EA012430B1 - Производные пропионамида, полезные в качестве модуляторов андрогенных рецепторов - Google Patents

Производные пропионамида, полезные в качестве модуляторов андрогенных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA012430B1
EA012430B1 EA200600110A EA200600110A EA012430B1 EA 012430 B1 EA012430 B1 EA 012430B1 EA 200600110 A EA200600110 A EA 200600110A EA 200600110 A EA200600110 A EA 200600110A EA 012430 B1 EA012430 B1 EA 012430B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
nitrophenyl
hydroxy
propionamide
alkyl
Prior art date
Application number
EA200600110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600110A1 (ru
Inventor
Яри Ратилайнен
Ану Мойланен
Олли Термекангас
Арья Карьялайнен
Пааво Хухтала
Герд Вольфарт
Пекка Каллио
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200600110A1 publication Critical patent/EA200600110A1/ru
Publication of EA012430B1 publication Critical patent/EA012430B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Раскрываются соединения формулы (I)где R-R, X и А имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве тканеселективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM) и полезны для гормональной терапии, например, при лечении или профилактике зависимых от андрогенного рецептора состояний, таких как гипогонадизм у мужчин и связанные с возрастом состояния, например андропауза.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтически активным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, пригодным при лечении зависимых от ядерного рецептора, особенно стероидного рецептора и, в частности, андрогенного рецептора (АК) состояний, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. В частности, изобретение раскрывает новые нестероидные соединения, структурные производные пропионанилида, имеющие применимость в качестве тканеселективных модуляторов андрогенных рецепторов (ЗАКМ). Соединения по изобретению, которые обладают агонистической активностью по отношению к АК, пригодны для гормональной терапии, особенно при лечении или профилактике таких заболеваний, как гипогонадизм у мужчин, и связанных с возрастом состояний, таких как андропауза.
Описание предшествующего уровня техники
Ядерные гормональные рецепторы составляют семейство индуцируемых лигандами факторов транскрипции, члены которого принимают участие во многих физиологических функциях и функциях развития. В течение последних 20 лет было открыто более шестидесяти близких в структурном и функциональном отношении белков, относящихся к данному семейству. Семейство ядерных гормональных рецепторов включает, в дополнении к классическим стероидным гормонам (рецептор эстрогенов, рецептор прогестерона, рецептор андрогена, рецептор глюкокортикоидов и рецептор минералокортикоидов) также, например, рецепторы тиреоидного гормона, витамина Ό и ретиноидов. Кроме того, подгруппа так называемых орфановых рецепторов, для которых до настоящего времени не установлено лигандов, также относится к данному семейству белков. См. МаидекбогТ с1 а1., Се11 (1995) 83 (6): 835-839 и представленные там ссылки. Проводятся интенсивные исследования, направленные на идентификацию новых модуляторов для данных белков, конечной целью которых является изыскание новых препаратов и возможностей лечения состояний и заболеваний, модулируемых ядерными/стероидными рецепторами.
В течение десятилетий стероидные андрогены применяли для лечения заболеваний, возникающих в результате недостаточной функции андрогенов. Они также привлекали внимание для использования в заместительной гормональной терапии у мужчин пожилого возраста и в регуляции фертильности у мужчин. Однако имеющиеся в настоящее время стероидные андрогены, такие как синтезированный тестостерон и его производные, имеют значительные ограничения. Тестостерон быстро разрушается в печени и, таким образом, обладает низкой системной биодоступностью при пероральном введении. Кроме того, доступные композиции на основе тестостерона для перорального введения, например, метилтестостерона, связаны с изменениями функции печени. Предпринимались различные другие попытки преодолеть данные недостатки стероидных андрогенов при их использовании в качестве терапевтических средств, но с ограниченным успехом. Имеющиеся в настоящее время композиции тестостерона, используемые в клинической практике, включают, например, инъекции, пластыри и гели.
В последние годы существует растущий интерес к разработке нестероидных модуляторов для стероидных рецепторов для терапевтического применения. Было показано, что нестероидные лиганды могут обеспечить лучшую селективность в отношении рецепторов и иметь лучшие физико-химические, фармакокинетические и фармакологические свойства. В настоящее время в клинике используются нестероидные антагонисты (антиандрогены) для андрогенных рецепторов (АК), чтобы противодействовать нежелательным эффектам избыточных количеств андрогенов. В противоположность, совсем недавно сообщалось о нестероидных агонистах АК, которые будут эффективными при лечении заболеваний, возникающих в результате недостаточности андрогенов. По-прежнему структурные элементы нестероидных лигандов, которые приведут к оптимальной агонистической активности и тканевой селективности, еще слабо определены.
Описаны нестероидные пропионанилиды, обладающие способностью модулировать рецепторы андрогенов, например, в патентных публикациях ЕР 100172, ЕР 253503, \УО 98/53826 и \УО 02/16310. Конструирование модуляторов АК на основе пропионанилидов было сконцентрировано на соединениях, в которых анилидное кольцо замещено двумя электронакцепторными заместителями, такими как атом галогена, циано, трифторметил или нитро, поскольку сообщалось, что такое замещение повышает аффинность связывания лиганда с андрогенным рецептором. См., например, Тискег Н. е1 а1., 1. Меб. Скет.. 1988, 31, 954-959.
Сущность изобретения
В настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) представляют собой эффективные модуляторы ядерных рецепторов, в частности модуляторы андрогенных рецепторов. Соединения формулы (I) проявляют очень высокую аффинность и активность в отношении андрогенного рецептора и обладают применимостью в качестве тканеселективных модуляторов андрогенного рецептора (ЗАКМ). Было установлено, что соединения формулы (I), которые обладают агонистической активностью в отношении АК, являются особенно пригодными для применения в гормональной терапии, особенно при лечении или профилактике таких состояний, как гипогонадизм у мужчин, и связанных с возрастом состояний, таких как андропауза, например, для обеспечения тканеселективного андрогенного или анаболического эффектов. Например, по одному предпочтительному варианту осуществления изобретения положительные андрогенные эффекты получают без сопутствующей отрицательной стимуляции простаты.
- 1 012430
Соединения по изобретению также в основном являются малоэффективными для сдерживания эффекта в рецепторе прогестерона, в частности антагонистического эффекта.
Полагается, что сопутствующий антагонизм в отношении прогестерона может оказывать положительный эффект, поскольку было показано, что антагонистическое действие прогестерона повышает толерантность к глюкозе на некоторых моделях на животных. Соединения по изобретению также обеспечивают хорошую переносимость и достаточную растворимость в воде.
Соединения по настоящему изобретению имеют структуру, представленную формулой (I), в которой
К.1 представляет (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил или -СНО; К2 представляет нитро, циано или атом галогена;
К3 представляет (С1-С7)алкил;
К4 представляет атом водорода;
X представляет О или ΝΗ;
А является группой, выбранной из:
Р8 в которых К5, К6, К7, К8 и К9 независимо представляют атом водорода, атом галогена, нитро, циано,
кил, -NΗСΟК10, -СОК11, -ОК12, -ΝΗ8Ο2Κ13 или -8К15; или К6 и К7 образуют вместе с любым атомом(ами) кольца, с которым они связаны, 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота или 2 атома кислорода;
К10 и К11 независимо представляют (С1-С7)алкил, галоген(С1-С7)алкил, амино(С1-С7)алкил, ди(С1-С7) алкиламино(С1-С7)алкил, фенил, галогенфенил, -Ν(Κ16)2 или -ОК17;
К12 и К15 независимо представляют атом водорода, (С1-С7)алкил, галоген(С1-С7)алкил или моно- или ди(С1 -С7)алкиламино(С1 -С7)алкил;
К13 представляет (С1-С7)алкил;
К16 и К17 независимо представляют атом водорода или (С1-С7)алкил;
К19 и К20 независимо представляют атом водорода или атом галогена;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одной группе предпочтительных соединений находятся соединения формулы (1Ь), в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 имеют значения, определенные выше.
(1Ь)
В другой группе предпочтительных соединений находятся соединения формул (I) или (1Ь), в которых К1 представляет метил или гидроксиметил, и К2 является нитро или циано. В другой группе предпочтительных соединений находятся соединения формул (I) или (1Ь), в которых К4 представляет атом водорода, и К3 является метилом. В другой группе предпочтительных соединений находятся соединения формул (I) или (1Ь), в которых К5, К6, К7, К8 и К9 независимо представляют атом водорода, атом галогена, нитро, циано, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси, галоген(С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил или -ΝΗί.ΌΒ|0. где К10 является (С1-С7)алкилом, галоген(С1-С7)алкилом, гидрокси или (С1-С7)алкокси. Особенно предпочтительными являются соединения формул (I) или (1Ъ), в которых по меньшей мере один из К5, Кб, К7, К8 и К9 представляет атом галогена, предпочтительно атом фтора. Наиболее предпочтительно, когда по меньшей мере два из К5, Кб, К7, К8 и К9 выбраны из группы, состоящей из атома галогена, предпочтительно атома фтора, циано и ацетамидо. Особенно предпочтительно, когда К6 представляет атом галогена, предпочтительно атом фтора.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики зависимых от андрогенного рецептора (АК) состояний, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
- 2 012430
Краткое описание фигур
На фигуре показана андрогенная и анаболическая актизность соединения по изобретению в отношении мышцы 1ста1ог аш, семенного пузырька и вентральной области простаты у неполовозрелых крыссамцов 8ргас|ис1у Оа\\'1су.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению можно получить различными способами синтеза аналогично способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных соединений. В частности, соединения по изобретению можно получить аналогично общим способам, описанным в XVО 98/53826. Например, соединения по изобретению можно получить, например, аналогично или по схемам реакций 1 или 2:
Схема реакций 1 (способ А)
К2 (1)
О) (2)
Схема реакций 2 (способ В)
КЗ (В
- 3 012430
Соединения формулы (I), в которых группа А представляет собой пиридиновое кольцо или его производное, можно получить аналогично тому, как представлено на схемах реакций 1 или 2, с использованием подходящего гидроксильного производного пиридина на последней стадии. Соединения формулы (I), в которых X представляет -ΝΗ, можно получить аналогично тому, как представлено на схемах реакций 1 или 2, с использованием подходящего производного анилина на последней стадии.
Фармацевтически приемлемые соли, например аддитивные соли кислоты как органических, так и неорганических кислот, хорошо известны в области фармации. Неограничивающие примеры таких солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда они являются приемлемыми, можно получить известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются обычными в области фармации и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры таких сложных зфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый эфиры. Сложные фосфатные эфиры и сложные карбонатные эфиры также входят в объем изобретения.
Используемые в данном описании термины имеют следующие значения.
Термин атом «гало» или «галогена», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к атомам хлора, брома, фтора или йода.
Термин «(С1-С7)алкил», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к радикалу с нормальной, разветвленной или циклической цепью, содержащему 1-7 атомов углерода. Типичные примеры (С1-С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, нпропилом, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, нгексил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Термин «(С2-С7)алкенил», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к радикалу с нормальной, разветвленной или циклической цепью, содержащему 2-7 атомов углерода и содержащему двойную связь(и).
Термин «гидрокси», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к -ОН-группе.
Термин «гидрокси(С1-С7)алкил», используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одной гидроксильной группе, имеющей значения, определенные выше, связанной с исходной молекулярной группой посредством (С1-С7)алкильной группы, определенной выше. Типичные примеры гидрокси(С1-С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2,2-дигидроксиэтил, 1гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил, 1-метил-1-гидроксипропил и тому подобное.
Термин «галоген(С1-С7)алкил», используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одному атому галогена, имеющему значения, определенные выше, связанному с исходной молекулярной группой посредством (С1-С7)алкильной группы, определенной выше. Типичные примеры галоген(С1С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 3бромпропил и тому подобное.
Термин «циано», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к -С№группе.
Термин «циано(С1-С7)алкил», используемый в данном описании, относится к цианогруппе, имеющей значения, определенные выше, связанной с исходной молекулярной группой посредством (С1С7)алкильной группы, определенной выше. Типичные примеры циано(С1-С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, цианометил, 1-цианоэтил, 1-цианопропил, 2-цианопропил и тому подобное.
Термин «амино», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к -NΗ2-группе.
Термин «амино(С1-С7)алкил», используемый в данном описании, относится по меньшей мере к одной аминогруппе, имеющей значения, определенные выше, связанной с исходной молекулярной группой посредством (С1-С7)алкильной группы, определенной выше. Типичные примеры амино(С1-С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 2,2-диаминоэтил, 3аминопропил, 2-аминопропил, 4-аминобутил, 1-метил-1-аминоэтил и тому подобное.
Термин «моно- или ди(С1-С7)алкиламино», используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к одной или двум С1-С7алкильным группам, имеющим значения, определенные выше, связанным с исходной молекулярной группой посредством аминогруппы, определенной выше. Типичные примеры моно- или ди(С1-С7)алкиламино включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, №этил-№метиламино и тому подобное.
Термин «моно- или ди(С1-С7)алкиламино(С1-С7)алкил», используемый в данном описании, относится к моно- или ди(С1-С7)алкиламиногруппе, имеющей значения, определенные выше, связанной с исходной молекулярной группой посредством (С1-С7)алкильной группы, определенной выше. Типичные примеры моно- или ди(С1-С7)алкиламино(С1-С7)алкила включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν
- 4 012430 диметиламинометил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν-метиламиноэтил, Ν-метиламинопропил, Ν-θτηλ-Νметиламинометил и тому подобное.
Термин «(С|-С-)алкокси». используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к -О-(С1-С7)алкилу, где (С1-С7)алкил имеет значения. определенные выше. Типичные примеры (С1-С7)алкокси включают. но не ограничиваются ими. метокси. этокси. пропокси. бутокси. изобутокси. втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин «(С1-С7)алкокси(С1-С7)алкил^>. используемый в данном описании. относится по меньшей мере к одной (С1-С7)алкоксигруппе. имеющей значения. определенные выше. связанной с исходной молекулярной группой посредством (С1-С7)алкильной группы. определенной выше. Типичные примеры (С1-С7)алкокси(С1-С7)алкила включают. но не ограничиваются ими. метоксиметил. этоксиметил. 2метоксиэтил. 2-этоксиэтил. 3.3-диметоксипропил. 2.4-диметоксибутил и тому подобное.
Термин «(С6-С10)арил». используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы. относится к моноциклической или бициклической группе. содержащей 6-10 атомов углерода в кольцевой части. Типичные примеры (С6-С10)арила включают. но не ограничиваются ими. фенил. нафтил и тому подобное.
Термин «(С2-С7) ацил». используемый в данном описании как таковой или как часть другой группы. относится к алкилкарбонильной или алкенилкарбонильной группе. содержащей 2-7 атомов углерода. и ее примеры включают ацетил. пропаноил. изопропаноил. бутаноил. втор-бутаноил. трет-бутаноил и пентаноил.
Термин «замещенный». используемый в данном описании в отношении различных остатков. относится к заместителям-галогенам. таким как атомы фтора. хлора. брома. йода. или заместителям. таким как (С1-С7)алкил. галоген(С1-С7)алкил. гидрокси. амино. (С1-С7)алкокси. (С2-С7)ацил(С1-С7)алкиламино. амино(С1-С7)алкил. нитро. циано или тиол.
«Замещенные» группы могут содержать 1-3. предпочтительно 1 или 2. наиболее предпочтительно 1 из вышеуказанных заместителей.
Определение формулы (I). представленной выше. включает все возможные стереоизомеры соединений. включая геометрические изомеры. например. Ζ- и Е-изомеры (цис- и трансизомеры) и оптические изомеры. например диастереоизомеры и энантиомеры. и все пролекарственные сложные эфиры. например фосфатные эфиры и карбонатные эфиры. Кроме того. изобретение включает в объем как индивидуальные изомеры. так и любые их смеси. например. рацемические смеси. Индивидуальные изомеры можно получить с использованием соответствующих изомерных форм исходного соединения или их можно разделить после получения конечного соединения обычными методами разделения. Для разделения оптических изомеров. например. энантиомеров. из их смеси можно использовать обычные методы разделения. например. дробную кристаллизацию.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают:
3-(4-ацетиламино-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; (28)-3-(4-ацетиламино-3-фтсрфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид;
3-(4-ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; (28)-3-(4-ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(2-фторфенокси) -2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(3.4-дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-хлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид;
2- гидрокси-3-(4-метоксифенокси)-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид;
3- (2.4-дихлор-3.5-диметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-хлор-3-нитрофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-фторфениламино)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид;
3- [4-(3-хлорпропил) фенокси]-2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 2-гидрокси-3-(4-метоксиметилфенокси)-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид;
2- гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-4-илоксо)пропионамид;
3- [4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; этиловый эфир {2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]фенил}кар- баминовой кислоты;
3-(4-цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; (2§)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(3-хлор-4-цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-[4-(2-бромэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид; 3-(4-циано-3-фторфенокси)-Ы-(3 -этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид и
- 5 012430
3-(3 -хлор-4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Соединения по изобретению можно вводить пациенту в терапевтически эффективных количествах обычно в пределах примерно от 0,1 до примерно 1000 мг в день в зависимости от возраста, массы, этнической группы, состояния пациента, заболевания, которое лечат, пути введения и используемого модулятора андрогенов (АК). Соединения по изобретению можно получать в виде композиций в дозированных формах с использованием принципов, известных в данной области. Его можно давать пациенту как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Осуществить выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов в данной области. Очевидно понятно, что можно также использовать подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, смачивающие вещества и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области технологии. Композиции, содержащие активное соединение, можно вводить энтерально или парентерально, при этом пероральный путь является предпочтительным. Содержание активного соединения в композиции составляет примерно от 0,5 до 100%, предпочтительно примерно от 0,5% до примерно 20% от массы всей композиции.
Настоящее изобретение будет пояснено более подробно последующими примерами. Примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объем изобретения, определенного формулой изобретения.
Опыты
Опыт 1. Тест связывания АК.
Вентральные области простат получали от крыс, кастрированных за 24 ч до эвтаназии. Свежеотобранные образцы простаты измельчали и отмывали буфером А (8сЫШпд апй Мао, Рто51а1е, 5: 581-588, 1984). Затем измельченную ткань гомогенизировали в 3х объемах буфера А, содержащего ингибиторы протеазы (Сотр1е1е, Μίηί, ЕЭТА-Ггее Коске). Гомогенат центрифугировали при 30000 д в течение 30 мин. Полученные супернатанты обрабатывали 1х объемом суспензии покрытого декстраном угля (12,5 г активированного угля, 12,5 г декстрана на литр буфера А) для удаления эндогенных стероидов. Пробы инкубировали в течение 5 мин и центрифугировали при 16000 д в течение 10 мин. Аликвотные порции обработанного углем цитозоля отбирали для проведения тестов с андрогенным рецептором. Все операции проводили при температуре 0-4°С.
Концентрацию андрогенных рецепторов в цитозоле определяли, как описано (Нотаа е! а1., Епйосппо1оду, 111: 833-843, 1982) с небольшими модификациями. Цитозольные препараты готовили, как описано выше, и связанные и свободные стероиды разделяли обработкой равным объемом суспензии декстран-уголь в течение 5 мин при 4°С с последующим центрифугированием при 16000 д в течение 10 мин. Связанную радиоактивность определяли расчетом супернатантных фракций в 1 мл ОрйРйаке Н18аГе 3 или ОрИРйаке 8иретт1х (Ретк1пЕ1тет).
Цитозольные препараты метили 1 нМ [3Н]-миболероном в течение ночи при 0°С (в целом). Для определения связывающей АК активности соединений по настоящему изобретению (тестируемых соединений) исследовали активность тестируемых соединений конкурировать со связыванием [3Н]7а,17адиметил-17в-гидрокси-4-эстрен-3-она ([3Н]-миболерона). 1 нМ [3Н]-миболерон и тестируемые соединения в двух концентрациях (0,2 и 2 мкМ) инкубировали в течение ночи при 0°С. Для определения неспецифического связывания проводили инкубацию параллельных проб с использованием [3Н]-миболерона в концентрации 1 нМ с 500-кратным молярным избытком немеченого тестостерона. Для каждой пробы использовали от двух до четырех параллельных проб. После инкубации разделяли связанные и свободные стероиды, как описано выше, и определяли связанную радиоактивность. Способность тестируемых соединений связывать АК выражали в виде снижения связанной радиоактивности, полученной с 1нМ [3Н]-миболероном. Результаты представлены в табл. 1. Данные (% ингибирования) рассчитывали как:
% ингибирования=100-(100*(среднее значениетест„руекого соединения/среДНее значениеобщее) *
- 6 012430
Таблица 1. Тест связывания ЛК. Ингибирование (%) связывания [3Н]-миболерона
Соединение примера №. Ингибирование (%) связывания [ЗН]~ миболерона при концентрации 0,2 мкМ Ингибирование (%) связывания [ЗН]— миболерона при концентрации 2,0 мкМ
1. 91 101
2. 93 100
3. 103 115
4 . 90 88
5. 25 74
6. 68 95
7. . 74 98
8. 93 109
9. 41 102
10. 5 83
11. 98 105
12. 77 101
13. 77 90
14 . 75 95
15. 46 77
16. 50 91
17. 95 98
18. 90 99
19. 83 99
20. 13 83
21. 26 91
23. 88 92
24. 75 93
25. 96 98
26. 62 92
27. 34 89
28. 90 88
29. 92 90
30. ао 99
31. 18 75
36. 3 50
42. 83 97
43. '95 99
44. 83 100
50. 96 99
51. 73 92
52. 90 115
55. 87 99
56. 90 95
58. 84 93
63. 92 98
64 . 79 89
66. 69 93
79. 89 98
80. 87 99
81. 85 98
Опыт 2. Агонизм и антагонизм в отношении АК у неполовозрелых крыс-самцов.
Указанное в заголовке примера 3 соединение, сокращенно здесь соединение А, затем исследовали в опыте в условиях ίη νίνο. Агокизм и антагонизм соединения при подкожном введении тестировали на неполовозрелых крысах-самцах 8ргацие1у Иа\\!су в трехдневном опыте при анализе относительной массы вентральной области простаты, семенного пузырька и мышцы 1еуа1ог аш. В качестве соединения сравнения использовали тестостерон.
Сначала тестостеронпропионат (сокращенно ТР) и соединение А растворяли в ДМСО и затем в наполнителе кунжутном масле. В опыте использовали интактных крыс-самцов 8ргас|ие1у Иает1еу (18-19 дневных) с массой тела 50 г. Крыс взвешивали и произвольно распределяли на пять групп по 5 животных в каждой группе (табл. 1). Соединение А (в дозах 2 и 20 мг/кг) и тестостеронпропионат (в дозе 5 мг/кг) вводили подкожно (п/к) в область шеи/спины животных в постоянном объеме 100 мкл раствора/животное/день. Животным препараты вводили один раз в день в течение трех дней и регистрировали клинические признаки во время введения. В конце опыта животных взвешивали и подвергали эвтаназии
- 7 012430 асфиксией СО2. Извлекали вентральную область простаты, семенные пузырьки и мышцу 1ста1ог аш, охлаждали и взвешивали. Для статистической обработки массы всех органов нормализовали к значениям массы тела и анализировали однофакторной программой ΑΝΟνΑ для установления статистически достоверного различия.
Таблица 2. Группы животных и схема опыта
Труппа дозирования и номер группы Количество животных
1. Наполнитель 5
Тестостеронпропионат (ТР) подкожно в дозе 5 мг/кг 5
3. Соединение А в дозе 2 мг/кг 5
1. Соединение А в дозе 20 мг/кг 5
3. ТР в дозе 5 мг/кг+соединение А в дозе 20 мг/кг подкожно 5
Результаты представлены на фигуре. Соединение А проявило андрогенную и анаболическую активность. Относительные массы вентральной области простаты, семенного пузырька и мышцы 1суа1ог аш достоверно повышались при введении тестостеронпропионата. По сравнению с тестостеронпропионатом соединение А проявляло тканевую селективность. В дозе 20 мг/кг оно четко повышало относительную массу мышцы 1суа1ог аш и достоверно относительную массу семенного пузырька, но оказывало только минимальное воздействие на относительную массу простаты. Кроме того, соединение А показало достоверную антагонистическую активность в отношении семенного пузырька. Ни тестостеронпропионат, ни соединение А не оказывали воздействия на массу тела (данные не представлены). На фигуре «а» означает агонизм, р<0,01 по сравнению с группой наполнителя, «Ь» означает антагонизм, р<0,05 по сравнению с группой тестостерона, столбцы представляют среднее значение ± 8ЕМ.
Примеры
Пример 1. (Способ А) 3-(4-Ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид.
a) 2-Метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)акриламид.
3-Метил-4-нитроанилин (2,0 г, 13 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ЭМАС) (6 мл) добавляли по каплям к охлажденному раствору метакрилоилхлорида (2,0 мл, 20,7 ммоль) в атмосфере азота, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 0-5°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором №ьСО3, (3x20 мл) и водой (1x50 мл), сушили над №128О4 и упаривали. Выход неочищенного продукта составил 4,17 г (содержал ИМА, теоретический выход 2,9 г), и его использовали без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,97 (3Н, с), 2,55 (3Н, с), 5,62 (1Н, м), 5,96 (1Н, м), 7,80 (2Н, м), 8,05 (1Н, м),
10,22 (1Н, с).
b) (3-Метил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
м-Хлорпероксибензойную кислоту (6,7 г, 29,9 ммоль) добавляли порциями при 60°С к раствору 2метил-№(3-метил-4-нитрофенил)акриламида (2,9 г, 13,2 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (66 мг) в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Перемешивание продолжали при 60°С в течение 6 ч и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Осажденную м-хлорбензойную кислоту отфильтровывали и фильтрат экстрагировали 1М раствором №13СО3 (4x60 мл). Органическую фазу сушили над Να28Ο4 и упаривали. Выход составлял 3,05 г.
'|| ЯМР (ДМСО-бб): 1,54 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 2,99 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,05 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,79 (2Н, м), 8,01 (1Н, м), 9, 98 (1Н, с).
c) 3-(4-Ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4--нитрофенил)пропионамид.
Раствор 4-ацетамидофенола (2,9 г, 19 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,46 г, 19 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (60 мл) и температуру реакционной смеси поддерживали ниже 5°С во время добавления. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствор (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты (3,05 г, 13 ммоль) в ТГФ (120 мл). Смесь нагревали до 60°С, перемешивали при данной температуре в течение 7 ч и давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси вода (150 мл)-этилацетат (150 мл). рН доводили до 2-3 2М раствором НС1 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4x150 мл). Объединенную органическую фазу промывали 1М раствором №ьСО3 (5x100 мл), сушили над №138О4 и упаривали. Маслянистый остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир (10 : 1). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход составлял 2,5 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,42 (3Н, с), 1,99 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,93 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=9,6
- 8 012430
Гц), 6,20 (1Н, уш.с), 6,84 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,76 (1Н, с), 10,15 (1Н, уш.с).
Пример 2. 3-(4-Ацетиламино-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) Ы-(2-Фтор-4-гидроксифенил)ацетамид.
Уксусный ангидрид (1,3 мл, 13,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-амино-3-фторфенола (1,0 г, 7,9 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли воду (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь упаривали досуха в вакууме. Выход неочищенного продукта составлял 1,3 г (100%), и его использовали без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (ДМСО-й6): 2,00 (3Н, с), 6,50-6,68 (2Н, м), 7,39 (1Н, м), 9,39 (1Н, с), 9,72 (1Н, с).
b) 4-(4-Ацетиламино-3 -фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Соединение синтезировали способом, описанным в примере 1с. В качестве исходных соединений использовали Ы-(2-фтор-4-гидроксифенил)ацетамид (0,5 г, 3,0 ммоль) и (3-метил-4-нитрофенил)амид 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,5 ммоль). Продукт кристаллизовали из смеси этилацетатдиэтиловый эфир (1:1). Выход составлял 0,39 г.
'|| ЯМР (ДМСО-й6): 1,42 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,23 (1Н, уш.с), 6,72 (1Н, м), 6,90 (1Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,51 (1Н, с), 10,15 (1Н, уш.с).
Пример 3. (Способ В) (28)-3-(4-Ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) (2К)-1-(2-Метилакрилоил)пирролидин-2-карбоновая кислота Ό-пролин (5 г, 4 3,4 ммоль) растворяли в 2М растворе ЫаОН.
(26 мл) и охлаждали на ледяной бане и раствор разбавляли ацетоном (26 мл). Раствор метакрилоилхлорида (6,3 мл, 65,1 ммоль) в ацетоне (26 мл) и 2М раствор ЫаОН (34 мл) одновременно добавляли в течение 1 ч к раствору Ό-пролина. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали при 40°С, экстрагировали диэтиловым эфиром (2x40 мл) и подкисляли до рН 2 концентрированной НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали. Выход составлял 11,5 г (теоретический выход 8,0 г), и продукт использовали без дополнительной очистки.
b) (3В,8аК)-3-Бромметил-3-метилтетрагидропирроло[2,1-с] [1,4]оксазин-1,4-дион.
ΝΒ8 (16 г, 89,9 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл) и добавляли при комнатной температуре к раствору (2В)-1-(2-метилакрилоил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (11,5 г, содержит 8,0 г соответствующего исходного соединения, 43,4 ммоль) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч и упаривали при 80-90°С. Остаток смешивали с водой (250 мл) и экстрагировали эгилацетатом (4x80 мл). Объединенные этилацетатные фазы промывали 1М раствором ЫаНСО3 (2x50 мл) и водой (1x50 мл). Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и упаривали. Выход неочищенного масла составил 9,3 г. Добавляли этилацетат (10 мл) и смесь перемешивали на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали охлажденным этилацетатом. Выход составлял 1,2 г.
'|| ЯМР (ДМСО-й6): 1,58 (3Н, с), 1,75-2,10 (3Н, м), 2,25 (1Н, м), 3,30-3,55 (2Н, м), 3,87 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 4,03 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 4,70 (1Н, м).
c) (2К)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропионовая кислота.
(3В,8аК)-3-Бромметил-3-метилтетрагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,4-дион (1,1 г, 4,2 ммоль) растворяли в концентрированной НС1 (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу упаривали и остаток смешивали с толуолом (5 мл). Кристаллизованный продукт отфильтровывали и промывали толуолом. Выход составлял 0,74 г.
'|| ЯМР (ДМСО-й6): 1,37 (3Н, с), 3,54 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 3,64 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 5,35 (1Н, уш.с), 12,80 (1Н, уш.с).
й) (2В)-3-Бром-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Тионилхлорид (0,48 мл, 6,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору (2К)-3-бром-2-гидрокси-2метилпропионовой кислоты (1,0 г, 5,5 ммоль) в 10 мл ΌΜΆ при температуре от -5 до -10°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и к вышеуказанной смеси добавляли раствор 3-метил-4-нитроанилина (0,83 г, 5,5 ммоль) в 7 мл ΌΜΆ. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и выливали в воду (250 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4x50 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали. Выход желаемого соединения составлял 2,5 г (содержит также ΌΜΆ), и его использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (ДМСО-й6): 1,48 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,58 (1Н, д, 1=10,4 Гц), 3,82 (1Н, д, 1=10,4 Гц), 6,34 (1Н, уш.с), 7,86 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,2 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,09 (1Н, уш.с).
е) (28)-3-(4-Ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Раствор 4-ацетамидофенола (0,62 г, 4,1 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли по каплям к перемешивае
- 9 012430 мой суспензии гидрида натрия (0,27 г, 6,8 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (6 мл) и во время добавления температуру поддерживали ниже 5°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствор (2К.)-3-бром-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида (0,36 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 60°С в течение 5 ч и давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси вода (80 мл) - этилацетат (80 мл). рН доводили до 2-3 2М раствором НС1 и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1М раствором №ьСО3, (6x30 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали. Маслянистый остаток кристаллизовали из этилацетата. Выход составлял 0,27 г.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,42 (3Н, с), 1,99 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,93 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,20 (1Н, уш.с), 6,84 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,76 (1Н, с), 10,15 (1Н, уш.с).
Пример 4. (2§)-3-(4-Ацетиламино-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид.
(28)-3-(4-Ацетиламино-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид получали способом В, как описано в примере 3е, исходя из 4-ацетил-3-фторфенола и Ы-[3-метил-4(нитро)фенил]-(2Я)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропанамида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,42 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,23 (1Н, уш.с), 6,72 (1Н, м), 6,90 (1Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,51 (1Н, с), 10,15 (1Н, уш.с).
Пример 5. 4-[2-Гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]бензамид.
4-[2-Гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]бензамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-гидроксибензамида и 1,2-эпокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 1,45 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,04 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,28 (1Н, д, 1=9,7 Гц),
6.26 (1Н, с), 6,94-6,98 (2Н, м), 7,19 (1Н, уш.с), 7,80-7,83 (3Н, м), 7,89 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,19 (1Н, с).
Пример 6. 3-(3,4-Дихлофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3,4-Дихлофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3,4-дихлофенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,02 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,28 (1Н, д, 1=9,9 Гц),
6.27 (1Н, с), 6,95 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,8 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,17 (1Н, с).
Пример 7. Этиловый эфир 4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]бензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]бензойной кислоты получали, как описано в примере 1, исходя из этил 4-гидроксибензоата и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,30 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,45 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,07 (1Н, д, 1=9,7 Гц),
4.26 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,30 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,29 (1Н, с), 7,01-7,05 (2Н, м), 7,86-7,91 (3Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,20 (1Н, с).
Пример 8. 3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-хлор-4-фторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,00 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,25 (1Н, д, 1=9,8 Гц),
6,21 (1Н, с), 6,89-6,95(1Н, м), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,12 (1Н, с).
Пример 9. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенокси)пропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенокси)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-(трифторметокси)фенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,01 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,24 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,24 (1Н, с), 6,99-7,05(2Н, м), 7,22-7,30 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,14 (1Н, с).
Пример 10. 3-(2,3-Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (2,3-Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2,3-дихлорфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,46 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,16 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,27 (1Н, д, 1=9,8 Гц),
6.27 (1Н, с), 7,16-7,21(2Н, м), 7,27-7,33 (1Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,9 Гц),
- 10 012430
8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,14 (1Н, с).
Пример 11. 3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-фторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,96 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=9,6 Гц),
6.21 (1Н, с), 6,90-6,96 (2Н, м), 7,06-7,12 (2Н, м), 7,89 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 12. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-п-толилоксипропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-п-толилоксипропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-метилфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,93 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,18 (1Н, с), 8,53 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,06 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=2,2 Гц, 1=9,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,14 (1Н, с).
Пример 13. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)-3-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси] пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)-3-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенокси]пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-Ы-трифторацетамидофенола и 1,2-эпокси-2метил-Ы-(3-метил-4 -нитрофенил)-2 -пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,98 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,22 (1Н, д, 1=9,6 Гц),
6.22 (1Н, с), 6,93-6,98 (2Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
Пример 14. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-феноксипропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-феноксипропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из фенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,6 Гц),
6,21 (1Н, с), 6,90-6,95 (3Н, м), 7,24-7,29 (2Н, м), 7,89 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 1=9,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,16 (1Н, с).
Пример 15. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметилфенокси)пропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметилфенокси)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-гидроксибензотрифторида и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат (95:5) в качестве элюента. Кристаллизация из толуола.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,62 (3Н, с), 2,65 (3Н, с), 3,25 (1Н, с, -ОН), 4,05 (1Н, д, 21дет=9,1 Гц), 4,51 (1Н, Д, %ет=9,0 Гц), 7,00 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,57 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,58 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,7 Гц), 7,66 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,08 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 8,9 (1Н, уш.с, -ЫНСО-).
Пример 16. 3-(4-Ацетилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (4-Ацетилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4'-гидроксиацетофенона и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат (95:5) в качестве элюента. Кристаллизация из толуола, т.пл. 153155°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,62 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,65 (3Н, с), 3,26 (1Н, с, -ОН), 4,07 (1Н, д, 218ет=9,1 Гц), 4,53 (1Н, д, 21дет=9,1 Гц), 6,96 (2Н, д, 31=8,9 Гц), 7,58 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,4 Гц), 7,66 (1Н, д, 41=2,3 Гц), 7,94 (2Н, д, 31=8,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 8,95 (1Н, уш.с, -ЫНСО-).
Пример 17. 3-(4-Цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-цианофенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента. Кристаллизация из толуола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,08 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 4,33 (1Н, д, %ет=9,9 Гц), около 6,3 (1Н, уш.с, -ОН), 7,10 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,75 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 41=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,2 (1Н, уш.с, -ЫНСО-).
Пример 18. 3-(3-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-фторфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента. Кристаллизация из смеси толуол/гептан, т.пл. 83-86°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,99 (1Н, д, 21дет=9,7 Гц), 4,24 (1Н, д, %ет=9,7 Гц), 6,26 (1Н, уш.с, -ОН), 6,73-7,78 (2Н, м), 6,81 (1Н, м), 7,28 (1Н, м), 7,89 (1Н, дд, 31=9,0 Гц,
- 11 012430 41=2,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 41=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 10,17 (1Н, уш.с, -ΝΗΟΘ-).
