DE602005003472T2

DE602005003472T2 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-1-pyrrolidinderivaten durch intramolekulare allylierung

Info

Publication number: DE602005003472T2
Application number: DE602005003472T
Authority: DE
Inventors: Francoise Lurquin; Frank Driessens; Michel Callaert
Original assignee: UCB Pharma SA
Current assignee: UCB Pharma SA
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2008-09-25
Anticipated expiration: 2025-05-27
Also published as: CN1964942A; US7612215B2; KR20070026794A; AU2005251884A1; ES2296177T3; IL179650A0; KR101159870B1; CA2568700A1; JP4866352B2; EP1758855A1; JP2008501740A; DE602005003472D1; WO2005121082A1; US20080125598A1; BRPI0511956A; ZA200610274B; EA200602169A1; MXPA06014201A; EA010912B1; EP1758855B1

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-OXO-1-PYRROLIDIN-DERIVATEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1-pyrrolidin-Derivaten. Das europäische Patent Nr. 0 162 036 B1 offenbart die Verbindung (S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, das unter dem WHO-Namen Levetiracetam bekannt ist.
Levetiracetam
Levetiracetam wird in EP 0 162 036 B1 als ein Schutzmittel für die Behandlung und Vorbeugung von hypoxischen und ischämischen Angriffen des zentralen Nervensystems offenbart. Diese Verbindung ist ebenso bei der Behandlung von Epilepsie wirksam.
Die Herstellung von Levetiracetam wurde in dem europäischen Patent Nr. 0 162 036 und in dem britischen Patent Nr. 2 225 322 offenbart.
Andere 2-Oxo-1-pyrrolidin-Derivate und ihre Herstellung wurden in WO 01/62726 offenbart. Diese Patentanmeldung beschreibt speziell die Synthese der zwei Diastereoisomere von (2S)-2-(2-Oxo-4-(2,2-difluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansäure-2,2-(dimethyl)ethylester. In einem ersten Schritt wird 2-Aminobutyrat mit Methylitaconat umgesetzt. Der erhaltene Ester wird dann in tert-Butyl-(2S)-2-[4-hydroxymethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl]butanoat umgewandelt, das zu einem Aldehyd oxidiert wird, damit es mit CF₂Br₂ reagiert (Wittig-Reaktion).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein anderes Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1-pyrrolidin-Derivaten.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit
worin
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyano, Aryl, -COOR⁷, Halogen, R⁸COO-, R⁹SO₃O- oder R¹⁰SO₂O- sind;
R¹ R^a, R^b oder C_2-20-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, ist;
X-CONR¹¹R¹², -COOR¹³ oder -CN ist;
R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, R^a' und R^b' ausgewählt sind;
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sind;
R^a und R^a' jeweils unabhängig C_1-20-Alkyl oder C_1-20-Alkyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Carboxy, Sulfonsaure, R^b, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy, Sulfonamid, Acyl, Ester, Amido, Azido, Acyloxy, Esteroxy und/oder Amidooxy, darstellen;
R^b und R^b' jeweils unabhängig Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder selbige, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, R^a, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Carboxy, Sulfonsäure, Aryl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy, Sulfonamid, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Acyl, Ester, Amido, Azido, Acyloxy, Esteroxy und/oder Amidooxy, darstellen;
umfassend die Cyclisierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (II)
worin
Y eine Austrittsgruppe ist, ausgewählt aus Halogen, -OC(O)R¹⁴, -OSO₂-R¹⁵ und -OClO₃;
R¹⁴ und R¹⁵ Halogen oder Alkyl, Arylalkyl, Aryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Nitro- und/oder tertiäre Aminogruppe(n), darstellen;
X¹ wie für X definiert ist;
W eine elektronenziehende Gruppe ist, ausgewählt aus -COOR⁴, -COMe, -CN, -PO(OEt)₂, -SO₂Aryl, -COAryl;
R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Arylalkyl darstellt, wobei jedes Aryl und Arylalkyl durch eines oder mehrere von Halogen, Nitro und/oder Methoxy substituiert sein kann;
in Gegenwart einer oder mehrerer organischer und/oder anorganischer Basen.
Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, stellt einen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit geraden, verzweigten oder cyclischen Komponenten oder Kombinationen davon dar.
Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, umfaßt einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines Wasserstoffs, wie Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „Arylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine „Alkyl"-Komponente dar, substituiert durch eine oder mehrere „Aryl"-Komponenten.
Der Ausdruck „Alkylaryl", wie hierin verwendet, stellt eine „Aryl"-Komponente dar, substituiert durch eine oder mehrere „Alkyl"-Komponenten.
Der Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet, stellt verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffreste oder Kombinationen davon mit mindestens einer Doppelbindung dar.
Der Ausdruck „Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine cyclische Alkylgruppe (Cycloalkylgruppe) mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom dar, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht. Bevorzugte Heterocycloalkyle sind Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen.
Der Ausdruck „Heteroaryl", wie hierin verwendet, stellt ein „Aryl", wie oben definiert, mit mindestens einem O, S und/oder N dar, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, wie Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl.
Der Ausdruck „Halogen", wie hierin verwendet, stellt ein Cl-, Br-, F-, I-Atom dar.
Der Ausdruck „Hydroxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -OH dar.
Der Ausdruck „Thiol", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SH dar.
Der Ausdruck „Cyano", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -CN dar.
Der Ausdruck „Thiocyanato", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SCN dar.
Der Ausdruck „Carboxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -COOH dar.
Der Ausdruck „Nitro", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -NO₂ dar.
Der Ausdruck „Azido", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -N₃ dar.
Der Ausdruck „Sulfonsäure", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO₃H dar.
Der Ausdruck „Sulfonamid", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO₂NH₂ dar, wobei ein oder beide Wasserstoff(e) gegebenenfalls durch „Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und/oder „Heterocycloalkyl" oder selbige, substituiert wie oben definiert, ersetzt sein kann/können.
Der Ausdruck „Acyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel R^cCO- dar, wobei R^c eine „Alkyl"-, „Aryl"-, eine „Heterocycloalkyl"- oder „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Ester", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -COOR^d dar, wobei R^d eine „Alkyl"-, „Aryl"-, eine „Heterocycloalkyl"- oder „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, stellt -OR^e-Gruppen dar, wobei R^e eine „Alkyl"- oder eine „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Aryloxy", wie hierin verwendet, stellt -OR- Gruppen dar, wobei R^f eine „Aryl"- oder eine „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Alkylthio", wie hierin verwendet, stellt -SR^g-Gruppen dar, wobei R^g eine „Alkyl"- oder „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Arylthio", wie hierin verwendet, stellt -SR^h-Gruppen dar, wobei R^h eine „Aryl"- oder eine „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Acyloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel RⁱCOO- dar, wobei Rⁱ eine „Alkyl"-, „Aryl"-, eine „Heteroaryl"- oder „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO₂R^j dar, wobei R^j eine „Alkyl"- oder eine „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Arylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO₂R^k dar, wobei R^k eine „Aryl"- oder eine „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Alkylsulfinyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO-R¹ dar, wobei R¹ eine „Alkyl"- oder eine „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Arylsulfinyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO-R^m dar, wobei R^m eine „Aryl"- oder eine „Heteroaryl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Esteroxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -OCOORⁿ dar, wobei Rⁿ eine „Alkyl"-, „Aryl"-, eine „Heteroaryl"- oder „Heterocycloalkyl"-Komponente oder selbige, substituiert wie oben definiert, darstellt.
Der Ausdruck „Amin", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -NH₂ dar, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome gegebenenfalls durch „Alkyl" ersetzt sein kann/können.
Der Ausdruck „Amido", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -CONH₂ dar, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome gegebenenfalls durch „Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und/oder „Heterocycloalkyl" oder selbige, substituiert wie oben definiert, ersetzt sein kann/können.
Der Ausdruck „Amidooxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -OCONH₂ dar, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome gegebenenfalls durch „Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und/oder „Heterocycloalkyl" oder selbige, substituiert wie oben definiert, ersetzt sein kann/können.
Liegt in einer Verbindung mehr als ein Substituent R^a, R^a', R^b oder R^b' vor, können diese gleich oder verschieden sein.
Der Ausdruck „Austrittsgruppe", wie hierin verwendet, hat dieselbe für den Fachmann verständliche Bedeutung (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure – Dritte Auflage von Jerry March, John Wiley and Sons, Hrsg.; 1985 Seite 179) und stellt eine Gruppe dar, die ein Teil eines Substratmoleküls ist und daran gebunden ist; bei einer Reaktion, wo das Substratmolekül einer Verdrängungsreaktion unterliegt (mit beispielsweise einem Nucleophil), wird die Austrittsgruppe dann verdrängt.
Bevorzugte Austrittsgruppen, die in der vorliegenden Erfindung als Y bezeichnet werden, sind Halogen, -OC(O)R¹⁴, -OSO₂-C₆H₄-CH₃, -OSO₂-C₆H₄-Br, -OSO₂-C₆H₄-NO₂, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃, -OSO₂-C₄F₉, -OSO₂-CH₂-CF₃, -OSO₂-(CH₂)_n-N⁺Me₃, -OSO₂-F und -OClO₃.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ist Y stärker bevorzugt Halogen, am stärksten bevorzugt F.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung
ist R¹ bevorzugt C_1-6-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl; am stärksten bevorzugt Methyl, Ethyl oder n-Propyl, speziell Ethyl;
sind R² und R³ bevorzugt Halogen, stärker bevorzugt F;
ist X bevorzugt -CONR¹¹R¹², stärker bevorzugt -CONH₂;
ist W bevorzugt eine elektronenziehende Gruppe, ausgewählt aus -COOR⁴, -CN, -PO(OEt)₂;
ist W stärker bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOR₄;
ist R⁴ bevorzugt C_1-6-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryl oder Arylalkyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, Nitro, Methoxy; ist R⁴ stärker bevorzugt C_1-6-Alkyl, am stärksten bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Der Cyclisierungsschritt wird im allgemeinen in Gegenwart einer oder mehrerer organischer und/oder anorganischer Basen durchgeführt.
Bevorzugte organische Basen gemäß der Erfindung sind TMG (1,1,3,3-Tetramethylguanidin), Spartein, TBD (1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-en), BSA (Bis(trimethylsilyl)acetamid), DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), BTPP (tert-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran), DBN (1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en); stärker bevorzugt ist DBU.
Bevorzugte anorganische Basen gemäß der Erfindung sind Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH, tert-BuOK, stärker bevorzugt sind K₂CO₃ und CsCO₃, am stärksten bevorzugt ist Cs₂CO₃.
Anorganische Basen können allein oder in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators verwendet werden. Anorganische Basen werden bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators verwendet.
Beispiele von Phasentransferkatalysatoren, die verwendet werden können, umfassen Quartärammoniumsalze, wie BzEt₃NCl, Bu₄NHSO₄, Bu₄NSO₃BzMe und Bu₄NBr, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Cyclisierungsschritt wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines aprotischen Lösungsmittels, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, Tetrahydrofuran, Diethoxymethan, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methyltertbutylether, Dichlormethan, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, oder Gemische davon.
Stärker bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Ketone, Amide und Nitrile, am stärksten bevorzugt sind Methylethylketon, Acetonitril und N-Methylpyrrolidon.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von –40°C bis +80°C, bevorzugt –30°C bis +40°C, stärker bevorzugt –20°C bis +25°C, durchgeführt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist ebenso auf die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindung (I) anwendbar.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" gemäß der Erfindung umfaßt therapeutisch aktive, nicht-toxische Basen- und Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können.
Die Cyclisierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (II) führt gewöhnlich zur Bildung eines Zwischenproduktes der Formel (VII)
In dem Fall umfaßt das Verfahren außerdem die Entfernung der elektronenziehenden Gruppe W aus Verbindung (VII).
Wenn W eine Gruppe der Formel -COOR^4a ist, speziell eine, worin R^4aC_1-6-Alkyl ist, umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung vorteilhafterweise die Decarbalkoxylierung eines Zwischenproduktes der Formel (VIIa)
worin
X¹ wie für X definiert ist;
R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
In dem Zwischenprodukt der Formel (VIIa) ist R^4a bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Die Decarbalkoxylierung des Zwischenprodukts (VIIa) kann durch jedes dafür geeignete Verfahren durchgeführt werden.
Die Decarbalkoxylierung kann direkt an Zwischenprodukt (VIIa) durchgeführt werden, beispielsweise gemäß dem Krapcho-Decarbalkoxylierungsverfahren, beschrieben in A.P. Krapcho et al., Tetrahedron Letters 1967, 215, oder Verbindung (VIIa) wird zunächst zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die dann decarboxyliert wird.
Daher umfaßt, wenn W eine Gruppe der Formel -COOR^4a ist, wobei R^4aC_1-6-Alkyl ist, das Verfahren gemäß der Erfindung vorteilhafterweise die Hydrolyse des Zwischenprodukts (VIIa).
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa) wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser oder Gemischen davon durchgeführt. Sie wird bevorzugt in einem Gemisch aus Wasser und Methanol durchgeführt.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie K₂CO₃, Na₂CO₃, NaOH oder LiOH durchgeführt, bevorzugt sind K₂CO₃ und Na₂CO₃.
In dem Fall, wo die elektronenziehende Gruppe W zu -COOH umgewandelt wird oder umgewandelt werden kann, speziell durch Hydrolyse der Verbindung (VIIa), wie hier zuvor beschrieben, umfaßt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise die Decarboxylierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VIIb)
worin
X² wie für X definiert ist;
R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Die Decarboxylierung des Zwischenprodukts der Formel (VIIb) wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt über 110°C durchgeführt, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NMP (N-Methyl-2-pyrrolidon), Methylisobutylketon, stärker bevorzugt sind Methylisobutylketon und NMP.
Die Decarboxylierung wird bevorzugt bei etwa 130°C (bei normalem Druck) durchgeführt.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Zwischenprodukte der Formel (II) durch jedes dafür geeignete Verfahren hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (II) werden bevorzugt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
worin
X³ wie für X oben definiert ist;
Y, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin
W¹ wie für W oben definiert ist;
R⁵ Methoxy, Ethoxy, Chlor, Hydroxy, -ONa oder -OK ist, hergestellt.
Bei Zwischenprodukten der Formel (III) ist X³ bevorzugt -CONR¹¹R¹², stärker bevorzugt -CONH₂.
Bei Verbindungen der Formel (IV) ist W¹ bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOR^4b, wobei R^4b bevorzugt C_1-6-Alkyl darstellt; stärker bevorzugt R^4b ein Methyl oder ein Ethyl darstellt.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Zwischenprodukte der Formel (III) durch jedes dafür geeignete Verfahren hergestellt werden, bevorzugt durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer Base und/oder eines Katalysators wie Pd.
Zwischenprodukte der Formel (III) werden bevorzugt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
worin Y, R² und R³ wie oben definiert sind und R⁶ eine Austrittsgruppe ist, wie oben für Y definiert;
mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin X⁴ wie für X oben definier ist und R¹ wie oben definiert ist, erhalten.
In den Verbindungen der Formel (V) ist R⁶ bevorzugt Cl, Br, I, -OSO₂Me oder -OSO₂-C₆H₄-CH₃; ist R⁶ stärker bevorzugt -OSO₂-C₆H₄-CH₃.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (V) in Form von einem Z-(Zusammen) oder E-(Entgegen)-Isomer oder Gemischen davon vorliegen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung aller stereoisomerer Formen, wie geometrische und optische enantiomere und diastereoisomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und Gemische (einschließlich Racemate) davon.
Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens zwei stereogene Zentren in ihrer Struktur auf, die durch (1*) und (2*) angegeben sind. Diese stereogenen Zentren können in einer R- oder S-Konfiguration vorliegen, wobei die R- und S-Bezeichnung gemäß den Regeln, beschrieben in Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11–30, verwendet wird.
Das Verfahren gemäß der Erfindung findet bevorzugt auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Anwendung, wobei das stereogene Zentrum, angegeben durch (1*), in der (S)- oder in der (R)-Form vorliegt; stärker bevorzugt liegt das stereogene Zentrum, angegeben durch (1*), in der (S)-Form vor.
Das Verfahren gemäß der Erfindung findet bevorzugt auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Anwendung, wobei das stereogene Zentrum, angegeben durch (2*), in der (S)- oder in der (R)-Form vorliegt; stärker bevorzugt liegt das stereogene Zentrum, angegeben durch (2*), in der (S)-Form vor.
Der Ausdruck „(S)-Form", wie hierin verwendet, bedeutet, daß mehr als 50%, bevorzugt mehr als 90%, der Verbindungen das stereogene Kohlenstoffatome aufweisen, angegeben durch ein Sternchen in der S-Konfiguration.
Der Ausdruck „(R)-Form", wie hierin verwendet, bedeutet, daß mehr als 50%, bevorzugt mehr als 90%, der Verbindungen das stereogene Kohlenstoffatome aufweisen, angegeben durch ein Sternchen in der R-Konfiguration.
Das Verfahren gemäß der Erfindung findet bevorzugt auf die Cyclisierung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II) Anwendung, wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (1*), in der (S)-Form vorliegt.
Es wurde überraschend herausgefunden, daß keine Racemisierung während des Schrittes der Cyclisierung des Zwischenproduktes der Formel (II) sowie während der Decarbalkoxylierung des Zwischenproduktes der Formel (VIIa) oder während der Decarboxylierung des Zwischenproduktes (VIIb) und während der Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) auftritt.
Stärker bevorzugt liegt das Kohlenstoffatom, angegeben durch (1*), in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in der (S)-Form vor.
Das Verfahren der Erfindung kann gegebenenfalls den Schritt der Trennung der verschiedenen Diastereoisomere umfassen, insbesondere den Schritt der Trennung eines oder mehrerer der verschiedenen Diastereoisomere von jeder der Verbindungen der Formel (I), (VIIa) und (VIIb). Das Verfahren der Erfindung umfaßt bevorzugt die Trennung der Diastereoisomere des Zwischenprodukts (VIIb) durch jedes dafür geeignete Verfahren, bevorzugt durch Umkristallisation, stärker bevorzugt in Lösungsmitteln wie Acetonitril, Aceton, Isopropanol, Methanol, Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Gemischen davon. Das Verfahren der Erfindung umfaßt am stärksten bevorzugt den Schritt der Isolierung der Verbindung der Formel (VIIb), wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (2*), in der (S)-Form vorliegt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ebenso zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in-situ verwendet werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI). Der Ausdruck „in-situ" wird als Durchführung von zwei oder mehr Reaktionssequenzen ohne Isolierung irgendeines der Zwischenprodukte, die während der Reaktionssequenz hergestellt werden, definiert.
Die vorliegende Erfindung findet insbesondere auf die Herstellung von (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid Anwendung.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt den Erhalt von Verbindungen der Formel (I) mit hoher Reinheit.
Außerdem kann der Cyclisierungsschritt ohne die Verwendung von toxischen oder teuren Katalysatoren, speziell Metallkatalysatoren, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf Synthesezwischenprodukte der Formel (IIa), (III), (VIIa), (VIIb) und Salze davon
Die Erfindung bezieht sich bevorzugt auf Synthesezwischenprodukte der Formel (IIa), (III), (VIIa) und (VIIb), wobei R¹ Ethyl ist; X¹, X² und X³ -CONH₂ sind; R², R³ und Y F sind; R⁴ und R^4a Methyl oder Ethyl sind.
Die Erfindung bezieht sich stärker bevorzugt auf Zwischenprodukte der Formel (IIa), (III), (VIIa) und (VIIb), wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (1*), in der (S)-Form vorliegt; am stärksten bevorzugt liegt das Kohlenstoffatom, angegeben durch (2*), in dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VIIb) in der (S)-Form vor.
Die folgenden Beispiele werden nur für illustrative Zwecke bereitgestellt, und sind nicht dafür gedacht, die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken. Der Fachmann wird erkennen, daß Routinevariationen und -modifikationen der folgenden Beispiele vorgenommen werden können, ohne über den Sinn oder Umfang der Erfindung hinauszugehen.
Beispiel 1: Herstellung von (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid
1.1 Synthese der Verbindung (VIa)(Verbindung der allgemeinen Formel (VI), wobei X⁴ = -CONH₂ und R¹ = Ethyl), wobei (1*) in der (S)-Form vorliegt:
1800 ml Isopropanol wurden in einen 5-1-Reaktor eingeführt. 1800 g (2S)-2-Aminobutyramidtartrat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. 700 ml einer 25%igen wasserigen Lösung aus Ammoniumhydroxid wurden langsam zugegeben, während die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für weitere 3 Stunden gerührt, und dann konnte die Reaktion bei 18°C für 1 Stunde zum Abschluß kommen. Das Ammoniumtartrat wurde abfiltriert. Ausbeute: 86%.
1.2 Synthese der Verbindung (Va)(Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R², R³, Y = F und R⁶ = Toluylsulfonyl)
Trifluorbutenolacetat (50 g, 1 Äqu.), Benzyltriethylammoniumchlorid (5 g, 10 Gew.-%) und Toluol (350 ml) wurden in einen doppelwandigen 1-1-Reaktor geladen. 130 g einer 30%igen NaOH-Lösung (2,5 Äqu.) wurden in einer solchen Weise zugegeben, daß die Temperatur 20°C nicht überschritt. Die Reaktion wurde für 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Tosylchlorid (55,3 g, 0,97 Äqu.) wurde portionsweise in 20 Minuten zugegeben, und das Gemisch bei 20°C für 3 h gerührt. Wasser wurde dann zugegeben (150 ml, 3 Vol.), und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Toluolphase wurde unter Vakuum eingedampft, wodurch 75 g der Verbindung (Va)(Ausbeute: 89%) erhalten wurden.
1.3 Synthese der Verbindung (IIIa)(Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R¹ Ethyl; R², R³, Y = F und X³ = -CONH₂), wobei (1*) in der (S)-Form vorliegt:
Ein 1-1-Dreihalskolben mit Kühler und Thermometer wurde mit Verbindung (Va)(70 g; 1 Äqu.), Verbindung (VIa)(30,6 g; 1,2 Äqu.), K₂CO₃ (60,5 g; 2 Äqu.), Isopropanol (210 ml) und Isopropylacetat (210 ml) beschickt. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 17 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 40°C abgekühlt, und Isopropylacetat (210 ml) wurde zugegeben. Das azeotrope Gemisch aus Isopropanol und Isopropylacetat (350 ml) wurde unter Vakuum abdestilliert. 210 ml weiteres Isopropylacetat wurden zugegeben, und 400 ml azeotropes Gemisch wurden weiter abdestilliert. Isopropylacetat (70 ml) wurde zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Salze wurden abflltriert und mit Isopropylacetat gewaschen. Wasser (250 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt. 77 ml 3M Salzsäure wurden zugegeben (pH = 2). Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase mit Isopropylacetat gewaschen. Isopropylacetat (210 ml) wurde zugegeben und das Gemisch auf 15°C abgekühlt. 20 ml einer 50%igen wässerigen Lösung aus NaOH wurden zugegeben (pH = 7) und dann 25 ml einer 10%igen wässerigen Lösung aus Na₂CO₃, wodurch ein pH = 10 erreicht wurde. Nach der Extraktion der wässerigen Phase mit Isopropylacetat und der Eindampfung des Lösungsmittels wurden 37 g der Verbindung (IIIa) erhalten (Ausbeute: 71%).
Protonen-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6,75 (s, breit, 1H); 6,43 (dm, J = 15,8, 1H); 6,06 (m, 0,1H, cis-Isomer); 5,85 (m, 1H); 5,71 (m, 0,1H, cis-Isomer); 5,63 (s, breit, 1H); 3,36 (s, 2H); 3,06 (dd, J = 6,8, J = 5,6, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,45 (s, breit, 1H); 1,00 (t, J = 7,7, 3H).
1.4 Synthese der Verbindung (IIb)(Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin W = -COOR⁴, R¹ = Ethyl; R², R³, Y = F; R⁴ = Methyl und X = -CONH₂), wobei (1*) in der (S)-Form vorliegt:
160 g (0,76 mol) der Verbindung (IIIa) wurden in 1005 g (870 ml) Dimethylmalonat bei 50°C in einem Rotationsverdampfer gelöst. 602 g (520 ml) Dimethylmalonat wurden in einen 2-1-Kolben geladen und auf 110°C erhitzt. Die Lösung der Verbindung (IIIa) in Dimethylmalonat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 110°C für 40 Stunden gerührt. Das Dimethylmalonat wurde dann unter Vakuum abdestilliert, und die Verbindung (IIb) wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet. 1.5 Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin W = -COOR^4a, R¹ = Ethyl; R², R³ = F; R^4a = Methyl, X¹ = -CONH₂, und wobei (1*) in der (S)-Form vorliegt:
Eine Lösung aus Verbindung (IIb)(304 g) in 607 ml Methylethylketon wurde langsam zu einer Lösung aus Diazabicycloundecen (DBU, 179 g) in Methylethylketon (358 ml) unter Rühren in einen 2-1-Kolben bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wurden 300 ml einer IN Lösung aus HCl so zugegeben, daß die Temperatur 25°C (pH = 6 – 7) nicht überschritt. Die Schichten wurden getrennt und das Lösungsmittel eingedampft. Die rohe Verbindung wurde dann erneut in 1520 ml Isopropylacetat gelöst, die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch 284 g der oben erwähnten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 99%). Protonen-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6,38 (s, breit, 1H); 5,73 (s, breit, 1H); 4,49 (dd, J = 8,9, J = 7,0, 1H); 4,27 (ddd, J = 24,5, J = 9,3, J = 1,9, 1H); 3,58 (dd, J = 9,6, J = 7,7, 1H); 5,02 (m, 2H); 2,68 (dd, J = 16,8, J = 8,20, 1H); 2,23 (dd, J = 16,8, J = 8,2, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 0,92 (t, J = 7,4, 3H).
1.6 Synthese der Verbindung (VIIb)(Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ = Ethyl; R², R³ = F und X² = -CONH₂), wobei (1*) und (2*) in der (S)-Form vorliegen:
In einem 1-1-Kolben wurden 77,5 g Natriumcarbonat in 680 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt, und 85 g der Verbindung, erhalten in Schritt 1.5, in Methanollösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Die wässerige Phase wurde mit Isopropylacetat (2 × 170 ml) extrahiert, und dann bis zu einem pH = 2 durch die Zugabe von 121 ml konzentrierter HCl während des Haltens der Temperatur unter 25°C angesäuert. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wodurch 55 g der rohen Verbindung (VIIb) erhalten wurden (Ausbeute: 68%). Nach der Umkristallisation in Methanol wurde die rohe Verbindung (VIIb) als ein weißes Pulver isoliert (Ausbeute: 70%).
Protonen-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12,87 (s, breit, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 4,78 (dd, J = 26,5, J = 7,0, 1H); 4,33 (dd, J = 10,6, J = 5,20, 1H); 3,53 (t, J = 7,0, 1H); 3,28 (m, 3H); 1,81 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 0,79 (t, J = 7,3, 3H).
1.7 Synthese von (2S)-2-1(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid
141,9 g der Verbindung (VIIb), erhalten in Schritt 1.6, und 426 ml Methylisobutylketon wurden in einen 1-1-Kolben geladen. Die Suspension wurde unter Rückfluß für 6 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch das rohe (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid (127 g) erhalten wurde, das in Methyltertbutylether umkristallisiert wurde, wodurch reines (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid erhalten wurde (71% Ausbeute).
Protonen-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5,68 (s, breit); 6,38 (s, breit); 5,66 (s, breit); 4,58 (dd, J = 10,1, J = 5,2); 4,48 (dd, J = 8,9, J = 6,7); 4,28 (ddd, J = 24,0, J = 9,6, J = 1,7); 4,18 (ddd, J = 24,0, J = 9,1, J = 1,6); 3,81 (s); 3,78 (s); 3,66 (dd, J = 9,9, J = 8,2); 3,60–3,48 (m); 3,48–3,41 (m); 3,36 (d, J = 8,5); 3,32–3,22 (m); 2,18 (m); 1,95 (m); 1,87 (s); 1,78–1,58 (m); 0,93 (t, J = 7,6).
Alternativ kann (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid mit Aktivkohle behandelt und dann durch Kristallisation in einem Gemisch aus Methylisobutylketon und Heptan isoliert werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyano, Aryl, -COOR⁷, Halogen, R⁸COO-, R⁹SO₃O- oder R¹⁰SO₂O- sind; R¹ R^a, R^b oder C_2-20-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, ist; X -CONR¹¹R¹², -COOR¹³ oder -CN ist; R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, R^a' und R^b' ausgewählt sind; R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sind; R^a und R^a' jeweils unabhängig C_1-20-Alkyl oder C_1-20-Alkyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Carboxy, Sulfonsäure, R^b, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonamid, Acyl, Ester, Amido, Azido, Acyloxy, Esteroxy und/oder Amidooxy, darstellen; R^b und R^b' jeweils unabhängig Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder selbige, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, R^a, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Carboxy, Sulfonsäure, Aryl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy, Sulfonamid, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Acyl, Ester, Amido, Azido, Acyloxy, Esteroxy und/oder Amidooxy, darstellen; umfassend die Cyclisierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (II)
worin Y eine Austrittsgruppe ist, ausgewählt aus Halogen, -OC(O)R¹⁴, -OSO₂-R¹⁵ und -OClO₃; R¹⁴ und R¹⁵ Halogen oder Alkyl, Arylalkyl, Aryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Nitro- und/oder tertiäre Aminogruppe(n), darstellen; X¹ wie für X definiert ist; W eine elektronenziehende Gruppe ist, ausgewählt aus -COOR⁴, -COMe, -CN, -PO(OEt)₂, -SO₂Aryl, -COAryl; R⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Arylalkyl darstellt, wobei jedes Aryl und Arylalkyl durch eines oder mehrere von Halogen, Nitro und/oder Methoxy substituiert sein kann; in Gegenwart einer oder mehrerer organischer und/oder anorganischer Basen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Y Halogen, -OC(O)R¹⁴, -OSO₂-C₆H₄-CH₃, -O₅O₂-C₆H₄-Br, -OSO₂-C₆H₄-NO₂, -OSO₂-CH₃, -OSO₂-CF₃, -OSO₂-C₄F₉, -OSO₂-CH₂-CF₃, -OSO₂-(CH₂)_n-N⁺Me₃, -OSO₂-F oder -OClO₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Base ausgewählt ist aus 1,1,3,3-Tetramethylguanidin, Spartein, 1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-en, Bis(trimethylsilyl)acetamid, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, tert-Butyliminotri(pyrrolidino)phosphoran, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH oder tert-BuOK, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Hydrolyse eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VIIa)
worin R^4a ein C_1-6-Alkyl ist; X¹ wie für X in Anspruch 1 definiert ist; R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Decarbalkoxylierung eines Zwischenproduktes der Formel (VIIa), wie in Anspruch 4 definiert, oder umfassend die Decarboxylierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VIIb)
worin X² wie für X in Anspruch 1 definiert ist; R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zwischenprodukt der Formel (II) durch ein Verfahren erhalten wird, umfassen die Umsetzung eines Zwischenproduktes der Formel (III)
worin X³ wie für X in Anspruch 1 definiert ist; Y, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R⁵ Methoxy, Ethoxy, Chlor, Hydroxy, -ONa oder -OK ist; W¹ wie für W in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei W¹ eine Gruppe der Formel -COOR^4b darstellt, worin R^4b ein C_1-6-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Zwischenprodukt (III) durch ein Verfahren erhalten wird, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin Y, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁶ eine Austrittsgruppe ist, wie für Y in Anspruch 1 definiert; mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin X⁴ wie für X in Anspruch 1 definiert ist und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R⁶ -OSO₂-C₆H₄-CH₃ ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend den Schritt der Trennung eines oder mehrerer der verschiedenen Diastereoisomere von jeder der Verbindungen der Formel (I), (VIIa) und (VIIb).
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (1*), in der (S)-Form vorliegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (2*), in der (S)-Form vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, umfassend den Schritt der Isolierung der Verbindung der Formel (VIIb), wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (2*), in der (S)-Form vorliegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei W eine Gruppe der Formel -COOR⁴ darstellt.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei R⁴ ein C_1-6-Alkyl darstellt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ ein C_1-6-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei R¹ Ethyl ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X, X¹, X², X³ und X⁴ -CONR¹¹R¹² sind.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei X, X¹, X², X³ und X⁴ -CONH₂ sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² und R³ Halogene sind.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei R² und R³ Fluor sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y Halogen ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei Y Fluor ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (I)(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-Difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid ist.
Synthesezwischenprodukte der Formel (IIa), (III), (VIIa), (VIIb) und Salze davon
worin X¹, X² und X³ unabhängig wie für X in Anspruch 1 definiert sind; R¹, R², R³, R⁴ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; und R^4a wie in Anspruch 4 definiert ist.
Synthesezwischenprodukte nach Anspruch 25, wobei R¹ Ethyl ist, X¹, X² und X³ -CONH₂ sind; R², R³ und Y F sind; R⁴ und R^4a Methyl oder Ethyl sind.
Synthesezwischenprodukte nach Anspruch 25 oder 26, wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (1*), in der (S)-Form vorliegt.
Synthesezwischenprodukt der Formel (VIIb) nach Anspruch 26 oder 27, wobei das Kohlenstoffatom, angegeben durch (2*), in der (S)-Form vorliegt.