EA013209B1 - Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака - Google Patents

Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA013209B1
EA013209B1 EA200601879A EA200601879A EA013209B1 EA 013209 B1 EA013209 B1 EA 013209B1 EA 200601879 A EA200601879 A EA 200601879A EA 200601879 A EA200601879 A EA 200601879A EA 013209 B1 EA013209 B1 EA 013209B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bis
hydroxyphenyl
alkyl
optionally substituted
amino
Prior art date
Application number
EA200601879A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601879A1 (ru
Inventor
Якоб Фелдинг
Ханс Христиан Педерсен
Кристиан Крог-Енсен
Мортен Престегор
Стивен Питер Батчер
Вигго Линде
Томас Стивен Коултер
Кристиан Монталбетти
Мохаммед Уддин
Серж Ренье
Original Assignee
Топотаргет А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Топотаргет А/С filed Critical Топотаргет А/С
Publication of EA200601879A1 publication Critical patent/EA200601879A1/ru
Publication of EA013209B1 publication Critical patent/EA013209B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она и применению таких производных для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих. Утверждается, что лечение видов рака, в которых ингибирование синтеза белков и/или ингибирование mTOR пути активации является эффективным методом для уменьшения роста клеток. Примерами таких видов рака являются рак молочной железы, рак почек, множественная миелома, лейкемия, глиальная бластома, рабдомиосаркома простаты, саркома мягких тканей, колоректальная саркома, рак желудка, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак шейки матки, меланома, лимфома и рак поджелудочной железы. Конкретный подкласс соединений представлен формулой (II), где по меньшей мере один из Xи Xобозначает гетероатомный заместитель, например 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2она и применению таких производных для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих.
В патенте США № 1624675 описаны О-О-диацильные производные дифенолизатина и указано, что данные соединения обладают слабительными свойствами.
Хотя ингибирование синтеза белков ингибирует пролиферацию клеток, сильно пролиферирующие раковые клетки могут быть более чувствительны, чем нормальные клетки, к ингибированию синтеза белков, так как многие онкогены и регуляторные белки роста, необходимые для эффективной пролиферации клеток, неэффективно кодируются мРНК и зависят от эукариотных инициирующих факторов трансляции [Ак!ак е! а1., 1998, Ргос. №111. Асай. δα. 95, 8280 и ссылки, приведенные в данной работе].
Синтез белков регулируется в ответ на стресс клеток, который может быть вызван проблемами окружающей среды или физиологическими проблемами (такими как гипоксия, дефицит аминокислот или питательных веществ, внутриклеточной кальциевой нагрузкой и ингибированием гликозилирования белков. Например, стрессоры клеток, такие как клотримазол, 3,3-дифенилоксиндол, тапсигаргин, туникамицин и арсенит [Ак!ак е! а1., 1998, Ргос. №а!1. Асай. δα. 95, 8280; Втечет е! а1., 1999 Ргос. №а!1. Асай. δα. 96, 8505-8510; Натйшд е! а1., 2000, Мо1еси1аг Се11 5, 897-904; №а1ага]ап е! а1., 2004, 1. Мей. Сйет. 47, 18821885] действуют как ингибиторы инициирования трансляции белков и подавляют как синтез белков, так и пролиферацию клеток.
Ранее была описана возможность того, что ингибиторы могут являться потенциальными противораковыми средствами [Ак!ак е! а1., 1998, Ргос. №111. Асай. δα. 95; №Иага]ап е! а1., 2004, 1. Мей. Сйет. 47, 1882-1885; №а!ата_)ап е! а1., 2004, 1. Мей. Сйет. 47, 4979-4982]. В статьях №а!ата_)ап, кроме того, описаны
3.3- диарил-1,3-дигидроиндол-2-оны, которые являются потенциальными ингибиторами трансляции белков.
Синтез белков регулируется также тТОК сигнальным путем, обеспечивая еще одну связь с нутритивным и аминокислотным статусом [Натк & Ьа^тепсе, 2003, δΑι^δΤΚΕ (212) ге15; №ауе е! а1., 1999, Вюсйет. 1. 344, 427; Веаипе! е! а1., 2003, Вюсйет. 1. 372, 555-566; 1пок1 е! а1., 2003, Се11 115, 577-590]. Указанный путь также связан с регуляцией белкового комплекса инициации трансляции Сйеткакоуа & Ншиейиксй (2003) Сепек & Эеу 17, 859-872; Кийо!а е! а1., 2003, 1. Вю1. Сйет. 278, 20457]. Ингибирование тТОК сигнального пути ингибирует пролиферацию линий раковых клеток (№ой е! а1., 2004, Сйшса1 Сапсег Кекеагсй 10, 1013-1023; Уи е! а1., 2001, Епйосппе-Ке1а1ей Сапсег 8, 249-258), и предложено в качестве мишени для терапии рака (Ниапд & Ноидй!оп, 2003, Сигг. Орш. Рйагтасо1. 3, 371-377).
Главным соединением среди производных 3,3-диарил-1,3-дигидроиндол-2-она, описанных в самой ранней статье №а!ага_)ап е! а1. |№а1ага]ап е! а1., 2004, 1. Мей. Сйет. 47, 1882-1885], является 3-(2-гидрокси5-трет-бутилфенил)-3 -фенил-1,3 -дигидроиндол-2-он.
В заявке США 2004/0242563 А1 описаны замещенные производные дифенилинданона, индана, индола и их аналогов, применимых для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией клеток.
Однако существует потребность в более эффективных соединениях, способных ингибировать неконтролируемый рост раковых клеток, конкретно в соединениях, обладающих способностью селективно ингибировать пролиферацию раковых клеток.
Настоящее изобретение относится к применению ранее малоизученного подкласса производных
3.3- дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она, в которых фенильные остатки замещены в пара-положении гетероатомами, в частности атомами кислорода, конкретно атомами кислорода гидроксильных групп.
Таким образом, один объект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих (п.1 формулы изобретения).
Еще один объект настоящего изобретения относится к соединению, как определено в описании, для применения в качестве лекарственного средства (п.25 формулы изобретения).
Еще один объект настоящего изобретения относится к новому соединению общей формулы (I) или (II) (пп.26 и 27 формулы изобретения).
Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (п.31 формулы изобретения).
Дополнительный один объект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающих, больных раком или восприимчивых к раку.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны результаты исследований пролиферации клеток с помощью соединений, описанных в разделе примеры, соответствующих представленной ниже формуле (III) (пример 2)
- 1 013209 на фиг. 2 - результаты экспериментов по синтезу белков, в которых использовали соединение 3 в линиях клеток рака молочной железы человека ΜΌΑ-468 и ΜΌΑ-231 (пример 3);
на фиг. 3 - пути контроля трансляции (из каталога клеточных технологий 2003-2004);
на фиг. 4 - вестерн-блоты на белках, участвующих в контроле трансляции с использованием клеток ΜΌΆ-468 (инкубация соединения 24 ч); 1 - ДМСО (0,08%); 2 - соединение 3 (200 нМ); 3 - соединение 3 (2 мкМ); 4 - другие (2 мкМ); 5 - рапамицин (100 нМ) и 6 - ΌΥ294002 (10 мкМ) (пример 4);
на фиг. 5 - вестерн-блоты на белках, участвующих в контроле трансляции, в которых сравниваются клетки ΜΌΆ-468 и ΜΌΆ-231 (инкубация 48 ч); 1 - ДМСО (0,08%); 2 - соединение 3 (200 нМ); 4 - другие (2 мкМ); 5 - рапамицин (100 нМ) и 6 -ΌΥ294002 (10 мкМ) (пример 4);
на фиг. 6 - результаты экспериментов с ксенотрансплантатом клеток рака простаты человека РСЗМ, в которых используют соединение 3 (пример 5);
на фиг. 7 - эффект соединения 3 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 1% РВ8; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 8 - воздействие соединения 3 на пролиферацию клеток линии эпителиальных нетрансформированных клеток молочной железы человека ΜΟΡ10Ά; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 9 - эффект соединения 3 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% РВ8; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 10 - эффект соединения 21 в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% РВ8 (кроме линии клеток ΜΟΡ10Ά, которые выращивали в бессывороточной среде ΜΕΟΜ); РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 11 - эффект оксифенизатина в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака молочной железы человека в среде, содержащей 10% РВ8 (кроме линии ΜΟΡ10Ά, которую выращивали в бессывороточной среде ΜΕΟΜ); РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 12 - эффект соединений 3 и 21 и оксифенизатина в анализе пролиферации клеток, где использовали набор линий клеток рака простаты человека в среде, содержащей 10% РВ8, РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
на фиг. 13 - эффект соединений 3 и 41 в анализе пролиферации клеток, где использовали РСЗ линий клеток рака простаты человека в среде, содержащей 10% РВ8 (пример 6);
на фиг. 14 - результаты анализа пролиферации клеток, демонстрирующие действие соединения 3 на линию клеток рака толстой кишки Со1о205 в среде, содержащей 10% РВ8; РСТАСТ соответствует ингибированию роста, которое относится к 50 мкМ терфенидина (100 РСТАСТ) (пример 6);
фиг. 15 служит иллюстрацией того, что соединение 3 дозозависимым образом уменьшает скорость роста ΜΌΑ-ΜΡ-468 опухолевых клеток в экспериментах с ксенотрансплантатом при монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.), либо внутривенным (ί.ν.) путем. Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании повышенных доз соединения 3 (пример 7);
фиг. 16 служит иллюстрацией того, что соединение 41 уменьшает скорость роста опухолевых клеток ΜΌΑ-ΜΡ-468 рака молочной железы человека в экспериментах с ксенотрансплантатом и вызывает регрессию опухолей при всех испытанных дозах при монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.), либо внутривенным (ί.ν.) путем; эффект более выраженный, чем после введения паклитакселя (пример 7).
фиг. 17 служит иллюстрацией того, что соединение 41 уменьшает скорость роста опухолевых клеток ΜСΡ-7 рака молочной железы человека в экспериментах с ксенотрансплантатом и вызывает регрессию опухолей при всех испытанных дозах, когда его вводят в качестве монотерапии, проводимой либо пероральным (р.о.), либо внутривенным (ί.ν.) путем. Эффект более выраженный, чем после введения паклитакселя (пример 8);
фиг. 18 служит иллюстрацией того, что соединение 3 активирует активность каспазы в большинстве линий клеток рака молочной железы человека, указывая, что соединение обладает про-апоптической активностью (пример 9).
Подробное описание изобретения
Соединения, предназначенные для лечения рака у млекопитающих.
Один объект настоящего изобретения относится к конкретным соединениям для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих.
Термином «рак» обычно описывают неконтролируемый рост клеток. В одном варианте осуществления изобретения рассмотрено лечение видов рака, в которых ингибирование синтеза белков и/или ингибирование активации пути тТОК является эффективным методом для уменьшения роста клеток. Примерами таких видов рака являются рак молочной железы, рак почек, множественная миелома, лейкемия, глиобластома, рабдомиосаркома простаты, саркома мягких тканей, колоректальная саркома, рак желуд
- 2 013209 ка, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак шейки матки, меланома, лимфома и рак поджелудочной железы.
Используемые соединения имеют общую формулу (I), а именно
где К.1, В2, В3 и В4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, арила, арилокси, арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными;
или В1 и В2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо;
при условии, что В1, В2, В3 и В4 все не являются водородом;
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, арилокси, ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен.
В класс соединений формулы (I) включены также их фармацевтически приемлемые соли.
Определения
В настоящем контексте термин С1-6-алкил предназначен для обозначения линейной, циклической или разветвленной углеводородной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, и термин С1-4-алкил охватывает линейные, циклические или разветвленные углеводородные группы, содержащие 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил.
Аналогично, термин С2-6-алкенил охватывает линейные, циклические или разветвленные группы, содержащие 2-6 атомов углерода и одну ненасыщенную связь. Примерами алкенильных групп являются винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, гептадекаенил. Предпочтительными примерами алкенильных групп являются винил, аллил, бутенил, особенно аллил.
В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами алкил, алкокси и алкенил, термин необязательно замещенный предназначен для обозначения того, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, предпочтительно 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидроксигруппы (которая, когда она связана с ненасыщенным атомом углерода, может находиться в таутомерной кето-форме), С1-6-алкокси (т.е. С1-6-алкилокси), С2-6-алкенилокси, карбокси, оксо (образующей кето или альдегидную функциональную группу), С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила, арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилкарбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, С1-6-алкилтио и галогена, где любой арил, гетероарил и гетероциклил может быть замещен, как конкретно описано ниже для арила, гетероарила и гетероциклила, и любой алкил, алкокси и т.п.,
- 3 013209 представляющий заместители, может быть замещенным гидрокси, С1_б-алкоксн, амино, моно- и ди(С1_6-алкнл)амнно, карбокси, С1-6-алкнлкарбониламино, С1-6-алкнламинокарбонилом или галогеном(ами).
Обычно заместители выбирают из гидроксигруппы (которая, когда она связана с ненасыщенным атомом углерода, может находиться в таутомерной кето-форме), С1-6-алкокси (т.е. С1-6-алкилокси), С2-6-алкенилокси, карбокси, оксогруппы (образующей кето или альдегидные функциональные группы), С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, амино, моно- и ди (С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С/-6-алкил)амино-С’1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилтио, галогена, где любой арил, гетероарил и гетероциклил может быть замещен, как конкретно описано ниже для арила, гетероарила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители выбраны из гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонила или галогена.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем контексте термин арил предназначен для обозначения полностью или частично ароматического карбоциклического кольца или циклической системы, такой как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил.
Термин гетероарил предназначен для обозначения полностью или частично ароматических карбоциклических колец или циклических систем, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -ΝΗ-), серы и/или кислорода. Примерами таких гетероарильных групп являются оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, кумарил, фуранил, тиенил, хинолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиазолил, бензоксозолил, фталазинил, фталанил, триазолил, тетразолил, изохинолил, акридинил, карбазолил, дибензазепинил, индолил, бензопиразолил, феноксазонил. Особенно интересными гетероарильными группами являются бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фурил, тиенил, хинолил, тиазолил, тетразолил, изохинолил, индолил, в частности бензимидазолил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, хинолил, тетразолил и изохинолил.
Термин гетероциклил предназначен для обозначения неароматического карбоциклического кольца или циклической системы, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -ΝΗ-), серы и/или кислорода. Примерами таких гетероциклических групп (называемых в соответствии с кольцами) являются группы таких циклических систем, как имидазолидин, пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, диазокан, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, азиридин, азирин, азетидин, пиролин, тропан, оксазинан (морфолин), азепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин и гексагидроазепин, оксазолан, оксазепан, оксазокан, тиазолан, тиазинан, тиазепан, тиазокан, оксазетан, диазетан, тиазетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тиепан, дитиан, дитиепан, диоксан, диоксепан, оксатиан, оксатиепан. Наиболее интересными примерами являются тетрагидрофуран, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, диазокан, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, азетидин, тропан, оксазинан (морфолин), оксазолан, оксазепан, тиазолан, тиазинан и тиазепан, в частности тетрагидрофуран, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, диазепан, пирролидин, пиперидин, азепан, оксазинан (морфолин) и тиазинан.
В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами арил, гетероарил, гетероциклил и им подобными (например, арилокси, гетероарилкарбонил и т.п.), термин необязательно замещенный предназначен для обозначения того, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси (который может быть представлен в таутомерной кето-форме, когда находится в енольной системе), С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, оксо (который может быть представлен в таутомерной енольной форме), карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6алкиламинокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, дигалоген-С1-4-алкила, тригалоген-С1-4-алкнла, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 раза С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, кар
- 4 013209 бокси, С1_б-алкилкарбониламино, галогеном, С1.б-алкилтио, С1.б-алкилсульфониламино или гуанидино.
Заместители обычно выбирают из гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, оксо (который может быть представлен в таутомерной енольной форме), карбокси, С1-6-алкилкарбонила, формила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила или галогена, где любой алкил, алкокси и т.п., представляющий заместители, может быть замещен гидрокси, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил) амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, галогеном, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфониламино или гуанидино. В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители выбраны из С1-6-алкила, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, сульфанила, карбокси или галогена, где любой алкил, алкокси и т. п., представляющий заместители, может быть замещен гидрокси, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, галогеном, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфониламино или гуанидино.
Термин пролекарство, используемый в описании, предназначен для обозначения производного соединения формулы (I), которое при воздействии физиологических условий будет выделять соединение формулы (I), которое затем сможет оказывать нужное биологическое действие. Примерами пролекарств являются сложные эфиры (сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры серной кислоты и т.п.), неустойчивые в кислоте простые эфиры, ацетали, кетали и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает кислотно-аддитивные соли и основные соли. Типичными примерами кислотно-аддитивных солей являются фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, пара-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Примерами основных солей являются соли, где (остающийся) противоион выбран из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, и ионов аммония (+Ν(Κ.)3Β', где В и В' независимо обозначают необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С2-6-алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил). Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли, описанные в ВетшдФи'к Рйагтасеийса1 8с1еисе5, 17. Ей. Л1Гоп5О В. Сеппаго (Ей.), Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еайои, РА, И8А, 1985 и в более поздних изданиях и в Еисус1орей1а оГ Рйагтасеи11са1 Тес1ио1оду. Таким образом, термин «кислотноаддитивная соль или основная соль», используемый в описании, включает такие соли. Кроме того, соединения, а также любые промежуточные или исходные вещества могут также находиться в гидратной форме.
Варианты осуществления изобретения
Полагают, что заместители В1-В4 (где применимо) ответственны, по меньшей мере, частично за биологический эффект, например способность соединений ингибировать пролиферацию раковых клеток.
В одном варианте осуществления изобретения В1, В2, В3 и В4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, монои ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами).
Более конкретно, В1, В2, В3 и В4 независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила и моно- и ди(С1-6-алкил)амино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом, или галогеном(ами), например, такой как водород, необязательно замещенный С1-6-алкил, гидрокси, необязательно замещенный С1-6-алкокси, необязательно замещенный С1-6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1-6-алкилкарбонил, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонил и моно- и ди(С1-6алкил)амино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси,
- 5 013209
С1_6-алкокси, амино, моно- и ди(С1_б-алкил)амино, карбокси, С1_б-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами).
В качестве альтернативы к вышеизложенному К? и В2 могут в одном варианте изобретения вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовать гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; и в еще одном варианте осуществления изобретения В1 и В2 могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовать ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо.
В одном конкретном варианте В1 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, трифторметила и С1-6-алкокси.
В еще одном варианте В2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила.
В еще одном варианте В3 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкокси, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино и моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила.
В еще одном варианте В4 обозначает водород.
В соответствии с основным вариантом осуществления изобретения полагают, что заместители X1 и X2 должны включать гетероатом, непосредственно связанный с фенильным кольцом (определение выше).
В одном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, и моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами).
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОВ6, ОсОВ5, Ы(В6)2, ΝΗΟΟΗ5. ХНБО2В5 и ΝΗίΌΝ(Η6)2. где В5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый В6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, например из ОВ6, ОСОВ5, Ы(В6)2, ХНСОВ5, ХНБО2В5 и ХНСОХ(В6)2, где В5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый В6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, в частности X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, ОАс, ΝΗ2, ΝΜβ2, ХНАс, ХНБО2Ме и ХНСОХМе2, например из гидрокси, ОАс, ЫН2, ХМе2, ХНАс, ХНБО2Ме и ХНСОХМе2.
При этом теперь считают, что X1 и X2 могут быть одинаковыми для обоих фенильных колец, т.е. X1 = X2. Это выгодно, так как достигается получение ахиральных соединений. В фармацевтическом деле при применении хиральных лекарственных средств обычно требуется выделение индивидуальных стереоизомерных форм. Другое преимущество имеется в синтезе. Введение двух групп ΡΙ1.Κ в одну стадию позволяет сэкономить по меньшей мере одну стадию и связанное с ее проведением время и увеличивает общий выход препаративного способа.
Принимая во внимание вышеизложенное и имеющиеся данные по биологическим свойствам, допускают, что некоторые подклассы соединений могут обладать конкретными преимуществами.
В первом варианте осуществления изобретения В4 обозначает водород; в частности как В3, так и В4 обозначают водород.
Во втором варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, В1 обозначает С1-4-алкил и В2 обозначает галоген, например В1 обозначает метил, а В2 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, В1 и В2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо.
В четвертом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с предшествующими вариантами, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, амино и диметиламино.
В пятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, все В1, В2 и В4 обозначают водород.
В шестом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с пятым вариантом осуществления изобретения, В3 выбран из водорода, галогена (такого как фтор, хлор, бром, йод), нитро, С1-4-алкила (такого как метил), С1-4-алкокси (такого как метокси), трифторметокси, амино, карбокси и диметиламинокарбонила, в частности водорода, галогена (такого как фтор, хлор, бром, йод),
- 6 013209 нитро, метила, метокси и амино.
В седьмом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с пятым и шестым вариантами осуществления изобретения, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, амино и диметиламино.
В восьмом варианте осуществления изобретения в указанном подклассе все В2, В3 и В4 обозначают водород.
В девятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с восьмым вариантом осуществления изобретения, В1 выбран из фтора, хлора, брома, С1-4-алкила (такого как метил или трет-бутил), трифторметила, С1-4-алкокси (такого как метокси) и диметиламинокарбонила.
В десятом варианте осуществления изобретения в подклассе, который можно объединить с восьмым и девятым вариантами осуществления изобретения, каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена (такого как фтор), гидрокси, С1-4-алкокси (такого как метокси), амино и диметиламино.
В одиннадцатом из ряда вариантов осуществления изобретения, который можно объединить с первым вариантом осуществления изобретения, В1 выбран из галогена (такого как фтор, хлор, бром), С1-4алкила (такого как метил или трет-бутил), трифторметила, С1-4-алкокси (такого как метокси) и диметиламинокарбонила, В2 выбран из водорода и галогена и В3 выбран из водорода, галогена, С1-4-алкила (такого как метил) и амино; где оба В2 и В3 не обозначают водород.
Предпочтительны также в указанном подклассе и любых вариантах осуществления изобретения варианты, где X1 и X2 одинаковые.
Еще один объект изобретения относится к применению, как определено в описании, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она формулы (11а)
где В1 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, трифторметила и С1-6-алкокси;
В2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила;
В3 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкокси, галогена, циано и необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила;
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОВ6, ОСОВ5, Ы(В6)2, ХНСОВ5, ХН8О2В5 и ΝΗΕΟΝ(Β6)2. где В5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый В6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и к его фармацевтически приемлемым солям (как определено выше).
В одном варианте осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из ОВ6, ОСОВ5, ^В6)2, NНСΟВ5, ХН8О2В5 и ХНСО^В6)2, где В5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый В6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В одном из вариантов, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения в рамках этого объекта, В1 выбран из С1-6-алкила и С1-6-алкокси, например из метила, этила, изопропила, метокси, этокси и изопропокси, в частности из метокси, этокси и изопропокси или из метила, этила и изопропила.
В другом варианте, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения и вариантами в рамках этого объекта, В2 выбран из водорода, хлора, метокси, диметиламино, фенила, фенокси, необязательно замещенного тиофен-2-ила и необязательно замещенного тиофен-3ила.
В еще одном варианте, который можно объединить с ранее упомянутыми вариантами осуществления изобретения и вариантами в рамках этого объекта, В3 выбран из водорода, метокси, фтора, хлора, циано, фенила, фенокси, необязательно замещенного тиофен-2-ила и необязательно замещенного тиофен-3-ила, амино, ацетиламино, метилсульфониламино и диметиламиносульфонила.
В еще одном варианте X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, ОАс, ΝΉ2, ХМе2, ΝΉΆο, ХН8О2Ме и ХНСОХМе2, например из гидрокси, ОАс, ΝΉ2, ХМе2, ΝΉΛο, ХН8О2Ме и ХНСОХМе2.
В рамках данного объекта предпочтительно, если X1 и X2, каждый, одинаковы.
- 7 013209
Еще один объект изобретения относится к применению как определено в описании, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она формулы (ПЬ)
где К1, К2 и К3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С-1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и или где К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо, ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо;
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОК6, ОСОК5, Ν(Κ6)2, ИНСОК5, ΝΗ8Ο2Κ5 и ИНСОИ(К6)2, где К5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый К6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, циано и моно- и ди(С1-6-алкил)амино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами);
предпочтительно К1, К2 и К3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, монои ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, циано и моно- и ди(С1-6-алкил)амино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном (ами).
В другом варианте осуществления изобретения К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо.
В еще одном варианте осуществления изобретения К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо.
В еще более предпочтительных вариантах вышеуказанного объекта и вариантах осуществления изобретения X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОК6, ОСОК5, И(К6)2, ИНСОК5, ИН8О2К5 и ИНСОИ(К6)2, где К5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый К6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; в частности X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОК6, ОСОК5, где К5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый К6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В других предпочтительных вариантах вышеупомянутого объекта, вариантах осуществления изобретения К1 и К2 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, циано, трифторметила и С1-6-алкокси; К3 выбран из водорода, С1-6-алкокси, галогена, нитро, циано и амино.
В настоящее время наиболее интересными соединениями формулы (I) являются соединения, перечисленные ниже:
1) 5-амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
2) 5-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
3) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
- 8 013209
4) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он;
8) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
9) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
10) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
13) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
14) 6-бром-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
15) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
16) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
19) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
20) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
21) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
24) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
25) 6-хлор-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
26) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
27) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
28) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
29) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
31) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
32) 6-хлор-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
33) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
34) Ы-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-5-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил)-ацетамид;
35) Ы-{4-[5-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
36) Ы-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил)ацетамид;
37) Ы-{4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
38) Ν-{ 4-[3 -(4-ацетиламинофенил)-5-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] фенил}ацетамид;
39) №{4-[5-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
40) №{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-6-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
41) №{(4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
117) 6-хлор-7-циклопропил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
119) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
121) 6-хлор-7-циклопропокси-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
123) 6-(4-фторфенокси)-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
124) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
128) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
130) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-(4-фторфенокси)-2-оксо-7-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
131) 4-{6-хлор-7-циклопропил-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
133) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
134) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
135) 4-[3 -(4-ацетоксифенил)-6-хлор-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] фениловый эфир уксусной кислоты;
136) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
137) 6-хлор-4-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
138) 3 -хлор-7,7-бис-(4-гидроксифенил)-4-метил-5,7-дигидропирроло [3,2-с]пиридазин-6-он;
139) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4-фтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
140) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,7-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
142) 6-хлор-4,5-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
143) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,5-дифтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
146) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7 -трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
- 9 013209
147) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
148) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил;
149) 7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
150) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-морфолин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
151) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-изопропил-1,3-дигидроиндол-2-он;
152) 7 -трет-бутил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
153) диметиламид 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоновой кислоты;
154) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
155) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
156) диметиламид 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
157) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
158) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
159) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
160) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
161) 6-хлор-3,3-бис-(4-меркаптофенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
162) Ы-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
163) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(3-метоксипроп-1-инил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
164) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-пиридин-3-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
165) 7-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
166) 6-хлор-3,3-бис-(4-метансульфонилфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
182) 7-этил-5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
190) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он;
191) 5-амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
192) 5-амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
193) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
194) 7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
195) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
196) 4,7-дихлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
197) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
198) 6-хлор-3,3-бис-(4-фторфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
199) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(морфолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
201) М-{4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
202) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
203) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-йод-1,3-дигидроиндол-2-он;
204) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
205) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
206) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-фенил-1,3-дигидроиндол-2-он;
207) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7 -тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
208) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
209) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
210) 5,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
211) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
212) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
213) 6,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
214) 6-хлор-7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
215) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
216) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
218) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
219) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
220) Ы-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил]ацетамид;
221) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановой кислоты;
222) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановая кислота;
223) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пентановой кислоты;
224) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пентановая кислота;
225) 7-хлор-6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
- 10 013209
Способ лечения
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающих, страдающих раковыми заболеваниями или восприимчивых к ним, способу, включающему введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения, определенного выше. Условия, касающиеся дозы, типа введения и т.п., могут быть дополнительно определены ниже.
Биологическое действие
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что многие соединения общей формулы (I), как было показано, ингибируют пролиферацию клеток ΜΌΑ-468 при более низких концентрациях, чем концентрации, необходимые для ингибирования клеток ΜΌΑ-231. Возможным механизмом для объяснения полученных данных является селективное ингибирование синтеза белков соединениями общей формулы (I) в клетках ΜΌΑ-468 по сравнению с клетками ΜΌΑ-231. Гипотеза авторов состоит в том, что соединения общей формулы (I) ингибируют синтез белков селективным ингибированием тТОК пути активации и/или других биохимических путей, участвующих в регуляции синтеза белков.
Селективное ингибирование пути активации тТОК соединениями общей формулы (I) в вестернблотах соответствует данным по пролиферации клеток и синтезу белков. Это позволяет предположить, что детектирование тТОК пути активации измерением статуса фосфорилирования либо р7086К, 4Е-ВР-1, либо 86К с помощью фосфоспецифических антител или антител общего белка вестернблоттингом, или ΕΜδΑ, или измерением активности р7086К киназы в опухолевом материале или образцах крови пациентов, может предоставить полезный способ для отбора пациентов, которые будут реагировать на соединения общей формулы (I). Альтернативно, измерение статуса фосфорилирования либо р7086К, или 86К с помощью фосфоспецифических антител или активности р7086К киназы в опухолевом материале или образцах крови может обеспечить биомаркер, применимый для определения дозировки лекарственного средства из соединений общей формулы (I) в клинических испытаниях на человеке.
Соединения для применения в медицине
Помимо более конкретного применения в медицине, описанного выше, считается также, что большинство соединений, описанных в данной заявке, как правило, применимы для медицинских целей.
Таким образом, дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединению, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства. Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые являются соединениями формул (Па) и (ПЬ), определенными выше.
Новые соединения
Как упоминалось во введении, некоторые соединения общей формулы (I) описаны в литературе и для некоторых из указанных соединений описаны независимые биологические эффекты.
Таким образом, еще один дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
как дополнительно определено выше, при условии, что соединение не является выбранным из
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она;
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она;
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3 -дигидроиндол-2-она; 5-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она;
5- хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она;
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-она;
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-она;
6- хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она и сложного 4-[3-(4-ацетоксифенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенилового эфира уксусной кислоты.
Конкретизация соединений формулы (I) и предпочтения такие, как описано выше. В частности, предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формул (Па) и (ПЬ), определенные выше.
Получение соединений формулы (I) и формул (Па)-(НЬ)
Указанные соединения обычно можно синтезировать, как описано в разделе примеры.
Состав фармацевтических композиций
Соединение формулы (I) (и более конкретное соединение формулы (II)) входит приемлемым образом в состав фармацевтической композиции (рецептуру), чтобы соответствовать требуемому способу введения.
Путь введения соединений может быть любым подходящим путем, с помощью которого в крови или ткани создается концентрация соединения, соответствующая терапевтически эффективной концен
- 11 013209 трации. Так, например, могут быть применимы перечисленные ниже пути введения, хотя изобретение ими не ограничивается: пероральный, парентеральный, подкожный, назальный, ректальный, вагинальный и окулярный пути. Специалисту в данной области должно быть понятно, что путь введения зависит от данного конкретного соединения, выбор пути введения особенно зависит от физико-химических свойств соединения, возраста и массы тела пациента, от конкретного заболевания или состояния и от его тяжести.
Соединения могут содержаться в любом соответствующем количестве фармацевтической композиции и обычно содержатся в количестве примерно 1-95%, например 1-10 мас.%, от общей массы композиции. Композиция может находиться в лекарственной форме, которая подходит для перорального, парентерального, ректального, подкожного, назального, вагинального и/или окулярного введения. Следовательно, композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранулятов, суспензий, эмульсий, растворов, гелей (включая гидрогели), паст, мазей, кремов, пластырей, микстур, средств доставки, суппозиториев, клизм, препаратов для инъекций, имплантатов, спреев, аэрозолей и других подходящих формах.
Фармацевтические композиции могут быть составлены в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой, см., например, КетшдоиУ Рйагтасеи11са1 Заеисек и Еисус1ореб1а οί Рйаттасеийса1 Тес11по1оду. ебйеб Ьу 8тагЬпск, I. & I. С. Воу1аи, Магсе1 Эеккег. 1ис., Ыете Уогк, 1988. Соединения, определенные в описании, обычно объединяют (по меньшей мере) с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты известны специалистам в данной области техники. Образование приемлемых солей соединений формулы (I) также очевидно, принимая во внимание вышеприведенную информацию.
Таким образом, дополнительным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединение предпочтительно представляет собой одно из тех соединений, которые определены под заголовком Соединения для применения в медицине.
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой такое, как определено под заголовком Новые соединения, т.е. новые соединения формулы (I) и формулы (II) соответственно.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена таким образом, чтобы активное соединение высвобождалось, по существу, немедленно после введения или через любой заданный период времени после введения. Последний тип композиций обычно известен как составы с регулируемым высвобождением.
В настоящем контексте термин «состав с регулируемым высвобождением» включает в себя ί) составы, которые создают, по существу, постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме в течение длительного периода времени, и) составы, которые после заданной выдержки во времени создают, по существу, постоянную концентрацию лекарственного средства в организме в течение длительного периода времени, ίίί) составы, которые пролонгируют действие лекарственного средства в течение заданного периода времени, поддерживая относительно постоянный эффективный уровень лекарственного вещества в организме и при этом минимизируя нежелательные побочные эффекты, связанные с колебаниями содержания активного лекарственного вещества в плазме (пилообразная кинетическая модель), ίν) составы, с помощью которых пытаются локализовать действие лекарственного средства путем, например, размещения композиции с регулируемым высвобождением в ткани или органе, пораженных заболеванием или в прилегающей к ним области, ν) составы, с помощью которых пытаются наметить мишень действия лекарственного средства с помощью носителей или химических соединений для доставки лекарственного средства к клетке-мишени конкретного типа.
Составы с контролируемым высвобождением могут также называться составами с «замедленным высвобождением», «пролонгированным высвобождением», «программируемым высвобождением», «высвобождением с выдержкой во времени», «высвобождением с регулируемой скоростью» и/или «целенаправленным высвобождением».
Фармацевтические композиции с регулируемым высвобождением могут находиться в любых подходящих лекарственных формах, главным образом в лекарственных формах, предназначенных для перорального, парентерального, подкожного, назального, ректального, вагинального и/или окулярного введения. Примеры включают композиции в виде монолитной или сложной таблетки или капсулы, масляные растворы, суспензии, эмульсии, микрокапсулы, микросферы, наночастицы, липосомы, средства доставки, такие как предназначены для перорального, парентерального, подкожного, назального, ректального, вагинального или окулярного применения.
Получение твердых лекарственных форм для перорального применения, пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением, текучих жидких композиций, композиций для парентерального введения, композиций для парентерального введения с регулируемым высвобождением, композиций для ректального введения, композиций для назального введения, композиций для подкожного и местного введения, композиций с регулируемым высвобождением для подкожного и местного введения и
- 12 013209 композиций для введения в глаза хорошо известно специалистам в области фармацевтических составов. Конкретные составы можно найти в К.етшд1оп'8 Рйаттасеибса1 Заепсек.
Капсулы, таблетки и пилюли и т.п. могут содержать, например, следующие соединения: микрокристаллическую целлюлозу, камедь или желатин в качестве связующих; крахмал или лактозу в качестве эксципиентов; стеараты в качестве скользящих веществ, различные вещества, придающие вкус и запах. Лекарственная форма в капсулах может содержать жидкий носитель типа жирных масел. Покрытия из сахара и кишечно-растворимых агентов также могут быть частью лекарственной формы. Фармацевтические композиции могут также представлять собой эмульсии соединения(й) и липида, образующие мицеллярную эмульсию.
Фармацевтическая композиция для парентерального, подкожного, внутрикожного или местного введения может включать стерильный разбавитель, буферы, регуляторы тоничности и антибактериальные средства. Активное соединение может быть приготовлено с носителями, которые препятствуют разрушению или немедленному отщеплению в организме, включая имплантаты или микрокапсулы с регулируемым высвобождением. Предпочтительными носителями для внутривенного введения являются физиологический раствор или раствор фосфатного буфера.
Дозировка
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму. В таких вариантах осуществления изобретения каждая стандартная лекарственная форма обычно содержит 0,1-500 мг, например 0,1-200 мг, например 0,1-100 мг, соединения.
Обычно соединение предпочтительно вводят в количестве около 0,1-250 мг/кг массы тела в день, например около 0,5-100 мг/кг массы тела в день.
Для композиций, пригодных для перорального введения для системного применения дозировка обычно составляет от 0,5 мг до 1 г на дозу, вводимую ежедневно 1-4 раза в день в течение от 1 недели до 12 месяцев в зависимости от заболевания, подлежащего лечению.
Дозировка композиции для перорального введения с целью профилактики заболеваний или состояний обычно составляет от 1 до 100 мг/кг массы тела ежедневно. Дозу можно вводить один или два раза ежедневно на протяжении от 1 недели до воздействия до 4 недель после воздействия.
Для композиций, подходящих для ректального применения, для профилактики заболеваний обычно предпочтительно несколько большее количество соединения, т. е. приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела ежедневно.
Для парентерального введения удобна дозировка от около 0,1 мг до около 100 мг/кг массы тела ежедневно. Для внутривенного введения удобна дозировка от около 0,1 мг до около 20 мг/кг массы тела ежедневно, которую вводят в течение периода от 1 дня до 3 месяцев. Для внутрисуставного введения обычно предпочтительна дозировка от около 0,1 мг до около 50 мг/кг массы тела ежедневно. Для парентерального введения в большинстве случаев можно использовать раствор в водной среде, в котором концентрация активных ингредиентов составляет 0,5-2% или выше.
Для местного введения на кожу обычно предпочтительна доза от около 1 мг до около 5 г, которую вводят 1-10 раз ежедневно в течение от 1 недели до 12 месяцев.
Комбинированное лечение
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) или общей формулы (II) используют для лечения в комбинации с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами. Примерами таких химиотерапевтических агентов являются агенты, выбранные из даунорубицина, доцетакселя, преднизона, дексаметазона, декадрона, алтретамина, амифостина, аминоглутетимида, дактиномицина, анастрозола, аспарагиназы, бикалутамида, блеомицина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, хлордеоксиаденозина, цисплатина, цитозина, арабинозида, дакарбазина, доксорубицина, эпирубицина, эстрамустина, диэтилстилбестрола, флударабина, флутамида, 5-фторурацила, гемцитабина, госерелина, идарубицина, иринотекана, левамизола, ломустина, мехлоратамина, алкерана, меркаптопурина, таксола (например, паклитакселя). В частности, дополнительный химиотерапевтический агент выбирают из таксанов, таких как таксол, паклитаксель и доцетаксель.
Таким образом, что касается применения и способа лечения, определенных в описании, лекарственное средство может дополнительно содержать один или несколько химиотерапевтических агентов.
Что касается фармацевтической композиции, определенной в описании, такая композиция может дополнительно содержать один или несколько химиотерапевтических агентов.
Примеры Материалы
Перечисленные ниже клеточные линии получали от АТСС: МОА-МВ-231, ΜΌΑ-ΜΒ-4 358, ΜΌΑΜΒ- 453, ΜΌΑ-ΜΒ-468, §ΚΒτ-3, ΒΤ-474, ВТ-549, МСР-7, МСР10А, Τ-47Ό, ΖΚ75-1, НСС-1954, Ш-145, РС-3, ЬпСаР и Со1о205. РС-3/Μ получали от ИСТ Терфенадин получали от 8щта-А1бпс11. Пенициллинстрептомицин и гентамицин приобретали в фирме 1пуйгодеп. Использовали реагент А1атаг синий от Βίοδου^.
- 13 013209
Исходные вещества, реагенты и растворители для химических синтезов получали из коммерческих источников, если не указано иное. Оксифенизатин (Соттегс1а1 А) и 7-метилоксифенизатин (СоттетсЫ В) также получали из коммерческих источников.
Пример 1. Методики для получения производных изатина.
Производные изатина, используемые в качестве промежуточных соединений, можно получить по схеме А.
Схему А, основанную на методиках, описанных в литературе, используют для генерирования ароматических изатинов, содержащих или электродонорные заместители (см. 81о11е: 1. Ргак!. Сйет. (1922), 105, 137 и Запйтеуег: Не1у. СЫт. Лс1а (1919), 2, 234), или 5-членный электроноизбыточный гетероароматический остаток [см. Зйуейоу е1 а1. (Сйет. Не!егосус1. Сотрй. Епд1. Тгапбй (1975), 11, 666]. Примерами предпочтительных 5-членных гетероциклов являются тиофены (У1=8, У2=У3=С(-) и У4=связь; У2=3, У!=У3=С(-) и V4=связь или ν3=8, У'=У2=С(-) и ν-связь), фураны (У'=О, У2=У3=С(-) и V4=связь; ν2=Ο, У!=У3=С(-) и У4=связь или ν3=Ο, У!=У2=С(-) и У4=связь), пиразолы (ν'=Ν (-), ν2=Ν, У3=С(-) и У4=связь; У'=Н ν2=Ν(-), У3=С(-) и У4=связь) и имидазолы (ν!=Ν(-), У2=С(-), ν3=Ν и У4=связь; ν'=Ν, У2=С(-), ν3=Ν(-) и У4=связь).
Кроме того, другие представляющие интерес изатины могли бы быть получены с помощью альтернативных способов, опубликованных в литературе (см., например, Та15ищ е1 а1. АККГУОС (2001), 67-73 или обзор 811уа е! а1. в 1. Вгах. Сйет. Зос. (2001), 12, 273-324).
Схема А. Получение производных изатина.
К тщательно перемешиваемой суспензии сульфата натрия (314 г, 2211 ммоль) в воде (700 мл) при 60°С прибавляют последовательно гидрохлорид гидроксиламина (56 г, 806 ммоль), хлоральгидрат (47 г, 284 ммоль), 2-метил-3-хлоранилин (40 г, 283 ммоль) в воде (500 мл) и, в заключение, концентрированную соляную кислоту (12 М, 24,2 мл, 290 ммоль). Температура смеси повышается до 100°С. Через 20 мин коричневому раствору дают охладиться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Твердое вещество, находящееся в реакционной смеси, отфильтровывают, промывают водой (3), гептаном (2) и сушат при 60°С в вакууме в течение 6 ч. Получают 62 г №(3-хлор-2-метилфенил)-2гидроксииминоацетимидоилхлорида (1) в виде твердого вещества бежевого цвета и используют без дополнительной очистки. 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 12,3 (1Н, с), 9,8 (1Н, с), 7,7 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,3 (1Н, м), 2,25 (3Н, с).
К тщательно перемешиваемой серной кислоте (18,3 М, 300 мл), нагретой до 50 С, прибавляют N-(3хлор-2-метилфенил)-2-гидроксииминоацетимидоилхлорид (1) небольшими порциями в течение 20 мин (экзотермическая реакция, поддерживают температуру до 70°С) (60 г, 282 ммоль). После окончания прибавления температура поднимается до 80°С и поддерживается в течение 20 мин, затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Коричневую смесь осторожно выливают в лед (~500 г) и воду (500 мл), разбавляют водой (1 л) и получают оранжево-коричневую взвесь. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2) с отсосом и получают твердое оранжевое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в 0,4 М растворе гидроксида натрия (1 л). Всю нерастворимую смолу отделяют фильтрацией.
Прибавляют концентрированную соляную кислоту (12 М, 70 мл), образовавшееся оранжевокоричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (3), гептаном (2) и сушат при 54°С в вакууме в течение 6 ч. Получают 34,5 г (208 ммоль, 62%) 6-хлор-7-метил-1Н-индол-2,3-диона (2). 5Н (400 МГц, ДМСО-й6) 11,3 (1Н, с), 7,4 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,2 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 2,25 (3Н, с).
Схема С. Введение функциональных групп в производные изатина.
6-Хлор-7-метил-5-нитро-1Н-индол-2,3-дион (4).
(2) (4)
К тщательно перемешиваемой суспензии 2 (2,0 г, 10,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) и серной кислоте (4 мл), охлажденной в смеси лед/вода, прибавляют холодную смесь азотной кислоты (69%, 1 г, 10,9 ммоль) и серной кислоты (0,7 г, 7,3 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже 5°С. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем медленно выливают на лед (~20 г) и оставляют на 10 мин.
Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают холодной водой (3), сушат в вакууме в течение ночи и получают 1,92 г (8,0 ммоль, 78%) 6-хлор-7-метил-5-нитро-1Н-индол-2,3-диона (4)
- 14 013209 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 118,79 [фрагмент]4 @ Вт 1,14 мин, 95%.
Пример 2. Методики получения целевых соединений по изобретению.
Полученные производные изатина используют для получения целевых соединений по изобретению. Обычно производное изатина нагревают с производным бензола до 100°С в смеси ледяной уксусной кислоты и серной кислоты в атмосфере азота. Альтернативно, производное изатина подвергают взаимодействию с бензольным производным в трифторметансульфоновой кислоте при комнатной температуре в атмосфере азота (см. К1итрр е! а1. 1. Огд. СНет. (1998), 63, 4481-84).
Схема Ό. Получение целевых соединений.
(а)
НО
(7)
К суспензии фенола (0,28 г, 2,9 ммоль) и 5-метокси-1Н-индол-2,3-диона (0,24 г, 1,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,5 мл) в атмосфере азота прибавляют серную кислоту (18,3 М, 0,145 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2). Органический слой сушат (Ыа28О4), концентрируют при пониженном давлении и получают коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество смешивают со смесью ОСМ:ЛсОЕ1 (9:1) (3) и получают 0,08 г (0,35 ммоль, 18%) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2она (7). ЖХ-МС т/ζ 348,19 [М+Н]+ @ Вт 1,09 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 6,92 (4Н, д, 1=8,80 Гц), 6,79-6,82 (1Н, м), 6,69-6,73 (1Н, м), 6,61 (5Н, м), 3,62 (3Н, с).
(Ь)
Фенол (15,3 г, 163,6 ммоль) и 6-хлор-7-метил-1Н-индол-2,3-дион (16,0 г, 81,8 ммоль) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (82 мл) и серной кислоте (18,3 М, 8,8 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 2 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой (3). Органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из смеси толуол: этилацетат (20:1, об.) и получают 13,3 г желтого твердого вещества, содержащего только толуол. Сушат в течение ночи в высоком вакууме при 45°С и получают 10,65 г (29,2 ммоль, 38%) 6-хлор-3,3-бис-(4гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она (3) в виде белого твердого вещества. ЖС-МС (λ 215 нм, ВИЗ-НурегкИ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин) т/ζ 366,3 [(С135) М+Н]+ @ Вт 1,3 мин, 100%. 5н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,9 (1Н, с), 9,5 (2Н, с), 7,1 (1Н, Д, 1=9,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,95 (4Н, д, 1=10,2 Гц), 6,7 (4Н, д, 1=10,2 Гц), 2,35 (3Н, с).
Схема Е. Получение целевых продуктов.
К тщательно перемешиваемой суспензии 6-хлор-7-метил-1Н-индол-2,3-диона (0,15 г, 0,76 ммоль) в толуоле (безводном) (1 мл) прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (1,25 мл). Трубку закрывают герметично и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем темно-коричневую реакционную смесь выливают на лед (~10 г) и выдерживают 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной водой (3х100 мл), сушат в вакууме. Очищают колоночной флэшхроматографией (градиент элюирования смесью ЕЮЛс/гептан (от 1:9 до 1:1)) с последующей перекристаллизацией (МеОН/ЕЮЛс) и получают 25,2 мг (0,07 ммоль, 9%) 6-хлор-7-метил-3,3-ди-п-толил-1,3дигидроиндол-2-она (28) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС (ВИЗ-НурегкИ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин) т/ζ главный пик 362,12 [МН]+ и минорный 403,17 [МН+МеСЫ]+ @ время удерживания 2,18 мин, 100% (УФ при 215 нм).
5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 2,24 (6Н, с) 2,28 (3Н, с) 7,00-7,03 (5Н, м) 7,05-7,12 (5Н, м) 10,96 (1Н, с).
Все перечисленные ниже соединения получены по схемам Ό или Е, если не указано иное.
6-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (3).
- 15 013209
См. схему Ό.
6-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-5-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он (5).
ЖХ-МС т/ζ 411,1 [(С135) Μ+Η]+ @ КТ 1,26 мин, 93%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 7,48 (1Н, с), 6,96-6,96 (4Н, м), 6,66-6,59 (4Н, м), 2,35 (3Н, с).
5-Амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (6).
К раствору 5 (0,1 г, 0,24 ммоль) в метаноле (2 мл) прибавляют Рб/С (10% мас./мас., 0,03 г). Черную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 0,084 г (0,22 ммоль, 92%) 5амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она (6). ЖХ-МС т/ζ 381,16 [(С135) Μ+Η]+ @ КТ0,94 мин, 84%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 11,7 (1Н, с), 8,1 (1Н, с), 2,3 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он (7).
См. схему Ό.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-трифторметокси-1,3-дигидроиндол-2-он (8).
ЖХ-МС т/ζ 402,12 [М+Н]+ @ КТ 1,27 мин, 96%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,78 (1Н, с), 9,43 (2Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=8,56 Гц), 7,17 (1Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,56 Гц), 6,93 (4Н, д, 1=8,80 Гц), 6,66 (4Н, д, 1=8,56 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (9).
ЖХ-МС т/ζ 346,19 [М+Н]+ @ КТ 1,24 мин, 92%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,39 (1Н, с), 9,25 (2Н, с),
6,8 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 6,70 (1Н, с), 6,68 (1Н, с), 6,52 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 2,09 (6Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоновая кислота (10).
ЖХ-МС т/ζ 362,13 [М+Н]+ @ КТ 1,06 мин, 90%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,11 (1Н, с), 9,43 (2Н, с), 7,71 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=7,3, 0,7 Гц), 7,08 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 6,92 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,67 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
5-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (11).
ЖХ-МС т/ζ 352,11 [(С135) Μ+Η]+ @ КТ 1,21 мин, 100%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,72 (1Н, с), 9,42 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=8,2, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,89-6,95 (5Н, м), 6,68 (4Н, д, 1=8,6 Гц).
5-Фтор-3,3 -бис-(4-гидроксифенил)-1,3 -дигидроиндол-2-он (12).
ЖХ-МС т/ζ 336,16 [М+Н]+ @ КТ 1,14 мин, 90%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,61 (1Н, с), 9,41 (2Н, с), 7,00-7,10 (2Н, м), 6,93 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 6,89 (1Н, дд, 1=8,4, 4,5 Гц), 6,67 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он (13).
ЖХ-МС т/ζ 362,86 [М+Н]+ @ КТ 1,25 мин, 93%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 11,31 (1Н, с), 9,48 (2Н, с), 8,19 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,94 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,70 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
5-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3 -дигидроиндол-2-он (14).
ЖХ-МС т/ζ 365,92 [(С135) Μ+Η]+ @ КТ 1,36 мин, 91%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,77 (1Н, с), 9,41 (2Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,91 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 6,67 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 2,22 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (15).
ЖХ-МС т/ζ 331,97 [М+Н]+ @ КТ 1,37 мин, 91%. 5н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,42 (1Н, с), 9,33 (2Н, с), 6,90-6,97 (2Н, м), 6,88 (4Н, д, 1=8,6 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,62 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 2,17 (3Н, с).
5-Бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (16).
ЖХ-МС т/ζ 396,05 [(Вг79) Μ+Η]+ @ КТ 1,14 мин, 94%. 5Н (400 МГц, ΜβΟΌ) 7,28 (1Н, дд, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,88-6,92 (4Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,60-6,64 (4Н, м).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он (17).
ЖХ-МС т/ζ 444,01 [М+Н]+ @ КТ 1,70 мин, 100%. 5Н (400 МГц, ΜβΟΌ) 6,72-6,85 (5Н, м) 6,99-7,08 (5Н, м) 7,15-7,21 (1Н, м) 7,28 (1Н, т, 1=7,23 Гц) 7,41-7,52 (2Н, м) 7,60 (1Н, дд, 1=8,23, 1,65 Гц).
5-Амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (18).
ЖХ-МС т/ζ 333,13 [М+Н]+ @ КТ 1,29 мин, 90%. 5Н (250 МГц, метанол-б4) 6,71 (4Н, д, 1=8,60 Гц) 6,98-7,05 (4Н, м) 7,12 (1Н, д, 1=8,23 Гц) 7,20 (1Н, д, 1=1,83 Гц) 7,26-7,33 (1Н, м).
5- Амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (19).
ЖХ-МС т/ζ 347,14 [М+Н]+ @ КТ 1,28 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,02 (4Н, д, 1=8,8 Гц),
6,68 (4Η, д, 1=8,8 Гц), 6,42-6,52 (2Н, м), 2,21 (3Н, с).
6- Бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (20).
ЖХ-МС т/ζ 410,04 [М+Н]+ @ КТ 1,39 мин, 94%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,22 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00 (4Η, д, 1=8,8 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,69 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 2,35 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-7-фтор-1,3-дигидроиндол-2-он (21).
ЖХ-МС т/ζ 336,11 [М+Н]+ @ КТ 1,15 мин, 97%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 6,85-6,97 (7Н, м), 6,60 (4Η, д, 1=8,8 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он (22).
ЖХ-МС т/ζ 348,13 [М+Н]+ @ КТ 1,14 мин, 94%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 6,95-7,06 (5Н, м), 6,89 (1Η, д, 1=8,3 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,68 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 3,89 (3Н, с).
4,7-Дихлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (23).
- 16 013209
ЖХ-МС т/ζ 386,04 [М+Н]+ @ Вт 1,35 мин, 97%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,29 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,06 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,71 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
6-Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (24).
ЖХ-МС т/ζ 380,11 [М+Н]+ @ Вт 1,49 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,12 (1Н, д, 1=7,8 Гц),
6.85- 7,02 (5Н, м), 6,60-6,72 (4Н, м), 3,57 (3Н, с), 2,69 (3Н, с).
6-Хлор-3,3-бис-(4-фторфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (25).
5н (400 МГц, метанол-б4) 7,15-7,30 (4Н, м), 6,97-7,13 (6Н, м), 2,34 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-7-(морфолино-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он (26).
К соединению 10 (1 экв.), растворенному в диметилформамиде, прибавляют 8ОС12 (3 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч и упаривают для удаления избытка 8ОС12. Прибавляют морфолин (3 экв.) и реакционную смесь оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и соединение 26 очищают фильтрованием через слой диоксида кремния, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-МеОН. ЖХ-МС т/ζ 431,04 [М+Н]+ @ Вт 1,13 мин, 90%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,19-7,29 (2Н, м), 7,11 (1Н, м), 6,97-7,05 (4Н, м), 6,64-6,75 (4Н, м), 3,69 (8 Н, уш.с).
6- Хлор-7-метил-3,3-ди-пара-толил-1,3-дигидроиндол-2-он (28).
См. схему Е.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-3,6,7,8-тетрагидро-1Н-1-аза-а5-индацен-2-он (29).
Фенол (1,0 г, 10,84 ммоль) прибавляют к неочищенному 3,3-дибром-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-2ону (0,15 г, 0,51 ммоль), полученному по методике Ратск е! а1. Те!. Ьей. (1984), 25, 3099, и смесь нагревают до 100°С в течение 10 мин, дают охладиться до комнатной температуры и удаляют избыток фенола флэш-хроматографией. Продукт, абсорбированный диоксидом кремния, выделяют промыванием метанолом с последующим концентрированием при пониженном давлении. Раствором карбоната натрия доводят рН приблизительно до 6 и неочищенный продукт выделяют упариванием при пониженном давлении. Очистка методом ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (29) (3 мг, 2%). ЖХ-МС т/ζ 358,35 [М+Н]+ @ Вт 1,26 мин, 89%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 10,62 (1Н, с), 9,35 (2Н, с), 6,90-6,95 (4Н, м),
6.82- 6,90 (2Н, м), 6,62-6,68 (4Н, м), 2,75-2,87 (4Н, м), 1,98-2,08 (2Н, м).
7- Бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (30).
ЖХ-МС т/ζ 398,22 [М+Н]+ Вт 1,22 мин, 100%. №{4-[6-Хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид (31).
ЖХ-МС т/ζ 520,27 [М+Н]+ @ Вт 1,30 мин, 96%. 5Н (400 МГц, ДМСО-б6) 11,00 (1Н, с), 9,78 (2Н, с),
6.85- 7,37 (10Н, м), 2,97 (6Н, с), 2,28 (3Н, с).
7-Этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3 -дигидроиндол-2-он (32).
ЖХ-МС т/ζ 345,97 [М+Н]+ @ Вт 1,30 мин, 100%.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-1 -йод-1,3-дигидроиндол-2-он (33).
ЖХ-МС т/ζ 443,82 [М+Н]+ @ Вт 1,37 мин, 100%.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-7-хлор-1,3-дигидроиндол-2-он (34).
ЖХ-МС т/ζ 351,56 [М+Н]+ @ Вт 1,33 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,23 (1Н, дд, 1=8,3, 1,0 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 6,96-7,04 (5Н, м), 6,70 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он (35).
ЖХ-МС т/ζ 387,98 [М+Н]+ @ Вт 1,35 мин, 94%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,49 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,17 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,71 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
4-(3-(4-Ацетоксифенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты (36).
ЖХ-МС т/ζ 450,10 [М+Н]+ @ Вт 1,63 мин, 94%.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он (37).
ЖХ-МС т/ζ 348,22 [М+Н]+ @ Вт 1,14 мин, 98%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 6,95-7,05 (5Н, м), 6,63-6,74 (4Н, м), 6,53-6,61 (2Н, м), 3,77 (3Н, с).
5.7- Дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (3 8).
ЖХ-МС т/ζ 353,95 [М+Н]+ @ Вт 1,25 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (1Н, тд, 1=9,8, 2,0 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=8,1, 2,2 Гц), 6,72 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
6-Фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (3 9).
ЖХ-МС т/ζ 349,98 [М+Н]+ @ Вт 1,28 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=8,3, 5,4 Гц), 6,61-6,76 (5Н, м), 2,21 (3Н, д, 1=1,0 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-6-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (40).
ЖХ-МС т/ζ 362,00 [М+Н]+ @ Вт 1,35 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,67 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 3,80 (3Н, с), 2,14 (3Н, с).
6.7- Дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (41).
ЖХ-МС т/ζ 353,96 [М+Н]+ @ Вт 1,35 мин, 96%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц),
6.82- 6,96 (2Н, м), 6,70 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
6-Хлор-7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (42).
- 17 013209
ЖХ-МС т/ζ 369,95 [М+Н]+ @ Кт 1,30 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,10 (1Н, дд, 1=8,1, 6,6 Гц), 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,70 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил (43).
Соединение 33 (0,35 г, 0,79 ммоль) обрабатывают цианидом цинка (0,14 г, 1,18 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,09 г, 10%) в безводном ДМФА (5 мл). Реакционную смесь дегазируют, барботируя азот в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасят насыщенным водным ИаНСО3. Полученную мутную суспензию фильтруют и фильтрат растворяют в смеси толуола и этилацетата (1:1), промывают водным ИаНСО3 (насыщенным) (2), водой (2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Повторную обработку неочищенного вещества проводят дополнительно два раза с теми же количествами и в тех же условиях, как описано выше. Соединение сначала очищают колоночной флэш-хроматографией (смесь ЭСМ:МеОН с градиентом элюирования от 95:5 до 9:1) с последующей препаративной ВЭЖХ и получают целевое соединение (43) в виде белого твердого вещества (0,014 г, 5%). ЖХ-МС т/ζ 343,07 [М+Н]+ @ Кт 1,15 мин, 97%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,51 (1Н, дд, 1=7,8, 1,0 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=7,8, 1,0 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 6,99 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,71 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
5- Фтор-3,3 -бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (44).
ЖХ-МС т/ζ 350,29 [М+Н]+ @ Кт 1,20 мин, 95%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=10,5, 2,2 Гц), 6,62-6,75 (5Н, м), 2,30 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (45).
ЖХ-МС т/ζ 362,25 [М+Н]+ @ Кт 1,16 мин, 91%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,01 (4Н, д, 1=8,8 Гц),
6,69 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,53 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 3,68 (3Н, с), 2,28 (3Н, с).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-1,3-дигидропирроло [2,3-Ь]пиридин-2-он (46).
ЖХ-МС т/ζ 319,27 [М+Н]+ @ Кт 0,97 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-б4) 8,10 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=7,3, 1,5 Гц), 6,93-7,11 (5Н, м), 6,71 (4Н, д, 1=8,8 Гц).
6- Фтор-3,3 -бис-(4-гидроксифенил)-1,3 -дигидроиндол-2-он (41).
ЖХ-МС т/ζ 336,27 [М+Н]+ @ Кт 1,17 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,04-7,18 (1Н, м), 7,00 (4Н, д, 1=8,80 Гц), 6,62-6,79 (6Н, м).
И-[3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил]ацетамид (48).
ЖХ-МС т/ζ 375,27 [М+Н]+ @ Кт 1,08 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,25-7,33 (1Н, м), 7,14-7,19 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, 1=7,3, 1,0 Гц), 7,08 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,69 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 2,17 (3Н, с).
Метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановой кислоты (49).
ЖХ-МС 462,28 [М+Н]+ @ Кт 1,41 мин, 97%.
5-[3,3-бис-(4-Гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановая кислота (50).
ЖХ-МС т/ζ 448,32 [М+Н]+ @ Кт 1,13 мин, 95%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,01 (4Н, д, 1=9,0 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,67 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 3,97 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 2,36 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,15 (3Н, с), 1,72-1,91 (4Н, м).
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-6-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (51).
ЖХ-МС т/ζ 332,27 [М+Н]+ @ Кт 1,90 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 6,92-7,08 (5Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,80 (1Н, с), 6,68 (4Н; д, 1=8,8 Гц), 2,33 (3Н, с).
7- Хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (52).
ЖХ-МС т/ζ 366,22 [М+Н]+ @ Кт 1,93 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,00 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 6,96 (2Н, с), 6,69 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 2,36 (3Н, с).
5-Гидрокси-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (53).
ЖХ-МС т/ζ 348,26 [М+Н]+ @ Кт 1,55 мин, 100%.
3.3- бис-(4-Гидроксифенил)-6,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (54).
ЖХ-МС т/ζ 346,30 [М+Н]+ @ Кт 1,85 мин, 100%. 5Н (400 МГц, метанол-й4) 7,00 (4Н, д, 1=9,0 Гц), 6,84 (2Н, с), 6,67 (4Н, д, 1=9,0 Гц), 2,27 (3Н, с), 2,22 (3Н, с).
- 18 013209
Схема Р. Получение целевых продуктов.
Общий путь для получения моно- и смешанных продуктов реакции Фриделя-Крафта через присоединение по Гриньяру.
a. Присоединение по Гриньяру. К перемешиваемому раствору изатина в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -78°С прибавляют 3 экв. реагента Гриньяра или 3 экв. свежеприготовленного раствора литийорганического реагента. Через 30 мин удаляют баню с сухим льдом и реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры на 4-14 ч. Затем в реакционную смесь прибавляют воду для того, чтобы погасить избыток реагента Гриньяра, доводят рН реакционной смеси до 1-2 (1 Ν соляной кислотой), экстрагируют ЕЮАс (2), сушат над №128О4. фильтруют и концентрируют, получая неочищенные продукты в виде желтоватых вязких масел, которые либо очищают на диоксиде кремния (элюируют смесью гептан/ЕЮАс с градиентом от 95-5 до 1-1), получая нужную рацемическую смесь соединения типа 1 в виде твердых веществ, либо используют на следующей стадии без очистки.
b. Реакция Фриделя-Крафта. К неочищенному раствору третичного спирта в дихлорэтане прибавляют фенол (5 экв.) и р-Т8А (7,5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество (главным образом, нерастворимый р-Т8А) отфильтровывают и промывают (2) холодным дихлорэтаном. Раствор концентрируют и оставшееся твердое вещество очищают диоксидом кремния (элюируют смесью гептан/ЕЮАс с градиентом от 95-5 до 1-1), получая нужную рацемическую смесь соединения типа 2 в виде твердого вещества.
Все перечисленные ниже соединения получены по схеме Р, если не указано иное.
6-Хлор-3-(4-гидроксифенил)-3-(4-метоксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он (60).
Промежуточное соединение: ЖХ-МС (λ 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 286[М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 1,92 мин, 100%.
Целевой продукт (60): ЖХ-МС (λ 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 380 [М+Н]+ @ время удерживания 1,57 мин, 100%. Общий выход на двух стадиях 60%. δΗ (400 МГц, метанол-б4) 2,34 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,83 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 6,917,02 (3Н, м), 7,04-7,14 (3Н, м).
6,7-Дифтор-3 -(4-гидроксифенил)-3-п-толил-1,3-дигидроиндол-2-он (57).
6,7-Дифтор-3 -(4-гидроксифенил)-3 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он (58).
Промежуточное соединение: ЖХ-МС (λ 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ Ц8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/Св/0720) т/ζ 274 [М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 1,81 мин, 97%.
Целевой продукт (58): ЖХ-МС (λ 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ Ц8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 368 [М+Н]+ @ время удерживания 1,99 мин, 94%. Общий выход на стадиях 14%.
3-(4-Бензилоксифенил)-6-хлор-3 -(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Промежуточное соединение: ЖХ-МС (λ, 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ Ц8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 362 [М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 2,16 мин, 88%. δκ (400 МГц, метанолб4) 2,32 (3Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,93 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,96-7,02 (1Н, м), 7,03-7,13 (1Н, м), 7,20-7,46 (7Н, м).
Целевой продукт: ЖХ-МС (λ, 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ Ц8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 456 [МН]+ @ время удерживания 1,59 мин, 100%. Общий выход на двух стадиях 11%. δΗ (400 МГц, метанол-б4) 2,31 (3Н, с), 3,83 (2Н, д, 1=2,5 Гц), 6,60-6,72 (3Н, м), 6,77-6,89 (3Н, м), 6,91-7,21 (9Н, м).
3-(4-Бензилоксифенил)-6,7-дифтор-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
Промежуточное соединение: ЖХ-МС (λ 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ С!8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 350[М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 2,07 мин, 94%. δΗ (400 МГц, метанолб4) 5,06 (2Н, с), 6,82-7,01 (4Н, м), 7,24-7,31 (3Н, м), 7,34 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 7,38-7,45 (2Н, м).
Целевой продукт: ЖХ-МС (λ, 215 нм, ΒΌδ-ΗγρβΓδίΙ С!8, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,8 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 444 [М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 2,03 мин, 88%. Общий выход на двух стадиях 24%.
- 19 013209
Схема 6. Дебензилирование/дегалогенирование.
3-Гидрокси-3 -(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Чистый образец третичного спирта (40,9 мг), Рб/С (10 мас.%) в метаноле подвергают гидрированию. Контроль за реакцией ведут методом ЖХ-МС. Через 14 ч при комнатной температуре палладий-наугле отфильтровывают и промывают метанолом. Объединенный органический слой концентрируют и сырой продукт очищают диоксидом кремния (с градиентом смеси гептан/ЕЮАс от 85-15 до 1-1) и получают рацемическое целевое соединение (4,5 мг, 16% выход) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (λ, 215 нм, ВББ-НурегШ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 238 [М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 1,26 мин, 100%.
6,7-Дифтор-3-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
Чистый образец третичного спирта (41,8 мг), Рб/С (10 мас.%) в метаноле подвергают гидрированию. Контроль за реакцией ведут методом ЖХ-МС. Через 14 ч при комнатной температуре палладий-наугле отфильтровывают и промывают метанолом. Объединенный органический слой концентрируют, неочищенный продукт очищают диоксидом кремния (с градиентом смеси гептан/ЕЮАс от 85-15 до 1-1) и получают рацемическое целевое соединение (5,5 мг, 17% выход) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (λ 215 нм, ВББ-НурегЩ С18, 50 мм х 2,1 мм, 5 мк, 2,5 мин, метод: МЕТ/СВ/0720) т/ζ 260[М+Н-Н2О]+ @ время удерживания 1,29 мин, 100%.
Пример 2. Пролиферация клеток.
Ингибирование пролиферации раковых клеток человека широко используют для прогнозирования противоракового потенциала новых химических соединений. Обычно линии человеческих раковых клеток, полученных из опухолевого материала, хранят в однослойных культурах и прибавляют испытываемые соединения, варьируя продолжительность. Полагают, что испытываемые соединения с потенциальным противораковым действием уменьшают пролиферацию и таким образом уменьшают число клеток относительно контрольных культур клеток, обработанных средой (носителем). Число клеток можно контролировать путем подсчета клетки, определения скорости метаболизма (например, метаболического восстановления тетразолиевых солей, таких как (3-(4,5-диметилэтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид или А1атаг В1ие), количественного определения содержания ДНК (с помощью красителей, связывающих ДНК, таких как ВОБ1РУ-ЕЕ-14-биТР) или измерением включения нуклеотидов в ДНК (например, тимидина с радиоактивной меткой или включения бромдеоксиуридина).
Кроме того, важно рассмотреть, являются ли любые ингибирующие эффекты испытываемых соединений специфическими в отношении раковых клеток или обусловлены общим ингибированием пролиферации клеток. Этот вопрос можно решить с помощью парных линий клеток; например, действие испытываемых соединений на пролиферацию трансформированных линий раковых клеток можно сравнивать с действием испытываемых соединений на пролиферацию нетрансформированных линий раковых клеток из того же источника ткани. Альтернативно, фенотипические различия между линиями раковых клеток могут быть использованы для оценки селективности испытываемых соединений. Например, антипролиферативные эффекты некоторых соединений очевидны в некоторых подтипах линий клеток рака молочной железы человека (например, линиях клеток рака молочной железы с мутациями гена ΡΤΕΝ или амплификацией гена р70Б6К протеинкиназы), но не в линиях клеток рака молочной железы, которые не являются указанным фенотипом |Νο1ι е! а1. (2004) С11П1са1 Сапсег Векеатсй 10, 1013-1023; Уи е! а1. (2001) Епбостте-Ве1а1еб Сапсег 8, 249-258]. Избирательность испытываемых соединений в последних моделях связана с механизмом действия соединения и с наличием, отсутствием или относительной распространенностью белковой мишени испытываемого соединения в соответствующих линиях клеток.
Метод
Оценивают действие соединения на пролиферацию клеток рака молочной железы человека
- 20 013209
ΜΟΑ-468 и ΜΟΑ-231. Клетки выдерживают в среде для роста: ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки расщепляются 1:4 или 1:8 дважды в неделю, причем 90% клеток конфлюентны. Для анализа пролиферации клеток клетки высевают в 96луночный черный планшет Раскатё У1с\\р1а1с5 (8000 клеток/на лунку) в среде для роста. Через 1 день среду для роста заменяют средой, содержащей испытываемые соединения или наполнитель, и клетки выдерживают в культуре в течение еще двух дней. Затем удаляют среду для роста и заменяют 150 мкл А1атаг синим в среде ΚΡΜΙ, содержащей 1% пенициллина/стрептомицина. После инкубирования в течение 120 мин определяют интенсивность флуоресценции с помощью планшет-ридера.
Результаты
Концентрация (в мкмоль) соединений общей формулы (I), необходимая для ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы человека ΜΟΑ-468 и ΜΟΑ-231 на 50% (1С50), показана на фиг. 1. Результаты, представленные на фиг. 1, демонстрируют способность соединений общей формулы (I) ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы человека ΜΟΑ-468 при более низких концентрациях, чем концентрации, необходимые для ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы человека ΜΟΑ-231.
Пример 3. Изучение синтеза белков.
Цель данных исследований состоит в том, чтобы исследовать влияние соединений общей формулы (I) на синтез белков, измеряемый по поглощению 14С-лейцина белком или включению его в белки. Как описано в Ьеисте Ир1аке [14С] Су1О51ат-Т аккау, АтегаРат ВюкДеисек (СРА773).
Клетки ΜΟΑ-ΜΒ-231 и ΜΟΑ-ΜΒ-468 высевают в 96-луночные микропланшеты Су1о81ат-Т (8000 клеток на лунку) и инкубируют в течение ночи в среде для роста. На следующий день среду осторожно отсасывают (8-канальным УасиРоу) и прибавляют 50 мкл свежей предварительно нагретой среды (10% эмбриональной бычьей сыворотки, 10 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,2-7,5). Клетки уравновешивают при 37°С в течение 60 мин. Прибавляют испытываемые соединения в 50 мкл среды и 14С-лейцин в 100 мкл среды (0,5 мкС1 мл-1 конечная). Планшеты заклеивают прозрачной липкой фольгой. Планшеты затем инкубируют при 37°С в течение 6 ч во влажном инкубаторе. Включение радиоактивного лейцина в белки (показатель синтеза белков), затем считывают сцинтилляцией на совпадениях (число импульсов в минуту (СРМ)) с помощью детектора \Уа11ас Μ^с^оРеίа в указанные интервалы времени. Показание при 1=0 (5 мин после заклеивания планшета) рассматривают как фон для каждой лунки.
Результаты показаны на фиг. 2 для измерений через 6 ч.
Результаты указывают, что соединение 3 существенно ингибирует включение 14С-лейцина в ΜΟΑΜΒ-468, причем ингибирование зависит от концентрации, что наблюдается после инкубации соединения в течение более 240 мин и до 22 ч. Оценивают 1С50, составляющую до 100 нм (от 240 мин до 22 ч). Интересно, что эффект, по-видимому, достигает плато при более высоких концентрациях, соответствующих приблизительно 1/6 общего включения. Это указывает на то, что имеется некоторая часть синтеза белков, на которую соединение 3 не может влиять.
Никакого значительного воздействия соединения 3 на ΜΟΑ-ΜΒ-231 не наблюдают вплоть до 430 мин. При 22 ч наблюдается незначительный эффект при 30 мкМ. 1С50 >> 30 мкМ (22 ч).
Следовательно, ингибирующее действие соединения 3 является очень конкретным для клеток ΜΟΑ-ΜΒ-468.
Контрольные соединения анизомицин и циклогексимид (не показан) полностью ингибируют включение 14С-лейцина в обе линии клеток при всех моментах времени (как сравниваемые с соединением 3, см. выше).
Пример 4. Изучение вестерн-блотов.
Чтобы исследовать механизм действия соединений общей формулы (I), проводят изучение вестернблотов для выяснения путей состояния активации, связанных с регуляцией синтеза белков (см. фиг. 4 и
5).
Метод
Клетки ΜΟΑ-ΜΒ-468 (называемые также ΜΟΑ-468) или ΜΟΑ-ΜΒ-231 (называемые также ΜΟΑ231) выдерживают в культуре и высевают на 6-луночный клеточный культуральный планшет (400000 клеток на лунку). Через 14-16 ч заменяют среду на среду, содержащую соединения.
После 24 или 48 ч инкубации с соединениями клетки промывают охлажденным льдом забуференным фосфатом физиологическим раствором (ΡΒ8) и собирают в лизирующем буфере. Се1оРи51ет реагент (Ыоуадеп) содержит ингибирующий фосфатазу коктейль 1 и 2 и ингибирующий протеазу коктейль (81дта). Образцы, содержащие равные количества белка, загружают в 7% трис-ацетат гели, 10% бис-трис в ΜΕ8 буфере или 12% бис-трис гели с помощью ΜΘΡ8 переменного буфера Цпуйтодеп). Последующим электрофорезом образцы блоттируют на РУОР мембране Цпуйтодеп). Для блокирования мембраны и инкубаций антител р7086К, РРо§рРо-р7086К (ТРг389), РаШксаШ и 86 (Се11 81дпа1Рпд ТесРпо1оду) используют буфер, содержащий 0,2% Твин-20, 5% нежирного сухого молока, 5% эмбриональной бычьей сыворотки (ΡΒ8) в Тпк-забуференном физиологическом растворе ^Β8). Для иммуноблоттинга 4ЕВР1, РРокрРо 4ΕΒΡ1 (ТРг37/46), РРокрРо 4ΕΒΡ1 (8ег65) (Се11 81дпа1Рпд ТесРпо1оду) и Сус1ш 03 (8ап1а Сгих) используют протокол из Се11 81дпа1Рпд ТесРпо1оду. Блокирующий буфер для Се11 81дпаШпд ТесРпо1оду со
- 21 013209 держит 0,1% Твин-20, 5% нежирного сухого молока в ТВ8 и буфер разбавления первичных антител содержит 0,1% Твин-20, 5% Β8Α в ТВ8. Перед добавлением буфера разбавления первичных антител к мембранам блоты быстро промывают 0,1% Твин-20. Все инкубации антител проводят в течение ночи при 4°С. После промывания мембран 0,1% Твин-20 в ТВ8 блоты инкубируют пероксидазой хрена, сопряженной с антикроличьей !дС (1:1000-1:3000; ЛтсгйНат Вюйаепсей) при комнатной температуре в течение 1 ч. Пероксидазную активность определяют с помощью системы детектирования ЕСЬ ^тега^ат В1О5С1епсей).
Результаты
Результаты анализа вестерн-блотов показывают, что соединения общей формулы (I), например соединение 3 (ряды 2 и 3), ингибируют фосфорилирование р7086К и 86 рибосомальных белков в клетках ΜΌΑ-468 после инкубации в течение 24 ч (фиг. 4). Аналогичные эффекты наблюдаются с тТОК ингибитором рапамицина (ряд 5) и ингибитором РЮ киназы ЬУ294002 (ряд 6). Фосфорилирование ΑΕΤ на 8ег473 не ингибируется соединением 3 или рапамицином, тогда как ЬУ294002 ингибирует фосфорилирование ЛКТ на 8ег473. Кроме того, соединение 3 вызывает сдвиг подвижности геля в 4Е-ВР1, как показано с помощью как общих, так и 11п37/46 фосфоспецифических анти-4Е-ВР1, указывающих на изменения статуса фосфорилирования 4Е-ВР1. Это подтверждается ингибирующим действием соединения 3 на фосфорилирование йег65 4Е-ВР1. Аналогичные эффекты наблюдают для тТОК ингибитора рапамицина и ингибитора РЮ киназы ΌΥ294002. Кроме того, соединение 3, рапамицин и ΌΥ294002 уменьшают экспрессию регуляторного белка клеточного цикла циклина Ό3. Приведенные данные позволяют предположить, что гомолог ТОК(тТОК)-киназы у млекопитающих активен в клетках ΜΌΑ-468 в условиях роста, что приводит к фосфорилированию тТОК белков-мишеней, таких как р7086 киназа (р7086К) и 4ЕВР1, и понижает регуляцию синтеза белков и пролиферации клеток через 86 рибосомальный белок, эукариотический фактор инициации трансляции еГЕ4 и циклин Ό3. Соединения общей формулы (I), например соединение 3, а также рапамицин и ΌΥ294002, ингибируют этот путь в клетках ΜΌΑ-468, и можно было ожидать уменьшения синтеза белков и пролиферации клеток.
Соединение 3 (ряд 2) не ингибирует фосфорилирование р7086К или не вызывает сдвиг подвижности геля в общем р7086К после 48 ч инкубации в клетках ΜΌΑ-231 (фиг. 5). В отличие от соединения 3, рапамицин (ряд 5) и Ь-У294002 (ряд 6) ингибируют фосфорилирование р7086К и вызывают сдвиг подвижности геля в общем р7086К после 48 ч инкубации в клетках ΜΌΑ-231. Соединение 3, рапамицин и ΌΥ294002, все, ингибируют фосфорилирование р7086К и вызывают сдвиг подвижности геля в общем р7086К после 48 ч инкубации в клетках ΜΌΑ-468, демонстрируя селективное действие на клетки соединений общей формулы (I), например соединение 3.
Пример 5. Исследование трансплантатов опухолей простаты (линия клеток человека РС3М).
Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, ингибируют ли рост раковых клеток соединения общей формулы (I), например соединение 3, на модели ксенотрансплантатов животных.
Метод «Голым» мышам-самцам ΝΜΚυ пи/пи массой 25-45 г имплантируют опухоли РКХЕ РС3М подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединение 3 (50 и 100 мг) вводят ежедневно перорально (р.о.) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор) либо отдельно, либо в комбинации с субоптимальной дозой паклитаксола (10 мг/кг; вводят внутривенно один раз в неделю). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю в течение 17 дней.
Результаты
Соединение 3 уменьшает скорость роста опухолевых клеток при использовании в качестве монотерапии (см. фиг. 6). Кроме того, дополнительные подавляющие рост эффекты отмечаются в комбинации с паклитаксолом.
Пример 6. Действие соединения 3 на пролиферацию линий клеток рака молочной железы, простаты и толстой кишки.
Методы
Культура клеток.
Все линии клеток, кроме ΜСΕ10Α, выдерживают в среде ΕΡΜΕ содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ЕВ8), 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. ΜСΕ10Α выдерживают в среде для роста эпителиальных клеток молочной железы (ΜΕΟΜ) с прибавлением (ВРЕ, гидрокортизона, 11ЕСЕ. инсулина, гентамицина/амфотерицина-В) (С1опебсй/СатЬгех Вю 8с1епсе). Все клеточные линии инкубируют при 37°С, 5% СО2 и влажности 95%.
Анализ пролиферации клеток с помощью Α1ата^ синего.
Клетки высевают в 96-луночный черный планшет Раскагб/Регкт Е1тег, обработанный культурой клеток, в среде для роста КΡΜI (100 мкл на лунку), содержащей 10% ЕВ8, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Пролиферацию клеток оценивают трижды для всех клеточных линий в среде, содержащей или 1% ЕВ8 или 10% ЕВ8. Плотности клеток оценивают на основании роста во время анализа до 80-90% слияния, и они приведены в табл. 1. На следующий день после посева среду для роста заменяют либо на среду КΡΜI (100 мкл на лунку), содержащую 1% ЕВ 8, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 25 мкг/мл гентамицина, либо на среду КΡΜI (100 мкл на лунку), содержа
- 22 013209 щую 10% ΡВδ, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 25 мкг/мл гентамицина. Соединения прибавляют в 9 серийных разведениях в 2 раза при концентрациях, указанных на диаграммах. Все данные на основе многократных определений собраны вместе в соответствии с обычными бизнесправилами для специалиста в данной области. Кроме того, два формата разведения используют для определения величин ^50: (1) стандартными условиями являются 9 разведений в 2 раза, начиная от 32 мкМ; и (2) если Κ.'50 соединения <100 нМ, используют 9 разведений в 2 раза, начиная от 3,2 мкМ. Вкратце, соединения разводят в планшетах в среде для роста, содержащей либо 1% ΡВδ, либо 10% ΡВδ, соответствующей среде в планшетах. Соединения перемещают в клеточные планшеты переносом 100 мкл на лунку, что в результате приводит к общему объему 200 мкл в лунке, содержащему соединение в концентрациях, указанных на диаграммах, и 0,25% ДМСО. В качестве контроля используют терфенедин для максимальной гибели клеток в лунках, содержащих 50 мкл терфенедина и 0,5% ДМСО (8тах). Лунки с отрицательным контролем (8О) содержат среду с 0,25% ДМСО.
После прибавления соединений клеточные планшеты инкубируют в ненарушенном состоянии в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2 и влажности 95%.
Число жизнеспособных клеток оценивают с помощью анализа с А1атаг синим, в котором измеряют митохондриальную активность. Среду декантируют и заменяют средой КРМI без фенолового красного (150 мкл на лунку), содержащей 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% А1атаг синего. Планшеты помещают в инкубатор при 37°С, 5% СО2 и влажности 95% на 2 ч. Затем планшеты переносят на стол и дают охладиться до комнатной температуры без заклеивания планшетов. Сигнал А1атаг синего считывают флуоресцентным планшет-ридером, используя эмиссионный фильтр (590 нм) и фильтр возбуждения (530 нм).
Обработка данных/расчеты.
Данные нормализуют к значениям активности от 0% (8о) до 100% (8тах). Рассчитывают средние значения δо и 8тах и используют их для расчета активности в процентах (РСТАСТ) по формуле
РСТАСТ= / (Зо-Зтах) ‘100.
Значения Ζ' для анализа планшет рассчитывают по формуле
Ζ'=1-3* (3ΤϋΕν(3ο) Ч-ЗТОЕУ^х) ) / (Зо-Зтах) .
В среднем Ζ' составляет приблизительно 0,8 и Ζ' всегда больше 0,6.
Подгонку сигмоидальной кривой осуществляют с помощью Рпкт, используя уравнение
Υ = Низ + (Верх-Низ)/(1+10л ( (Ьод1С50-Х) *НИ151оре) ) .
Таблица 1
Плотность клеток при посеве в 96-луночном планшете
Линия клеток Рак Клетки/лунка Клетки/лунка
в 1% РВЗ в 10% РВЗ
МОА-МВ-231 Молочная железа 6000 4000
ΜϋΆ-ΜΒ-4353 Молочная железа 10000 5000
МРА-МВ-453 Молочная железа 3000 2000
ΜϋΑ-ΜΒ-468 Молочная железа 6000 4000
ЗКВг-З Молочная железа 7000 6000
ВТ-474 Молочная железа 10000 10000
ВТ-549 Молочная железа 6000 5000
МСГ-7 Молочная железа 5000 5000
Τ-47Ώ Молочная железа 5000 5000
ΖΚ75-1 Молочная железа 7000 7000
НСС-1954 Молочная железа 5000 2500
МСЕ-10А Нормальные эпителиальные клетки молочной железы 18000 (МЕСМ среда)
РС-3 Простата - 3000
РС-З/М Простата - 3000
ϋϋ-145 Простата - 1250
ЬпСаР Простата - 8000
СО1О205 Толстая кишка 5000
Результаты
Все клеточные линии вводят в пролиферацию клеток в среде, содержащей или 1% сыворотки, или 10% сыворотки, оба определения проводят три раза. Активность в анализах (%) (РСТАСТ), равную ингибированию роста (%), рассчитывают, как описано в разделе методы.
В табл. 2 сведены значения Κ.'50 ингибирования пролиферации клеток клеточных линий. Величины
- 23 013209
Κ50 относятся к концентрации соединений, необходимой для ингибирования пролиферации клеток на 50%. Кривые пролиферации клеток показаны на фиг. 7-14.
Линии клеток рака молочной железы.
Большой список линий клеток рака молочной железы испытывают на их чувствительность к соединению 3, а также к соединению 21 и оксифенизатину. Испытываемые клеточные линии явно делятся на две категории. 1. Линии клеток, которые чувствительны к действию соединения 3. Значения КА, для пролиферации клеток составляют от 0,6 до 30 нМ при анализе в 1% РВ8 и от 15 до 80 нМ при анализе в 10% РВ8. Они включают линии клеток рака молочной железы Т47-Э, МСР-7, МИА-МВ-453, МИА-МВ-468, ВТ-474, 8КВг-3, ВТ-549 и НСС-1954, развивающиеся в условиях высокого (10% РВ8) и низкого (1% РВ8) содержания сыворотки. 2. Линии клеток, которые нечувствительны к действию соединения 3 со значениями Κ.’50 более 3 мкМ. Они включают МИА-МВ-231, МИА-МВ-4358 и ΖΚ75-1, развивающиеся в условиях высокого (10% РВ8) и низкого (1% РВ8) содержания сыворотки. Нетрансформированная линия эпителиальных клеток молочной железы МСР10А также нечувствительна к действию соединения 3.
Ингибирующая рост клеток активность в процентах при 50 мкМ терфенидина составляет от 60 до 90%. Вообще линии клеток более чувствительны к соединению в условиях низкого содержания (1% РВ8) сыворотки, чем в условиях высокого содержания (10% РВ8) сыворотки. Наиболее чувствительной линией клеток рака молочной железы является МЭА-МВ-453.
Два других соединения ряда также испытывались: соединение 21 и оксифенизатин. Оба соединения имеют точно такой же антипролиферативный профиль клеточной линии, как и соединение 3, но слегка более низкую эффективность (ср. фиг. 9, 10 и 11).
Результаты суммированы в таблице 2 и на фиг. 7-11.
Линии клеток рака простаты.
Испытаны линии клеток рака простаты Όυ-145, РС-3, РС-3/М и ЬиСаР в анализах пролиферации клеток. Линия РС-3 является высокочувствительной к действию соединения 3, тогда как линия ЬиСаР менее чувствительна, а РС-3/М и Όυ-145 нечувствительны. Соединение 21 и оксифенизатин имеют такой же антипролиферативный профиль клеточной линии, как и соединение 3, но более низкую эффективность. Результаты суммированы в табл. 2 и на фиг. 12. Действие соединений 41 и 35 также сравнивают с действием соединения 3: оба соединения ингибируют пролиферацию клеток линии РС3 рака простаты человека (фиг. 13).
Линии клеток рака толстой кишки.
Испытывают линии клеток рака толстой кишки Со1о205 в анализах пролиферации клеток соединением 3 и получают КЬ, = 66 нМ. Результаты суммированы в табл. 2 и на фиг. 13.
Таблица 2 Сводная таблица значений КЬ, для ингибирования пролиферации клеток
Линия клеток Рак 3 21 Оксифенизатин
1% рвз ЕС50 (нМ) 10% РВЗ ЕС50 (нМ) 10% РВЗ ЕС50 (нМ) 10% РВЗ ЕС50 (нМ)
Т47-Э Молочная 11 37 83 324
МСР7 железа Молочная 24 74 85 517
ΜΏΑ-ΜΒ- железа Молочная >3000 >3000 >3000 >3000
4355 МПА-МВ- железа Молочная 4 18 38 228
453 МПА-МВ- железа Молочная 14 48 138 935
468 ΜϋΑ-ΜΒ- железа Молочная >3000 >3000 >3000 >3000
231 ВТ-474 железа Молочная 13 37 85 324
железа
- 24 013209
ВКВг-З Молочная железа 12 43 95 527
ВТ-549 Молочная железа 18 68 131 859
ΖΚ75-1 Молочная железа >3000 >3 00 0 >3000 285
НСС-1954 Молочная железа 27 84 119 912
МСР10А Нормальные эпителиальные клетки молочной железы >3000 >3000 >3000
РС-3 Простата - 87 138 899
ЬпСаР Простата - 235 233 790
Пи-145 Простата - >3000 >3000 >3000
РС-З/М Простата - >3000 >3000 >3000
Со1о205 Толстая кишка 66
Примечание: Значения 1С50 показаны для наномолярной концентрации. Ингибирование роста (РСТАСТ) ниже 20% считается незначительным. Клетки МСЕ10А сохраняют в среде МЕОМ, которая не содержит сыворотку. Значения рассчитывают с помощью Рпзт.
Пример 7. Исследование трансплантатов опухолей ΜΌΑ-ΜΒ-468.
Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить на модели ксенотрансплантатов животных, ингибируют ли рост опухолей из клеток рака молочной железы ΜΌΑ-ΜΒ-468 (нечувствительных к гормонам клеток рака молочной железы человека) соединения общей формулы (I), например соединения 3 и 41.
Метод «Голым» мышам-самцам NΜВυ Ьа1Ь/с массой 25-45 г имплантируют опухоли ΜΌΑ-ΜΒ-468 подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединения 3 и 41 вводят либо ежедневно в течение 15 дней перорально (р.о.) (50 и 100 мг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор), либо еженедельно в течение 4 недель внутривенно (ί.ν.) (25 и 50 мг/кг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю.
Результаты
Соединение 3 уменьшает скорость роста опухолевых клеток ΜΌΑ-ΜΒ-468, эффект зависит от дозы при использовании в качестве монотерапии в случае перорального или внутривенного введения (см. фиг. 15). Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании более высоких доз соединения 3. При внутривенном введении соединение 3, по-видимому, более эффективно, чем при пероральном (фиг. 15). Соединение 41 является более эффективным, чем соединение 3, вызывая более выраженную регрессию опухоли при всех испытанных дозах (фиг. 16). Кроме того, соединение 41 одинаково эффективно при пероральном и внутривенном дозировании (фиг. 16). Соединение 41, по-видимому, более эффективно, чем паклитаксель в этих исследованиях (фиг. 16).
Пример 8. Исследование трансплантатов опухолей ΜСΕ-7.
Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить на модели ксенотрансплантатов животных, ингибируют ли соединения общей формулы (I), например соединение 41, рост опухолей из клеток рака молочной железы ΜСΕ-7 (чувствительных к гормонам клеток рака молочной железы человека).
Метод «Голым» мышам-самцам Ьа1Ь/с массой 25-45 г имплантируют опухоли ΜСΕ-7 подкожной имплантацией с обеих сторон. Соединения 3 и 41 вводят либо ежедневно в течение 15 дней перорально (р.о.) (20 и 100 мг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5% Твин 80:93% физиологический раствор), либо еженедельно в течение 4 недель внутривенно (ί.ν.) (10 и 50 мг/кг) в соответствующем носителе (2% ДМСО:5 % Твин 80:93% физиологический раствор). Объем опухоли определяют один или два раза в неделю.
Результаты
Соединение 41 уменьшает размер опухолей ΜСΕ7 при использовании в качестве монотерапии в случае или перорального (р.о.), или внутривенного введения (ί.ν.) (см. фиг. 17). Кроме того, отмечается регрессия опухоли при использовании всех испытываемых доз. Соединение 41, по-видимому, является более эффективным на этой модели, чем паклитаксель (фиг. 17). Кроме того, соединение 41 одинаково эффективно при пероральном и внутривенном введении.
Пример 9. Активация активности каспазы.
Цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, влияют ли соединения общей формулы (I), например соединение 3, на активность каспазы в качестве маркера апоптоза, формы гибели клеток. Как кратковременные, так и среднесрочные и долговременные эффекты соединения 3 оценивают путем измерения активности каспазы через 4, 6 и 22 ч после добавления соединения.
- 25 013209
Метод
Линии клеток рака молочной железы человека высевают в 96-луночный черный планшет Раскагб У1е\\р1а1е8 (8000 клеток/на лунку) и оставляют на ночь в среде Κ₽ΜΙ, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ΕΒ8), 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С, 5% СО2 во влажном инкубаторе. Затем в лунки прибавляют соединения, например соединение 3, и измеряют активность каспазы в различные моменты времени с помощью набора для измерения активности каспазы (набор для анализа каспазы йиогодешс Аро-ΟΝΕ® Нотодепеоик Са8раке-3/7 Аккау, #07791; Рготеда) в соответствии с инструкциями производителя. Интенсивность флуоресценции (485/535 нм) измеряют с помощью планшет-ридера ЕиУЗкюп.
Величины фона реагентов (среднее всех 8 лунок) вычитают из экспериментальных значений.
Результаты
Прибавление соединения 3 в течение 6 ч активирует активность каспазы в линиях клеток рака молочной железы человека, которые чувствительны к антипролиферативному действию соединения 3 (фиг. 18), хотя в клетках ЮОА-468 активация не отмечается. В линиях клеток рака молочной железы человека, которые нечувствительны к антипролиферативному действию соединения 3, активацию активно сти киспазы не наблюдают.
Полученные результаты позволяют предположить, что соединения общей формулы (I), такие как соединение 3, могут вызывать гибель апоптических клеток в некоторых линиях клеток рака молочной железы человека.

Claims (33)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) 5-амино-6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
1. Применение соединения общей формулы (I) где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С!-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, арила, арилокси, арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными; или К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; при условии, что К1, К2, К3 и К4 все не являются водородом;
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила, арилокси, ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен;
причем заместитель алкила, алкокси и алкенил выбран из гидроксигруппы, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, карбокси, оксо, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила, арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклил
2) 5-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
2. Применение по п.1, где В1 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, трифторметила и С1-6-алкокси.
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3 -дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3 -дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она, 5-бром-3,3 -бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3 -дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)- 1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3 -дигидроиндол-2-она, 5-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она,
3.3- бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она,
3) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где В2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила.
4) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-нитро-1,3-дигидроиндол-2-он;
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где В3 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкокси, галогена, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила.
5- хлор-3,3 -бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она,
5- хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-она,
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где В4 обозначает водород.
6- хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она, сложного 4-[3-(4-ацетоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенилового эфира уксусной кислоты и сложного 4-[3-(4-ацетоксифенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенилового эфира уксусной кислоты.
6- хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она и сложного 4-[3-(4-ацетоксифенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенилового эфира уксусной кислоты.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где X1 и X2 независимо выбраны из гидрокси, ОАс, Ν1Γ. NМе2, ΝΚΑο, \'Н8ОЛ1е и N11ССА\1е;.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где X1 и X2 одинаковые.
8) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
8. Применение по п.7, где X1 и X2 представляют собой гидроксил.
9) Ν- {4-| 5-хлор-3 -(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 ил]фенил}метансульфонамид;
40) №{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-6-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
41) №{4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил] фенил}метансульфонамид;
117) 6-хлор-7-циклопропил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
119) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
121) 6-хлор-7-циклопропокси-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
123) 6-(4-фторфенокси)-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
124) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
128) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-циклопропокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
130) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-(4-фторфенокси)-2-оксо-7-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
131) 4-{6-хлор-7-циклопропил-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
133) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
134) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-трифторметокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
135) 4 - [3 -(4-ацетоксифенил)-6-хлор-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] фениловый эфир уксусной кислоты;
136) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламиноацетокси)фенил]-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил}фениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
137) 6-хлор-4-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
138) 3-хлор-7,7-бис-(4-гидроксифенил)-4-метил-5,7-дигидропирроло[3,2-с]пиридазин-6-он;
139) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4-фтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
140) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,7-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
142) 6-хлор-4,5-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
143) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-4,5-дифтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
146) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7 -трифторметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
147) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
148) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил;
149) 7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
150) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-морфолин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
151) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-изопропил-1,3-дигидроиндол-2-он;
152) 7 -трет-бутил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
9) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где В4 обозначает водород.
10) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
10. Применение по п.9, где оба В3 и В4 обозначают водород.
11. Применение по любому из пп.9, 10, где В1 обозначает С1-4-алкил и В2 обозначает галоген.
12. Применение по любому из пп.9, 10, где В1 и В2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо.
13) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
13. Применение по любому из пп.9-12, где каждый X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, амино и диметиламино.
14) 6-бром-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
14. Применение по п.9, где все В1, В2 и В4 обозначают водород.
15) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
15. Применение по любому из пп.1 и 14, где В3 выбран из водорода, галогена, нитро, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, трифторметокси, амино, карбокси и диметиламинокарбонила.
16) 6-бром-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
16. Применение по любому из пп.14-15, где каждый X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, амино и диметиламино.
17. Применение по п.9, где все В2, В3 и В4 обозначают водород.
18. Применение по любому из пп.1 и 17, где В1 выбран из фтора, хлора, брома, С1-4-алкила, трифторметила, С1-4-алкокси и диметиламинокарбонила.
19) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
19. Применение по любому из пп.17, 18, где каждый из X1 и X2 независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, амино и диметиламино.
20) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
20. Применение по любому из пп.1 и 9, где В1 выбран из галогена, С1-4-алкила, трифторметила, С1-4алкокси и диметиламинокарбонила, В2 выбран из водорода и галогена и В3 выбран из водорода, галогена, С1-4-алкила и амино, причем только один из В2 и В3 может обозначать водород.
21) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
22. Применение по п.1, где соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,3дигидроиндол-2-она формулы (1ГЬ) где К1, К2 и К3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С!-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С!-6-алкил)аминокарбонила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), или где К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо, ароматическое кольцо или карбоциклическое кольцо;
и
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОК6, ОСОК5, И(К6)2, ИНСОК5, ИН8О2К5 и ИНСОИ(К6)2, где К5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, и каждый К6 независимо выбран из водорода, С!-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей.
23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение выбрано из следующих соединений:
24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство дополнительно включает один или несколько других химиотерапевтических агентов.
24) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
25. Применение по любому из пп.1-23 в качестве лекарственного средства.
25) 6-хлор-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
26. Соединение общей формулы (I) где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, арила, арилокси, арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила и галогена, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными; или К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; при условии, что К1, К2, К3 и К4 все не являются водородом; X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбониламино, С^-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного С^-алкилтио, С1-6алкилсульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, арилокси, ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен;
причем заместитель алкила, алкокси и алкенил выбран из гидроксигруппы, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, карбокси, оксо, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила, арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилкарбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, С1-6-алкилтио и галогена;
арил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, такую как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил;
гетероарил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -ИН-), серы и/или кислорода;
гетероциклил обозначает неароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -МН-), серы и/или кислорода;
причем арил, гетероарил, гетероциклил могут быть замещены один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси С1-6-алкила, С1-6алкокси, С2-6-алкенилокси, оксо, карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила, амино, ами
26) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
- 26 013209 карбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, С1-6-алкилтио и галогена;
арил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, такой как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил;
гетероарил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или АН-), серы и/или кислорода;
гетероциклил обозначает неароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или АН-), серы и/или кислорода;
причем арил, гетероарил, гетероциклил могут быть замещены один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, оксо, карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, дигалоген-С1-4-алкила, тригалоген-С1-4-алкила, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 раза С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, галогеном, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфониламино или гуанидино; и его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих.
27. Производное 3,3-дифенил-1,3-дигидроиндол-2-она формулы (II) где В1, В2, В3 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С2-6-алкенила, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного С1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, формила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, циано, карбамидо, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, арила, арилокси, арилкарбонила, ариламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила и галогена, где любой С1-6алкил в качестве заместителя в аминогруппе необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами), и где любой арил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещенными; или В1 и В2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, например ароматическое кольцо, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо, в частности ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо; при условии, что В1, В2, В3 все не являются водородом;
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С1-6-алкокси, необязательно замещенного С1-6-алкилкарбонилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, С1-6-алканоилокси, меркапто, необязательно замещенного С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила, арилокси, ариламино, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероарилокси и гетероариламино, где любой С1-6-алкил в качестве заместителя в аминогруппе или атома серы необязательно замещен гидрокси, С1-6-алкокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонилом или галогеном(ами) и где любой арил, гетероциклил и гетероарил может быть необязательно замещен;
причем заместитель алкила, алкокси и алкенил выбран из гидроксигруппы, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, карбокси, оксо, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилкарбонилокси, ариламинокарбонила, арилкарбониламино, гетероарила, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилкарбонилокси, гетероариламинокарбонила, гетероарилкарбониламино, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклиламино, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилкарбонилокси, гетероциклиламинокарбонила, гетероциклилкарбониламино, амино, моно- и ди(С1-6
27) 6-хлор-7-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
- 27 013209 соединение представляет собой производное 3,3-дифенил-1,321. Применение по п.1, где где К1 выбран из водорода, галогена, С1-6-алкила, трифторметила и С1-6-алкокси;
К2 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного гетероарила;
К3 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкокси, галогена, циано и необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила, амино, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкилсульфониламино и моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила;
и
X1 и X2 независимо выбраны из галогена, ОК6, ОСОК5, Ν(Κ6)2, ИНСОК5, ΝΗ8Ο2Κ5 и ИНСОИ(К6)2, где К5 выбран из С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, каждый К6 независимо выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и его фармацевтически приемлемых солей.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено в п.26, и фармацевтически приемлемый носитель.
28) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метил-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
- 28 013209
- 29 013209
153) диметиламид 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоновой кислоты;
154) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
155) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
156) диметиламид 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
157) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
158) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
159) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
160) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
161) 6-хлор-3,3-бис-(4-меркаптофенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
162) Х-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
163) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(3-метоксипроп-1-инил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
164) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-пиридин-3-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
165) 7-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
166) 6-хлор-3,3-бис-(4-метансульфонилфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
182) 7-этил-5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
190) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он;
191) 5-амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
192) 5-амино-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
193) 6-бром-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
194) 7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
195) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
196) 4,7-дихлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
197) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
198) 6-хлор-3,3-бис-(4-фторфенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
199) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-(морфолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
201) Ν-{ 4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] фенил}метансульфонамид;
202) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4,7-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он;
203) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-йод-1,3-дигидроиндол-2-он;
204) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
205) 4-[3-(4-ацетоксифенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;
206) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-фенил-1,3-дигидроиндол-2-он;
207) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7 -тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
208) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-пиридин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
209) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-тиофен-2-ил-1,3-дигидроиндол-2-он;
210) 5,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
211) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
212) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-6-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
213) 6,7-дифтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
214) 6-хлор-7-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
215) 5-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
216) 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5-метокси-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
218) 7-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-4-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
219) 6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он;
220) N-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил]ацетамид;
221) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановой кислоты;
222) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илокси]пентановая кислота;
223) метиловый эфир 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пентановой кислоты;
224) 5-[3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пентановая кислота;
225) 7-хлор-6-фтор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
29) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил;
- 30 013209
- 31 013209 носульфонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминосульфонила, дигалоген-С1-4-алкила, тригалоген-С1-4-алкила, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 раза С1-4-алкилом, С1-4алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, галогеном, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфониламино или гуанидино; и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение не является выбранным из
31) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он;
- 32 013209 алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, С1-6-алкилтио и галогена;
арил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, такую как фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антрацил, фенантрацил, пиренил, бензопиренил, флуоренил и ксантенил, среди которых предпочтительным примером является фенил;
гетероарил обозначает полностью или частично ароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -ΝΗ-), серы и/или кислорода;
гетероциклил обозначает неароматическое карбоциклическое кольцо или циклическую систему, где один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, например атомами азота (=Ν- или -ΝΗ-), серы и/или кислорода;
причем арил, гетероарил, гетероциклил могут быть замещены один или несколько раз, предпочтительно 1-5 раз, в частности 1-3 раза, группой(ами), выбранной(ыми) из гидрокси С^-алкила, С^-алкокси, С2-6-алкенилокси, оксо, карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, ариламино, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, гетероариламино, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)аминоС1-6-алкиламинокарбонила, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, сульфанила, амино, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила, дигалоген-С1-4-алкила, тригалоген-С1-4-алкила, галогена, где арильные и гетероарильные заместители могут быть замещены 1-3 раза С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, нитро, циано, амино или галогеном, и любые алкильные, алкокси и им подобные заместители могут быть замещены гидроксигруппой, С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбокси, С1-6-алкилкарбониламино, галогеном, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфониламино или гуанидино;
и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение не является выбранным из
32) 6-хлор-5-этил-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
33) 6-хлор-3,3-бис-(4-гидроксифенил)-5,7-диметокси-1,3-дигидроиндол-2-он;
34) №{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-5-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
35) №{4-[5-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
36) №{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
37) №{4-[6-хлор-3-(4-метансульфониламинофенил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}метансульфонамид;
38) №{4-[3-(4-ацетиламинофенил)-5-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]фенил}ацетамид;
- 33 013209
Соед.№ МОА-488 МОА-231 Е1 К2 пз К4 ΚΝ Х1 = Х2 6 0,304 >30 Ме а 1*12 Н н ОН 7 0,173 =>30 н н ОМе н н он 9 0,162 12 Ме н Ме н н он 11 0,152 12 н н а н н он 12 0,170 13 н н Р н н он 13 0,157 13 н н N02 н н он 14 0,197 6,6 Ме н а н н он 15 0,183 13 Н н Ме н н он 16 0,190 11.3 н н Вг н н он 17 0,206 10,0 н н 1 н н он 18 3,3 >30 н н ΝΗ2 н н он 19 0,965 >30 Ме н ΝΗ2 н н он 20 0,089 6,8 Ме Вг Н н н он 21 0,034 >3 Р н Н н н он 22 0,262 >30 ОМе н Н н н он 25 0,291 3,8 Ме а Н н н Р 29 0,055 12 ин2<. Н2СН2 н н н он 30 0,006 >3 Вг н н н н он 32 0,330 12 Е1 н н н н он 33 0,062 12 1 н н н н он 34 0,006 >3 а н н н н он 35 0,031 12 СЕЗ н н н н он 36 0,026 >3 Ме а н н н ОАс 37 0,191 14 н ОМе н н н ОН 38 0.037 >3 Р Н Р н н ОН 39 0,006 >3 Ме Р н н н ОН 40 0,009 >3 Ме ОМе н н н он 41 0,002 13 Р Р н н н он 42 0,021 >3 Р а н н н он 43 0,057 >3 сы н н н н он 44 0,100 >3 Ме н Р н н он 45 0,160 >3 Ме К ОМе н н он 47 0,028 >3 Н Р н н н он 51 0,077 >3 Н Ме н н н он 52 0,006 >3 а Ме н н н он 53 0,312 >3 Ме Н он н н он 54 0,007 >3 Ме Ме н н н он !к>ттегс1а1 в 0,027 >3 Ме ГГ Ή Н Н— он~ 3 0,020 >3 Й1ё С1 Ή н он
Соед. Να МОА-468 МОА-231 т К2 КЗ К4 Χ1 «Х2 55 0,090 >3 С=СН Η н н ОН 56 0.356 >3 С£С-ТМЗ н н н он 58 0,001 >3 Р Р н н Х1=ОН. Х2=ОМе 60 0,040 >3 Ме С! н н Х1=он, М=0Мв
EA200601879A 2004-04-08 2005-04-08 Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака EA013209B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200400576 2004-04-08
DKPA200400693 2004-05-01
DKPA200401153 2004-07-27
DKPA200401216 2004-08-11
PCT/DK2005/000244 WO2005097107A2 (en) 2004-04-08 2005-04-08 Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601879A1 EA200601879A1 (ru) 2007-04-27
EA013209B1 true EA013209B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34965522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601879A EA013209B1 (ru) 2004-04-08 2005-04-08 Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070299102A1 (ru)
EP (1) EP1734951A2 (ru)
JP (1) JP2007532496A (ru)
KR (1) KR20060130781A (ru)
CN (1) CN1953747A (ru)
AU (1) AU2005230232A1 (ru)
BR (1) BRPI0509745A (ru)
CA (1) CA2562399A1 (ru)
CR (1) CR8673A (ru)
EA (1) EA013209B1 (ru)
EC (1) ECSP066913A (ru)
IL (1) IL178012A0 (ru)
NO (1) NO20065034L (ru)
NZ (1) NZ550222A (ru)
WO (1) WO2005097107A2 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4989976B2 (ja) * 2004-02-13 2012-08-01 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 翻訳開始阻害剤としての３−３−二置換オキシインドール
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
CA2626456C (en) 2005-10-18 2018-01-09 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2008046049A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2008060789A2 (en) * 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US20100029646A1 (en) * 2006-12-11 2010-02-04 Topo Target A/S Prodrugs of diphenyl ox-indol-2-one compounds
WO2008129075A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Topotarget A/S Substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-one-compounds
GEP20125664B (en) 2008-02-26 2012-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Condensed heterocyclic derivatives and application thereof
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
JP5647098B2 (ja) 2008-03-21 2014-12-24 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ オピオイド拮抗薬とｍＴＯＲ阻害薬を用いた治療
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
SG10201703086VA (en) 2008-10-17 2017-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2010210422A1 (en) 2009-02-05 2011-08-18 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens
WO2010109008A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Topotarget A/S Prodrugs of substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-ones
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2544852C2 (ru) * 2009-10-14 2015-03-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
CN102573472A (zh) 2009-10-23 2012-07-11 健康研究公司 治疗雄激素受体阳性癌症的方法
US9504671B2 (en) 2010-02-26 2016-11-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
EP2945646A4 (en) * 2013-01-18 2016-09-21 David J Shapiro ESTROGEN RECEPTOR INHIBITORS
BR112015023098A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Univ Jefferson agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos
CN105636594A (zh) 2013-08-12 2016-06-01 托凯药业股份有限公司 使用雄激素靶向疗法用于***性疾病的生物标记物
WO2015108912A1 (en) 2014-01-16 2015-07-23 MUSC Foundation for Research and Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
WO2019157300A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A method of treating triple-negative breast cancer
CR20210060A (es) 2018-07-03 2021-04-08 Univ Illinois Activadores de la respuesta a proteínas desplegadas
EP3912625A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078394A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258505A1 (de) * 1971-12-02 1973-06-07 Ciba Geigy Ag Oxindoldiamine und verfahren zu ihrer herstellung
ES426436A1 (es) * 1974-05-18 1976-07-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de derivados de la 3,3-bis (4-hidroxifenil)-2-indolinona.
JPS5590943A (en) * 1978-12-28 1980-07-10 Fuji Photo Film Co Ltd Photosensitive material and image forming method applicable thereto
DE3510730A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Möve-Werk GmbH & Co KG, 7410 Reutlingen Verfahren zur herstellung eines baumwollgewebes
US6800658B2 (en) * 1997-11-20 2004-10-05 Children's Medical Center Corporation Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
EP1047411B1 (en) * 1997-11-20 2004-02-11 President And Fellows Of Harvard College Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
JP4989976B2 (ja) * 2004-02-13 2012-08-01 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 翻訳開始阻害剤としての３−３−二置換オキシインドール

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078394A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHOICHET BRIAN K. ET AL. Structure-based discovery of inhibitors of thymidylate synthase, SCIENCE (WASHINGTON, DC, UNITED STATES), vol. 259, no. 5100, 1993, pages 1445-1450, XP008053232, page 1445, left-hand column, paragraph 1, table 1, fig. 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0509745A (pt) 2007-09-25
WO2005097107A2 (en) 2005-10-20
WO2005097107A8 (en) 2006-02-16
KR20060130781A (ko) 2006-12-19
CN1953747A (zh) 2007-04-25
AU2005230232A1 (en) 2005-10-20
WO2005097107A3 (en) 2006-03-30
NZ550222A (en) 2010-09-30
US20070299102A1 (en) 2007-12-27
CA2562399A1 (en) 2005-10-20
IL178012A0 (en) 2006-12-31
JP2007532496A (ja) 2007-11-15
EA200601879A1 (ru) 2007-04-27
CR8673A (es) 2007-07-19
ECSP066913A (es) 2007-02-28
NO20065034L (no) 2006-11-02
EP1734951A2 (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013209B1 (ru) Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака
US8372861B2 (en) Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
JP5102839B2 (ja) 有糸***進行を阻害するための化合物
CN101222850B (zh) 治疗对药物有抗性的癌症的方法
Monier-Gavelle et al. Control of N-cadherin-mediated intercellular adhesion in migrating neural crest cells in vitro
KR20070038565A (ko) Ｈｓｐ９０의 억제제
US9573899B2 (en) USP7 inhibitor compounds and methods of use
JP5856086B2 (ja) 薬物製造のためのイソキノロン類の使用、新規なイソキノロン類およびそれらの合成方法
JP5371246B2 (ja) 転移した腫瘍の治療
TW200843766A (en) Treatment of melanoma
KR20220143116A (ko) 조합 요법을 포함하는 setd2 억제제 및 관련 방법 및 용도
EP3191087A1 (en) Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
JP2018514557A (ja) Ｓｔａｔ３経路阻害薬およびキナーゼ阻害薬を用いて癌を治療するための方法
US10675273B2 (en) Benzothiazole amphiphiles
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
JPWO2021168313A5 (ru)
KR20070106036A (ko) Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물
ZA200608044B (en) Diphenyl-indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
MXPA06010822A (en) Diphenyl ox-indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
JP2010519207A (ja) 骨形成及び鉱化作用を調節する方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU