагонист или антитело против МСР-1, как показано, эффективна в сокращении воспаления суставов в экспериментальных моделях ревматоидного артрита (Оопд е! а1., 1. Εχρ. Мей., 186:131-7 (1997); Ода!а е! а1., 1. Ра!йо1., 182:10614 (1997)).
Опосредованное рецепторами хемокинов проникновение макрофагов в жировые ткани может также внести свой вклад в осложнения, являющиеся результатом ожирения, состояния, возникающего из-за чрезмерного накопления жира в теле. Ожирение предрасполагает затронутых людей ко многим рас
- 1 015710 стройствам, таким как неинсулинозависимый диабет, гипертония, инсульт и заболевание коронарной артерии. При ожирении жировые ткани изменяют метаболические и эндокринные функции, что приводит к повышенной выработке жирных кислот, гормонов и провоспалительных молекул. Макрофаги жировых тканей, как полагают, являются ключевым источником провоспалительных цитокинов, включая ΤΝΕ-альфа, ίΝΟδ и 1Ь-б (ХУеЕЬегд е! а1., 1. С1ш. ΙηνοδΙ.. 1 12:1796-808 (2003)). Пополнение макрофагов для жировой ткани вероятно опосредовано МСР-1, выработанным жировыми клетками (Сйп8бап8еп Т., е! а1., Ιη!. к ОЬез. (Ьопб). ,Ιτη, 2005; 29 (1): 146-50; 8атйру е! а1., Ргос. Ναΐΐ. Асаб. δα. И8Л, 100:7265-70 (2003)).
Повышенный МСР-1 может вызвать дифференцирование жировых клеток и резистентность к инсулину и внести свой вклад в патологии, связанные с гиперинсулинемией и ожирением. МСР-1 сверхвыражен в плазме в тучных мышах, в сравнении с худыми контрольными, а белый животный жир является главным источником. МСР-1, как также показано, ускоряет заживление раны и имеет прямой ангиогенный эффект на эпителиальные клетки, может играть прямую роль в коррекции жировой ткани при ожирении (8атйру Р., ЬобкШоП И.к, Ргос. №111. Асаб. δει. υδΑ, 100:7265 (2003)).
Уровень МСР-1 в плазме существенно увеличен в мышах при вызванном питанием ожирении (ΌΙΟ), и идентифицирована сильная корреляция между уровнем МСР-1 в плазме и массой тела. Кроме того, повышение МСР-1, вызванное высокожирной диетой, вызывает изменения в популяции С'.П11Ь положительных моноцитов в ΌΙΟ мышах (ТакайазЫ К., е! а1., к Бю1. Сйеш., 46654 (2003)).
Кроме того, хроническое воспаление в жире, как полагают, играет критическую роль в развитии, связанной с ожирением, резистентности к инсулину (Нин, е! а1., к С1ш. 1пуей. 2003 Пес.; 112 (12):182130). Предполагают, что связанная с ожирением инсулинрезистентность является, по крайней мере частично, хроническим воспалительным заболеванием, возникающим в жировой ткани. Многие воспалительные и макрофаг специфичные гены являются заметно повышающе регулируемыми в белой жировой ткани в моделях мыши с генетическим и вызванным высокожирной диетой ожирением (ΌΙΟ), и эта повышающая регуляция предшествует заметному увеличению циркулирующего инсулина.
Увеличенные уровни экспрессии ССК2 моноцитов и хемоаттрактанта моноцитов протеина-1 в пациентах с диабетом ше11йи8 (Вюсйеш1са1 апб Вюр11уйса1 Кекеатсй Сошшишсабопб, 344 (3):780-5 (2006)) были обнаружены в исследовании, вовлекающем диабетических пациентов. Концентрации МСР-1 сыворотки и поверхностная экспрессия ССК2 на моноцитах у диабетических пациентов были значительно выше, чем у недиабетиков, а уровни МСР-1 сыворотки коррелированны с НЬА1с, триглицеридами, ВМ1, Й8-СКР. Уровни поверхностной экспрессии СИ36 и СИ68 на моноцитах были значительно повышены у диабетических пациентоа и более нерегулируемы МСР-1 у диабетиков, доказывая поглощение ох-ЬИк, и, следовательно, потенциально преобразование пенистых клеток. Повышенное МСР-1 сыворотки и увеличенная экспрессия ССК.2, СИ36, СИ68 моноцитов коррелированны с контролем бедной глюкозой крови и потенциально коррелированны с увеличенным пополнением моноцитов стенок сосудов.
МСР-1 - потенциальный игрок в отрицательном взаимном влиянии между жировой тканью и скелетными мышцами (В1апсо кк, е! а1., Епбостшо1о§у, 2458 (2006)). МСР-1 может значительно сократить стимулируемое инсулином поглощение глюкозы и является заметным индуктором инсулинрезистентности в клетке человеческой скелетной мускулатуры. Жировая ткань - главный секреторный и эндокринный активный орган, производящий биологически активные белки, регулирующие энергетический метаболизм и инсулиновую чувствительность.
ССК2 модулирует воспалительные и метаболические эффекты кормления с высоким содержанием жиров (ХУеЕЬегд 8.Р. е! а1., к С1ш. 1пуеб!., 115 (2006)). Генетический дефицит в ССК2 сокращал рацион питания и уменьшал развитие ожирения в мышах, которым давали высокожирную диету. В тучных мышах, отобранных для ожирения, дефицит ССК2 сокращал содержание макрофагов и воспалительный профиль жировой ткани, повышал адипонектинное выражение и улучшал гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину. В худых животных не обнаружено влияние ССК2 генотипа на метаболический признак. В мышах диеты с высоким содержанием жиров ССК2 генотип корректировал кормление, развитие ожирения и воспаление жировой ткани. Однажды установленный краткосрочный антагонизм проявлялся в уменьшении накопления макрофагов в жировой ткани и инсулинрезистентности.
Хемокин и рецепторы хемокинов - ключевые регуляторы перемещения иммунных клеток. МСР-1 мощный хемоаттрактант моноцитов и Т-клеток; его выраженность индуцируется в условиях воспаления, включая провоспалительные стимуляции цитокинов и гипоксию. Взаимодействие между МСР-1 и ССК2 обусловливает перемещение моноцитов, макрофагов, а также активированных Т-клеток и играет ключевую роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний. Ингибирование функций ССК2 с использованием антагонистов малых молекул, описанных в этом изобретении, представляет новый подход к лечению воспалительных расстройств.
Псориаз - хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией кератиноуитов и выраженным проникновением лейкоцитов. Известно, что кератиноуиты из псориазного поражения выражают обильные ССК2 лигандами МСР-1, особенно когда стимулируются провоспалительными цитокинами, такими как ΤΝΕ-α (Уейегдаагб е! а1., Ас!а. Иетш. Уепетео1., 84 (5):353-8 (2004); ОШИтет е! а1., к 1пуе8к Иегта!о1., 101 (2): 127-31 (1993); Ие1еитап е! а1., к Иетта!о1. 8с1, 13 (3):228-36
- 2 015710 (1996)). Так как МСР-1 может привлечь перемещение как макрофагов, так и дендритных клеток, выражающих ССВ2 на коже, эта пара рецептора и лиганда, как полагают, является важной в регулировании взаимодействия между пролиферирующими кератиноуитами и кожными макрофагами во время развития псориаза. Маломолекулярный антагонист может, таким образом, быть использован при лечении псориаза.
В дополнение к воспалительным заболеваниям хемокины и рецепторы хемокинов были также вовлечены в раковые образования (Вгоек е1 а1., Вг. 1. Сапсег, 88 (6):855-62 (2003)). Клетки опухоли стимулируют формирование стромы, которая выделяет различные медиаторы, основные для роста опухоли, включая факторы роста, цитокины и протеазы. Известно, что уровень МСР-1 значительно связан с опухоль-ассоциированным накоплением макрофагов, а прогностический анализ показывает, что высокое выражение МСР-1 - существенный индикатор раннего рецидива в раке молочной железы (Иепо е1 а1., Сйп. Сапсег Век., 6 (8):3282-9 (2001)). Маломолекулярный антагонист хемокина может таким образом уменьшить выделение стимулирующих рост цитокинов, блокируя накопление макрофагов на участках формирования опухоли.
Проникновение Т-лимфоцитов (Т-клеток) в тонкую кишку и ободочную кишку было связано с патогенезом заболеваний брюшной полости, пищевой аллергии, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника человека (1ВИ), включая заболевание Крона и язвенный колит. Блокирование проникновения релевантных популяций Т-клеток в кишечник может привести к эффективному подходу к лечению 1ВИ человека. Позднее, рецептор 9 хемокинов (ССВ9) был отмечен как выраженный на Тклетках пищеварительного канала в периферийной крови, повышенный у пациентов с воспалением тонкого кишечника, типа заболевания Крона и целиакии. Единственный лиганд ССВ9, идентифицированный до настоящего времени, ТЕСК (тимус-выраженный хемокин), выражен в тонкой кишке, а пара рецептор-лиганд, как теперь полагают, играет основную роль в развитии 1ВИ. В частности, эта пара обусловливает перемещение заболевания, вызванного Т-клетками, на кишечник. См., например, Ζηόηΐΐοδ е1 а1., 1. 1ттипо1., 162 (10):5671 5675 (1999); Кипке1 е1 а1., 1. Ехр. Меб, 192 (5):761-768 (2000); Рарабакк е1 а1., 1. 1ттипо1., 165 (9):5069-5076 (2000); Рарабакщ е1 а1., Оак1гоеп!его1о§у, 121 (2): 246-254 (2001); СатрЬе11 е1 а1., 1. Ехр. Меб, 195 (1): 135-141 (2002); №игЬе1 е1 а1., В1ооб, 98 (9):2626-2632 (2001); и Иейага е1 а1., 1. 1ттипо1, 168 (6):2811-2819 (2002). В1уега-№еуек е1 а1., Оак1гоеп!его1о§у, 2006 Ыоу; 131 (5): 151829; и Коп!оу1апшк е1 а1., 1. Ехр. Меб, уо1. 196, № 12, Иес. 16, 2002. Кроме того, ССВ9, несущие лимфоциты, как было показано, обусловливают патологию филариоза (лимфатическое филариозное заболевание), и ингибирование ССВ9 было коррелированно с уменьшением патологии, связанной с такими состояниями (см., например, Ваби е1 а1., 1оита1 о! 1пГес1юик Иекеакек, 191:1018-26, 2005).
Опубликованная заявка РСТ XVО 2003/099773 (МШеппшт РйагтасеиИса1к, 1пс) раскрывает соединения, которые могут связываться с рецепторами ССВ9, формулы
Опубликованная заявка РСТ νθ 2005/004810 (Мегск апб Со., 1пс.) раскрывает брандикинин В1 антагонисты или обратные антагонисты формулы
Опубликованная заявка И8 2005/137193 А1 (СйетоСеп1гух, 1пс) раскрывает модуляторы ССВ9 формулы
- 3 015710
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения и их фармацевтически приемлемые соли, композиции и способы, используемые в модуляции активности хемокинов. Соединения и их соли, композиции и способы, описанные здесь, используются при лечении или предупреждении хемокин-опосредованных состояний или заболеваний, включая определенные воспалительные и иммунорегуляторные расстройства и заболевания.
Соединения настоящего изобретения, как показано, модулируют один или более ССК2, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10, СХСК3, СХСК4, СХСК5 и СХ3СК1. В частности, различные соединения настоящего изобретения модулируют ССК2 и ССК9, как показано в примерах.
В одном воплощении представленное соединение может быть представлено формулой (I) или его солями
где Аг, Υ4, Υ5, Υ6, Υ7, К1 и К2 определены ниже.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции, используемые при модуляции активности хемокинов. В одном воплощении композиция согласно настоящему изобретению включает соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции функции хемокинов в клетке, включающий контакт Т-клетки с терапевтически эффективным количеством соединения или композиции согласно изобретению.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования функции хемокинов, включающий контакт рецептора хемокина с терапевтически эффективным количеством соединения или композиции согласно изобретению.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения хемокинопосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции согласно изобретению.
В дополнение к представленным здесь соединениям настоящее изобретение далее предусматривает фармацевтические композиции, содержащие одно или более этих соединений, а также способы использования этих соединений в терапевтических способах, прежде всего для лечения заболеваний, связанных с сигнализирующей активностью хемокинов.
Детальное описание
Общее.
Настоящее изобретение направлено на соединения и их соли, композиции и способы, используемые в модуляции функции рецепторов хемокинов, особенно функции ССК9 или ССК2. Модуляция активности рецепторов хемокинов, как здесь используется в ее различных формах, предназначена, чтобы охватить антагонизм, агонизм, частичный антагонизм, обратный агонизм и/или частичный агонизм активности, связанной со специфическим рецептором хемокинов, предпочтительно ССК2 или ССК9 рецептором. Соответственно соединения настоящего изобретения - это соединения, которые модулируют по крайней мере одну функцию или характеристику относящегося к млекопитающим ССК2 или ССК9, например человеческий ССК2 или ССК9 протеин. Способность соединения модулировать функцию ССК2 или ССК9 может быть продемонстрирована в анализе связывания (например, связывания лиганда или связывания агониста), в миграционном анализе, сигнальном анализе (например, активация относящегося к млекопитающим С протеина, индукция быстрого и переходного увеличения концентрации цитозольного свободного кальция) и/или анализе клеточного ответа (например, возбуждение хемотаксиса, экзоцитоза или освобождение воспалительного медиатора лейкоцитами).
Сокращения и определения.
При описании соединений, композиций, способов и процессов этого изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе.
Алкил отдельно или как часть другого заместителя относится к группе углеводородов, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией, имеющей обозначенное число атомов углерода (т.е. С1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкилгрупп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, секбутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бициклогептан, бициклооктан и т. д. Алкилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе. Примеры замещенного алкила включают галоалкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п. Алкокси относится к -О-алкилу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси и т.д.
- 4 015710
Алкенил относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией. Алкенилгруппы с 2-8 атомами углерода предпочтительны. Алкенилгруппа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи. Примеры алкенилгрупп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил, циклогексенил, циклопентенил и т.п. Алкенилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе.
Алкинил относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией. Алкинилгруппы с 2-8 атомами углерода предпочтительны. Алкинилгруппа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. Примеры алкинил-групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п. Алкинилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе.
Арил относится к ненасыщенной ароматической углеводородной группе, имеющей единственное кольцо (моноциклическая) или множественные кольца (бициклическая), которые могут быть соединены вместе или связаны ковалентно. Арилгруппы с 6-10 атомами углерода предпочтительны, где это число атомов углерода может быть обозначено С6-10, например. Примеры арилгрупп включают фенил и нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, бифенил и т.п. Арилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе.
Гало или галоген, отдельно или как часть заместителя, относится к атому хлора, брома, йода или фтора.
Галоалкил, как замещенная алкилгруппа, относится к моногалоалкил- или полигалоалкилгруппе, наиболее типично замещенной от 1-3 атомами галогена. Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил, трифторметил и т. п.
Гетероциклил относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу, содержащему по крайней мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть моноциклическим или бициклическим. Предпочтительно эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атома серы и 0-2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы содержат 0-3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т. п. Предпочтительные гетероциклические группы являются моноциклическими, хотя они могут быть соединены или связаны ковалентно с арил- или гетероарил-кольцевой системой.
В одном предпочтительном воплощении гетероциклические группы могут быть представлены формулой (АА) ниже
(АА) где формула (АА) присоединена через свободную валентность или на М1, или на М2;
М1 представляет О, ΝΚ6 или 8(О)ь
М2 представляет СВ'ВВ О, 8(О), или ΝΒΒ
- 0, 1 или 2;
_) - 1, 2 или 3;
к - 1, 2 или 3, при условии, что _)+к=3, 4 или 5;
К, В1’, Вс, В', Ве, Вг и В6 независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С1-6-алкила, незамещенного или замещенного С2-8-алкенила, незамещенного или замещенного С2-8-алкинила, -СОВ11, -СО2ВЬ, -СО№ЬВ‘, -МВ^ОВ1, -8О2ВЬ, -/ΟΛΒΊ® -№О2ВЬВ‘, -ΝΒ1Β1, -ОВ1, -О'СОВ1, -р1СО2Вь, -р'СОБВв1, ^Ш^ОВ1, -р1§О2В28, -Ο'/ΟΛΒΊ® -О'\Х(ЖК, -Ρ1ΝΒ1Β1, -ООВ', где θ' - член, выбранный из группы, состоящей из С1-4-алкилена, С2-4-алкенилена и С2-4-алкинилена;
В1 и В1 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-8-алкила;
алифатические части каждого из Ва, Вь, Вс, В', Ве, Вг, Вд, В1 и В1 заместителей произвольно замещены от одного до трех элементами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -ОВП, -ОС(О)ННВП, -ОС(О)НВПВ°, -БН, -8В11, -8(О)ВП, -8(ОЬВП, ^Ν^, -8(О^НВП, -8(О)21МВПВ°, -НН8(О)2Вп, -НВп8(О)2В°, -€(Θ)ΝΉ2, -С(О)1ЧНВП, -С(О)1ЧВПВО, -С(О)ВП, ^НС(О)В°, -НВПС(О)В°, -ННС(О)НН2, ^ВПС(О)НН2, -НВПС(О)ННВ°, -ННС(О)ННВП, -НВПС(О)НВ°ВР, -ННС(О)НВПВ°, -СО2Н, -СО2ВП, -ННСО2ВП, ^ВПСО2В°, -ΟΝ, ^О2, -ΝΠΒ11, -ΝΒηΒ°, -МВП8(О)1ЧН2 и -МВП8(О)2МНВ°, где Βη, В° и ВР - независимо незамещенный С1-8-алкил.
Дополнительно, любые два из Ва, Вь, Вс, В', Ве, Вг и Вд могут быть объединены для формирования параллельной или спироциклической кольцевой системы.
- 5 015710
В одном предпочтительном воплощении ряд Ка+Кь+Кс+К' групп, которые являются другими, чем водород, равен 0, 1 или 2.
В более предпочтительном воплощении К3, Кь, Кс, К', Ке, Кг и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С1_8-алкила, -СОК11, -СО2КЬ, -СОЫКЬКЬ, -ПКЬСОКЬ, -8О2КЬ, -8О2ЫКЬК‘, -Ы8О2КЬК‘, -\КК и -ОК1, где К1 и К1 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-8-алкила и где алифатические части каждого из Ка, Кь, Кс, К', Ке, Кг и Кд заместителей произвольно замещены от одного до трех членами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -ОКп, -ОС(О)ЫНКп, -ОС(О)ЫКпК°, -8Н, -8КП, -8(О)К°, -ДОНГ, -8О21ЧН2, ^(ОДЫНК11, -8(О)2НКпК°, -ХНкОНС, -ЫКп8(О)2К°, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНКп, -С(О)ЫКпК°, -С(О)КП, -ЫНС(О)Кп, -ЫКпС(О)К°, -ЫНС(О)ЫН2, -ЫКпС(О)ЫН2, -ЫКпС(О)ЫНК°, -ЫНС(О)ЫНКп, -ЫКпС(О)ЫК°КР, -ЫНС(О)ЫКпК°, -СО2Н, -СО2Кп, -ЫНСО2Кп, -ЫКпСО2К°, -СЫ, -ЫО2, -ЫН2, -ЫНКп, -ЫКпК°, -ЫКп8(О)ЫН2 и -ЫКп8(О)2ЫНК°, где Кп, К° и КР - независимо незамещенный С1-8-алкил.
В более предпочтительном воплощении Ка, Кь, Кс, К', Ке, Кг и Кд - независимо водород или С1-4алкил. В другом предпочтительном воплощении по крайней мере три из Ка, Кь, Кс, К', Ке, Кг и Кд являются водородом.
Гетероарил относится к ароматической группе, содержащей по крайней мере один гетероатом, где гетероарилгруппа может быть моноциклической или бициклической. Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, азаиндолил, азаиндазолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил. Предпочтительные гетероарилгруппы - те, которые имеют по крайней мере один атом азота с кольцом арила, такие как хинолинил, хиноксалинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил и т.п. Предпочтительные 6-кольцевые гетероарилсистемы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и т.п. Предпочтительные 5-кольцевые гетероарилсистемы включают изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил и т. п.
Гетероциклил и гетероарил могут быть присоединены на любом доступном кольцевом углероде или гетероатоме. Каждый гетероциклил и гетероарил может иметь одно кольцо или более. Когда присутствуют множественные кольца, они могут быть соединены вместе или связаны ковалентно. Каждый гетероциклил и гетероарил должен содержать по крайней мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атома серы и 0-2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы содержат 0-3 атома азота, 0, 1 атом серы и 0, 1 атом кислорода. Гетероциклил- и гетероарилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе. Для замещенных групп замена может быть на углероде или гетероатоме. Например, когда замена - это оксо(=О или -О-), получающаяся группа может иметь или карбонил (-С(О)-), или Ν-оксид (-И-О-).
Подходящие заместители для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила включают галоген, -СЫ, -СО2К', -С(О)К', -С(О)ЫК'К, оксо(=О или -О-), -ОК', -ОС(О)К', -ОС(О)ЫК'К, -ЫО2, -ЫК'С(О)К', -ЫК'С(О)ЫК'К, -ЫК'К, -ЫК'СО2К, -ЫК'8(О)К, -ЫК'8(О)2К, -ЫК'8(О)ЫК'К, -ЫК'8(О)2ЫК'К, -8К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, -ЫК'-С(ЫНК)=ЫК''', -81К'КК', -Ν3, замещенный или незамещенный С6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей составляет от ноля до (2т'+1), где т' - общее количество атомов углерода в таких радикалах.
Подходящие заместители для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила включают галоген, -СЫ, -СО2К', -С(О)К', -С(О)ЫК'К, оксо(=О или -О-), -ОК', -ОС(О)К', -ОС(О)ЫК'К, -ЫО2, -ЫК'С(О)К, -ЫК'С(О)ЫК'К, -ЫК'К, -ЫК'СО2К, -ЫК'8(О)К, -ЫК'8(О)2К, -ЫК'8(О)ЫК'К, -ЫК'8(О)2ЫК'К, 8К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2ЫК'К, -ЫК'-С(ЫНК)=ЫК', -81К'КК', -Ν3, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный С6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей от ноля до общего количества открытых валентностей на ароматической кольцевой системе.
Как использовано выше, К', К и К', каждый независимо, относятся к разнообразию групп, включающих водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда К' и К присоединены к тому же самому атому азота, они могут быть соединены с атомом азота для формирования 3-, 4-, 5-, 6
- 6 015710 или 7-членного кольца (например, -ΝΚ'Κ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, Я' и Я, Я и Я' или Я' и Я' могут вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
Два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут произвольно замещаться заместителем формулы -Т-С(0)-(СН2)ч-Л-, где Т и и - независимо ^Я-, -0-, -СН2- или единственная связь, а с.| - целое число от 0 до 2.
Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут произвольно быть замещены заместителем формулы -А'-(СН2)Г-В'-, где А' и В' - независимо -СН2-, -0-, -ΝΒ-, -8-, -8(0)-, -δ(0)2-, -8(0)^Я- или единственная связь, а г - целое число от 1 до 3.
Одна из единственных связей нового кольца, таким образом полученная, может быть произвольно заменена двойной связью.
Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут быть произвольно замещены заместителем формулы -(СН2)8-Х-(СН2)£, где 8 и ΐ - независимо целые числа от 0 до 3, и X - это -0-, ^Я-, -8-, -8(0)-, -8(0)2- или -8(0)2ΝΒ'-. Я выбран из водорода или незамещенного С1-8-алкила.
Под гетероатомом имеется в виду включающий кислород (0), азот (Ν), серу (8) и кремний (81).
Фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель - носитель, растворитель или наполнитель, совместимый с другими компонентами композиции и не вредный для его реципиента.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую, относящуюся к млекопитающим, безопасность для данного режима дозировки). Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от специфических заместителей, обнаруженных на соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, основные примесные соли могут быть получены путем контакта с нейтральной формой таких соединений с достаточным количеством требуемой основы, или неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают алюминий, аммоний, кальций, медь, железистое соединение, железо, литий, магний, трехвалентный магний, марганец, калий, натрий, цинк и т. п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, естественновстречающиеся амины и т.п., например аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, могут быть получены кислотные примесные соли за счет контактирования с нейтральной формой таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты или неразбавленной, или в приемлемом инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают уксусную, аскорбиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфосульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глюкороновую, глутаминовую, гиппуриновую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, лактобионовую, малеиновую, яблочную, манделиновую, метансульфоновую, слизиевую, нафталенсульфоновую, никотиновую, азотную, памоиновую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виннокаменную, п-толуолсульфоновую и т. п.
