EA013570B1 - Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- EA013570B1 EA013570B1 EA200900215A EA200900215A EA013570B1 EA 013570 B1 EA013570 B1 EA 013570B1 EA 200900215 A EA200900215 A EA 200900215A EA 200900215 A EA200900215 A EA 200900215A EA 013570 B1 EA013570 B1 EA 013570B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tuberculosis
- lipid nanoparticles
- solid lipid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины и фармацевтики, более конкретно, к средствам для лечения туберкулеза, более конкретно, к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза на основе диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе твердых липидных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество противотуберкулезного лекарственного средства (антибиотика, выбранного из рифабутина или рифампицина), сорбированного в липидной матрице, причем в качестве липидной матрицы такие наночастицы содержат комбинацию одного или нескольких сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот, холестерина или его фармацевтически приемлемого производного и фосфолипида. Также изобретение относится к способу лечения туберкулеза, включающему введение указанной фармацевтической композиции на основе твердых липидных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество противотуберкулезного антибиотика, выбранного из рифабутина или рифампицина, по определенной терапевтической схеме (с удлиненными интервалами между введениями и в меньших дозах). Фармацевтическая композиция, в сравнении с прототипом, обеспечивает более высокую «загрузку» наночастиц лекарственным средством, в сравнении с прототипом и более высокой противотуберкулезной активностью.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, фармации и нанотехнологии, конкретно, к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза на основе твердых липидных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество противотуберкулезного лекарственного средства, выбранного из рифабутина или рифампицина, сорбированного в липидной матрице, к способу получения такой композиции и к способу лечения туберкулеза, включающему введение такой фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту.
Предпосылки изобретения (уровень техники)
В связи с распространением туберкулеза в мире, вызванным появлением лекарственнорезистентных штаммов и распространением заболеваний иммунной системы, в том числе СПИДа, необходимо создание новых противотуберкулезных лекарственных средств. По оценкам ВОЗ в период до 2020 г. количество вновь инфицированных туберкулезом достигнет 1 млрд 200 млн человек заболеют, и 35 млн умрут от туберкулеза, если не будут найдены новые, более эффективные средства лечения.
В связи со сказанным наряду с исследованием новых антимикобактериальных средств, особенно новых антибиотиков, одним из наиболее перспективных направлений является создание новых лекарственных форм известных антибиотиков, позволяющих направленно создать высокую концентрацию активного начала в пораженных органах, не оказывая при этом существенных системных побочных эффектов на весь организм в целом.
Одним из наиболее перспективных решений данной задачи является создание наносомальных форм наиболее популярных в лечении микобактериальной инфекции антибиотиков (рифампицина и рифабутина), на основе липидно-полимерной композиции, представляющей собой композицию биоразлагаемого полимера и липида.
Рифабутин (1\'4-дидегидро-1-дезокси-1,4-дигидро-5\'-(2-метилпропил)-1-оксорифамицин XIV) - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное ЛС I ряда; является высоколипофильным соединением. Красно-фиолетовый порошок. Растворим в хлороформе и метиловом спирте, плохо растворим в этиловом спирте, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 847,02.
Рифабутин эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. Высокоактивен в отношении МусоЬас1етшт крр. (МусоЬас1етшт 1иЬсгси1оз13. МусоЬас1етшт аущт, в т.ч. расположенных внутриклеточно) и др. атипичных микобактерий. От 1/3 до 1/2 штаммов МусоЬас1етшт 1иЬегси1ок1к, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину, что указывает на неполную перекрестную резистентность между этими антибиотиками. Активен также в отношении многих грамположительных микроорганизмов.
Рифабутин показан при хроническом полирезистентном туберкулезе легких, вызванном рифампицин-резистентными штаммами МусоЬас1етшт 1иЬегси1оз13 (в составе комбинированной терапии), инфекциях, вызванных МусоЬас1епит 1иЬегси1ок1к, МусоЬас1етшт аущт, МусоЬас1егшт хепор1 и др. атипичными бактериями.
Помимо применения рифабутина в лечении микобактериальных инфекций, в последнее десятилетие была также показана эффективность рифабутина при эрадикации бактерий рода Не11соЬас1ет, особенно Не11соЬас1ет ру1оп (для штаммов данного микроорганизма, резистентных к более традиционным антибиотикам, таким как кларитромицин). Согласно известным на сегодняшний день сведениям, Не11соЬас1ет ру1оп играет важнейшую роль в возникновении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, колит, проктит и пр. По оценкам ВОЗ, носителями Не11соЬас1ет ру1оп явлется примерно 50% населения Земли.
Об эффективности применения рифабутина для эрадикации Не11соЬас1ет ру1оп см., например: Vаη бет Роойеп Ό., Ка1е1апк РН. Тйе еГГесбуепекк оГ пГаЬнбп 1пр1е Шетару Гог рабеШк ийй б1Гйси11-1о-егаб1са1е Не11соЬас1ет ру1оп ίη с11шса1 ртасбсе. - Айтеп! Рйаттасо1 Тйет. 2007 Эес; 26(11-12):1537-42. ЕриЬ 2007 Бер 28; ТотассЫо Б., Саробюака Б., Бота.)а ΌΒ, СеШш Ь., Магао Ь. КтГаЬибп Ьакеб 1пр1е 1йетару Гог егабюабоп оГ Н. ру1оп рйтату апб кесопбагу гекМаШ 1о Йшбахо1е апб с1ап1йготусш. - Ωίβ Ь1уег Όίδ, 2005 1ап; 37(1):33-8; Рет Е., Еек1а V., С1етеп1е В., ^11аш МВ, Оийабато М., Сагико Ν., Вегдой МЬ, АпбтшШ А. Капбопи/еб к!ибу оГ 1ио гексие 1йетар1ек Гог НейсоЬас1ет ру1оп-1пГес1еб райеп!к айет Гайиге оГ к!апбагб 1пр1е 1йетар1ек. - Ат 1 Оак1гоеп1его1. 2001 1ап; 96(1):58-62.
Рифмапицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное ЛС I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на МусоЬас1етшт 1иЬегси1ок1к, Вгисе11а крр., СЪ1атуб1а 1гасйотайк, Ьедюпе11а рпеиторййа, Вюкейыа 1урЫ, МусоЬас1егшт 1ергае; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Б1арйу1ососсик крр. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Б1тер1ососсик крр., С1ок1пбшт кр., ВасШик ап1йтаак; грамотрицательных кокков: менингококков, гонококков.
На грамположительные бактерии рифампицин действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую
- 1 013570
РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.
Рифампицин показан при любых формах туберкулеза (в составе комбинированной терапии). При лепре используется в комбинации с дапсоном (мультибациллярные типы заболевания). Другие показания: инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случаях резистентности к др. антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры); бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином); менингококковый менингит (профилактика у лиц, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей №188епа ιηοηίη^ίΐίάίδ).
Так же, как и рифабутин, рифампицин эффективен в отношении НсйеоЬаеЮг ру1оп (в частности, в отношении штаммов данного микроорганизма, резистентных к кларитромицину) (см., например: Айи) а V, Вйайа V, Байадир!а 8, Ραίζαάα А, 8йагта М.Р. ЕГПсасу аиб !о1егаЫ1йу оГ пГатркт-Ьакеб гексие 1йетару Гог Не11соЬае1ег ру1оп егаб1еайои Габиге ш рербе и1сег б18еа8е. - Б1§ Б18 8εί. 2005 Арг; 50(4):630-3), однако по степени активности в отношении данного микроорганизма рифампицин существенно уступает рифабутину (см.: Ко881 К., 1аЬез Б., Бейа Вгииа С. 1и уйто асбуйу ίη гтГаЬиби, ро1еийа1 аийЬюбс ίη 1йе !йегару оГ Не11соЬас1ег ру1оп. б!й йЦегп Согщ й1Гес1 Б18. Ргадие 1994; АЬз1г 48); исходная резистентность штаммов М. !иЬегси1о818 и Н. ру1оп к рифабутину также встречается значительно реже, чем к рифампицину.
Тем не менее, применение рифабутина и рифампицина в клинике ранее было ограничено в связи с их низкой биодоступностью.
Данная проблема может быть преодолена с использованием новых систем доставки лекарств, в частности твердых липидных наночастиц.
В опубликованной заявке на патент США № 2007237826 (КоШрага Ко1е8^ата Као), дата публикации 11.10.2007, раскрыта система доставки лекарств (белков или пептидов), выполненная на основе полимеризованных твердых липидных наночастиц, содержащих твердые липиды и длинноцепочечные жирные кислоты, биологически активное вещество (белок или пептид), адъювант, лектин, не менее чем один полимер и фармацевтически приемлемый носитель. Данная система предложена автором лишь для доставки белков или пептидов и не рассматривается в качестве средства для лечения туберкулеза.
В заявке на патент США № 20060008531 (Гетто Согрогайоц), опубликованной 12.01.2006, раскрыт способ получения суспензии/дисперсии твердых липидных наночастиц в жидкой фазе, включающий в себя: растворение липида и лекарственного вещества в подходящем органическом растворителе, с получением раствора; эмульгирование раствора в жидкой среде, с получением эмульсии, состоящей из прерывистой фазы, содержащей органический растворитель, лекарственное средство и липид, и непрерывной жидкой фазы; приведение эмульсии в контакт с жидкостью, находящейся в суперкритическом состоянии, с целью экстрагировать органический растворитель из образовавшейся мицеллы; осаждение мицелл в виде осадка в жидкой среде с получением суспензии/дисперсии твердых липидных наночастиц, содержащих лекарственное средство, в жидкой среде. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что подобный способ получения твердых липидных наночастиц (в виде суспензии/дисперсии) сопряжен с риском неполного удаления органического растворителя, что ограничивает возможности создания препаратов данным способом для клинического применения.
В публикации международной заявки РСТ \УО 00/06120 (Когеа Й181йи1е оГ 8с1сисс апб Тссйио1о§у), дата публикации 10.02.2000, раскрыта эмульсия типа «масло-в-воде» и твердые липидные наночастицы, используемые, в соответствии с данным документом, в качестве систем доставки лекарств и систем трансфекции ДНК. В соответствии с \¥О 00/06120, и эмульсия, и полученные на ее основе твердые липидные наночастицы включают в себя 2-30% нетриглицеридного масла (предпочтительно сквалана или сквалена), 0,01-20% одного или более эмульгаторов (предпочтительно фосфолипида или неионного сурфактанта), включая катионные ПАВ, и воду (до 100%); в предпочтительном воплощении эмульсия и полученные на ее основе наночастицы могут содержать дополнительно 0,01-10% гидрофильного полимера (предпочтительно полиоксиэтилена, полиэтилоксазолина и полиэтиленгликоля).
В частности, примеры 23-25 и фиг. 14 в описании к \УО 00/06120 относятся к получению твердых липидных наночастиц с рифампицином. Тем не менее, данных, относящихся к биологической активности такой лекарственной формы рифампицина, в \УО 00/06120 не представлено, в связи с чем требуется разработка новых наносомальных составов противотуберкулезных антибиотиков (в первую очередь, рифабутина или рифампицина), выполненных на основе твердых липидных наночастиц.
Ближайшим аналогом (прототипом) заявляемого изобретения, по нашему мнению, являются описанные в публикации Раибеу К. е1 а1. Ога1 зойб Пр1б иаиοра^ι^с1е-Ьа8еб аиΐйиЬе^си1а^ сйетоИетару - ТиЬегси1о818 (ЕбшЬ). 2005 8ер-№у; 85(5-6):415-20. ЕриЬ 2005 Ос1 26 твердые липидные наночастицы для лечения туберкулеза, содержащие одновременно несколько антибиотиков, традиционно применяемых в качестве противотуберкулезных препаратов первого ряда, - рифампицин, изониазид и пиразинамид.
В соответствии с Раибеу К. е1 а1., 2005, твердые липидные наночастицы, содержащие одновременно рифампицин, изониазид и пиразинамид, получали следующим образом: 10 мг каждого ЛС (рифампицина, изониазида и пиразинамида) и 30 мг стеариновой кислоты помещали в смесь, состоящую из 12 мл
- 2 013570 ацетона и 12 мл этанола, затем нагревали до температуры 60-70°С на водяной бане. Соотношение липид: ЛС поддерживали на уровне 1:1. Полученный раствор вливали в 1% (мас./об.) водный раствор поливинилового спирта при температуре 4-8°С и при механическом перемешивании. Твердые липидные наночастицы образовывались при центрифугировании при 35000 д в течение 30 мин при температуре 48°С. Образовавшиеся гранулы трижды промывали дистиллированной водой и подвергали вакуумному высушиванию.
Недостаток предложенного Рапбеу Я. с1 а1., 2005 решения заключается в том, что загрузка таких твердых липидных наночастиц лекарственным средством составила всего лишь 41 ±4% для пиразинамида, 45±4% для изониазида и 51±5% для рифампицина. Далее, согласно Рапбеу Я. е1 а1., 2005, содержание остаточного поливинилового спирта в полученных данными авторами твердых липидных наночастицах находилось на довольно высоком уровне - 10,5-12,5% об./об., что является крайне нежелательным в свете потенциального использования таких твердых липидных наночастиц в клинической практике фтизиатров.
Кроме того, еще раньше в литературе было показано, что изониазид, при совместном использовании с рифампицином, образует с ним в организме неактивное комплексное соединение.
Задачи настоящего изобретения
Таким образом, необходима дальнейшая разработка фармацевтических композиций для лечения туберкулеза, выполненных на основе твердых липидных наночастиц и содержащих в качестве активного начала противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из противотуберкулезных ЛС первой линии - рифабутина или рифампицина.
Сущность изобретения
В рамках настоящего изобретения, коллективом авторов ООО Научно-Производственный Комплекс Наносистема было установлено, что для получения твердых липидных наночастиц, содержащих в терапевтически эффективном количестве противотуберкулезное лекарственное средство, выбранное из рифабутина или рифампицина, может быть успешно использована методика получения твердых липидных наночастиц, ранее описанная СауаШ Я. е1 а1., 1999 для получения наночастиц, содержащих в качестве терапевтически активного начала дигидрокортизон или прогестерон (см.: ЯоЬейа СауаШ, Е1епа Р1ега, Ойо СарШо, Мала Яока Сакко. 8ойб Ιίρίά папоратйс1ек ак сагпегк οί буйубтосогйкопе апб ртодек1егопе сотр1ехек \\й11в-сус1обех1ппк. - 1п1. 1оитп. Οί Рйатшасеибск. 182 (1999), 59-69).
При этом в рамках настоящего изобретения неожиданно было показано, что использование описанной СауаШ Я. е1 а1., 1999 методики для получения фармацевтических композиций для лечения туберкулеза, включающих твердые липидные наночастицы, содержащие рифабутин или рифампицин в качестве терапевтически активного начала, позволяет преодолеть перечисленные выше недостатки, присущие твердым липидным наночастицам в соответствии с прототипом (Рапбеу Я. е1 а1., 2005), и не только получить лекарственную форму на основе твердых липидных наночастиц, отличающуюся более высокой «загрузкой» наночастиц лекарственным веществом, но и повысить направленную доставку терапевтически активного начала к органам-мишеням (легкие, селезенка) и биодоступность антибиотика (рифабутина или рифампицина).
Также неожиданно было показано, что фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обеспечивает, в сравнении с субстанцией соответствующего антибиотика, значительно более выраженный антимикобактериальный эффект (за счет создания очагов концентрации ЛС в органах-мишенях), что позволяет использовать облегченную схему лечения (с более низкими дозами ЛС, с меньшей кратностью введения и с увеличенными интервалами).
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением заявляются 2 объекта:
1) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных НейсоЬас1ет ру1ог1, выполненная на основе диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе твердых липидных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество противотуберкулезного лекарственного средства, выбранного из рифабутина или рифампицина, сорбированного в липидной матрице, отличающаяся тем, что в качестве липидной матрицы содержит комбинацию одного или нескольких сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот, холестерина или его фармацевтически приемлемого производного и фосфолипида; и
2) Способ лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных Не1юоЬас1ег ру1оп, отличающийся тем, что осуществляют пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению три раза в неделю, на протяжении 4 недель.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные эфиры длинноцепочечных жирных кислот могут быть выбраны из сложного эфира пальмитиновой кислоты и сложного эфира моностеариновой кислоты, более предпочтительно из цетилпальмитатата и глицерилмоностеарата; предпочтительное фармацевтически приемлемое производное холестерина представляет собой холестерол-сульфат калия; предпочтительный фосфолипид представляет собой лецитин.
Фармацевтическая композиция на основе твердых липидных наночастиц, в соответствии с настоя
- 3 013570 щим изобретением, в предпочтительном воплощении содержит также сурфактант и косурфактант. В более предпочтительном воплощении, сурфактант представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло, наиболее предпочтительно - СгешорЪог ЕЬ, а косурфактант представляет собой изопропиловый спирт.
Фармацевтическая композиция на основе твердых липидных наночастиц, в соответствии с настоящим изобретением, может дополнительно содержать криопротектор, выбранный из 5-10% маннит(ол)а, глюкозы или трегалозы.
В наиболее предпочтительном варианте (но не ограничивая объем притязаний данными количественными значениями), композиция в соответствии с изобретением выполнена в форме для ингаляционного или перорального введения и имеет следующий предпочтительный количественный состав, мас.%:
цетил пальмитат - 20-25% глицерил моностеарат - 5-10% антибиотик, выбранный из рифабутина или рифампицина - 20-25% лецитин - 10-13% холестерол сульфат калия - 7-10%
СгешорЪог ЕГ - 20-22% изопропиловый спирт - 3-5%.
Ниже приводятся примеры, относящиеся к получению твердых липидных наночастиц рифабутина и рифампицина и композиций на их основе, в соответствии с изобретением, и к подтверждению их неожиданно высокой антитуберкулезной активности, не ограничивают объем притязаний, а приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1. Получение твердых липидных наночастиц с рифабутином (ТЛ-33) и с рифампицином (ТЛ-34)
Для получения твердых липидных наночастиц, содержащих в качестве терапевтически активного начала рифабутин или рифампицин, использовали метод диспергирования горячей микроэмульсии в холодной воде, впервые описанный в вышеуказанной публикации СауаШ К е1 а1., 1999 для наночастиц с дигидрокортизоном или прогестероном. Раствор сурфактанта (СгешорЪог ЕЬ) и косурфактанта (изопропиловый спирт) в 2 мл горячей водной фазы (интенсивное перемешивание, Уог1ах, 70°С) смешивали с прозрачным расплавом липидов с введенным в него ЛВ (70°С) при механическом перемешивании. Полученную горячую микроэмульсию вводили в 30 мл холодной (4°С) воды при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную суспензию твердых липидных наночастиц фильтровали через стеклянный фильтр №1, добавляли криопротектор (маннит(ол) 10% в/о, или глюкозу 5-10%, или трегалозу 5-10%), замораживали во флаконах (1 мл/фл) и лиофильно высушивали (Сйп81А1рЪа2-4, Магйп Сйп81 ОшЬН, Оегшапу) в течение 36 ч. Состав липидной и горячей водной фаз представлен в табл. 1.
Таблица 1. Состав компонентов микроэмульсии для получения твердых липидных наночастиц с рифабутином и рифампицином
№ | Комп, липидной фазы | Комп.горячей водной фазы | Вкл ючен ие, % | Соде ржан ие, мг/м л | Крио проте ктор, | Размеры, нм | Ресусп. |
33 | Цетил пальмитат (0,27 г), Глицерил моностеарат (0,07 г), Рифабутин| (300,6 мг) | Лецитин (0,144 г), Холестеролсульфат калия (0,10 г), СгеторЬог ЕЬ (0,238 г), Изопропиловый спирт (0,051 г) | 94.8 | 4.24 | Манн ИТ | 458±110 | + |
34 | Цетил пальмитат (0,27 г), Глицерил моностеарат (0,073 г), Рифампицин| (307 мг) | Лецитин (0,145 г), Холестеролсульфат калия (0.10 г), Сгеторйог ЕЬ (0,248 г), Изопропиловый спирт (0,041 г) | 79 | 4.14 | Манн ИТ | 29Η73 | + |
- 4 013570
Пример 2. Исследование эффективности наносомальных лекарственных форм рифабутина по изобретению (состав ТЛ-33) на модели экспериментального туберкулеза (мышиная модель)
Для изучения эффективности различных лекарственных наноформ рифабутина на модели острой туберкулезной инфекции мышей использовали ускоренный или быстрый метод скрининга. Метод является альтернативным способом проверки новых противотуберкулезных агентов. Длительность терапии составляет 3 дня, в противоположность классической модели для тестирования противотуберкулезных препаратов, где длительность терапии составляет 4 недели. Быстрый метод является, по сути, адаптацией метода тестирования новых антибиотиков, впервые использованного на модели Не11соЬас1ег ру1оп. Для оценки адекватности быстрого метода предварительно было проведено несколько исследований противотуберкулезных препаратов по классической 4-недельной схеме с последующим сравнением с 2дневным режимом терапии теми же антибиотиками. Метод быстрого тестирования был разработан с целью ускорить процесс скрининга новых противотуберкулезных агентов на мышиных моделях.
Материалы и методы исследования
Экспериментальные животные: линейные мыши Ба1Ь/с, самки, возраст 7-8 недель, вес 20-22 г. В каждой экспериментальной группе 10 животных.
Образцы органов для высева: Легкие (Л) и селезенка (С) мышей.
Заражение: в/в введение в боковую хвостовую вену, дозой 5х106 КОЕ МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 Η37Κν. Штаммы МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 Η37Κν берутся из стокового набора, который хранится при -70°С.
Рифабутин (контроль по антибиотику) и твердые липидные наночастицы, содержащие рифабутин, готовили не более чем за час до начала терапии ежедневно, в соответствии с паспортными рекомендациями. Субстанция рифабутина (контроль по антибиотику) также вводилась перорально.
Лечение антибиотиками:
Трехкратное ежедневное пероральное введение, в дозе 1 мг/мышь соответственно по активному компоненту.
На следующий день после окончания лечения осуществлялись эвтаназия животных и высев органов для подсчета числа КОЕ в гомогенатах легких и селезенки. Разведения гомогенатов органов высевались на Мидлбрук 7Н11 агар. Для высева были использованы -1 и -2 разведения в группах с антибиотиками и контрольных легких и -2 и -3 для селезенок контрольной группы мышей. Подсчет КОЕ проводился через 21 день после посева.
Пероральное введение рифабутина.
Использовалась доза рифабутина 1 мг/мышь при пероральном введении.
Результаты (десятичные логарифмы числа КОЕ в каждой из групп, в легких и в селезенке) представлены на фиг. 1, а значения десятичных логарифмов (Ь§) для каждого значения КОЕ в табл. 2.
Таким образом, состав ТЛ-33 (на основе твердых липидных наночастиц, содержащих рифабутин, в соответствии с настоящим изобретением) обладал наиболее выраженной антимикобактериальной активностью.
Пример 3. Исследование эффективности наносомальных лекарственных форм рифампицина по изобретению (состав ТЛ-34) на модели экспериментального туберкулеза (мышиная модель).
Материалы и методы исследования - аналогично примеру 2.
Контроль, рифампицин (субстанцию) и твердые липидные наночастицы, содержащие рифампицин, готовили не более чем за час до начала терапии ежедневно, в соответствии с паспортными рекомендациями. Субстанция рифампицина (контроль по антибиотику) также вводилась перорально.
Таблица 2. числа КОЕ в легких и селезенке животных при введении различных лекарственных форм рифабутина
Контроль | Рифабутин субст. | Рифабутин (ТЛ-33) | |
Легкие | 4,1 | 3,02 | 2,48 |
Селезенка | 5,10 | 4,31 | 3,83 |
- 5 013570
Таблица 3. Бд числа КОЕ в легких и селезенке животных при введении различных лекарственных форм рифампицина
Контроль | Рифампицин субст. | Рифампицин 8ΕΝ (ТЛ-34) | |
Легкие | 4,43 | 4,16 | 3,95 |
Селезенка | 6,14 | 5,28 | 4,95 |
Результаты представлены в табл. 3 и на фиг. 2.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных ИеНсоЬасЬег ру1ог1, выполненная на основе диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе твердых липидных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество противотуберкулезного лекарственного средства, выбранного из рифабутина или рифампицина, сорбированного в липидной матрице, отличающаяся тем, что в качестве липидной матрицы содержит комбинацию одного или нескольких сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот, холестерина или его фармацевтически приемлемого производного и фосфолипида.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот выбраны из сложного эфира пальмитиновой кислоты и сложного эфира моностеариновой кислоты.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что сложный эфир пальмитиновой кислоты представляет собой цетил пальмитат.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что сложный эфир моностеариновой кислоты представляет собой глицерил моностеарат.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное холестерина представляет собой холестерол сульфат калия.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой лецитин.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит сурфактант и косурфактант.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что сурфактант представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что полиоксиэтилированное касторовое масло представляет собой Сгешорйог ЕЬ.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что косурфактант представляет собой изопропиловый спирт.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит криопротектор.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что криопротектор выбран из маннит(ол)а, глюкозы и трегалозы.
- 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что имеет следующий состав, мас.%: цетил пальмитат - 20-25%, глицерил моностеарат - 5-10%, антибиотик, выбранный из рифабутина или рифампицина - 20-25%, лецитин - 10-13%, холестерол сульфат калия - 7-10%, Сгешорйог ЕБ - 20-22%, изопропиловый спирт - 3-5%.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме, пригодной для перорального или ингаляционного введения.
- 15. Способ лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных НейсоЬас1ег ру1оп, отличающийся тем, что осуществляют пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 три раза в неделю, на протяжении 4 недель.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA200900215A EA013570B1 (ru) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA200900215A EA013570B1 (ru) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900215A1 EA200900215A1 (ru) | 2010-04-30 |
EA013570B1 true EA013570B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=42307739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900215A EA013570B1 (ru) | 2009-02-24 | 2009-02-24 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA013570B1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA021117B1 (ru) * | 2010-12-27 | 2015-04-30 | Ооо "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006120A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Korea Institute Of Science And Technology | Lipid emulsion and solid lipid nanoparticle as a gene or drug carrier |
CN1319395A (zh) * | 2001-02-27 | 2001-10-31 | 郑州铁路局武汉结核病防治院 | 利福喷丁或利福平脂质体灌注液、注射液及制备方法 |
RU2223764C1 (ru) * | 2002-07-16 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Способ получения липосомальной формы рифампицина |
-
2009
- 2009-02-24 EA EA200900215A patent/EA013570B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006120A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Korea Institute Of Science And Technology | Lipid emulsion and solid lipid nanoparticle as a gene or drug carrier |
CN1319395A (zh) * | 2001-02-27 | 2001-10-31 | 郑州铁路局武汉结核病防治院 | 利福喷丁或利福平脂质体灌注液、注射液及制备方法 |
RU2223764C1 (ru) * | 2002-07-16 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Способ получения липосомальной формы рифампицина |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Cavalli R. et al. Solid lipid nanoparticles as carriers of hydrocortisone and progesterone complexes with beta-cyclodextrins. Int J Phann. 1999 May 10; 182(l):59-69, referat, [on-layn] [Naydeno iz Internet 14.12.2009] Naydeno iz bazy dannykh Entrez PubMed, PMID: 10332075 * |
Pandey R. et al. Oral solid lipid nanoparticle-based antitubercular chemotherapy. Tuberculosis (Edinb). 2005 Sep-Nov; 85(5-6):415-20. Epub 2005, Oct. 26, referat, [on-layn] [Naydeno v Internet 14.12.2009] Naydeno iz bazy dannykh Entrez PubMed, PMID: 16256437 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200900215A1 (ru) | 2010-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Ultrasound-mediated destruction of paclitaxel and oxygen loaded lipid microbubbles for combination therapy in ovarian cancer xenografts | |
Zarif et al. | Cochleates: new lipid-based drug delivery system | |
US20210267896A1 (en) | Formulations for treating bladder cancer | |
CN102343094A (zh) | 组合物和传递药剂的方法 | |
CN103608323B (zh) | 治疗中枢神经***肿瘤的方法 | |
CN106620649A (zh) | 使用单剂量奥利万星的治疗方法 | |
US20160074480A1 (en) | Innovative methods of treatmenting tuberculosis | |
Praba et al. | Bactericidal effect of silver nanoparticles against Mycobacterium tuberculosis | |
Hagras et al. | The powerful synergistic effect of spiramycin/propolis loaded chitosan/alginate nanoparticles on acute murine toxoplasmosis | |
CN103357016A (zh) | 治疗耐药性结核病的药物组合物 | |
Piñero et al. | New administration model of trans-chalcone biodegradable polymers for the treatment of experimental leishmaniasis | |
JP2022508807A (ja) | 腫瘍内注射製剤 | |
Kia et al. | Innovative therapeutic approaches based on nanotechnology for the treatment and management of tuberculosis | |
CZ2004232A3 (cs) | Jednorázová dávka azithromycinu | |
Labib El Gendy et al. | Effect of nanoparticles on the therapeutic efficacy of praziquantel against Schistosoma mansoni infection in murine models | |
WO2010031883A1 (es) | Agente inmunoterapéutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis | |
ES2325835T3 (es) | Agente inmunoterapeutico util para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociacion con otros farmacos. | |
EA013570B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, на основе твердых липидных наночастиц и способ лечения туберкулеза | |
KR20170103140A (ko) | 아커만시아 뮤시니필라균 유래 나노소포 및 이의 용도 | |
EA013569B1 (ru) | Фармацевтическая композиция рифабутина для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, способ ее получения и способ лечения | |
US20230405063A1 (en) | Use of probiotic component and pharmaceutical composition containing probiotic component | |
Rathi et al. | Treatment of tuberculosis in nano era: recent avenues | |
Raza et al. | Enhanced anti-malarial efficacy of mefloquine delivered via cationic liposome in a murine model of experimental cerebral malaria | |
US20230233473A1 (en) | Synergistic anti-viral pharmaceutical composition containing targeting nanoparticles | |
US20240082294A1 (en) | Cancer treatment regimen using anti-parasitic compounds and gut microbiome modulating agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |