EA010869B1 - Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина - Google Patents

Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA010869B1
EA010869B1 EA200501577A EA200501577A EA010869B1 EA 010869 B1 EA010869 B1 EA 010869B1 EA 200501577 A EA200501577 A EA 200501577A EA 200501577 A EA200501577 A EA 200501577A EA 010869 B1 EA010869 B1 EA 010869B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
piperidine
halogen
alkyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA200501577A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501577A1 (ru
Inventor
Аск Пюшль
Бенни Банг-Андерсен
Мортен Йергенсен
Томас Руланд
Стенсбей Тине Брайан
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36091716&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2004/000244 external-priority patent/WO2004087156A1/en
Publication of EA200501577A1 publication Critical patent/EA200501577A1/ru
Publication of EA010869B1 publication Critical patent/EA010869B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I)в которой R, R, R, R, Rнезависимо выбраны из водорода, галогена, Cалк(ен/ин)ила, Cалкилокси, гидрокси-Салкила, галоген-Салкила, галоген-Салкилокси или NRR, где Rи Rнезависимо выбраны из водорода, Cалкила; R, R, R, Rнезависимо выбраны из водорода, галогена, Cалкила, галоген-Салкила; при условии, что по меньшей мере один из R, R, R, R, R, R, R, Rи Rотличается от водорода; а также при условии, что когда Rпредставляет собой метил, тогда по меньшей мере один из R, R, R, R, R, R, Rи Rотличается от водорода; или их соли. Соединения полезны при лечении аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и как таковые эффективны, например, в терапии депрессии и тревоги.
Уровень техники
Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (далее в описании отнесены к 88К1) стали первоочередными лекарственными средствами в терапии депрессии, некоторых форм тревоги и социальной фобии, вследствие их эффективности, хорошей переносимости и благоприятного профиля безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами.
Однако клинические исследования депрессии показывают значительное отсутствие реакции на 88К1, составляющее до 30%. Другим, часто не принимаемым во внимание фактором в терапии антидепрессантами является степень согласия больного с предписанным лечением, которое оказывает довольно глубокое действие на побуждение больного к продолжению фармакотерапии.
Во-первых, следует отметить, что в терапевтическом действии 88К1 имеется задержка. Иногда во время первых недель терапии симптомы заболевания даже усиливаются. Во-вторых, общим для всех 88К1 является их побочное действие, выражающееся в сексуальной дисфункции. Без решения указанных проблем реальный прогресс в фармакотерапии депрессии и тревожных расстройств, по всей вероятности, не произойдет.
Для того, чтобы справиться с отсутствием реакции, психиатры иногда используют стратегии усиления. Усиление антидепрессантной терапии может быть осуществлено через совместное введение стабилизаторов настроения, таких как карбонат лития или трииодтиронин, или за счет использования электрошока.
Эффект от комбинированного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина, и антагониста 5-НТ1А-рецептора оценен в нескольких исследованиях (Ιηηίδ е! а1. Еиг. 1. Рйагшасо1. 1987, 143, 1095-204 и СагЫбе Вг. 1. Рйагшасо1. 1995, 115, 1064-1070, Вйег е! а1. Тгепбк ίη Рйагшасо1. 8с1епсе, 1994, 15, 220). В данных исследованиях было установлено, что антагонисты 5-НТ1А-рецептора будут устранять первоначальное торможение нейротрансмиссии 5-НТ, вызванное ингибиторами повторного поглощения серотонина, и поэтому будут оказывать незамедлительную поддержку трансмиссии 5-НТ и вызывать быстрое начало терапевтического действия.
Было подано несколько заявок на патент, которые предусматривают использование комбинации антагониста 5-ΗΤιΑ и ингибитора повторного поглощения серотонина для терапии депрессии (см., например, ЕР-А2-687472 и ЕР-А2-714663).
Другой подход к увеличению концевого 5-НТ состоит в блокаде ауторецептора 5-НТ!В. Проводимые на крысах опыты с использованием микродиализа, в действительности, показали, что увеличение гиппокампального 5-НТ за счет циталопрама потенцируется ОМС 2-29, экспериментальным антагонистом 5-НТ1В-рецептора.
Были также поданы несколько заявок на патент, охватывающих комбинацию 88К1 и антагониста или частичного агониста 5-НТ1В (АО 97/28141, АО 96/03400, ЕР-А-701819 и АО 99/13877).
Прежде было найдено, что комбинация ингибитора повторного поглощения серотонина с соединением, оказывающим антагонистическое или обратное агонистическое действие в отношении 5-НТ2С (соединения, имеющие отрицательное действие на 5-НТ2С-рецептор), обеспечивает заметное повышение уровня 5-НТ на концевых участках, которое было измерено в опытах с применением микродиализа (АО 01/41701). Это будет означать более короткую задержку начала антидепрессантного действия в клинических условиях и усиление или потенцирование терапевтического действия ингибитора повторного поглощения серотонина (8ΡΙ).
В настоящем изобретении предложены соединения, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и предназначены для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию. Некоторые из соединений оказывают также комбинированное действие, включающее ингибирование повторного поглощения серотонина и модуляцию 5-НТ2С-рецептора, которое согласно АО 01/41701 будет означать ускоренное начало антидепрессантной активности.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы I
К4
- 1 010869
В настоящем изобретении вышеуказанное соединение предлагается для применения в качестве лекарственного средства.
В данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В данном изобретении предлагается применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию, в организме животного, в том числе человека, включающий введение терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.
Определение заместителей
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Выражение С1-6алк(ен/ин)ил означает С1-6алкильную, С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу.
Термин «С1-6алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода включительно, включающей, но без ограничения, метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, С2-6алкенил и С2-6алкинил означают, соответственно, такие группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, включающие одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, и включающие, но без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термины «С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ил, галогенС1-6алк(ен/ин)ил, циано-С1-6алк(ен/ин)ил, ПК2В-С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси-С1-6алк(ен/ин)ил и галоген-С1-6алк(ен/ин)илокси» означают такие группы, в которых С1-6алк(ен/ин)ил являются такими, как определено выше. «Гало» означает галоген. ПКгТ-С1-6алк(ен/ин)ил означает группу
Κχ ^Ы-С^алфнМил
Термин «С3-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 С-атомов, включающий, но без ограничения, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин «С3-8циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 С-атомов и включающий одну двойную связь.
В термине «С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил» С3-8циклоалк(ен)ил и С1-6алк(ен/ин)ил являются такими, как определено выше.
Используемый в данном описании термин «3-7-членное кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный гетероатом, такой как Ν, О или 8», относится к кольцевым системам, таким как 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 1-пиперазинил, 1-гомопиперазинил, 1-имидазолил, 1-пирролидинил, 1-азетидинил, 1-пирролил или пиразолил, все из которых могут быть дополнительно замещены группой, выбранной из С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илокси-С1-6алк(ен/ин)ила.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и как таковые эффективны, например, в лечении депрессии и тревоги.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой I
ΗΝ'
I
- 2 010869 в которой
К1, К2, К3, К4, К5 независимо выбраны из водорода, галогена, С1.6алк(ен/ин)ила, С1_6алкнлоксн, гидрокси-С1_6алкнла, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкилокси или ИкХКУ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила;
К6, К7, К8, К9 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 отличается от водорода; а также при условии, что когда К3 представляет собой метил, тогда по меньшей мере один из К1, К2, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 отличается от водорода;
или к его соли.
В одном варианте соединения формулы I К1 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила или ПКХКУ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила. В дополнительном варианте соединения формулы I К1 выбран из водорода, С1-6алкила или галогена. Для дополнительной иллюстрации, без ограннчення изобретения, вариантом К1 является водород; другим вариантом К1 является С1-6алкил, такой как метил; другим вариантом К1 является галоген, такой как фтор или хлор.
В другом варианте соединения формулы I К2 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила. Обычно К2 выбран из водорода или С1-6алкилокси. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К2 является водород; другим вариантом К2 является С1-6алкилокси, такой как метокси; дополнительным вариантом К2 является галоген, такой как фтор или хлор; другим вариантом К2 является С1-6алкил, такой как метил.
В дополнительном варианте соединения формулы I К3 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила. Обычно К3 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или галоген-С1-6алкила. В другом варианте соединения формулы I К3 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилокси или галогена. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К3 является водород; другим вариантом К3 является С1-6алкил, такой как метил; дополнительным вариантом К3 является С1-6алкокси, такой метокси; дополнительным вариантом К3 является галоген, такой как бром, хлор или фтор; дополнительным вариантом К3 является галоген-С1-6алкил, такой как СР3; другим вариантом К3 является гидрокси-С1-6алкил, такой как гидроксиметил; дополнительным вариантом К3 является ЫКХКУ, где Кх является водородом и Ку является С1-6алкилом, таким как метиламино; дополнительным вариантом К3 является С2-6алкенил, такой как этенил.
В дополнительном варианте соединения формулы I К4 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила. Обычно К4 выбран из водорода или С1-6алкилокси. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К4 является водород; другим вариантом К4 является С1-6алкокси, такой как метокси; дополнительным вариантом К4 является галоген, такой как фтор или хлор; дополнительным вариантом К4 является С1-6алкил, такой как метил.
В дополнительном варианте соединения формулы I К5 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила, или ПКХКУ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила. В дополнительном варианте соединения формулы I К5 выбран из водорода, С1-6алкила или галогена. В дополнительном варианте К5 представляет собой ИКХКУ, где Кх и КУ независимо выбраны из водорода, С1-6алкила. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К5 является водород; другим вариантом К5 является С1-6алкил, такой как метил; дополнительным вариантом К5 является галоген, такой как хлор или фтор.
В дополнительном варианте соединения формулы I К6 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила. Обычно К6 выбран из водорода или галогена. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К6 является водород; другим вариантом К6 является галоген, такой как фтор.
В дополнительном варианте соединения формулы I К7 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила. Обычно К7 выбран из водорода или галогена. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К7 является водород; другим вариантом К7 является галоген, такой как фтор.
В дополнительном варианте соединения формулы I К8 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К8 является водород; другим вариантом К8 является галоген, такой как фтор или бром; дополнительным вариантом К8 является С1-6алкил, такой как метил; дополнительным вариантом К8 является галоген-С1-6алкил, такой как СР3.
В дополнительном варианте соединения формулы I К9 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила или галоген-С1-6алкила. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, вариантом К9 является водород; другим вариантом К9 является галоген, такой как фтор.
Обычно соединение формулы I имеет по меньшей мере 1 заместитель в фенильном(ых) кольце(ах), выбранный из любого из Р'-К9. который отличается от водорода, как, например, 1, 2, 3 или 4 заместителя в фенильном(ых) кольце(ах), выбранные из любого из К1-К9, который(е) отличается(ются) от водорода, и остальные заместители представляют собой водород. Таким образом, в дополнительном варианте 1 заместитель, выбранный из любого из К1-К9, который отличается от водорода, присутствует в любом из
- 3 010869 двух фенильных колец, как, например, 1 заместитель, выбранный из КЗ-К5, или заместитель, выбранный из К6-К9. В дополнительном варианте 2 заместителя, выбранных из К'-К9. которые отличаются от водорода, присутствуют в любом из двух фенильных колец, как, например, 1 заместитель, выбранный из КЗ-К5, и другой, выбранный из К6-К9, или оба заместителя выбраны из К'-К5. В дополнительном варианте 3 заместителя, выбранных из КЗ-К9, которые отличаются от водорода, присутствуют в любом из двух фенильных колец, как, например, 2 заместителя, выбранных из К1-К5, и последний заместитель выбран из К6-К9. В каждом из вышеуказанных вариантов остальные заместители представляют собой водород. Для дополнительной иллюстрации, без ограничения изобретения, далее представлены некоторые типичные варианты.
В дополнительном варианте соединения формулы I присутствует 1 заместитель, представляющий собой К2, определенный выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствует 1 заместитель, представляющий собой К3, определенный выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 2 заместителя, представляющих собой К3 и К8, при этом К3 и К8 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 2 заместителя, представляющих собой К3 и К6, при этом К3 и К6 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 2 заместителя, представляющих собой К3 и К7, при этом К3 и К7 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 2 заместителя, представляющих собой К1 и К3, при этом К1 и К3 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 2 заместителя, представляющих собой К2 и К3, при этом К2 и К3 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В дополнительном варианте соединения формулы I присутствуют 3 заместителя, представляющих собой К1, К3 и К8, при этом К1, К3 и К8 являются такими, как определено выше, за исключением водорода. В каждом из указанных вариантов остальные заместители представляют собой водород.
В дополнительном варианте соединения формулы I указанное соединение выбрано из группы, включающей
4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин или его фармацевтически приемлемую соль.
Каждое из указанных соединений считается отдельным вариантом.
Как указывалось выше, соединения формулы I настоящего изобретения являются ингибиторами повторного поглощения серотонина. Было также показано, что некоторые из тестируемых соединений обладают высокой аффинностью к 5-НТ2С-рецептору, обычно К1<75 нМ, измеренной в испытании, описанном в разделе «Примеры», и такие соединения следует рассматривать в качестве дополнительных аспектов изобретения. Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К3 выбран из С1-6алкокси (такого, как метокси), галогена (такого, как С1) или галоген-С1-6алкила (такого, как СБ3) и все из К1, К2 и К4-К9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К1 выбран из галогена (такого, как С1 или Б), и К3 выбран из галогена (такого, как Б), и все из К2 и К4-К9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К1 выбран из галогена (такого, как С1), и К7 выбран из галогена (такого, как Б), и все из К2-К6 и К8-К9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К3 выбран из галогена (такого, как Б), и К7 выбран из галогена (такого, как Б), и все из КЗ-К2, К4-К6 и К8-К9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К1 выбран из галогена (такого, как фтор), и К9 выбран из галогена (такого, как Б), и все из К2-К8 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К2 выбран из галогена (такого, как С1 или Б), и К9 выбран из галогена (такого, как Б), и все из К1 и К3-К8 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где К3 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (та
- 4 010869 кого, как С1 или Е), и К9 выбран из галогена (такого, как Е), и все из К1, Я2 и Я4-Я8 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я3 выбран из С1-6алкокси (такого, как метокси), и Я6 выбран из галогена (такого, как фтор), и все из Я1, Я2, Я4, Я5 и Я7-Я9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я3 выбран из С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как С1), и Я7 выбран из галогена (такого, как Е), и все из Я1, Я2, Я4-Я6 и Я8-Я9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я3 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как Е или С1), и Я8 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как Е), и все из Я1, Я2, Я4-Я7 и Я9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я1 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), Я3 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), и Я6 выбран из галогена (такого, как Е), и все из Я2, Я4-Я5 и Я7-Я9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я1 выбран из С1-6алкила (такого, как метил) или галогена (такого, как Е), Я3 выбран из С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как Е, Вг или С1), и Я8 выбран из С1-6алкила (такого, как метил) или галогена (такого, как Е), и все из Я2, Я4-Я7 и Я9 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я1 выбран из С1-6алкила (такого, как метил) или галогена (такого, как Е или С1), Я3 выбран из С1-6алкила (такого, как метил), С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как Е или С1), и Я9 выбран из галогена (такого, как Е), и все из Я2 и Я4-Я8 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я1 выбран из галогена (такого, как Е), Я2 выбран из галогена (такого, как С1), и Я9 выбран из галогена (такого, как Е), и все из Я3 и Я4-Я8 представляют собой водород. В соответствии еще с одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, где Я2 выбран из С1-6алкокси (такого, как метокси) или галогена (такого, как Е), Я3 выбран из галогена (такого, как Е) или С1-6алкила (такого, как метил), и Я9 выбран из галогена (такого, как Е), и все из Я4-Я8 представляют собой водород. Предпочтительные соединения, которые являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и показывают высокую аффинность к 5НТ2С-рецептору, выбраны из 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-3-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]пиперидина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метоксифенил]пиперидина, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(3-фтор-4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(3-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина,
- 5 010869
4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина, 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение включает также соли данных соединений, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Аддитивные соли кислот включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот.
Характерные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и подобные. Характерные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΑ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин, и подобные.
Примеры солей металлов включает соли лития, натрия, калия, магния и подобные.
Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмония и подобные.
Соединения данного изобретения могут, кроме того, существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более асимметрических центров, и подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены любые оптические изомеры (то есть энантиомеры или диастереоизомеры), такие как разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры и их любые смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением их диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты и высвобождением оптически активного аминного соединения обработкой основанием. Другой метод разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения настоящего изобретения могут быть также разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией б- или 1-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов). Соединения настоящего изобретения могут быть также разделены путем образования диастереоизомерных производных.
Могут быть использованы дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие методы включают методы, которые обсуждены Со11е1 и \УПеп в руководстве Епапботега, Касета1е§, апб Ке8о1и1юп8, 1о1т \Убеу апб 8оп§, Ыете Уогк (1981).
Оптически активные соединения могут быть также получены из оптически активных исходных продуктов или стереоселективным синтезом.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут быть образованы геометрические изомеры. Считается, что в объем данного изобретения включены любые геометрические изомеры, такие как разделенные, чистые или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси. Молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут также образовывать геометрические изомеры. Полагается, что они также включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут также существовать в различных таутомерных формах, и считается, что в объем настоящего изобретения включены любые таутомерные формы, которые соединения способны образовывать.
Изобретение также включает в себя пролекарства данных соединений, которые при введении подвергаются химическому превращению за счет метаболических процессов перед тем, как стать фармакологически активными веществами. Такие пролекарства будут являться функциональными производными соединений общей формулы (I), которые легко способны превращаться ίη νί\Ό в требуемые соединения формулы (I). Традиционные методики подбора и получения подходящих пролекарственных производных представлены, например, в руководстве Оеадп о! Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Екеу1ег, 1985.
- 6 010869
Изобретение также включает в себя активные метаболиты соединений настоящего изобретения.
Как указывалось выше, соединения формулы I являются ингибиторами повторного поглощения серотонина и, соответственно, могут быть полезны для лечения, включая профилактику, аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.
Соответственно, в дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может включать один любой из вышеуказанных вариантов соединений формулы I.
В варианте фармацевтической композиции соединение формулы I присутствует в количестве от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, в котором является выгодным ингибитор повторного поглощения серотонина. Лекарственное средство может включать один любой из вышеуказанных вариантов соединения формулы I.
Настоящее изобретение, в частности, также относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения депрессии.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения тревожных расстройств.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения генерализованного тревожного состояния.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения социального тревожного расстройства.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения посттравматического стрессового расстройства.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения обсессивно-компульсивного расстройства.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению формулы I для получения лекарственного средства для лечения панического расстройства.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению формулы I для получения лекарственного средства для лечения приступов паники.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению формулы I для получения лекарственного средства для лечения специфических фобий.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению формулы I для получения лекарственного средства для лечения социальной фобии.
В дополнительном варианте настоящее изобретение относится также к применению формулы I для получения лекарственного средства для лечения агорафобии.
Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из аффективного расстройства, такого как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию, в организме животного, включая человека, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему:
а) удаление защиты или отщепление от полимерного носителя соединения формулы II соединения соединения соединения соединения соединения
- 7 010869 в которой Р'-Р9 являются такими, как указано выше, и В' представляет собой карбамат (такой, как метил-, этил-, трет-бутил-, аллил- или бензилкарбамат) или производную бензильную защитную группу, где защитные группы могут быть связаны с твердым носителем, например карбаматным линкером смолы ^апд; или
Ь) химическое превращение соединения формулы III в соответствующее соединение диазония и последующее взаимодействие с тиофенолом формулы IV
в которых В!-В9 являются такими, как указано выше; или
с) взаимодействие в присутствии палладиевого или медного катализатора соединения формулы V с тиофенолом формулы IV
в которых В!-В9 являются такими, как указано выше, и С представляет атом хлора, брома или иода или сложный сульфониловый эфир, где сульфониловый эфир получен из соответствующего фенола взаимодействием с 4-метилбензолсульфонилхлоридом, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилхлоридом или родственными соединениями; или
Д) гидрирование двойной связи в соединении формулы VI
VI в которой Р'-Р9 являются такими, как указано выше.
Фармацевтические композиции
Соединения изобретения могут быть введены одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами однократными или многократными дозами.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии с традиционными методиками, которые раскрыты в руководстве ВешшдФп: Т11С 8с1епсе апД Ргасйсе о£ Рйагшасу, 19 ЕДШоп Сеппаго, ЕД., Маск РиЬШЫпд Со., ЕаЧоп. РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть конкретно получены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включающий буккальный и подъязычный), чрескожный, внутрицистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включающий подкожный, внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутрикожный) путь, при этом предпочтителен пероральный путь введения. Понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста подвергаемого лечению субъекта, природы подвергаемого лечению заболевания и выбранного активного ингредиента. Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Если необходимо, они могут быть приготовлены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, как, например, замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии с хорошо известными в данной области методиками.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспен
- 8 010869 зии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы для инъекции, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в стерильные растворы для инъекций или дисперсии перед применением. Предполагается включение в объем настоящего изобретения инъецируемых депо-композиций.
Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, формы для ингаляции, наносимый на кожу пластырь, имплантаты и т.д.
Типичная дозировка для перорального введения находится в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до 50 мг/кг и более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день, вводимая 1 или несколькими дозами, как, например, 1-3 дозами. Точная дозировка будет зависеть от частоты и пути введения лекарственного средства, пола, возраста, массы тела и общего состояния здоровья подвергаемого лечению субъекта, природы и тяжести подвергаемого лечению состояния и сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, и других факторов, очевидных для специалистов в данной области.
Композиции могут быть удобно представлены в виде единичной дозированной формы с использованием известных специалистам в данной области методов. Типичная единичная дозированная форма для перорального введения - 1 или более раз в день, как, например, 1-3 раза в день, может содержать от 0,01 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,05 до около 500 мг и более предпочтительно от около 0,5 до около 200 мг.
Для парентеральных путей введения, таких как внутривенное, внутриоболочечное, внутримышечное и подобное введение, дозы обычно составляют порядка около половины дозы, используемой для перорального введения.
Соединения данного изобретения обычно используются в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего полезность свободного основания. Когда соединение формулы (I) содержит свободное основание, такие соли получают традиционным способом, включающим обработку раствора или суспензии свободного основания формулы (I) химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Характерные примеры представлены выше.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном растворе витамина Е или в кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы в случае необходимости должны быть подходящим образом забуферены, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с использованием достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко доступны стандартными методами, известными специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, терраальбу, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, акацию, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель или разбавитель может включать какое-либо вещество, замедляющее высвобождение, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образованные объединением новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в виде разнообразных дозированных форм, подходящих для доступных путей введения. Композиции могут быть удобно представлены в виде единичной дозированной формы с использованием методик, известных в области фармации.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента и которые могут включать подходящий зксципиент. Перорально пригодные композиции могут быть, кроме того, в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может представлять собой таблетку, помещенную в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранулы, или он может быть в форме пастилки или лепешки.
Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, но обычно оно будет составлять от около 25 мг до около 1 г.
Если используется жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Соединения изобретения получают следующими общими способами:
- 9 010869
а) удалением защиты или отщеплением от полимерного носителя соединения формулы II
в которой К'-К9 являются такими, как указано выше, и К' представляет собой карбамат или производную бензильную защитную группу. Такие защитные группы могут быть связаны с твердым носителем, например, карбаматным линкером смолы \Уапд;
Ь) химическим превращением соединения формулы III в соответствующее соединение диазония и последующим взаимодействием с тиофенолом формулы IV
в которых РЗ-К9 являются такими, как указано выше;
с) взаимодействием в присутствии палладиевого или медного катализатора соединения формулы V с тиофенолом формулы IV
в которых РЗ-К9 являются такими, как указано выше, и С представляет собой атом хлора, брома или иода или сложный сульфониловый эфир. Сульфониловый эфир получают из соответствующего фенола взаимодействием с 4-метилбензолсульфонилхлоридом, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилхлоридом или родственными соединениями; или
б) гидрированием двойной связи в соединении формулы VI
в которой К1-К9 являются такими, как указано выше.
Удаление защитной группы в соответствии со способом а) осуществляли стандартными методами, известными специалистам в данной области и подробно рассмотренными в руководстве Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Отдашк 8уп1йек18, Сгеепе апб ХУиК ХУбеу !п1ег8С1епсе (1991), ΕΒΝ 0471623016. Отщепление от полимерного носителя, как, например, от карбаматного линкера смолы ^апд, в соответствии со способом а) осуществляли согласно известным методам, представленным в литературе Щагадо/а Те!тайебтоп ЬеИ. 1995, 36, 8677-8678 апб Сопи е! а1. ТеЧайебтоп Ьей. 1977, 38, 2915-2918).
- 10 010869
Соединения формулы II могут быть получены дегидратацией соединения формулы VII в условиях, не приводящих к расщеплению Ν-Κ'-связи, с последующим гидрированием двойной связи. Альтернативно, соединения формулы VII могут быть дегидратированы с последующим или сопутствующим расщеплением Ν-Κ'-связи с получением соединений формулы VI; последующая защита аминогруппы и гидрирование двойной связи обеспечивают затем получение соединений формулы II. Восстановление двойной связи может быть осуществлено с использованием стандартных методов гетерогенного гидрирования или с использованием методов гомогенного гидрирования, например таких, где используются катализаторы Крабтри (СгаЫгее) или Уилкинсона (Абктзоп) (см., например, Епсус1ореб1а о£ Кеадеп!з £ог Огдашс 8уп!ке818, Расщепе (Еб.), Абеу (1995), ΚΒΝ 0471936235, р. 1447 и р. 1253, соответственно), или наоборот. Реакцию дегидратации и необязательное удаление защиты соединения формулы VII с получением соединения II или VI осуществляли аналогично способу, представленному Ра1тег е! а1. I. Меб. Скет. 1997, 40, 1982-1989.
Исходный продукт формулы VII, в которой К'=Н, получали из соединения формулы VII, в которой К' представляет собой карбамат или производную бензильную защитную группу, удалением защиты в стандартных условиях, известных специалистам в данной области и подробно рассмотренных в руководстве РгсИесбме Сгоирз ίη Огдашз 8уп!ке818, Сгеепе апб Аи!б, Абеу Щегааепсе, (1991), ΚΒΝ 0471623016. Соединения формулы VII, в которой К' является трет-бутилоксокарбонилом (Вос), могут быть получены, как описано Ра1тег е! а1. в ί. Меб. Скет. 1997, 40, 1982-1989. Соединения формулы VII получали из соответствующих должным образом замещенных 1-бромфенилсульфанилбензолов или 1-иодфенилсульфанилбензолов формулы IX металл-галогеновым обменом с последующим добавлением соответствующего электрофила формулы VIII по аналогичной методике, описанной Ра1тег е! а1. ί. Меб. Скет. 1997, 40, 1982-1989, или следуя методикам Кйадатеа е! а1. Апдете. Скет. Ш!. Еб. 2000, 39, 2481-2483, или Воутопб е! а1. Апдете. Скет. Ш!. Еб. 1998, 37, 1701-1703. В соединениях VII, VIII и IX К!-К9 и К' имеют вышеуказанные значения и С' представляет собой атом брома или иода. Должным образом замещенные 1-бромфенилсульфанилбензолы или 1-иодфенилсульфанилбензолы получали из тиофенолов формулы IV и должным образом замещенных арилиодидов или арилбромидов в соответствии с общими методиками 8скор£ег апб 8ск1аркаск Тейакебгоп 2001, 57, 3069-3073; Ва!ез е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 2803-2806 и Ктеопд е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 581-584.
Исходные продукты формулы VII могут быть также получены сочетанием тиофенола формулы X с соединением формулы XI, катализируемым палладием или медью, в соответствии с 8скор£ег и 8ск1аркаск Тейакебгоп 2001, 57, 3069-3073; Ва!ез е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 2803-2806 и Ктеопд е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 581-584. Соединения Х могут быть получены ортолитированием соединений формулы IV или металл-галогеновым обменом должным образом замещенных производных 2-бромтиофенола или 2-иодтиофенола с последующим добавлением электрофила формулы VIII, примеры которого приведены в экспериментальной части. В соединениях формулы X и XI К!-К9, К' и С имеют вышеуказанные значения. Сульфониловые эфиры могут быть получены из соответствующего фенола взаимодействием с 4-метилбензолсульфонилхлоридом, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонилхлоридом или родственными соединениями, как описано, например, Ско е! а1. ί. Огд. Скет. 2003, 68, 3017-3025, Агпои1б е! а1. Тейакебгоп Ье!!. 1996, 37, 4523-4524 и Апбегзоп е! а1. I. Огд. Скет. 2003, 68, 9563-9573. Фенол определенно может быть получен из аналогичного анизола или подходящим образом защищенного фенола стандартными методами, известными специалистам в данной области и подробно рассмотренными в руководстве Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашз 8уп!ке818, Сгеепе апб Аи!б, Абеу Шкгбшепсе (1991), ^Ν 0471623016.
Исходные продукты формулы V и XI могут быть получены диазотированием должным образом замещенных производных анилина с последующим добавлением или бромида меди, или иодида меди, как описано в руководстве Абуапсеб Огдашс СкетМгу Магск, 1окп Абеу & 8опз (1992), I8ΒN 0471601802, диазотированием соответствующего производного анилина с последующим добавлением иодида калия, как описано Типпеу апб 8Ы1е ί. Огд. Скет. 1987, 52, 748-753, или диазотированием в условиях, сообщенных Эоу1е е! а1. I. Огд. Скет. 1977, 42, 2426-2431 и Эоу1е е! а1. I. Огд. Скет. 1980, 45, 2570-2575. Альтер- 11 010869 нативно, соединение V, в котором С представляет собой сульфониловый эфир, может быть получено из соответствующего фенола, как указано выше для соединения XI. Фенол определенно может быть получен из аналогичного анизола или подходящим образом защищенного фенола стандартными методами, известными специалистам в данной области и подробно рассмотренными в руководстве Рго!есбуе Сгоиря ίη Огдашя 8уп1бея1я, Огеепе апб \Уи1я. \УПеу 1п1егяс1епсе (1991), Ι8ΒΝ 0471623016.
X XI
Соединения формулы II могут быть также получены удалением гидроксильной группы из соединений формулы VII с использованием стандартных методов дезоксигенирования (например, восстановление по типу Бартона). Одним примером является использование активации метилоксалилхлоридом с последующим восстановлением гидридом три-н-бутилолова и 2-[(цианодиметилметил)азо]-2-метилпропионитрилом (ΛΕΝ), как описано Напяеп е! а1. 8уп1бея1я 1999, 1925-1930. Альтернативно, можно использовать трифторуксусную кислоту и триэтилсилан или использовать боргидрид натрия или родственные восстановители, которые описаны в руководстве Вебисбопя ш Огдатс Сбет1ябу, Ниббску, АС8 Моподгарб 188, Тбе Ашебсап Сбет1са1 8ос1е1у (1996), !8ΒΝ 0841233446.
XII IV
Соединения формулы II могут быть также получены взаимодействием соединения формулы XII с тиофенолом формулы IV в присутствии палладиевого или медного катализатора с использованием методов, описанных выше для соединений формулы X и XI. В соединении XII В6-В9, В' и С имеют определенные выше значения. Соединение XII может быть получено из соединения формулы III общими методами диазотирования, представленными ниже для соединений формулы V и IX, или из соединения формулы XX, как обсуждается ниже.
Соединения формулы II могут быть также получены взаимодействием соединения формулы XIII с алкилметаллическими соединениями с последующим взаимодействием с дисульфидом формулы XIV, например, по методике, раскрытой Саггепо е! а1. Тебабебгоп, 1991, 47, 605-614. Альтернативно, металлированные соединения, полученные из соединений формулы XIII, можно гасить соединениями формулы XV согласно методике, представленной Магсбапб е! а1. Тебабебгоп 2000, 56, 7331-7338. Соединения формулы XIV и XV являются или коммерчески доступными, или могут быть получены из тиофенолов формулы IV, например, по методикам, описанным в руководстве Абуапсеб Огдатс Сбеш1ябу Магсб, 1обп ^11еу & 8опя (1992), ΚΒΝ 0471601802, или методиками, представленными Вагпагб 1. Сбет. 8ос. 1957, 4673-4675, МШег I. Сбет. 8ос. 1925, 224-233 или Еуапя е! а1. 1. Огд. Сбет. 1990, 55, 2337-2344. Соединения формулы XIII могут быть получены с использованием аналогичных способов, которые указаны для соединений формулы XII. В соединениях XIII и XIV В!-В9, В' и С' являются такими, как определено выше.
Диазотирование соединения формулы III с последующим взаимодействием с тиофенолом формулы IV с получением соединения формулы I может быть осуществлено добавлением диазониевой соли соот
- 12 010869 ветствующего анилина к раствору натриевой соли тиофенола в водной суспензии меди в условиях, аналогично описанным ниже для исходного продукта формулы XI. Исходный продукт формулы III является или коммерчески доступным, или может быть получен способами аналогично описанным в литературе (например, Ветбде, М.8. е! а1. I. Меб. СЬет. 1993, 36, 1284-1290). Тиофенолы формулы IV являются или коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии со способами, описанными в руководствах НоиЬеп-ХУеук Мейюбеп бег огдашкскеп Скепле (Ме!кобк о£ Огдашс Скеттйу), Сеогд-ТЫете^ейад, 8йШдай; Огдашс Кеасйопк, 1о1ш ХУПеу & 8опк, йче. Ыете Уогк, или из соединений формулы XI с использованием методик, описанных Агпои1б е! а1. Те1гакебгоп Ьей. 1996, 37, 4523-4524 и Капе е! а1. Тейакебгоп Ьей. 1994, 35, 3225-3226, с последующим удалением защиты в стандартных условиях, известных специалистам в данной области и подробно рассмотренных в руководстве Рго!есйуе Сгоирк ш Огдашс 8уиίкек^к, Сгеепе апб Уи!к, ХУПеу Iи!е^кс^еисе (1991), ΚΒΝ 0471623016.
Сочетание соединения формулы V с тиофенолом формулы IV в соответствии со способом с) осуществляли в присутствии палладиевого или медного катализатора, например, с использованием методики, описанной 8скор£ег апб 8ск1арЬаск Тейакебгоп 2001, 57, 3069-3070, Ва!ек е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 28032806 или Клгопд е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 581-584.
XVII XVI
Соединения формулы V могут быть получены из соединений формулы XII удалением защиты Νгруппы с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области и подробно рассмотренных в руководстве Рго!есйуе Сгоирк ш Огдашс 8уи!кек^к, Сгеепе апб Уи!к, ХУПеу Iи!е^кс^еисе (1991), [8ΒΝ 0471623016. Соединения формулы XVII могут быть получены из соединений формулы XVI катализируемой палладием реакцией с трет-бутиловым эфиром 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (или родственными производными бороновой кислоты) с использованием методики ЕакЕгооб Тейакебгоп Ьей. 2000, 41, 3705-3708 или с использованием условий реакции сочетания 8ихикг представленных 2кигауе1 апб Nдиуеи Тейакебгоп Ьей. 2001, 42, 7925-7928, как показано в качестве примера в экспериментальной части, с последующим восстановлением двойной связи, как описано выше. В соединениях формулы XVI К6-К9 и С имеют указанные выше значения, тогда как Υ представляет собой или атом хлора, брома или иода, или гидроксильную группу, или метоксигруппу, или альтернативно защищенную гидроксильную группу, у которой может быть удалена защита в условиях, известных специалистам в данной области и подробно рассмотренных в руководстве Рго!есйуе Сгоирк ш Огдашс 8уиίкек^к, Сгеепе апб Уи!к, ХУйеу Iи!е^кс^еисе (1991), ΚΒΝ 0471623016, или сульфониловый эфир, как описано для соединений формулы XI.
XVII Х1
Соединения формулы II могут быть, кроме того, получены сочетанием соединений структурной формулы XVII, где К представляет собой водород, и соединения формулы XI в присутствии подходящего палладиевого или медного катализатора, как описано 8скор£ег апб 8ск1арЬаск Те!гакебгоп 2001, 57, 3069-3070; Ва!ек е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 2803-2806 или Клгопд е! а1. Огд. Ьей. 2002, 4, 581-584. В соединении формулы XVII К6-К9 и К' имеют определенные выше значения и К представляет собой водород или триалкил-, диалкиларил-, алкилдиарилсилильную защитную группу. Соединения формулы XVII, у которых К представляют собой силильную группу, могут быть получены из соединений формулы XII в условиях, указанных Атои1б е! а1. Тейакебгоп Ьей. 1996, 37, 4523-4524 и Капе е! а1. Тейакебгоп Ьей. 1994, 35, 3225-3226. Сочетание соединений XVII и XI, когда К представляет собой силильную группу, может быть осуществлено с использованием медного или палладиевого катализатора в присутствии стехиометрического количества фторид-ионов, например, в форме фторида тетра-н-бутиламмония (ТВАЕ), в условиях, близких соответствующим условиям, описанным Агпои1б е! а1. Тейакебгоп Ьей. 1996, 37, 4523-4524 и Капе е! а1. Тейакебгоп Ьей. 1994, 35, 3225-3226, как подробно представлено в экспериментальной части.
- 13 010869
XVIII χχ
Соединения формулы II могут быть получены сочетанием соединений XVIII и XI в присутствии подходящего медного или палладиевого катализатора, как подробно указано выше для аналогичного сочетания соединений формулы XVII и XI, с последующим восстановлением двойной связи в условиях, указанных выше для соединения формулы VI. В соединениях формулы XVIII В6-В9, В' и В имеют определенные выше значения. Соединения формулы XVIII, в которой В представляет собой силильную группу, могут быть получены из соединений формулы XX, в которой В6-В9, В' и С являются такими, как определено выше, в условиях, описанных Агпои1б с1 а1. Тс1гаНсбгоп Ьеб. 1996, 37, 4523-4524 и Вапе с1 а1. ТейаНебгоп Ьеб. 1994, 35, 3225-3226. Соединение формулы XX может быть получено из соединения формулы XVI катализируемой медью или палладием реакцией с трет-бутиловым эфиром 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (или родственными производными бороновой кислоты), как описано Еакйгооб Те!гаЬебгоп Ьеб. 2000, 41, 3705-3708, или с использованием условий реакций сочетания διιζιιΕί. представленных ΖΙιιιππόΙ апб Ν§ι.ι\Όη Тебабебгоп Ьеб. 2001, 42, 7925-7928, как показано в качестве примера в экспериментальной части. Альтернативно, соединение XX может быть получено из соединения формулы XXI направленным ортолитированием (Ьводород) или галогенид-литиевым обменом (Ъ-иодид или бромид), захватом электрофилом формулы VIII, как указано ниже для соединения формулы XXII, с последующим элиминированием-удалением защиты, как описано выше для соединений формулы VII. В соединениях формулы XXI В6-В9 являются такими, как определено выше, тогда как I представляет собой метоксигруппу или аналогичное направляющее гидроксильное производное и Ь представляет собой водород, атом брома или иода.
XXII XXI
Соединение формулы X может быть получено из соединений формулы XXI направленным ортолитированием или галогенид-металлообменом в соответствии с методиками, описанными Ра1тег е1 а1. I. Меб. СНет. 1997, 40, 1982-1989, Кйадатеа е! а1. Апдете. СНет. Шй Еб. 2000, 39, 2481-2483 или Воутопб е! а1. Лпде\у. СНет. Жй Еб. 1998, 37, 1701-1703, или в соответствии с методиками, представленными в руководстве Огдапоте1а1Нск ш 8уп111ек1к. А Мапиа1, 8сН1оккег (Еб), 1оНп ^беу & 8опк, Ыб. (2002), [8ΒΝ 0471984167, с последующим гашением электрофилами формулы VIII. При дезоксигенировании или элиминировании-восстановлении, которое описано выше для соединения формулы VII, соединения формулы XXI могут быть превращены в соединения формулы XXII, для которой В6-В9 являются такими, как определено выше, и О представляет собой сложный сульфониловый эфир, который описан для соединений формулы XI. Следовательно, соединения формулы XXII могут быть превращены в соединения формулы XVII в условиях, указанных для соединений формулы XVII. Продукт реакции лигированного соединения XXI и электрофила VIII может быть активирован в виде сульфонилового эфира после превращения I в гидроксильную группу методами, известными специалистам в данной области и подробно рассмотренными в руководстве Рго!есбуе Огоирк ш Огдашс 8у п1Не818, бгеепе апб ХУШк, ХУбеу Iиΐе^кс^еисе (1991), ΚΒΝ 0471623016.
Образовавшиеся сульфониловые эфиры могут быть превращены в соединения формулы X в условиях, указанных для соединений формулы XVII, с последующим отщеплением силильной защитной группы методами, известными специалистам в данной области и подробно рассмотренными в руководстве Рго!есбуе бгоирк ш Огдашс ЗуШНез!^, бгеепе апб ХУШк, \УПеу Iиΐе^кс^еисе (1991), ΚΒΝ 0471623016.
Восстановление двойной связи в соответствии со способом б) обычно осуществляли каталитическим гидрированием при низком давлении (<3 бар) в аппарате Парра. Исходный продукт формулы VI может быть получен из соединений формулы VII.
Примеры
Аналитические данные ЖХ-ТОФ получали на 4-канальном приборе Мкготакк ЬСТ, снабженном
- 14 010869 источником электрораспыления ΜϋΧ и системой \Уа1сг5 1525 ЬС. Аналитические данные ЖХ-МС получали на приборе РЕ 8с1ех ΑΡΙ 150ΕΧ, снабженном источником электростатического распыления и системой БЫтабхи ЬС-8А/§ЬС-10А ЬС. Колонка: 30x4,6 мм, \Уа1ег5 8уттейу С18 с размером частиц 3,5 мкм; система растворителей: А=вода/ТФУ (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/ТФУ (5:95:0,03) (ТФУ=трифторуксусная кислота); метод: элюирование с линейным градиентом от 90% А до 100% В в течение 4 мин и со скоростью потока 2 мл/мин. Чистоту определяли УФ (254 нм) и анализом следов ЕЬБЭ. Время удерживания (РТ) выражали в минутах. Очистку препаративной ЖХ-МС осуществляли в таком же устройстве. Колонка: 50x20 мм УМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм; метод: элюирование с линейным градиентом от 80% А до 100% В в течение 7 мин и со скоростью потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводили по детектированию МС с разделением потоков.
Спектр 1Н ЯМР регистрировали при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ЭРХ 500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС 250. В качестве растворителей использовали хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,8% Ό). В качестве внутреннего эталона использовали тетраметилсилан (ТМС). Значения химического сдвига выражали в м.д. (миллионные доли). Для мультиплетности сигналов ЯМР использовались следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин=квинтет, геп=гептет, дд=двойной дублет; дт=двойной триплет; дкв=двойной квартет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет и уш.=широкий синглет.
Реакции проводили в инертной атмосфере и в сухой среде, если не указано иначе. Реакции осуществляли в высокочастотных условиях в устройстве для синтеза Смита от фирмы Рег5опа1 Сйеткйу, работающем при 2450 МГц.
Получение промежуточных продуктов
1-Бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-(трифторметил)бензол (промежуточный продукт для 1а). К перемешиваемому раствору трис(дибензилиден)дипалладия(0) (Рб2бЬа3, 0,183 г, 0,2 ммоль) и бис(2-дифенилфосфинофенилового) эфира (ОРЕрйок, 0,215 г, 0,2 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли при комнатной температуре (к.т.) 3-бром-4-иодбензотрифторид (7,02 г, 20 ммоль, полученный из 2-бром-4трифторметилфениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е 1. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753), 4-хлортиофенол (2,89 г, 20 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,46 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 100°С, затем охлаждали до комнатной температуры (к.т.) и фильтровали через целит. Выпаривали растворитель и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 2:8) с получением 4,53 г (81%) 1-бром-2-(4хлорфенилсульфанил)-5-(трифторметил)бензола в виде масла.
Аналогично получали следующие промежуточные продукты для 1Ь-1т и 2а-2х.
1-Бром-2-(4-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 1Ь). Получен из 4-метоксибензолтиола и 1-бром-2-иодбензола.
1-Бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-(трифторметил) бензол (промежуточный продукт для 1с). Получен из 2,4-диметилбензолтиола и 2-бром-1-иод-4-трифторметилбензола.
1-Бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторбензол (промежуточный продукт для 1б). Получен из 4хлорбензолтиола и 1-бром-4-фтор-2-иодбензола.
1-Бром-4-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 1е). Получен из 4-метоксибензолтиола и 1-бром-4-фтор-2-иодбензола.
1-Бром-2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилбензол (промежуточный продукт для ΙΓ). Получен из 4метилбензолтиола и 2-бром-1-иод-4-метилбензола.
1-Бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилбензол (промежуточный продукт для 1д). Получен из 2,4-диметилбензолтиола и 2-бром-1-иод-4-метилбензола.
1-Бром-2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилбензол (промежуточный продукт для 1й). Получен из 4-фтор-1-иод-2-метилбензола и 2-бром-4-метилбензолтиола (полученного из 2-бром-4-метилфениламина диазотированием в соответствии с методикой, представленной для конверсии 3-толуидина в
3- тиокрезол, ТагЬе11 апб ГикикЫта 1. Ат. Сйет. 8ос. 1946, 68, 1456-1460).
1-Бром-2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилбензол (промежуточный продукт для 11). Получен из
4- метоксибензолтиола и 2-бром-1-иод-4-метилбензола.
1-Бром-2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для Г)). Получен из 4хлор-1-иод-2-метилбензола и 2-бромбензолтиола.
1-Бром-2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 1к). Получен из 4хлор-2-фтор-1-иодбензола и 2-бромбензолтиола.
1-Бром-2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 11). Получен из 2,4-дихлорбензолтиола и 2-бром-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 1т). Получен из
2-бромбензолтиола и 2-хлор-1-иод-4-метоксибензола (полученного из 4-амино-3-хлорфенола диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е 1. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753, с последующим алкилированием метилиодидом в соответствии с общей методикой υοζιιιηί е1 а1. 1. Огд. Сйет. 1993, 58, 1945-1945).
- 15 010869
1- Бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2а). Получен из 4-хлорбензолтиола и 1-бром-2-иодбензола.
2- Бром-5-фтор-1-(4-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2Ь). Получен из 4-метоксибензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола (полученного из 2-бром-4-фторфениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е I. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753).