Также включает соли аминокислот, такие как аргинаты и т. п., и соли органических кислот, такие как глюкороновая или галактуноровая кислоты и т.п. (см., например, Вегде, 8.М. с1 а1., Рйагтасеийса1 8аЙ8, I. Рйагтасеибса1 8с1епсе, 1977, 66:1-19).
Определенные специфические соединения настоящего изобретения содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют составам быть преобразованными или в основные, или в кислотные примесные соли.
Нейтральные формы соединений могут быть преобразованы путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных форм соли определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения.
Его соль относится к соединению, полученному, когда водород кислоты заменен катионом, типа катиона металла или органического катиона и т. п. Предпочтительно соль - это фармацевтически приемлемая соль, хотя это не требуется для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, это те соединения, которые легко
- 7 015710 подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях для обеспечения соединения настоящего изобретения. Дополнительно пролекарства могут быть преобразованы в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в ех νίνο окружающей среде. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения настоящего изобретения, когда помещены в трансдермальный накладной резервуар с подходящим ферментом или химическим реактивом.
Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, представленных в соединениях таким образом, что модификации расщепляются или при обычной манипуляции или в естественных условиях, до исходных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксил-, амино-, сульфгидрил- или карбоксилгруппы связаны с любой группой, которая, когда вводится субъекту-млекопитающему, расщепляется, чтобы сформировать свободную гидроксил-, амино-, сульфгидрил- или карбоксилгруппу соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены, ацетат, формат и бензоат производные спирта и амин функциональные группы в соединениях изобретения. Подготовка, выбор и использование пролекарств обсуждались в Т. НщисЫ и V. 81е11а, Рго-бгидк а§ Nονе1 Оейсегу Зуйешк, νο1. 14 о£ 1Не Л.С.8. 8утро§шш 8епе§; Эемдп о£ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Е15е\зег. 1985 и в ВюгеуегмЫе Сатега ίη Эгид Оеыдп, еб. Еб\\шб В. Косйе, Лтепеап Рйагтасеийса1 Л^оааОоп апб Регдатоп Рге§8, 1987, каждый из которых тем самым включен полностью в виде ссылки.
Соединения изобретения могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых метаболитов. Термин метаболит означает фармацевтически приемлемую форму метаболической производной соединения изобретения (или его соли). В некоторых аспектах метаболит может быть функциональной производной соединения, которая легко преобразуется в естественных условиях в активное соединение. В других аспектах метаболит может быть активным соединением.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному для эффективного лечения при назначении пациенту, который нуждается в лечении.
Лечение или терапия, как используется здесь, относятся к лечению или терапии заболевания или медицинского состояния (типа вирусной, бактериальной или грибковой инфекции или других инфекционных заболеваний, а также аутоиммунных или воспалительных состояний) в пациенте, типа млекопитающего (в частности, человека или сопутствующего животного), которое включает улучшение заболевания или медицинского состояния, т.е. исключение или возникновение регресса заболевания или медицинского состояния в пациенте; подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или остановку развитие заболевания или медицинского состояния в пациенте; или облегчение признаков заболевания или медицинского состояния в пациенте.
Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Вообще и сольватированные, и несольватированные формы, как имеется в виду, охвачены рамками настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах (т.е. как полиморфы). Вообще все физические формы являются эквивалентными для использований, рассмотренных в соответствии с настоящим изобретением, и охвачены рамками настоящего изобретения.
Специалисту очевидно, что определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, все такие таутомерные формы соединений находятся в рамках изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения обладают асимметричными атомами углерода (оптические центры) или двойными связями; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) - все охвачены рамками настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов при одном или большем количестве атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные разновидности соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, охвачены рамками настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут включать обнаруживаемую метку. Обнаруживаемая метка - группа, которая детектируется при низких концентрациях, обычно меньше, чем микромолярная, возможно меньше, чем наномолярная, и которая может легко отличаться от других молекул из-за различий в молекулярных свойствах (например, молекулярная масса, отношение масса - заряд, радиоактивность, окислительно-восстановительный потенциал, люминесценция, флюоресценция, электромагнитные свойства, связывающие свойства и т.п.). Обнаруживаемые метки могут быть обнаружены спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, электрическими, магнитными, электромагнитными, оптическими или химическими средствами и т. п.
Широкое разнообразие обнаруживаемых меток находится в рамках настоящего изобретения, включая гаптеновые метки (например, биотин или метки, используемые в соединении с обнаруживаемыми антителами, такими как антитела пероксидазы конской редьки); массовые свободные метки (например, устойчивые изотопные метки); радиоизотопные метки (включая 3Н, 125Ι, 358, 14С или 32Р); металлические хелатные метки; люминесцентные метки, включая флуоресцентные метки (такие как флюоресцен, изотиоцианат, техас красный, родамин, зеленый флуоресцентный протеин и т.п.), фосфоресцирующие метки и хемилюминесцентные метки, обычно имеющие квантовый выход более чем 0,1; электроактивные и
- 8 015710 электрон-перемещающие метки; ферментные модуляторные метки, включающие коэнзимы, металлоорганическую каталитическую пероксидазу конской редьки, щелочную фосфатазу и другие, обычно используемые в ЕЫ8А; фотосенсибилизирующие метки; метки магнитных шариков, включая ЭупаЬеаГО; колориметрические метки, типа коллоидного золота, серебра, селена или других металлов, и метки металлических солей (см. патент США № 5120643, который здесь включен в качестве ссылки полностью для всех целей), или окрашенное стекло или пластмасса (например, пенопласт, полипропилен, латекс и т.д.), шариковые метки и метки газовой сажи. Патенты, раскрывающие использование таких обнаруживаемых меток, включают патенты США № 3817837; 3850752; 3939350; 3996345; 4277437; 4275149; 4366241; 6312914;5990479; 6207392; 6423551; 6251303; 6306610; 6322901; 6319426; 6326144 и 6444143, которые полностью включены здесь в качестве ссылки для любых целей.
Обнаруживаемые метки коммерчески доступны или могут быть получены, как известно специалистам. Обнаруживаемые метки могут ковалентно присоединяться к соединениям, используя реактивную функциональную группу, которая может быть расположена в любой соответствующей позиции. Способы присоединения обнаруживаемой метки известны специалистам. Когда реактивная группа присоединена к алкилу или замещенной алкилцепочке, связанной с ядром арила, она может быть расположена в предельной позиции алкил цепочки.
Соединения.
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (I) или их солями
где Аг выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
Υ4, Υ5, Υ6 и Υ7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЫ, -С(О)К15, -СО2К15, -С(О)ЫК15К16, -ОК15, -ОС(О)К15, -ОС(О)ЫК15К16, -8К15, -8(О)К15, -8(О)2К15, -8(О)2ЫК15К16, -ЫО2, -ЫК15К16, -ЫК15С(О)К16, -ЫК15С(О)ОК16, -ЫК158(О)2К16, -ЫК15С(О)ЫК16К17, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
К15, К16 и К17, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 510-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
К15 и К16, К16 и К17 или К15 и К17 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, -С(О)К7, -СО2К7, -С(О)ЫК7К8, -8(О)К7, -8(О)2К7, -8(О)2ЫК7К8, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
К выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЫ, -С(О)К , -СО2К , -С(О)ЫК К , -ОК , -ОС(О)К7, -ОС(О)ЫК7К8, -8К7, -8(О)К7, -8(О)2К7, -8(О)2ЫК7К8, -ЫО2, -ЫК7К8, -ЫК7С(О)К8, -ЫК7С(О)ОК8, 7 5? 7 о о
-ЫК 8(О)2К , -ЫК С(О)ЫК К , замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
К7, К8 и К9, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гтероциклила;
К и К , К и К или К и К могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;
К1 и К2 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
- 9 015710
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (II) или их солями
где Υ4, Υ5, Υ6, Υ7, В1 и В2 - как определены для формулы (I);
X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, -СЫ, -ΝΟ2, -С(О)В18, -СО2В18, -С(О)ЫВ18В19, -ОВ18, -ОС(О)В19, -ОС(О)\В8В. -ЫО2, -ЫВ18С(О)В19, -ЫВ18С(О)ЫВ19В20, -ЫВ18В19, -ЫВ18СО2В19, -ЫВ188(О)2В19, -8В18, -8(О)В18, -8(О)2В18, -8(О)2ЫВ18В19, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
В18, В19 и В20, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный С6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил;
В18 и В19, В19 и В20 или В18 и В20 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
В другом воплощении соединения представлены формулой (III) или их солями
где Υ4, Υ5, В1 и В2 - как определены для формулы (I);
X1 и X2 - как определены для формулы (II), при условии, что по крайней мере один из X1 и X2 - другой, чем водород, и по крайней мере один из Υ4 и Υ5 - другой, чем водород.
В другом воплощении соединения представлены формулой (IV) или их солями
Υ5 (<У) где Υ4, Υ5, В1 и В2 - как определены для формулы (I);
X1 - как определен для формулы (II), при условии, что X1 является другим, чем водород, и по крайней мере один из Υ4 и Υ5 - другой, чем водород.
- 10 015710
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (V) или их солями
где Υ5 - галоген или водород;
В1 и В2 - как определены для формулы (I).
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VI) или их солями
где Υ4 - водород или фторзамещенный;
В1 и В2 - как определены в формуле (I).
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (νΐΐα) или их солями
где Υ4 - водород или фтор;
В2 - как определен в формуле (I);
В3 и В4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, или В3 и В4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое, 4-10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо.
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VIII) или их солями
где Υ4 и Υ5 - как определены для формулы (I);
X1 - как определен для формулы (II), при условии, что X1 и Υ5 являются другим, чем водород;
- ΝΗ или О;
η - 0, 1 или 2.
- 11 015710
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (1Ха) или их солями
где Υ4 - водород или фтор;
В1 - как определен в формуле (I);
181819
X выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -О В , -ΝΚ В и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил.
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (1ХЬ) или их солями
где Υ4 - водород или фтор;
В2 - как определен в формуле (I);
181819
X выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОВ , -ΝΒ В и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил;
В3 и В4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, или В3 и В4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое, 4-10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо.
В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (У11Ь) или их солями где Υ4 - водород или фтор;
- ΝΗ или О; η - 0, 1 или 2.
Соединения, которые модулируют ССВ2 или ССВ9 активность.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые модулируют активность по крайней мере одного из ССВ2 или ССВ9. Рецепторы хемокинов - интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, типа хемокинов, и служат медиатором клеточного ответа на лиганд, например хемотаксис, увеличенную внутриклеточную концентрацию ионов кальция и т.д. Поэтому модуляция функции рецепторов хемокинов, например взаимовлияние с взаимодействием лигандов рецепторов хемокинов, будет модулировать опосредованный ответ рецепторов хемокинов и лечить или предупреждать опосредованные рецепторами хемокинов состояния или заболевания. Модуляция функции рецепторов хемокинов включает и стимулирование, и ингибирование функции. Тип достигнутой модуляции будет зависеть от характеристик соединения, т.е. антагонист или полный, частичный или обратный антагонист.
Без связи с любой специфической теорией считается, что обеспеченные здесь соединения сталкиваются со взаимодействием между рецептором хемокинов и одним или более родственными лигандами.
- 12 015710
В частности, полагается, что соединения сталкиваются со взаимодействием между ССЯ2 и ССЯ2 лигандом, таким как МСР-1. Соединения, рассмотренные в соответствии с изобретением, включают, но не ограничены, обеспеченные здесь типичные соединения и их соли.
Например, соединения этого изобретения действуют как мощные антагонисты ССВ2, и эта антагонистическая активность далее подтверждена при тестировании животных на воспаление, одного из признаков состояний заболевания для ССВ2. Соответственно обеспеченные здесь соединения используются в фармацевтических композициях, способах лечения ССВ2-опосредованных заболеваний и как средства контроля при анализе для идентификации конкурирующих антагонистов ССК2.
Соединения изобретения, как полагают, препятствуют несоответствующему перемещению Т-клеток путем специфического модулирования или ингибирования функции рецепторов хемокинов. Без связи с любой специфической теорией полагают, что обеспеченные здесь соединения препятствуют взаимодействию между рецептором хемокинов и одним или более родственными лигандами. В частности, полагают, что соединения препятствуют взаимодействию между ССВ9 и ССВ9 лигандом, таким как ТЕСК. Соединения, рассмотренные в соответствии с изобретением, включают, но не ограничены, типичные обеспеченные здесь соединения и их соли.
Например, соединения этого изобретения действуют как мощные антагонисты ССЯ9, и эта антагонистическая активность далее подтверждена испытаниями животных на воспаление, одного из признаков состояний заболевания для ССЯ9. Соответственно обеспеченные здесь соединения пригодны для фармацевтических композиций, способов лечения ССЯ9-опосредованных заболеваний и в качестве средства контроля в анализе для идентификации конкурентных антагонистов ССЯ9.
Предпочтительные соединения.
В нескольких предпочтительных воплощениях соединения могут быть представлены следующими формулами или их солями:
(ХХШ) (XXIV)
Формулы (Х)-(ХХУ) являются примерами формулы (I).
В следующих описаниях и вариантах ссылки на определенные заместители соответствуют только номерам формул, в которых эти определенные заместители присутствуют или появляются.
- 13 015710
В каждой из формул (Χ)-(ΧΧν) Аг, X1, X2, X3, X4, X5, Υ4, Υ5, Υ6, Υ7, В1 и В2 определены выше. Известное соединение.
Соединение, показанное ниже
также называется как №(1,1-диметилэтил)-3-[2-[[[3-(5,5-диметил-3-октадецил-2-тиазолидинил)-4гидроксифенил]сульфонил]амино]-4-гидрокси-6-метилфенил]-7-[[4-[этил[2-[(метилсульфонил)амино] этил] амино] фенил]имино]-7Н-пиразоло [5,1 -с]-1,2,4-триазол-6-карбоксамид;
бензолсульфонамид, 4-бром-3-метил-№[2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]азепин-3ил)фенил];
бензолсульфонамид, №[2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]азепин-3-ил)фенил]-3(трифторметил);
2-тиофенсульфонамид, №[2-[4,5-дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тиоксо-1Н-1,2,4-триазол-3- ил]фенил];
известны, но не как ССВ9 или ССВ2 антагонисты.
Предпочтительные варианты.
В одном воплощении формулы (II) X1 выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОВ18, -ΝΚ.ΙΧΚ.19' и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Υ7 - водород; Υ4, Υ5 и Υ6, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -ΟΝ, -СО2В15, -С(О)ИВ15В16; В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10членный гетероарил.
В одном воплощении формулы (III) X - галоген; X2 - галоген или -СЕз; Υ4 - галоген; Υ5 - водород или галоген; В1 - арил или гетероарил и В2 - водород или замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формулы (V) Υ5 - галоген или водород; В1 замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и В2 - как определен для формулы (I).
В одном воплощении формулы (III) X2 и Υ4 - каждый независимо водород или галоген; X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОВ18, -ИК?8В19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Υ3 выбран из группы, включающей водород, галоген, -С^ -СО2В15, -С(О)ИВ?5В16; В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный ге тероарил.
В одном воплощении формулы (IV) Υ4 - водород или галоген; X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОВ, -ΝΚ.18Κ.19' и замещенный или незамещенный
- 14 015710
3- 10-членный гетероциклил; Υ5 выбран из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -СО2В15, -С(О)ХВ15В16; В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
В одном воплощении формулы (V) Υ5 - галоген или водород; В1 - замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В2 выбран из группы, включающей водород, С(О)В7, -СО2В7, -С(О)ЯВ7В8 и замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формулы (VI) Υ4 - водород или фтор; В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
В одном воплощении формулы (VII) Υ4 - водород или фтор; В2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; В3 и В4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, или В3 и В4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое,
4- 10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо.
В одном воплощении формулы (VIII) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОВ18, -№В18В19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Υ4 водород или фтор; Υ5 - хлор; - ΝΗ или О и η - 0, 1 или 2.
В одном воплощении формулы (VIII) Υ4 и Υ5 - как определены для формулы (I); X1 - трет-бутил, при условии, что по крайней мере один из Υ4 и Υ5 - иной, чем водород; - ΝΗ или О и η - 0, 1 или 2.
В одном воплощении формулы (VIII) X1 - трет-бутил; Υ4 - водород или фтор; Υ5 - хлор; - ΝΗ или
О и η - 0, 1 или 2.
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 и Υ5 - галоген; В1 и В2 - как определены для формулы (I).
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 - водород; Υ5 является -ΟΝ; В1 и В2 - как определены для формулы (I).
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 является фтором; Υ5 - хлор; В1 и В2 - как определены для формулы (I).
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 и Υ5 - галоген; В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил и замещенный или незамещенный 3-10членный гетероциклил; В2 - как определен для формулы (I).
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил, Υ4 и Υ5 - галоген, и В1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил и замещенный или незамещенный 3- 10членный гетероциклил; а В2 замещенный или незамещенный С2-8-алкил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил.
В одном воплощении формулы (VI) В1 - гетероциклил и В2 - водород или замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формулы (XXV) X1 - трет-бутил; Υ5 - хлор и Υ6 является фтором.
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 является фтором и Υ5 является фтором.
В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Υ4 является фтором и Υ5 - хлор.
В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - трет-бутил или -О1Рг; X2, Υ4, Υ5 и Υ6 - каждый независимо водород или галоген, причем по крайней мере один из Υ4, Υ5 и Υ6 - галоген; В1 и В2 - как определены в формуле (I).
В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -№В18В19 или -ОВ18; X2, Υ4, Υ5 и Υ6 - каждый независимо водород или галоген, где по крайней мере один из Υ4, Υ5 и Υ6 - галоген; В1 и В2 определены, как в формуле (I).
В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -№В18В19 или -ОВ18; X2, Υ4, Υ5 и Υ6 - каждый независимо галоген или водород, где по крайней мере один из Υ4, Υ5 Υ6 - галоген; В1 - водород, Ме, Е1, ί-Ви, ί-Рг, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СЩСИз^ЦОИ, ^Η^Η2ΝΗ2, -СΗ2СΗ2NΗС(О)СΗз, фенил, 2-пиридил, 4-пиридил, Ш-пиразол-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-2Η-пиран-3-ил, тетрагидро-2Η-пиран-4-ил, азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, 1-изопропилпирролидин-3-ил, 1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил, 1-(карбоксамидо)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-карбоксамидопиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или 3-пирролидин-2-онли; В2 - водород, Ме, Е1, ί-Рг, -ΝΗ2, -СЦОЦ -^ε^ιΘΗ, -СЩОЩСИэ, -СЦС^Из^ОИ, -СΗ2С(О)ОСΗ2СΗз,
- 15 015710
-СН2ОСН3, СН2ОСН(СН3)2, -СН2СН2ОСН3, -СН2Ы(СН3)2, -С11;\11С11;. -СН2ЫНСН2СН3, -СН2ИНСН(СН2СН2), -СН2ИНСН(СН3)2, -СН28О2СН3, -СН2СН28О2СН3, -С(О)СН3, -С(О)ИН2, -С(О)ИНСН3, 2-пиридил, оксазол-4-ил, 5-метилоксазол-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Нпиран-4-ил, тетрагидро-4-метил-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, морфолинометил, пиперидин-4-ил, (пирролидин-1-ил)метил или (азетидин-1-ил)метил.
В одном воплощении формул (III) и (ΧνΐΙΙ)-(ΧΧΙ) X2, Υ4, Υ5 и Υ6 - галоген и X1, В1 и В2 определены, как в формуле (I).
Предпочтительные арильные группы.
В одном воплощении любой формулы (I) и (Χ)-(Χν) арил выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С6-£0-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
В одном воплощении любой формулы (I) и (Χ)-(Χν) арил - С6-10-арил по крайней мере с 2 заместителями кроме водорода.
В одном воплощении любой формулы (I) и (Χ)-(Χν) арил - замещенный или незамещенный бициклический арил или замещенный или незамещенный бициклический гетероарил.
В одном воплощении любой формулы (I) и (Χ)-(Χν) арил выбран из группы, включающей
В одном воплощении любой формулы (I) и (Χ)-(Χν) арил выбран из группы, включающей
- 16 015710
Предпочтительные X группы.
В одном воплощении формул и (XX)-(XV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород;
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 и X2 - иные, чем водород.
В одном воплощении формул (ПНЕУ), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОВ18, -С(О)В18, -8О2В18, -ЫВ18В19, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетеро циклил.
В одном воплощении формул (Π^-^ν), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОВ18, -С(О)В18, -8О2В18, -ЫВ18В19, незамещенный С2-8-алкил, замещенный С1-8-алкил; незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил.
В другом воплощении формул (ΓΟ-^ν), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОВ18, -С(О)В18, -8О2В18, -ЫВ18В19, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 не являются водородом, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является иным, чем водород.
В другом воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОВ18, -С(О)В18, -8О2В18, -ЫВ18В19, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере два из X1, X2 и X4 не являются водородом, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2 и X4 не является водородом.
В дальнейшем воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОВ18, -С(О)В18, -8О2В18, ЫВ18В19, при условии, что по крайней мере три из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород.
В дальнейшем воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, незамещенный или замещенный С1-8алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере три из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 - иной, чем водород, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) любые два местоположения X1, X2, X3, X4 и X5, которые расположены смежно друг к другу, могут соединяться, чтобы сформировать 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероа рил.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - иной, чем водород.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - иной, чем метил.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, -СЫ, -С(О)В18, -СО2В18, -С(О)ЫВ18В19, -ОС(О)В19, -ОС(О) ЫВ18В19, -ЫО2, -ЫК18С(О)ЫК19В20, -ЫВ18В19-ЫВ18СО2В19, -ЫК188(О)2В19, -8В18, -8(О)В18, -8(О)2В18, -8(О)2ЫК18В19, замещенный или незамещенный С6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей -СЫ, -ЫО2, -С(О)В18, -СО2В18, -С(О)ЫВ18В19, -ОВ18, -ОС(О)В19, -ОС(О)ЫВ18В19, -ЫО2, -ЫВ18С(О)В19, -ЫВ18С(О)В19, -ЫК18С(О)ЫК19В20, -ЫВ18В19, -ЫВ18СО2В19, -ЫК188(О)2В19, -8В18, -8(О)В18, -8(О)2В18 и -8(О)2ЫК18В19.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 является -ОВ18.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 является -ЫВ18В19.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С1-8-алкенил и замещенный или незамещенный С1-8-алкинил.
В одном воплощении формул (П)-(ЕУ), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С1-8-алкенил и заме
- 17 015710 щенный или незамещенный С1-8-алкинил.
В одном воплощении формул (ΙΙ)-(ΐν), (VIII), (IX) и (ХУ1)-(ХХУ) X1 - незамещенный С2-8-алкил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), (ГХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - трет-бутил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), (ЕХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - изопропокси.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), (Ш) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - морфолинил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - замещенный или незамещенный фенил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1- замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (Щ-Ц^, (VIII), (Ш) и (Х^)-(ХХ^, когда Х2, Х3, Х4 и Х5 - водород, Х1 - иной, чем -С1, -ΝΟ2, -ОСН3, -СН3, -ΝΗ0’(Ο)0’Η3 или -СН2СН2- (фенил).
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Ш), (VIII), ЦХ) и (XVI)-(XXV) Х1 - замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксалан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран и тетрагидротиофен.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Ш), (VIII), ЦХ) и (XVI)-(XXV) Х1 - замещенное или незамещенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил и тиазолил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, выбранная из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,3-диоксаланил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, пиперазинил и пиранил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ Х1 - замещенный С1-8алкил. Предпочтительно заместитель - замещенная или незамещенная гетероциклическая группа формулы (АА), как определено ранее в описании изобретения. Более предпочтительно заместитель выбран из группы, включающей пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксалан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран и тетрагидротиофен.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Д^, (VIII), 0Х) и (XVI)-(XXV) подходящий заместитель для замещенного С1-8-алкила (Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5) может быть выбран из группы, выключающей -ΟΝ, -ОК18, -С(О)К18, -СО2К18, -О(СО)К18, -8О2К18 и галоген. В одном воплощении Х2, Х3, Х4 и Х5 - водород.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - галоген, в частности хлор.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - трет-бутил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - оксазолил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 - трифторметокси.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один 12345 18 18 из Х , Х , Х , Х или Х является -8О2К . В одном частном воплощении К - метил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 или Х5 является -ОК18. В одном частном воплощении К18 - метил.
В одном воплощении каждой из формул (Щ-Ц^, (VIII), ЦХ) и (Х^)-(ХХ^ по крайней мере один 12345 18 18 из Х , Х , Х , Х или Х является -8К . В одном частном воплощении К - метил.
- 18 015710
В одном воплощении каждой из формул (ΙΙ)-(ΐν), (VIII), (IX) и (ХУ1)-(ХХУ) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - незамещенный С1-6-алкил (в частности, метил) или С1-6-галоалкил (в частности, -СРз)·
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере одним из X1, X2, X3, X4 или X5 - замещенный С1-б-алкил (предпочтительно не С1-6-галоалкил).
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - изопропил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - циан.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - циан, галоген или трифторметильная группа.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -С(Ме)2Сн2ОН.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -С(О)Ме.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -(СН2)2СО2Ме.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - изоамил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - 1,3-диоксаланил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - фурил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - пиразолил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Г^, (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - тиенил.
В одном воплощении каждой из формул (П)-(Ш), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенный С1-8алкил, где подходящие заместители - как определены для формулы (II). В одном предпочтительном воплощении замещенный С1-8-алкил замещен 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пиридил, пиридазинил, пиразинил, пирймидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил и тиазолил. Более предпочтительно замещенный С1-8-алкил замещен оксазолилом.
В одном воплощении формул (П)-(Г^, (VIII) и (XVI)-(XXV) X1 и X2 - иной, чем водород.
В одном воплощении формул (П)-(Г^, (VIII) и (XVI)-(XXV) X1 и X2 выбраны из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОК18, -ΝΟ2, -СЫ и -СО2К18.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) по крайней мере один из X1 и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СЫ и -СР3.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) оба X1 и X2 выбраны из группы, включающей галоген, -СЫ и -СР3.
В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) один из X1 и X2 - галоген и один из X1 и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СЫ и -СР3.
В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) один из X1 и X2 - галоген и один из X1 и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СЫ, -СН3 и -СР3.
В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и -СН3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СЫ, -СН3, -ОСН3, -ОСР3 и -СР3.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и -СН3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СН3, -СР3, -ОсН3, -оСр3, -СР2Н и -СР2К10, где К10 замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формулы (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 и X2 выбраны из группы, включающей -С1, -Р, -Вг, -СР3, -СОЫНСН3, -ОСР3, -СН3, -ОСН3, -ЫО2, -СЫ и -СО2Н.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и -СН3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -СН3, -СР3, -ОСН3 и -ОСР3.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 - хлор, X2 является -СР3.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 - иной, чем водород.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 - иной, чем водород.
В одном воплощении формулы (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный С1-8-алкил, -ОК18, -ЫО2, -СЫ и -СО2К18.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 выбран из группы, включающей -С1, -Р, -Вг, -СР3, -СОЫНСН3, -ОСР3, -СН3, -ОСН3, -ЫО2, -СЫ и -СО2Н.
В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 является фтором.
- 19 015710
Предпочтительные Υ группы.
В одном воплощении любой формулы (1)-(1Х) и (Х)-(ХХУ) Υ4, Υ5, Υ6 и Υ7, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -СК -С02Я15, -0Я15 и замещенный или незамещенный С1-8-алкил, где 1, 2 из Υ4, Υ5, Υ6 и Υ7 - иной, чем водород.
В одном воплощении любой из формул (1)-(1Х) и (Х)-(ХХУ) Υ4, Υ5, Υ6 и Υ7, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, -СК фтор, хлор и бром, где 1, 2 из Υ4, Υ5,Υ6 и Υ7 - иной, чем водород.
В другом воплощении любой из формул (1)-(1Х) и (Х)-(ХХУ) по крайней мере один из Υ4, Υ5,Υ6 и Υ7 - иной, чем водород; предпочтительно Υ4 - галоген.
В другом воплощении любой формулы (Ι)-(νΙΙΙ) и (Х)-(ХХУ) по крайней мере один из Υ4, Υ5,Υ6 и Υ7 - иной, чем водород; предпочтительно Υ3 - галоген.
В другом воплощении любой из формул (Ι)-(νΐΙΙ) и (Х)-(ХХУ) Υ5 и Υ7 - водород и Υ4- галоген.
В другом воплощении любой из формул (Ι)-(νΙΙΙ) и (Х)-(ХХУ) Υ5 и Υ7 - водород, Υ4 - хлор.
В одном воплощении любой из формул (Ι), (ΙΙ) и (Х)-(ХХУ) Υ7 и Υ6 - водород и Υ4 и Υ5 являются фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι), (ΙΙ) и (X)-(XXV) Υ7 и Υ6 - водород, Υ4 - хлор и Υ5 является -СН3.
В одном воплощении любой из формул ф-ДХ) и (Х)-(ХХУ) Υ4 и Υ5 - галоген, -СК -0Я15 и замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении любой из формул (Ц-ЦХ) и (Х)-(ХХУ) Υ4 и Υ5 выбраны из группы, включающей -С1, -Вг, -Е, -0СН3, -СН3, -СЕ3 и -ΟΝ.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (^)-(ЕХ) и (Х)-(ХХУ) Υ4 выбран из группы, включающей -С1, -Вг, -Е и -0СН3.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (^)-(^), (ХИ), (ХШ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХ), (ХХП-ХХШ) Υ4 - галоген.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (^-ДХ), (ХЦ (ХШ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХ), (ХХИ-ХХГУ) Υ4 является фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), СУЦ-ДХ), (ХИ), (ХШ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХ), (ХХП-ХХШ) Υ4 - хлор.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(ν), (УШ), (Х), (ХИ), (ХШ), (Х^ИХШ), (ХХЦ (ХХШ), (ХХШ), (ХХУ) Υ5 выбран из группы, включающей -С1, -Вг, -Е, -СН3, -СЕ3 и -СК
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(ν), (νΙΙΙ), (Х), (ХИ), (ХШ), (Х^ИХШ), (ХХЕ), (ХХИ), (ХХШ), (ХХУ) Υ5 - галоген.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(ν), (νΙΙΙ), (Х), (ХИ), (ХШ), (Х^ИХШ), (ХХЕ), (ХХИ), (ХХШ), (ХХУ) Υ5 - хлор.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(ν), (νΙΙΙ), (Х), (ХИ), (ХШ), (Х^ИХШ), (ХХЕ), (ХХИ), (ХХШ), (ХХУ) Υ5 является фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(ν), (νΙΙΙ), (Х), (ХИ), (ХШ), ^ν^^Κ), (ХХЕ), (ХХИ), (ХХШ), (ХХУ) Υ5 является -СК.
В одном воплощении любой из формул (Ι), (ΙΙ), (ХИ), (ХШ), (ХУ), (ХУШ), (ХХЦ (ХХИ), (ХХУ) Υ6 является фтором.
В одном воплощении любой формулы (Ι), (ΙΙ), (ХИ), (ХУШ), (ХХ!). (ХХИ), (ХХУ) Υ5 - хлор, а Υ6 фтор.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (УШ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХИ), (ХХШ) Υ5 хлор, а Υ4 является фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (УШ), (ХШ), (ХУШ ХУШ), (ХХИ), (ХХ^ Υ5 и Υ 4 являются фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (УШ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХИ), (ХХШ) Υ5 является -СК, а Υ4 - фтором.
В одном воплощении любой из формул (Ι)-(Ιν), (νΙΙΙ), (ХШ), (ХУЛ), (ХУШ), (ХХИ), (ХХШ) Υ5 является -СК и Υ4 - водород.
Предпочтительные Я1 и Я2 группы.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (ЕХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 - иной, чем водород.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), ЛХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 выбран из группы, включающейС(0)Я7, -С02Я7, -С(0)КЯ Я8, -8(0)Я7, -8(0)2Я7 и -8(0);\Я Я8.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (БХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 и Я2 вместе с атомами, которые они замещают, формируют гетероциклическое кольцо или карбоциклическое кольцо.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (РХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (РХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 выбран из группы, включающей заме
- 20 015710 щенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΐ), (1Ха) и (Х)-(ХХУ) Я1 - замещенный или незамещенный С1-8алкил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΐ), (1Ха) и (Х)-(ХХУ) Я1 - замещенный или незамещенный фенил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΐ), (1Ха) и (Х)-(ХХУ) Я1 - замещенный или незамещенный 5-6членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΐ), (1Ха) и (Х)-(ХХУ) Я1 - замещенный или незамещенный 5-6членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΐ), (1Ха) и (Х)-(ХХУ) Я1 - метил, этил или изопропил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (ЕХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 выбран из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил и незамещенный или замещенный пиразолил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (ЕХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 - метил, этил, изопропил или изобутил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (ЕХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 - циклопропил, циклобутил или циклопентил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙ), (ЕХа) и (Х)-(ХХУ) Я1 - гетероциклил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - водород.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - иной, чем водород.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 выбран из группы, включающей галоген, -СЫ, -С(О)Я7, -СО2Я7, -С(О)\Я Я8. -ОЯ7, -ОС(О)Я7, -ОС(О)ЫЯ7Я8, -8Я7, -8(О)Я7, -8(О)2Я7, -8(О)2ЫЯ7Я8, -ЫО2, -ЫЯ7Я8, -ЫЯ7С(О)Я8, -ЫЯ7С(О)ОЯ8, -ЫЯ78(О)2Я8 и -ЫЯ7С(О)ЫЯ8Я9.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный С2-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-8-алкил, замещенный или незамещенный С2-8-алкенил, замещенный или незамещенный С2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), ПХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - замещенный или незамещенный С1-8алкил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - замещенный или незамещенный фенил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - замещенный или незамещенный 5-6членный гетероциклил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - замещенный или незамещенный 5-6членный гетероарил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - метил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и 4-тетрагидро-2Н-пиранила.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - метил, этил или изопропил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 - замещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ), (ЕХЬ) и (Х)-(ХХУ) Я2 является -СН2ОЯ7 или -СН2ЫЯ7Я8.
В одном воплощении формул (Ι)-(νΙΙ) и (Х)-(ХХУ) Я1 и Я2 объединены для формирования 6-членного кольца.
Предпочтительные Я3 и Я4 группы.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) Я3 и Я4 - каждый является водородом.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) один из Я3 и Я4 - водород, а другой - незамещенный или замещенный С1-8-алкил.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) оба из Я3 и Я4 - незамещенный или замещенный С1-8алкил.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) Я3 и Я4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоксильное кольцо.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) Я3 и Я4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 4-10-членное гетероциклическое кольцо.
В одном воплощении формулы (УН) и (ЕХЬ) Я3 и Я4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 5-10-членное гетероарильное кольцо.
- 21 015710
Предпочтительные группы.
В одном воплощении формулы (VIII) и (УПЬ) - ΝΗ.
В одном воплощении формулы (VIII и У11Ь) - О.
Типичные соединения.
Следующие соединения находятся в рамках формулы (I): 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диизопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-циклопептил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-циклопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-этил-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-изопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; №(4-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид;
№(2-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамид)-5-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)этил)ацетамид;
(К.)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4,5-дифтор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4,5-дифтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-(4-хлор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-((диметиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
- 22 015710
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(5-хлор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(5-хлор-2-(4-изопропил-5-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4- трет-бутил-Ы-(5-фтор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
Ы-(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид;
этил-2-(5-(2-(4-трет-бутилфенилсульнамид)-5-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)ацетат;
5- (2-(4-трет-бутилфенилсульфонамид)-5-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
5-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамид)-5-хлор-4-фторфенил)-Ы,4-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
(К)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-Ы-(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-((циклопропиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-((этиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-этил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((метиламино)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(метилсульфонилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
- 23 015710
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(морфолинометил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид,
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-((изопропиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(гидроксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
№(2-(5-(азетидин-1-илметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
№(2-(5-ацетил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4,5-дифтор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид, (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-этил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-изопропил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-изопропил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид; №(4-хлор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-этил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-оксопирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-изопропил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3
- 24 015710 ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-Ы-(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-циклобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-этил-5-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(2-(метилсульфонил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
Ы-(2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
Ы-(2-(4-(2-аминоэтил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
Ы-(2-(4-(азетидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
(В)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-метил-5-(пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-((диметиламино)метил)-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-(изопропоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)пиперидин-1-карбоксамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(2-(диметиламино)этил)-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-( 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(2-(метиламино)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-Ы-(5-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
Ν-(2-(4-( 1 -ацетилпирролидин-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
№(2-(5-амино-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид; (В)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(В)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-циано-2-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензамид;
4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойная кислота; №(2-(4-(азетидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-((метиламино)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
метил-4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3 -(5-этил-4-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)бензоат; №(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-фтор-4-морфолинобензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3
- 25 015710 ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-((изолропиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-метоксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(Е)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пирролидин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(1-изопропилпирролидин-3-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-3-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил) пирролидин-1карбоксамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(морфолинометил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метид-5-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пиперазин-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(4-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(морфолинометил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
№(2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-5-хлорфенил)-4-хлор-3 (трифторметил)бензолсульфонамид;
4-хлор-№(5-хлор-2-(5-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3(трифторметил)бензолсульфонамид;
4- хлор-№(5-хлор-2-(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид; №(2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-5-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-3 - (трифторметил)бензолсульфонамид;
5- (4-хлор-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенилсульфонамидо)-5-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-карбоксамид и №(2-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид. Соединения, которые модулируют активность хемокинов.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые модулируют активность хемокинов, в частности активность ССЕ2 или активность ССЕ9. Вообще композиции для модуляции активности рецепторов хемокинов в людях и животных будут включать фармацевтически приемлемый наполнитель или растворитель и соединение, имеющее формулу, представленную выше, как формула (Ι).
Термин композиция, как здесь используется, предназначен, чтобы охватить продукт, включающий указанные компоненты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации указанных компонентов в указанных количествах.
Под фармацевтически приемлемым понимается носитель, растворитель или наполнитель, который должен быть совместимым с другими компонентами композиции и не вредным для его получателя.
Фармацевтические соединения для введения соединений этого изобретения могут удобно быть представлены в форме единичной дозировки и могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтике. Все способы включают операцию обеспечения активного компонента в объединении с носителем, который составляет один или более дополнительные компоненты. Вообще фармацевтические композиции получают путем однородного и глубокого внесения активного компонента в соединение с жидким носителем или точно разделенным твердым носителем или обоими и затем, в случае необходимости, путем придания формы продукту в требуемом составе. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включено в количестве, достаточном, чтобы произвести требуемый эффект на процесс или состояние заболеваний.
- 26 015710
Фармацевтические композиции, содержащие активный компонент, могут быть в форме, подходящей для орального применения, например пилюли, таблетки, лепешки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии и сами эмульгаторы, как описано в патенте США № 6451339, твердые или мягкие капсулы, или сиропы, или эликсиры. Композиции, предназначенные для орального использования, могут быть получены согласно любому известному способу получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и приемлемые изделия. Таблетки содержат активный компонент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти наполнители могут быть, например, инертными разжижителями, типа целлюлозы, диоксида кремния, окиси алюминия, карбоната кальция, карбоната натрия, глюкозы, маннита, сорбитола, лактозы, фосфата кальция или фосфата натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например, зерна крахмала, или альгиниевая кислота; связывающими агентами, например, РУР, целлюлоза, РЕС, крахмал, желатин или акация, и смазывающими агентами, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть энтерально покрыты или иначе известными способами, чтобы задержать распад и поглощение в желудочно-кишечном трактате и таким образом обеспечить длительное действие за более длительный период. Например, может использоваться материал задержки времени, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Они могут также быть покрыты способами, описанными в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874, для формирования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого освобождения.
Составы для орального использования могут также быть представлены как твердые желатиновые капсулы, где активный компонент смешан с инертным твердым разжижителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, где активный компонент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Дополнительно эмульсии могут быть приготовлены с неводным смешивающимся компонентом, таким как масла, и стабилизированы сурфактантами, типа монодиглицеридов, РЕС сложных эфиров и т. п.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола астрагала и смола акации; дисперсионные или увлажняющие агенты могут быть встречающимися в природе фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частными сложными эфирами, полученным из жирных кислот и гекситола, такого как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частными сложными эфирами, полученным из жирных кислот и гекситол ангидридов, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более ароматизирующих агентов и один или более подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например воск, тяжелый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как указанные выше, и ароматизирующие агенты могут добавляться, чтобы обеспечить приемлемый оральный препарат. Эти композиции могут быть сохранены дополнением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии, за счет добавления воды обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты иллюстрированы теми, которые были уже упомянуты выше. Дополнительные наполнители, например подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты, могут также присутствовать.
Фармацевтические композиции изобретения могут также быть в форме масла в водных эмульсиях. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральным маслом, например жидкий парафин, или их смесями. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть встречающейся в природе смолой, например смола акации или смола астрагала, встречающимися в природе фосфатидами, например соевые бобы, лецитин, и сложными эфирами или частными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситол ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продуктами конденсирования упомянутых частных сложных эфиров с этиленоксидом, например
- 27 015710 полиоксиэтилен сорбитан моноолеатом. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином, гликольпропиленом, сорбитолом или сахарозой. Такие формулировки могут также содержать успокоительное средство, консервант и ароматизирующие и окрашивающие агенты. Оральные растворы могут быть приготовлены в комбинации с, например, циклодекстрином, РЕО и сурфактантами.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной вводимой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена известными способами с использованием этих подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ или растворителей, которые могут использоваться, вода, раствор Рингера и изотонический раствор поваренной соли. Кроме того, стерильные масла традиционно используются как растворитель или суспензионная среда. С этой целью любое мягкое жирное масло может использоваться, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, типа олеиновой кислоты, находят использование в препаратах для инъекций.
Соединения настоящего изобретения можно также назначать в форме свечей для ректального введения препарата. Эти композиции могут быть получены путем смешивания препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, который будет поэтому таять в прямой кишке для освобождения препарата. Такие материалы масло какао и полиэтиленгликоли. Дополнительно соединения могут вводиться через глазное введение посредством растворов или мазей. Еще одно введение, трансдермальная доставка надлежащих соединений может быть достигнута посредством ионтофоретических пластырей и т. п.
Для местного использования применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединения настоящего изобретения. Как здесь используется, местное применение также означает использование для промывания полости рта и полоскания горла.
Фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения могут далее включать другие терапевтически активные соединения, как отмечено здесь, такие как применяемые при лечении вышеупомянутых патологических состояний.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую из фармацевтически приемлемого носителя и соединения по изобретению.
Способы лечения.
В зависимости от заболевания, которое лечат, и состояния субъекта соединения и композиции настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, 1СУ, внутриполостной инъекцией или вливанием, подкожной инъекцией или имплантацией), ингаляцией, назально, вагинально, ректально, под язык или местными путями введения и могут быть получены, один или вместе, в подходящих единицах дозировки, содержащих обычные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и основы, соответствующие для каждого пути введения.
Настоящее изобретение также рассматривает назначение соединений и композиций настоящего изобретения в базовом составе.
При лечении или предупреждении состояний, которые требуют модуляцию рецепторов хемокинов, соответствующий уровень дозировки вообще будет составлять от приблизительно 0,001 до 100 мг на 1 кг массы тела пациента в день, который может создаваться единственной или многократными дозами. Предпочтительно уровень дозировки будет от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг в день; более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может быть приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 10 мг/кг в день или приблизительно от 0,1 до 5 мг/кг в день. В пределах этого диапазона дозировка может быть 0,005-0,05, 0,05-0,5, 0,5-5,0 или 5,0-50 мг/кг в день. Для орального введения композиции предпочтительно обеспечиваются в форме таблеток, содержащих 1,0-1000 мг активного компонента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного компонента для симптоматического регулирования дозировки пациенту, который проходит лечение. Соединения могут вводиться при режиме 1-4 раз в день, предпочтительно несколько раз в день.
Будет понятно, однако, что определенный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут быть различны и будут зависеть от разнообразия факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, наследственных особенностей, общего состояния здоровья, пола, питания, пути и времени введения, скорости выведения, комбинации препаратов, серьезности конкретного состояния и организма, подвергающегося терапии.
В следующих воплощениях представленные способы направлены на лечение аллергических заболеваний, где соединение или композиция изобретения вводится одна или в комбинации со вторым тера
- 28 015710 певтическим агентом, где упомянутый второй терапевтический агент - антигистамин. Когда они используются в комбинации, практик может назначить комбинацию соединения или композиции настоящего изобретения и второго терапевтического агента. Кроме того, соединение или композиция и второй терапевтический агент могут назначаться последовательно, в любом порядке.
Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть объединены с другими соединениями и композициями, имеющими соответствующие свойства для предотвращения и лечения интересующего состояния или заболевания, типа воспалительных состояний и заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астму, и патологии, о которых упоминалось выше. Выбор соответствующих агентов для использования при комбинационной терапии может быть сделан обычным специалистом. Комбинация терапевтических агентов может действовать синергетически для повышения эффективности лечения или предотвращения различных расстройств. Используя этот подход, можно достигнуть терапевтический эффект с более низкими дозировками каждого агента, таким образом сокращая возможность неблагоприятных побочных эффектов.
При лечении, предотвращении, улучшении, контролировании или сокращении риска воспаления соединения настоящего изобретения могут использоваться в соединении с противовоспалительным или болеутоляющим агентом, таким как агонист опиатов, ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитором циклооксигеназы, таким как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, таким как ингибитор интерлейкина-1, антагонистом ИМОА, ингибитором окиси азота или ингибитором синтеза окиси азота, нестероидным противовоспалительным агентом, или подавляющим цитокин противовоспалительным агентом, например с соединением, таким как ацетаминофен, аспирин, кодеин, биологические ΤΝΤ секвестранты, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфий, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п.
Точно так же соединения настоящего изобретения могут вводиться с обезболивающими средствами; потенцирующими средствами, такими как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроокиси алюминия или магния; противозастойными средствами, такими как псевдофедрин; средством против кашля, таким как кодеин; мочегонными средствами; седативным или неседативным антигистамином; антагонистом позднего антигена (УЪА-4); иммунодепрессантом, таким как циклоспорин, такролимус, рапамицин, антагонист ЕЭС рецепторов, или другими типа ТК-506 иммунодепрессантами; стероидом; нестероидным антиастматическим агентом, таким как в2-агонист, антагонист лейкотриена, или ингибитор биосинтеза лейкотриена; ингибитором фосфодиестеразы типа IV (ΡΌΕ-ΐν); агентом, понижающим холестерин, типа ингибитора НМС-С°А редуктазы, секвестранта, или ингибитора поглощения холестерина; и антидиабетическим агентом, типа инсулина, ингибиторов α-глюкозидазы или глитазонов.
Весовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному компоненту может быть различно и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. В общем случае будет использоваться эффективная доза каждого. Таким образом, например, когда соединение настоящего изобретения объединено с ΝΞΆΙΩ, весовое отношение соединения настоящего изобретения к Ν8ΛΙΩ будет вообще располагаться от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, предпочтительно от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных компонентов вообще также будут в пределах вышеупомянутого диапазона, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного компонента.
Способы лечения или предотвращения ССВ2-опосредованных состояний или заболеваний.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или предотвращения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, введением субъекту, имеющему такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества любого соединения формулы (I), приведенной выше. Соединения для использования в настоящих способах включают те соединения согласно формуле (I), которые предусмотрены выше как варианты, определенно иллюстрируемые примерами, приведенными ниже, и те, которые представлены здесь конкретными структурами. Субъект, как здесь определено, включает животных, типа млекопитающих, включая, но не ограничено, приматов (например, люди), коров, овец, коз, лошадей, собак, котов, кроликов, крыс, мышей и т. п. В предпочтительных воплощениях субъект - это человек.
Как здесь используется, фраза ССВ2-опосредосванное состояние или заболевание и соответствующие фразы и термины относятся к состоянию или заболеванию, характеризуемому несоответствующей, т.е. менее чем или более чем нормальная, ССВ2 функциональной активностью. Несоответствующая ССВ2 функциональная активность могла возникнуть как результат ССВ2 экспрессии в клетках, которые обычно не выражают ССВ2, повышенная ССВ2 экспрессия (приводящая, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или сниженная экспрессия ССВ2. Несоответствующая функциональная активность ССВ2 могла также возникнуть как результат МСР-1 секреции клетками, которые обычно не выделяют МСР-1, повышенной экспрессии МСР-1 (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или сниженной экспрессии МСР-1. ССВ2-опосредованное состояние или заболевание могут быть полностью или частично установ
- 29 015710 лены несоответствующей функциональной активностью ССВ2. Однако ССВ2-опосредованное состояние или заболевание - то, в котором ССВ2 модуляция приводит к некоторому действию на основное состояние или заболевание (например, ССВ2 антагонист приводит к некоторому улучшению пациента, имеющему место, по крайней мере, в некоторых пациентах). Кроме того, МСР-2, 3 и 4 также являются ССВ2 лигандами.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающего назначение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание - атеросклероз.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание рестеноз.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание рассеянный склероз.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ-2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание выбраны из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, почечного фиброза, ревматоидного артрита, ожирения и неинсулинозависимого диабета.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание - диабет типа 2.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где ССВ2-опосредованное состояние или заболевание выбраны из группы, состоящей из хронического обструктивного легочного заболевания, идиопатического легочного фиброза и идиопатического синдрома пневмонии.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где введение представляет собой оральное, парентеральное, ректальное, трансдермальное, подъязыковое, назальное или местное.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции, где соединение вводится в комбинации с противовоспалительным или болеутоляющим агентом.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции, где также вводится противовоспалительный или болеутоляющий агент.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции функции ССВ2 в клетке, где функция ССВ2 в клетке модулируется путем контакта клетки с ССВ2 модулирующим количеством соединения настоящего изобретения.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ССВ2-опосредованного состояния или заболевания, включающий назначение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции изобретения, где заболевание выбрано из группы, состоящей из легочного фиброза, трансплантационного отторжения, заболевания трансплантат-против-хозяина и рака.
В других воплощениях представленные способы направлены на лечение псориаза, где соединение или композиция изобретения используются одни или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа кортикостероида, смазывающего вещества, кератолитического агента, производной витамина Ό3, Ри¥Л и антралина.
В других воплощениях представленные способы направлены на лечение атопического дерматита с использованием соединения или композиции изобретения или одного, или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа смазывающего вещества и кортикостероида.
В дальнейших воплощениях представленные способы направлены на лечение астмы с использованием соединения или композиции изобретения или одного, или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа в2-агониста и кортикостероида.
- 30 015710
Способы лечения или предотвращения ССК9-опосредованных состояний или заболеваний.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или предотвращения ССК9-опосредованного состояния или заболевания путем назначения субъекту, имеющему такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества любого соединения формулы (I), см. выше. Соединения для использования в представленных способах включают те соединения согласно формуле (I), которые обеспечены выше как варианты, определенно иллюстрируемые примерами ниже, и те, которые представлены здесь определенными структурами.
Субъект определен здесь как включающий животных, типа млекопитающих, включая, но не ограничено, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, котов, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных воплощениях субъект - это человек.
Как здесь используется, фраза ССК9-опосредованное состояние или заболевание и связанные с ней фразы и термины относятся к состоянию или заболеванию, характеризующемуся несоответствующей, т.е. меньше чем или больше чем нормальная, ССК9 функциональной активностью. Несоответствующая функциональная активность ССК9 могла возникнуть как результат ССК9 выражения в клетках, которые обычно не выражают ССК9, ССК9 увеличенного выражения (приводящего, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или уменьшенного ССК9 выражения. Несоответствующая ССК9 функциональная активность могла также возникнуть как результат выделения ТЕСК клетками, которые обычно не выделяют ТЕСК, увеличенного ТЕСК выражения (приводящего, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или уменьшенного ТЕСК выражения. ССК9-опосредованное состояние или заболевание могут быть полностью или частично установлены несоответствующей ССК9 функциональной активностью. Однако ССК9-опосредованное состояние или заболевание - это то, при котором модуляция ССК9 приводит к некоторому эффекту на основное состояние или заболевание (например, ССК9 антагонист приводит к некоторому улучшению у пациента, по крайней мере, у некоторых пациентов).
Термин терапевтически эффективное количество означает количество подчиненного состава, который выявит биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы или животного, такого как человек, который устанавливает исследователь, ветеринар, врач или другое лицо, проводящее лечение.
Заболевания и состояния, связанные с воспалением, иммунными расстройствами, инфекцией и раком можно лечить или предотвращать с помощью представленных соединений, композиций и способов. В одной группе воплощений заболевания или состояния, включая хронические заболевания людей или других разновидностей, можно лечить ингибиторами ССК9 функции. Эти заболевания или состояния включают: (1) аллергические заболевания, типа системной анафилаксии или реакций гиперчувствительности, аллергии на препараты, укусы насекомых и пищевые аллергии, (2) воспалительные заболевания кишечника, типа заболевания Крона, язвенного колита, илеита и энтерита, (3) вагинит, (4) псориаз и воспалительный дерматоз, типа дерматита, экземы, атопического дерматита, аллергического контактного дерматита, крапивницы и зуда, (5) васкулит, (6) спондилоартопатия, (7) склеродерма, (8) астма и дыхательные аллергические заболевания, типа аллергической астмы, аллергического ринита, заболевания гиперчувствительности легких и т.п., (9) аутоиммунные заболевания, типа фибромиалагии, склеродермы, анкилозирующего спондилита, ювенильного ПА, заболевания Стилла, полисуставного ювенильного ПА, суставного ювенильного ПА, ревматоидной полимиальгии, ревматоидного артрита, псориазного артрита, остеоартрита, полисуставного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, диабета типа I, диабета типа II, гломерулонефрита и т.п., (10) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата), (11) заболевание трансплантат-против-хозяина (включая и острое, и хроническое), (12) другие заболевания, в которых нежеланные воспалительные ответы должны быть ингибированы, типа атеросклероза, миозита, нейродегенеративных заболеваний (например, болезнь Альцгеймера), энцефалита, менингита, гепатита, нефрита, сепсиса, саркоидоза, аллергического конъюнктивита, отита, хронических обструктивных легочных заболеваний, синусита, синдрома Бехсета и подагры, (13) иммунно обусловленные пищевые аллергии, типа брюшнополостных заболеваний, (14), легочный фиброз и другие фиброзные заболевания и (15) синдром повышенной раздражимости кишечника.
В другой группе воплощений заболевания или состояния можно лечить модуляторами и агонистами ССК9 функции. Примеры заболеваний, которые лечат путем модулирования ССК9 функции, включают раковые образования, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания, в которых ангиогенез или неоваскуляризация играют роль (относящиеся к новообразованиям заболевания, ретинопатия и дегенерация желтого пятна), инфекционные заболевания (вирусные инфекции, например, ВИЧ-инфекция, и бактериальные инфекции) и иммунодепрессивные заболевания, типа состояний пересадки органа и состояний пересадки кожи. Термин состояние пересадки органа означает состояния трансплантата костного мозга и состояния пересадки твердого органа (например, почка, печень, легкое, сердце, поджелудочная железа или их комбинацию).
Предпочтительно представленные способы направлены на лечение заболеваний или состояний, отобранных из воспалительных заболеваний кишечника, включая заболевание Крона и язвенный колит, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астму, аутоиммунное заболевание, типа ревматоидного артрита и иммунно-опосредованных пищевых аллергий, типа кишечных заболеваний.
- 31 015710
В других воплощениях представленные способы направлены на лечение псориаза, где соединение или композиция изобретения используются одни или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа кортикостероида, смазывающего вещества, кератолитического агента, производной витамина Ό3, РиУА и антралина.
В других воплощениях представленные способы направлены на лечение атопического дерматита с использованием соединения или композиции изобретения или одних, или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа смазывающего вещества и кортикостероида.
В дальнейших воплощениях представленные способы направлены на лечение астмы с использованием соединения или композиции изобретения или одних, или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, типа в2-агониста и кортикостероида.
Получение модуляторов.
Следующие примеры предлагаются для иллюстрации, но не ограничения заявленного изобретения.
Кроме того, специалистам понятно, что молекулы, заявленные в этом патенте, можно синтезировать с использованием разнообразных стандартных преобразований органической химии.
Определенные общие типы реакций, широко используемые для синтеза целевых соединений, в этом изобретении суммированы в примерах.
Приведены общие процедуры формирования сульфонамидов, формирования Ν-окиси пиридина и синтеза 2-аминофениларилметанона через реакции типа Фриделя-Крафтса, но многочисленные другие стандартные химические приемы описаны и обычно использовалась.
Не являющиеся исчерпывающими, представительные синтетические органические превращения, которые могут использоваться для получения соединений изобретения, включены ниже.
Эти представительные превращения включают стандартные функциональные групповые манипуляции; восстановление, типа нитро в амино; окисление функциональных групп, включающих спирты и пиридины; замены арила через ΙΓδΟ или другие механизмы для введения разнообразия групп, включающих нитрил, метил и галоген; введение и удаление защитных групп; формирование Спдпагб и электрофильную реакцию; металл-опосредованные перекрестные связи, включая, но не ограничено, реакции Виск^а1б, Судзуки и δошда8Ы^а; галогенирование и другие электрофильные ароматические реакции замещения; получение диазолиновой соли и реакции этих видов молекул; этерификацию; циклическую конденсацию, дегидратацию, окисление и восстановление, приводящие к гетероарильным группам, арилметаллирование и трансметаллирование и реакцию полученных арилметаллических разновидностей с электрофильными, типа кислотного хлорида или амида Вейнреба; амидирование; этерификации; нуклеофильные реакции замещения; алкилирование; ацилирование; получение сульфонамида; получение хлорсульфонилов; гидролизы сложных эфиров и связанных соединений и т. п.
Определенные молекулы, заявленные в этом патенте, могут существовать в различных энантиомерических и диастереомерических формах, и все такие варианты этих соединений лежат в рамках изобретения.
В описаниях синтезов, которые следуют, некоторые предшественники были получены из коммерческих источников. Эти коммерческие источники включают А1бпс11 Сйетюа1 Со., Асгок Огдашск, Куап δс^еηι^Γ^с. Оак\гооб Ргобис!8 1псогрога!еб, Ьапсайег Сйеткак, δ^дта Сйетка1 Со., Ьапсайег Сйетка1 Со., ТС1-Атепса, А1£а Аекаг, Эагок СйеткаН и 6Εδ СйеткаК
Соединения изобретения, включающие перечисленные в таблице активности, могут быть получены способами и подходами, описанными в следующем экспериментальном разделе, и при помощи стандартных органических химических преобразований, которые известны специалистам.
Примеры
Вышеупомянутые и другие соединения в рамках этого изобретения могут быть получены и их активность может быть проверена с использованием следующих процедур.
Типичные соединения, используемые в способе изобретения и в фармацевтических композициях изобретения, включают, но не ограничены, соединения, перечисленные в табл. 1. Фармацевтически приемлемые соли соединений, перечисленных в табл. 1, также могут использоваться в способе изобретения и в фармацевтических композициях изобретения.
- 32 015710
Таблица 1
Типичные соединения
γϋ (0
-χτ- х2- Ϋ5 уЬ н’ н2
1 /-Ви н н С! н АРг н
2 /-Ви н н С1 н РЬ н
3 /-Ви н н С! н АРг Ме
4 /-Ви н н С1 н РК Ме
5 /-Ви н н С1 н Е1 Ме
6 /Ви н н С1 н Ме Ме
7 /-Ви н н С1 н сус1оргору1 Ме
8 /-Ви н н С1 н Ме АРг
9 /-Ви н н С1 н Ме δ
10 /-Ви н н С1 н Ме -СНгОСНз
11 /-Ви н н С1 н АРг АРг
12 7-Ви н н С1 н δ Ме ;
13 /-Ви н н С1 н АРг Е1 \
14 /-Ви . н н С1 н сус1ореп1у1 Ме
15 ОАРг н н С1 н АРг Ме
16 /-Ви н н С1 н Л ΗΝ—‘ Ме
17 ОАРг н н С! н Е1 Ме
18 /-Ви н С1 н н АРг Н
19 /-Ви н н С1 н АВи Ме
20 /-Ви н Н С1 н δ н Ме
21 /-Ви н н С1 н δ -СНгОСНз
- 33 015710
22 РВи Н Р Р н Е1 Н
23 РВи Н Е н н ΕΙ Н
24 РВи Н Р н н РРг Ме
25 РВи Н н С! Р Е1 Н
26 РВи Н н С! н Ме
27 РВи Н н С1 н -СН2СН2МНС(О)СН3 Ме
28 РВи Н н С1 Р Ме Ме
29 РВи Н н С! Р ΕΙ Ме
30 РВи Н н С1 н Ме Н
31 РВи Н н С1 н Е1 Н
32 РВи Н н С! н 6 V—ΝΗ Н
33 РВи Н н С1 н Ме δ
34 РВи Н н С! н Ме
35 РВи Н н С1 н δ Η
36 РВи Н Р С1 н Ме Ме
37 РВи Н Р Р н ΝΗ Η
38 РВи Н н С! н Е1 Ε1
39 РВи Н Р С1 н Ме ~СН2Н(СН3)2
40 РВи Н н С! н Ме ъ
41 РВи н н С! н Ме -СН2СН2ОСНз
42 РВи н Р Р н δ Н
43 РВи н н С1 н Εϊ РРг
44 РВи н Р С! н 5 Н
45 РВи н Р . С1 н Ме -СНгИНСНз
46 РВи н н С! н РРг а
47 РВи Н Р С1 н δ Е1
48 РВи Н Е С1 н Ме -СНгМНСНгСНз
49 РВи Н Р С1 н Ме -СН2ШСН(СНз)2
50 РВи Н Р С1 н Ме -СН2МНСН(СН2СН2)
51 РВи Н Е С1 н РРг -СН2ОСН3
52 РВи Н Р С1 . н δ -СН2ОСН3
53 РВи Н Р С1 н Н
54 РВи Н Р С1 н ъ Н
55 РВи н Р С1 н Ме -С(О)ЫН2
56 РВи н Е С1 н Ме -С(О)МНСН3
57 РВи н Е С1 н Ме -С(СН3)2ОН
58 РВи н Е С1 н Ме -С(О)СНэ
59 РВи н Е С1 н Ме · -СН(ОН)СН3
60 РВи н Р сг н Ме ОН
61 РВи н Р С1 н Ме δδ он
62 РВи н Р С1 н Ме -сн2ен2осн3
63 РВи н Е С1 н Ме а
64 РВи н Е С1 н Ме -СН2С(О)ОСН2СНз
65 РВи н Р С1 н Ме -СН2С(СНз)2ОН
66 РВи н Р С1 н Ме
67 РВи н Р С1 н Ме -СНгЗОгСНэ
68 ОРРг н н С1 н Ме Ме
69 ОЛРг н н С1 н РРг Н
70 РВи н н С1 н Ме О?
71 РВи н Р Р н Е1 Ме
72 РВи н Р н н Ме Ме
- 34 015710
73 ί-Ви Н н С! н ά. Ме
74 ί-Ви Н Р н н Е1 Ме
75 ί-Ви Н н С1 н б Χ^ΝΗ Н
76 ί-Ви Н Р С1 н Ме Н
77 ί-Ви Н Р Р н δ Ме
78 РВи Н Р С1 н АРг Н
79 ί-Ви Н Р С1 н Ме
80. ί-Ви Н Р С1 н ά Ме
81 ί-Ви Н Р С1 н δ АРг
82 ί-Ви Н Р С1 н ЛРг δ
83 ί-Ви Н н С1 н -οη2η2νη2 Ме .
84 ί-Ви Н н С! н сус1оЬи1у1 Ме
85 ί-Ви Н Р С1 н $ Η Н
86 ί-Ви Н н С1 н АРг -с±з:
87 ί-Ви Н Р С1 н Ε1 АРг
88 ί-Ви Н Р С1 н Е1
Он
89 ί-Ви Н г С1 н Ме -СНгСНгЗОгСНз
90 ί-Ви Н Р С1 н НЪ> Н
Он
91 РВи Н Ή С1 н 0 <А ' Ме
92 ί-Ви Н н С1 н АРг νη2
93 ί-Βυ Η Η С1 Η φ ο Ме
94 ί-Ви Η Η С1 Η Ме
95 ί-Ви Η С1 Η Η АРг Ме
96 ί-Ви Η Η С1 Η АРг -СН2ОСНз
97 ί-Ви Η Η С1 Η Ме 2-рупбу1
98 ί-Ви Η Η С! Η АРг -ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2
99 ί-Ви Η Η С1 Η <ν^ΝΗ Ме
100 ί-Ви Η Ρ Ρ Η Ме Ме
101 ί-Ви Η Η С1 Η δ Ме
102 ί-Ви Η Η С1 Η Ме . ъ
103 ί-Ви Η Η С1 Η Ме -СН2ОСН(СН3)2
104 ί-Ви Η Η С1 Η δ н
105 ί-Ви Η Η С1 Η Ме ΕΙ
106 ί-Ви Η Ρ С1 Η δ. Ме
107 ί-Ви Η Ρ С1 Η Ме -СНгОСНз
108 ί-Ви Η Ρ С1 Η δ н
109 ί-Ви Η Ρ С1 Η όΗ ΝΗ Н
110 ΡΒύ Η Ρ С1 Η Ме Е1
111 РВи Η Ρ С1 Η Ме ъ
- 35 015710
112 /-Ви Н Р С1 н д! Ή
113 /-Ви Н н С1 н & н
114 /-Ви Н н С! н дн Ме
115 /-Ви Н Р С1 н Ме ό
116 /-Ви Н Р С1 н Ме ό
117 7-Ви Н н С! н Ме ~ь
118 /-Ви Н н С1 н ά РРг
119 /-Ви Н н С1 н δ. Е1
120 /-Ви Н Р С1 н Р Н
121 /-Ви Н Р С1 н Ме О
122 /-Ви Н Р С1 н Ме г
123 /-Ви н Р С! н Ме -СН2ОН
124 /-Ви н н С1 н г о Ме
125 /-Ви н н С1 н -СН2СН2М(СН3)г Ме
126 /-Ви н н С! н -СН2СН2ИНСН3 Ме
127 /-Ви Н н С1 н н6 ΗΝ—' Ме
128 РВи Н н см н Ме ΕΙ
129 /-Ви Н н -Ο(Ο)ΝΗ2 н Ме Е1
130 /-Ви Н н -СО2Н н Ме ΕΙ
131 /-Ви Н н С1 н $ н Н
132 /-Ви Н Н 1 С1 н Ме -СНгМНСНз
133 /Ви Н н -СО2Ме н Ме Е1
134 О-/Рг Н н С1 н δ ν-ΝΗ Н
135 0 Р н С1 н Ме Ме
136 гви Н Р С1 н -СНгСН2ОСН3 Н
137 /-Ви Н Р С! н Ме -СН2СН2ОН
138 /Ви Н н С1 н Ме -СН2ЫНСН(СНз)2
139 /-Ви Н Р С1 н Ме
140 /-Ви Н Р С1 н Ме
141 /-Ви н н С1 н Ή
142 $ н н С1 н δ. Н
143 /Ви н н С1 н <5 ν-ν^νη2 о Н
144 /-Ви н н С1 н Ме 0
- 36 015710
145 ЕВи Н Р С1 н Ме 'Ό
146 ЕВи Н Е С1 н ά. ЕРг
147 ЕВи Н Е С1 н Ме
148 ЕВи Н Е С1 н Ме ζ н н
149 ЕВи Н Е С1 н Ме СН2М(СН3)СН2СН2О СНз
150 ЕВи Н Е С1 н АРг 3
151 ЕВи Н Е С1 н Ме ; гу
152 ЕВи Н Е С1 н Ме · ό __^ΝΗ 0
153 ЕВи н Н С1 н 4· Г° Η
154 ЕВи н Е С1 н АРг Д)
155 ЕВи н Н С1 н б 1 Ме
156 1-Ви н С1 н н СН=СН-СН=И-
157 С! СЕз С! Н н Л Н
158 С1 СЕз С1 Н н Л ΗΝ— н
159 С1 СЕз С1 Н н РЬ н
160 С1 СЕз С1 Р н Л НГГ^ н
161 С! СЕз С! Р н чЬ ΗΝ-^ -СОИН2
Вышеупомянутые и другие соединения в рамках этого изобретения могут быть получены и активность их проверена с использованием следующих процедур.
Реактивы и растворители, используемые ниже, могут быть получены из коммерческих источников, типа А1йпсй СЬеш1са1 Со. (МПхуаикее, ^ΐδοοηδΐη, И8А). 1Н ΝΜΡ. были зарегистрированы на ртутном спектрометре 400 МГц ΝΜΡ. Существенные пики сведены в таблицу в порядке: разнообразие (Ьг, широкое; 8, синглет; ά, дублет; ΐ, триплет; ς, квартет; м, мультиплет) и число протонов. О результатах массспектрометрии сообщается как отношение массы к заряду, за которым следует относительное содержание каждого иона (в круглых скобках). В таблицах единственное значение т/е приведено для М+Н (или, как отмечено, М-Н) иона, содержащего самые обычные атомные изотопы. Образцы изотопа соответствуют ожидаемой формуле во всех случаях. Электроаэрозольный ионизационный (Е^) массспектрометрический анализ проводился на 11е\м1еИ Раскагй Μ8Ό электроаэрозольном масс-спектрометре с использованием НР1100 НРЬС для выдачи образцов. Обычно аналит растворялся в метаноле в 0,1 мг/мл, и 1 мкл вводили с подающим растворителем в масс-спектрометр, который сканировал от 100 до 1500 Да. Все соединения могли анализироваться в положительном Е^ режиме с использованием в качестве подающего растворителя ацетонитрил/вода с 1%-ной муравьиной кислотой. Соединения, обеспеченные ниже, могли также анализироваться в отрицательном Е^ режиме с использованием 2 мм N114ОАс в ацетонитриле/воде как системе подачи.
- 37 015710
Общая процедура А, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида
Операция 1. 2-Амино-5-хлорбензойная кислота (200 г, 1,17 моль) была добавлена к раствору гидрофосфата натрия (497 г, 3,50 моль) в воде (2,4 л) при 70°С и размешена до гомогенного состояния (~10 мин). 4-трет-Бутилбензолсульфонилхлорид (353 г, 1,52 моль), растворенный в 800 мл п-диоксана, добавлен к перемешенному анилиновому раствору в устойчивом потоке за период 0,5 ч через литровую добавочную трубу. Полученная смесь размешивалась при 70°С накануне. На следующий день, после ЬСМ8 верификации расхода анилина, реакционная смесь разделена на две равные части для облегчения обработки. Каждую часть долили в медленном потоке в 2 л быстро размешенного 2 М НС1/Н2О в 4-литровую колбу Эрленмейера. Результирующий осадок собран вакуумной фильтрацией и хорошо промыт водой. Осадки каждой части впоследствии объединены и высушены в вакууме с получением 320 г 2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлорбензойной кислоты в виде не белого твердого (87% выход): время НРЬС отстаивания=2,76 мин (Адйеп! 2°гйах 8В-С18, 2,1x50 мм, 5 м, 35°С, используемый расход 1 мл/мин, 2,5-минутный градиент 20-100% В с 1,1-минутным промыванием при 100% В (А=0,1% муравьиная кислота/5% ацетонитрил/94,9% вода, В=0,08% муравьиная кислота/5% вода/94,9% ацетонитрил)).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 368,0, полученное 368,0.
Операция 2. Тионилхлорид (300 мл, 4,11 моль) введен в 1-литровую колбу с круглым дном, оборудованную магнитным перемешивающим устройством. 2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-5хлорбензойная кислота (80 г, 218 ммоль) добавлена при быстром перемешивании и смесь нагрета при отливе в атмосфере азота.
Прохождение реакции проверено добавлением нескольких капель реакционной смеси ~1 мл 2,0 М диметиламина в ТНР, с последующим ЬСМ8 анализом. Полное преобразование в диметиламид наблюдалось через 1,25 ч. Сырая смесь далее концентрирована в вакууме с получением густого желтого масла, которое затем растворено в 100 мл толуола и сконцентрировано снова с получением 2-(4-третбутилбензолсульфониламино)-5-хлорбензоилхлорида как бледно-желтого твердого, которое непосредственно использовалось в следующей операции.
Операция 3. Неочищенный 2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлорбензоилхлорид был растворен в дихлорметане (300 мл) и передан в добавочную воронку. Гидразин гидрат (212 мл, 4,35 моль) растворен в 1,2 л дихлорметана в 4-литровой колбе Эрленмейера, охлажден до -10°С в ванне с сухим льдом-ацетоном и раствор ацилхлорида добавлен в медленном потоке к перемешенному гидразиновому раствору за период 15 мин. Холодная ванна впоследствии удалена с последующим добавлением и ЬСМ8 анализом в течение 15 мин, показавшим, что реакция прошла полностью. Полученная реакционная смесь погашена водой (500 мл), приводя к получению пространного белого осадка, который собран вакуумной фильтрацией. Осадок суспендирован в 800 мл этилацетата и уксусная кислота добавлена во время размешивания до получения гомогенного раствора. Раствор передан в сепараторную воронку и извлечен
3x100 мл воды. Водная фаза удалена и органическая фаза высушена над сульфатом натрия, отфильтрована и сконцентрирована в вакууме с получением 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида (71 г) с 85% выходом: НРЬС время отстаивания=2,49 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 382,0, полученное 382,0.
4-трет-Бутил-Ы-(4,5-дифтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид
4-трет-Бутил-Ы-(4,5-дифтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид амино-4,5-дифторбензойной кислоты согласно общей процедуре А.
синтезировали из
2- 38 015710
4-трет-Бутил-К-(5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид
4-трет-Бутил-К-(5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид синтезировали из 2-амино4-фторбензойной кислоты согласно общей процедуре А.
4-трет-Бутил-К-(5-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид
4-трет-Бутил-К-(5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид синтезировали из 2-амино4-хлорбензойной кислоты согласно общей процедуре А.
4-Хлор-К-(5-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
4-Хлор-К-(5-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид синтезировали из 2-амино-4-хлорбензойной кислоты согласно общей процедуре А.
4-Хлор-К-(5-хлор-4-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
4-Хлор-К-(5-хлор-4-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид синтезировали из 2-амино-4-хлор-5-фторбензойной кислоты согласно общей процедуре А.
Общая процедура В такая, как показана для 4-трет-бутил-К-(4-хлор-5-фтор-2гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида
Операция 1. 2-Амино-4-фторбензойная кислота (25 г, 161 ммоль) добавлена к раствору бикарбоната натрия (54,1 г, 645 ммоль) в воде (2,4 л) при комнатной температуре и размешена до гомогенного состояния Полученный раствор нагрет до 60°С в масляной ванне. 4-трет-Бутилбензолсульфонилхлорид (45,0 г, 193 ммоль), растворенный в 200 мл п-диоксана, затем добавлен каплями к размешенному анилиновому раствору в устойчивый поток за период 30 мин. Реакционная смесь размешена при 60°С накануне. На следующий день после ЬСМ8 верификации расхода анилина раствор лили в медленном потоке в 1 л быстро перемешиваемой 2 М НС1/Н20. Результирующий осадок собран вакуумной фильтрацией, промыт полностью водой и высушен в вакууме с получением 46 г 2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4
- 39 015710 фторбензойной кислоты как не совсем белого твердого (82% выход): НРЬС время выдержки=2,68 мин. М8 (Е8) М+Н ожидаемое 352,0, полученное 352,0.
Операция 2. 2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-4-фторбензойная кислота (23 г, 65,5 ммоль) добавлена к 230 мл перемешиваемой уксусной кислоты в 500-мл колбу с круглым основанием. Ν-хлорсукцинимид (17,5 г, 131 ммоль) был затем добавлен и смесь нагрета до 80°С под атмосферой Ν2. Установлено, что реакция завершена через 7 ч согласно ЬСМ8 анализу. Нагретая ванна затем удалена и реакция была подавлена путем добавления 250 мл 50%-ного раствора метабисульфита натрия. Смесь немедленно сформировала густой белый дисперсный раствор, который оставили смешиваться в течение приблизительно 15 мин. Вакуумная фильтрация жидкого раствора привела к белому твердому, которое было промыто маленьким количеством воды и высушено в вакууме с получением 22 г 2-(4-третбутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторбензойной кислоты (белое твердое, 87%-ный выход): НРЬС время выдержки=2,87 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 386,0, полученное 386,0.
Операция 3. Тионилхлорид (220 мл, 3,02 моль) был введен в 1-литровую колбу с круглым основанием, оборудованную магнитным перемешивающим устройством. 2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторбензойная кислота (22 г, 57,0 ммоль) добавлена при быстром перемешивании и смесь нагрета при отливе в атмосфере азота. Прохождение реакции проверено добавлением нескольких капель реакционной смеси в ~1 мл 2,0 м диметиламина в ТНТ с последующим ЬСМ8 анализом. Полное преобразование в диметиламид отмечено через 1,25 ч. Сырая смесь затем сконцентрирована в вакууме с получением оранжевого масла. Гексан (50 мл) добавлен в колбу и смесь снова концентрирована с получением 2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлорбензоилхлорида в виде оранжевого прозрачного твердого, которое было непосредственно использовано в следующей операции.
Операция 4. Сырой 2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторбензоилхлорид (57,0 ммоль) растворен в дихлорметане (100 мл) и перемещен в делительную воронку. Безводный гидразин (44 мл, 1,38 моль) растворен в 300 мл дихлорметана в 1-литровой колбе Эрленмейера, охлажден до -10°С в ванне с сухим льдом-ацетоном и раствор ацилхлорида добавлен в медленном потоке к перемешиваемому гидразиновому раствору за период 15 мин. Холодная ванна затем удалена, затем осуществлено добавление и ЬСМ8 анализ в течение 15 мин, показавший, что реакция прошла полностью. Полученная реакционная смесь подавлена водой (200 мл), приводя к получению объемистого белого осадка, который собран вакуумной фильтрацией. Осадок размешан в 500 мл этилацетата и уксусная кислота добавлена во время размешивания до получения гомогенного раствора. Раствор перемещен к разделительной воронке и извлечен 2x50 мл воды. Водные фазы слиты и органическая фаза высушена над сульфатом натрия, отфильтрована и сконцентрирована в вакууме с получением 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида (16 г) при 71%-ном выходе: НРЬС время выдержки=2,63 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 400,0, полученное 400,0.
4-трет-Бутил-Ы-(4-хлор-3-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид
4-трет-Бутил-Ы-(4-хлор-3 -фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид синтезировали из
2-амино-6-фторбензойной кислоты согласно общей процедуре В.
Общая процедура С, показанная для 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор-2-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил-5-фторфенилбензолсульфонамида
25-мл сцинтилляционный сосуд был загружен 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-3-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамидом (1,0 г, 2,51 ммоль) и триметилортопропионатом (0,534 мл, 3,76 ммоль) и затем размешан в течение 1 ч при 45°С. К вышеупомянутой реакционной смеси добавлены метиламин
- 40 015710 (3,75 мл, 2,0 М в ТНЕ), АсОН (0,125 мл) и диоксан (10 мл). Сосуд запечатан, нагрет до 130°С и перемешан накануне вечером. На следующий день реакционная смесь охлаждена до 0°С, чтобы вызвать осаждение продукта. Полученное белое твердое вещество отфильтровано и растворено в Е1ОАс (50 мл). Органическое содержимое затем промыто насыщенным раствором ЫаНСО3 (25 мл), насыщенным раствором ЫН4С1 (25 мл), водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл); высушено Ыа28О4 и сконцентрировано в вакууме с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г) при 27%-ном выходе.
1Н ЫМК (400 МГц, δ 7,62-7,57 (м, 3Н), 7,36 (й, 2Н), 7,25 (й, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 2,75 (ф 2Н),
1,45 (1, 3Н), 1,30 (8, 9Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 451,0, полученное 451,0.
Общая процедура Ό, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-оксазол-4ил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)фенил]бензолсульфонамида
25-мл сцинтилляционный сосуд заполнили метиламидом оксазол-4-карбоксильной кислоты (132 мг, 1,0 ммоль), РОС13 (0,27 мл, 3 ммоль), пиридином (0,48 мл, 6 ммоль) и СН3СЫ (10 мл). Сосуд запечатали, нагрели до 40°С и встряхивали в течение 4 ч. Летучие вещества затем эвакуировали в вакууме и к остатку добавили 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид (400 мг, 1,0 ммоль), диизопропиламин (2,0 мл) и диоксан (2,0 мл). Сосуд запечатали, нагрели до 130°С и подвергли размешиванию в течение 2 ч. Летучие вещества затем удалены в вакууме и остаток очищен через автоматизированную кремнегелевую хроматографию и затем НРЬС с получением 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор5-фтор-2-(4-метил-5-оксазол-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида в виде белого порошка.
Ή ЫМК (400 МГц, δ 9,72 (8, 1Н), 8,48 (й, 1Н), 8,04 (й, 1Н), 7,67 (й, 1Н), 7,50 (й, 2Н), 7,33 (й,
1Н), 7,3 (й, 2Н), 3,59 (8, 3Н), 1,23 (8, 9Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 490,1, полученное 490,0.
Общая процедура Е, показанная для 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор-2-(5-изопропоксиметил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3 -ил)фенил]бензолсульфонамида
Операция 1. Оксалилхлорид (0,19 мл, 2,20 ммоль) добавлен к раствору изопропоксиуксусной кислоты (200 мг, 1,69 ммоль) в дихлорметане (17 мл) и размешан при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакция концентрирована и 3 мл ТНЕ добавлено. Кислотный раствор хлорида затем медленно добавлен к раствору 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида (645 мг, 1,69 ммоль) в 10 мл ТНЕ при 0°С. После того как реакционная смесь размешена в течение 1 ч, в нее добавлена вода и она разбавлена этилацетатом. Водная фаза извлечена этилацетатом (3х) и дихлорметаном (2х), объединенные органические слои высушены над сульфатом магния и концентрированы в вакууме. Сырой остаток очищен (0-100% этилацетат в гексане) с получением 4-трет-бутил-Ы-{4-хлор-2-[Ы'-(2изопропоксиацетил)гидразинкарбонил]фенил}бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества.
Операция 2. Тионилхлорид добавлен к раствору 4-трет-бутил-Ы-{4-хлор-2-[Ы'-(2изопропоксиацетил)гидразинкарбонил]фенил}бензолсульфонамида (150 мг, 0,312 ммоль) и пиридина (66 мл, 0,811 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл). Полученный раствор перемешивался в течение 18 ч при комнатной температуре с последующим удалением летучих веществ в вакууме. 2 мл толуола затем добавлено и реакционная смесь нагрета при отливе в течение 5 ч. Полученный раствор сконцентрирован при пониженном давлении и остаток очищен (0-50% этилацетата в гексане) с получением 4-трет-бутилЫ-[4-хлор-2-(5-изопропоксиметил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
- 41 015710
Операция 3. В сосуде давления 4-трет-бутил-№[4-хлор-2-(5-изопропоксиметил[1,3,4]оксадиазол-2ил)фенил]бензолсульфонамид (71 мг, 0,15 ммоль) и метиламин (40% в Н2О, 1,5 мл, 0,6 ммоль) нагревали при 135°С в течение 18 ч. Реакционная смесь охлаждена до комнатной температуры, концентрирована в вакууме и остаток очищен испарительной колоночной хроматографией (0-50% этилацетата в гексане), чтобы привести к названному соединению в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 477,2, полученное 477,1.
Общая процедура Е, показанная для 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-[4-метил-5-(5-метилоксазол-4-ил)4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] фенил)бензолсульфонамида
Сосуд загружен метиламидом 5-метил-оксазол-4-карбоксильной кислоты (71 мг, 0,5 ммоль), пиридином (0,12 мл, 1,5 ммоль) и безводным дихлорметаном (2,5 мл). Реакционный сосуд охлажден до -40°С и добавлен трифторметансульфонил ангидрид (0,11 мл, 0,65 ммоль). Реакционная смесь затем нагрета до -10°С более чем 2,5 ч и затем добавлен 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамид (191 мг, 0,5 ммоль). Реакционная смесь нагрета до комнатной температуры, размешена дополнительно 2 ч. Растворитель сконцентрирован в вакууме и добавлены этанол (5 мл) и диизопропиламин (0,5 мл), раствор размешан при 90°С накануне вечером. На следующий день реакционная смесь сконцентрирована в вакууме и сырой материал был очищен испарительной колоночной хроматографией (10-100%-ный этилацетат и гексан) с последующей подготовительной НРЬС (10-90%-ный градиент МеСН-вода), чтобы привести к названному соединению.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 486,1, полученное 486,0.
Общая процедура О, показанная для 4-трет-бутил-№[4-хлор-2-(5-диметиламинометил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-5-фторфенил]бензолсульфонамида
25-мл грушевидная колба загружена 4-трет-бутил-№[4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]бензолсульфонамидом (полученным согласно общей процедуре С) (75 мг, 0,18 ммоль), Ν,Ν-диметилметилениумйодидом (43 мг, 0,23 ммоль) и ОМЕ (0,44 мл). Колба нагрета до 100°С и размешана накануне вечером. На следующий день растворитель был эвакуирован в вакууме и остаток очищен через НРЬС, чтобы получить 4-трет-бутил-№[4-хлор-2-(5-диметиламинометил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-5-фторфенил]бензолсульфонамид в виде белого порошка.
Ή ММЕ (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,60 (й, 1Н), 7,48-7,54 (м, 4Н), 7,28 (й, 1Н), 3,70 (8, 2Н), 3,46 (8, 3Н), 2,36 (8, 6Н), 1,33 (8, 9Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 480,2, полученное 480,1.
Общая процедура Н, иллюстрируемая для №[2-(5-амино-4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4хлорфенил]-4-трет-бутилбензолсульфонамида
Цианоген бромид (111 мг, 1,05 ммоль) добавлен к раствору 4-трет-бутил-№(4-хлор-2гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,524 ммоль) и карбоната калия (145 мг, 1,05 ммоль) в диоксане (2 мл), и реакция размешена в течение 18 ч при комнатной температуре, добавлены изопропиламин (0,18 мл, 2,09 ммоль) и уксусная кислота (0,15 мл), и реакционная смесь нагревалась
- 42 015710 при 135°С в течение дополнительных 18 ч. Полученный раствор разделен на этилацетат/вода, и органическая фаза промыта 1 Ν НС1, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором; высушен над сульфатом магния и сконцентрирован в вакууме. Сырой продукт был наконец очищен испарительной колоночной хроматографией (10-100% этилацетат и гексан), затем подготовительной НРЬС (10-90%-ный градиент МеСН-вода), чтобы предоставить названное соединение в виде белого твердого вещества.
Мδ (Εδ) М+Н ожидаемое 448,2, полученное 448,1.
Общая процедура I, иллюстрированная для 4-трет-бутил-И-[4-хлор-2-(4-пирролидин-3-ил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
загружена
50-мл колба с круглым дном трет-бутиловым эфиром 3-{3-[2-(4-третбутилбензолсульфониламино)-5-хлорфенил]-[1,2,4]триазол-4-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (полученным согласно общей процедуре С, 750 мг, 1,34 ммоль), с последующим добавлением НС1 в диоксане (13 мл, 4,0 М). Гомогенный раствор размешан накануне вечером, растворитель, эвакуированный в вакууме, и остаток очищен через НРЬС, чтобы получить 4-трет-бутил-И-[4-хлор-5-фтор-2-(4пирролидин-3-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид в виде белого порошка.
Ή \\1К(400 МГц, (СОзЪЗО) δ 10,02 (к, 1Н), 9,67 (Ьк, 1Н), 9,17 (к, 1Н), 9,12 (Ьк, 1Н), 7,71 (б, 2Н), 7,51-7,61 (м, 4Н), 7,20 (б, 1Н), 4,72 (квинта, 1Н), 3,35-3,62 (м, 3Н),3,18-3,28 (м, 1Н), 2,38-2,49 (м, 1Н), 2,16-2,28 (м, 1Н), 1,29 (к, 9Н).
Мδ (Εδ) М+Н ожидаемое 460,2, полученное 460,1.
Общая процедура I, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-И-(4-хлор-2-[^)-4-(1метансульфонилпирролидин-3-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] фенил)бензолсульфонамида
К 4-трет-бутил-И-[4-хлор-2-(^)-4-пирролидин-3-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид гидрохлориду (0,25 г, 0,505 ммоль) в ТНЕ (8 мл) добавлен пиридин (0,60 мл, 7,4 ммоль). Полученный раствор размешан в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционная смесь затем охлаждена до 0°С, добавлен метансульфонилхлорид (0,595 мл, 7,6 ммоль), смесь размешивалась накануне вечером при комнатной температуре. На следующий день летучие вещества испарялись, и полученный остаток адсорбирован на кремнегеле и очищен автоматизированной нормально-фазовой хроматографией (использующей 50-100%-ный Е!ОАс в гексане), чтобы получить названное соединение (0,183 г) при выходе 67,5%.
Мδ (Εδ) М+Н ожидаемое 538,0, полученное 538,1.
Общая процедура К, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-И-(4-хлор-2-[^)-4-(1изопропилпирролидин-3 -ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] фенил)бензолсульфонамида
К охлажденному раствору 4-трет-бутил-И-[4-хлор-2-(^)-4-пирролидин-3-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]бензолсульфонамида (200 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (5 мл) добавлен ацетон (0,048 мл, 0,65 ммоль) и затем К’;ОВН3 (0,054 г, 0,86 ммоль). Реакционная смесь размешана при комнатной тем
- 43 015710 пературе в течение 2 ч, выпарена до сухости, адсорбирована на кремнегель и очищена автоматизированной нормально-фазовой хроматографией (50% Ме0Н в ЕЮАс) и затем подготовительной НРЬС (20-95% ί.Ή3ί'Ν в Н20 с 0,1%ТЕА). Чистые фракции объединены и лиофилизованы, чтобы получить названное соединение в виде порошка.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 502,0, полученное 502,1.
Общая процедура Ь, иллюстрируемая для К-[4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]-
3-фтор-4-морфолин-4-илбензолсульфонамида
25-мл сцинтилляционный сосуд загружен 4-бром-К-[4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]-3-фторбензолсульфонамидом (синтезированным согласно общей процедуре С, 92 мг, 0,2 ммоль), моногидратом фосфата калия (276 мг, 1,2 ммоль), ВШАР (30 мг, 0,048 ммоль), морфолином (87 мг, 1,0 ммоль), Рб2(бЬа)3 (10 мг, 0,011 ммоль) и ЭМЕ (2 мл). Сосуд запечатан и размешан при 90°С в течение 20 ч. Сырой продукт очищен испарительной колоночной хроматографией (10-100% этилацетат и гексан) с последующей подготовительной НРЬС (10-90% градиент МеСН-вода), чтобы получить названное соединение в виде белого твердого вещества.
Ή \\1Я(400 МГц, СОС1;/НС1) δ 2,4 (8, 3Н), 2,7-3,7 (м, 8Н), 3,8 (8, 3Н), 6,7 (б, 1Н), 7,1-7,3 (м, 3Н), 7,4 (б, 1Н), 7,5 (б, 1Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 466,0, полученное 466,0.
Общая процедура М, иллюстрированная для трет-бутилового эфира 3-[(8)-3-(2-амино-5хлорфенил)-[1,2,4]триазол-4-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
О СВг-СХ ругккпе, 60 *С 2> ЕЮН, геПих
3) ТМОЕ. (3)-Ν1 -ВОС-Э-аткюру1«ййое. нгм АсОН, р-Оюхапе, 130 *С
Операция 1. Метиловый эфир 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (5 г, 27 ммоль) растворен в 36 мл пиридина. Затем добавлен СВх-С1 (4,2 мл, 29,6 ммоль) и полученный раствор размешан при 60°С накануне вечером. На следующий день ЬСМ8 анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь затем лили в медленном потоке в 200 мл быстро перемешиваемую 2 М НС1/Н20. Смесь перемещена в разделительную воронку и экстрагирована 2x50 мл ЕЮАс. Водную фазу удалили и объединенные органические вещества высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме, чтобы обеспечить 6 г метилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-5-хлорбензойной кислоты (бледно-желтое масло, 70%-ный выход): НРЬС время выдержки=3,15 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 320,0, полученное 320,0.
Операция 2. Сложный метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-5-хлорбензойной кислоты (3 г, 9,4 ммоль) растворен в 30 мл этанола. Гидразингидрат (1,5 мл, 30,0 ммоль) добавлен и полученный раствор нагрет при отливе под атмосферой азота в течение 2 ч, в течение которых ЬСМ8 анализ показал полное преобразование сложного эфира, а также удаление СВ/ защитных групп. Смесь реакции затем концентрирована в вакууме, чтобы обеспечить 1,6 г гидразида 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (светло-коричневое твердое, 92%-ный выход): НРЬС время выдержки=2,21.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 186,0, полученное 186,0.
Операция 3. Гидразид 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,8 г, 4,3 ммоль) растворен в 8 мл пдиоксана в 15-миллилитровом сосуде давления. Триметилортоформиат (0,71 мл, 6,5 ммоль), (8)-Ы1-Вос3-аминопирролидин (4,0 г, 21,6 ммоль) и уксусная кислота (5 капель) добавлены и полученный раствор нагрет накануне вечером в 130°С масляной ванне. Смесь реакции затем концентрирована в вакууме, чтобы произвести густое масло, которое растворено маленьким количеством дихлорметана и очищено через колоночную хроматографию (Ме0Н/ЭСМ, 0-15% градиент), чтобы обеспечить 1,4 г сложного третбутилового эфира 3-[(8)-3-(2-амино-5-хлорфенил)-[1,2,4]триазол-4-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (белое полутвердое вещество, 77%-ный выход): НРЬС время выдержки=1,98.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 364,0, полученное 364,1.
- 44 015710
Общая процедура Ν, иллюстрируемая для Ы-[4-хлор-2-((8)-4-пирролидин-3-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]-4-изопропоксибензолсульфонамида
Операция 1. Сложный трет-бутиловый эфир 3-[(8)-3-(2-амино-5-хлорфенил)-[1,2,4]триазол-4ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,137 ммоль) растворен в 0,5 мл пиридина в 4-мл сосуде.
4-Изопропоксибензолсульфонил хлорид (42 мг, 0,179 ммоль) добавлен и смесь нагрета при 60°С накануне вечером. Вода (~3 мл) добавлена к смеси реакции, что вызвало осаждение вязкого масла. Маточный раствор удалили и масло растворили в ~3 мл ацетонитрила. Полученный раствор очищен реверсионной фазой НРЬС и чистые фракции лиофилизованы, чтобы предоставить требуемый сульфонамид: время выдержки НРЬС=2,71 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 562,0, полученное 562,1.
Операция 2. Вышеупомянутый сульфонамид растворен в 1 мл п-диоксана и 4 М НС1/п-диоксан (4 мл, 16 ммоль) добавлен. Полученная смесь размешана при комнатной температуре в течение 1 ч, в течение которого ЬСМ8 показала полное удаление ВОС защитной группы. Смесь реакции затем концентрирована в вакууме, чтобы получить густое масло, которое растворено 10 мл ацетонитрила/Н2О и лиофилизовано, чтобы предоставить гидрохлорид №[4-хлор-2-((8)-4-пирролидин-3-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]-4-изопропоксибензолсульфонамида: время выдержки НРЬС=1,67 мин.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 462,0, полученное 462,4.
Общая процедура О, иллюстрируемая для 4-метил-1-(тетрагидропиран-3-ил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октана
1)Оха(у1 сЫоЛИ. са1. ОМЕ, ОСМ 2> СТМе«у/-оже1ап-3-у<) ЕГ/Т ОСМ
Операция 1. К размешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты (231 мг, 1,77 ммоль) под инертной атмосферой в 8 мл безводного ЭС.'М и 358 мл ОМЕ добавлен оксаилхлорид (155 мкл, 1,77 ммоль). Смесь размешана при комнатной температуре в течение 4 ч. Этот раствор затем добавлен через шприц к 4 мл раствору ЭСМ, содержащему (3-метилоксэтан-3-ил)метанол (182 мл, 1,77 ммоль) и Εΐ3Ν (0,62 мл, 4,44 ммоль). Полученная смесь размешана при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель затем испарен в вакууме и полученный остаток повторно растворен в этилацетате и промыт насыщенным NаНСО3, раствором ΝΉ4Ο и солевым раствором. Объединенные органические вещества затем высушены над безводным №128О4 и концентрированы, чтобы получить сырой продукт, который использовался непосредственно в следующей операции без дальнейшей очистки.
Операция 2. Вышеупомянутый сырой 3-метил-оксэтан-3-илметиловый эфир тетрагидропиран-3карбоновой кислоты (346 мг, 1,62 ммоль) растворен в 6 мл безводного ЭСМ. К этому раствору при 0°С под атмосферой азота добавлен ВЕ3-ОЕ!2 (41 мл, 0,324 ммоль). Смесь размешана при 0°С в течение 2 ч, затем нагрета до температуры окружающей среды и размешана накануне вечером. На следующий день Εΐ3Ν (0,23 мл, 91,6 ммоль) добавлен при 0°С, чтобы подавить реакцию. После размешивания в течение 5 мин растворитель удален в вакууме. Полученный остаток растворен в этилацетате и промыт 3%-ным ИН4С1, насыщенным NаНСО3 и солевым раствором. Объединенные органические вещества затем высушены над безводным №128О4 и концентрированы, чтобы обеспечить желаемый сложный ортоэфир.
Общая процедура Р, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-[4-метил-5(тетрагидропиран-3 -ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] фенил)бензолсульфонамида
25-мл сцинтилляционный сосуд загружен 4-трет-бутил-№(4-хлор-3-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамидом (253 мг, 0,633 ммоль), 4-метил-1-(тетрагидропиран-3-ил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октаном (136 мг, 0,633 ммоль), метиламином (31 мл, 0,886 ммоль), АсОН (51 мкл, 0,886 ммоль) и диоксаном (1,0 мл). Сосуд запечатан, нагрет до 120°С и размешан накануне вечером. На
- 45 015710 следующий день летучие вещества удалены в вакууме и остаток очищен автоматизированной кремнегелевой хроматографией, чтобы получить 4-трет-бутил-Ы-{4-хлор-5-фтор-2-[4-метил-5-(тетрагидропиран3-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}бензолсульфонамид в виде белого порошка.
МБ (ЕБ) М+Н ожидаемое 507,1, полученное 507,1.
Общая процедура О, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор-2-(5-хлорметил[1,3,4]оксадиазол-
2-ил)-5-фторфенил] бензолсульфонамида
2-Хлор-1,1,1-триметоксиэтан (0,507 мл, 3,76 ммоль) и АсОН (1,5 мл) добавлены к 4-трет-бутил-Ы(4-хлор-3-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамиду (1,0 г, 2,51 ммоль) в диоксане (6 мл) и размешаны накануне вечером при 90°С. Смесь затем была охлаждена до окружающей температуры и хранилась в течение 1 дня, чтобы продвинуть осаждение продукта. Полученное белое твердое вещество отфильтровано, промыто ЕьО (2x10 мл) и высушено под вакуумом, чтобы произвести названное соединение (0,74 г) при 65%-ном выходе готового продукта в виде белого твердого.
МБ (ЕБ) М+Н ожидаемое 458,0, полученное 458,3.
4-трет-Бутил-Ы-[4-хлор-2-(5-хлорметил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]бензолсульфонамид
С» а
4-трет-Бутил-Ы-[4-хлор-2-(5-хлорметил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]бензолсульфонамид получен согласно общей процедуре О.
МБ (ЕБ) М+Н ожидаемое 440,0, полученное 440,3.
Общая процедура В, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-[4-хлор-5-фтор-2-(5-гидроксиметил-4метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
Операция 1. 2-Хлор-1,1,1-триметоксиэтан (0,220 мл, 3,76 ммоль), МеНШ (0,625 мл, 2,0 М в ТНЕ) и АсОН (0,4 мл) добавлены к 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-3-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамиду (0,50 г, 1,25 ммоль) в диоксане (5 мл) и размешивались 4 ч при 130°С. Полученная смесь реакции испарялась до сухости, была адсорбирована на кремнегель и очищена с помощью автоматизированной нормально-фазовой хроматографии (30%-ный Е!ОАс в гексане), чтобы предоставить триазолацетат в виде неосновного продукта.
Операция 2. К раствору триазол-ацетат (20 мг) в ТНЕ (2 мл) добавлен 1 Ν водный ЫаОН (2 мл), раствор размешан при комнатной температуре в течение 30 мин. 2 Ν НС1 (водный) (2 мл) затем добавлен и водный слой извлечен Е!ОАс (2x15 мл). Объединенные органические вещества высушены (Ыа2БО4), концентрированы в вакууме и очищены с помощью автоматизированной нормально-фазовой хроматографии (50% Е!ОАс в гексане), чтобы произвести названное соединение в виде белого порошка после лиофилизации.
МБ (ЕБ) М+Н ожидаемое 453,0, полученное 453,1.
- 46 015710
Общая процедура 8, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-№[4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5метиламинометил-Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
МеМНг. АсОН
Сноха пе. 130 *С
4-трет-бутил-№[4-хлор-2-(5-хлорметил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5фторфенил]бензолсульфонамида (400 мг, 0,875 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавлены К (0,145 г, 0,875 ммоль)
Операция 1. К раствору и МеNН2 (1,31 мл, 2,62 ммол, 2,0 М в ТНЕ). Полученный раствор размешан при комнатной температуре накануне вечером. На следующий день смесь реакции растворена в ЕЮАс (30 мл) и органический слой промыт водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушен (№28О4) и концентрирован в вакууме для получения требуемого метиламинометилоксадиазола (400 мг) в виде белого твердого с количествен ным выходом.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 453,0, полученное 453,0.
Операция 2. К вышеупомянутому оксадиазол промежуточному продукту (100 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавлены МеNН2 (1,1 мл, 2,0 М в ТНЕ) и затем АсОН (0,125 мл). Гомогенный раствор нагрет до 130°С и размешан в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь реакции растворена в ЕЮАс (25 мл), и органический слой промыт насыщенным раствором NаНСОз (25 мл), высушен (№28О4), концентрирован в вакууме и очищен с помощью автоматизированной нормально-фазовой хроматографии (5% МеОН в ЕЮАс). Чистые фракции объединены и лиофилизованы, чтобы произвести названное соединение в виде порошка.
Ή NМВ(400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,65 (б, 1Н) 1 7,60-7,52 (т, 4Н), 7,0 (б, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 3,58 (к, 3Н), 2,95 (к, 3Н), 1,35 (к, 9Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 466,0, полученное 466,1.
Общая процедура Т, иллюстрируемая для амида 5-[2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлор4-фторфенил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -карбоновой кислоты
В сосуд, содержащий сложный этиловый эфир этил-5-[2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5хлор-4-фторфенил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты (синтезированный согласно общей процедуре С, 100 мг, 0,202 ммоль) добавлена ТНЕ и 28% NН4ОН (2 мл) в воде (2 мл), полученный раствор размешан при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь реакции затем растворена в ЕЮАс (30 мл) и органические вещества промыты водой (2x10 мл), высушены над №28О4, концентрированы в вакууме и очищены разрядной хроматографией (50^ 100% градиент ЕЮАс в гексане). Чистые фракции собраны, а растворитель удален. Выделенный продукт растворен в МеС№Н2О и растворитель удален лиофилизацией с получением названного соединения в виде белого порошка.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 466,0, полученное 466,0.
Общая процедура и, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-№[4-хлор-5-фтор-2-[5-(1-гидрокси-1метилэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илфенил]бензолсульфонамида и №[2-(5-ацетил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3 -ил)-4-хлор-5-фторфенил]-4-трет-бутилбензолсульфонамида
Марг Μίηοτ
- 47 015710
К раствору этилового эфира этил-5-[2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторфенил]4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты (синтезированному согласно общей процедуре С, 100 мг, 0,254 ммоль) в ΤΗΕ (3 мл) при комнатной температуре добавлен МеМдВг (3 мл, 3,0 М в ЕьО). Полученный раствор размешан 30 мин, затем медленно добавлен насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο для подавления лишнего МеМдВг. Водный слой затем извлечен Е(ОАс (2x25 мл) и объединенные органические вещества высушены (Иа28О4), концентрированы в вакууме и очищены автоматизированной нормально-фазовой хроматографией (ЕЮАс/гексан), чтобы предоставить третичный спирт (0,026 г, 21%-ный выход) в виде основного продукта и метилкетон в виде второстепенного продукта (0,020 г, 17%-ный выход).
М8 (Е8) М+Η (основной продукт) ожидаемое 481,0, полученное 481,0,
М8 (Е8) М+Η (второстепенный продукт) ожидаемое 465,0, полученное 465,0.
Общая процедура V, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-И-[4-хлор-5-фтор-2-(5метансульфонилметил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
С1
Операция 1. ΚΊ (0,036 г, 0,218 ммоль) и затем тиометоксид натрия (0,046 г, 0,654 ммоль) добавлены к 4-трет-бутил-И-[4-хлор-2-(5-хлорметил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]бензолсульфонамиду (100 мг, 0,218 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл) и размешаны при комнатной температуре накануне вечером. Полученная реакционная смесь растворена в ЕЮАс (30 мл) и органический слой промыт водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушен (№ь8О4) и концентрирован в вакууме, чтобы произвести требуемый оксадиазолметилтиоэфир (100 мг) в виде желтого густого сиропа при количественном выходе.
М8 (Е8) М+Η ожидаемое 470,0, полученное 470,0.
Операция 2. К вышеупомянутому оксадиазолметилтиоэфиру (100 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавлены МеNΗ2 (1,1 мл, 2,0 М в ΤΗΕ) и АсОИ (0,128 мл) и полученная смесь размешана при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь реакции растворена в ЕЮАс (25 мл) и органический слой промыт насыщенным раствором NаΗСО3 (25 мл), высушен (Яа28О4), концентрирован в вакууме и очищен с помощью автоматизированной нормально-фазовой хроматографии (ЕЮАс), чтобы получить соответствующий триазолметилтиоэфир.
М8 (Е8) М+Η ожидаемое 483,0, полученное 483,4.
Операция 3. К раствору вышеупомянутого триазолметилтиоэфира (0,025 г, 0,05 ммоль) в СЫ2С12 (3 мл) добавлен м-СРВА (0,027г, 0,155 ммоль), полученная смесь размешана при комнатной температуре накануне вечером. Летучие вещества затем удалены и продукт очищен, используя подготовительную ОТЬС (20^95% в ШО с 0,1% ΤΕΆ). Чистые фракции объединены и лиофилизованы, чтобы произвести названное соединение в виде желтого порошка.
М8 (Е8) М+Η ожидаемое 515,0, полученное 515,4.
Общая процедура ЭД, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-И-[4-хлор-5-фтор-2-((В)-4-метил-5пирролидин-2-ил-4Η-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
Операция 1. Бензиловый эфир (В)-2-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]окт-1-ил)пирролидин-1карбоновой кислоты (синтезированный согласно общей процедуре О, 0,296 г, 0,888 ммоль), МеNΗ2
- 48 015710 (0,888 мл, 2,0 М в ТНЕ) и АсОН (0,125 мл) добавлены к 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-3-фтор-2гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамиду (0,236 г, 0,59 ммоль) в диоксане (5 мл), раствор размешан накануне вечером при 130°С. На следующий день реакционная смесь испарена до сухости и полученный неочищенный триазол использовался непосредственно в следующей операции.
Операция 2. К вышеупомянутому сырью добавлен триазол, 33%-ный НВг в АсОН (3 мл), полученная реакционная смесь размешана накануне вечером при комнатной температуре. На следующий день летучие вещества удалены в вакууме и полученный остаток растворен в малом количестве МеОН и очищен через подготовительную НРЬС (20^95% СН3СЫ в Н2О с 0,1%ТЕА). Чистые фракции собраны и лиофилизованы, чтобы предоставить названное соединение в виде желтого порошка.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 492,0, полученное 492,4.
Общая процедура Х, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] фенил)бензолсульфонамида
а о
25-мл сцинтилляционный сосуд загружен этиловым эфиром {5-[2-(4-третбутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторфенил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил}уксусной кислоты (получен согласно общей процедуре Р, 178 мг, 0,349 ммоль) в 7 мл безводного ТНЕ. К этому раствору под атмосферой азота добавлен метилмагнийбромид (0,47 мл, 3,0 М в ТНЕ) при комнатной температуре. После полного расхода исходного материала (с помощью ЬСМ8) реакция подавлена дополнением раствора ЫН4С1. Растворитель затем удален в вакууме и остаток очищен с помощью автоматизированной кремнегелевой хроматографии, чтобы получить 4-трет-бутил-Ы-{4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}бензолсульфонамид в виде белого порошка.
Ή ЫМЯ (400 МГц, СБС13) δ 9,85 (8, 1Н), 7,4 (б, 1Н), 7,60 (б, 2Н), 7,41 (б, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 4,0 (8, 1Н), 3,81 (8, 2Н), 3,41 (8, 3Н), 1,57 (8, 9Н), 1,31 (8, 6Н).
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 495,2, полученное 495,4.
Общая процедура Υ, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-гидроксиэтил)-4метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил] фенил)бензолсульфонамида
В 25-мл сцинтилляционный сосуд загрузили этиловый эфир {5-[2-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-хлор-4-фторфенил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}уксусной кислоты (синтезируемый согласно общей процедуре Р, 95 мг, 0,186 ммоль) в 2 мл безводного МеОН. К этому раствору под атмосферой азота добавлен литий алюминий гидрид (14 мг, 0,372 ммоль) при комнатной температуре. ЬСМ8 показала завершение реакции после 30 мин, и 1 мл 20%-ной Н28О4 добавлен. Растворитель затем удален в вакууме и остаток извлечен БСМ. Органический слой затем отмыт насыщенным ЫаНСО3 и соляным раствором, высушен над безводным Ыа28О4 и концентрирован в вакууме. Получающийся остаток очищен с помощью автоматизированной кремнегелевой хроматографии, чтобы предоставить 4-третбутил-Ы-{4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}бензолсульфонамид в виде белого порошка.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 467,1, полученное 467,4.
- 49 015710
Общая процедура Ζ, иллюстрируемая для 4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-[5-(2метансульфонилэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил)бензолсульфонамида
с»
Операция 1. К размешиваемому раствору 3-метилсульфанилпропионовой кислоты (120 мг, 1,0 ммоль) под инертной атмосферой в 6 мл безводного БСМ и БМЕ (200 мкл) добавлен оксалилхлорид (89 мкл, 1,0 ммоль). Полученный раствор размешан при комнатной температуре накануне вечером и затем добавлен к раствору 4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-гидразинкарбонилфенил)бензолсульфонамида (400 мг, 1,0 ммоль) и Εΐ3Ν (0,35 мл, 2,5 ммоль) при 0°С. Полученный раствор размешан при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель удален в вакууме. Остаток очищен с помощью автоматизированной кремнегелевой хроматографии, чтобы предоставить 4-трет-бутил-№{4-хлор-5-фтор-2-[№-(3метилсульфанилпропионил)гидразинкарбонил]фенил}бензолсульфонамид в виде масла.
М8 (Ε8) Μ+Η ожидаемое 502,1, полученное 502,0.
Операция 2. К раствору вышеупомянутого диамида (422 мг, 0,841 ммоль) в 10 мл БСМ добавлена
3- хлорпероксибензойная кислота (386 мг, 1,72 ммоль) при 0°С. Смесь реакции затем размешана при комнатной температуре накануне вечером. На следующий день продукт осажден из раствора и собран с помощью вакуумной фильтрации и использован непосредственно в следующей операции.
М8 (Ε8) Μ+Η ожидаемое 534,1, полученное 534,0.
Операция 3. 25-мл сцинтилляционный сосуд загрузили вышеупомянутым неочищенным сульфоном (307 мг, 0,574 ммоль), 2,6-литидином (148 мг, 1,378 ммоль), РОС13 (106 мг, 0,689 ммоль) и №^Ν (1,0 мл). Сосуд запечатан, нагрет до 50°С и размешан накануне вечером. На следующий день летучие соединения эвакуированы в вакууме и остаток очищен с помощью автоматизированной кремнегелевой хроматографии, чтобы получить 4-трет-бутил-№{4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-метансульфонилэтил)- [1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}бензолсульфонамид в виде требуемого продукта.
М8 (Ε8) Μ+Η ожидаемое 516,1, полученное 516,0.
Операция 4. 25-мл сцинтилляционный сосуд загрузили 4-трет-бутил-№{4-хлор-5-фтор-2-[5-(2метансульфонилэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}бензолсульфонамидом (48 мг, 0,093 ммоль), метиламином (13 мл, 0,372 ммоль), АсОН (21 мкл, 0,372 ммоль) и диоксаном (1,0 мл). Сосуд запечатан, нагрет до 120°С и размешан накануне вечером. На следующий день летучие вещества эвакуированы в вакууме и остаток очищен с помощью автоматизированной кремнегелевой хроматографии, чтобы получить
4- трет-бутил-№{4-хлор-5-фтор-2-[5-(2-метансульфонилэтил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]фенил}бензолсульфонамид в виде белого порошока.
М8 (Ε8) М+Н ожидаемое 529,1, полученное 529,0.
- 50 015710
Общая процедура АА, иллюстрируемая для метилового эфира 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты
15-мл сосуд давления загружен 4-трет-бутил-Ы-[4-иодо-2-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]бензолсульфонамидом (полученным согласно общей процедуре С, 551 мг, 1,05 ммоль), [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевым(11) комплексом с СН2С12 (1:1) (86 мг, 0,105 ммоль), триэтиламином (290 мкл, 2,1 ммоль) и ΌΜΕ/МеОН (4:1) (5 мл). Сосуд помещен в атмосферу СО (50 ρ.8.ί), нагрет до 80°С и размешан накануне вечером. На следующий день летучие вещества удалены в вакууме, остаток, растворенный в ЕЮАс, и органические вещества промыты дважды 1 М НС1. Водный раствор затем извлечен три раза ЕЮАс. Извлечения ЕЮАс затем объединены вместе и промыты солевым раствором. Органический растворитель затем удален и полученный остаток очищен с помощью кремнегелевой хроматографии, чтобы получить метиловый эфир 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты в виде желтой пены.
Μ8 (Е8) Μ+Н ожидаемый 457,2, полученный 457,1.
Общая процедура ВВ, иллюстрированная для 4-трет-бутил-Ы-[4-циано-2-(5-этил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3 -ил)фенил]бензолсульфонамида
Сцинтилляционный сосуд на 4 мл загружен 4-трет-бутил-Ы-[4-иод-2-(5-этил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамидом (полученным согласно общей процедуре С, 18 мг, 0,034 ммоль), СиСЫ (15 мг, 0,17 ммоль) и ΌΜΕ (500 мкл). Реакционная смесь затем нагрета до 100°С и размешана в течение 48 ч. Раствор затем разбавлен ЕЮАс и промыт водным раствором ЕЭТЛ (5% вес./вес.). Органический слой затем концентрирован и остаток очищен подготовительным ТЬС, чтобы получить 4-трет-бутил-Ы-[4-циано-2-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид в виде белого тела.
Μ8 (Е8) Μ+Н ожидаемое 424,2, полученное 424,4.
Общая процедура СС, иллюстрируемая для 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты
Сцинтилляционный сосуд на 10 мл загружен метиловым эфиром 4-(4-третбутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты (20 мг, 0,044 ммоль) и 3 Μ ЫаОН (вод.)/ТНЕ (1:3) (1,5 мл). Реакционная смесь нагрета до 60°С и размешана накануне вечером. На следующий день летучие вещества удалены в вакууме до приблизительно 200 мкл, в этой точке раствор очищен подготовительным ТЬС, чтобы получить 4-(4-третбутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойную кислоту в виде светло-желтого твердого.
Μ8 (Е8) Μ+Н ожидаемое 443,2, полученное 443,4.
- 51 015710
Общая процедура ΌΌ, иллюстрируемая для 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензамида
Сцинтилляционный сосуд на 10 мл загружен метиловым эфиром 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты (20 мг, 0,044 ммоль) и
30% ЫН3 в Н2О (1,5 мл). Реакционная смесь нагрета до 60°С и размешана накануне вечером. На следующий день летучие вещества удалены в вакууме до приблизительно 200 мл, в этой точке раствор очищен подготовительной ТЬС, чтобы получить 4-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(5-этил-4-метил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил)бензамид в виде бесцветного масла.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 442,2, полученное 442,4.
Общая процедура ЕЕ, показанная для 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-3илфенил)бензолсульфонамида
Операция 1. 5-мл сцинтилляционный сосуд загружен 2-гидразинпиримидином (61 мг, 0,55 ммоль), 2-нитро-5-хлорбензальдегидом (112 мг, 0,60 ммоль) и МеОН (500 мкл) и нагрет до 60°С в течение 30 мин. МеОН затем удален в вакууме и полученное твердое промыто ЕьО. Неочищенное твердое (30 мг) затем суспендировано в СН2С12 (1 мл), добавлен иодбензолдиацетат (39 мг, 0,12 ммоль). Реакционная смесь размешана при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего растворитель удален в вакууме. Полученный остаток затем растворен в 10%-ном растворе насыщенного ЫН4С1 (вод) в Е1ОН, затем добавлено железо (19 мг, 0,33 ммоль) и реакционная смесь размешана при 80°С в течение 4 ч. Растворитель затем удален в вакууме и продукт очищен с помощью кремнегелевой хроматографии, чтобы получить 4-хлор-2-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиримидин-3-илфениламин в виде светло-желтого масла.
Операция 2. Сцинтилляционный сосуд на 4 мл загружен вышеупомянутым анилином (10 мг, 0,04 ммоль), трет-бутилфенилсульфонилхлоридом (11 мг, 0,05 ммоль) и пиридином (300 мл). Смесь затем нагрета до 60°С и размешана накануне вечером. На следующий день смесь реакции растворена в ЕЮАс и промыта 1 N НС1 (водный). Органический слой затем концентрирован, полученный остаток очищен подготовительной ТЬС, чтобы предоставить требуемый сульфонамид.
М8 (Е8) М+Н ожидаемое 442,1, полученное 442,3.
Соединения в табл. 2 были получены в соответствии с обозначенной общей процедурой, описанной выше. М8 (Е8) [М+Н]+данные были собраны по сравнению с ожидаемым значением, чтобы подтвердить идентичность соединения.
- 52 015710
Таблица 2 Соединения, полученные в соответствии с общими процедурами и данными М8
Сотроипб 6епега1 Ргосес1иге [М+Н]* ехрес1е6 [М+Н]* (σιιπά
1 с 432.14 433 0
2 с 466.12 467.0
3 с 446.15 447.1
4 с 480.14 461.0
5 с 432.14 433.1
6 с 418.12 419.1
7 с 444.14 445.1
е с 446.15 447.0
9 ϋ 488.16 489.1
10 ϋ 448.13 449.1
11 с 474.19 475.1
12 с 488.16 489.1
13 с 460.17 461.1
14 с 472.17 473.1
15 с 448.13 449.1
16 с 470.13 471.1
17 с 434.12 435.0
18 с 432.14 433.1
19 с 460.17 461.1
20 I 487.18 488.1
21 О 518.18 519.1
22 с 420.14 421.1
23 с 402.15 403.1
24 с 430.18 431.1
25 с 436.11 437.0
26 с 462.15 463.0
27 с 489.16 490.1
28 с 436.11 437.0
29 с 450.13 451.1
30 с 404.11 405.0
31 с 418.12 419.0
32 I 459.15 460.1
33 О 474.15 475.0
34 ϋ 474.15 475.0
35 с 460.13 461.0
36 с 436.11 437.1
37 1 461.17 462.0
38 с 446.15 447.1
- 53 015710
39 6 479.16 480.1
40 О 471.11 472.0
41 Р 462.15 463.1
42 С 462.15 463.1
43 с 460.17 461.1
44 4 491.16 492.1
45 5 465.14 466.1
46 β 516.20 517.1
47 С 506.16 507.0
46 8 479,16 480.0
49 8 493.17 494.1
50 5 491.16 492.0
51 Р 494,16 495.1
52 Р 522.15 523.1
53 с 478.12 479.0
54 . с 478.12 479.0
55 т 465.10 466.0
56 т 479.12 480.0
57 и 480.14 481.0
56 и 464.11 465.0
59 Р 466.12 467.0
60 Р 466.12 467.4
61 Р 466.12 467.0
62 Р 480.14 481.0
63 Р 506.16 507.1
64 Р 508.13 509.0
65 X 494.16 495.4
66 5 521.17 522.4
67 V 514,09 515.4
68 с 420.10 421.0
69 с 434.12 435.1
70 νν 487.18 488.1
71 с 434.16 435.1
72 с 402.15 403.1
73 I 473.17 474.1
74 с 416.17 417.1
75 1 459.15 460.1
76 с 422.10 423.0
77 1 475.19 476.0
78 с 450.13 451.1
79 н 503.12 504.0
80 с 492.14 493.0
81 с 520.17 521.1
82 Р 520.17 521.2
83 с 447.15 448.1
84 с 458.15 459.1
85 1 463.12 464.1
86 с 500.13 501.0
- 54 015710
87 С 478.16 479.1
08 1 505.17 506.1
89 Ζ 528.11 529.0
90 с 491.12 492.0
91 с 529.19 530.1
92 н 447.15 448.1
93 л 565.16 566.1
94 530.19 531.1
95 с 446.15 447.1
96 0 476.16 477Л
97 о 481.13 482.1
98 в 489.20 490.1
99 1 473.17 474.1
100 с 420.14 421.1
101 с 474.15 475.1
102 о 474.15 475.1
103 Е 476.16 477.1
104 с 474.15 475.1
105 с 432.14 433.1
106 1 491.16 492.1
107 Р 466.12 467.1
108 с 492.14 493.1
109 1 477.14 478.1
110 с 450.13 451.1
111 0 489.10 490.0
112 1 491.16 492.1
113 1 473.17 474.1
114 1 487.18 488.2
115 Р 492.14 493.1
116 Р 506.16 507.1
117 Р 485.13 486.0
118 1 501.20 502.1
119 1 487.18 488,1
120 с 478.12 479.1
121 3 505.17 506.1
122 3 491.16 492.1
123 в . 452.11 453.0
124 с 515.18 516.1
125 с 475.18 476.1
126 с 461.17 462,1
127 ( 473.17 474.1
128 ев 423.17 424Д
129 оо 441.16 442.4
130 сс 442.17 443.4
131 г 445.13 446.0
132 3 447.15 443.4
133 ДА 456.18 457.1
134 N 461.13 462.1
135 ί 465.10 466.0
136 С 466.12 467.4
137 Υ 466.12 467.4
138 5 475.18 476.4
139 Р 480.14 481.4
140 νν 491.16 492.4
141 к 501.20 502.1
142 N 501.16 502.1
143 д 502.16 503.1
144 3 503.18 504.5
145 V/ 505.17 506.5
146 1 519.19 520.1
147 8 520.18 521.5
148 8 521.17 522.5
149 3 523.18 524.5
150 ϋ 530.21 531.1
151 8 534.20 535.6
152 8 535.18 536.5
153 ΰ 537.13 538.0
154 8 549.20 550.5
155 С 501.20 502.4
156 ЕЕ 441.1 442.1
157 С 502.00 502.9
158 С 516.01 516.9
159 С 512.01 512.9
160 С 519.99 520.9
161 т 563.00 563.9
- 55 015710
Измерение эффективности модуляторов хемокинов.
Испытание ίη νίΐΓ°.
Разнообразные анализы могут использоваться для оценки представленных здесь соединений, включая сигнальный анализ, миграционный анализ, анализ на связывание лигандов и другой анализ клеточного ответа. Сигнальный анализ рецепторов хемокинов может использоваться для измерения способности соединения, такого как потенциальный антагонист ССВ2, блокировать ССВ2 лиганд - (например, МСР1) - индуцированное сигнализирование или потенциального ССВ9 антагониста блокировать ССВ9 лиганд - (например, ТЕСК) - индуцированное сигнализирование. Миграционный анализ может использоваться, чтобы измерить способность интересующего соединения, такого как возможный антагонист хемокина, блокировать хемокин-опосредованное перемещение клетки ίη νίΐΓ°. Последнее, как считают, напоминает хемокин-индуцированное перемещение клетки в ίη νίν°. Лигандсвязывающий анализ может использоваться, чтобы измерить способность соединения, такого как потенциальный ССВ2 антагонист, блокировать взаимодействие МСР-1 с его рецептором или потенциальным ССВ9 антагонистом, блокировать взаимодействие ТЕСК с его рецептором.
В приемлемом анализе используется протеин хемокинов (или изолированный, или рекомбинантный), который имеет по крайней мере одно свойство, активность или функциональную характеристику относящегося к млекопитающим белка хемокинов. Свойство может быть свойством связывания (например, к лиганду или ингибитору), сигнальной активностью (например, активация С белка млекопитающих, индукция быстрого и кратковременно увеличения концентрации цитозольного свободного иона кальция), функция клеточного ответа (например, стимуляция хемотаксиса или воспалительной выработки медиаторов лейкоцитами) и т. п.
Анализ может быть анализом на основе клеток, который использует клетки стабильно или кратковременно подверженные трансфекции векторной или экспрессионной кассетой, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует рецепторы хемокинов. Клеточные линии, естественно выражающие хемокины, также могут использоваться. Клетки поддерживаются в условиях, соответственных для выражения рецепторов, и связываются с предполагаемым агентом при условиях, соответственных для связывания. Связывание может быть обнаружено с использованием стандартных способов. Например, степень связывания может быть определена относительно приемлемого контроля (например, относительно фона в отсутствии предполагаемого агента, или относительно известного лиганда). Произвольно, клеточная фракция, такая как мембранная фракция, содержащая рецептор, может использоваться вместо целых клеток.
Обнаружение связывания или формирования комплексов может быть обнаружено прямо или косвенно. Например, предполагаемый агент может быть помечен подходящей меткой (например, флуоресцентной меткой, хемилюминесцентной меткой, изотопной меткой, ферментной меткой и т.п.), и связывание может быть определено обнаружением метки. Определенное и/или конкурентное связывание может быть оценено исследованием конкуренции или смещения путем использования непомеченного агента или лиганда (например, МСР-1 или ТЕСК) как конкурента.
Анализ ингибирования связывания может использоваться для оценки представленных соединений. В этом анализе соединения оцениваются как ингибиторы связывания лигандов, использующие, например, МСР-1 или ТЕСК. В одном воплощении ССВ2 рецепторы связываются с лигандом, типа МСР-1, и оценивается мера связывания лиганда. Рецептор затем контактирует с тест-агентом в присутствии лиганда (например, МСР-1), и оценивается второе измерение связывания. В другом воплощении ССВ9 рецептор связывается с лигандом, типа ТЕСК, и оценивается мера связывания лиганда. Рецептор затем контактирует с тест-агентом в присутствии лиганда (например, ТЕСК) и оценивается второе измерение связывания. Снижение степени связывания лиганда показательно для ингибирования связывания тестагентом. Анализ ингибирования связывания может быть выполнен с использованием целых клеток, которые выражают хемокин, или мембранной фракции клеток, которые выражают хемокин.
Связывание соединенного с С белком рецептора, например агонистом, может явиться результатом сигнализирования рецептором. Соответственно сигнальный анализ может также использоваться для оценки соединений настоящего изобретения, индукция сигнализирующей функции агентом может контролироваться с использованием любого подходящего способа. Например, активность С белка, такая как гидролиз СТР к СЭР, или более поздние сигнальные события, вызванные связыванием рецептора, может быть оценена известными способами (см., например, РСТ/ИБ97/15915; №°1е е! а1., Се11, 72:415425 (1993); Vаη В1рег е! а1., I. Ехр. Ме'., 177:851-856 (1993) и ОаНт'еп е! а1., I. Ехр. Ме'., 179:751-756 (1994)).
Анализ хемотаксиса также может использоваться для оценки функции рецептора и оценки обеспеченных здесь соединений. Этот анализ основан на функциональном перемещении клеток ίη νίν° или ίη νίΐΓ°, вызванном агентом, и может использоваться для оценки связывания и/или воздействия на хемотаксис лигандов, ингибиторов или агонистов. Разнообразие хемотаксисного анализа известно, и любой подходящий анализ может использоваться для оценки соединений настоящего изобретения. Примеры подходящего анализа включают описанные в РСТ/ИБ97/15915; Бргтдег е! а1., \¥О 94/20142; Вегтам е! а1., ^тимЕ Ιηνοδΐ, 17:625-677 (1988); и Ката^идИ е! а1., I. Iттиη°1., 146:4149-4156 (1991).
- 56 015710
Кальций-сигнализирующий анализ измеряет концентрацию кальция в течение длительного времени, предпочтительно до и после связывания рецептора. Этот анализ может использоваться для определения величины генерации рецептор-сигнализирующего медиатора, Са++, после связывания рецептора (или его отсутствия). Этот анализ может использоваться при определении способности соединения, такого как соединения настоящего изобретения, производить сигнализирующий о рецепторе медиатор, за счет связывания с интересующим рецептором. Кроме того, этот анализ используется в определении способности соединения, такого как соединение настоящего изобретения, ингибировать образование медиатора, сигнализирующего о рецепторе за счет влияния на связывание между интересующим рецептором и лигандом.
В кальций-сигнализирующем анализе, используемом для определения способности соединения препятствовать связыванию между рецептором хемокина и известным лигандом хемокина, клетки, выражающие рецептор хемокина (ССВ2-выражающие клетки, такие как ТНР-1 клетки или ССВ9выражающие клетки, такие как МОЬТ-4 клетки Т-клеточной линии), сначала инкубируют с интересующим соединением, таким как потенциальный антагонист хемокинов, при увеличивающихся концентрациях. Число клеток может быть от 105 до 5х105 клеток на источник в лунку в 96-луночной микротитровальной пластине. Концентрация тестируемого соединения может составлять от 0 до 100 мкМ. После периода инкубации (который может составлять от 5 до 60 мин), обрабатываемые клетки помещают в фторметрическое, считывающее плоские изображения, устройство (ЕЫРВ®) (поставляемое Мо1еси1аг Эеуюек Согр., 8иппууа1е, СА) согласно инструкции изготовителя. ЕЫРВ® система известна специалистам как стандартный способ проведения анализа. Клетки затем стимулируют соответствующим количеством лиганда хемокина (МСР-1 для ССВ2 или ТЕСК для ССВ9) при 5-100 нМ финальных концентрациях, и регистрируется сигнал внутриклеточного увеличения кальция (также названный приливом кальция). Эффективность соединения как ингибитора связывания между хемокином и лигандом может быть вычислена как Κ'.'50 (концентрация должна вызвать 50%-ное ингибирование сигнализирования) или Юэо (при 90%-ном ингибировании).
Ы ν 11го иммиграционный клеточный анализ может быть выполнен (но не ограничен этим форматом) с использованием 96-луночной микрокамеры (называемой СЬетοТX™). СНетоТб™ система известна специалистам как тип инструмента хемотаксического/клеточного перемещения. В этом анализе ССВ2-выражающие клетки (типа ТНР-1) или ССВ9-выражающие клетки (типа МОЬТ-4) сначала инкубируют с интересующим соединением, таким как возможный ССВ2 или ССВ9 антагонист, соответственно при увеличивающихся концентрациях. Как правило, используются пятьдесят тысяч клеток на лунку, но количество может составлять от 103-106 клеток в лунке. Лиганд хемокина (например, МСР-1 лиганда ССВ2, обычно при 0,1 нМ (но может составлять от 5-100 нМ); или ТЕСК лиганда ССВ9, обычно в 50 нМ (но может составлять от 5-100 нМ)), помещают в нижнюю камеру и миграционный аппарат собирают. Двадцать микролитров тест-обрабатывающего клетки соединения затем помещают на мембрану. Миграции дают проходить при 37°С обычно 1,5 ч для ССВ2 или 2,5 ч для ССВ9. В конце инкубации оценивается число клеток, которые мигрировали через мембрану в нижнюю камеру. Эффективность соединения, как ингибитора хемокин-опосредованного перемещения клеток, вычисляется как Κ'.'50 (концентрация, необходимая для уменьшения перемещения клеток на 50%) или Ю,,, (для 90%-ного ингибирования).
Эффективность ш νί\Ό модели для человеческого !ВЭ.
Инфильтрация Т-клеток в тонкую кишку и толстую кишку связана с патогенезом воспалительных заболеваний кишечника человека, которые включают заболевания брюшной полости, заболевание Крона и язвенный колит. Блокирование перемещения релевантных Т-клеточных колоний в кишечник, как полагают, является эффективным подходом лечения ГВЭ человека. ССВ9 выражено на Т-клетках, которым свойственен кишечный хоминг, в периферийной крови, увеличенный в пациентах с воспалением тонкого кишечника, типа заболевания Крона и целиалита. ССВ9 лиганд ТЕСК выражен в тонкой кишке. Таким образом, представляется, что эта пара рецептор-лиганд играет роль в развитии ШЭ. добиваясь перемещения Т-клеток к кишечнику. Несколько животных моделей существуют и могут использоваться для того, чтобы оценить интересующие соединения, такие как потенциальные антагонисты ССВ9, на способность затронуть такое перемещение Т-клеток и/или состояние или заболевание, что могло бы обеспечить эффективные предсказания антагонистов в людях.
Животное модели с патологией, подобной человеческому язвенному колиту.
Крысиная модель, описанная Раиета1а и сотрудниками (Рапга1а, е! а1., I. Iттипο1., 161 (10):5733-44 (1998)), включает генетическое удаление крысиного множественного лекарственного стойкого гена (МЭВ). МЭВ выбитые мыши (МЭВ-/-) восприимчивы к развитию серьезного, спонтанного кишечного воспаления, когда находятся при определенных благоприятных условиях в отсутствие болезнетворных микроорганизмов. Кишечное воспаление, отмеченное в мышах МЭВ-/-, имеет патологию, подобную воспалительному заболеванию кишечника человека (ГВЭ), и определено проникновением ТН1 типа Тклеток в тонкий слой ргорпа толстой кишки.
Другая крысиная модель была описана Эазтбкоп е! а1., I. Ехр. Меб., 184 (1):241-51 (1986). В этой модели крысиный ген ГЬ-10 удален, мыши предоставлены дефицитом в производстве интерлейкина-10
- 57 015710
ПЬ-Ю-/-). Эти мыши развивают хроническое воспалительное заболевание кишечника 0ΒΌ), которое преобладает в толстой кишке и разделяет гистопаталогические признаки с человеческим [ВЭ.
Другая крысиная модель для ШЬ была описана Ро\тпе еΐ а1., ШК Iттиηο1., 5 (11): 1461-71 (1993), в которой подмножество СЬ4+Т-клеток (называемое СЭ45КВ (высокое)) от иммунокомпетентных мышей очищено и адаптивно перемещено в иммуннодефицитных мышей (типа С.В-17 εαά мыши). Животное, восстановленное с СО45КВ1нд11СО4+популяцией Т-клеток, развивало смертельное изнуряющее заболевание с серьезными мононуклеарными клеточными инфильтратами в толстой кишке, патологически сходное с человеческим ШО.
Крысиные модели с патологией, подобной заболеванию Крона человека.
ΊΝΡ АКЕ (-/-) модель. Роль ΤΝΒ в заболевании Крона в человеке демонстрировалась позже успехом лечения с использованием анти-ΤΝΡ альфа антитела, проведенного Тагдап и др, Ν. Епд1. РМеб., 337 (15): 1029-35 (1997). Мыши с аберрантным производством ΊΝΡ-альфа из-за генетического изменения в гене ΊΝΡ (АКЕ-/-) развивают Крон-подобные воспалительные заболевания кишки (см. ΚοηΙονίηηηίε еΐ а1., типйу, 10 (3):387-98 (1999)).
Модель 8АМРМР Это модель, описанная 1<о51е\у|сх еΐ а1., 1. С1т. ^екР, 107 (6):695-702 (2001). Порода мыши, ^АМР/Уй, спонтанно развивает хроническое воспаление, локализованное границами подвздошной кишки. Возникший илеум характеризуется массивной инфильтрацией активизированных Тлимфоцитов в тонкий слой ргорпа, и имеет замечательное сходство с заболеванием Крона человека.
Примеры анализа ίη νίΐτο.
Реактивы.
Клетки ТНР-1 и МОЬТ-4 получены от Атепсан Туре СиЙите Со11ес11он (Матккак, VА) и культурированы в КРΜI среде тканевой культуры, дополненной 10%-ной эмбриональной сывороткой теленка (РС8) в увлажненном 5% СО2 инкубаторе при 37°С. Рекомбинантные человеческие протеины МСР-1 и ТЕСК хемокинов получены от К&О 8у8ΐет8 (М^еаройк, М№). ^-меченный протеин МСР-1 получен от Атегкйат (Р1кса1атеау, Ν1). СйетоТХ® хемотаксисные микрокамеры куплены у №ито РгоЬе (СаййеткЬитд, МО). СуОЬАНТ® комплекты клеточной пролиферации куплены у Мо1еси1аг РгоЬе (Е^е^, Огедои). Красящий Р1ио-4 индикатор кальция куплен у Мо1еси1аг Ье^зсек (Моийаш ^ете, СА).
Обычный миграционный анализ.
Обычный миграционный анализ использовался для определения эффективности потенциальных антагонистов рецептора при блокировании миграции, опосредованной через хемокины (такие как ССК2 или ССК9). Этот анализ обычно выполнялся с использованием С1 етоТХ® микрокамерной системы с мембраной из поликарбоната, имеющей поры размером 5 мкм. Чтобы начать такой анализ, выражающие хемокины клетки (такие как ТНР-1 клетки для анализа ССК2 или МОЬТ-4 клетки для анализа ССК9) были собраны центрифугированием клеточной суспензии при 1000 об/мин на С8-6К Весктаη центрифуге. Клеточные шарики повторно суспендированы в хемотаксисном буфере (НВ88 с 0,1% В8А) при 10х106 клетки/мл для испытания ССК2 анализа (5х106 клетки/мл для испытания ССК9). Тестовые соединения при желательных концентрациях получены из 10 мМ исходных растворов последовательными растворениями в хемотаксисном буфере. Равный объем клеток и соединений смешан и инкубирован при комнатной температуре в течение 15 мин. Впоследствии 20 мл смеси перемещено на пористую мембрану миграционной микрокамеры с 29 мл лиганда хемокина (0,1 нМ МСР-1 протеина хемокина для анализа ССК2 или 50 нМ ТЕСК протеина хемокина для анализа ССК9), помещенную в нижнюю камеру. После инкубации при 37°С (90-минутой для ССК2; 150-минутной для ССК9), в течение которой клетки мигрировали против градиента хемокинов, анализ закончен удалением клеточных капель с верха фильтра. Для определения количества клеток, мигрировавших через мембрану, 5 мл Ь 7Х СуОЬАНТ® раствора добавлено к каждой ячейке в нижней камере, и сигнал флюоресценции измерен на 8рес1гаПиог Р1ик Пногексевсе р1а1е геабег (ТЕСА^ ОагНат, ΝΟ). Степень ингибирования определена путем сравнения миграционных сигналов между обработанными соединением и необработанными клетками. Вычисление Κ.'50 далее выполнено нелинейным анализом регрессии площадей, с использованием Сгарйраб рпкт (Сгарйраб 8ой^ате, 8аη-^^едο, СА).
В1КАМ анализ.
Первичная сортировка для идентификации антагонистов хемокинов выполнена с использованием В1КАМ анализа (ГУО 02101350, И8 2004023286), который обнаруживает потенциальные попадания через их способность активизировать перемещение клетки при ингибирующей концентрации хемокинов. Для начала такого анализа хемокин выражающие клетки (такие τίτ ТНР-1 клетки для ССК2 анализа или МОЬТ-4 клетки для ССК9 анализа) собраны центрифугированием клеточной суспензии при 1000 об/мин на С8-6К Весктаη центрифуге. Клеточные шарики повторно суспендированы в хемотаксисном буфере (НВ88/0,1% В8А) при 10х106 клеток/мл для ССК2 анализа (5х106 клетки/мл для ССК9 анализа). 25 мкл клеток смешаны с равным объемом тестового соединения, разбавленного до 20 мкМ в том же самом буфере. 20 мкл смеси перемещены на фильтр в верхней хемотаксисной камере, с 29 мкл раствора хемокина, содержащего лиганд хемокина (100 нМ МСР-1 и МШ-1 протеина хемокинов для испытания ССК2 или 500 нМ ТЕСК протеина хемокина для ССК9 анализа) помещены в нижнюю камеру. После инкубации
- 58 015710 при 37°С (90-минутной для ССК2; 150-минутной для ССК9), анализ завершен путем удаления клеточных капель с верха фильтра. Для определения количества клеток, мигрировавших через мембрану, 5 мл 7Х СуРИАЫТ® раствора добавлено к каждой лунке в нижней камере, и сигнал флюоресценции измерен на 8рес1гаПи°г Р1и§ йиотексепсе р1а1е геа'ег (ТЕСАЫ, ЭагЬат, ЫС).
Для выбора потенциальных хитов уровень активации перемещения вычислен как КАΜ индекс - отношение между сигналом конкретной лунки и средним сигналом целой пластины. Соединения с КАΜ индексом больше чем 1,5 для ССК2 анализа (1,8 для ССК9 анализа) расценены как КАΜ положительные и отобраны для определений 1С50 в обычном функциональном анализе.
Анализ притока кальция.
Анализ притока кальция измеряет увеличение внутриклеточного кальция после вызванной лигандом активации рецептора. При сортировке антагонистов хемокинов, он использовался как вторичный анализ, выполненный на РЫРК® машине (Μ°^π1αΓ Пеу°се8, Μ°ιιπΙαίη У1ете, СА). Для начала анализа выражающие хемокин клетки (такие как ТНР-1 клетки для ССК2 анализа или ΜО^Т-4 клетки для ССК9 анализа) собраны центрифугированием клеточной суспензии и повторно суспендированы до 1,5х106 клеток/мл в НВ88 (с 1%-ной эмбриональной сывороткой теленка). Клетки затем помечены Р1и°-4 краской индикатора кальция в течение 45 мин при 37°С с несильным встряхиванием. Вслед за инкубацией клетки гранулированы, промыты однажды НВ88 и повторно суспендированы в том же самом буфере при плотности 1,6х106 клеток/мл. 100 мкл помеченных клеток смешаны с 10 мл тестового соединения при соответствующих концентрациях на пластине для анализа. Протеин хемокина (Μί.'Ρ-1 при финальной концентрации 0,1 нМ для ССК2 анализа или ТЕСК при финальной концентрации 25 нМ для ССК9 анализа) активизировал рецептор. Степень ингибирования определена путем сравнения сигналов кальция между обработанными соединением и необработанными клетками. Вычисления 1С50 далее выполнены нелинейным анализом регрессии площадей, используя Сгаркра' Ргып (Сгаркра' 8°й^аге, Зап П1ед°, СА).
Анализ связывания лиганда.
Анализ связывания лиганда использовался для определения способности потенциальных ССК2 антагонистов блокировать взаимодействие между ССК2 и его лигандом ΜСР-1. ССК2, выражающие ТНР-1 клетки, центрифугированы и повторно суспендированы в буфере для анализа (20 мМ НЕРЕЗ рН фактор 7,1, 140 мМ ЫаС1, 1 мМ СаС12, 5 мМ Μ§Ο2 и с 0,2% бычьим сывороточным альбумином) до концентрации 2,2х105 клеток/мл. Анализ связывания проведен следующим образом. Сначала 0,09 мл клеток (1х 105 ТНР-1 клеток/лунку) добавлено на пластину анализа, содержащую соединения, до конечной концентрации ~2-10 мкМ каждого соединения для сортировки (или часть ответа дозы для 1С50 определений соединения). Затем 0,09 мл 1251 маркированного ΜСР-1 (полученного от АтегкЬат; РщсаШ^ау, Ы1), разбавленного в буфере для анализа до конечной концентрации ~50 рМ, с выходом ~30000 срт на лунку, добавлены, пластины запечатаны и инкубированы в течение приблизительно 3 ч при 4°С на платформе шейкера. Реакции аспирированы на стеклянные фильтры СР/В, предварительно промыты в 0,3% растворе полиэтиленимина (РЕ1), на вакуумном коллекторе клеток (Раска г' 1п51гитеп15; СТ). Сцинтилляционная жидкость (50 мкл; ΜκΓ°§αηΐ 20, Раскаг' 1п51гитеп15) добавлена к каждой лунке, пластины запечатаны и радиоактивность измерена в Т°р С°ип1 счетчике сцинтилляции (Раскаг' 1п51гитеп15). Контрольные лунки, содержащие или только растворитель (для общего счета), или излишки ΜСР-1 (1 мкг/мл, для неспецифичного связывания) использовались, чтобы вычислить процент полного ингибирования для соединения. Компьютерная программа Ргып от СгарЬРа', 1пс (Зап П1ед°, СА) использовалась, чтобы вычислить С50 значения. 1С50 значения - это концентрации, требуемые для уменьшения связывания помеченного ΜСР-1 к рецептору на 50%.
Обнаружение антагонистов хемокинов.
Обнаружение антагонистов хемокинов выполнено в двух операциях: сначала В^КАΜ анализ использовался для сортировки библиотеки соединений с высокопропускной способностью. Анализ обнаружил соединения через их способность вызвать положительный миграционный сигнал при В^КАΜ условии. Во-вторых, В^КАΜ положительные соединения проверены, чтобы определить их 1С50 значения, используя обычный миграционный приток кальция и лиганд связывающий анализ.
Например, в сортировании приблизительно 100000 соединений, 2000 индивидуальных лунок, представляющих приблизительно 2% от всех соединений, показали желательный КАΜ индекс (больше чем 1,5 для ССК2; больше чем 1,8 для ССК9). Эти соединения были живо выбраны и повторно проверены в двойных лунках КАΜ анализом. В общей сложности 156 соединений были определены как В^КАΜ положительные.
Так как В^КАΜ положительный сигнал указывает только на присутствие антагониста рецептора и не показывает, как сильно он блокирует функции рецептора, В^КАΜ положительные соединения далее проверены на потенцию в обычном миграционном, притоке кальция и лиганд связывающем анализе. 1С50 определения на этом подмножестве обнаружили несколько соединений с 1С50 меньше чем 1 мкМ, и это не ингибировало другие рецепторы хемокинов, исследованные на существенных уровнях.
- 59 015710
Эффективность ίη νίνο.
17-дневное исследование типа II коллаген-индуцированного артрита проводится для оценки эффектов модулятора на вызванную артритом клиническую опухоль лодыжки. Вызванный коллагеном артрит крысы - экспериментальная модель полиартрита, который широко использовался для доклинического тестирования многочисленных противоартритных агентов (см. ΤΐΌηΙΙιαιη е1 а1., Т Ехр. Меб., 146 (3): 857868 (1977), Вепбе1е е1 а1., Τοχχοίοβκ РаШо1., 27:134-142 (1999), Вепбе1е е1 а1., АрипШпбск ВЕеит., 42:498506 (1999)). Признаки этой модели - достоверное начало и прогрессия тяжелого, легко измеримого полисуставного воспаления, отмеченное разрушение хряща вместе с формированием паннуса и умеренной до среднего резорбции кости и надкостничной пролиферации кости.
Женские крысы Льюиса (приблизительно 0,2 кг) обезболены изофлюраном и им введен неполный адъювант Фреунда, содержащий 2 мг/мл бычьего коллагена типа II, в основание хвоста и с двух сторон на задней части в дни 0 и 6 из этого 17-дневного исследования. Тестовый модулятор дозирован ежедневно подкожной инъекцией с дня 9 до дня 17 в дозе 100 мг/кг и объеме 1 мл/кг в следующем разбавителе (24,5% Сгетар1юге ЕЬ, 24,5% обычное масло, 1% бензиловый спирт и 50% дистиллированная вода). Измерения кронциркулем диаметра сустава лодыжки предприняты ежедневно, и уменьшающее опухоль сустава взято как мера эффективности.
МЭВ1а-выбитые мыши, которые испытывают недостаток в гене Р-гликопротеина, спонтанно развивают колит в условиях отсутствия специфичного болезнетворного микроорганизма. Патология в этих животных характеризовалась как ΤΗ 1 - типа опосредованное Τ-клетками воспаление, подобное язвенному колиту в людях. Заболевание обычно начинает развиваться в пределах 8-10 недель после рождения. Однако возраст, в котором заболевание появляется, и предельный уровень поражения часто значительно изменяются среди различных животных объектов.
В исследовании, использующем МЭВ1а-выбитых мышей, антагонист ССВ9 оценен профилактическим введением благодаря его способности задержать начало заболевания. Женские мыши (η=34) получали 50 мг/кг два раза в день подкожными инъекциями в течение 14 последовательных недель, начиная с возраста 10 недель. Исследование оценено для ШЭ-связанного замедления роста.
Оценка тестового модулятора в модели крысы тиогликоллат-индуцированного брюшинного воспаления 2-дневное исследование тиогликоллат-индуцированного воспаления проводится, чтобы оценить действие тестового модулятора. Признаки этой модели - достоверное начало и прогрессия тяжелого, легко измеримого, воспалительного клеточного инфильтрата. Для индукции воспалительного перитонита в крысах Льюиса, Бревер-Тиогликоллат (1,0 мл, 4% раствор в дистиллированной воде) введен интраперитонеально (гр). Перед этой инъекцией группа лечения получила тестовый модулятор или растворитель, а контрольная группа получила тот же самый объем РВ8 в виде 1.р. инъекции. После 2 дней перитонеальный лаваж осуществлен ледяным РВ8, содержащим 1 мМ ΕΩΤΛ. Восстановленные клетки подсчитаны счетчиком клеток (^υπΐοί; СюиНе!· РЬагтасеибса1, РаШ А1Ф, СА), и моноциты/макрофаги были идентифицированы с использованием поточной цитометрии, использующей свойства рассеивания света.
Оценка тестового модулятора в модели мыши бактериальной инфекции.
1-дневное исследование инфекции 8ΐ^ерΐοсοсси8 рηеитοη^ае проводится, чтобы оценить эффекты тестового модулятора. Модель измеряет бактериальную инфекцию и распространение в животном после легочной инфекции живыми бактериальными культурами, измеренными воспалительным клеточным инфильтратом и оценкой бактериального отягощения. Мышам С57/В6 делали прививку через нос ЬЭ50400 СЕИ в день 0. Группы обрабатывали или тестовым модулятором или контрольным раствором за 1 день до бактериальной прививки и два раза в день в течение исследования. Бактериальное бремя измерено в 24 ч, планируя последовательные растворения гомогенизированной ткани легкого на агаровых пластинах и считая колонии.
Фармакология, которая используется в соединении с ССВ2 соединениями.
Фармакологические агенты, которые могут использоваться в соединении с ССВ2 антагонистами настоящего изобретения, включают те, которые используются для лечения атеросклероза, рестеноза, рассеянного склероза, фиброза легких, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, заболевания имплантат-против-хозяина, почечного фиброза, псориаза, отторжения трансплантации, ожирения, диабета, гиперхолестеринемии и рака.
В ниже приведенных таблицах для описанных здесь представительных соединений обеспечены структура и активность. Активность обеспечена как следует для каждого или для обоих хемотаксисного анализа и/или анализа мобилизации кальция, описанных выше.
- 60 015710
Таблица 3 Соединения с ССЯ9 активностью в одном из хемотаксисном, связывания или анализе мобилизации кальция, с ^50<1000 нМ
- 61 015710
- 62 015710
- 63 015710
- 64 015710
- 65 015710
Таблица 4
Соединения с ССК.2 активностью в одном из анализов: хемотаксисном связывании или мобилизации кальция, с !С, <1000 нМ
157 156 159
160 161
- 66 015710
Предшествующее детальное описание следует расценивать в виде иллюстративного, а не ограничивающего последующую формулу изобретения, включающую все эквиваленты, которая предназначена, чтобы определить сущность и объем этого изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соли где Аг выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    Υ4, Υ5, Υ6 и Υ7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СХ, -С(О)К15, -СО2К15, -С(О)ХК15К16, -ОК15, -ОС(О)К15, -ОС(О)Х1К15К16, -8К15, -8(О)К15, -8(О)2К15, -8(О)2№15К16, -ИО2, -ΝΚ15Κ16, -ХК15С(О)К16, -К15С(О)ОК16, -ХК158(О)2К16, -ХК'С(О)ХК6К , замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    К15, К16 и К17, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 510-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    К15 и К16, К16 и К17 или К15 и К17 могут вместе с атомами, с которыми они связаны, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    К1 выбран из группы, состоящей из -С(О)К7, -СО2К7, -С(О)ХК7К8, -8(О)К7, -8(О)2К, -8(О)2ХК7К8, замещенного или незамещенного С1-6-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    К выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СХ -С(О)К , -СО2К , -С(О)ХК К , -ОК , -ОС(О)К7, -ОС(О)Х1К7К8, -8К7, -8(О)К7, -8(О)2К7, -8(О)2Х1К7К8, -ХО.-, -Х1К7К8, -ХК7С(О)Х1К8,
    7 5? 7 5? 7 о о
    -ΝΡ. С(О)ОК , -ΝΡ. 8(О)2К , -ΝΡ. С(О)ХК К , замещенного или незамещенного СВ8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-ю-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    К7, К8 и К9, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    К7 и К8, К8 и К9 или К7 и К9 могут вместе с атомами, с которыми они соединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо и
    К1 и К2 могут вместе с атомами, с которыми они соединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    причем подходящими заместителями для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила являются галоген, -СХ, -СО2К', -С(О)К', -С(О)ХК'К, оксо(=О или -О'), -ОК', -ОС(О)К', -ОС(О)Х1К'К, -ХО.-, -Х1К'С(О)К, -МК'С(О)МК'К, -Х1К'К, -Х1К'СО2К, -Х1К'8(О)К, -ХК'8(О)2К', -МК'8(О)МК'К, -МК'8(О)2МК'К, -8К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2Х1К'К, -ХК'-С(МНК)=МК', -81К'КК', -Ν3, незамещенный С6-10-арил, незамещенный 5-10-членный гетероарил и незамещенный 3-10-членный гетероциклил;
    подходящими заместителями для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила являются галоген, -СХ, -СО2К', -С(О)К', -С(О)ХК'К, оксо(=О или -О'), -ОК', -ОС(О)К', -ОС(О)Х1К'К, -ЫО2, -Х1К'С(О)К, -МК'С(О)МК'К, -ХК'К, -Х1К'СО2К, -Х1К'8(О)К, -Х1К'8(О)2К, -МК'8(О)МК'К, -МК'8(О)2МК'К, -8К', -8(О)К', -8(О)2К', -8(О)2Х1К'К, -ХК'-С(ХНК)=ХК', -81К'КК', -Ν3, незамещенный С1-8-алкил, незамещенный С2-8-алкенил, незамещенный С2-8-алкинил, незамещенный С6-10-арил, незамещенный 5-10-членный гетероарил и незамещенный 3-10-членный гетероциклил;
    К', К и К', каждый независимо, являются водородом, незамещенным СВ8-алкилом, незамещенным С2-8-алкенилом, незамещенным С2-8-алкинилом, незамещенным арилом, незамещенным гетероарилом,
    - 67 015710 незамещенным гетероциклилом, незамещенным арилалкилом, незамещенным арилоксиалкилом, где замещенный или незамещенный С1-8-алкил может быть линейным, циклическим, разветвленным или их комбинацией.
  2. 2. Соединение по п.1 или его соли формулы (ΙΙ) где Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)Я18, -СО2Я18, -С(О)ЫЯ18Я19, -ОЯ18, -ОС(О)Я19, -ОС(О)ЫК18Я19, -ЫО2, -ЫК18С(О)Я19, -ЫК18С(О)ЫК19Я20, -ЫК18Я19, -ЫК18СО2Я19, -ЫК188(О)2Я19, -8Я18, -8(О)Я18, -8(О)2Я18, -8(О)2ЫК18Я19, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    Я18, Я19 и Я20, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного С2-8-алкенила, замещенного или незамещенного С2-8-алкинила, замещенного или незамещенного С6-10-арила, замещенного или незамещенного 510-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    Я18 и Я19, Я19 и Я20 или Я18 и Я20 могут вместе с атомами, с которыми они соединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
  3. 3. Соединение по п.2 или его соли, где
    Х1 выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, -ОЯ18, -ЫК18Я19 и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    Υ7 - водород;
    Υ4, Υ5 и Υ6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -СЫ, -СО2Я15, -С(О)ЫЯ15Я16;
    Я1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила.
  4. 4. Соединение по п.2 или его соли формулы (ΙΙΙ) (N1) где по крайней мере один из Х1 и Х2 - иной, чем водород, и по крайней мере один из Υ4 и Υ5 - иной, чем водород.
  5. 5. Соединение по п.4 или его соли формулы (ΙΙΙ), где
    Х2 - водород или галоген;
    Υ4 - водород, галоген или -СЫ;
    Х1 и Υ5 - иной, чем водород.
  6. 6. Соединение по п.5 или его соли, где
    Х1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8-алкила, -ОЯ18, -ЫК18Я19 и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    Υ5 выбран из группы, состоящей из галогена, -СЫ, -СО2Я15 и -С(О)ЫК15Я16;
    Я1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    - 68 015710
    Я2 - водород.
  7. 7. Соединение по п.6 или его соли формулы (УШ) где Ш - ΝΉ или 0; п - 0, 1 или 2.
  8. 8. Соединение по п.4 или его соли, где Х1 - галоген;
    Х2 - галоген или -СЕ3;
    Υ - галоген;
    Υ5 - водород или галоген;
    Я1 - арил или гетероарил;
    Я2 - водород или замещенный или незамещенный С1-8-алкил.
  9. 9. Соединение по п.8 или его соли формулы(У)
  10. 10. Соединение по п.2 или его соли формулы (Ιν) γ5 (IV) где Υ4 - водород или фтор;
    Х1 и Υ5 - иной, чем водород.
  11. 11. Соединение по п.10 или его соли, где
    Х1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8-алкила, -0Я18, -ΝΚ.18Κ.19' и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;
    Υ5 выбран из группы, состоящей из галогена, -СК -С02Я15, -С(О)NЯ15Я16;
    Я1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-8-алкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного С6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила.
  12. 12. Соединение по п.11 или его соли формулы (VI)
    - 69 015710 ,л| где Υ - водород или галоген.
  13. 13. Соединение по п.12 или его соли формулы (VII) где Υ - водород или галоген;
    К3 и К4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный С1-8-алкил, или
    К3 и К4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое, 410-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо.
  14. 14. Соединение по п.13 или его соли, где К2 - водород.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующего:
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диизопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-циклопентил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-циклопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изопропил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-этил-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-изопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    №(4-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)-4изопропоксибензолсульфонамид;
    №(2-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)этил)ацетамид;
    (К)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4,5-дифтор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    - 70 015710 (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(1-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4,5-дифтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)-3фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-изобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-((диметиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(5-хлор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-№(5-хлор-2-(4-изопропил-5-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4- трет-бутил-№(5-фтор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; №(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид; этил-2-(5-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)ацетат;
    5- (2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
    5-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлор-4-фторфенил)-Ц4-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид;
    (Е)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-№(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3
    - 71 015710 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-М-(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4изопропоксибензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-2-(5-((циклопропиламино)метил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-2-(5-((этиламино)метил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-этил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-2-(5-этил-4-метил-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-этил-4-метил-4Η-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидро-2Η-пиран-3-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(метоксиметил)-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((метиламино)метил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(метилсульфонилметил)-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(морфолинометил)-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-4Η-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Η-пиран-3-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(5-((изопропиламино)метил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гидроксиэтил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(гидроксиметил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Η-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    М-(2-(5-(азетидин-1-илметил)-4-метил-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
    М-(2-(5-ацетил-4-метил-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид; (8)-4-трет-бутил-М-(4,5-дифтор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид; (8)-4-трет-бутил-М-(4-хлор-2-(5-этил-4-(пирролидин-3-ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    - 72 015710 (8)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-изопропил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(2-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-изопропил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид;
    N-(4-хлор-2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропоксибензолсульфонамид; (8)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-этил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-оксопирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-изопропил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-N-(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-этил-5-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5фторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(2-(метилсульфонил)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    N-(2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
    N-(2-(4-(2-аминоэтил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
    N-(2-(4-(азетидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-5-фторфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
    (Я)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,5-дифторфенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((диметиламино)метил)-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(изопропоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пирролидин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4
    - 73 015710 ил)пиперидин-1-карбоксамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(2-(диметиламино)этил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-метил-4-(2-(метиламино)этил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(5-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    Ы-(2-(4-( 1 -ацетилпирролидин-3-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-4-хлорфенил)-4-третбутилбензолсульфонамид;
    Ы-(2-(5-амино-4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид; (В)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (В)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-циано-2-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензамид;
    4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3-(5-этил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойная кислота;
    Ы-(2-(4-(азетидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид; 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-метил-5-((метиламино)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    метил-4-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-3 -(5-этил-4-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)бензоат; Ы-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-фтор-4-морфолинобензолсульфонамид; 4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(5-((изопропиламино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-метоксиэтил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (В)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пирролидин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(1-изопропилпирролидин-3-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-3-(3-(2-(4-трет-бутилфенилсульфонамидо)-5-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пирролидин-1карбоксамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-метил-5-(морфолинометил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пиперидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(пиперазин-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-амино)метил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-5-фтор-2-(4-изопропил-5-(морфолинометил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бензолсульфонамид;
    Ы-(2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-5-хлорфенил)-4-хлор-3 (трифторметил)бензолсульфонамид;
    4-хлор-Ы-(5-хлор-2-(5-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3(трифторметил)бензолсульфонамид;
    4-хлор-Ы-(5-хлор-2-(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
    - 74 015710 №(2-(4-(1Н-пиразол-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-5-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-3 (трифторметил)бензолсульфонамид;
    5-(4-хлор-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенилсульфонамидо)-5-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-карбоксамид и №(2-([1,2,4]триазол[4,3-а]пиримидин-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид.
  16. 16. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
  17. 17. Способ лечения ССК2-обусловленного состояния или заболевания или ССК9-обусловленного состояния или заболевания, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его соли.
  18. 18. Способ по п.17, в котором состояние или заболевание выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, рестеноза, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, почечного фиброза, ревматоидного артрита, ожирения, диабета, хронического обструктивного легочного заболевания, идиопатического легочного фиброза, идиопатического синдрома пневмонии, легочного фиброза, трансплантационного отторжения, заболевания трансплантат-против-хозяина, рака, нервнопатической боли, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
  19. 19. Способ по п.17, в котором введение является оральным, парентеральным, ректальным, трансдермальным, сублингвальным или назальным.
  20. 20. Способ по п.17, включающий дополнительное введение противовоспалительного или болеутоляющего агента.
  21. 21. Соединение по п.15, где указанное соединение является ^)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамидом или его солью.
  22. 22. Соединение по п.15, где указанное соединение является ^)-4-трет-бутил-Ы-(4-хлор-2-(4(пирролидин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамидом.
EA200900168A 2006-07-14 2007-07-10 Триазолил фенилбензолсульфонамиды EA015710B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83104206P 2006-07-14 2006-07-14
US94583907P 2007-06-22 2007-06-22
PCT/US2007/015808 WO2008010934A2 (en) 2006-07-14 2007-07-10 Triazolyl phenyl benzenesulfonamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900168A1 EA200900168A1 (ru) 2009-06-30
EA015710B1 true EA015710B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=38896161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900168A EA015710B1 (ru) 2006-07-14 2007-07-10 Триазолил фенилбензолсульфонамиды

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP2046762B1 (ru)
JP (1) JP5266219B2 (ru)
KR (1) KR101433392B1 (ru)
AT (1) ATE498615T1 (ru)
AU (1) AU2007275873B2 (ru)
BR (1) BRPI0714407A2 (ru)
CA (1) CA2657776C (ru)
CO (1) CO6180465A2 (ru)
DE (1) DE602007012552D1 (ru)
DK (1) DK2046762T3 (ru)
EA (1) EA015710B1 (ru)
HK (1) HK1135091A1 (ru)
IL (1) IL196409A (ru)
MA (1) MA30690B1 (ru)
MX (1) MX2009000395A (ru)
NO (1) NO341949B1 (ru)
NZ (1) NZ574759A (ru)
PL (1) PL2046762T3 (ru)
PT (1) PT2046762E (ru)
UA (1) UA98304C2 (ru)
WO (1) WO2008010934A2 (ru)
ZA (1) ZA200900281B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607515C2 (ru) * 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид
RU2627268C2 (ru) * 2012-02-29 2017-08-04 Хемоцентрикс, Инк. Аза-арил-1Н-пиразол-1-ил-сульфонамиды

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008375A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides as ccr2 or ccr9 modulators for the treatment of inflammation
MX2009008547A (es) * 2007-02-08 2010-01-15 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de triazol que son utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cancer.
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
EP2303013A1 (en) * 2008-07-07 2011-04-06 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
US8343977B2 (en) 2009-12-30 2013-01-01 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
ES2693107T3 (es) * 2011-01-25 2018-12-07 The Regents Of The University Of Michigan Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer
CA2842894A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Chemocentryx, Inc. Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
RU2607191C2 (ru) * 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
DK3345899T3 (da) * 2012-03-01 2020-05-11 Allergan Inc Benzofuran-2-sulfonamidderivater som kemokinreceptormodulatorer
AU2014360743C1 (en) 2013-12-02 2021-01-28 Chemocentryx, Inc. CCR6 compounds
US9969687B2 (en) * 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
JP2017503772A (ja) 2013-12-23 2017-02-02 ノージン ビーブイ Ｃｃｒ９阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058741A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20040171654A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-02 Solomon Ugashe Aryl sulfonamides
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
US6159686A (en) 1992-09-14 2000-12-12 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
US6322901B1 (en) 1997-11-13 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US5990479A (en) 1997-11-25 1999-11-23 Regents Of The University Of California Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6306610B1 (en) 1998-09-18 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6251303B1 (en) 1998-09-18 2001-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble fluorescent nanocrystals
US6326144B1 (en) 1998-09-18 2001-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
EP1417488B1 (en) 2001-06-07 2006-12-06 ChemoCentryx Inc Cell migration assay
US7468253B2 (en) 2001-06-07 2008-12-23 Chemocentryx, Inc. Method for multiple chemokine receptor screening for antagonists using RAM assay
MXPA04011465A (es) 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171654A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-02 Solomon Ugashe Aryl sulfonamides
WO2004058741A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607515C2 (ru) * 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид
RU2627268C2 (ru) * 2012-02-29 2017-08-04 Хемоцентрикс, Инк. Аза-арил-1Н-пиразол-1-ил-сульфонамиды

Also Published As

Publication number Publication date
NO20090662L (no) 2009-03-26
WO2008010934A3 (en) 2008-03-27
ZA200900281B (en) 2010-02-24
AU2007275873A1 (en) 2008-01-24
IL196409A (en) 2016-03-31
CO6180465A2 (es) 2010-07-19
CA2657776C (en) 2013-08-27
EP2046762A2 (en) 2009-04-15
HK1135091A1 (en) 2010-05-28
PL2046762T3 (pl) 2011-07-29
NO341949B1 (no) 2018-02-26
JP2010504908A (ja) 2010-02-18
EA200900168A1 (ru) 2009-06-30
DK2046762T3 (da) 2011-05-09
CA2657776A1 (en) 2008-01-24
NZ574759A (en) 2010-10-29
KR20090053779A (ko) 2009-05-27
AU2007275873B2 (en) 2012-06-14
EP2046762B1 (en) 2011-02-16
DE602007012552D1 (de) 2011-03-31
PT2046762E (pt) 2011-05-23
MX2009000395A (es) 2009-01-29
JP5266219B2 (ja) 2013-08-21
BRPI0714407A2 (pt) 2013-03-05
KR101433392B1 (ko) 2014-08-29
WO2008010934A2 (en) 2008-01-24
UA98304C2 (ru) 2012-05-10
ATE498615T1 (de) 2011-03-15
IL196409A0 (en) 2009-11-18
MA30690B1 (fr) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015710B1 (ru) Триазолил фенилбензолсульфонамиды
US11834452B2 (en) CXCR7 antagonists
US20220153733A1 (en) Substituted tetrahydropyrans as ccr2 modulators
JP5320291B2 (ja) トリアゾリルピリジルベンゼンスルホンアミド類
US7718683B2 (en) Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
TWI400232B (zh) 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
US10137120B2 (en) Aza-aryl 1H-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides
JP2023503052A (ja) Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
EA011439B1 (ru) Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний
KR20110098725A (ko) Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
KR20230145361A (ko) G12d 변이 kras 단백의 분해를 유도하기 위한 퀴나졸린화합물
EP4038052A2 (en) Prostaglandin e2 (pge2) ep4 receptor antagonists
US20180009797A1 (en) Aza-aryl 1h-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU