EA013863B1

EA013863B1 - 2,5- и 2,6-дизамещенные аналоги бензазола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Info

Publication number: EA013863B1
Application number: EA200700997A
Authority: EA
Inventors: Томас Херц; Рольф Краусс; Михаэль Куббутат; Мартин Ланг; Кристоф Шехтеле; Штефан Таслер; Франк Тотцке
Original assignee: 4-Эс-Ц АГ
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2010-08-30
Also published as: JP5302540B2; EA200700997A1; NO20073287L; AU2005321517A1; MX2007007897A; UA92730C2; CN101090899A; WO2006069740A1; BRPI0519479A2; CA2592509A1; EP1833823A1; CN101090899B; CA2592509C; IL184266A; ZA200704313B; JP2008525361A; IL184266A0; NZ555303A; EP1674466A1; AU2005321517B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общих формул (I), (Ia) и (II) и их солям и физиологически функциональным производным, где заместители -Y присоединены в положении 5 или 6 бензазола.

Description

Настоящее изобретение относится к бензазолам общей формулы (I), или их солям, или физиологически функциональным производным, или стереоизомерам для применения в качестве лекарственного средства. Соединения по изобретению исключительно полезны для лечения заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией и гиперпролиферацией клеток у млекопитающих, в частности у человека. В частности, они полезны для лечения всех форм рака.

Кроме того, раскрыт способ получения указанных производных бензазола.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы играют центральную роль в регуляции клеточных функций. Это включает такие процессы, как рост и деление клеток, дифференцировка клеток и гибель клеток, а также многие другие клеточные активности. Протеинкиназы катализируют перенос фосфатных остатков от АТФ на белкимишени, которые в результате этого опосредованного протеинкиназами фосфорилирования изменяют их трехмерную структуру и, вследствие этого, их физиологическую функцию. В зависимости от аминокислоты, которая фосфорилируются протеинкиназой, эти ферменты сгруппированы в два семейства: так называемые серин/треониновые протеинкиназы и тирозиновые протеинкиназы.

На основе проекта генома человека известно, что у человека имеется 518 последовательностей ДНК, которые кодируют протеинкиназоподобные последовательности белков. Примерно за последние 20 лет для нескольких из этих 518 белков смогли показать, что модификации связанных с ними последовательностей генов (например, точечные мутации, делеции или амплификации генов) приводят к патологическим изменениям клеточных активностей соответствующей протеинкиназы. Это особенно справедливо для протеинкиназ, которые участвуют в контроле пролиферации клеток и клеточного цикла, в выживаемости клеток и гибели клеток, в ангиогенезе опухолей и в образовании метастазов опухолей.

Несколько так называемых онкогенов представляют собой патологически модифицированные гены, которые в их протоонкогенной форме кодируют протеинкиназы, участвующие в нормальной физиологической регуляции роста и деления клеток.

Так как протеинкиназы представляют собой ключевые регуляторы клеточных функций и поскольку в клетках они могут показывать неправильно регулируемую ферментативную активность, они являются многообещающими мишенями для разработки терапевтических агентов. В фармацевтической промышленности существует много текущих проектов по открытию лекарственных средств с целью идентификации модуляторов протеинкиназ. Основное внимание в настоящее время уделяется протеинкиназам, вовлеченным в воспаление и рак, но помимо этого протеинкиназы в настоящее время обсуждаются как многообещающие мишени практически в любой области заболеваний.

В области опухолей первые ингибиторы протеинкиназ (О1ееуес, 1те88а) уже достигли рынка. Кроме того, большое количество ингибиторов протеинкиназ в настоящее время находится в разных фазах клинической разработки. В большинстве случаев эти соединения являются либо обеспечивающими направленную доставку подтипами рецептора ЕОР (эпидермальный фактор роста), либо рецептора УЕОР (васкулярный эндотелиальный фактор роста). Все эти соединения были разработаны с целью специфического ингибирования одной конкретной протеинкиназы, в отношении которой есть доказательство, что она задействована в одном из четырех основных молекулярных процессов развития опухоли. Этими четырьмя процессами являются: (1) контроль пролиферации клеток/клеточного цикла, (2) регуляция запрограммированной гибели клеток (апоптоза) и выживаемости клеток, (3), ангиогенез опухоли и (4) образование метастазов опухоли.

Настоящее изобретение относится к производным бензазола, которые могут быть полезными для ингибирования протеинкиназ, вовлеченных в заболевания, отличные от рака, но которые особенно полезны в качестве противоопухолевых агентов. Они включают моноспецифичные ингибиторы протеинкиназ, которые предпочтительно ингибируют одну протеинкиназу, каузативно вовлеченную в развитие опухоли, а также так называемые многоцелевые ингибиторы протеинкиназ, которые ингибируют по меньшей мере две разные протеинкиназы, которые играют определенную роль в двух или более чем двух разных молекулярных механизмах развития опухоли. В качестве примера, такое соединение могло бы быть ингибитором ангиогенеза опухоли и, к тому же, также стимулятором апоптоза.

Концепция многоцелевых ингибиторов протеинкиназ является новым подходом, хотя идея разработки мультиплексных ингибиторов протеинкиназ уже была описана 1. А4ашз е! а1., Сштеп! Ορίηίοη ίη Сйеш1са1 Βίοίοβν 6, 486-492, 2002. Там описаны соединения, которые одновременно ингибируют несколько протеинкиназ, которые все, тем не менее, участвуют в одном молекулярном механизме развития опухоли, а именно в ангиогенезе опухоли.

В XV О 2004085425 описаны бензазолы в качестве ингибиторов киназ. В XVΟ 9924035 описаны 2аминобензотиазолы. Эти соединения также были опубликованы в Эаз е! а1., Βίοοτ§. Ме4. Сйеш. Ьей. 13, 2003, 2587-2590 и в Эаз е! а1., Βίοοτ§. Ме4. Сйеш. Ьей. 13, 2003, 2145-2149. В νΟ 2000061580 описаны бензимидазолил- и бензоксазолилацетиламинопиридилбутираты в качестве антагонистов интегрина. В νθ 9940072 описаны 5-членные бензоконденсированные гетероциклы, используемые в качестве антитромботических средств.

Задачу настоящего изобретения решает идея, изложенная в независимых пунктах формулы изобретения. Дополнительные дающие преимущество признаки, аспекты и детали данного изобретения явст

- 1 013863 вуют из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, фигур и примеров настоящей заявки. Учитывая имеющийся в настоящее время недостаток вариантов лечения для большинства состояний, ассоциированных с протеинкиназами, такими как АВЬ1, АСУ-К1, АКТ1, АКТ2, АКТ3, АКК5, Аигога-А, Аигога-В, Аигога-С, В-КАГ, ВЕК, СОС42ВРВ, СЧЖ1, СЧЖ2, С1Ж3, С1Ж4, СОК5, С1Ж6, С1Ж7, СЧЖ9, СНК1, СК2, СОТ, С8К, ЭАРК1, ЕОГ-К, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА4, ЕРНВ1, ЕРНВ2, ЕРНВ3, ЕРНВ4, ЕКВВ2, ЕКВВ4, ГАК, ГОГ-К1, ГОГ-К3, ГОГ-К4, ГОК, ЕЕТ3, О8К3-бета, НСК, ЮГ1-К, 1КК-бета, 1ККэпсилон, Ш8-К, 1КАК4, 1ТК, 1АК2, 1АК3, ЖК3, К1Т, ЕСК, ΕΥΝ, МАРКАРК5, МЕТ, М8Т4, Ми8К, №К2, ЫЕК6, \1.К, РАК1, РАК2, РАК4, РВК, РСТА1КЕ1, РООГК-альфа, РООГК-бета, РОК1, Р1М1, Р1М2, РКС-альфа, РКС-бета1, РКС-бета2, РКС-дельта, РКС-эпсилон, РКС-эта, РКС-гамма, РКС-йота, РКС-мю, РКС-тета, РКС-зета, РЬК1, РКК1, КЕТ, КОСК2, 86К, 8АК, 8ОК1, 8ОК3, 8ΝΕ, 8КС, 8КРК2, 8\'К, ТОГВ-К1, Т1Е2, Т8Г1, Т8К2, ТТК, УЕОГ-К1, УЕОГ-К2, УЕОГ-К3, УКК1, ^ЕЕ1, ΥΓ8, 2АР70, особенно с протеинкиназами подобными ЕОГ-К (пролиферация клеток), ЕКВВ2 (пролиферация клеток), РООГК (пролиферация клеток), ЕЕТ3 (пролиферация клеток), Аигога-А (контроль клеточного цикла), Аигога-В (контроль клеточного цикла), ЮГ1-К (апоптоз), УЕОГ-К2 (ангиогенез), УЕОГ-К3 (ангиогенез), Т1Е2 (ангиогенез), ЕРНВ4 (ангиогенез), ГАК (метастазирование) и с 8КС киназами (метастазирование), до сих пор существует большая потребность в новых терапевтических агентах, которые ингибируют эти белки-мишени.

Описанные здесь производные бензазола представляют собой новую группу ингибиторов протеинкиназ, которые показывают дифференциальное ингибирование протеинкиназ, каждую из которых можно приписать одному из четырех молекулярных механизмов развития опухоли.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ι) или их солям, или физиологически функциональным производным, или стереоизомерам

где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

X независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

Υ независимо представляет собой 8, О, Ν^, 8О или 8О₂;

А независимо представляет собой < СО-, < С8-, <80-, < 8О₂-, < СО₂-, < СО\К⁸-, < \К⁸СО-, < \К⁸СО\К⁹-, < \К⁸СОО-, < \К⁸\К⁹СО-, < \К⁸ОСО-, < О\К⁸СО- или < \К⁸8О₂, где < указывает точку присоединения к К³;

К² независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК⁶, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, -0Ν, гидроксиалкил, галогеноалкил или галогеноалкилокси;

К³ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

К⁴ независимо представляет собой Н, -СОК⁶, -СО2К⁶,-8ОК⁶, -8О2К⁶, -803К⁶, -Ν02, -ΟΝ, -СГ₃, -ОСН₃, -ОСГ₃, алкил, циклоалкил, алкокси, -ΝΕ₂, алкиламино, -\1СС'(.Ж⁶, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, галоге ноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;

К⁵ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК⁶, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, -ΠΝ, гидроксиал кил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;

К^6а независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -\1К⁸\1КЖ⁹, -ОМК⁸К⁹, -Ы~К⁸ОК⁹, арил или гетероарил;

К⁶ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -\1К⁸1К⁹, -ХК^К²К⁹, -ОИК.⁸К⁹, -ХК⁸ОК⁹, арил или гетероарил;

К⁷ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил или алкокси;

К⁸ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК⁶, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;

К⁹ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК⁶, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, галогеноалкил, га логеноалкилокси, арил или гетероарил;

К¹ независимо представляет собой одну из следующих групп:

- 2 013863

*	р12	*	Ρ¹²		I *	Ρ¹²
II		κ¹⁷“ϊ^\|		_ζρ¹³	π	Αγ-Κ’³
ч А. N		< Α Ν		Ρ¹⁴	κ¹⁷
	ρ15		Ρ¹⁵		Ρ¹⁵
*		*	Κ⁵ ι		1 *	Ρ¹²
	ΝΆγ-^Ν\ И I Д-ра	ΪΙ ТЖ _Ηΐ4^_Ν^^Ζ
	Κ⁵
I *		I *	κ’²		1 *
				-κ¹⁴		Ρ⁵
		Ρ¹⁵	/Ζ	Ν
	κ¹³		ρ¹³	\|		0

где * указывает точку присоединения;

Ζ независимо представляет собой О, ΝΚ⁸ или 8;

К¹² независимо представляет собой Н, галоген, нитро, трифторметил, алкил, арил, гетероарил, -КК^8аК^9а или -Х²К¹⁶;

К^8а независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК^6а, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;

К^9а независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -СОК^6а, -8ОК⁶, -8О₂К⁶, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;

собой

К¹³ независимо -ЯК^8аК^9а или -Х²К¹⁶;

К¹⁴ независимо -ЯК^8аК^9а или -Х²К¹⁶;

К¹⁵ независимо -ЯК^8аК^9а или -Х²К¹⁶;

К независимо -ЯК^8аК^9а или -Х²К¹⁶;

X² независимо представляет собой прямую связь, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -8-, -8О-, -8О2-, Ж⁸СО-, -СОЖ⁸-, -8О2\1<⁸-, -ЯК⁸8О₂- или -ΝΚ⁸¹-;

К¹⁶ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -ОСН3, гидроксиалкил, представляет представляет представляет представляет собой собой собой

Н, галоген, нитро, трифторметил, алкил, арил, гетероарил,

Н, галоген, нитро, трифторметил, алкил, арил, гетероарил, галогеноалкил, галогеноалкилокси или одну из следующих групп:

Ο		Μ
Ο

- 3 013863

где * указывает точку присоединения;

т независимо представляет собой целое число от 1 до 3;

Ь отсутствует или представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из алкилена, циклоалкилена, гетероциклилена, арилена или гетероарилена, где одна или более из групп (-СН₂-) может быть заменена кислородом или ΝΚ⁸ и где один или более атомов углерода независимо могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, галогеноалкилокси, фосфоноокси или фосфонооксиалкила;

X³ независимо представляет собой -СООН, -СООалкил, -ОН, -8Н, -8О₃Н или -8Ο₂ΝΚ⁸Κ⁹;

К¹⁸ независимо представляет собой Н, фосфоноокси или фосфонооксиалкил;

К¹⁹ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкиламино или алкокси;

при условии, что исключены следующие соединения:

№[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]-2-фенилацетамид, Ν-[6-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]-2-фенилацетамид, №[6-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]-3-фенилпропионамид, №[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5фторбензотиазол-2-ил]-2-(3-трифторметилфенил)-ацетамид, 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-№[6-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]ацетамид, 2-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-№[6(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил] ацетамид;

алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К';

С₁-С₆-алкильный, С₂-С₆-алкенильный и С₂-С₆-алкинильный остаток может быть выбран из группы, включающей -СН₃, -С2Н5, -СН=СЩ, -С=СН, -С3Н7, -СН(СН₃)2, -СЩ-СН=СЩ, -С(СЩ)=СН2, -СН=СНСН₃, -С=С-СН₃, -СН₂-С=СН, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)₃, -С₆Н₁₁, -С₆Н₁₃, -С(К')₃, -С2(К')5, -СН2-С(К')3, -С₃(К'Х -С2Н4-С(К')3, -С2Н4-СН=СН2, -СН=СН-С2Н5, -СН=С(СН3)2, -СН2-СН=СНСН3, -СН=СН-СН=СН2, -С2Н4-С=СН, -С=С-С2Н₅, -СН2-С=С-СН3, -С=С-СН=СН2, -СН=СН-С=СН, -С=СС=СН, -С2Н4-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С3Н7, -СН2-СН(СН3)-С2Н₅, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-С2Н₅, -СН2С(СН3)3, -С3Н6-СН=СН2, -СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-С2Н5, -СН2-СН=СН-СН=СН2, -СН=СН-СН=СН-СН3, -СН=СН-СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН-СН=СН2, -СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СНС(СН₃)=СН₂, -СН₂-СН=С(СН₃)₂, С(СН₃)=С(СН₃)₂, -С₃Н₆-СНСН, -С=С-С₃Н₇, -С₂Н₄-С=С-СН₃, -СН₂-С=СС₂Н₅, -СН₂-С=С-СН=СН₂, -СН₂-СН=СН-С=СН, -СН₂-С=С-С=СН, -С=С-СН=СН-СН₃, -СН=СН-С=С-СН₃, -С (--С С-СН,, -('('-([[;-([[('[[;, -СН=СН-СЩ-С=СН, С(СН3)=СН-СН=СН2,

-СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СН-С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН-С СН, -СН=С(СН3)-С СН, -С С-С(СН3)=СН2, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СН3)-С3Н7, -СН(СН3)-СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -С4Н8-СН=СН2, -СН=СН-С4Н9, -С3Н6-СН=СН-СН3, -СН2СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-С(СН3)2, -С2Н4-СН-С(СН3)2, -С4Н8-С СН, -С С-С4Н9, -С3Н6-С С-СН3, -СН2-С С-С3Н7, -С2Н4-С С-С2Н5;

- 4 013863

К' независимо представляет собой Н, -СО₂К, -СОМИК, -СКО, -8Θ₂ΝΚ, -ΝΚ''-СО-галогеноалкил, -ΝΟ₂, -Ж-8О_;-галогеноалкил. -ЫК-8О₂-алкил, -8О₂-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Η, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероарил;

К независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или аминоалкил;

алкиленовая группа означает двухвалентный линейный или разветвленный С1-Сб-алкилен, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С₂-С₆-алкениленовую или линейную или разветвленную С₂-С₆-алкиниленовую группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К';

циклоалкиленовая группа означает двухвалентную неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой Е, причем Е представляет собой О, 8, 8О, 8О₂, N или ΝΚ, где К является таким, как определено выше;

гетероциклиленовая группа означает 3-8-членную двухвалентную гетероциклическую неароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и 8, причем эта гетероциклиленовая группа может быть конденсирована с другим неароматическим кольцом и может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

ариленовая группа означает ароматическую двухвалентную группу, имеющую от пяти до пятнадцати атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями К' и может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом, где К' является таким, как определено выше;

гетероариленовая группа означает двухвалентную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и 8, причем эта гетероциклиленовая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом и может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольце может быть замещен группой Е, причем Е представляет собой О, 8, 8О, 8О2, Ν или ΝΚ, причем К является таким, как определено выше; С₃-С₈-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, содержащей -цикло-С₃Н₅, -цикло-С₄Н₇, -цикло-С₅Н₉, -цикло-С₆Н₁₁, -цикло-С₇Н₁₃, -цикло-С₈Н₁₅, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил;

группа алкокси означает О-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше; группа алкокси предпочтительно представляет собой группу метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси или пентокси;

группа алкилтио означает 8-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа предпочтительно представляет собой -С(К¹⁰)3, -СК¹⁰(К¹⁰')2, -СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -С2(К¹⁰)5, -СН₂-С(К¹⁰)3, -Сн2СК¹⁰(К¹⁰')2, -СН₂-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -С3(К¹⁰)7, или -С₂Н₄-С(К¹⁰)₃, где К¹⁰, К¹⁰', К¹⁰ представляют собой Е, С1, Вг или I, предпочтительно Е;

гидроксиалкильная группа означает группу НО-алкил, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

группа галогеноалкилокси означает группу алкокси, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилокси группа предпочтительно представляет собой -ОС(К¹⁰)3, -ОСК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -ОС2(К¹⁰)5, -ОСН₂-С(К¹⁰)₃, -ОСН2-СК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСН2-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -ОСз(К¹⁰)7, или -ОС2Н4-С(К¹⁰)з, где К¹⁰, К¹⁰', К¹⁰'' представляют собой Е, С1, Вг или I, предпочтительно Е;

группа гидроксиалкиламино означает группу (НО-алкил)₂-Ы- или группу НО-алкил-ΝΗ-, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

группа алкиламино означает группу ΗΝ-алкил или Ν-диалкил, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

галогеновая группа представляет собой хлор, бром, фтор или йод;

арильная группа означает ароматическую группу, имеющую от пяти до пятнадцати атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше; эта арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу, -о-С₆Н₄-К', -мС₆Н₄-К', -п-С₆Н₄-К', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил;

гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8; эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом; например, эта группа может быть выбрана из группы тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил,

- 5 013863

1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4- тиадиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2имидазолил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил, пирид6-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-

4- ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил,

5- индолил, 6-индолил, 7-индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6- изоиндолил, 7-изоиндолил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7индолинил, бензо [Ъ]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо [Ъ] тиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил или тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, триазолопиридазин; эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

группа фосфоноокси представляет собой -О-Р(=О)(ОН)₂ или ее соль;

группа фосфонооксиалкил означает группу алкил-О-Р(=О)(ОН)₂ или ее соль, причем алкил является таким, как определено выше.

Настоящее соединение также относится к соединениям общей формулы (1а) или их солям, или физиологически функциональным производным, или стереоизомерам

где заместитель -Υ^α-Κ^1α присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

Х^а независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

Υ^α независимо представляет собой 8, ΝΚ², 8О или 8О₂;

А^а независимо представляет собой < СО-, < С8, < 8О-, < 8О2-, < СО2-, < СО\1<⁸-, < \1<⁸СО-, < \1<⁸СО\1<⁹-, < \[<⁸СОО-, <^КАК⁹СО-, < \1<⁸ОСО-, < О\1<⁸СО- или < \К⁸8О2, где < указывает точку присоединения к К³;

К^1а независимо представляет собой одну из следующих групп:

где * указывает точку присоединения;

К¹¹ независимо представляет собой Н, -ΝΗΚ^8α или одну из следующих групп:

Г			г		1 *
1,	,Р¹²	Р¹<	X
					•Ά	N
,л Д Р¹¹ N	^чР^13а	нЛ	ΐΑρί’²	II Р¹¹
Г			. А	1 *
ΙίΊ		Ν II	Ί	ΙίΊ		Р⁵ I
		л				1 м „
		Р¹¹^		ОС		Р¹⁶
					О

где * указывает точку присоединения;

К^13а независимо представляет собой Н, галоген, нитро, трифторметил, алкил, -ΝΚ^8αΚ^9α или -Х²К¹⁶;

К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К^6а, К⁷, К⁸, К^8а, К⁹, К^9а, К¹², К¹³, К¹⁶ или X² являются такими, как определено выше; алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С₂-С₆-алкенильную или линейную или разветвленную С₂-С₆-алкинильную группу, кото

- 6 013863 рая может быть замещена одним или более заместителями К';

С1-С₆-алкильный, С₂-С₆-алкенильный и С₂-С₆-алкинильный остаток может быть выбран из группы, включающей -СН₃. -С₂Н₅, -СН=СН₂. -С СН. -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -СН₂-СН=СН₂. -С(СН₃)=СН₂, -СН=СНСН₃, -С С-С1Е. -СН.-С СН. -С4Н9. -СН2-СН(СН3)2. -СН(СН3)-С2Н5. -С(СН3)3. -С5Н11. -СбН13. -С(К')3. -С2(К')5, -СН2-С(К')3, -С3(К')7, -С2Н₄-С(К')3, -С2Н₄-СН=СН2, -СН=СН-С2Н5, -СН=С(СН3)2, -СН2-СН=СНСН₃. -СН=СН-СН=СН₂. -С₂Н₄-С СН. -С С-СНН -СН₂-С С-СН₃. -С С-СНСН₂. -СНСН-С СН. -С СС СН. -С;1 Н--С11(С1 Н);. -СН(СН_;)-С;Н . -СН2-СН(СН_;)-С;1 Н. -СН(СН3)-СН(СН3)2. -С(СН ;)₇-С₇Н .. -СН2С(СН3)3. -С;Н..-СН СН_;. -СН СН-С;Н . -С2Н4-СН=СН-СН;. -С1Е-СН СН-С₇Н·.. -С1Е-СН СН-СН С1Е. -СН=СН-СН=СН-СН3. -СН=СН-СН2-СН=СН2. -С(СН3)=СН-СН=СН2. -СН=С(СН3)-СН=СН2. -СН=СНС(СН;) С1Е. -СН.-СН С(СН_;), С(СН_;) С(СН_;)_;. -С;Н..-С СН. -С С-С.Н . -С2Н4-С С-СН_;. -С1Е-С СС2Н5. -СН2-С С-СН=СН2. -СН2-СН=СН-С СН. -СН2-С С-С СН. -С С-СН=СН-СН3. -СН=СН-С С-СН3. -С С-С С-СН3. -С С-СН2-СН=СН2. -СН=СН-СН2-С СН. -С С-СН2-С СН. С(СН3)=СН-СН=СН2. -СН=С(СН3)-СН=СН2. -СН=СН-С(СН3)=СН2. -С(СН3)=СН-С СН. -СН=С(СН3)-С СН. -С С-С(СН3)=СН2. -С3Нб-СН(СН3)2. -С2Н4-СН(СН_;)-С_;Н5. -СН(С1Н)-СП.. -СН_;-СН(СН_;)-С;Н . -СН(СН_;)-СН_;-СН(СН_;)_;. -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5. -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2. -СН2-С(СН3)2-С2Н5. -С(СН3)2-С3Н7. -С(СН3)2СН(СН₃)₂. -С₂Н₄-С(СН₃)₃. -СН(СН₃)-С(СН₃)₃. -С₄Н₈-СН=СН₂. -СН=СН-С₄Н₉. -С₃Н₆-СН=СН-СН₃. -СН₂СН=СН-С₃Н₇. -С₂Н₄-СН=СН-С₂Н₅. -СН₂-С(СН₃)=С(СН₃)₂. -С₂Н₄-СН=С(СН₃)₂. -С₄Н₈-ССН. -С С-С₄Н.. -С3Н6-С С-СН3. -СН2-С С-С3Н7. -С2Н4-С С-С2Н5;

К' независимо представляет собой Н. -СО₂К. -СОННК. -СКО. -8Ο₂ΝΚ. -ΝΚ-ί.Ό-. галогеноалкил. -ΝΟ₂. -ХК.-8О₂-галогеноалкил. -NК-8Ο₂-алкил. -8О₂-алкил. -МК-СО-алкил. -СН алкил. циклоалкил. аминоалкил. алкиламино. алкокси. -ОН. -8Н. алкилтио. гидроксиалкил. гидроксиалкиламино. галоген. галогеноалкил. галогеноалкокси. арил. арилалкил или гетероарил;

К независимо представляет собой Н. галогеноалкил. гидроксиалкил. алкил. циклоалкил. арил. гетероарил или аминоалкил;

алкиленовая группа означает двухвалентный линейный или разветвленный С₁-С₆-алкилен. предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода. линейную или разветвленную С2-С6-алкениленовую или линейную или разветвленную С2-С6-алкиниленовую группу. которая может быть замещена одним или более заместителями К';

циклоалкиленовая группа означает двухвалентную неароматическую кольцевую систему. содержащую от трех до восьми атомов углерода. предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода. где один или более чем один из атомов углерода в кольце может быть замещен группой Е. причем Е представляет собой О. 8. 8О. 8О₂. N или ΝΚ. причем К является таким. как определено выше;

гетероциклиленовая группа означает 3-8-членную двухвалентную гетероциклическую неароматическую группу. которая содержит по меньшей мере один гетероатом. выбранный из О. N и 8. причем эта гетероциклиленовая группа может быть конденсирована с другим неароматическим кольцом и может быть замещена одним или более заместителями К'. где К' является таким. как определено выше;

ариленовая группа означает ароматическую двухвалентную группу. имеющую от пяти до пятнадцати атомов углерода. которая может быть замещена одним или более заместителями К' и может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. где К' является таким. как определено выше;

гетероариленовая группа означает двухвалентную 5- или 6-членную гетероциклическую группу. которая содержит по меньшей мере один гетероатом. выбранный из О. N и 8. причем эта гетероциклиленовая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом и может быть замещена одним или более заместителями К'. где К' является таким. как определено выше;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему. содержащую от трех до восьми атомов углерода. предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода. где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой Е. причем Е представляет собой О. 8. 8О. 8О₂. N или ΝΚ. причем К является таким. как определено выше; С₃-С₈-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы. содержащей -цикло-С₃Н₅. -цикло-С₄Н₇. -цикло-С₅Н₉. -цикло-С₆Н₁₁. -цикло-С₇Н₁₃. -цикло-С₈Н₁₅. морфолин-4-ил. пиперазинил. 1-алкилпиперазин-4-ил;

группа алкокси означает О-алкильную группу. причем алкильная группа является такой. как определено выше; алкокси группа предпочтительно представляет собой метокси. этокси. изопропокси. третбутокси или пентоксигруппу;

группа алкилтио означает 8-алкильную группу. причем алкильная группа является такой. как определено выше;

галогеноалкильная группа означает алкильную группу. которая замещена одним-пятью атомами галогена. причем алкильная группа является такой. как определено выше; галогеноалкильная группа предпочтительно представляет собой -С(К¹⁰)3. -СК¹⁰(К¹⁰')2. -СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰. -С2(К¹⁰)5. -СН₂-С(К¹⁰)3. -Сн2СК¹⁰(К¹⁰')2. -СН₂-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰. -С3(К¹⁰)7. или -С₂Н₄-С(К¹⁰)₃. где К¹⁰. К¹⁰'. К¹⁰ представляют собой Р. С1. Вг или I. предпочтительно Р;

гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу. причем алкильная группа является такой. как определено выше;

- 7 013863 группа галогеноалкилокси означает группу алкокси, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше; группа галогеноалкилокси предпочтительно представляет собой -ОС(К¹⁰)з, -ОСК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰', -ОС2(К¹⁰)5, -ОСН2-С(К¹⁰)3, -ОСН2-СК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСН₂-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -ОС3(К¹⁰)7, или -ОС₂Н₄-С(К¹⁰)₃, где К¹⁰, К¹⁰', К¹⁰'' представляют собой Г, С1, Вг или I, предпочтительно Г;

группа гидроксиалкиламино означает группу (НО-алкил)₂-Ы- или группу НО-алкил-ЫН-, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

группа алкиламино означает НЫ-алкильную или Ν-диалкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;

арильная группа означает ароматическую группу, имеющую от пяти до пятнадцати атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше; арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу, -о-С₆Н₄-К', -мС₆Н₄-К', -н-С₆Н₄-К', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил;

гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8; эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом; например, эта группа может быть выбрана из групп тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил,

1,2,5-тиадиазол-4-ил, 4-имидазолйл, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил, пирид-6-ил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5индолил, 6-индолил, 7-индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6- изоиндолил, 7-изоиндолил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7индолинил, бензо[Ъ]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо [Ъ]тиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил или тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, триазолопиридазин; эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;

группа фосфоноокси представляет собой группу -О-Р(=О)(ОН)₂ или ее соль;

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (II) или их солям, или физиологически функциональным производным, или стереоизомерам

где заместитель -У^ь присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

Х^ь независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

У^ь независимо представляет собой 8, ЫК², 8О или 8О₂;

А^ь независимо представляет собой ^СО-, ^С8-, ^8О-, ^8О₂-, ^СО₂-, ^СОЫК⁸-, ^ЫК⁸СО-, ^ЫК⁸СОЫК⁹-, < \1К'С()()-. ^ЫК⁸ЫК⁹СО-, < ЫК'( )С()-. ^ОЫК⁸СО- или < ЫК'8( Г-. где указывает точку присоединения к К³;

К^4Ь независимо представляет собой Н, -8ОК⁶, -8О2К⁶, -8О3К⁶, -ЫО₂, -СЫ, -СГ₃, -ОСН₃, ОСГ₃, алкил, циклоалкил, алкокси, -ЫН₂, алкиламино, -ЫК⁷СОК⁶, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, галогеноалкил, галогеноалкокси, арил или гетероарил;

К², К³, К⁵, К⁶, К^6а, К⁷, К⁸, К^8а, К⁹, К^9а, К¹¹, К¹², К¹⁶, X² являются такими, как определено здесь выше; алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную,

- 8 013863 предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С₂-С₆-алкенильную или линейную или разветвленную С₂-С₆-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К';

С1-С₆-алкильный, С₂-С₆-алкенильный и С₂-С₆-алкинильный остаток может быть выбран из группы, включающей -СН₃, -С2Н5, -СН=СЩ, -С СН. -С3Н7, -СН(СН₃)2, -СЩ-СН=СН2, -С(СН₃)=СН2, -СН=СНСН₃, -С С-С1Н. -С1П-С СН. -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -С5Н11, -С6Н13, -С(К%, -С2(К')5, -СН2-С(К')3, -С3(К')7, -С2Н4-С(К')3, -С2Н4-СН=СН2, -СН=СН-С2Н5, -СН=С(СН3)2, -СН2-СН=СНСН3, -СН=СН-СН=СН2, -С2Н4-С СН. -С С-С.-Н,. -СН2-0 С-СН3, -С С-СНСН... -СН СН-С СН. -С СС СН. -С2Н4СН(СН3)2, -СН(СН3)-С3Н7, -СН2-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-С2Н5, -СН2С(СН3)3, -С3Н6-СН=СН2, -СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-С2Н5, -СН2-СН=СН-СН=СН2, -СН=СН-СН=СН-СН3, -СН=СН-СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН-СН=СН2, -СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СНС(СН3)=СН2, -СН2-СН=С(СН3)2, С(СН3)=С(СН3)2, -С3Н6-С СН, -С С-С3Н7, -С2Н4-С С-СН3, -СН2-С СС2Н5, -СН2-С С-СН=СН2, -СН2-СН=СН-С СН, -СН2-С С-С СН, -С С-СН=СН-СН3, -СН=СН-С С-СН3, -С С-С С-СН3, -С С-СН2-СН=СН2, -СН=СН-СН2-С СН, -С С-СН2-С СН, -С(СН3)=СН-СН=СН2,

-СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СН-С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН-С СН, -СН=С(СН3)-С СН, -С С-С(СН3)=СН2, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СН3)-С3Н7, -СН(СН3-)-СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -С4Н₈-СН=СН2, -СН=СН-С4Н9, -С3Н6-СН=СН-СН3, -СН2СШСН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-С2Н5, -СН2-С(СН3)=С(СН3)2, -С2Н4-СН=С(СН3)2, -С1П-С СН. -С С-СН.. -С3Н6-С С-СН3, -СН2-С С-С3Н7, -С2Н4-С С-С2Н5;

К' независимо представляет собой Н, -СО₂К, -СОИНК, -СКО, -8Θ₂ΝΚ, -ΝΡ-ί.Ό-. галогеноалкил, -ΝΘ₂, -ИК-8О₂-галогеноалкил, -ИК-8О₂-алкил, -8О₂-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -СИ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероарил;

алкиленовая группа означает двухвалентный линейный или разветвленный С₁-С₆-алкилен, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкениленовую или линейную или разветвленную С2-С6-алкиниленовую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К';

циклоалкиленовая группа означает двухвалентную неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или более чем один из атомов углерода в кольце может быть замещен группой Е, причем Е представляет собой О, 8, 8О, 8О₂, N или ΝΚ, причем К является таким, как определено выше;

гетероциклиленовая группа означает 3-8-членную двухвалентную гетероциклическую неароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и 8, где данная гетероциклиленовая группа может быть конденсирована с другим неароматическим кольцом и может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой Е, причем Е представляет собой О, 8, 8О, 8О₂, N или ΝΚ, причем К является таким, как определено выше; С₃-С₈-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, включающей -цикло-С₃Н₅, -цикло-С/|Н₇, -цикло-С₅Н₉, -цикло-С₆Н₁₁, -циклоС₇Н₁₃, -цикло-С₈Н₁₅, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил;

группа алкокси означает О-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше; группа алкокси предпочтительно представляет собой метокси, этокси, изопропокси, третбутокси или пентоксигруппу;

галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа предпочтительно представляет собой -С(К¹⁰)3, -СК¹⁰(К¹⁰')2, -СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -С2(К¹⁰)5, -СН₂-С(К¹⁰)₃, -Сн₂СК¹⁰(К¹⁰')2, -СН2-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰, -С3(К¹⁰)7, или -С2Н4-С(К¹⁰)3, где К¹⁰, К¹⁰', К¹⁰'' представляют собой Е, С1, Вг или I, предпочтительно Е;

- 9 013863 гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, причем данная алкильная группа является такой, как определено выше;

группа галогеноалкилокси означает группу алкокси, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилокси группа предпочтительно представляет собой -ОС(К¹⁰)з, -ОСК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰'', -ОС2(К¹⁰)5, -ОСН2-С(К¹⁰)з, -ОСН2-СК¹⁰(К¹⁰')2, -ОСН2-СК¹⁰(К¹⁰')К¹⁰'', -ОС;(К' ) . или -ОС_;1Ь-С(Н)_;. где К¹⁰, К¹⁰', К¹⁰'' представляют собой Е, С1, Вг или I, предпочтительно Е;

группа алкиламино означает ΗΝ-алкильную или Ν-диалкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8; эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом; например, эта группа может быть выбрана из групп тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-з-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5ил, изотиазол-з-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-з-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил,

1,2,5-тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, з-пирролил, 2-фуранил, з-фуранил, 2тиенил, з-тиенил, 2-пиридил, з-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, з-пиранил, 4-пиранил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пирид-2-ил, пирид-з-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил, пирид-6-ил, зпиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, з-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,з-триазол-4-ил, 1,2,з-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-з-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1Н-тетразол-з-ил, тетразолил, акридил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, з-индолил, 4-индолил, 5индолил, 6-индолил, 7-индолил, 1-изоиндолил, з-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6- изоиндолил, 7-изоиндолил, 2-индолинил, з-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7индолинил, бензо [Ь]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо [Ь]тиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил или тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, триазолопиридазин; эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и физиологически функционального производного вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для него.

Используемый здесь термин физиологически функциональное производное относится к соединениям, которые сами не являются фармацевтически активными, но которые превращаются в их фармацевтически активную форму ίη νίνο, т.е. в субъекте, которому вводят данное соединение. Примерами физиологически функциональных производных являются пролекарства, такие как пролекарства, описанные ниже в настоящей заявке.

Пролекарства соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, которые превращаются ίη νίνο в соответствующий активный спирт, сложные эфиры, которые превращаются ίη νίνο в соответствующую активную кислоту, имины, которые превращаются ίη νίνο в соответствующие амины, имины, которые метаболизируются ίη νίνο в соответствующее активное карбонильное производное (например альдегид или кетон), 1-карбоксиамины, которые декарбоксилируются ίη νίνο в активный амин, фосфорилокси-соединения, которые дефосфорилируются ίη νίνο фосфатазами в активные спирты, и амиды, которые метаболизируются в соответствующий активный амин или кислоту соответственно.

Используемый здесь термин стереоизомер относится к соединению по меньшей мере с одним стереогенным центром, который может иметь К- или 8-конфигурацию. Должно быть понятно, что в соединениях с более чем одним стереогенным центром каждый из них независимо от каждого другого мо

- 10 013863 жет иметь К- или 8-конфигурацию. Используемый здесь термин стереоизомер также относится к солям описанных здесь соединений с оптически активными кислотами или основаниями.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединений по изобретению, таких как соединения формулы (I).

Соединения формулы (I), формулы (1а) и формулы (II) могут быть получены разными способами. Одна возможность синтеза соединений формулы (I) включает стадию взаимодействия соединения формулы (VII), где К³, К⁴, К⁵, А, X и Υ являются такими, как определено выше в формуле (I), формуле Да) и в формуле (II), с соединением формулы (VIII), где К¹ является таким, как определено выше, и ЕС представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг и I. Может быть использовано либо нуклеофильное замещение, либо катализируемое палладием поперечное связывание. Если Υ ΝΙΕ, то К² может быть

Другой путь синтеза соединений формулы (I), формулы Да) и формулы (II) включает стадию присоединения К⁵ к соединению формулы (IX), где К¹, К⁴, X и Υ являются такими, как определено выше в формуле (I), формуле Да) и формуле (II), с последующим взаимодействием с хлорангидридом кислоты, карбоновой кислотой, хлорангидридом сульфоновой кислоты или изоцианатом, или наоборот.

Формула (IX) Формула (I)

Соединения формулы (IX) могут быть синтезированы путем взаимодействия соединения формулы (X), где К⁴, X и Υ являются такими, как определено выше в формуле (I), формуле Да) и формуле (II), с соединением формулы (VIII), где К¹ является таким, как определено выше в формуле (I), формуле Да) и формуле (II), и ЬС представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг и I. Может быть использовано либо нуклеофильное замещение, либо катализируемое палладием поперечное связывание. Возможно понадобится защита (например, Вос-защита) 2-аминогруппы бензазола. Если ΥΝΙΓ, то К² может быть присоединен перед или после присоединения К¹.

К⁴

Формула (X)

ЬС-К¹+

Формула (VIII)

I

К⁴

Формула (IX)

Соединения формулы (VII), где Υ=ΝΗ, могут быть синтезированы путем восстановления соединения формулы (XI), где К³, К⁴, К⁵, А и X являются такими, как определено выше в формуле (I), формуле Да) и формуле (II). Например, может быть использовано гетерогенное каталитическое гидрирование.

- 11 013863

Формула (IX)

Соединения формулы (XI) могут быть синтезированы путем присоединения К⁵ к соединению формулы (XII), где К⁴ и X являются такими, как определено выше, с последующим взаимодействием с хлорангидридом кислоты, карбоновой кислотой, хлорангидридом сульфоновой кислоты или с изоцианатом, или наоборот.

Формула (XII) Формула (XI)

Предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы (III)

где Υ присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

А, X, Υ, К³, К⁴, К⁵, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где К¹² и К¹⁵ представляют собой Н, и К¹⁴ независимо представляет собой О-алкил, который может быть замещенным.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (III), где X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А независимо представляет собой -СО- или ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу, К⁵, К¹² и К¹⁵ представляют собой Н; К¹³ и К¹⁴представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (IV)

Формула (IV) где Υ присоединен в положении 5 или 6 бензазола; А, X, Υ, К³, К⁴, К⁵, К¹², К¹³ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (V)

Формула (V) где Υ присоединен в положении 5 или 6 бензазола; А, X, Υ, К³, К⁴, К⁵, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (VI)

- 12 013863

формула (VI) где Υ присоединен в положении 5 или 6 бензазола; А, X, Υ, К³, К⁴, К⁵, К¹⁶ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет собой 8; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет собой 8; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-; К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу; К⁵ представляет собой Н.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (III), где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 5 бензазола, X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А независимо представляет собой -СО- или ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу; К⁵, К¹² и К¹⁵ представляют собой Н; К¹³ и К¹⁴ представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (III), где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 6 бензазола, X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А независимо представляет собой -СО- или ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К³ представляет собой, возможно, замещенную арильную или гетероарильную группу; К⁵, К¹² и К¹⁵ представляют собой Н; К¹³ и К¹⁴ представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (III), где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 5 бензазола, X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А независимо представляет собой -СО- или ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К³ представляет собой возможно замещенный фенил, К⁵, К¹² и К¹⁵ представляют собой Н; К¹³ и К¹⁴ представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (III), где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 6 бензазола, X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А независимо представляет собой -СО- или ^ΝΗΟΘ-, где указывает точку присоединения к К³; К³ представляет собой возможно замещенный фениларил, К⁵, К¹² и К¹⁵ представляют собой Н; К¹³ и К¹⁴ представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где К³ представляет собой возможно замещенную фенильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где заместитель - Υ-К¹ присоединен в положении 5 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (I), где заместитель - Υ-К¹ присоединен в положении 6 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где К³ представляет собой возможно замещенную фенильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где заместитель - Υ-К¹ присоединен в положении 5 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III),

- 13 013863 где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 6 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где X представляет собой 8; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-, К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где X представляет собой 8; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой ^ΝΗΟΟ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-, К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой ΝΗΟΟ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (III), где X представляет собой О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-; К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где Х^а представляет собой 8; Υ'¹ представляет собой ΝΗ; А^а представляет собой -СО-; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где Х^а представляет собой 8; Υ'¹ представляет собой ΝΗ; А^а представляет собой ^ΝΗΟΟ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где К³ представляет собой возможно замещенную фенильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где заместитель -Υ''-К¹'¹ присоединен в положении 5 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы Да), где заместитель -Υ''-К¹'¹ присоединен в положении 6 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где X¹³ представляет собой 8; Υ³ представляет собой ΝΗ; А³ представляет собой -СО-; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где X³ представляет собой 8; Υ³ представляет собой ΝΗ; А³ представляет собой ^ΝΗΟΟ-, где указывает точку присоединения к К³; К⁵ представляет собой Н.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где К³ представляет собой возможно замещенную арильную или гетероарильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где К³ представляет собой возможно замещенную фенильную группу.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где заместитель -Υ³ присоединен в положении 5 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения являются соединения формулы (II), где заместитель -Υ³ присоединен в положении 6 бензазола.

Другим предпочтительным воплощением являются композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничений, нетоксичные неорганические или органические соли, такие как ацетат, образуемый с уксусной кислотой, аконитат, образуемый с аконитовой кислотой, аскорбат, образуемый с аскорбиновой кислотой, бензоат, образуемый с бензойной кислотой, циннамат, образуемый с коричной кислотой, цитрат, образуемый с лимонной кислотой, эмбонат, образуемый с эмбоновой кислотой, энантат, образуемый с гептановой кислотой, формиат, образуемый с муравьиной кислотой, фумарат, образуемый с фумаровой кислотой, глутамат, образуемый с глутаминовой кислотой, гликолят, образуемый с гликолевой кислотой, хлорид, образуемый с соляной кислотой, бромид, образуемый с бромоводородной кислотой, лактат, образуемый с молочной кислотой, малеат, образуемый с малеиновой кислотой, малонат, образуемый с малоновой кислотой, манделат, образуемый с миндальной кислотой, метансульфонат, образуемый с метансульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфонат, образуемый с нафталин-2-сульфоновой кислотой, нитрат, образуемый с азотной кислотой, перхлорат, образуемый с перхлорной кислотой, фосфат, образуемый с фосфорной кислотой, фталат, образуемый с фталевой кислотой, салицилат, образуемый с салициловой кислотой, сорбат, образуемый с сорбиновой кислотой, стеарат, образуемый со стеариновой кислотой, сукцинат, образуемый с янтарной кислотой, сульфат, образуемый с серной кислотой, тартрат, образуе

- 14 013863 мый с винной кислотой, толуол-п-сульфат, образуемый с п-толуолсульфоновой кислотой, и другие.

Солями фосфонокси- и фосфоноксиалкильных групп могут быть соли, образованные с ионами щелочных металлов, например натрия или калия, или соли, образованные с ионами щелочно-земельных металлов, например кальция или магния, или соли, образованные с ионами цинка.

Такие соли соединений по настоящему изобретению могут быть безводными или сольватированными. Такие соли могут быть получены способами, известными специалисту в данной области и описанными в предшествующем уровне техники.

Другие соли, такие как оксалат, образуемый с щавелевой кислотой, которые не считаются фармацевтически приемлемыми, могут быть подходящими в качестве промежуточных соединений для образования соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, или физиологически функциональных производных, или стереоизомеров.

Соединения согласно изобретению и лекарственные средства, полученные с использованием их, в общем полезны для лечения клеточных пролиферативных расстройств, для лечения или профилактики иммунологических заболеваний и состояний (таких как, например, воспалительные заболевания, нейроиммунологические заболевания, аутоиммунные заболевания и др.).

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, которые вызваны злокачественной пролиферацией клеток, таких как все формы солидных опухолей, лейкозов и лимфом. Следовательно, соединения по изобретению и лекарственные средства, полученные с использованием их, в общем полезны для регуляции клеточной активации, пролиферации клеток, выживаемости клеток, дифференцировки клеток, клеточного цикла, созревания клеток и гибели клеток, или для индукции системных изменений в метаболизме, таких как изменения в метаболизме сахаров, липидов или белков. Их также можно использовать для поддержания поэза генерации клеток, включая рост клеток крови и генерацию (прогематопоэтический эффект) после уменьшения числа или разрушения клеток, например, вызванного токсичными агентами, радиацией, иммунотерапией, дефектами роста, неправильным питанием, нарушением всасывания, иммунной дисрегуляцией, анемией и тому подобным, или для обеспечения терапевтического контроля образования и деградации ткани, и терапевтической модификации клетки и поддержания ткани, и гомеостаза клеток крови.

Эти заболевания и состояния включают, без ограничения, рак, такой как гематологический (например, лейкоз, миелома), или лимфомы (например, ходжкинская и неходжкинская лимфома), или солидные опухоли (например, молочной железы, простаты, печени, мочевого пузыря, легкого, пищевода, желудка, ободочной и прямой кишки, мочеполовые, желудочно-кишечные, кожи, поджелудочной железы, мозга, матки, толстой кишки в области головы и шеи, яичника, меланома, астроцитома, мелкоклеточный рак легкого, глиома, базальноклеточная и сквазмозноклеточная карцинома, саркомы, такие как саркома Капоши и остеосаркома).

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к производным бензазола в качестве новых фармацевтически активных агентов, особенно для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, которые излечиваются или облегчаются ингибированием одной из нескольких киназ и/или фосфатаз.

В другом более предпочтительном воплощении данного изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или предупреждения заболеваний путем ингибирования одной или более киназ, таких как Лигога А, Аигога В, Е6Р-К, ЕКВВ2, ЮР1-К, РИСРК, РЬТ3, УЕ6Р-К2, νΕΟΡ-Ρ3. ЕРНВ4, Т1е2, РАК и 8КС.

Соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, или физиологически функциональные производные, или стереоизомеры, если желательно, с подходящими адъювантами и добавками можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией кератиноцитов и/или Т-клеток, особенно воспалительных расстройств и иммунных расстройств, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из болезни Аддисона, гнездной алопеции, анкилозирующего спондилоартрита, гемолитической анемии, злокачественной анемии, афты, афтозного стоматита, артрита, артериосклеротических расстройств, остеоартрита, ревматоидного артрита, аспермиогенеза, бронхиальной астмы, аутоиммунной астмы, аутоиммунного гемолиза, болезни Беше, болезни Бека, воспалительного кишечного заболевания, лимфомы Беркита, болезни Крона, хориоидита, язвенного колита, целиакии, криоглобулинемии, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, инсулинозависимого диабета I типа, ювенильного диабета, идиопатического несахарного диабета, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, контрактуры Дюпюитрена, энцефаломиелита, аллергического энцефаломиелита, факоанафилактического эндофтальмита, аллергического энтерита, синдрома аутоиммунной энтеропатии, узловатой эритемной лепры, идиопатического паралича лицевого нерва, синдрома хронической усталости, ревматической лихорадки, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, болезни Харнмана-Рича, болезни Хашимото, тиреоидита Хашимото, внезапной потери слуха, сенсоневральной потери слуха, хронического гепатита, болезни Ходжкина, пароксизмальной гемоглобинурии, гипогонадизма, регионарного илеита, ирита, лейкопении, лейкоза, диссеминированной красной волчанки, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, лимфогранулематоза, инфекционного мононуклеоза,

- 15 013863 астенического бульбарного паралича, поперечного миелита, первичной идиопатической микседемы, нефроза, симпатической офтальмии, гранулематозного орхита, панкреатита, пузырчатки, вульгарной пузырчатки, нодозного полиартериита, хронического первичного полиартрита, полимиозита, острого полирадукулита, псориаза, пурпуры, гангренозной пиодермии, подострого тиреоидита, синдрома Рейтера, саркоидоза, атаксического склероза, прогрессирующего системного склероза, склерита, склеродермии, рассеянного склероза, диссеминированного склероза, приобретенной атрофии селезенки, бесплодия, обусловленного антителами против сперматозоидов, тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, тимомы, острого переднего увеита, витилиго, СПИД, ВИЧ, 8СШ (синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита) и заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барра, таких как синдром Шегрена, В-клеточная лимфома, связанная с вирусом (СПИД или ЕВУ (вирус ЭпштейнаБарра)), паразитарных заболеваний, таких как лейшмания, и болезненных состояний, связанных с иммуносупрессией, таких как вирусные инфекции после трансплантаций аллотрансплантатов, СПИД, рак, хронический активный гепатический диабет, синдром токсического шока и пищевое отравление.

Подразумевается, что термин лечение согласно настоящему изобретению означает полное или частичное излечение заболевания, предупреждение заболевания или облегчение заболевания, или прекращение прогрессирования данного заболевания.

Соединения по настоящему изобретению можно также применять при заболеваниях, вызываемых протозойными инвазиями у человека и животных.

Соединения по настоящему изобретению можно также применять при вирусных инфекциях или других инфекциях, вызываемых, например, РиеитосукШ салил.

Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или физиологически функционального производного, или стереоизомера.

Соединения по изобретению и их фармакологически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и, конкретно, человеку в качестве терапевтических средств сами по себе, в виде смесей друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые дают возможность применять их энтерально или парентерально и которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его соли в дополнение к традиционным фармацевтически безвредным эксципиентам и добавкам.

Изготовление лекарственных средств, содержащих соединения по настоящему изобретению, и их применение может быть осуществлено общеизвестными фармацевтическим способами.

Хотя соединения по изобретению для применения в терапии можно вводить в форме сырьевого химического соединения, предпочтительным является введение активного ингредиента, возможно в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции совместно с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другим традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли данных соединений могут быть безводными или сольватированными.

В предпочтительном воплощении изобретения предложены лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, или физиологически функциональные производные, или стереоизомеры вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями для них и, возможно, с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым, т.е. совместимым с другими ингредиентами композиции и не вредным для его реципиента.

Лекарственным средством по изобретению может быть лекарственное средство, подходящее для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, буккального, сублингвального, трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или лекарственное средство в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией, включая введение порошков и жидких аэрозолей, или при помощи систем замедленного высвобождения. Подходящие примеры систем замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, причем матрицы могут быть в форме сформованных изделий, например пленок или микрокапсул.

Что касается приготовления лекарственного средства из соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, они могут быть или твердыми, или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более чем одно вещество, которое также может служить разбавителем, корригентом, солюбилизатором, смазывающим веществом, суспендирующим агентом, связывающим веществом, консервантом, разрыхляющим агентом для таблеток или инкапсулирующим веществом.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих соотношениях и спрессован в

- 16 013863 желаемую форму желаемого размера. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин приготовление включает приготовление препарата активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружен данным носителем, который, таким образом, ассоциирован с ним. Аналогичным образом охвачены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать как твердые формы, подходящие для перорального введения.

Что касается изготовления суппозиториев, легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят, и активный компонент гомогенно диспергируют в нем путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы соответствующего размера, дают ей охладиться и, в результате, затвердеть. Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих помимо активного ингредиента носители, известные в данной области как подходящие. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть приготовлены в виде растворов в водном полиэтиленгликолевом растворе.

Соединения по настоящему изобретению, таким образом, могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для приготовления препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих агентов и загустителей, как желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза или другие общеизвестные суспендирующие агенты.

Охвачены также препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго перед применением, в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, помимо активного компонента, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.

В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно. Это снижает возможные побочные эффекты и ограничивает необходимое лечение теми участками, которые поражены.

Предпочтительно данное лекарственное средство приготовлено в форме мази, геля, пластыря, эмульсии, лосьона, пены, крема из смешанной фазы или амфифильной эмульсионной системы (смешанная фаза масло/вода-вода/масло), липосомы, трансферсомы, пасты или порошка.

Мази и кремы могут быть приготовлены, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены с использованием водной или масляной основы и, как правило, будут содержать один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель.

Композиции, подходящие для местного введения в ротовой полости, включают лепешки, содержащие активный агент в корригирующей основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии наносят непосредственно в носовую полость обычными средствами, например капельницей, пипеткой или спреем. Эти композиции могут быть предоставлены в форме разовой дозы или множества доз. В случае капельницы или пипетки пациент может достичь этого, вводя подходящий, предопределенный объем раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достичь, например, посредством дозирующего распыляющего спрей насоса.

Введения в дыхательные пути также можно достичь посредством аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент предоставлен в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (СРС), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэ

- 17 013863 тан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль также может содержать поверхностноактивное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать дозирующим клапаном.

В качестве альтернативы, активные ингредиенты могут быть предоставлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Порошковый носитель будет легко образовывать гель в полости носа. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например желатиновых, или в блистерных упаковках, порошок из которых можно вводить посредством ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение обычно будет иметь небольшой размер частиц, например порядка 5 мкм или менее. Такой размер частиц можно получить способами, известными в данной области, например микронизацией.

Если желательно, могут быть использованы композиции, приготовленные с возможностью замедленного высвобождения активного ингредиента.

Эти фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или в ампулах. Также сама стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или она может представлять собой соответствующее количество любого из них в упакованной форме. Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии.

Дополнительные подробности по методикам приготовления и введения препаратов можно найти в самом последнем издании ИетищЮп'з Р11агтасеиНса1 8с1епсе5 (Мааск РиЬШЫпд Сс. ЕазЮп. Ра.).

Фармацевтические композиции также могут содержать два или более чем два соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, а также другие терапевтически активные вещества.

Так, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме только одного соединения или в комбинации с другими активными соединениями, например с лекарственными средствами, уже известными для лечения вышеуказанных заболеваний, причем в последнем случае отмечается благоприятный аддитивный, усиливающийся эффект.

Для приготовления фармацевтических препаратов можно использовать фармацевтически инертные неорганические или органические эксципиенты. Для изготовления пилюль, таблеток, таблеток в оболочке и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Эксципиентами для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные и гидрогенизированные масла и т.д. Подходящими эксципиентами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, полиолы и т. д. Подходящими эксципиентами для получения инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла.

Доза может варьировать в широких пределах и должна соответствовать отдельным состояниям в каждом отдельном случае. Для приведенных выше применений подходящая дозировка будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного состояния, которое нужно лечить, и от желаемого эффекта. В общем, однако, удовлетворительные результаты достигаются с дозировками от примерно 1 до 100 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. Подходящие дозировки для более крупных млекопитающих, например для человека, имеют порядок от примерно 10 мг до 3 г/сутки, которые удобно вводить один раз, в раздельных дозах от 2 до 4 раз в сутки или в форме для длительного высвобождения.

Приведенные ниже примеры и фигуры включены для того, чтобы продемонстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Специалисты в данной должны понимать, что методики, раскрытые в приведенных примерах, представляют собой методики, которые, как установили авторы данного изобретения, хорошо функционируют в осуществлении данного изобретения на практике и, таким образом, могут рассматриваться как предпочтительные способы их практического осуществления. Однако в свете настоящего описания изобретения специалисты в данной области должны понимать, что может быть сделано много изменений в конкретных воплощениях, которые раскрыты, без отступления от замысла и объема данного изобретения, как изложено в прилагаемой формуле изобретения. Все процитированные ссылки включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Примеры

Сокращения: мин, минута(ы); ч, час(ы); к.т., комнатная температура; К_!, время удерживания; Ψ, псевдо; з, синглет; !, триплет; дшп!, квинтет; Ьг, широкий; 1, константа связывания; пТСХ, препаративная

- 18 013863 тонкослойная хроматография; ΌΜΆΡ, 4-диметиламинопиридин; ΙΜ, промежуточное соединение.

ЯМР спектры: Вгикег Ауапсе 300 МГц. ¹Н ЯМР спектры записывали при 300 МГц, используя остаточный пик растворителя в качестве внутреннего стандарта (ί.Όί.Ί₃₁. δ_Η = 7,26).

Аналитическая ЖХ/МС-ЭРИ (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): 2х\Уа1ег5 600 МиНЬоКегЦ ОеПуегу 8у§1ет. Цикл образца 50 мкл. Колонка СйтотоШй 8рееб РОЭ КР18е (Мегск, Патт81аб1), 50х4,6 мм, с 2 мкм предварительным фильтром (Мегск). Элюент А, Н₂О + 0,1% НСО₂Н; элюент Б, МеСМ Градиент от 5% Б до 100% Б за 5 мин; поток 3 мл/мин. Один квадрупольный масс-спектрометр \Уа1ег5 ЬСЧ с источником электрораспыления. Способ массспектрометрии МС8т1п ПР-80-800-20В; режим сканирования положительных/отрицательных ионов, т/ζ 80-800 за 1 с; капиллярный, 3,5 кВ; напряжение на конусе, 20 В; напряжение мультипликатора 400 В; температура пробы и десольватирующего газа 120 и 350°С соответственно. Двойной детектор λ поглощения \Уа1ег5 2487 установлен на 254 нм.

Препаративная ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): \Уа1ег5 600 МиЙЬоКегИ ОеНуегу 8у§у1ет с препаративными головками накачки. Цикл образцов 2000 мкл или 5000 мкл. Колонка \Уа1ег5 Х-Тегга КР18, 7 мкм, 19x150 мм, с предохранительным картриджем XТегга КР18 7 мкм, 19x10 мм, использовали при скорости потока 20 мл/мин, или УМС ОЭ8-А, 120 А, 40х 150 мм, с предохранительным картриджем Х-Тегга КР18 7 мкм, 19x10 мм, использовали при скорости потока 50 мл/мин. Добавочный растворитель: МеСЫ-Н₂О-НСО₂Н 80:20:0,05 (об.:об.:об.). Элюент А, Н₂О+0,1% НСО₂Н; элюент Б, МеСЫ. Различные линейные градиенты от 5 до 100% элюента Б, адаптированные к образцу. Впрыскиваемый объем: 500-2000 мкл в зависимости от образца. Один квадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления \Уа1ег5 Ζρ. Режим сканирования положительных или отрицательных ионов т/ζ 80-800 за 1 с; капиллярный, 3,5 или 3,0 кВ; напряжение на конусе 20 В, напряжение мультипликатора 400 В; температура зонда и десольватирующего газа 120 и 350°С соответственно. \Уа1ег5 ЕгасИоп Со11ес1ог II со сбором фракций с синхронизацией по массе. Детектор с диодной матрицей \Уа1ег5 996.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1. №(6-Аминобензоксазол-2-ил)бензамид.

Стадия 1. Раствор бромциана (3,50 г, 33 ммоль; осторожно: очень токсичен! Уничтожение отходов: добавление избытка №1ОС1 к основному водному раствору бромциана) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли к раствору 2-амино-5-нитрофенола (4,62 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 1 суток при к. т. образовался осадок, который растворяли путем добавления воды (5 мл). После перемешивания в течение еще 3 суток при к.т. добавляли воду (10 мл) и добавляли №ОН, пока смесь не становилась основной. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и осадок, образовавшийся в оставшейся водной фазе, отделяли фильтрацией, промывали водой и перекристаллизовывали из метанола (100 мл). После дополнительной фракционной кристаллизации маточного раствора получили в сумме 3,80 г (21,2 ммоль, 71%) 2-амино-6-нитробензоксазола в виде коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 180 [М+Н]⁺; т/ζ = 178 [М-Н]^-; К₁ = 2,52 мин.

Стадия 2. Бензоилхлорид (1,17 мл, 10,0 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6нитробензоксазола (1,50 г, 8,37 ммоль) в пиридине (10 мл). После перемешивания в течение 24 ч при 80°С раствор вливали в воду (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и образовавшийся осадок отделяли фильтрацией. Таким образом получили №(6-нитробензоксазол-2-ил)бензамид (2,08 г, 7,32 ммоль, 88%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 284 [М+Н]⁺; т/ζ = 282 [М-Н]^-; К₁ = 3,13 мин.

Стадия 3. К раствору №(6-нитробензоксазол-2-ил)бензамида (2,03 г, 7,17 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) добавляли палладий на угле (1,52 г, 10% Р6, 1,43 ммоль Р6) и воздух вытесняли водородом (1 бар (100 кПа)). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С и затем в течение ночи при к.т. Палладий удаляли фильтрацией через слой целита. После концентрирования до 20 мл добавляли воду и образовавшийся осадок отделяли фильтрацией с получением №(6-аминобензоксазол-2-ил)бензамида (0,823 г, 3,25 ммоль, 45%) в виде коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 254 [М+Н]⁺; т/ζ = 252 [М-Н]^-; К₁ = 1,92 мин.

Промежуточное соединение 2. №(6-Аминобетотиазол-2-ил)бензамид.

Стадия 1. К суспензии 2-амино-6-нитробензотиазола (81§та А1бпс1т 2,93 г, 15 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли бензоилхлорид (1,74 мл, 15 ммоль). После перемешивания в течение ночи при к.т. добавляли дополнительное количество бензоилхлорида (1,74 мл, 15 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С. После завершения реакции смесь вливали в воду (250 мл) и перемешивали в течение ночи при к.т. Разделение образовавшегося осадка дало №(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид (3,87 г, 12,9 ммоль, 86%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 300 [М+Н]⁺; т/ζ = 298 [М-Н]^-; К₁ = 3,93 мин.

Стадия 2. Смесь №(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида (3,77 г, 12,6 ммоль), палладия на угле (2 г, 10% Р6, 1,88 ммоль Р6), диметилформамида (80 мл) и этилацетата (20 мл) гидрировали (1 бар (100 кПа)) в течение 2 ч при 60°С. Палладий удаляли фильтрацией через слой целита. После концентрирования до

- 19 013863 мл добавляли воду и образовавшийся осадок отделяли фильтрацией с получением Ν-(6аминобензотиазол-2-ил)бензамида (3,15 г, 11,7 ммоль, 93%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 270 [Μ+Η]⁺; т/ζ = 268 [М-Η]^-; К₄ = 2,27 мин.

Промежуточное соединение 3. №(6-Аминобензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Стадия 1. К смеси 2-амино-6-нитробензотиазола (81дта А1бпск 1,95 г, 10 ммоль) и пиридина (40 мл) добавляли изоникотиноилхлорид (2,1 мл, 18 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при 80°С добавляли воду (10 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при к.т., затем добавляли метанол (30 мл) и воду (50 мл). Выпавший в осадок №(6-нитробензотиазол-2-ил)изоникотинамид отделяли фильтрацией. Неочищенный продукт растворяли в диметилформамиде и вновь осаждали добавлением метанола и воды (2,53 г, 8,42 ммоль, 84%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 301 [М+Н]⁺; т/ζ = 299 [М-Η]^-; К₁ = 3,48 мин.

Стадия 2. №(6-Нитробензотиазол-2-ил)изоникотинамид (2,42 г, 8,04 ммоль) суспендировали в этилацетате (150 мл) и добавляли диметилформамид, пока не происходило растворение. После добавления палладия на угле (4,25 г, 10% Рб, 4 ммоль Рб) смесь гидрировали (1 бар (100 кПа)) при 60°С до завершения реакции. Палладий удаляли фильтрацией через слой целита и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в небольшом количестве метанола и осаждали добавлением воды с получением Ν-(6аминобензотиазол-2-ил)изоникотинамида (1,73 г, 6,4 ммоль, 80%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 271 [М+Н]⁺; т/ζ = 269 [М-Η]^-; К₁ = 1,43 мин.

Промежуточное соединение 4. №(6-Аминобензотиазол-2-ил)никотинамид.

Стадия 1. Смесь 2-амино-6-нитробензотиазола (0,976 г, 5 ммоль), никотиноилхлорида гидрохлорида (1,07 г, 6 ммоль), триэтиламина (1,9 мл, 13,8 ммоль), ΌΜΆΡ (каталитическое количество) и диоксана (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После добавления никотиноилхлорида гидрохлорида (0,89 г, 5 ммоль) и триэтиламина (1,8 мл, 12,5 ммоль) нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до к.т. осадок отделяли фильтрацией. Твердое вещество обрабатывали кипящим метанолом (25 мл) для удаления растворимых примесей. Таким образом получили №(6-нитробензотиазол-2ил)никотинамид (1,36 г, 4,53 ммоль, 91%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 301 [М+Н]⁺; т/ζ = 299 [М-Н]^-; К₄ = 3,54 мин.

Стадия 2. №(6-Нитробензотиазол-2-ил)никотинамид (0,50 г, 1,67 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл) при нагревании. После добавления палладия на угле (0,089 г, 10% Рб, 0,08 ммоль Рб) смесь гидрировали в течение 5,5 ч при 80°С. Палладий удаляли горячей фильтрацией через слой диоксида кремния. После удаления растворителя получили №(6-аминобензотиазол-2-ил)никотинамид (0,45 г, 1,67 ммоль, 100%) в виде коричневатого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 271 [М+Н]⁺; т/ζ = 269 [М-Η]^-; К₁ = 1,67 мин.

Промежуточное соединение 5. №(5-Аминобензотиазол-2-ил)бензамид.

Стадия 1. Аммония тиоцианат (8,55 г, 112,5 ммоль) растворяли в ацетоне (80 мл) и добавляли по каплям ацетилхлорид (8,83 г, 112,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. твердое вещество отфильтровывали и фильтрат добавляли к раствору 2-фтор-5-нитроанилина в ацетоне (45 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем раствор концентрировали и хранили в течение ночи при к.т. Выпавшую в осадок 1-ацетил-3-(2-фтор-5-нитрофенил)тиомочевину отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили. Маточный раствор концентрировали и перекристаллизовывали из ацетона с получением еще одной партии продукта. Всего получили 12,55 г (48,8 ммоль, 43%) серого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 258 [М+Н]⁺; К₁ = 3,42 мин.

Стадия 2. Раствор 1-ацетил-3-(2-фтор-5-нитрофенил)тиомочевины (9,63 г, 37,4 ммоль) в метаноле (400 мл) быстро вливали в раствор метанолата натрия (концентрация 0,5 моль/л) в метаноле (100 мл). Раствор хранили в течение ночи без перемешивания. Выпавший в осадок 2-амино-5-нитробензотиазол отфильтровывали, промывали метанолом и сушили (желтые кристаллы, 6,87 г, 35,2 ммоль, 94%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 196 [М+Н]⁺; т/ζ = 194 [М-Н]^-; К₄ = 2,71 мин.

Стадия 3. Смесь 2-амино-5-нитробензотиазола (1,52 г, 7,8 ммоль), бензоилхлорида (1,36 мл, 11,7 ммоль) и пиридина (15 мл) нагревали до 60°С в течение 24 ч. Смесь вливали в воду (250 мл) и образовавшийся осадок отделяли фильтрацией с получением №(5-нитробензотиазол-2-ил)бензамида (1,83 г, 6,12 ммоль, 78%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4. Смесь №(5-нитробензотиазол-2-ил)бензамида (1,79 г, 6,00 ммоль) и палладия на угле (0,95 г, 10% Рб, 0,9 ммоль Рб) в диметилформамиде (40 мл) гидрировали (1 бар (100 кПа)) в течение 2 ч при 100°С. Палладий удаляли фильтрацией через слой целита и фильтрат концентрировали до малого объема. При добавлении воды (200 мл) образовался осадок, который отделяли фильтрацией. Таким образом получили №(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамид (1,39 г, 5,14 ммоль, 86%) в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 300 [М+Н]⁺; т/ζ = 298 [М-Η]^-; К₄ = 4,2 мин.

Промежуточное соединение 7. 4-Хлор-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин.

Стадия 1. К раствору метилванилата (7,29 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли кар

- 20 013863 бонат калия (8,29 г, 60 ммоль) и бензилбромид (5,26 мл, 44 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение з ч. После охлаждения до к. т. добавляли воду и несколько раз экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом. После сушки над №₂8О₄ удаляли растворитель с получением метил-4-бензилокси-3-метоксибензоата (10,8 г, 39,7 ммоль, 99%) в виде серого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 273 [М+Н]⁺; К₁ = 3,82 мин.

Стадия 2. Метил-4-бензилокси-3-метоксибензоат (10,9 г, 40,0 ммоль) превращали в метил-4бензилокси-5-метокси-2-нитробензоат (11,6 г, 36,6 ммоль, 91%), как описано в И8 02/0026052 А1, с. 51, пример сравнения 15.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 318 [М+Н]⁺; К₁ = 3,85 мин.

Стадия 3. В колбе Шленка емкостью 1 л, заполненной аргоном, объединяли метил-4-бензилокси-5метокси-2-нитробензоат (11,60 г, 36,6 ммоль) и палладий на угле (1,17 г, 10% Р4, 1,1 ммоль Р4) и добавляли тетрагидрофуран (250 мл). Аргон вытесняли водородом (1 бар (100 кПа)) и энергично перемешивали смесь при к. т. до завершения реакции. Палладий отделяли фильтрацией через слой целита и удаляли растворитель с получением метил-2-амино-4-гидрокси-5-метоксибензоата (6,56 г, 36,0 ммоль, 98%), который использовали без дополнительной очистки.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 166 [М-СН₄О+Н]⁺; К₁ = 2,17 мин.

Стадия 4. Смесь формамида (29 мл), формиата аммония (3,41 г, 54 ммоль) и метил-2-амино-4гидрокси-5-метоксибензоата (6,56 г, 36,0 ммоль) нагревали до 140°С в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. добавляли воду (75 мл). После перемешивания в течение 1 ч выпавший в осадок 7-гидрокси-6метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он отфильтровывали, промывали водой и сушили (серое твердое вещество, 5,86 г, 30,5 ммоль, 85%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 193 [М+Н]⁺; т/ζ = 191 [М-Н]^-; К₁ = 1,53 мин.

Стадия 5. Смесь 7-гидрокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,86 г, 30,5 ммоль) и уксусного ангидрида (21,5 мл, 229 ммоль) в пиридине (4,9 мл, 61 ммоль) нагревали до 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. добавляли ледяную воду (200 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 1 ч. Выпавший в осадок 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он отфильтровывали, промывали водой и сушили (серое твердое вещество, 6,64 г, 28,3 ммоль, 93%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 235 [М+Н]⁺; т/ζ = 233 [М-Н]^-; К₁ = 2,88 мин. Ср. также АО 04/043472, с. 32.

Стадия 6. 7-Ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,34 г, 10,0 ммоль) превращали в 4хлор-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1,22 г, 5,79 ммоль, 58%), как описано в АО 04/043472, с. 32.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 211 [М(³⁵С1)+Н]⁺; т/ζ = 209 [М(³⁵С1)-Н]^-; К₁ = 2,45 мин.

Стадия 7. ди-трет-Бутилазодикарбоксилат (0,478 г, 2,08 ммоль) добавляли порциями к смеси 4хлор-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (0,350 г, 1,66 ммоль), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ола (промежуточное соединение 9, 0,276 г, 1,74 ммоль) и трифенилфюсфина (0,544 г, 2,08 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при к.т. При необходимости добавляли дополнительное количество спирта. После перемешивания в течение 2 ч данный раствор концентрировали до 10 мл, переносили на диоксид кремния и хроматографировали (градиент от дихлорметана до смеси дихлорметан:метанол = 3:2 за 1 ч) с получением 4-хлор-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина (коричневатое твердое вещество, 0,431 г, 1,23 ммоль, 74%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 351 [М(³⁵С1)+Н]⁺; К₁ = 1,88 мин. Ср. также АО 04/043472, с. 32.

Промежуточное соединение 8. 4-Хлор-7-метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин.

Стадия 1. Метилизованиллат (2,73 г, 15 ммоль) превращали в метил-3-бензилокси-4-метоксибензоат (3,91 г, 14,4 ммоль, 96%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 1.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 273 [М+Н]⁺; К₁ = 3,90 мин.

Стадия 2. Метил-3-бензилокси-4-метоксибензоат (2,83 г, 10,4 ммоль) превращали в метил-5бензилокси-4-метокси-2-нитробензоат (3,08 г, 9,71 ммоль, 94%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 1.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 318 [М+Н]⁺; Щ = 4,00 мин.

Стадия 3. Метил-5-бензилокси-4-метокси-2-нитробензоат (4,11 г, 13,0 ммоль) превращали в метил2-амино-5-гидрокси-4-метоксибензоат (2,56 г, 13,0 ммоль, 100%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 3.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 166 [М-СН₄О+Н]⁺; К₁ = 1,95 мин.

Стадия 4. 2-Амино-5-гидрокси-4-метоксибензоат (2,56 г, 13,0 ммоль) превращали в 6-гидрокси-7метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,91 г, 9,94 ммоль, 76%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 4.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 193 [М+Н]⁺; т/ζ = 191 [М-Н]^-; К₁ = 1,77 мин.

Стадия 5. 6-Гидрокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,90 г, 9,86 ммоль) превращали в 6ацетокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,22 г, 9,48 ммоль, 96%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 5.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 235 [М+Н]⁺; т/ζ = 233 [М-Н]^-; К₁ = 2,20 мин.

- 21 013863

Стадия 6. 6-Ацетокси-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,468 г, 2,00 ммоль) превращали в 4хлор-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (0,398 г, 1,89 ммоль, 95%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 6.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 211 [М(³⁵С1)+И]⁺; т/ζ = 209 [М(³⁵С1)-И]^-; К₄ = 2,40 мин.

Стадия 7. 4-Хлор-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (0,373 г, 1,77 ммоль) превращали в 4-хлор-7метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин (0,451 г, 1,29 ммоль, 73%) по аналогии с получением промежуточного соединения 7, стадия 7.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 351 [М(³⁵С1)+И]⁺; К = 1,82 мин.

Промежуточное соединение 9. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ол.

1-Метилпиперазин (6,99 мл, 63 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл). Медленно добавляли 3бромпропанол (2,62 мл, 30 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при к.т. После нагревания до 80°С в течение 2 ч и охлаждения до к.т. смесь охлаждали и осадок на фильтре тщательно промывали толуолом. После удаления растворителя остаток подвергали перегонке (т.кип., 180°С/2 мбар (100 Па)) с получением бесцветного масла (4,08 г, 25,8 ммоль, 86%).

Ή ЯМР (СБС1₃): δ = 1.70 (Ψ-квинт., I = 5.8 Гц, 2Н), 2.26 (8, 3Н), 2.35-2.6 (т, 8Н), 2.60 (Ψ-ΐ, I = 5.8 Гц, 2Н), 3.77 (Ψ-ΐ, I = 5.3 Гц, 2Н), 4.09 (8, 3г., 1Η).

Промежуточное соединение 10. 2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин.

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,967 г, 6,49 ммоль), 1-метилпиперазина (0,65 г, 6,40 ммоль) и этилдиизопропиламина (2,8 мл, 16,22 ммоль) в этаноле (13 мл) перемешивали при -10°С в течение 2 ч и затем при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между Η^Ο/рассолом (3:1, 100 мл) и хлороформом (3x70 мл). Объединенные органические фазы один раз промывали рассолом (50 мл) и сушили над Μ§8Ο₄ Удаление растворителя дало бледно-бежевое твердое вещество, которое промывали этилацетатом/обрабатывали ультразвуком с получением целевого продукта в виде бесцветного порошка, который дополнительно промывали Εΐ₂Ο. Дополнительное количество продукта получили после фракционной кристаллизации промывочного раствора. Всего получили 0,741 г (3,48 ммоль, 54%) 2-хлор-4-(4метилпиперазин-1-ил)пиримидина.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 213 [М(³⁵С1)+И]⁺; К = 0,5 мин.

Промежуточное соединение 11. (2-Хлорпиримидин-4-ил)-(5-метилпиразол-3-ил)амин.

Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,967 г, 6,49 ммоль), 3-амино-5-метилпиразола (0,63 г, 6,40 ммоль) и этилдиизопропиламина (2,8 мл, 16,22 ммоль) в этаноле (13 мл) перемешивали при -10°С в течение 2 ч, затем при к.т. в течение ночи и наконец при 50°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали до общего объема приблизительно 10 мл. При повторном добавлении диэтилового эфира получили (2хлорпиримидин-4-ил)-(5-метилпиразол-3-ил)амин (0,258 г, 1,23 ммоль, 19%) в виде бесцветных кристаллов.

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 210 [М(³⁵С1)+И]⁺; т/ζ = 208 [М(³⁵С1)-И]^-; К = 2,30 мин.

Промежуточное соединение 12. Ы⁶-{6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазинил-1-ил)пропокси]хиназолин-4-ил}бензотиазол-2,6-диамина гидрохлорид.

Промежуточное соединение 7 (0,285 ммоль) и бензотиазол-2,6-диамин (47 мг, 0,285 ммоль) растворяли в бутаноле (5 мл). Добавляли ИС1 в диоксане (0,214 мл, 4М раствор). Реакция завершалась после 6 ч при 100°С. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме (выход 97%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 480 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13. Ы⁵-{6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-хиназолин4-ил } бензотиазол-2,5 -диамина гидрохлорид.

Промежуточное соединение 7 (0,285 ммоль) и бензотиазол-2,5-диамин (47 мг, 0,285 ммоль) растворяли в бутаноле (5 мл). Добавляли ИС1 в диоксане (0,214 мл, 4М раствор). Реакция завершалась после 6 ч при 100°С. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме (выход 97%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 480 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14. 1-[6-(6-Хлорпиримидин-4-иламино)бензотиазрл-2-ил]-3-(2метокси-5-метилфенил)мочевина.

Смесь 4,6-дихлорпиримидина (180 мг, 1,21 ммоль), бензотиазол-2,6-диамина (200 мг, 1,21 ммоль), йодида натрия (216 мг, 1,45 ммоль), этилдиизопропиламина (0,25 мл, 1,45 ммоль) и БГМЕ (10 мл) нагревали при 85°С в течение 3 ч. Добавляли 2-метокси-5-метилфенилизоцианат (0,20 мл, 1,33 ммоль) и продолжали нагревание при 85°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали СИ₂С1₂. Остаток отделяли (0,57 г, 85%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 441 [М+Н]⁺; т/ζ = 439 [М-Н^-; К = 3,64 мин.

Примеры синтеза соединений по изобретению

Пример 1. Ы-[6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-иламино)бензоксазол-2-ил]бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензоксазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 1, 30 мг, 0,118 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (Ниогосйеш, 26,5 мг, 0,118 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, промывали этанолом и сушили (желтое

- 22 013863 твердое вещество, 38 мг, 85 мкмоль, 72%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 442 [М+Н]⁺; т/ζ = 440 [М-Н]^-; К_г = 2,43 мин.

Пример 2. Ы-[6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-иламино)бензотиазол-2-ил]бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 30 мг, 0,111 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (Ииогосйет, 25 мг, 0,111 ммоль) в этиленгликоле (0,7 мл) до 100°С в течение 2 ч. Добавляли рассол (25 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали продукт хлороформом (3x40 мл). После сушки над Ыа₂8О₄ растворитель удаляли и остаток очищали пТСХ (петролейный эфир:дихлорметан:метанол = 12:14:3) с получением желтого твердого вещества (19 мг, 41 мкмоль, 37%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 458 [М+Н]⁺; т/ζ = 456 [М-Н]^-; Кг = 2,88 мин.

Пример 3. Ы-[6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-иламино)бензотиазол-2-ил]изоникотинамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)изоникотинамида (промежуточное соединение 3, 50 мг, 0,185 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (Ииогосйет, 42 мг, 0,185 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, промывали этанолом и сушили (желтое твердое вещество, 82 мг, 0,179 ммоль, 97%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 459 [М+Н]⁺; т/ζ = 457 [М-Н]^-; К_г = 2,65 мин.

Пример 4. Ы-[6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-иламино)бензотиазол-2-ил]никотинамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)никотинамида (промежуточное соединение 4, 30 мг, 0,111 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (Ииогосйет, 25 мг, 0,111 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, промывали этанолом и сушили (желтое твердое вещество, 44 мг, 96 мкмоль, 87%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 459 [М+Н]⁺; т/ζ = 457 [М-Н]^-; К_г = 2,60 мин.

Пример 5. Ы-(6-{6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-ил-амино}бензотиазол-2-ил)бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 30 мг, 0,111 ммоль), 4-хлор-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси]хиназолина (промежуточное соединение 7, 39 мг, 0,111 ммоль), этилдиизопропиламина (40 мкл, 0,222 ммоль) и НС1 (84 мкл, 4М раствор в диоксане, 0,333 ммоль) в н-бутаноле (3 мл) до 110°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали хлороформом. После промывки водой и сушки над Ыа₂8О₄ удаляли растворитель. Остаток растворяли в небольшом количестве метанола, затем медленно добавляли воду. После перемешивания смеси в течение ночи получили коричневатое твердое вещество (38 мг, 65 мкмоль, 59%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 584 [М+Н]⁺; т/ζ = 582 [М-Н]^-; К_г = 2,27 мин.

Пример 6. Ы-(6-{7-Метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-ил-амино}бензотиазол-2-ил)бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-амино-бензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 40 мг, 0,148 ммоль), 4-хлор-7-метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси]хинозалина (промежуточное соединение 8, 52 мг, 0,148 ммоль) и НС1 (112 мкл, 4М раствор в диоксане, 0,444 ммоль) в н-бутаноле (6 мл) до 110°С в течение 5 ч. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. После промывки водой и сушки над Ыа₂8О₄ удаляли растворитель. Остаток растворяли в небольшом количестве метанола, затем медленно добавляли воду. После перемешивания смеси в течение ночи получили серое твердое вещество (39 мг, 66 мкмоль, 45%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 584 [М+Н]⁺; т/ζ = 582 [М-Н]^-; К_г = 2,26 мин.

Пример 7. Ы-[6-(Пурин-6-иламино)бензотиазол-2-ил]бензамид получали путем нагревания смеси Ν(6-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 50 мг, 0,186 ммоль) и 6-хлорпурина (29 мг, 0,186 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 4 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и промывали этанолом (69 мг, 0,178 ммоль, 96%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 388 [М+Н]⁺; т/ζ = 386 [М-Н]^-; К_г = 3,07 мин.

Пример 8. Ы-{6-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]бензотиазол-2-ил}бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 50 мг, 0,186 ммоль) и 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (промежуточное соединение 10, 40 мг, 0,186 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 4 суток. После растворения осадка путем добавления диметилформамида, пТСХ (дихлорметан:метанол = 4:1) дала твердое вещество (44 мг, 0,100 ммоль, 54%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 446 [М+Н]⁺; т/ζ = ААА [М-Н]^-; К_г = 2,12 мин.

Пример 9. Ы-{6-[4-(5-Метилпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино]бензотиазол-2-ил}бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(6-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 2, 35 мг, 0,13 ммоль) и (2-хлорпиримидин-4-ил)-(5-метилпиразол-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 30 мг, 0,143 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 9 ч. Осадок отделяли фильтрацией, промывали этанолом и сушили (38 мг, 85 мкмоль, 66%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 443 [М+Н]⁺; т/ζ = 441 [М-Н]^-; К_г = 2,80 мин.

Пример 10. Ы-[5-(6,7-Диметоксихиназолин-4-иламино)бензотиазол-2-ил]бензамид получали путем нагревания смеси Ы-(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (ПС 5, 30 мг, 0,111 ммоль) и 4-хлор-6,7

- 23 013863 диметоксихиназолина (Р1иогосйет, 25 мг, 0,111 ммоль) в этиленгликоле (0,7 мл) до 100°С в течение 2 ч. Добавляли рассол (25 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали продукт хлороформом (3x40 мл). После сушки над Να₂8Ο₄ удаляли растворитель и добавляли к остатку этилацетат и петролейный эфир. Фильтрация дала желтое твердое вещество (28 мг, 60 мкмоль, 55%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 458 [М+Н]⁺; т/ζ = 456 [М-Н]^-; К₁ = 3,20 мин.

Пример 11. №[5-(Пурин-6-иламино)бензотиазол-2-ил]бензамид получали путем нагревания смеси №(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 5, 50 мг, 0,186 ммоль) и 6хлорпурина (29 мг, 0,186 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 4 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и промывали этанолом (68 мг, 0,174 ммоль, 94%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 388 [М+Н]⁺; т/ζ = 386 [М-Н]^-; К₁ = 3,13 мин.

Пример 12. №{5-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]бензотиазрл-2-ил}бензамид получали путем нагревания смеси №(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 5, 50 мг, 0,186 ммоль) и 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (промежуточное соединение 10, 40 мг, 0,186 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 4 суток. Добавляли рассол (25 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали продукт хлороформом (3x40 мл) и этилацетатом (40 мл). Объединенные органические фазы сушили над №ь8О₄ и удаляли растворитель. Остаток очищали пТСХ (дихлорметан:метанол = 4:1) с получением твердого вещества (44 мг, 99 мкмоль, 53%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 446 [Μ+Η]⁺; т/ζ = 444 [М-Η]^-; К₁ = 2,38 мин.

Пример 13. №{5-[4-(5-Метилпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино]-бензотиазол-2-ил}бензамид получали путем нагревания смеси №(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 5, 35 мг, 0,13 ммоль) и (2-хлорпиримидин-4-ил)-(5-метилпиразол-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 30 мг, 0,143 ммоль) в этаноле (3 мл) до 80°С в течение 9 ч. Осадок отделяли фильтрацией, промывали этанолом и сушили (32 мг, 72 мкмоль, 56%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 443 [М+Н]⁺; т/ζ = 441 [М-Н]^-; К₄ = 2,92 мин.

Пример 15. №(6-{6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси]хиназолин-4-иламино}бензоксазол-2-ил)бензамид получали путем реакции промежуточного соединения 1 (0,138 мМ) с промежуточным соединением 7 (0,138 мМ) в бутаноле (3 мл) в условиях кислотного катализа (3,0 экв., 0,105 мл, 4М НС1 в диоксане) при 110°С. Реакцию завершали через 5 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором №1НСО₃ и этилацетатом. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой до нейтральной реакции и сушили Να₂8Ο.·|. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме продукт очищали препаративной ВЭЖХ.

Пример 16. №(5-{7-Метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)бензамид получали путем нагревания смеси №(5-аминобензотиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 5, 35 мг, 0,13 ммоль), 4-хлор-7-метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси]хиназолина (промежуточное соединение 8, 46 мг, 0,13 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,09 мл, 0,39 ммоль) в н-бутаноле (3 мл) до 110°С в течение 5 ч. НС1 соль продукта выпала в осадок. Ее отделяли фильтрацией и дважды промывали СН₂С1₂. Дополнительная очистка не требовалась (65 мг, 0,11 ммоль, 93%).

ЖХ/МС-ЭРИ: т/ζ = 620 [М+Н]⁺; т/ζ = 618 [М-Н]^-; К₁ = 2,43 мин.

Пример 17. №(5-{6-Метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)бензамид получали по методике, описанной для примера 15 из промежуточного соединения 5 и промежуточного соединения 7.

Пример 18. 3-Хлор-№(6-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино} бензотиазол-2-ил)бензамид получали путем взаимодействия промежуточного соединения 12 (30 мг, 58 мкмоль) с 3-хлорбензоилхлоридом (8 мкл, 63 мкмоль) в смеси пиридина и ΌΜΕ (1:1, всего 4 мл) в присутствии триэтиламина (100 мкл, 0,71 ммоль) при 60°С. Реакцию контролировали несколько раз, при необходимости добавляли дополнительное количество хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором №1НС.'О₃ и ЭСМ. После экстракции дихлорметаном объединенные органические слои сушили №ь8О₄. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (20 мг, выход 55%).

Пример 19. 3 -Хлор-№(5-{6-метокси-7 -[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] хиназолин-4-иламино } бензотиазол-2-ил)бензамид получали, следуя методике, описанной для примера 18, начиная с промежуточного соединения 13.

Пример 20. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-(6-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)мочевину получали путем взаимодействия промежуточного соединения 12 (58 мкмоль, 30 мг) с 1-хлор-4-изоцианато-2-трифторметил-бензолом (13 мг, 58 мкмоль) 8 дихлорметане в присутствии триэтиламина (5 капель). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (5 мг, выход 15%).

Пример 21. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-(5-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)мочевину получали по методике, описанной для примера 20, начиная с промежуточного соединения 13.

- 24 013863

Пример 22. 1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(6-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси] хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)мочевину получали по методике, описанной для примера 20, начиная с промежуточного соединения 12 и 2-изоцианат-1-метокси-4-метилбензола.

Пример 23. 1-(6-{6-Метокси-7-[3-(4-метиллиперазин-1-ил)пропокси]хиназолин-4-иламино}бензотиазол-2-ил)-3-(2-метоксифенил)мочевину получали по методике, описанной для примера 20, начиная с промежуточного соединения 12 и 1-изоцианат-2-метоксибензола.

Пример 24. 1 - {6- [2-Гидроксиэтиламино)пиримидин-4-иламино]бензотиазол-2-ил}-3-(2-метокси-5метилфенил)мочевину получали путем нагревания смеси промежуточного соединения 14 (100 мг, 0,227 ммоль) и 3-аминоэтанола (1 мл) при 85°С в течение 3 ч. Продукт осаждали добавлением воды (47 мг, 45%).

Пример 25. 1-{6-[6-(3-Гидроксипропиламино)пиримидин-4-иламино]бензотиазол-2-ил}-3-(2метокси-5-метилфенил)мочевину получали путем нагревания смеси промежуточного соединения 14 (100 мг, 0,227 ммоль) и 3-аминопропанола (1 мл) при 85°С в течение 3 ч. Продукт осаждали добавлением воды (42 мг, 39%).

Аналитические данные соединений формулы (I) по настоящему изобретению

- 25 013863

- 26 013863

- 27 013863

Аналитические данные соединений формулы (1а) по настоящему изобретению

Пример	Структура соединения	КХ/МС-ЭРИ М+Н] т/г=	Κί
24	/ О ΗΝ-~Ο> 3-^ О ' н	466	2,87

Аналитические данные соединений формулы (II) по настоящему изобретению

Пример

Структура соединения

- 28 013863

Материалы и методы.

Анализ протеинкиназы.

Эффект производных бензазола тестировали на рекомбинантных протеинкиназах человека. Все протеинкиназы экспрессировали в клетках насекомых 8Р9 в виде человеческих рекомбинантных белков, слитых с С8Т, или белков с Ηίκ-меткой посредством бакуловирусной системы экспрессии. Протеинкиназы очищали аффинной хроматографией, используя либо ΟδΗ-агарозу, либо Νί-ΝΤΝ-агарозу. Чистоту и подлинность каждой проверяли путем 808-РАСЕ/окрашивания серебром и путем вестерн-блоттинга со специфическими антителами.

Для измерения киназной активности использовали проприетарный анализ протеинкиназы (ЧшОтаке® Асбуйу Аккау). Все анализы киназы проводили на 96-луночных Р1ак11Р1а1е8™ в реакционном объеме 50 мкл. Проба для всех ферментов содержала 60 мМ НЕРЕ8-№1ОН. рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 3 мМ МпС1₂, 3 мкМ №-ортованадат, 1,2 мМ ΌΤΤ, 50 мкг/мл РЕС₂₀₀₀₀ и 1 мкМ [у-³³Р]-АТР (приблизительно 5χ 10⁵ имп./мин на лунку).

Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 80 мин. Реакцию останавливали 50 мкл 2% (об./об.) Н₃РО₄, из чашек удаляли жидкость и два раза промывали их 200 мкл 0,9% (мас./об.) №С1. Включение ³³Р₁ определяли сцинтилляционным счетчиком для микропланшетов. Все анализы проводили с использованием роботизированной системы ВесктапСои1!ег/8ад1аи.

Анализ рецепторных тирозинкиназ клетки.

Эффект производных тиазола тестировали путем определения ингибирования разных рецепторных тирозинкиназ (ВТКк) в различных линиях клеток, которые экспрессировали следующие рецепторы факторов роста: ЕСР-В, РЭСР-В, Т1Е2, 1СР-1В, ЕРНВ4 и УЕСР-В2. Автофосфорилирование рецептора индуцировали специфическими лигандами для каждого рецептора. Стимулирование клеток приводило к максимальному автофосфорилированию в контрольных клетках (высокое значение в контроле) без ингибитора. Тестируемые соединения вводили к клеткам перед стимулированием. Клетки лизировали, используя стандартный лизисный буфер, сохраняющий определенные уровни фосфорилирования. ВТКфосфорилирование количественно оценивали посредством сэндвич ЕЬ18А с использованием специфичных к рецептору иммобилизованных антител и антитела к фосфотирозину.

Строили сигмоидные кривые для ингибиторов на основе относительного ингибирования по сравнению с уровнями фосфорилирования в условиях высоких значений в контроле, которые обеспечивали определение значений ИК50 для каждого тестируемого соединения.

Анализ Аигога-В киназы клетки.

Эффект производных тиазола тестировали в анализе Аигога-В клетки путем измерения эффекта тестируемых соединений на эндоредупликацию (ЕпбоВ) геномной ДНК. Эндоредупликация определяется в клетках как содержание ДНК, превышающее 4 п. Для количественной оценки содержания ДНК с использованием флуоресцентно-активируемой сортировки клеток (ЕАС8) использовали йодистый пропидий (Р1).

В данном эксперименте клетки карциномы толстой кишки НТ29 обрабатывали тестируемыми соединениями в разных концентрациях в течение 3 суток. На 5-е сутки клетки собирали и фиксировали в метаноле. На 6-е сутки клетки повторно гидратировали и инкубировали с РНКазой А и Р1. Включенный Р1 определяли ЕАС8, измеряя флуоресцентную эмиссию при 650 нм при возбуждении при 488 нм. Для каждой концентрации соединения определяли процент Епбо-В-популяции по сравнению со всей популяцией клеток. Для оценки значений ИК₅₀ ингибирования Аигога-В, проценты Епбо-В-популяций откладывали на графике по отношению к концентрациям соединения.

Анализ фосфорилирования гистона НЗ киназой Аигога-В клетки.

Эффект соединений тестировали в анализе Аигога-В клетки, измеряя фосфорилирование субстрата Аигога-В белка гистона НЗ по серину 10 (ΗίκΗ3-ρ810). Ингибирование Аигога-В приводит к снижению ΗίκΗ3-ρ810, которое определяли в специфичном иммунном анализе.

В данном эксперименте клетки карциномы толстой кишки НТ-29 высевали на 1-е сутки, а на 2-е сутки добавляли тестируемые соединения в разных концентрациях. Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 1 ч. Затем на 30 мин добавляли каликулин А. Для определения ΗίκΗ3-ρ810 посредством ПЕЬМА® (Регк1пЕ1тег), лизаты переносили на микропланшет и инкубировали с детектирующим антителом, направленным против ΗίκΗ3-ρ810, и вторичным анти-1дС-антителом, меченым европием.

Эмиссию при 615 нм измеряли при возбуждении при 340 нм и рассчитывали процент ингибирования для каждой концентрации тестируемых соединений по отношению к контролям без ингибитора. Для расчета значений ИК₅₀ средние значения процента ΗίκΗ3-ρ810 откладывали на графике по отношению к концентрации соединения.

Результаты.

Соединения приведенных ниже примеров показывают значения ИК₅₀ менее 500 нМ по меньшей мере на одной киназе, выбранной из Аигога А, Аигога В, ЕСР-В, ЕВВВ2, РОСЕВ,1СЕ1-В, УЕСР-В2, УЕСРВ3, ЕРНВ4, Т1е2 и 8ВС, или показывают полезный профиль активности путем ингибирования по меньшей мере двух киназ из по меньшей мере двух разных молекулярных механизмов развития опухоли со

- 29 013863 значениями ИК₅₀ менее 500 нМ: 1, 2, 5, 6, 9, 11, 15, 17, 18, 20, 21, 22.

Соединения по настоящему изобретению показывают значения ИК₅₀ менее 10 мкМ в анализах рецепторных тирозинкиназ клетки и/или в анализах киназы Аигога-В клетки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I), или его соль, или физиологически функциональное производное к⁴ формула (I), где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

X независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

Υ независимо представляет собой 8, О, ИК², 8О или 8О₂;

А независимо представляет собой ^СО-, ^С8-, ^8О-, ^8О₂-, ^СОИК⁸-, ^ИК⁸СО- или ^ΝΕ⁸8Ο₂-, где указывает точку присоединения к К³;

К² независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил;

К³ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

К⁴ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил;

К⁵ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил;

К⁸ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил;

К¹ независимо представляет собой одну из следующих групп:

1* К¹² /к к¹⁵ рЖгЖм К⁵ Г Е Щ-*² ]· к¹² ρ,ι^Ν^Ζ 1 * ₁₄д ХХ*¹²В¹⁴ N \ К¹³ .

где * указывает точку присоединения;

Ζ представляет собой ИК⁸;

К¹² независимо представляет собой Н, алкил;

К¹³ независимо представляет собой Н, алкил или ^К¹⁶;

К¹⁴ независимо представляет собой Н, алкил или

К¹⁵ независимо представляет собой Н, алкил;

X² независимо представляет собой прямую связь, -О-, -СН₂-, -8-;

К¹⁶ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил или одну из следующих групп:

м

где * указывает точку присоединения;

Б представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из алкилена;

К¹⁹ независимо представляет собой Н, алкил;

при условии, что исключены следующие соединения:

И-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]-2-фенилацетамид,

И-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]-2-фенилацетамид,

И-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]-3-фенилпропионамид,

И-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2-ил]-2-(3трифторметилфенил)ацетамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-И-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2ил]ацетамид,

- 30 013863

2-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-№[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фторбензотиазол-2ил] ацетамид;

где алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К';

где К' независимо представляет собой -СО₂К, ΑΝ, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, 8Н, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси;

где К независимо представляет собой Н, алкил;

где циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода;

где группа алкокси означает О-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше; группа алкокси предпочтительно представляет собой группу метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси или пентокси;

где группа алкилтио означает 8-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где группа галогеноалкилокси означает группу алкокси, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где группа алкиламино означает группу ΗΝ-алкил или Ν-диалкил, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где галогеновая группа представляет собой хлор, бром, фтор или йод;

где арильная группа означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

где гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8.

2. Соединение по п.1, или его соль, или физиологически функциональное производное, где К¹ представляет собой (* указывает точку присоединения)
3. Соединение по п.1, или его соль, или физиологически функциональное производное, где X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; А представляет собой -СО-; К⁵ представляет собой Н.
4. Соединение по п.1, или его соль, или физиологически функциональное производное, где X независимо представляет собой 8 или О; Υ представляет собой ΝΗ; К⁵ представляет собой Н; А представляет собой <\НСО-, где < указывает точку присоединения к К³.
5. Соединение по любому из пп.1-4, или его соль, или физиологически функциональное производное, где заместитель -Υ-К¹ присоединен в положении 6 бензазола.
6. Соединение по п.5, или его соль, или физиологически функциональное производное, где К¹² и К¹⁵представляют собой Н, а К¹³ и К¹⁴ независимо представляют собой -О-алкил, который может быть замещенным.
7. Соединение общей формулы (1а), или его соль, или физиологически функциональное производное

К⁴ формула (1а), где заместитель -¥^а-К^1а присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

Х^а независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

Υ^α независимо представляет собой 8, ΝΗ², 8О или 8О₂;

А^а независимо представляет собой <СО-, <С8, <8О-, <8О₂-, ^СОМК⁸-, оАСО- или <NК⁸8О2-, где < указывает точку присоединения к К³;

К^1а представляет собой

- 31 013863 где * указывает точку присоединения;

К¹¹ представляет собой Н;

К^13а независимо представляет собой Н или -№^8аК^9а;

К² независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К³ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

К⁴ независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К⁵ независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К⁸ независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К^8а независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К^9а независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К¹² независимо представляет собой Н или алкил;

где алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К';

где К' независимо представляет собой -СО₂К, -С^ алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, 8Н, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси;

где К независимо представляет собой Н, алкил;

где циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода;

где группа алкокси означает О-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше; группа алкокси предпочтительно представляет собой группу метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси или пентокси;

где группа алкилтио означает 8-алкильную группу, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где группа галогеноалкилокси означает группу алкокси, которая замещена одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где группа алкиламино означает группу НХалкил или Ν-диалкил, причем алкильная группа является такой, как определено выше;

где галогеновая группа представляет собой хлор, бром, фтор или йод;

где арильная группа означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К', где К' является таким, как определено выше;

где гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8.
8. Соединение общей формулы (II), или его соль, или физиологически функциональное производное где заместитель -Υ^Β присоединен в положении 5 или 6 бензазола;

Х^ь независимо представляет собой 8, О, 8О или 8О₂;

Υ^Β независимо представляет собой 8, ΝΗ², 8О или 8О₂;

А^ь независимо представляет собой <СО-, <С8-, <8О-, <8О2-, <СОNК⁸-, <№⁸СО- или <NК⁸8О2-, где < указывает точку присоединения к К³;

К^4ь независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К² независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К³ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

К⁵ независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

К⁸ независимо представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

- 32 013863 где * указывает точку присоединения;

К¹² независимо представляет собой Н или метилпиперазинил;

где алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу;

где циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода;

где арильная группа означает фенильную группу;

где гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N. 8.
9. Применение соединения по любому из пп.1-8, или его соли, или физиологически функционального производного в качестве лекарственного средства.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8, или его соли, или физиологически функционального производного в терапии.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8, или его соль, или физиологически функциональное производное.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая адъювант и/или краситель, корригент, буфер, искусственный или природный подсластитель, стабилизирующий агент, загуститель, суспендирующий, диспергирующий, эмульгирующий, солюбилизирующий или гелеобразующий агент или консервант.
13. Применение соединения по любому из пп.1-8, или его соли, или физиологически функционального производного для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, которые излечиваются или облегчаются ингибированием одной или нескольких киназ.
14. Применение соединения по любому из пп.1-8, или его соли, или физиологически функционального производного для изготовления лекарственного средства для лечения, облегчения и/или предупреждения рака.
15. Применение композиции по п.11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, которые излечиваются или облегчаются ингибированием одной или нескольких киназ.
16. Применение композиции по п.11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения, облегчения и/или предупреждения рака.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2