1-Бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2с). Получен из 4хлорбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-3-фтор-2-(4-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2б). Получен из 4-метоксибензолтиола и 1-бром-3-фтор-2-иодбензола (полученного из 2-бром-6-фторфениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е 1. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753).
2,5-Дибром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2е). Получен из
2.4- диметилбензолтиола и 2,4-дибром-1-иодбензола (полученного из 2,4-дибромфениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е 1. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753).
1-Бром-4-фтор-2-(4-метилфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2ί). Получен из 4метилбензолтиола и 1-бром-4-фтор-2-иодбензола.
1-Бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилбензол (промежуточный продукт для 2д). Получен из 4хлорбензолтиола и 2-бром-1-иод-4-метилбензола.
1-Бром-2-(4-метилфенилсульфанил)-5-трифторметилбензол (промежуточный продукт для 2й). Получен из 4-метилбензолтиола и 3-бром-4-иодбензотрифторида.
1-Бром-5-фтор-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 21). Получен из 2,4-диметилбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(4-фторфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2_)). Получен из 4фторбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2к). Получен из 2-хлор-4-фторбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-5-фтор-2-(4-метилфенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 21). Получен из 4метилбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-5-фтор-2-(3-метоксифенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2т). Получен из
3-метоксибензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2п). Получен из 2-хлор-4-метилбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2о). Получен из 2-хлор-1-иод-4-метоксибензола и 2-бром-4-фторбензолтиола (полученного из 2-бром-4-фторфениламина диазотированием в соответствии с методикой, рассмотренной для конверсии 3-толуидина в
3-тиокрезол, ТагЬе11 апб ЕикикЫта 1. Ат. Сйет. 8ос. 1946, 68, 1456-1460).
1-Бром-2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2р). Получен из 4-хлор-2-фтор-1-иодбензола и 2-бром-4-фторбензолтиола.
1-Бром-2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2с.|). Получен из 2-фтор-1-иод-4-метилбензола и 2-бром-4-фторбензолтиола.
1-Бром-2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2г). Получен из 2хлорбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 25). Получен из
2.4- дихлорбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2ΐ). Получен из
2.4- дифторбензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-3-фторбензол (промежуточный продукт для 2и). Получен из 2,4-диметилбензолтиола и 1-бром-3-фтор-2-иодбензола.
1-Бром-5-фтор-2-(фенилсульфанил)бензол (промежуточный продукт для 2ν). Получен из бензолтиола и 2-бром-4-фтор-1-иодбензола.
1-Бром-2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторбензол (промежуточный продукт для 2х). Получен из 4-бром-2-фтор-1-иодбензола и 2-бром-4-фторбензолтиола.
трет-Бутиловый эфир 4-(5-фтор-2-меркаптофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 2а1-2а6).
К раствору 2-бром-4-фтортиофенола (6,0 г, 28,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 25 мл) при -78°С медленно добавляли метиллитий (1М в смеси кумол/ТГФ, 28,9 мл, 28,9 ммоль). Через 30 мин при -78°С добавляли трет-бутиллитий (1,7М в ТГФ, 39,9 мл, 63,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (5,77 г, 28,9 ммоль) в ТГФ (20 мл), реакционной смеси давали возможность нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и этилацетат (25 мл) и органическую фазу удаляли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл), сушили над
- 16 010869 сульфатом магния и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество (0-20%) этилацетата в гептане). Выход: 4,67 г (49%).
трет-Бутиловый эфир 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 3а1-3а6).
В микроволновую пробирку объемом 10 мл добавляли трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксифенил) пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,08 ммоль), М-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (393 мг, 1,1 ммоль) и карбонат калия (448 мг, 3,25 ммоль). Добавляли ТГФ (2,2 мл) и пробирку закрывали мембраной. Смесь нагревали в микроволновых условиях при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл). Смесь фильтровали через целит, выпаривали растворитель и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество (0-100%) этилацетата в гептане) с получением 349 мг трет-бутилового эфира 4-(2-трифторметансульфонилоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Часть этого вещества (92 мг, 0,22 ммоль) и три(изопропил)силантиол (59 мг, 0,31 ммоль) растворяли в сухом толуоле (1,1 мл) и добавляли к ацетату палладия(П) (5 мг, 0,022 ммоль), (3)-2,2'-бис(ди-п-толилфосфанил)[1,1']бинафталенилу (8-(-)-То1ΒΓΝΆΡ, 16 мг, 0,024 ммоль) и трет-бутоксиду натрия (30 мг, 0,31 ммоль), помещенным в микроволновую пробирку объемом 10 мл. Добавляли ТГФ (2,2 мл) и пробирку закрывали мембраной. Смесь нагревали в микроволновых условиях при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество (0-100%) этилацетата в гептане). Выход трет-бутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты: 64 мг (65%).
трет-Бутиловый эфир 4-(5-метил-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 3Ы-3Ы2) получали аналогичным способом из трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Указанное соединение получали из 2-бром-4-метилфенола по следующей методике: смесь 2-бром-4-метилфенола (1,12 г, 6,0 ммоль), третбутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,86 г, 6,0 ммоль), аддукта дихлорметана и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) (0,245 г, 0,3 ммоль) и карбоната калия (2,48 г, 18,0 ммоль) суспендировали в 1,2-диметоксиэтане (ЭМЕ, 23 мл) и воде (7 мл). Суспензию перемешивали в течение ночи при 90°С, охлаждали до к.т. и затем гасили при 5°С добавлением водного раствора хлористо-водородной кислоты (2М, 18 мл). Добавляли диэтиловый эфир (18 мл), разделяли фазы и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x18 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество (0-100%) этилацетата в гептане). Выход промежуточного трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты составлял 1,03 г (59%). Полученное вещество растворяли в этаноле (35 мл), добавляли 20% Рб/С (0,1 г) и смесь обрабатывали газообразным водородом (3 бар) в течение ночи в аппарате Парра. Смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель с получением трет-бутилового эфира 4-(2гидрокси-5-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Выход: 0,91 г (91%).
трет-Бутиловый эфир 4-(5-метокси-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 3с1-3с4) получали аналогичным способом из трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-5-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Указанное соединение получали из 2-бром-4-метоксифенола (полученного бромированием из 4-метоксифенола в соответствии с методикой Саггепо с1 а1. 8уи1ей 1997, 1241-1242), подвергали сочетанию с трет-бутиловым эфиром 4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты и продукт восстанавливали с использованием Рб/С и газообразного водорода, как указано для трет-бутилового эфира
4-(2-гидрокси-5-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-6-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 361-3627).
Раствор 1-фтор-3-метоксибензола (10,0 г, 79,3 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) обрабатывали н-бутиллитием (1,6М в гексане, 49,8 мл, 79,3 ммоль) при -78°С в течение 5 ч. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (15,8 г, 79,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже -65°С, реакционной смеси давали возможность нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и затем этилацетат (10 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. В результате очистки хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) получали 7,80 г (31%) трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор полученного соединения в уксусной кислоте (70 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором хлористо-водородной кислоты (30 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между метиленхлоридом (100 мл)
- 17 010869 и смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и водного раствора гидроксида натрия (10% для доведения рН до 11). Органический слой сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме летучие компоненты. Остаток кипятили с обратным холодильником в смеси 33% бромистого водорода в уксусной кислоте (10 мл) и концентрированного водного раствора бромисто-водородной кислоты (20 мл). Удаляли в вакууме примерно 15 мл растворителя и остаток охлаждали на бане со льдом в течение 3 ч, при этом осаждалось 4,10 г (в целом, 59%) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде соли бромисто-водородной кислоты. Суспензию полученного соединения (4,10 г, 14,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и триэтиламине (2,3 мл) перемешивали при к.т. 30 мин перед добавлением Вос2О (2,78 г, 14,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи осадок отфильтровывали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Удаляли в вакууме летучие компоненты с получением 1,02 г (23%) трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6гидроксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоновой кислоты. Полученное вещество растворяли в смеси этилацетата (10 мл) и этанола (40 мл) и обрабатывали в течение ночи 5% Рб/С (0,1 г) и газообразным водородом (3 бар) с использованием аппарата Парра. Катализатор удаляли фильтрованием и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток (1,0 г) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (20 мл), обрабатывали этилдиизопропиламином (0,53 г, 4,1 ммоль) при 0°С в течение 30 мин перед добавлением 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонилхлорида (1,12 г, 3,7 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи при к.т. Отфильтровывали осадок, фильтрат промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением неочищенного продукта. В результате очистки хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) получали 1,27 г (65%, за две стадии) трет-бутилового эфира 4-[2-фтор-6(нонафторбутан-1-сульфонилокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь данного соединения (1,27 г, 2,2 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,27 г, 2,9 ммоль) в сухом толуоле (25 мл) добавляли к раствору Рб2бЬа3 (0,10 г, 0,11 ммоль) и ΌΡΕρΕοκ (0,12 г, 0,22 ммоль) в сухом толуоле (25 мл). Добавляли триизопропилсилантиол (0,42 г, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. После охлаждения до к.т. неочищенную смесь промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме летучие компоненты. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) с получением 0,8 г (78%) трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(5-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 3е1-3е10).
К охлажденному раствору н-бутиллития (2,1М в гексане, 101 мл, 212,1 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли смесь 2-бром-4-фтор-1-метоксибензола (36,2 г, 176,7 ммоль) и сухого ТГФ (25 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура ниже -40°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С перед добавлением этилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (30,4 г, 176,7 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура ниже -50°С. Образовавшейся смеси давали возможность нагреваться до к.т. и продолжали перемешивание в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме с получением 52,3 г (>95%) этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты, который был достаточно чистым для следующей стадии. Полученное вещество растворяли в триэтилсилане (100 мл) и ТФУ (200 мл) и перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Удаляли в вакууме летучие компоненты и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:3) с получением 44,4 г (примерно 90%) этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Данное вещество кипятили с обратным холодильником в течение ночи в смеси 33% бромистого водорода в уксусной кислоте (75 мл) и концентрированного водного раствора бромисто-водородной кислоты (75 мл). Неочищенную смесь охлаждали на бане со льдом, при этом осаждалось 18,9 г (43%) 4-фтор-2-пиперидин-4-илфенола в виде соли бромисто-водородной кислоты. Суспензию данного соединения (23,9 г, 86,5 моль) в дихлорметане (200 мл) обрабатывали триэтиламином (13,2 мл, 95,2 ммоль) в течение 1 ч перед добавлением Вос2О (18,9 г, 86,5 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Неочищенную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и летучие компоненты удаляли в вакууме. В результате кристаллизации остатка получали 14,2 г (55%) трет-бутилового эфира 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)пиперидин-1карбоновой кислоты. Полученное соединение превращали в трет-бутиловый эфир 4-(5-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты способом, аналогично описанному для трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 3Π-3Π3).
С использованием методики, описанной для трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-5-метилфенил) пиперидин-1-карбоновой кислоты, 2-бром-5-фторфенол превращали в трет-бутиловый эфир 4-(4-фтор-2гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Полученное соединение превращали в трет-бутило
- 18 010869 вый эфир 4-(4-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в условиях, описанных для трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-(2-меркаптофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт для 4а).
Указанный промежуточный продукт получали из 2-бромбензолтиола и трет-бутилового эфира 4оксопиперидин-1-карбоновой кислоты способом, аналогично описанному для трет-бутилового эфира 4(5-фтор-2-меркаптофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.
Получение дополнительных промежуточных продуктов
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1а).
Раствор н-бутиллития (2,5М в гексане, 6,5 мл, 16,2 ммоль) медленно добавляли при -78°С к перемешиваемому раствору 1-бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-(трифторметил)бензола (5,96 г, 16,2 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин перед добавлением одной порцией трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (3,23 г, 16,2 ммоль). Раствору давали возможность нагреваться до к.т. и затем перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (80 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 2:8) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, выход: 4,53 г (57%).
Следующие промежуточные продукты для 1Ь-1т и 2а-2х получали аналогично из следующих указанных выше промежуточных продуктов:
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1Ь);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-(трифторметилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1с);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1б);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1е);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1Н);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1д);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1п);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 11);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для Г));
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1к);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 1т);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2Ь);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2с);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-фторфенилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2б);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-бромфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2е);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2Г);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2д);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-4-ол (про
- 19 010869 межуточный продукт для 211);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 21);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2_));
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2к);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 21);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2т);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2п);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2о);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2р);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2с|);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2г);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2§);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 21);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-3-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2и);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(фенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2ν);
1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2х).
Дополнительные промежуточные продукты для 2а1-2а6 получали из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующим образом замещенных арилиодидов, которые подробно описаны ниже, методом сочетания, катализируемого палладием, описанным для 1-бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-(трифторметил)бензола.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а1). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1-хлор-3-иодбензола.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(3-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а2). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин-
1- карбоновой кислоты и 1-фтор-3-иодбензола.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфапил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а3). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-фтор-1-иод-4-метоксибензола (полученного из 3-фтор-4нитрофенола восстановлением до 4-амино-3-фторфенола, как описано НодДзоп апД МсЬокоп 1. СЬет. 8ос., 1941, 645-646, с последующим диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апД 8й11е 1. Огд. СЬет. 1987, 52, 748-753 и последующим алкилированием метилиодидом в соответствии с общей методикой Ьо/иий е! а1. 1. Огд. СЬет. 1993, 58, 1945-1945).
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а4). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1-иод-4-метокси-2-метилбензола (полученного из 4-метокси-
2- метилфениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апД 8Д11е 1. Огд. СЬет. 1987, 52, 748-753).
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(2-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а5). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин1-карбоновой кислоты и 1-иод-2-метилбензола.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 2а6). Получен из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркапто-5-фторфенил)пиперидин1-карбоновой кислоты и 2-фтор-1-иодбензола.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол (промежуточный продукт для 4а) получали из трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-(2-меркаптофенил)пиперидин1-карбоновой кислоты и метилового эфира 4-иодбензойной кислоты методом сочетания, катализируемо
- 20 010869 го палладием, описанным для 1-бром-2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-(трифторметил)бензола. Соединения изобретения
Способ А.
1а-1т
Промежуточные продукты для 1 а-1 т la. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидина.
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-4-ола (0, 98 г, 2,0 ммоль) и диметилпиридин-4-иламина (ΌΜΑΡ, 0,44 г, 3,6 ммоль) в сухом ацетонитриле (6,4 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1,37 г, 11,2 ммоль). Реакционной смеси давали возможность достигать комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (40 мл) и осажденные соли удаляли фильтрованием через целит. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл) и сушили над сульфатом магния. Выпаривали летучие компоненты и неочищенное вещество сушили в вакууме. Полученное вещество растворяли в сухом толуоле (13 мл) в атмосфере аргона. Добавляли гидрид три-н-бутилолова (0,81 г, 3,0 ммоль) и 2-[(цианодиметилметил)азо]-2-метилпропионитрил (ΑΙΒΝ, 82 мг, 0,5 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3,5 ч. Выпаривали растворитель и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:9) с получением трет-бутилового эфира 4[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (0,77 г, 82%). Полученное масло растворяли в метаноле (8 мл) и при 0°С добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (2М, 8 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель и добавляли этилацетат (25 мл). Органическую фазу экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (2М, 8 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Образовавшееся вещество (588 мг) растворяли в этилацетате (2,2 мл) и добавляли фумаровую кислоту (183 мг, 1,58 ммоль), растворенную в горячем этаноле (96%, 4,4 мл). Указанное в заголовке соединение собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 372,1 (МН+); ВТ=2,54; чистота (УФ, ЕЬЖ): 97%, 100%; выход: 0,187 г (19%).
Следующие соединения изобретения 1Ь-1т получали аналогично из соответствующих указанных выше промежуточных продуктов.
lb. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 299,9 (МН+); ВТ=2,04; чистота (УФ, ЕБ8Э): 95%, 97%; выход: 0,090 г (10%).
lc. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 366,2 (МН+); ВТ=2,45; чистота (УФ, ЕБ8Э): 97%, 99%; выход: 0,61 г (45%).
1б. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 322,1 (МН+); ВТ=2,33; чистота (УФ, ЕБ8Э): 83%, 97%; выход: 0,385 г (51%).
1е. Соль хлористо-водородной кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); ВТ=2,12; чистота (УФ, ЕБ8Э): 96%, 99%; выход: 0,308 г (30%).
1Г. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 298,2 (МН+); ВТ=2,29; чистота (УФ, ЕБ8Э): 98%, 99%; выход: 0,233 г (33%).
1д. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 312,0 (МН+); ВТ=2,41; чистота (УФ, ЕБ8Э): 98%, 100%; выход: 0,233 г (33%).
11. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 316,0 (МН+); ВТ=2,33; чистота (УФ, ЕБ8Э): 96%, 100%; выход: 0,336 г (34%).
11. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 313,8 (МН+); ВТ=2,16; чистота (УФ, ЕБ8Э): 96%, 99%; выход: 0,375 г (34%).
- 21 010869
Г). Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/ТОФ (т/ζ) 318,0 (МН+); КТ=2,36; чистота (УФ, ЕЬЖ): 99,7%, 99,0%.
lk. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 322,0 (МН+); КТ=2,27; чистота (УФ, ЕЬЖ): 94,6%, 99,7%.
ll. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)фенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 337,9 (МН+); КТ=2,37; чистота (УФ, ЕЬЖ): 94,9%, 99,6%.
1т. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 334,0 (МН+); КТ=2,23; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,9%, 99,9%.
Способ В.
2а. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидина.
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин4-ола (12,13 г, 28,9 ммоль) в уксусной кислоте (450 мл) добавляли концентрированный водный раствор хлористо-водородной кислоты (150 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали на бане со льдом. Медленно добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия (250 мл) и непрозрачный раствор экстрагировали этилацетатом (3x450 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (450 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали растворители. Неочищенное вещество (8,02 г) растворяли в ТГФ (195 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Вос2О, 6,96 г, 31,9 ммоль) и триэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество этилацетата (0-20%) в гептане) с получением трет-бутилового эфира 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (5,63 г). Полученное вещество растворяли в метиленхлориде (130 мл). В раствор барботировали газообразный водород (3 бар) с использованием аппарата Парра, добавляли (1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфинНгексафторфосфиЩиридийф (катализатор СгаЫгее, 0,495 г, 1,40 ммоль) и давали возможность продолжаться гидрированию в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество этилацетата (0-20%) в гептане) с получением трет-бутилового эфира 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,37 г). Полученное вещество растворяли в метаноле (70 мл), добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (2М, 67 мл, 133 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель и добавляли водный раствор гидроксида натрия (2М, 200 мл) и этилацетат (400 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество этанола (0-25%) в этилацетате, содержащем 5% триэтиламина) с получением 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидина (1,63 г). Полученное вещество растворяли в ТГФ при 50°С и медленно добавляли раствор щавелевой кислоты (0,48 г) в ТГФ. Собирали соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидина в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 304,0 (МН+); КТ=2,29; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96%, 96%; выход: 1,86 г (15%).
Следующие соединения изобретения 2Ы-2х и 2а1-2а6 получали аналогично из соответствующих указанных выше промежуточных продуктов.
2Ы. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); КТ=2,16; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91%, 98%.
2с. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 321,9 (МН+); КТ=2,33; чистота (УФ, ЕЬ8П): 94,96%; выход: 0,241 г.
2ά. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); КТ=2,12; чистота (УФ, ЕЬЖ): 98,6%, 98,5%.
2е. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-бромфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 378,0 (МН+); КТ=2,50; чистота (УФ, ЕЬЖ): 99,3%, 98,5%.
2£. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина соби
- 22 010869 рали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); К.Т=2,12; чистота (УФ, ЕЬЖ): 73,3%, 97,9%. 2д. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 317,0 (МН+); К.Т=2,41; чистота (УФ, ЕЬЖ): 94,9%, 99,8%.
211. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 352,2 (МН+); К.Т=2,49; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,0%, 99,8%.
21. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 316,1 (МН+); К.Т=2,38; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,1%, 100%.
2). Соль щавелевой кислоты 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 306,0 (МН+); К.Т=2,10; чистота (УФ, ЕЬЖ): 88,1%, 97,6%.
2к. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 340,0 (МН+); К.Т=2,20; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,1%, 100%.
21. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 302,0 (МН+); К.Т=2,26; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96%, 99,7%.
2т. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 318,0 (МН+); К.Т=2,17; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91,1%, 97,1%.
2п. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 335,9 (МН+); К.Т=2,24; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,8%, 99,6%.
20. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2-хлор-4метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 352,2 (МН+); К.Т=2.27; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,8%, 97,2%.
2р. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 340,0 (МН+); К.Т=2,25; чистота (УФ, ЕЬЖ): 97,4%, 99,9%.
2с.|. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 320,0 (МН+); К.Т=2,22; чистота (УФ, ЕЬЖ): 92,7%, 97,1%.
2г. Соль бромисто-водородной кислоты 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 321,9 (МН+); К.Т=2,14 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 72,0%, 96,6%.
28. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 358,0 (МН+); К.Т=2,34; чистота (УФ, ЕЬБО): 97%, 99%.
21. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 324,0 (МН+); К.Т=2,11; чистота (УФ, ЕЬБО): 97%, 100%.
2и. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-3-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 314,0 (МН+); К.Т=2,33; чистота (УФ, ЕЬЖ): 85,3%, 98,5%.
2ν. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(фенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 288,0 (МН+); К.Т=2,06; чистота (УФ, ЕЬЖ): 98,6%, 99,4%.
2х. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 386,0 (МН+); К.Т=2,16; чистота (УФ, ЕЬ®): 96,7%, 99,3%.
2а1. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 322,0 (МН+); К.Т=2,22; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95,4%, 89%.
2а2. Соль щавелевой кислоты 4-[2-(3-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 306,0 (МН+); К.Т=2,23; чистота (УФ, ЕЬЖ): 90%, 99%.
2а3. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 336,0 (МН+); К.Т=2,06; чистота (УФ, ЕЬЖ): 97,3%, 99,9%.
2а4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метил-4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); КТ=2,16; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96%, 100%.
2а5. Соль фумаровой кислоты 4-[2-(2-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); К.Т=2,20; чистота (УФ, ЕЬЖ): 79,9%, 99,0%.
2а6. Соль бромисто-водородной кислоты 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина собирали в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (т/ζ) 306,0 (МН+); К.Т=2,17; чистота (УФ, ЕЬЖ): 86,7%, 94%.
Способ С.
- 23 010869
3а1. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил]пиперидина.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (38 мг, 0,085 ммоль) и 1-иод-4-трифторметилбензола (23 мг, 0,085 ммоль) растворяли в сухом дегазированном толуоле (0,3 мл). Добавляли Рб2бЬа3 (1 мг) и ЭРЕрбоя (1 мг), растворенный в сухом толуоле (0,2 мл). К полученному раствору добавляли трет-бутоксид калия (10 мг) и фторид тетра-н-бутиламмония (ТВАЕ, 1М в ТГФ, 0,1 мл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Раствор фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: увеличивающееся количество (0-100%) этилацетата в гептане) с получением трет-бутилового эфира 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (3а1) в виде прозрачного масла (22 мг, выход 59%). Полученное вещество растворяли в метаноле (1 мл), добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (2М, 1 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Выпаривали растворитель и неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (содержащий 0,1% ТФУ в стандартном элюенте) с получением 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил] пиперидина 3а1 в виде соли трифторуксусной кислоты. Выход: 3,2 мг (общий 8%). ЖХ/ТОФ (т/ζ) 338,0 (МН+); ВТ=2,29 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 98,3%, 97,1%.
Следующие соединения изобретения 3а1-3а6 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты), 3Ь1-3Ь12 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанил-5-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты), 3с1-3с4 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанил-5-метоксифенил) пиперидин-1-карбоновой кислоты), 3б1-3б27 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-6-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты), 3е1-3е10 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(5-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты), 3П-3П3 (полученные из трет-бутилового эфира 4-(4-фтор-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты) получали аналогично.
3а2. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил]пиперидина получали из 2-хлор-4-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,0 мг). ЖХ/ТОФ (т/ζ) 322,0 (МН+); ВТ=2,27 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 98,4%, 97,7%.
3а3. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина получали из 1-иод-4-метокси-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 314,0 (МН+); ВТ=2,24 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 98,4%, 100%.
3а4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]пиперидина получали из 2,4-дифтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 306,0 (МН+); ВТ=2,24 мин.; чистота (УФ, ЕЕ81)) : 97,9%, 100%.
3а5. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил) фенил]пиперидина получали из 1-иод-2,3-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 298,1 (МН+); ВТ=2,37 мин.; чистота (УФ, ЕЬЗЭ): 95,9%, 95,9%.
3а6. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперидина получали из 4-иод-1,2-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 298,0 (МН+); ВТ=2,37 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Э): 96,6%, 100%.
3Ь1. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-хлор-1-иод-4-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (3,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 347,9 (МН+); ВТ=2,28 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Э): 92,3%, 100%.
3Ь2. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-хлор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,4 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 331,9 (МН+); ВТ=2,39 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Э): 97,3%, 100%.
3Ь3. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-фтор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 315,9 (МН+); ВТ=2,30 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Э): 85,8%, 100%.
3Ь4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-фтор-4-иод-1-метоксибензола (полученного из 3-фтор-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8Ш1е 1. Огд. Сбет. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (4,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); ВТ=2,20 мин.; чистота (УФ, ЕЬЗЭ): 88,1%, 100%.
3Ь5. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 1-фтор-3-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 315,9 (МН+); ВТ=2,34 мин.; чистота (УФ, ЕЬЗЭ): 88,9%, 97,5%.
3Ь6. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-фтор-4-иод-1-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 316,0 (МН+); ВТ=2,34 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Э): 99,1%, 100%.
3Ь7. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(5-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 4-хлор-1-фтор-2-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,1 (МН+); ВТ=2,34 мин.; чистота (УФ, ЕЬЗЭ): 92,6%, 99,9%.
- 24 010869
3Ь8. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2-хлор-4-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,1 (МН+); В.Т=2,34 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 98,0%, 100%.
3Ь9. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 1-иод-3-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (4,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 313,9 (МН+); В.Т=2,18 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 92,6%, 99,9%.
3Ь10. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 4-хлор-2-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,2 (МН+); ВГ=2,37 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 93,4%, 99,9%.
3Ь11. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 1-хлор-2-фтор-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,0 (МН+); ВГ=2,35 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 97,8%, 99,8%.
3Ь12. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидина получали из 2,4-дифтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 319,7 (МН+); ВГ=2,22 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 92,5%, 99,9%.
3с1. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метоксифенил]пиперидина получали из 1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,6 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 314,1 (МН+); ВТ 2.21 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 89,2%, 100%.
3с2. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метоксифенил]пиперидина получали из 1-фтор-4-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); ВТ=2,13 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 80,9%, 99,2%.
3с3. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метил-4-метоксифенилсульфанил)-5-метоксифенил]пиперидина получали из 4-иод-2-метил-1-метоксибензола (полученного из 2-метил-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8Ш1е 1. Огд. С11сш. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (2,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 344,1 (МН+); ВТ=2,17 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 93,6%, 99,8%.
3с4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-метоксифенил]пиперидина получали из 4-фтор-1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); ВТ=2,25 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 87,6%, 75,3%.
361. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-3-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (2,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); ВТ=2,03 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 98,7%, 100%.
362. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метилфенилсульфанил)-6-фтор фенил] пиперидина получали из 1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); ВТ=2,12 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 97,8%, 99,9%.
363. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-3-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,6 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 302,2 (МН+); ВТ 2,14 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 97,4%, 100%.
364. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 4-иод-2-метил-1-метоксибензола (полученного из 2-метил-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8Ш1е 1. Огд. С11ет. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (2,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,1 (МН+); ВТ=2,14 мин.; чистота (УФ, Е1.812): 96,9%, 100%.
365. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (1,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 317,9 (МН+); ВТ=1,98 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 98,7%, 100%.
366. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 4-фтор-1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); ВТ=2,16 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 96,3%, 100%.
367. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-4-иод-1-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,9 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 320,0 (МН+); ВТ=2,21 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 96,1%, 100%.
368. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2,3-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 315,9 (МН+); ВТ==2,23 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 95,8%, 100%.
369. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-фтор-3-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 319,9 (МН+); ВТ=2,18 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 94,6%, 100%.
3610. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-хлорфенилсульфанил)-6-фтор фенил] пиперидина получали из 1-хлор-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 321,9 (МН+); ВТ=2,15 мин.; чистота (УФ, ЕЕ812): 94,1%, 99,6%.
3611. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина по
- 25 010869 лучали из 1-фтор-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,4 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 305,8 (МН+); КТ=2,04 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 92,6%, 100%.
3612. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-фтор-2-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 305,9 (МН+); КТ=2,00 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 92,5%, 99,9%.
3613. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-фтор-4-иод-2-метоксибензола (полученного из 4-фтор-3-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой ТиппеУ апб 8й11е 1. Огд. СЕст. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (1,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,0 (МН+); КТ=2,07 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91,7%, 100%.
3614. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2-хлор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,2 (МН+); КТ=2,24 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91,6%, 96,3%.
3615. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлор-2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 4-хлор-2-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 340,0 (МН+); КТ=2,20 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91,5%, 99,9%.
3616. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-4-трифторметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 356,2 (МН+); КТ=2,29 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91,5%, 93,4%.
3617. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-хлор-2-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-хлор-2-фтор-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 340,1 (МН+); КТ=2,17 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 90,8%, 99,7%.
3618. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,2 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); КТ=2,15 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 89,9%, 98,7%.
3619. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-хлор-4-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,6 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 321,7 (МН+); КТ=2,19 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 89,3%, 100%.
3620. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 4-иод-1,2-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 316,0 (МН+); КТ=2,26 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 89,1%, 99,5%.
3621. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,9 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 319,9 (МН+); КТ=2,13 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 89,0%, 100%.
3622. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2,4-дихлор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 356,1 (МН+); КТ=2,31 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 87,9%, 100%.
3623. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-1-иод-4-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (1,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,1 (МН+); КТ=2,05 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 86,0%, 100%.
3624. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2,4-дифтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (1,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 324,1 (МН+); КТ=2,05 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 85,8%, 99,9%.
3625. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 2-хлор-1-иод-4-метоксибензола (полученного из 2-хлор-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой ТиппеУ ап6 81111с 1. Огд. СЕет. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (2,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 352,2 (МН+); КТ=2,16 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 85,3%, 98,9%.
3626. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-4-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (3,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); КТ=2,02 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 81,2%, 100%.
3627. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-6-фторфенил]пиперидина получали из 4-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 306,1 (МН+); КТ=2,05 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 74,2%, 100%.
3е1. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1,2-дихлор-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 356,1 (МН+); КТ=2,33 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 96,7%, 100%.
3е2. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2-метоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (3,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 318,1 (МН+); КТ=2,02 мин.; чистота (УФ, ЕЕ8Е): 96%, 99,8%.
3е3. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-трифторметоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-4-трифторметоксибензола и собирали в виде прозрачного масла (7,0 мг).
- 26 010869
ЖХ/МС (т/ζ) 371,9 (МН+); ЯТ=2,38 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 94,7%, 98,7%.
3е4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 4-фтор-1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 320,0 (МН+); ЯТ=2,21 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8Б): 94,1%, 99,8%.
3е5. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-трифторметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-4-трифторметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (3,9 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 356,1 (МН+); ЯТ=2,33 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 92,6%, 100%.
3е6. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-3-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); ЯТ=2,19 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 86,0%, 87,8%.
3е7. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 4-хлор-1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ)
336,1 (МН+); ЯТ=2,38 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 85,5%, 70,5%.
3е8. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2,3-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (6,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 316,0 (МН+); ЯТ=2,28 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 75,3%, 74,4%.
3е9. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илсульфанил)-5-фторфенил] пиперидина получали из 6-иод-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина и собирали в виде прозрачного масла (4,8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 346,0 (МН+); ЯТ=2,04 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 74,7%, 86,3%.
3е10. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-4-иод-1-метоксибензола (полученного из 3-фтор-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8Ш1е I. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (3,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 336,0 (МН+); ЯТ=2,11 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8Б): 73,4%, 88,6%.
3£1. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 302,1 (МН+); ЯТ=2,20 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 98,3%, 100%.
3£2. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-хлор-2-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 321,8 (МН+); ЯТ=2,19 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 96,6%, 100%.
3ί3. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-фтор-4-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (2,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 305,8 (МН+); ЯТ=2,14 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 87,6%, 99,8%.
3£4. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-3,4-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,9 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 315,9 (МН+); ЯТ=2,35 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 91,7%, 100%.
3£5. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 2-хлор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,9 мг). ЖХ/МС (т/ζ)
336.1 (МН+); ЯТ=2,33 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 93,0%, 99,3%.
3£6. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-1-иод-4-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,4 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 319,9 (МН+); ЯТ=2,23 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 87,8%, 98,5%.
3£7. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(5-хлор-2-фторфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 4-хлор-1-фтор-2-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ)
340.1 (МН+); ЯТ=2,24 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 93,1%, 99,7%.
3£8. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 2-хлор-4-фтор-1-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,1 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 340,0 (МН+); ЯТ=2,23 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 95,6%, 99,9%.
3£9. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2,3-диметилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-иод-2,3-диметилбензола и собирали в виде прозрачного масла (5,6 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 316,0 (МН+); ЯТ=2,34 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 97,4%, 99,8%.
3£10. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-2-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 1-фтор-2-метил-3-иодбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,0 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 319,9 (МН+); ЯТ=2,26 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8П): 85,5%, 99,9%.
3£11. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-метокси-2-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 4-иод-2-метил-1-метоксибензола (полученного из 2-метил-4-метоксифениламина диазотированием в соответствии с общей методикой Типпеу апб 8й11е I. Огд. Сйет. 1987, 52, 748-753) и собирали в виде прозрачного масла (4,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); ЯТ=2,19 мин.; чистота (УФ, ЕЬ8Б): 96,1%, 99,8%.
3£12. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(3-фтор-4-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 2-фтор-4-иод-1-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,3 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 320,0 (МН+); ЯТ=2,29 мин.; чистота (УФ, Е1.81)): 91,7%, 100%.
- 27 010869
3£13. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(4-фтор-2-метилфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидина получали из 4-фтор-1-иод-2-метилбензола и собирали в виде прозрачного масла (4,7 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 320,1 (МН+); КТ=2,24 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 73,4%, 100%.
Способ Ό.
4а. Соль хлористо-водородной кислоты 4-[2-(4-гидроксиметилфенилсульфанил)фенил]пиперидина.
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил) фенил]пиперидин-4-ола (1,25 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) добавляли водный раствор концентрированной хлористо-водородной кислоты (38 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем гасили добавлением смеси воды со льдом (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и выпаривали растворители. Полученное неочищенное вещество растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (2М, 25 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и выпаривали растворители. Остаток распределяли между водным раствором гидроксида натрия (2М, 100 мл) и этилацетатом (2x100 мл). Этилацетатную фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали растворители. Полученное вещество (4-[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил)фенил]пиперидин, 0,98 г, 3 ммоль) растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли Вос2О (0,66 г, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли катализатор СгаЫгее (0,13 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали газообразным водородом (1,5 бар) в течение ночи в аппарате Парра. Неочищенную смесь фильтровали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:2) с получением твердого вещества (0,495 г). 0,285 г полученного вещества кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в смеси хлористого водорода в диэтиловом эфире (2М, 25 мл) и метанола (25 мл). Выпаривали растворитель и добавляли водный раствор гидроксида натрия (2М, 50 мл) и этилацетат (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Полученное вещество (0,15 г) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли алюмогидрид лития (50 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи перед гашением ее водой (0,1 мл) и насыщенным водным раствором гидроксида натрия (0,2 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли воду (1 мл) и отфильтровывали осадок. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин/ метанол 8:1:2) с получением свободного основания, которое осаждалось в виде хлористо-водородной соли из хлористого водорода в диэтиловом эфире (2М, 5 мл). Выход: 12,6 мг. ЖХ/МС (т/ζ) 300,0 (МН+); КТ=1,79 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96,8%, 88%.
Способ Е.
5а. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-метиламинфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(2-фтор-4-бромфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин (2х защищенный Вос-группой, 0,1 г, 0,21 ммоль) и трет-бутиловый эфир метилкарбаминовой кислоты (0,033 г, 0,25 ммоль; полученный из метиламина и Вос2О в соответствии с методикой Ьее а! а1. I. Ат. Скет. 8ос., 2003, 125, 7307-7312), растворенный в толуоле (2 мл), добавляли к перемешиваемому раствору бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (РббЬа2, 0,006 г, 0,011 ммоль) и рацемическому 2,2'-бис-дифенилфосфанил[1,1']бинафталенилу (ВГЫАР, 0,009 г, 0,016 ммоль) в толуоле (1 мл). Добавляли трет-бутоксид натрия (0,028 г, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакцион
- 28 010869 ную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой целлита с использованием толуола (4x5 мл) для элюирования продукта. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в метиленхлориде (3 мл), добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (4М, 0,25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель и неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с получением 4-[2-(4метиламинфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина 5а в виде соли трифторуксусной кислоты. Выход: 9,8 мг. ЖХ/МС (т/ζ) 335,2 (МН+); КТ=1,98 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 75,9%, 96,7%.
Способ Б.
6а. Соль трифторуксусной кислоты 4-[2-(2-фтор-4-винилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина.
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил 4-[2-(2-фтор-4-бромфенилсульфанил)-5фторфенил]пиперидина (2х защищенный трет-бутилоксокарбонилом) (0,12 г, 0,25 ммоль) и Рб2бЬа3 (0,007 г, 0,015 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли фторид цезия (0,084 г, 0,055 ммоль), винил-три-нбутилолово (0,083 г, 0,26 ммоль) и трис-трет-бутилфосфин (0,091 мл, 10% в гексане, примерно 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ацетонитрилом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали гептаном (2x20 мл) и ацетонитрильную фазу концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли хлористый водород в диэтиловом эфире (4М, 0,25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель и неочищенный продукт (0,077 г) очищали ВЭЖХ с получением 4-[2-(2фтор-4-винилфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидина 6а в виде соли трифторуксусной кислоты. ЖХ/МС (т/ζ) 332,0 (МН+); КТ=2,30 мин.; чистота (УФ, ЕЬЖ): 80,9%, 89,3%.
Измерения поглощения [3Н]-5-НТ в кортикальные синаптосомы крыс
Цельный головной мозг крыс-самцов XV ί Ча г (125-225 г), исключая мозжечок, гомогенизируют в 0,32М сахарозе, дополняемой 1 мМ ниаламидом, в стеклянно-тефлоновом гомогенизаторе. Гомогенат центрифугируют при 600хд в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000хд в течение 55 мин. Конечный осадок гомогенизируют (20 с) в указанном буфере для анализа (0,5 мг исходная ткань/лунка). Тестируемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-5-НТ добавляют в 96-луночные планшеты и быстро встряхивают. Состав буфера для анализа: 123 мМ ЫаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд§О4, 12,66 мМ Ыа2НРО4, 2,97 мМ ЫаН2РО4, 0,162 мМ ΕΌΤΑ, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буфер насыщают кислородом с использованием смеси 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и рН доводят до 7,4. Инкубацию начинают добавлением ткани в конечный объем буфера для анализа, равный 0,2 мл. Через 15 мин инкубации с радиолигандом при 37°С образцы непосредственно фильтруют на стекловолоконных фильтрах ИтДИег СБ/С (пропитанных в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине) в вакууме и затем сразу промывают 3x0,2 мл буфера для анализа. Неспецифическое поглощение определяют с использованием циталопрама (конечная концентрация 10 мкм). Циталопрам включен в качестве эталона во все эксперименты в виде кривой зависимости «доза-ответ».
Предпочтительные соединения настоящего изобретения ингибируют повторное поглощение серотонина в вышеуказанном анализе при концентрации ниже 200 нМ (Κ.'50). Более предпочтительны соединения, которые показывают ингибирование при концентрации ниже 100 нМ и наиболее предпочтительно при концентрации ниже 50 нМ.
Связывание [3Н]-мезулергина с 5-НТ2С-рецепторами
Клеточные линии, экспрессирующие 10-20 пикомоль/мг белка человеческих 5-НТ2С-У8у-рецепторов (Еигобсгееи), собирали в 50 мМ Трис буфера, охлажденного льдом, содержащего 125 мМ ЫаС1, рН 7,7, и хранили при -80°С. В день эксперимента клетки быстро оттаивали и гомогенизировали в 50 мМ Трис буфера, рН 7,7, с использованием иНга-Ткигах. Состоящие из 6-30 мкг белка аликвоты, [3Н]-мезулергин (1 нМ) и тестируемое соединение инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Общее связывание определяли с использованием буфера для анализа (50 мМ Трис, рН 7,7) и неспецифическое связывание определяли в присутствии 100 мкМ 5-НТ. Связанный и свободный [3Н]-мезулергин разделяли вакуумным фильтрованием на фильтрах СБ/В (предварительно пропитанных в 0,1% ΡΕI в течение 1/2 ч) и количественно определяли в сцинтилляционном счетчике.
Исследование аффинности к 5-НТ2с-рецептору, определяемой флуоромеарией
Данный анализ осуществляли в соответствии с методикой РоПег е1 а1. ВпОбБ 1оита1 оГ Ркагтасо1оду
- 29 010869
1999, 128, 13, с представленными ниже модификациями. За 2 дня до эксперимента СНО клетки, экспрессирующие 10-20 пикомоль/мг белка человеческих 5-НТ2С-У8у-рецепторов (Еигоксгееп), высевали на чашки с плотностью, достаточной для получения слитого монослоя в день эксперимента. Клетки покрывали красителем при 37°С (Са2+-комплект от фирмы Мо1еси1аг Оеу1се5 и в соответствии с их инструкцией) в инкубаторе в атмосфере, содержащей 5% СО2 при влажности 95%. Уровень лазерной интенсивности устанавливали до значения, подходящего для получения базисных значений примерно 8000 КЕИ. Изменение базисных значений флуоресценции составляло менее 10%. Величины ЕС50 оценивали с применением повышающихся концентраций испытуемых соединений в пределах 3 порядков. Величины 1С50 оценивали посредством достижения значений ЕС85 для 5-НТ при концентрациях испытуемых соединений в пределах 3 порядков. Величины К1 вычисляли, используя уравнение Скепд-РгикоГГ.

Claims (25)

1. Соединение, представленное общей формулой I
К4
I в которой
К1, К2, К3, К4, К5 независимо выбраны из водорода, галогена, С!-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, галоген-С1-6алкилокси или ΝΕΈ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила;
К6, К7, К8, К9 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 отличается от водорода; а также при условии, что когда К3 представляет собой метил, тогда по меньшей мере один из К1, К2, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 отличается от водорода;
или его соль.
2. Соединение по п.1, где К1 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила или ΝΕΈ где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила.
3. Соединение по п.2, где К1 выбран из водорода, С1-6алкила или галогена.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила.
5. Соединение по п.4, где К2 выбран из водорода или С1-6алкилокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, СУ 6алкилокси, галоген-С1-6алкила.
7. Соединение по п.6, где К3 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или галогенС1-6алкила.
8. Соединение по п.6, где К3 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилокси или галогена.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К4 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила.
10. Соединение по п.9, где К4 выбран из водорода или С1-6алкилокси.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К5 выбран из водорода, галогена, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алкилокси, галоген-С1-6алкила или ΝΕΉζ где Кх и Ку независимо выбраны из водорода, С1-6алкила.
12. Соединение по п.11, где К5 выбран из водорода, С1-6алкила или галогена.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где К6 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила.
14. Соединение по п.13, где К6 выбран из водорода или галогена.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где К7 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила.
16. Соединение по п.15, где К7 выбран из водорода или галогена.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где К8 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила.
18. Соединение по любому из пп.1-17, где К9 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила или галогенС1-6алкила.
19. Соединение по п.18, где К9 представляет водород.
- 30 010869
20. Соединение по любому из пп.1-19, где соединение формулы Ι имеет 1-4 заместителя в фенильном(ых) кольце(ах), выбранных из любого из Р!-Р9, которые отличаются от водорода, и остальные заместители представляют собой водород.
21. Соединение по п.1, представляющее собой
4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]пиперидин, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперидин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин, 4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторфенил]пиперидин или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
23. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию.
24. Способ лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожных расстройств, включающих генерализованное тревожное состояние, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, приступы паники, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию, в организме животного, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.
25. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве лекарственного средства.
EA200501577A 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина EA010869B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300520 2003-04-04
PCT/DK2004/000244 WO2004087156A1 (en) 2003-04-04 2004-04-02 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501577A1 EA200501577A1 (ru) 2006-04-28
EA010869B1 true EA010869B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=36091716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501577A EA010869B1 (ru) 2003-04-04 2004-04-02 Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина

Country Status (10)

Country Link
KR (1) KR101107536B1 (ru)
CN (1) CN1780622A (ru)
AR (1) AR043965A1 (ru)
BR (1) BRPI0408647A (ru)
CL (1) CL2004000725A1 (ru)
EA (1) EA010869B1 (ru)
IS (1) IS2676B (ru)
NZ (1) NZ541859A (ru)
UA (1) UA81472C2 (ru)
ZA (1) ZA200507181B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. MARTIN ET AL.: "Synthesis of Spiro'isobenzofuran-1(3H),4'piperidines! as Potential Central Nervous System Agents. Conformationally Mobile Analogues Derived by Furan Ring Opening", J. MED. CHEM., vol. 22, no. 11, 1979, pages 1347-1354, XP002286159, table I *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200507181B (en) 2007-03-28
EA200501577A1 (ru) 2006-04-28
IS2676B (is) 2010-09-15
BRPI0408647A (pt) 2006-03-07
AR043965A1 (es) 2005-08-17
UA81472C2 (en) 2008-01-10
CL2004000725A1 (es) 2005-02-18
NZ541859A (en) 2008-10-31
IS7996A (is) 2005-08-22
KR20050119681A (ko) 2005-12-21
KR101107536B1 (ko) 2012-01-31
CN1780622A (zh) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL171087A (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US6610711B2 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
EP0441506B1 (en) Neuroprotective 3-piperidino-4-hydrosychroman derivatives
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
KR20060004967A (ko) 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
EP1613594B1 (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
EP1635828B1 (en) 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
JP2009528976A (ja) ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体
EA010869B1 (ru) Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
EA009417B1 (ru) Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU