EA011155B1

EA011155B1 - Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Info

Publication number: EA011155B1
Application number: EA200600760A
Authority: EA
Inventors: Патрис Десо; Алексис Корди; Пьер Лестаж
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2009-02-27
Also published as: AR054121A1; MA28326A1; CA2546392A1; FR2885616B1; US7494994B2; JP2006316061A; EP1721897A1; GT200700097A; MY141784A; CR9499A; BRPI0601773A; WO2006120349A1; ZA200603810B; CN100569767C; CN1896073A; AP2007004223A0; UA87284C2; NZ547122A; EA200600760A1; NO20062083L

Abstract

Предложены соединения формулы (I)в которой X представляет собой С(О) или SOгруппу; Rпредставляет собой фенильную группу или группу NRR, в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С-C)алкильную группу либо (C-C)циклоалкильную группу, или Rи Rвместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменён на атом азота, кислорода или серы или на SO или SOгруппу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством линейной или разветвлённой (С-C)алкильной группы и/или необязательно замещено с помощью одной или двух одинаковых или различных групп, выбранных из галогена, линейной или разветвлённой (С-C)алкильной группы, (C-С)циклоалкильной группы, гидрокси, оксо и аминогруппы (необязательно замещённой с помощью одной или более линейных или разветвлённых (C-C)алкильных групп); Rпредставляет собой линейную или разветвлённую (С-C)алкильную группу или (C-C)циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, а также способ их получения. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фенилпиридилпиперазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения являются особенно ценными с фармакологической точки зрения из-за их специфического взаимодействия с центральными гистаминовыми рецепторами типа Н₃ и могут применяться в лечении невропатологий, связанных со старением головного мозга, расстройствами настроения, пищевым поведением и циклом бодрствование-сон, и синдрома гиперактивности с недостатком внимания.

Старение населения из-за повышенной продолжительности жизни с рождения принесло с собой большое увеличение в количестве связанных с возрастом невропатологий и в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга и в особенности связанных с возрастом невропатологий являются недостаточности в памяти и когнитивных функциях, которые могут привести к деменции.

Недавние нейрофармакологические исследования показали, что в центральной нервной системе гистамин, через центральные гистаминергические системы, играет роль нейротрансмиттера или нейромодулятора в физиологической или физиопатологической ситуациях (Аппи. Кеу. №игоксС 1986, 9, 209254; РЬ.у8ю1. Неу., 1991, 71, 1-51). Таким образом, было показано, что гистамин вовлечен в различные физиологические и поведенческие процессы, такие как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция, циркадный ритм, каталептические состояния, моторика, агрессивность, пищевое поведение, обучение и запоминание, и синоптическая пластичность (Накк и др., ЫкГашшегдю пеигопек. шогрйо1о§у апб ΓυηοΙίοη, Воса Ка1оп, РЬ. СКС Ргекк, 1991, стр. 196-208; Ргод. №игоЬю1о§у, 2001, 63, 637-672).

Из 3 подтипов гистаминового рецептора (Н_ь Н₂ и Н₃) в начале было показано, что рецептор типа Н₃представляет собой пресинаптический ауторецептор, который контролирует высвобождение гистамина (Шипе, 1987, 327, 117-123). Его активация ингибирует высвобождение и синтез гистамина с помощью механизма отрицательной обратной связи (№игокс1епсе, 1987, 23, 149-157). Впоследствии было продемонстрировано существование пресинаптических гетерорецепторов, способных модулировать высвобождение некоторых нейропептидов и многих нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин, допамин, САВА, ацетилхолин и глутамат (ΤίΡδ, 1998, 19, 177-183). Исследования, проведенные на животных, показали, что повышение эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина через блокировку рецепторов типа Н3 с помощью Н3 антагонистов делает возможным промотирование состояний бодрствования, обучения и процессов памяти, регулирование приема пищи, и борьбу с приступами конвульсий (Ргод. №игоЬю1., 2000, 63, 637-672; №игокс1. ВюЬейау. Неу., 2000, 24, 107-113). Как результат, потенциальными терапевтическими показаниями для Н₃ антагонистов является лечение когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, и лечение расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.

Соединения настоящего изобретения, кроме того, что они имеют новую структуру, обладают фармакологическими свойствами, которые являются абсолютно неожиданными и ценными в данной области.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой X представляет собой С(О) или 8О₂ группу;

Κι представляет собой фенильную группу или группу ΝΚ₃Κ₄, в которой Н₃ и Н₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу либо (С3-С8)циклоалкильную группу, или Κ3 и Κ4 вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на 8О или 8О₂ группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством линейной или разветвленной (С₁ -С₆)алкильной группы и/или необязательно замещено с помощью одной или двух одинаковых или различных групп, выбранных из галогена, линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группы, (С₃-С₈)циклоалкильной группы, гидрокси, оксо и аминогруппы (необязательно замещенной с помощью одной или более линейных или разветвленных (С1-С₆)алкильных групп);

К₂ представляет собой линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу или (С₃-С₈)циклоалкильную группу, их энантиомерам и диастереоизомерам, а также их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Из числа фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, не подразумевая никаких ограни

- 1 011155 чений, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.

Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I), в которой Κι представляет собой ΝΚ3Κ4 группу.

Данное изобретение более особенно относится к соединениям формулы (I), в которой К₃ и К₄ вместе с атомом азота, несущим их, образуют 5-8-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на 80 или 8О₂ группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством алкильной цепи и является незамещенным или замещенным, предпочтительно одним или более атомами галогена, например, фтором, или алкильной группой, например метильной группой.

Еще более предпочтительно предпочтительные Κι группы представляют собой группы морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пиперазинил, 4-(алкил)пиперазинил, пирролидинил, 2-(алкил)-2,5диазабицикло [2.2.1] гептанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил.

X преимущественно представляет собой 8О₂ группу.

Предпочтительная К₂ группа представляет собой циклоалкильную или (С₂-С₆)алкильную группу, более предпочтительно этильную, изопропильную или циклопентильную группу.

Еще более особенно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой

4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-циклопентил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-циклопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид,

1-этил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-циклобутил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-(5-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропил пиперазин дигидрохлорид,

4-({4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигидрохлорид,

1-изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,

4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин дигидрохлорид,

1-циклопентил-4-{5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид,

1-циклопентил-4-{5-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-{5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-^№диметилбензолсульфонамид дигидрохлорид, №циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бензолсульфонамид,

1-циклопентил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, 1-метил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид, №циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид, №(трет-бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид,

4-({4-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин тригидрохлорид,

4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид, 4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксид дигидрохлорид,

1-этил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперазин тригидрохлорид,

4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)тиоморфолин 1 -оксид дигидрохлорид,

1-{5-[4-(азиридин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин дигид

- 2 011155 рохлорид,

1-изопропил-4-{5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин тригидрохлорид, 1-циклогексил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперазин дигидрохлорид,

1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперидин-4-он дигидрохлорид,

1-изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 1,

1- изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 2,

2- ({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан,

1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}•сульфонил)-Ы,М-диметилпиперидин-4амин тригидрохлорид,

1-циклопентил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,

1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперидин-4-ол дигидрохлорид,

1-изопропил-4-(5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,

1-(5-{4-[(4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид,

4-{4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоил}морфолин дигидрохлорид, 1-изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,

1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)-Ы-метилпиперидин-4-амин тригидрохлорид, (18,48)-5-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан дигидрохлорид,

1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперидин-4-амин тригидрохлорид.

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где способ характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)

в которой Κι и X принимают значения, указанные для формулы (I), и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁ -С₆)алкильную группу или вместе образуют линейную или разветвленную (С₁ -С₆)алкиленовую цепь, которое конденсируют в присутствии палладия (0) с соединением формулы (III)

в которой К₂ принимает значения, указанные для формулы (I) и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Соединения формул (II) и (III), как показано выше, являются или коммерчески доступными или их получают с помощью обычных реакций органической химии.

Благодаря их фармакологическим свойствам как лигандов Н₃ гистаминового рецептора, соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, а также для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), его изомер или его соль

- 3 011155 присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрес- или транскожного, интравагинального, ректального, назального, подъязычного, глазного или респираторного применения.

Фармацевтические композиции согласно изобретению для парентеральных инъекций в особенности включают водные и неводные стерильные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, так же как и стерильные порошки для восстановления до инъекционных растворов или дисперсий.

Фармацевтические композиции согласно изобретению для твердого перорального применения в особенности включают таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, капсулы и гранулы, и для жидкого перорального, назального, буккального или глазного применения в особенности включают эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли.

Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории, и композиции для чрес- или транскожного применения в особенности включают порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри.

Указанные выше фармацевтические композиции иллюстрируют изобретение, но ни коим образом не ограничивают его.

Из числа инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы, дисперсанты, связующие агенты, агенты набухания, агенты, вызывающие дезинтеграцию, замедлители, лубриканты, поглощающие агенты, суспензионные агенты, красители, ароматизаторы и т. п.

Полезная дозировка изменяется в соответствии с возрастом и весом пациента, путем применения используемой фармацевтической композиции, природой и серьезностью расстройства, и применением каких-либо связанных видов лечения. Дозировка изменяется в пределах от 10 мг до 1 г в сутки в одно или больше применений.

Следующие получения и примеры иллюстрируют изобретение, но никаким образом не ограничивают его. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, полученными согласно известным способам. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия и т.д.).

Получение 1. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин.

Раствор, содержащий 12,1 г 2,5-дибромпиридина (51,1 ммоль), 8,8 мл 1-изопропилпиперазина (61,5 ммоль) и 9,2 мл ΌΒυ (61,5 ммоль) перемешивают в течение ночи при 100°С. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной температуры и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат (Мд80₄) и выпаривают при сниженном давлении. Осадок хроматографируют на колонке 8ί0₂, элюируя смесью СН₂С1₂/Ме0Н 98/2 и затем 96/4, с получением заглавного продукта.

Точка плавления: 76-78°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	Вг
%, теория	50,72	6,38	14,79	28,12
%, эксперимент	50,96	6,47	14,53	28,33

Получение 2. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-циклопентилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют на 1циклопентилпиперазин.

Точка плавления: 127-128°С.

Получение 3. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-циклопропилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют на 1циклопропилпиперазин.

Точка плавления: 110-115°С.

Получение 4. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-этилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют на 1-этилпиперазин.

Точка плавления: 66°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N
%, теория	48,90	5,97	15,55
%, эксперимент	48,98	6,19	15,07

- 4 011155

Получение 5. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-циклобутилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют циклобутилпиперазин.

Точка плавления: 98-102°С.

Получение 6. 1-(5-Бром-2-пиридинил)-4-метилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют метилпиперазин.

Точка плавления: 71-73°С.

Получение 7. 1-(5-Бром-2-пиридинил)-4-изобутилпиперазин.

Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют изобутилпиперазин.

Точка плавления: 80°С.

Элементный микроанализ:

на 1на 4на 1-

	С	Н	N	Вг
%, теория	52,36	6,76	14,09	26,79
%, эксперимент	52,28	6,87	13,63	26,41

Пример 1. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигид рохлорид.

Стадия А. 4-[(4-Йодфенил)сульфонил]морфолин.

К раствору 50 г 4-йодбензолсульфонилхлорида (0,165 моль) в 500 мл СН₂С1₂ добавляют 46 мл триэтиламина (0,33 моль) и затем, по каплям, 17 мл морфолина (0,198 моль). Так как реакция экзотермическая, колбу помещают на ледяную баню, пока ее температура не вернется до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывания реакционной смеси с помощью приблизительно 100 мл 1Ν НС1 и затем 100 мл воды органическую фазу сушат (Мд8О₄) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный таким образом твердый осадок ресуспендируют в небольшом количестве изопропилового эфира с получением заглавного продукта после фильтрования и сушки в вакууме.

Точка плавления: 141-144°С.

Стадия В. [4-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]борная кислота.

К раствору 25 г соединения, полученного в стадии А (70,8 ммоль), и 26 мл триизопропилбората в 400 мл ТГФ, охлажденного до -60°С, добавляют, по каплям, в течение 45 мин и при слабом потоке азота 53 мл 1,6М раствора ВиЫ (84,9 ммоль) в гексане. После этого реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч 30 мин при -60°С и далее доводят до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают с помощью приблизительно 100 мл 1Ν НС1 и экстрагируют 3 раза с помощью этилацетата. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на колонке 81О₂, елюируя с помощью СН₂С1₂ и затем смесью СН₂С1₂/МеОН 98/2 и после этого 95/5. После выпаривания фракций осадок растирают в этиловом эфире с получением заглавного продукта после фильтрования.

Точка плавления: 104-110°С.

Стадия С. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигид рохлорид.

10,88 г соединения, полученного в получении 1 (38,3 ммоль), 13,5 г соединения, полученного в стадии В (49,8 ммоль), 250 мл диоксана и 190 мл 0,4М №-ьС.'Оз в воде вводят в трехгорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют путем барботирования потоком азота в течение 30 мин. Вводят Ρά(0) тетракистрифенилфосфин (2,21 г, 1,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С при слабом потоке азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью этилового эфира. В ходе экстракции образуется осадок, который отфильтровывают, промывают водой и маленьким количеством этилацетата с получением, после сушки в вакууме, первой порции заглавного продукта в форме основания. Экстрагированные фазы объединяют с фильтратом и органическую фазу отделяют, а затем промывают солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О₄) и выпаривают при сниженном давлении. Осадок, полученный при выпаривании, ресуспендируют в этаноле и отфильтровывают с получением, после сушки в вакууме, второй порции заглавного соединения в форме основания. Эти 2 порции объединяют и суспендируют в этаноле. Добавляют эфирную НС1 и суспензию фильтруют с получением заглавного продукта.

Точка плавления: 254-256°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 52,48 6,41 %, эксперимент 52,62 6,40

N	8	С!
11,13	6,37	14,08
10,93	6,50	14,45

Пример 2. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигид

- 5 011155 рохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]пиперидин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на пиперидин. Элементный микроанализ:

С Η N 8I %, теория 37,62 4,02 3,99 9,1336,13 %, эксперимент 37,91 4,08 4,01 8,9836,54

Стадия В. [4-(Пиперидин-1-илсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 110°С.

Стадия С. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигид рохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 249-252°С.

Элементный микроанализ:

С н N

С1 %, теория 55,08 6,83 %, эксперимент 54,83 7,00

11,17 6,39

11,05 6,18

14,14

13,74

Пример 3. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин ди гидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 2, но продукт получения 1 заменяют на продукт, полученный в получении 2.

Точка плавления: 241-243°С.

Элементный микроанализ:

С Η N 8 С1 %, теория 56,92 6,88 10,62 6,08 13,44 %, эксперимент 56,65 7,11 10,37 6,13 13,07

Пример 4. 1-Циклопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин ди гидрохлорид.

Продукт стадии В примера 2 вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 3, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 204-208°С.

Элементный микроанализ:

С Η N 8 С1 %, теория 55,31 6,46 11,22 6,42 14,20 %, эксперимент 56,01 6,74 11,14 5,81 13,99

Пример 5. 1-Этил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохло рид.

Продукт, полученный в стадии В примера 2, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 4, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 245-247°С.

Элементный микроанализ:

С Ή %, теория 54,20 6,62 %, эксперимент 54,87 7,01

N	8	С1
11,49	6,58	14,54
11,56	6,12	14,92

Пример 6. 1-Циклобутил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин ди гидрохлорид.

Продукт, полученный в стадии В примера 2, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 5, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 250-253°С.

Элементный микроанализ:

С %, теория 57,77 6,79 %, эксперимент 57,54 6,84

11,23 6,43

11,00 6,04

С1

13,81

11,69

Пример 7. 1-(5-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропил пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 4,4-Дифтор-1-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперидин.

- 6 011155

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4,4-дифторпиперидин. Точка плавления: 148-150°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 34,12 3,12 %, эксперимент 34,62 3,27

N 8I

3,62 8,2832,78

3,66 8,3033,36

Стадия В. {4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 289°С.

Стадия С. 1-(5-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропил пиперазин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но используют продукт, полученный в стадии В. Точка плавления: 260-262°С.

Элементный микроанализ:

		с	Н	N	8	С1
%,	теория	51,4	6,00	10,42	5,97	13,19
%,	эксперимент	51,07	5,85	10,03	6,07	13,84

Пример 8. 4-({4-[6-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин ди гидрохлорид.

Продукт Стадии В примера 1 вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 3, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 220°С.

Элементный микроанализ:

С %, теория 52,69 6,03 %, эксперимент 52,67 6,04

С1

11,17 6,39

10,83 6,35

14,14

14,22

Пример 9. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пипе разин тригидрохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4-метилпиперазин. Точка плавления: 181-182°С.

Стадия В. 1-Метил-4-{ [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил} пиперазин.

5,4 г соединения, полученного в стадии А (14,75 ммоль), 4,52 г бис-(пинаколато)диборана (19,18 ммоль), 4,34 г ацетата калия (44,25 ммоль) и 50 мл диметилформамида вводят в 100 мл двугорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют путем барботирования потоком азота в течение 30 мин, а затем добавляют 165 мг ацетата палладия (0,737 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при слабом потоке азота в течение 2 ч 30 мин при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат и выпаривают при сниженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на δίθ₂ (СН₂С1₂/МеОН 95/5) с получением заглавного продукта в форме кремово-белого твердого веще ства.

Точка плавления: 126-136°С.

Стадия С. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пипера зин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В, представленной выше.

Точка плавления: 254-258°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 49,96 6,56 %, эксперимент 50,57 6,55

N	8	С1
12,66	5,80	19,23
12,50	5,82	18,50

Пример 10. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин дигидрохлорид.

Стадия А. 4-[(4-Йодфенил)сульфонил]тиоморфолин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на тиоморфолин.

Точка плавления: 131°С.

Стадия В. [4-(Тиоморфолин-4-илсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А.

- 7 011155

Точка плавления: >300°С.

Стадия С. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В.

Точка плавления: 248-253°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	50,86	6,21	10,78	12,34	13,65
%, эксперимент	51,51	6,41	10,35	11,74	13,95

Пример 11. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохло рид.

Стадия А. 1-Бром-4-(фенилсульфонил)бензол.

К раствору 199 мкл бромбензола (1,88 ммоль) и 361 мкл бензолсульфонилхлорида (2,83 ммоль) в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют подряд 83 мг хлорида индия (0,376 ммоль) и затем, по каплям, 25 мкл трифторметансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 70°С и затем температуру доводят до комнатной и разбавляют ледяной водой. После подщелачивания до рН 10 добавлением концентрированного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Органические фазы собирают, промывают насыщенным ЫаС1, сушат (Мд§0₄) и выпаривают при сниженном давлении с получением заглавного продукта в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 95-99°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	8	Вг
%, теория	48,50	3,05	10,79	26,89
%, эксперимент	48,21	3,21	11,17	27,32

Стадия В. [4-(Фенилсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 287-290°С.

Стадия С. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохло рид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В, и заменяют продукт получения 1 на продукт получения 2.

Точка плавления: 155-159°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 59,99 6,00 %, эксперимент 60,36 5,86

N	8	С1
8,07	6,16	13,62
7,95	5,99	13,99

Пример 12. 1-Циклопентил-4-{5-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин ди гидрохлорид.

Стадия А. 1-[(3-Бромфенил)сульфонил]пиперидин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но начинают с 3-бромбензолсульфонилхлорида и пиперидина.

Точка плавления: 87°С.

Элементный микроанализ:

С %, теория 43,43 4,64 %, эксперимент 43,71 4,75

Вг

4,60 10,54 26,27

4,72 11,02 26,37

Стадия В. [3-(Пиперидин-1-илсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 115-119°С.

Стадия С. 1-Циклопентил-4-{5-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин ди гидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В, и заменяют соединение получения 1 на соединение, полученное в получении 2.

Точка плавления: 229-231°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	а
%, теория	56,92	6,88	10,62	6,08	13,44
%, эксперимент	56,76	6,92	10,42	5,91	13,47

- 8 011155

Пример 13. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]пирролидин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на пирролидин.

Точка плавления: 126°С.

Элементный микроанализ:

	С	н	N	8	I
%, теория	35,62	3,59	4,15	9,51	37,64
%, эксперимент	37,13	3,80	4,19	9,29	36,89

Стадия В. [4-(Пирролидин-1-илсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 306°С.

Стадия С. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид.

Пример 14. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-М,Ы-диметилбензолсульфонамид ди гидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 240°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	54,20	6,62	11,49	6,58	14,54
%, эксперимент	54,32	6,54	11,18	6,57	15,23

Стадия А. 4-Йод-№№диметилбензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на диметиламин. Точка плавления: 128°С.

Элементный микроанализ:

С Η N 8 I %, теория 30,88 %, эксперимент 31,56

3.24

3,32

4,50

4,41

10,31 40,79

10,10 39,50

Стадия В. {4-[(Диметиламино)сульфонил]фенил}борная кислота.

Стадия С. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-М,М-диметилбензолсульфонамид ди гидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В.

Точка плавления: 240°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С!
%, теория	52,06	6,55	12,14	6,95	15,52
%, эксперимент	52,39	6,68	11,69	6,91	15,74

Пример 15. Ы-циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-бензолсульфонамид дигидрохлорид.

Стадия А. Ы-Циклопентил-4-йодбензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на циклопентиламин. Стадия В. Ы-Циклопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. Ы-Циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бензолсульфонамид дигидрохлорид.

Пример 16. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 1-(4-Йодбензоил)пиперидин.

К суспензии 4,0 г 4-йодбензойной кислоты (16,13 ммоль) в 40 мл СН₂С1₂ добавляют 3,65 мл диизопропилэтиламина (20,97 ммоль) и затем, через 10 мин, 5,18 г ТВТи (16,13 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 мин, добавляют 1,60 мл пиперидина (16,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 3 раза водой и затем один

- 9 011155 раз насыщенным №1С1. После высушивания (Мд§0₄) и выпаривания при пониженном давлении, осадок хроматографируют на кремнеземе (СН₂С1₂/ацетон 9/1) с получением заглавного продукта.

Точка плавления: 115-118°С.

Стадия В. [4-(Пиперидин-1-илкарбонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии

A.

Точка плавления: 135-140°С.

Стадия С. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии

B, и соединения, полученного в получении 2.

Точка плавления: 227-230°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	С!
%, теория	63,54	7,38	11,40	14,43
%, эксперимент	63,45	7,42	11,31	14,46

Пример 17. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигид рохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 16, но продукт, полученный в получении 2, заменяют на соединение, полученное в получении 1.

Точка плавления: 240-243°С.

Элементный микроанализ:

С %, теория 61,93 7,36 %, эксперимент 62,14 7,35

С1

12,04 15,23

11,62 15,33

Пример 18. 1-Метил-4-{5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин дигидро хлорид.

Продукт стадии В примера 2 вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 6, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 250-255°С.

Элементный микроанализ:

С %, теория 53,27 6,39 %, эксперимент 53,51 6,40

С!

11,83 6,77 14,98

11,82 6,71 15,16

Пример 19. Ы-Циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид.

Стадия А. Ы-Циклопропил-4-йодбензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на циклопропиламин. Стадия В. П-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 99°С.

Стадия С. Ы-Циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид ди гидрохлорид.

Пример 20. Ы-(трет-Бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид ди гидрохлорид.

Точка плавления: 269°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	53,27	6,39	11,83	6,77	14,98
%, эксперимент	53,22	6,44	11,66	6,51	14,98

Стадия А. Ы-(трет-Бутил)-4-йодбензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутиламин.

Точка плавления: 121°С.

Стадия В. Ы-(трет-Бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А.

Стадия С. Ы-(трет-Бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид ди гидрохлорид.

- 10 011155

Точка плавления: 215-230°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С!
%, теория	53,98	7,00	11,45	6,55	14,48
%, эксперимент	54,19	7,05	11,16	5,25	14,52

Пример 21. 4-({4-[6-(4-Изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигид рохлорид.

Продукт, полученный в стадии В примера 1, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 7, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 137°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 53,76 6,65 %, эксперимент 54,14 6,57

N	8	С1
10,90	6,24	13,11
10,74	6,06	13,04

Пример 22. 1 -Изопропил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил) пиперазин тригидрохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-изопропилпиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-изопропилпиперазин. Точка плавления: 139°С.

Стадия В. 1-Изопропил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил} пиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1-Изопропил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин тригидрохлорид.

Точка плавления: 290°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 51,68 6,94 %, эксперимент 51,35 7,39

N	8	С1
12,05	5,52	18,3
11,77	5,35	18,5

Пример 23. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Стадия А. 4-Йодбензолсульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на газообразный аммиак. Точка плавления: 173°С.

Стадия В. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-сульфонамид.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 297-301°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%,	теория	49,88	6,05	12,93	7,4	16,36
%,	эксперимент	50,05	6,21	12,58	7,39	16,46

Пример 24. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксид дигидрохлорид.

К суспензии 400 мг продукта, полученного в примере 10 (0,76 ммоль), в смеси 3 мл ацетона и 12 мл воды добавляют 266 мг 4-метилморфолин Ν-оксида (2,27 ммоль) и 34 мкл 2,5% раствора осмия тетроксида в трет-бутаноле. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором бисульфата натрия и 10% раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂, и органические фазы сушат над Мд§О₄ и выпаривают при сниженном давлении.

Осадок обрабатывают метанольной НС1 с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 278-280°С.

- 11 011155

Элементный микроанализ:

С

С1 %, теория %, эксперимент Пример 25.

5,85

5,68

10,16

10,08

12,86

13,58

47,91

48,57

-Этил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперазин тригидрохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-этилпиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-этилпиперазин. Точка плавления: 148°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 37,90 4,51 %, эксперимент 37,74 4,50

У	5	1
7,37	8,43	33,37
7,16	8,22	31,85

Стадия В. 1-Этил-4-{ [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперазин. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А.

Стадия С. 1-Этил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 249°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	50,84	6,75	12,35	5,66	18,76
%, эксперимент	50,33	6,53	11,84	5,26	18,76

Пример 26. 4-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)тиоморфолин 1 оксид дигидрохлорид.

К раствору 183 мл Ыа1О₄ (0,86 ммоль) в 8 мл воды добавляют 424 мг продукта примера 10, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂, и органические фазы сушат над Мд§О₄. После выпаривания при пониженном давлении осадок обрабатывают метанольной НС1 с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 265°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 49,68 6,04 %, эксперимент 49,91 6,14

N	8	С1
10,53	12,06	12,66
10,03	11,95	12,39

Пример 27. 1-{5-[4-(Азиридин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}-4-изопропилпиперазин дигид рохлорид.

Стадия А. 1-Циклопропил-4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-цикло пропилпиперазин.

Точка плавления: 169°С.

Стадия В. 1-Циклопропил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил} пиперазин.

Точка плавления: 149°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	55,34	6,87	12,91	5,91	13.07
%, эксперимент	55,22	7,01	12,52	5,99	12,98

Пример 28. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2ил)пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-2-метилпирролидин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 2-метилпирролидин. Точка плавления: 76°С.

Стадия В. {4-[(2-Метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}борная кислота.

- 12 011155

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 125-128°С.

Стадия С. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 208-213°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	55,08	6,83	11,17	6,39	14,14
%, эксперимент	55,27	6,77	10,95	6,27	14,47

Пример 29. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин тригидрохлорид.

Стадия А. трет-Бутил 4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутил пиперазин1-карбоксилат.

Стадия В. (4-{[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}фенил)борная кислота.

Стадия С. трет-Бутил 4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 194°С.

Стадия Ό. 1-Изопропил-4-{5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин тригидрохлорид.

Снятие защиты выполняют в 1/1 смеси диоксана и метанольной НС1.

Точка плавления: 265-273°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	5	С1
%, теория	49,03	6,36	12,99	5,95	19,73
%, эксперимент	49,63	6,49	12,86	6,2	20,39

Пример 30. 1-Циклогексил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил) пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 1-Циклогексил-4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-циклогексилпиперазин.

Точка плавления: 174-177°С.

Элементный микроанализ:

	С	Ή
%, теория	44,25	5.34
%, эксперимент	44,16	5,33

N	8	I
6,45	7,38	29,22
6,37	7,00	29,07

Стадия В. 1-Циклогексил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил} пиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1 -Циклогексил-4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)пиперазин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 276-281°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С!
%, теория	57,52	7,41	11,98	5,48	12,13
%, эксперимент	58,01	7,32	12,18	5,2	12,86

Пример 31. 1 -({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] фенил}сульфонил)пиперидин-4-он дигидрохлорид.

Стадия А. 8-[(4-Йодфенил)сульфонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1,4-диокса-8азаспиро [4.5]декан.

Точка плавления: 166-169°С.

Стадия В. [4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илсульфонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 146-148°С.

- 13 011155

Стадия С. 8-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}сульфонил)-1,4-диокса-8азаспиро [4.5]декан.

Стадия Ό. 1 -({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] фенил}сульфонил)пиперидин-4-он дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 215°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8
%>, теория	61,70	7,04	11,51	6,59
%, эксперимент	61,28	7,05	11,54	6,58

Суспензию 400 мг продукта, полученного в стадии С (0,82 ммоль) в 5 мл 1Ν НС1 перемешивают в течение 1 ч при 80°С. После нейтрализации реакционной смеси используя 10% NаНСΟ₃, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Белое твердое вещество суспендируют в этаноле и растворяют добавлением метанольной НС1. Раствор выпаривают досуха и осадок переносят в смесь этанол/этиловый эфир с получением ожидаемого продукта после фильтрования.

Точка плавления: >260°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	53,59	6,26	10,87	6,22	13,75
%, эксперимент	54,25	6,25	10,84	6,51	13,48

Пример 32. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 1.

энантиомера соединения, описанного в примере 28 (в форме свободного основания), разделяют при помощи хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО, используя смесь метанол/ацетонитрил/диэтиламин 150/850/1 в качестве элюента. Гидрохлориды получают обработкой метанольной НС1.

Энантиомер 1:

Точка плавления: 243-247°С.

Элементный микроанализ:

С Η N 8С1 %, теория 55,08 6,83 11,17 6,3914,14 %, эксперимент 55,31 6,84 10,96 6,3714,58

Пример 33. 1 -Изопропил-4-(5-{4-[(2-метилпирролидин-1 -ил)сульфонил] фенил }пиридин-2ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 2.

энантиомера соединения, описанного в примере 28 (в форме свободного основания) разделяют при помощи хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО, используя смесь метанол/ацетонитрил/диэтиламин 150/850/1 в качестве элюента. Гидрохлориды получают обработкой метанольной НС1.

Энантиомер 2:

Точка плавления: 245-249°С.

Элементный микроанализ:

С Η N 8С!

%, теория 55,08 6,83 11,17 6,3914,14 %, эксперимент 55,41 6,75 11,12 6,3214,85

Пример 34. 2-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан.

Стадия А. 2-[(4-Йодфенил)сульфонил]-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 2-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан.

Точка плавления: 149-152°С.

Стадия В. 2-Метил-5-{ [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил}-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А.

Стадия С. 2-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан.

Точка плавления: 194-198°С.

- 14 011155

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8
%, теория	63,27	7,30	15,37	7,04
%>, эксперимент	63,09	7,36	14,73	6,76

Пример 35. 1-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-Ы,М-диметилпиперидин-4-амин тригидрохлорид.

К суспензии 242 мг продукта, полученного в примере 32 (0,54 ммоль), в 2 мл этанола добавляют 89 мг диметиламина гидрохлорида (1,09 ммоль), 153 мкл Εΐ₃Ν (1,09 ммоль) и 323 мкл титана (IV) изопропоксида (1,08 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, добавляют 52 мг Ν;·ιί.'ΝΒΗ.·ι (0,82 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 28% раствора гидроксида аммония и смесь экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Органические фазы сушат над Мд§О₄ и, после выпаривания при пониженном давлении, осадок очищают хроматографией на кремнеземной колонке, элюируя смесью 96/4 СН₂С1₂/МеОН. Тригидрохлорид получают путем обработки основания метанольной НС1 с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 283-286°С.

Элементный микроанализ:

	с	Н	N	8	С!
%, теория	51,68	6,94	12,05	5,52	18,30
%, эксперимент	51,81	7,08	12,08	4,81	17,86

Пример 36. 1-Циклопентил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид.

Стадия А. трет-Бутил 4-({4-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.

Продукт, полученный в стадии В примера 29, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 2, при условиях, описанных в стадии С примера 1.

Точка плавления: 235-238°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8
%, теория	62,68	7,44	12,60	5,77
%, эксперимент	62,56	7,46	12,36	5,89

Стадия В. 1-Циклопентил-4-{5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин.

Снятие защиты выполняют в 1/1 смеси диоксана и метанольной НС1. Основание образуют снова путем обработки с помощью 10% №НС.’О₃.

Стадия С. 1-Циклопентил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид.

Суспензию 500 мг продукта, полученного в стадии В (1,10 ммоль), 270 мг ацетата натрия (3,29 ммоль) и 66 мг параформальдегида (2,19 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем 138 мг NаСNΒНз (2,19 ммоль) несколькими частями добавляют к реакционной смеси и перемешивание продолжают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, осадок переносят в 1Ν НС1 и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь подщелачивают путем добавления 1Ν №1ОН и отфильтровывают белый осадок, который образуется. Осадок ресуспендируют в теплом этаноле и после добавления эфирной НС1 получают раствор, который приводит к кристаллизации заглавного продукта при комнатной температуре.

Точка плавления: 263-267°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	51,86	6,61	12,09	5,54	18,37
%, эксперимент	52,25	6,68	11,96	5,33	18,94

Пример 37. 1-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперидин-4-ол дигидрохлорид.

К суспензии 1 г продукта, полученного в примере 32 (2,26 ммоль), в 20 мл метанола добавляют, несколькими частями, 257 мг №1ВН₃. и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления 40 мл воды реакционную смесь экстрагируют с помощью СН2С12, и органические фазы объединяют, сушат над Мд§О₄ и выпаривают при сниженном давлении. Осадок ресуспендируют в этаноле и отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в метанольной НС1, раствор выпаривают досуха и осадок растирают в этиловом эфире с получением заглавного продукта, после фильтрования.

- 15 011155

Точка плавления: 162°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	К	8	С1
%, теория	53,38	6,62	10,83	6.2	13,7
%, эксперимент	53,64	6,79	10,88	6,03	12,63

Пример 38. 1-Изопропил-4-(5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид

Стадия А. трет-Бутил 4-[(3-бромфенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутил пиперазин1-карбоксилат и 4-йодбензолсульфонилхлорид на 3-бромбензол-сульфонилхлорид.

Стадия В. (3-{[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}фенил)борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 225°С.

Стадия С. трет-Бутил 4-({3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Стадия Ό. 1 -Изопропил-4-{5-[3 -(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил}пиперазин. Процедура такая же, как и в стадии В примера 37, но начинают с продукта, полученного в стадии С. Стадия Е. 1-Изопропил-4-(5-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 37, но начинают с продукта, полученного в стадии Ό. Точка плавления: 168°С.

Элементный микроанализ:

С Н %, теория 49,96 6,56 %, эксперимент 50,07 6,14

N

12,66

12,55

5,8

5,67

С1

19,23

19,47

Пример 39.

-(5-{4-[(4-Фторпиперидин-1 -ил)сульфонил] фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропил пиперазин дигидрохлорид.

Стадия А. 4-Фтор-1-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперидин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4-фтор-пиперидин. Точка плавления: 130-133°С.

Стадия В. {4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1 -(5-{ 4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил] фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 243-247°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
%, теория	53,18	6,4	10,78	6,17	13.65
%, эксперимент	52,91	6.4	10,6	5,79	13,46

Пример 40. 4-{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоил}морфолин дигидрохлорид. Стадия А. 4-(4-Йодбензоил)морфолин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 16, но пиперидин заменяют на морфолин.

Стадия В. [4-(Морфолин-4-илкарбонил)фенил]борная кислота.

Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии А. Точка плавления: 116°С.

Стадия С. 4-{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоил}морфолин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Точка плавления: 224°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	С1
%, теория	59,1	6.9	11,99	15,17
%, эксперимент	58,68	6,91	11,6	15,05

Пример 41. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}пиридин-2-ил)пипера зин тригидрохлорид.

Стадия А. 1-(4-Йодбензоил)-4-метилпиперазин.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 16, но пиперидин заменяют на 1-метилпиперазин.

Стадия В. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил]пиперазин.

- 16 011155

Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 92°С.

Стадия С. 1-Изопропил-4-(5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}пиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Точка плавления: 288°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	а
%, теория	55,76	7,02	13,55	20,57
%, эксперимент	55,40	7,02	13,08	20,13

Пример 42. 1-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-Ы-метилпиперидин-4-амин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в примере 35, но диметиламина гидрохлорид заменяют на 2М метиламин в метаноле.

Точка плавления: 284-288°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	У	8	С1
%, теория	50,84	6,75	12,35	5,66	18,76
%, эксперимент	50,87	6,81	12,13	5,23	18,91

Пример 43. (18,48)-5-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)-2-окса5-азабицикло [2.2.1] гептан дигидрохлорид.

Стадия А. (18,48)-5-[(4-йодфенил)сульфонил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан.

Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на (18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан.

Точка плавления: 146-148°С.

Стадия В. {4-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-илсульфонил]фенил}борная кислота.

Стадия С. 1 -(5-{ 4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил] фенил}пиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид.

Точка плавления: 238-242°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С!
%, теория	53,59	6,26	10,87	6,22	13,75
%, эксперимент	53,36	6,34	10,62	5,86	13,80

Пример 44. 1-({4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)пиперидин-4 амин тригидрохлорид.

Процедура такая же, как и в примере 35, но диметиламина гидрохлорид заменяют на ΝΗ₃.

Точка плавления: 293-294°С.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С!
%, теория	49,96	6,56	12,66	5,80	19,23
%, эксперимент	49,68	6,84	12,34	5,76	19,18

Фармакологическое исследование соединений изобретения.

Пример А. Уровни Ν’'-метилгистамина в головном мозге ΝΜΚ1 мыши.

Цель настоящего исследования, которое выполняли в соответствии со способом Тау1ог и других (Бюсйет. РНагт.. 1992, 44, 1261-1267), заключается в оценивании ех νίνο активности соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов центральных гистаминовых рецепторов типа Н3. Эту активность выявляют путем измерения, после лечения внутрибрюшинно с помощью тестовых соединений, уровней №¹-метилгистамина в головном мозге, который является основным метаболитом гистамина. Увеличение в концентрациях №¹-метилгистамина в головном мозге показывает увеличение в обороте гистамина путем блокировки центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.

ΝΜΚ1 мышей (18-20 г) обрабатывают внутрибрюшинно или перорально соединениями настоящего изобретения или их носителем (20 мл/кг). Через один час после фармакологической обработки животных умерщвляют, и их головной мозг извлекают, замораживают в жидком азоте, взвешивают и гомогенизируют в 0,1 N НС1О₄ при 4°С. Гомогенизированные продукты центрифугируют (15000 д, 17 мин, 4°С). Надосадочную жидкость выделяют и разделяют на аликвоты. Аликвоты замораживают в жидком азоте и хранят при -80°С до проведения анализа.

Определение уровней ^-метилгистамина в головном мозге проводят с помощью радиоиммуноло

- 17 011155 гического анализа (К1А), используя соответствующий набор реактивов. Уровни №¹-метилгистамина в тканях выражают в мкг/г свежего головного мозга. Сравнение уровней №¹-метилгистамина в головном мозге между животными, обработанными носителем (контрольная группа), и животными, обработанными соединениями настоящего изобретения, проводят с помощью однофакторного дисперсионного анализа, который сопровождается, при необходимости, комплементарным анализом (тест Даннета).

Результаты показывают, что, при дозах от 1 до 10 мг/кг перорально, соединения настоящего изобретения способны повышать эндогенные концентрации Ν'-метилгистамина в головном мозге на 100%.

В качестве примера, соединения примеров 1, 5 и 9, которые применяют в дозах 10 мг/кг перорально, и соединение примера 21, которое применяют в дозе 3 мг/кг перорально, повышают эндогенные концентрации Ν'-метилгистамина в головном мозге на 105, 197, 121 и 168% соответственно. Эти результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются мощными антагонистами центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.

Пример В. Электроэнцефалографические записи на свободно двигающихся крысах.

Взрослым крысам Уистара мужского пола на все время анализа имплантируют электроды, расположенные над лобной и теменной корой. Кортикальную электроэнцефалограмму (ЕЕС) записывают для крыс, помещенных внутрь клеток в комнате с шумоподавлением. Соединения и носитель применяют случайным образом в 10:00 утра в те же самые дни с минимальным интервалом в 3 дня между каждым применением, при этом каждая крыса сама себе служит контролем. Абсолютную мощность активности дельта полосы медленной волны (1-4 Гц), которая преобладает в течение сна медленной волны и исчезает в течение бодрствования и быстрого сна, усредняют за следующие один за другим периоды по 30 мин. В течение 30 мин низкие и высокие значения дельта мощности медленной волны обозначают признаки бодрствования и сна соответственно. Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения повышают бодрствование (понижают активность дельта полосы) для доз, которые находятся в интервале между 0,3 и 3 мг/кг внутрибрюшинно. В качестве примера соединение примера 1, которое применяют в дозе 0,3 мг/кг, значительно понижает активность дельта полосы в течение 150 мин, что является признаком активности коры мозга и бодрствования. При дозе в 3 мг/кг также наблюдается значительно отсроченная задержка сна: первый эпизод медленной волны сна имеет место через 73±5 мин, после применения соединения примера 1, в то время как в контрольной группе, первый эпизод медленной волны сна происходит через 45±5 мин.

Пример С. Фармацевтическая композиция.

Формула получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 100 мг

4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин ди гидрохлорида (Пример 3).................................................................100г

Гидроксипропилцеллюлоза2 г

Пшеничный крахмал10 г

Лактоза...................................................................................................................100г

Стеарат магния Тальк................

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) в которой X представляет собой С(О) или 8О₂ группу;

Κ₁ представляет собой фенильную группу или группу ΝΚ₃Κ₄, в которой Κ₃ и Κ₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу либо (С₃-С₈)циклоалкильную группу, или К₃ и К₄ вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на 8О или 8О₂ группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством линейной или разветвленной (С₁ -С₆)алкильной группы и/или необязательно замещено с помощью одной или двух одинаковых или различных групп, выбранных из галогена, линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группы, (С₃-С₈)циклоалкильной группы, гидрокси, оксо и аминогруппы (необязательно замещенной с помощью одной или более линейных или разветвленных (С1-С₆)алкильных групп);

К₂ представляет собой линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу или (С₃- 18 011155

С8)циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К₃ и К₄ вместе с атомом азота, несущим их, образуют

5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на 80 или 8О₂ группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством алкильной цепи, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Κι представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пиперазинил, 4-(алкил)пиперазинил, пирролидинил, 2-(алкил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептанильную или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой X представляет собой 8О₂ группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Κ₂ представляет собой изопропильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-({4-[6-(4-изопропилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил]фенил}сульфонил)морфолин дигидрохлорид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) в которой Κι и X принимают значения, указанные для формулы (I);

Κ и Κ', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу либо вместе образуют линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, которое конденсируют в присутствии палладия(О) с соединением формулы (III)

К,

I

На1 ; - ν \__ / —^Ν (III) , в которой Κ₂ принимает значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа Н₃, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, используемая при изготовлении лекарственного средства антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, и для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Корсакова, и фронтальной или субкортикальной деменций васкулярного или другого происхождения.