Пример 19. 3-(2-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(2-Фгорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2-фторфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат (90:10) в качестве элюента. Кристаллизация из смеси этилацетат/гептан, т.пл. 94-96°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,44 (3Η, с), 2,53 (3Η, с), 4,07 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 4,27 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 6,27 (1Н, уш.с, -ОН), 6,93 (1Н, м), 7,10 (1Н, м), 7,14-7,21 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 41=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,17 (1Н, уш.с, -ΝΗΟΘ-).
Пример 20. 2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2- Гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-гидроксифенилового спирта (1,45 экв), гидрида натрия (2,9 экв) и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты (1 экв). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-4:6).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 3Л=7,1 Гц), 3,53 (2Н, м), 3,94 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 4,17 (1Н, д, 21дет=9,6 Гц), 4,56 (1Н, т, 31=5,2 Гц, СН2ОН), 6,17 (1Н, уш.с, -ОН), 6,81 (2Н, д, 31=8,7 Гц), 7,09 (2Н, й), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 4Й=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 4Л=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,13 (1Н, уш.с, -ΝΗΟΘ-).
Пример 21. 3-(2,6-Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (2,6-Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2,6-дихлорфенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,47 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,12 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц),
6,14 (1Н, с), 7,12-7,18 (1Н, м), 7,43-7,46 (2Н, м), 7,86-7,90 (2Н, м), 8,02-8,05 (1Н, м), 10,11 (1Н, с).
Пример 22. 3-(4-Бром-2-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Бром-2-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-бром-2-фторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,08 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,28 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 6,26 (1Н, с), 7,15-7,22 (1Н, м), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,86 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,03 (1Н, 1=6,9 Гц), 10,13 (1Н, с).
Пример 23. 3-(4-Хлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Хлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-хлорфенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,98 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,22 (1Н, д, 1=9,7 Гц),
6,23 (1Н, с), 6,93-7,00 (2Н, м), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,51 (1Н, с).
Пример 24. 3-(4-Бромфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Бромфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-бромфенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,7 Гц),
6,23 (1Н, с), 6,88-6,93 (2Н, м), 7,39-7,44 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 25. 2-Гидрокси-3-(4-метоксифенокси)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2- Гидрокси-3-(4-метоксифенокси)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из п-метоксифенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,91 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,17 (1Н, с), 6,80-6,87 (4Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,13 (1Н, с).
Пример 26. 3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (Бензо [1,3]диоксол-5-илокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3,4-метилендиоксилфенола и 1,2-эпокси-2-метил-№(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,41 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,90 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 5,94 (2Н, с), 6,18 (1Н, с), 6,35 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 1=2,5 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,13 (1Н, с).
- 12 012430
Пример 27. 3-(3,4-Диметоксифенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3,4-Диметоксифенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3,4-диметоксифенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,91 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,17 (1Н, с), 6,42 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,8 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,13 (1Н, с).
Пример 28. 3-(3,4-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3,4-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3,4-дифторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,23 (1Н, д, 1=9,8 Гц),
6,24 (1Н, с), 6,72-6,79 (1Н, м), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,20-7,33 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 29. 3-(2,4-Дихлор-3,5-диметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид.
3-(2,4-Дихлор-3,5-диметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2,4-дихлор-3,5-диметилфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,46 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,41 (1Н, Д, 1=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,25 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,12 (1Н, с).
Пример 30. 3-(6-Бромнафталин-2-илокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (6-Бромнафталин-2-илокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 6-бром-2-нафтола и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,49 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,35 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,29 (1Н, с), 7,18 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7 Гц, 1=2,0 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,21 (1Н, с).
Пример 31. 3-(4-Ацетиламино-3-трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 4-Амино-3-трифторметилфенол 4-Нитро-3-трифторметилфенол (0,414 г; 2,0 ммоль) растворяли в 25 мл ледяной уксусной кислоты и добавляли небольшими порциями в течение 10 мин цинковую пыль (2,62 г; 40 ммоль), давая температуре подняться до +40°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Пыль промывали 3x10 мл ледяной уксусной кислотой и фильтрат упаривали досуха с получением 0,212 г 4-амино-3-трифторметилфенола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 4,86 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=8,7 Гц, 1=2,7 Гц), 8,91 (1Н, с).
b) Ч-(4-Гидрокси-2-трифторметилфенил)ацетамид.
4- Амино-3-трифторметилфенол (0,212 г; 1,2 ммоль) растворяли в 10 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота и добавляли уксусный ангидрид (0,3 мл; 3,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду (0,5 мл) и затем упаривали досуха. Добавляли толуол (50 мл) и упаривание повторяли с получением количественного выхода чистого Ч-(4-гидрокси-2-трифторметилфенил)ацетамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,99 (3Н, с), 7,01 (1Н, дд, 1=3,6 Гц, 1=2,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 9,33 (1Н, с), 10,08 (1Н, уш.с).
c) 3 -(4-Ацетиламино-3 -трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ч-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Ацетиламино-3 -трифторметилфенокси)-2-гидрокси)-2-метил-Ч-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из Ч-(4-гидрокси-2-трифторметилфенил)ацетамида и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,46 (3Н, с), 2,00 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,07 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 6,27 (1Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,43 (1Н, с), 10,17 (1Н, с).
Пример 32. 2-Гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(3,4,5-трифторфенокси)пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Ч-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(3,4,5-трифторфенокси)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3,4,5-трифторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ч-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,98 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,26 (1Н, д, 1=9,0 Гц),
6,27 (1Н, с), 6,92-7,02 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0
- 13 012430
Гц), 10,14 (1Н, с).
Пример 33. 2-Гидрокси-3-(1Н-индол-5-илокси)-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3-(1Н-индол-5-илокси)-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-гидроксииндола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): 1,49 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,10 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 4,23 (1Н, д, 1=9,4 Гц),
6,22 (1Н, с), 6,31 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,47 (1Н, дд, 1=6,8 Гц, 1=1,5 Гц), 6,93-7,00 (2Н, м), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,24 (1Н, с), 11,02 (1Н, с).
Пример 34. 2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-метилсульфанилфенокси)пропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-метилсульфанилфенокси)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-(метилтио)фенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,96 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,21 (1Н, с), 6,87-6,93 (2Н, м), 7,17-7,25 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 35. 3 -(3 -Фтор-4-нитрофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (3 -Фтор-4-нитрофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-фтор-4-нитрофенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
ЯМР (ДМСО-а6): 1,46 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,16 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,41 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 6,36 (1Н, уш.с), 6,96 (1Н, м), 7,22 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,1 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,24 (1Н, м), 10,19 (1Н, с).
Пример 36. 3-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-хлор-4'-гидроксибензофенона и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента. Кристаллизация из изопропанола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,46 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 21дет=9,7 Гц), 4,33 (1Н, д, 2£§ет=9,7 Гц), около 6,3 (1Н, уш.с, -ОН), 7,09 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,62 (2Н, д, 31=8,5 Гц), 7,70 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,72 (2Н, д, 31=9,0 Гц), 7,89 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,05 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,2 (1Н, уш.с, -ИНСО-).
Пример 37. 3-(3-Хлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3-Хлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-хлорфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (10:90-40:90). Кристаллизация из толуола, т.пл. 104107°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,00 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 4,26 (1Н, д, 21бет=9,8 Гц), 6,25 (1Н, уш.с, -ОН), 6,88-6,91 (1Н, м), 6,97-7,00 (1Н, м), 7,02 (1Н, т, 41=2,1 Гц), 7,28 (1Н, т, 51=8,2 Гц), 7,89 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,17 (1Н, уш.с, -ИНСО-).
Пример 38. 2-Гидрокси-2-метил-Х-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пентафторфен-илоксипропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-Х-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пентафторфен-илоксипропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из пентафторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,40 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,24 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 4,44 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 6,28 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,1 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,13 (1Н,
с).
Пример 39. (28)-3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид. (28)-3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 3, исходя из п-фторфенола и (2Я)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,95 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,21 (1Н, с), 6,90-6,97 (2Н, м), 7,06-7,12 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 40. Ы-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
а) 4-Амино-2-метилбензонитрил.
3- Метил-4-нитробензонитрил (1,0 г, 6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл). Добавляли воду (3,75 мл) и смесь нагревали при температуре в пределах 90-95°С. В течение 1,5 ч добавляли желез- 14 012430 ный порошок (2,5 г) и полученную смесь нагревали в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию воды (3,75 мл) и нагревание продолжали еще в течение 2 ч. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Органическую фазу промывали 5% раствором ЫаНСО3 (1x50 мл) и водой (1x50 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 2,28 (3Н, с), 6,04 (2Н, уш.с), 6,44 (1Н, м), 6,48 (1Н, м), 7,31 (1Н, м).
b) Ы-(4-Циано-3 -метилфенил)-2-метилакриламид.
Ы-(4-Циано-3-метилфенил)-2-метилакриламид получали, как описано в примере 1, исходя из 4амино-2-метилбензонитрила и метакрилоилхлорида.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,96 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 5,60 (1Н, м), 5,85 (1Н, м), 7,70 (2Н, м), 7,81 (1Н, м), 10,12 (1Н, с).
c) (4-Циано-3-метилфенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
(4-Циано-3-метилфенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты получали, как описано в примере 1, исходя из М-(4-циано-3-метилфенил)-2-метилакриламида.
Ή ЯМР (ДМСО-бе): 1,54 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,99 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,04 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,70 (2Н, м), 7,89 (1Н, м), 9,77 (1н, с).
б) Ы-(4-Циано-3 -метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
Ы-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-фторфенола и (4-циано-3-метилфенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-бе): 1,42 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 3,94 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,18 (1Н, уш.с), 6,93 (2Н, м), 7,08 (2Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,1 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,02 (1Н, с).
Пример 41. 3-(4-Ацетиламино-3-фторфенокси)-Н-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
3-(4-Ацетиламино-3-фторфенокси)-Н-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из Ы-(2-фтор-4-гидроксифенил)ацетамида и (4-циано-3метилфенил) амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,41 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 3,95 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,26 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 6,21 (1Н, уш.с), 6,72 (1Н, м), 6,86 (1Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 9,51 (1Н, с), 9,99 (1Н, уш.с).
Пример 42. 3 -(4-Циано-3 -фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,46 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,371 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 6,33 (1Н, уш.с), 6,96 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,21 (1Н, с).
Пример 43. (28)-3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
(28)-3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 3, исходя из 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и (2Я)-3-бром-2-гидрокси-2метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида по следующей методике. Раствор 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (0,2 г, 1,4 ммоль), (2Я)-3-бром-2-гидрокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида (0,37 г, 1,2 ммоль), К2СО3 (0,34 г, 2,5 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (0,028 г, 0,1 ммоль) в метилэтилкетоне (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1М раствором Ыа2СО3 (4x20 мл) и водой (1x20 мл), сушили над №ь8О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент СН2С12).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,46 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,371 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 6,33 (1Н, уш.с), 6,96 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц и 2,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,21 (1Н, с).
Пример 44. 3 -(4-Хлор-3-нитрофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Хлор-3 -нитрофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-хлор-3-нитрофенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-0,2% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,45 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,10 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,36 (1Н, д, 1=9,9 Гц),
6,28 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=3,0 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,88 (1Н, дд,
- 15 012430
1=9,0 Гц, 1=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 45. 3 -(4-Фтор-3 -трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3 -метил-4-нитрофенил) пропионамид.
3-(4-Фтор-3 -трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-фтор-3-(трифторметил)фенола и (3-метил-4-нитрофенил) амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,06 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=9,9 Гц),
6,23 (1Н, с), 7,24-7,31 (2Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,14 (1Н, с).
Пример 46. 2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-метоксиэтилфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,21 (3Н, с), 3,45 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,94 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,20 (1Н, с), 6,82 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 10,16 (1Н, с).
Пример 47. 3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил)пропионамид.
a) 2-Метил-Н-(2-метил-3-нитрофенил)акриламид.
2- Метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил)акриламид получали, как описано в примере 1а, исходя из 2метил-3-нитроанилина и метакрилоилхлорида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,97 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 5,56 (1Н, с), 5,90 (1Н, с), 7,40-7,46 (1Н, м), 7,57-7,60 (1Н, м), 7,74-7,77 (1Н, м), 9,71 (1Н, с).
b) (2-Метил-3-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
(2-Метил-3-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты получали, как описано в примере 1Ь, исходя из 2-метил-Н-(2-метил-3-нитрофенил)акриламида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,54 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,99 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,09 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,40-7,45 (1Н, м), 7,57-7,60 (1Н, м), 7,74-7,77 (1Н, м), 9,47 (1Н, с).
c) 3-(4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил)пропионамид.
3- (4-Фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-фторфенола и (2-метил-3-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт счищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 3,96 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=9,5 Гц),
6.14 (1Н, с), 6,93-6,97 (2Н, м), 7,08-7,13 (2Н, м), 7,41-7,45 (1Н, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 7,72-7,75 (1Н, м), 9,72 (1Н, с).
Пример 48. 3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил)пропионамид. 3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-метил-3-нитрофенил) пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-хлор-4-фторфенола и (2-метил-3-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан1% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 3,99 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,23 (1Н, д, 1=9,8 Гц),
6.15 (1Н, с), 6,92-6,97 (1Н, м), 7,17-7,20 (1Н, м), 7,29-7,35 (1Н, м), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 7,72-7,75 (1Н, м), 9,72 (1Н, с).
Пример 49. 2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-2-метил-Н-(2-метил-3-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-2-метил-Н-(2-метил-3 -нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-метоксиэтилфенола и (2-метил-3-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-2% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,22 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,94 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 6,11 (1Н, с), 6,84 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,12. (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,41-7,45 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,72-7,75 (1Н, м), 9,71 (1Н, с).
Пример 50. Этиловый эфир {2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси] фенил}карбаминовой кислоты.
а) Этиловый эфир (2-фтор-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты.
Этилхлорформиат (0,37 мл, 3,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-амино-3фторфенола (0,5 г, 3,9 ммоль) в 2 мл 10% раствора ЫаОН. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения раствор подкисляли хлористоводородной кислотой с получением продукта.
- 16 012430 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,20 (3Η, т, 1=7,0 Гц), 4,06 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 6,53-6,59 (2Н, м), 7,167,21 (1Н, м), 8,79 (1Н, с), 9,72 (1Н, с).
Ь) Этиловый эфир {2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]фенил} карбаминовой кислоты.
Этиловый эфир{2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил)пропокси]фенил}карбаминовой кислоты получали, как описано в примере 1, исходя из этилового эфира (2-фтор-4гидроксифенил)карбаминовой кислоты и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,8% метанол).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,20 (3Η, т, 1=7,0 Гц), 1,43 (3Η, с), 2,53 (3Η, с), 3,97 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,07 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,22 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,21 (1Н, с), 6,71-6,73 (1Н, м), 6,83-6,87 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,86-8,05 (3Η, м), 8,95 (1Н, с), 10,12 (1Н, с).
Пример 51. 3 -(4-Циано-3 -фторфенокси)-2-гидрокси-№(3-гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилпропионамид.
a) (5-Амино-2-нитрофенил)метанол.
К раствору 5-амино-2-нитробензойной кислоты (3,0 г, 16,4 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана добавляли 50 мл комплекса боран-тетрагидрофуран (1,0М раствор в ТГФ). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Обычная обработка давала продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 4,79 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 5,37 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 6,48 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 6,68 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
b) N-(3 -Гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилакриламид.
№(3-Гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилакриламид получали, как описано в примере 1а, исходя из (5-амино-2-нитрофенил)метанола и метакрилоилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,97 (3Η, с), 4,85 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 5,56 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 5,61 (1Н, с), 5,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,32 (1Н, с).
c) (3-Гидроксиметил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
(3-Гидроксиметил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты получали, как описано в примере 1Ь, исходя из №(3-гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилакриламида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,55 (3Η, с), 2,98 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,07 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,82 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 5,53 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,4 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,99 (1Н, с).
й) 3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-№(3-гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилпропионамид.
3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-№(3-гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и (3-гидроксиметил-4нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-6,6% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,45 (3Η, с), 4,13 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,83 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 5,51 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,94-6,98 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,77-7,82 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,24 (1Н, с).
Пример 52. 3-(4-Фторфениламино)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Смесь (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,85 ммоль), 4фторанилина (0,18 г, 1,7 ммоль) и перхлората натрия (0,21 г, 1,7 ммоль) в 2 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки реакционной смеси неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,41 (3Η, с), 2,51 (3Η, с), 3,10 (1Н, дд, 1=12,7 Гц, 1=4,6 Гц), 3,41 (1Н, дд, 1=12,7 Гц, 1=7,7 Гц), 5,26 (1Н, м), 6,02 (1Н, с), 6,62-6,66 (2Н, м), 6,84-6,89 (2Н, м), 7,79-7,83 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 9,99 (1Н, с).
Пример 53. 2-Гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)-3 -(4-трифторметилфениламино)пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметилфениламино)пропионамид получали, как описано в примере 52, исходя из 4-(трифторметил)анилина и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,5% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,42 (3Η, с), 2,51 (3Η, с), 3,23 (1Н, дд, 1=13,3 Гц, 1=5,0 Гц), 3,51 (1Η, дд, 1=13,3 Гц, 1=7,0 Гц), 6,06 (1Н, с), 6,18 (1Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=8,4 Гц)), 7,31 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,79-7,83 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,02 (1Н, с).
Пример 54. 2-Гидрокси-3-(4-метокси-3-трифторметилфениламино)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3 -(4-метокси-3-трифторметилфениламино)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид получали, как описано в примере 52, исходя из 3-амино-6-метоксибензотрифторида и (3-метил-4нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш
- 17 012430 хроматографией (смесь дихлорметан-1,5% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,41 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 3,12 (1Н, дд, 1=13,0 Гц, 1=4,8 Гц), 3,45 1Н, дд, 1=13,0 Гц, 1=7,7 Гц), 3,71 (3Н, с), 5,42 (1Н, м), 6,00 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,7 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 9,98 (1Н, с).
Пример 55. 3-(4-Цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-М-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-М-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 52, исходя из 4-аминобензонитрила и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-5% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,41 (3Н, с), 2,52 (3Н, с), 3,25 (1Н, дд, 1=13,5 Гц, 1=5,3 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=13,5 Гц, 1=7,0 Гц), 6,08 (1Н, с), 6,53 (1Н, м), 6,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц)), 7,39 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,79-7,83 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,02 (1Н, с).
Пример 56. 3-(3-Хлор-4-цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3 -Хлор-4-цианофениламино)-2-гидрокси-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 52, исходя из 4-амино-2-хлорбензонитрила и (3-метил-4-нитрофенил)амида
2- метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметак-3% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,40 (3Н, с), 2,52 (3Н, с), 3,27 (1Н, дд, 1=13,8 Гц, 1=5,5 Гц), 3,55 (1Н, дд, 1=13,8 Гц, 1=6,9 Гц), 6,12 (1Н, с), 6,72 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,95-6,98 (1Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,3 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,05 (1Н, с).
Пример 57. 2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-3-илоксо)пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-3-илоксо)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-гидроксипиридина и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-9% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,45 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,06 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=9,8 Гц),
6.26 (1Н, с), 7,28-7,32 (1Н, м), 7,38-7,41 (1Н, м), 7,87-7,93 (2Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,15-8,17 (1Н, м),
8.26 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 58. 2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-4-илоксо)пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-4-илоксо)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-гидроксипиридина и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-7% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,62 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 4,08 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,79 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,35 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 9,14 (1Н, с).
Пример 59. 2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-2-илоксо)пропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(пиридин-2-илоксо)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2-гидроксипиридина и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-2% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,53 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 4,58 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 4,72 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,00 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64-7,69 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,33 (1Н, с).
Пример 60. 3-(2-Хлорпиридин-3-илоксо)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (2-Хлорпиридин-3-илоксо)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2-хлор-3-гидроксипиридина и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-2% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,47 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,18 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=9,9 Гц),
6,28 (1Н, с), 7,35-7,39 (1Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,77-7,97 (3Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,13 (1Н, с).
Пример 61. Ы-(4-Фтор-3 -метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
a) Ы-(4-Фтор-3 -метилфенил)-2-метилакриламид.
Ы-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-метилакриламид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-фтор-
3- метиланилина и метакрилоилхлорида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,94 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 5,50 (1Н, с), 5,78 (1Н, с), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,48-7,51 (1Н, м), 7,57-7,59 (1Н, м), 9,75 (1Н, с).
b) (4-Фтор-3-метилфенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
- 18 012430 (4-Фтор-3-метилфенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты получали, как описано в примере 1Ь, исходя из №(4-фтор-3-метилфенил)-2-метилакриламида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,52 (3Η, с), 2,19 (3Η, с), 2,94 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 2,99 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,02-7,07 (1Н, м), 7,44-7,48 (1Н, м), 7,56-7,59 (1Н, м), 9,40 (1Н, с).
с) №(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
№(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-фторфенола и (4-фтор-3-метилфенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,4% метанол).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,40 (3Η, с), 2,20 (3Η, с), 3,92 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,03 (1Н, с), 6,91-6,95 (2Н, м), 7,03-7,10 (3Η, м), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 9,62 (1Н, с).
Пример 62. 3-(4-Ацетиламинофенокси)-№(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
3-(4-Ацетиламинофенокси)-№(4-фтор-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 61, исходя из 4-ацетамидофенола и (4-фтор-3-метилфенил)амида 2-метилоксиран2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,40 (3Η, с), 2,00 (3Η, с), 2,20 (3Η, с), 3,90 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,03 (1Н, с), 6,84 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03-7,08 (1Н, м), 7,44 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54-7,57 (1Н, м), 7,67-7,69 (1Н, м), 9,62 (1Н, с), 9,75 (1Н,с).
Пример 63. 3 -(3 -Хлор-4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3 -Хлор-4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 2-хлор-4-гидроксибензонитрила и (2-метил-3-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,2% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,44 (3Η, с), 2,53 (3Η, с), 4,13 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,39 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 6,29 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,84-7,91 (3Η, м), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 64. 3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 2-Метил-Ν -(2-метил-4 -нитро фенил) акриламид.
2- Метил-№(2-метил-4-нитрофенил)акриламид получали, как описано в примере 1, исходя из 2метил-4-нитроанилина и метакрилоилхлорида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,98 (3Η, с), 2,34 (3Η, с), 5,59 (1Н, с), 5,91 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,07 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,53 (1Н, с).
b) (2-Метил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
(2-Метил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты получали, как описано в примере 1Ь, исходя из 2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)акриламида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,55 (3Η, с), 2,30 (3Η, с), 3,03 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,15 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,08 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 9,13 (1Н, с).
c) 3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и (2-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,3% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,46 (3Η, с), 2,37 (3Η, с), 4,13 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,37 (1Η, д, 1=10,1 Гц), 6,51 (1Η, с), 6,95-6,98 (1Η, м), 7,17-7,21 (1Η, м), 7,78-7,83 (1Η, м), 8,05-8,12 (2Η, м), 8,18 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 9,57 (1Н, с).
Пример 65. 3 -(3 -Хлор-4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3 -Хлор-4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(2-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 64с, исходя из 2-хлор-4-гидроксибензонитрила и (2-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь дихлорметан-1,3% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,46 (3Η, с), 2,37 (3Η, с), 4,15 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 4,39 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 6,51 (1Н, с), 7,10 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,05-8,12 (2Н, м), 8,18 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 9,56 (1Н, с).
Пример 66. 3-(4-Циано-3-фторфенокси)-№(3-формил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-№(3-гидроксиметил-4-нитрофенил)-2-метилпропионамид (0,2 г, 0,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли оксид марганца (IV) (0,4 г, 4,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Твердый окислитель удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь ди
- 19 012430 хлорметан-3% метанол).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,45 (3Н, с), 4,13 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 6,32 (1Н,
с), 6,94-6,97 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,77-7,82 (1Н, м), 8,18-8,24 (2Н, м), 8,36 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,28 (1Н, с), 10,55 (1Н, с).
Пример 67. 3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид.
a) [2-(4-Бензилоксифенокси)этил]диметиламин.
4-(Бензилокси)фенол (2,89 г, 0,01443 моль) в диметилформамиде (15 мл) и гидрохлорид 2(диметиламино)этилхлорида (2,32 г, 0,01611 моль) одновременно добавляли небольшими порциями к 5565% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,033 моль) в диметилформамиде (5 мл) при 0°С. Затем смеси давали нагреться до 90°С и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь выливали в воду. Полученную смесь экстрагировали толуолом. Объединенные экстракты промывали 2,5М раствором ИаОН и водой и сушили над Ыа28О4. Толуол выпаривали и полученный продукт использовали, как таковой, на следующей стадии.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 2,20 (6Н, с), 2,58 (2Н, т, 31=5,9 Гц), 3,96 (2Н, т, 31=5,9 Гц), 5,03 (2Н, с), 6,85 (2Н, д, 31=9,3 Гц), 6,92 (2Н, д, 31=9,3 Гц), 7,30-7,44 (5Н, м).
b) 4-(2-Диметиламиноэтокси)фенол.
Перемешиваемый раствор [2-(4-бензилоксифенокси)этил]диметиламина (3,36 г, 0,01238 моль) в смеси 6М НС1 (67 мл)-этанол (33,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Затем этанол выпаривали и рН доводили до 8 2,5М раствором ИаОН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и сушили над №ь8О4. Удаление растворителя при пониженном давлении давало неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат (9:1-6:4) в качестве градиентного элюента.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 2,20 (6Н, с), 2,57 (2Н, т, 31=5,9 Гц), 3,92 (2Н, т, 31=5, 9 Гц), 6,65 (2Н, д, 31=9,1 Гц), 6,74 (2Н, д, 31=9,0 Гц), 8,85 (1Н, с, -ОН).
c) 3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-диметиламиноэтокси)фенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Продукт экстрагировали при рН 8. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве градиентного элюента (метанол 0-20%). Кристаллизация из толуола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 1,42 (3Н, с), 2,19 (6Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 31=5,8 Гц), 3,90 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 3,95 (2Н, т, 31=5,9 Гц), 4,14 (1Н, д, 21дет=9,5 Гц), 6,18 (1Н, с, -ОН), 6,83 (4Н, с), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,93 (1Н, д, 41=1,8 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,14 (1Н, с, -ИНСО-).
Пример 68. 3-(4-Цианометилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(4-Цианометилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-гидроксибензилцианида и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-7:3) Кристаллизация из толуола, т.пл. 143-145°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 3,98 (1Н, д, 21дет=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 2Эдет=9,1 Гц), 6,17 (1Н, уш.с, -ОН), 6,94 (2Н, д, 31=8,7 Гц), 7,23 (2Н, д, 31=8,7 Гц), 7,87 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,2 Гц), 7,92 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 10,09 (1Н, уш.с, -ИНСО-).
Пример 69. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(2-Хлорэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-хлорэтил)фенола (А.С. 8р1уеу е! а1. 1. Огд. СНет. 65 (2000) 5253; Р.6. Вага1й1 е! а1. 1. Мей. СНет. 45 (2002) 115) и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали дважды флэш-хроматографией с использованием сначала смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-8:2) и затем только дихлорметана.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,93 (2Н, т, 31=7,1 Гц), 3,77 (2Н, т, 31=1, 1 Гц), 3,95 (1Н, д, 21дет=9,6 Гц), 4,19 (1Н, д, 21дет=9,6 Гц), около 6,2 (1Н, уш.с, -ОН), 6,85 (2Н, д, 31=8,6 Гц),
7,16 (2Н, д, 31=8,7 Гц), 7,89 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,2 (1Н, уш.с, -ИНСО-).
Пример 70. 2-Гидрокси-3-(4-гидроксиметилфенокси)-2-метил-Х-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3 -(4-гидроксиметилфенокси)-2-метил-И-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-гидроксибензилового спирта и (3-метил-4-нитрофенил)амида
2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (95:5-25:75).
- 20 012430 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,95 (1Н, Д, %ет=9,6 Гц), 4,18 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 4,39 (2Н, д, 31=5,3 Гц), 5,05 (1Н, т, 31=5,7 Гц), 6,22 (1Н, с, -ОН), 6,86 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,19 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,89 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,16 (1Н, с, -ПНСО-).
Пример 71. 2-Гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)-2-метил-М-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2- Гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из гидрохинона и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-6:4).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,40 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,86 (1Н, д, %ет=9,4 Гц), 4,10 (1Н, д, %ет=9,4 Гц), 5,76 (1Н, уш.с, -ОН), 6,63 (2Н, д, 31=9,0 Гц), 6,73 (2Н, д, 31=9,0 Гц), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 4Л=2.4 Гц), 7,93 (1Н, д, 41=2,1 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 8,92 (1Н, уш.с, АгОН), 10,13 (1Н, уш.с, -ПНСО-).
Пример 72. 3-(3-Цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- (3 -Цианофенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 3-цианофенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента. Кристаллизация из толуола, т.пл. 107-110°С.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,06 (1Н, д, 21дет=10,0 Гц), 4,31 (1Н, д, %ет=9,9 Гц), около 6,3 (1Н, уш.с, -ОН), 7,27 (1Н, м), 7,38 (1Н, дт, 31=1,5 Гц, 41=1,3 Гц), 7,43 (1Н, м), 7,46 (1Н, т, 31=7,8 Гц), 7,87 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 41=9,0 Гц, 41=1,9 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,1 (1Н, уш.с, -ЛНСО-).
Пример 73. 3-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил) пропионамид.
3-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 3-фтор-5-(трифторметил) фенола и (3-метил-4нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента. Кристаллизация из смеси толуол/гептан.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,15 (1Н, д, 21дет= 10,0 Гц), 4,37 (1Н, д, 2Гвет=10,0 Гц), 6,26 (1Н, уш.с, -ОН), 7,12 (1Н, с), 7,19-7,22 (2Н, м), 7,87 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 4 1.9 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,15 (1Н, уш.с, -ПНСО-).
Пример 74. 3-(3,5-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3,5-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 3,5-дифторфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (95:5-70:30). Кристаллизация из толуола, т.пл. 104106°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,01 (1Н, д, %ет=9,9 Гц), 4,27 (1Н, д, %ет=9, 8 Гц), около 6,3 (1Н, уш.с, -ОН), 6,71 (2Н, дд, 31нр=9,5 Гц, %н=2,1 Гц), 6,76 (1Н, !г, 31нр=9,4 Гц, %н=2,3 Гц), 7,87 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,1 (1Н, уш.с, -ПНСО-).
Пример 75. 3-(2,3-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(2,3-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 2,3-дифторфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали дважды флэш-хроматографией с использованием сначала смеси гептан/этилацетат (8:2) и затем дихлорметана в качестве элюента. Растирание в гептане, т.пл. 68-73°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, %ет=9,9 Гц), 4,31 (1Н, д, %ет=9,8 Гц), 6,28 (1Н, с, -ОН), 6,93-7,14 (3Н, м), 7,86 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 41=2,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 10,15 (1Н, с, -ПНСО-).
Пример 76. 3-(2,6-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(2,6-Дифторфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 2,6-дифторфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-7:3).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,40 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,16 (1Н, д, 21дет=10,0 Гц), 4,31 (1Н, д, 2Гвет=10,0 Гц), 6,18 (1Н, уш.с, -ОН), 7,06-7,12 (3Н, м), 7,86 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,3 Гц), 7,88 (1Н, д, 4Л=2,3 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=8,8 Гц), 10,08 (1Н, уш.с, -ПНСО-).
Пример 77. 2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(3-трифторметилфенокси)пропионамид.
2-Гидрокси-2-метил-Н-(3-метил-4-нитрофенил)-3-(3-трифторметилфенокси)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 3-гидроксибензотрифторида и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2
- 21 012430 метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-5:5). Кристаллизация из смеси СН2С12/ЕЮН/гептан, т.пл. 84-87°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,45 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,07 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 4,33 (1Н, д, 21дет=9,8 Гц), 6,25 (1Н, уш.с, -ОН), 7,23 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 31=6,7 Гц,), 7,28 (1Н, д, 31=7,7 Гц,), 7,50 (1Н, т, 3Э=8,3 Гц,), 7,88 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 41 2.0 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,15 (1Н, уш.с, -N40’0-).
Пример 78. 3-(3,5- Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил^-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 3,5-дихлорфенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента (9:1). Кристаллизация из толуола, т.пл. 141-143°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,05 (1Н, д, %ет=10,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 21дет=10,1 Гц), около 6,2 (1Н, уш.с, -ОН), 7,04 (2Н, искаженный д, 41=1,9 Гц), 7,13 (1Н, искаженный т, 411.7 Гц), 7,87 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 7,92 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 31=8,90 Гц), около 10,1 (1Н, уш.с, -МНСО-).
Пример 79. 3-[4-(3-Хлорпропил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 4-(3-Хлорпропил)фенол.
3-(4-Гидроксифенил)-1-пропанол (0,97 г, 0,006374 моль) и концентрированную НС1 (20 мл) нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией (смесь гептан/этилацетат 9:1) давала чистый продукт (0,98 г, 90%).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,95 (2Н, квинтет, 31=7,0 Гц), 2,59 (2Н, т, 31=7,5 Гц), 3,58 (2Н, т, 31=6,5 Гц), 6,67 (2Н, д, 31 8.2 Гц), 6,99 (2Н, д, 31=8,2 Гц), 9,15 (1Н, с, -ОН).
b) 3-[4-(3-Хлорпропил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(3 -Хлорпропил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(3-хлорпропил)фенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Очистка дважды флэш-хроматографией (сначала только дихлорметан и затем смесь гептан/этилацетат 9:1 в качестве элюента) давала чистый продукт, т.пл. 110-112°С.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 1,95 (2Н, квинтет, 31=7,0 Гц), 2,53 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 31=7,4 Гц), 3,58 (2Н, т, 31=6,5 Гц), 3,95 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 4,18 (1Н, д, 2Э8ет=9,5 Гц), 6,15 (1Н, уш.с, -ОН), 6,84 (2Н, д, 3Э=8,5 Гц), 7,10 (2Н, д, 31=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 3Э=9,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,14 (1Н, уш.с, -МНСО-).
Пример 80. 3-[4-(2-Хлорэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(2-Хлорэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-хлорэтокси)фенола (Н.К.А.С. Соо1еп е! а1., КесиеП ае§ Тгауаих С1итк|ие5 ае§ Рау8-Ва8 114 (2) (1995) 65) и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат (75:25) в качестве элюента, т.пл. 131-133°С.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,88-3,93 (3Н, м), 4,14-4,18 (3Н, м), около 6,2 (1Н, уш.с, -ОН), 6,86 (4Н, с), 7,88 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 7,92 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,1 (1Н, уш.с, -МНСО-).
Пример 81. 2-Гидрокси-3 -(4-метоксиметилфенокси)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3 -(4-метоксиметилфенокси)-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(метоксиметил)фенола (РМ. 8аа е! а1., 1. Огд. С1ет. 53 (1988) 4263; Б.К. Б1тте1 апа Б. 8Берага, 1. Огд. С1ет. 47 (1982) 22) и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали с использованием флэшхроматографии несколько раз (смесь дихлорметан/метанол 99:1, гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-7:3), дихлорметан/метанол 99,5:0,5).
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,22 (3Н, с), 3,97 (1Н, д, 21дет=9,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 2Эдет=9,5 Гц), 4,30 (2Н, с), 6,19 (1Н, уш.с, -ОН), 6,89 (2Н, д, 31=7,9 Гц), 7,20 (2Н, д, 31-8,2 Гц), 7,88 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,13 (1Н, уш.с, -МНСО-).
Пример 82. 3 -[4-(2-Фторэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Раствор 2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида (полученного в примере 20, 300 мг, 0,0008012 моль) в сухом СН2С12 (3 мл) обрабатывали БеохоР1иог® (195 мг, 0,0008813 моль) в сухом СН2С12 (1 мл) при температуре от -15 до -10°С. Раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем в течение 3 суток при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали
- 22 012430 водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием дихлорметана в качестве элюента. Кристаллизация из толуола давала желаемое соединение в виде чистых кристаллов: т.пл. 102-105°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,88 (2Н, дт, Т1НР=24,4 Гц, 31=6,4 Гц), 3,95 (1Н, д, %ет=9,8 Гц), 4,18 (1Н, д, %ет=9,5 Гц), 4,56 (2Н, дт, 4....414 Гц, 31=6,4 Гц), 6,18 (1Н, уш.с, -ОН), 6,85 (2Н, д, 3Э=8,5 Гц), 7,15 (2Н, д, 31=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,13 (1Н, уш.с, -ИНСО-).
Пример 83. 3-(4-Фторметилфенокси)-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Раствор 2-гидрокси-3-(4-гидроксиметилфенокси)-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида (полученного в примере 70, 950 мг, 0,002636 моль) в сухом СН2С12 (6,5 мл) обрабатывали Эеохо-Пиог® (875 мг, 0,003954 моль) в СН2С12 (3 мл) при температуре -76°С. Раствор перемешивали при -10°С в течение 3 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-5:5). Кристаллизация из смеси дихлорметан/гептан давала желаемое соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,44 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 4,00 (1Н, д, 2Э8ет=9,1 Гц), 4,24 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 5,30 (2Н, д, 21НР=48,6 Гц), 6,21 (1Н, с, -ОН), 6,95 (2Н, д, 31=8,4 Гц), 7,34 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,84 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,0 Гц), 7,93 (1Н, уш.с), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,14 (1Н, с, -ИНСО-).
Пример 84. 3-[4-(2-Бромэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 4-(2-Бромэтил)фенол.
(4-Гидроксифенэтиловый) спирт (1,50 г, 0,01086 моль) и 48% мас.% бромисто-водородную кислоту (10 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией (смесь гептан/этилацетат 9:1) давала чистый продукт (2,01 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 2,99 (2Н, т, 31=7,4 Гц), 3,63 (2Н, т, 31=7,4 Гц), 6,68 (2Н, д, 3Э=8,5 Гц), 7,05 (2Н, д, 3Э=8,3 Гц), 9,24 (1Н, с, -ОН).
b) 3-[4-(2-Бромэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[4-(2-Бромэтил)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-бромэтил) фенола и (3-метил-4-нитрофенил) амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан/метанол 99:1 или толуол/метанол 99,5:0,5) давала неочищенный продукт. Конечную очистку проводили препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,59 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 3,10 (2Н, т, 31=7,5 Гц), около 3,5 (-ОН), 3,52 (2Н, т, 31=7,4 Гц), 3,98 (1Н, д, %ет=9,0 Гц), 4,44 (1Н, д, %ет=9,0 Гц), 6,87 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,13 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,57 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,65 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 8,06 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 9,00 (1Н, с, -ИНСО-).
Пример 85. 2-Гидрокси-3-[4-(2-йодэтил)фенокси]-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 4-(2-Йодэтил)фенол.
Трифенилфосфин (1,57 г, 0,006 моль) и имидазол (0,41 г, 0,006 моль) добавляли в сухой дихлорметан (20 мл). Когда имидазол был в растворе, добавляли йод (1,52 г, 0,006 моль). После осаждения гидройодид имидазола добавляли (4-гидроксифенэтиловый)спирт (0,69 г, 0,005 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией (смесь гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента 9:1-6:4) давала чистый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 2,99 (2Н, т, 31=7,6 Гц), 3,38 (2Н, т, 31=7,6 Гц), 6,68 (2Н, д, 31=8,5 Гц), 7,03 (2Н, д, 3Л=8,5 Гц), 9,24 (1Н, с, -ОН).
b) 2-Гидрокси-3-[4-(2-йодэтил)фенокси]-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
2-Гидрокси-3-[4-(2-йодэтил)фенокси]-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-йодэтил)фенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (смесь гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента 9:1-6:4) давала неочищенный продукт. Конечную очистку проводили препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,03 (2Н, т, 31=7,4 Гц), 3,40 (2Н, т, 3 1=7,4 Гц), 3,96 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 4,19 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 6,17 (1Н, с, -ОН), 6,85 (2Н, д, 31=8,6 Гц), 7,14 (2Н, д, 3Л=8,6 Гц), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 41=2,0 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,13 (1Н, с, -ИНСО-).
Пример 86. 3-[4-(2-Бромэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
а) 4-(2-Бромэтокси)фенол.
- 23 012430
Карбонат калия (7,53 г, 0,05448 моль) добавляли к раствору гидрохинона (2,00 г, 0,01816 моль) и 1,2-дибромэтана (3,39 г, 0,01805 моль) в ацетоне (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали, добавляли воду и рН доводили до 2-3. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (95:5-70:30) с получением чистого желаемого соединения в виде белых кристаллов.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 3,74 (2Н, т, 3Э=5,5 Гц), 4,19 (2Н, т, 3Э=5,5 Гц), 6,67 (2Н, д, 31=8,9 Гц), 6,78 (2Н, д, 31 8.9 Гц), 8,95 (1Н, с, -ОН).
Ь) 3-[4-(2-Бромэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- [4-(2-Бромэтокси)фенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-бромэтокси)фенола и (3-метил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-6:4). Желаемое соединение кристаллизовали из дихлорметана, т.пл. 135-138°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,75 (2Н, т, 3Э=5,5 Гц), 3,92 (1Н, д, %ет=9,6 Гц), 4,15 (1Н, д, 2Э8ет=9,5 Гц), 4,23 (2Н, т, 31=5,4 Гц), 6,16 (1Н, уш.с, -ОН), 6,36 (4Н, с), 7,88 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 31 2.2 Гц), 7,92 (1Н, д, 4Э=1,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 10,12 (1Н, уш.с, -ЫНСО-).
Пример 87. 3 -[4-(2-Хлорэтил)-3 -фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 3-Фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенол.
Комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0М раствор в ТГФ, 22 мл, 0,02200 моль) добавляли по каплям к раствору (2-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (Р.С. Ве1аидег е1 а1. ЕР 106565 Β1, 2,27 г, 0,01145 моль) в сухом ТГФ (40 мл) в атмосфере азота при -10°С и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -10°С. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, сушили и упаривали в вакууме с получением продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 2,62 (2Н, т, 31=7,2 Гц), 3,50 (2Н, м), 4,63 (1Н, т, 31=5,4 Гц, -СН2ОН), 6,47-6,53 (2Н, м), 7,06 (1Н, т, 3ЭНН=4ЭНР=8,5 Гц), 9,60 (1Н, с, АгОН).
b) 4-(2-Хлорэтил)-3-фторфенол.
4- (2-Хлорэтил)-3-фторфенол получали, как описано в примере 74а, исходя из 3-фтор-4-(2гидроксиэтил)фенола. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента (85:15).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 2,93 (2Н, т, 3Э=7,1 Гц), 3,74 (2Н, т, 3Э=7,1 Гц), 6,51-6,57 (2Н, м), 7,13 (1Н, т, 3Ι....2... 8.7 Гц), 9,75 (1Н, с, АгОН).
c) 3-[4-(2-Хлорэтил)-3 -фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид
3-[4-(2-Хлорэтил)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-(2-хлорэтил)-3-фторфенола и (3-метил-4-нитрофенил) амида 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием дихлорметана в качестве элюента. Продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан/гептан, т.пл. 77-79°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, 31=6,9 Гц), 3,76 (2Н, т, 31=7,0 Гц), 3,98 (1Н, д, %ет=9,8 Гц), 4,23 (1Н, д, %ет=9,7 Гц), около 6,2 (1Н, уш.с, -ОН), 6,73 (1Н, дд, 3Э=8,5 Гц, 312.4 Гц), 6,80 (1Н, дд, 31не=12,1 Гц, 31....2Э Гц), 7,24 (1Н, т, 3Ι....2....8.8 Гц), 7,87 (1Н, ДД, 31=9,0 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 31 2.0 Гц), 8,03 (1Н, д, 31=9,0 Гц), около 10,1 (1Н, уш.с, -ЫНСО-).
Пример 88. 3-(4-Цианофенокси)-Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
a) Ы-(3-Этил-4-нитрофенил)-2-метилакриламид.
Ы-(3-Этил-4-нитрофенил)-2-метилакриламид получали, как описано в примере 1а, исходя из 3-этил4-нитрофениламина (к. РДе1йегег е1 а1. патент США 2002/0146737 А1) и метакрилоилхлорида. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат (9:1) в качестве элюента.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 1,22 (3Н, т, 31=7,4 Гц), 1,97 (3Н, с), 2,87 (2Н, кв, 31=7,4 Гц), 5,62 (1Н,
с), 5,88 (1Н, с), 7,81 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 4Э=2,3 Гц), 7,83 (1Н, д, 31 2.2 Гц), 8,00 (1Н, д, 31=8,8 Гц), 10,21 (1Н, с, -ЫНСО-).
b) (3-Этил-4-нитрофенил)амид 2-метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
3-Хлорпероксибензойную кислоту (14,71 г, 0,08524 моль) добавляли порциями к кипящему раствору Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-метилакриламида (6,68 г, 0,02852 моль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (149 мг) в дихлорметане (180 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Осажденную 3-хлорбензойную кислоту отфильтровывали и фильтрат экстрагировали три раза 1М раствором Ыа2СО3 и водой. Органическую фазу сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией с использованием дихлорметана в качестве элюента.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): 1,20 (3Н, т, 31=7,4 Гц), 1,55 (3Н, с), 2,84 (2Н, кв, 31=7,4 Гц), 2,99 (1Н,
- 24 012430 д, 216ет=5,1 Гц), 3,06 (1Н, д, %ет=5,1 Гц), 7,81 (1Н, дд, 31=9,0 Гц, 41=2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 41=2,2 Гц), 7,97 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 9,88 (1Н, с, -ЫНСО-).
с) 3-(4-Цианофенокси)-Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
3-(4-Цианофенокси)-Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 4-цианофенола и (3-этил-4-нитрофенил)амида 2-метилоксиран-2карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента (9:1-6:4).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 1,21 (3Н, т, 31=7,4 Гц), 1,45 (3Н, с), 2,86 (2Н, кв, 31=7,5 Гц), 4,09 (1Н, д, 216ет=9,9 Гц), 4,33 (1Н, д, %ет=9,8 Гц), 6,26 (1Н, уш.с, -ОН), 7,11 (2Н, д, 31=8,8 Гц), 7,74 (2Н, д, 31=8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 31=9,1 Гц), 7,94 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 31=8,9 Гц), 10,17 (1Н, уш.с, -ЦНСО-).
Пример 89. 3-(4-Циано-3-фторфенокси)-Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
3- (4-Циано-3-фторфенокси)-Ы-(3-этил-4-нитрофенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид получали, как описано в примере 1с, исходя из 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и (3-этил-4-нитрофенил)амида 2метилоксиран-2-карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт очищали дважды флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве градиентного элюента, и конечную очистку проводили препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 1,21 (3Н, т, 31=7,4 Гц), 1,44 (3Н, с), 2,86 (2Н, кв, 31=7,5 Гц), 4,12 (1Н, д, 2Э8ет=10,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 2Эвет=10,0 Гц), 6,30 (1Н, уш.с, -ОН), 6,96 (1Н, дд, 31=8,7 Гц, 41=2,2 Гц), 7,18 (1Н, дд, 31не=11,8 Гц, 41нн=2,3 Гц), 7,80 (1Н, т, 31нн=41не=8,3 Гц), 7,89 (1Н, дд, 31=8,9 Гц, 41=2,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 4Э=2,3 Гц), 7,98 (1Н, д, 31=9,0 Гц), 10,18 (1Н, с, -ЦНСО-).
Пример 90. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)-3 -(3 -метил-4-нитрофениламино)пропионамид.
2- Гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)-3-(3-метил-4-нитрофениламино)пропионамид получали, как описано в примере 52, исходя из 1,2-эпокси-2-метил-Ы-[3-метил-4-нитрофенил]-2-пропанамида.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,62 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 3,41 (1Н, дд, 1=13,6 Гц, 1=6,0 Гц), 3,83 (1Н, дд, 1=13,6 Гц, 1=6,9 Гц), 4,81 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,46 (1Н, д, 2,1 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 1=2,5 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,2 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,96 (1Н, с).
Пример 91. 3 -[4-(3,3 - Диметилуреидо)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) 3-(2-Фтор-4-гидроксифенил)-1,1-диметилмочевина.
4- Амино-3-фторфенол (0,47 г, 3,0 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ в атмосфере азота, охлаждали до 0°С и добавляли по каплям Ν,Ν'-диметилкарбамилхлорид (0,28 мл, 3,0 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4
ч. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С, добавляли 0,2 мл воды и реакционную смесь фильтровали. Маточный раствор упаривали, растворяли в 25 мл ЕЮАс, промывали 10 мл 1М раствора №;С.’Оз. 10 мл воды и сушили над №28О4. Продукт очищали хроматографией (ЕЮАс:толуол 1:1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,88 (6Н, с), 6,48-6,58 (2Н, м), 7,02-7,10 (1Н, м), 9,65 (1Н, с).
b) 3-[4-(3,3-Диметилуреидо)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3- [4-(3,3-Диметилуреидо)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,1-диметилмочевины и 1,2-эпокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,42 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,88 (6Н, с), 3,96 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,68 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=12,3 Гц, 1=2,7 Гц), 7,10-7,30 (1Н, м), 7,86 (1Н, с), 7,88 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,15 (1Н, с).
Пример 92. 3 -[3 -Фтор-4-метансульфониламинофенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) №(2-Фтор-4-гидроксифенил)метансульфонамид.
4- Амино-3-фторфенол (0,254 г, 2,0 ммоль) растворяли в 10 мл сухого пиридина в атмосфере азота и охлаждали до 0°С.
Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,17 мл, 2,1 ммоль) и перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, добавляли 25 мл толуола и упаривали вновь. Выпаривание толуола повторяли. Остаток растворяли в 25 мл ЕЮАс, промывали 20 мл воды и выпаривали досуха с получением красно-коричневого твердого №(2-фтор-4-гидроксифенил)метансульфонамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,93 (3Н, с), 6,56-6,66 (2Н, м), 7,14 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 9,17 (1Н, с), 9,98 (1Н, с).
b) 3-[3-Фтор-4-метансульфониламинофенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
3-[3 -Фтор-4-метансулъфониламинофенокси]-2-гидрокси-2-метил-№(3 -метил-4-нитрофенил)про
- 25 012430 пионамид получали, как описано в примере 1, исходя из 4-амино-2-фторфенола и 1,2-эпокси-2-метил-И(3-метил-4-нитрофенил)-2-пропанамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,92 (3Н, с), 3,99 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,24 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,76 (1Н, дд, 1=8,9 Гц, 1=2,0 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=12,1 Гц, 1=2,7 Гц), 7,23 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 1=2,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,29 (1Н, с), 10,16 (1Н, с).
Пример 93. 3 -[4-(2-Аминоацетиламино)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3 -метил-4-нитрофенил)пропионамид.
a) Трет-бутиловый эфир (2-фтор-4-гидроксифенилкарбамоил)карбаминовой кислоты.
Трет-бутоксикарбониламиноуксусную кислоту (=Вос-глицин) (0,256 г, 2,0 ммоль) растворяли в 10 мл СН2С12 в атмосфере азота, охлаждали до 0°С. Добавляли ОСС (0,412 г, 2,0 ммоль) и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли 4-амино-3-фторфенол (0,350 г, 2,0 ммоль) в 10 мл СН2С12 с последующим добавлением 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, растворяли в 30 мл Е1ОЛс и добавляли некоторое количество гептана для осаждения остатков (ОНИ), образовавшихся из ОСС. Осадок отфильтровывали и промывали гептаном. Маточный раствор упаривали, растворяли в 10 мл Е1ОЛс и добавляли по каплям 2 мл толуола для осаждения. После фильтрования фильтрат упаривали с получением третбутилового эфира (2-фтор-4-гидроксифенилкарбамоил)карбаминовой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,39 (9Н, с), 3,71 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,52-6,65 (2Н, м), 7,00-7,07 (1Н, м), 7,41-7,49 (1Н, м), 9,34 (1Н, с), 9,74 (1Н, с).
b) Трет-бутиловый эфир ({2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)карбамоил]}метил)карбаминовой кислоты.
Трет-бутиловый эфир ({2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)карбамоил]}метил)карбаминовой кислоты получали, как описано в примере 1, исходя из трет-бутилового эфира (2-фтор-4гидроксифенилкарбамоил)карбаминовой кислоты и 1,2-эпокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)-2пропанамида.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,39 (9Н, с), 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,73 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 3,97 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,22 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 6,24 (1Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,60 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,46 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
c) 3-[4-(2-Аминоацетиламино)-3-фторфенокси]-2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамид.
Трет-бутиловый эфир ({2-фтор-4-[2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил}метил)карбаминовой кислоты (0,160 г, 0,3 ммсль) растворяли в 5 мл СН2С12 в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 25 мл Е1ОЛс и промывали 10 мл воды. Добавляли толуол (25 мл) и осторожно упаривали досуха с получением 3-[4-(2-аминоацетиламино)-3-фторфенокси]2-гидрокси-2-метил-И-(3-метил-4-нитрофенил)пропионамида.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,43 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 3,75-3,85 (2Н, м), 3,98 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 4,24 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=13,0 Гц), 7,60-7,72 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,00-8,15 (4Н, м), 10,05 (1Н, с), 10,12 (1Н, с).

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные пропионамида формулы (I)
    Я2 в которой Κι представляет (С1-С7)алкнл, гидрокси(С1-С7)алкил или -СНО; К2 представляет нитро, циано или атом галогена;
    К3 представляет (С1-С7)алкил;
    К4 представляет атом водорода;
    X представляет О или ИН;
    А является группой, выбранной из
    - 26 012430 в которых К5, К6, К7, К8 и К9 независимо представляют атом водорода, атом галогена, нитро, циано, (С1-С7)алкил, галоген (С1-С7)алкил, циано (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси(С1С7)алкил, -ПНСОК10, -СОКП, -ОК12, -ΝΉ§Ο2Κ13 или -8Г15 или К6 и К7 образуют вместе с любым атомом(ами) кольца, с которым они связаны, 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо или 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота или 2 атома кислорода;
    К10 и Иц независимо представляют (С1-С7)алкил, галоген(С1-С7)алкил, амино(С1-С7)алкил, ди(С1С7)алкиламино(С1-С7)алкил, фенил, галогенфенил, -Ν(Κ!6)2 или -ОК17;
    Κι2 и К15 независимо представляют атом водорода, (С1-С7)алкил, галоген(С1-С7)алкил или моно- или ди(С1 -С7)алкиламино(С1 -С7)алкил;
    Κι3 представляет (С1-С7)алкил;
    Κι6 и Κι7 независимо представляют атом водорода или (С1-С7)алкил;
    Κι9 и К20 независимо представляют атом водорода или атом галогена;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К4 представляет атом водорода и К3 является метилом.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором X представляет О.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, в котором К! представляет метил или гидроксиметил и К2 явля ется нитро или циано.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4, в котором К5, К6, К7, К8 и К9 независимо представляют атом водорода, атом галогена, нитро, циано, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси, галоген(С1-С7)алкил, гидрокси(С1С7)алкил или -№НСОК10, где К10 является (С1-С7)алкилом, галоген(С1-С7)алкилом, гидрокси или (С1С7)алкокси.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором по меньшей мере один из К5, К6, К7, К8 и К9 представляет атом га логена.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором по меньшей мере два из К5, К6, К7, К8 и К9 выбраны из группы, состоящей из атома галогена, циано и ацетамидо.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  9. 9. Способ лечения или профилактики зависимых от андрогенного рецептора состояний, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
  10. 10. Способ по п.9, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
EA200600110A 2003-06-27 2004-06-24 Производные пропионамида, полезные в качестве модуляторов андрогенных рецепторов EA012430B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48271303P 2003-06-27 2003-06-27
FI20030958A FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Uusia yhdisteitä
PCT/FI2004/000387 WO2005000794A1 (en) 2003-06-27 2004-06-24 Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600110A1 EA200600110A1 (ru) 2006-06-30
EA012430B1 true EA012430B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=8566309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600110A EA012430B1 (ru) 2003-06-27 2004-06-24 Производные пропионамида, полезные в качестве модуляторов андрогенных рецепторов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7390923B2 (ru)
EP (1) EP1641745B1 (ru)
JP (1) JP4809764B2 (ru)
AT (1) ATE464284T1 (ru)
AU (1) AU2004251900B2 (ru)
BR (1) BRPI0411939A (ru)
CA (1) CA2529464C (ru)
CL (1) CL2004001602A1 (ru)
DK (1) DK1641745T3 (ru)
EA (1) EA012430B1 (ru)
ES (1) ES2343251T3 (ru)
FI (1) FI20030958A0 (ru)
ME (1) ME00522B (ru)
NZ (1) NZ543974A (ru)
PL (1) PL1641745T3 (ru)
PT (1) PT1641745E (ru)
RS (1) RS52816B (ru)
SI (1) SI1641745T1 (ru)
TW (1) TWI336321B (ru)
UA (1) UA86027C2 (ru)
WO (1) WO2005000794A1 (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7253210B2 (en) 2002-10-15 2007-08-07 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PT1463497E (pt) 2001-12-06 2011-12-20 Gtx Inc Tratamento do desgaste muscular com moduladores selectivos do receptor de androgénios
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EP1631540A4 (en) 2003-12-16 2006-10-04 Gtx Inc PRODRUGS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
EA011306B8 (ru) * 2004-06-07 2012-10-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов и способы их применения
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US8501814B2 (en) 2006-03-03 2013-08-06 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
MX2010009162A (es) 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8987319B2 (en) 2010-02-04 2015-03-24 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP2568806B1 (en) 2010-05-12 2016-05-11 Radius Health, Inc. Therapeutic regimens
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2011312490B2 (en) 2010-09-28 2015-06-25 Radius Pharmaceuticals, Inc. Selective androgen receptor modulators
FR2982261B1 (fr) 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
PL3122426T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-15 Duke University Leczenie raka sutka z zastosowaniem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
RU2019117364A (ru) * 2014-10-16 2019-08-05 ДжиТиИкс, ИНК. Способы лечения урологических нарушений с применением селективных модуляторов андрогеновых рецепторов
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) * 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
WO2016172330A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
BR112017022860A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-17 Gtx Inc ligantes de decompostos receptores de andrógeno seletivos (sard) e métodos de utilização dos mesmos
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
EP3474841B1 (en) 2016-06-22 2022-03-16 Ellipses Pharma Ltd Ar+ breast cancer treatment methods
CN117417263A (zh) 2017-01-05 2024-01-19 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
CN112423844A (zh) 2018-07-04 2021-02-26 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
WO2020051260A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020073017A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 University Of Tennesse Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636505A (en) * 1982-07-23 1987-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US20020099096A1 (en) * 2000-08-24 2002-07-25 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003049675A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Gtx, Inc. Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
WO2003065992A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Gtx, Inc. Treating benign prostate hyperplasia with sarms

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
GEP20074191B (en) * 2002-06-17 2007-09-10 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2004034978A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
AU2003287079A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
EP1592658B1 (en) * 2003-01-13 2013-04-24 University of Tennessee Research Foundation Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
AU2004206909A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Gtx Inc. Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with sarms

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636505A (en) * 1982-07-23 1987-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US20020099096A1 (en) * 2000-08-24 2002-07-25 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003049675A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Gtx, Inc. Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
WO2003065992A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Gtx, Inc. Treating benign prostate hyperplasia with sarms

Also Published As

Publication number Publication date
TW200505419A (en) 2005-02-16
CL2004001602A1 (es) 2005-05-20
UA86027C2 (ru) 2009-03-25
SI1641745T1 (sl) 2010-07-30
EP1641745A1 (en) 2006-04-05
TWI336321B (en) 2011-01-21
CA2529464A1 (en) 2005-01-06
CA2529464C (en) 2012-01-03
ATE464284T1 (de) 2010-04-15
AU2004251900B2 (en) 2009-10-22
ME00522B (me) 2011-10-10
EP1641745B1 (en) 2010-04-14
JP4809764B2 (ja) 2011-11-09
ES2343251T3 (es) 2010-07-27
US7390923B2 (en) 2008-06-24
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27
DK1641745T3 (da) 2010-07-26
US20070123512A1 (en) 2007-05-31
PT1641745E (pt) 2010-05-25
JP2007520425A (ja) 2007-07-26
PL1641745T3 (pl) 2010-09-30
AU2004251900A1 (en) 2005-01-06
BRPI0411939A (pt) 2006-08-15
NZ543974A (en) 2009-04-30
EA200600110A1 (ru) 2006-06-30
RS20050957A (en) 2008-04-04
RS52816B (sr) 2013-10-31
WO2005000794A1 (en) 2005-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012430B1 (ru) Производные пропионамида, полезные в качестве модуляторов андрогенных рецепторов
US8273794B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US7868033B2 (en) Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
US5135949A (en) Pharmaceutical compositions containing phenylamides
JP2005515253A (ja) Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
JP2003515581A (ja) 新規フェナルキルオキシ−フェニル誘導体
US5446189A (en) Intermediates for the production of N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
US8558028B2 (en) Compound capable of inhibiting 17-beta hydroxysteriod dehydrogenase
EP1885695B8 (fr) Composes de l&#39;indoline
JPWO2005040093A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP0119107B1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN100462353C (zh) 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
KR20060035629A (ko) 안드로젠 수용체 모듈레이터로 유용한 프로피온아마이드유도체들
EP1508566B1 (en) (2s)-2-ethylphenylpropionic acid derivative
US20110105544A1 (en) Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer
WO1997030019A1 (en) Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
KR940011149B1 (ko) N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
AU2012200214B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
TW200524849A (en) Hydroxyalkylamide derivatives
WO1997048676A1 (en) Triphenylalkyl antimicrobial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU